ABSORO E DISTRIBUIO DE FRMACOS

Janice Vilela
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1- INTRODUO

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INTRODUO
Uma droga, para exercer seus efeitos, precisa estar presente em concentraes adequadas em seu local de ao.

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TRANSLOCAO DAS MOLCULAS DO FRMACO

Modos de translocao:
Transferncia atravs de fluxo de massa (na corrente sangnea); Transferncia por difuso.

A droga se distribui sistemicamente, mas no homogeneamente no organismo.

A droga est em equilbrio com todos os compartimentos do corpo.
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MOVIMENTO DOS FRMACOS PELAS CLULAS

Maneiras pelas quais pequenas molculas atravessam as membranas celulares:
1. Difuso pelos lipdios;

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MOVIMENTO DOS FRMACOS PELAS CLULAS

2. Difuso pelos poros aquosos;

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3. Transportadores;

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MOVIMENTO DOS FRMACOS PELAS CLULAS

4. Pinocitose.

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DIFUSO POR LIPDIOS

Substncias apolares penetram livremente nas membranas celulares por difuso. Constitui um dos determinantes mais importantes das caractersticas farmacocinticas de um frmaco.

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DIFUSO POR LIPDIOS

Coeficiente de Permeabilidade (P):
D o nmero de molculas que atravessam a membrana por rea na unidade de tempo. Fatores que contribuem:
1. Solubilidade da membrana coeficiente de partio para a substncia distribuda entre as fases da membrana e o ambiente aquoso; 2. Difusibilidade coeficiente de difuso.
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DIFUSO POR LIPDIOS

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DIFUSO POR LIPDIOS

pH e ionizao:
BH+
Pka = pH +

B + H+

AH
Pka = pH +

A - + H+

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DIFUSO POR LIPDIOS

pH e ionizao:
BH+ e A- lipossolubilidade muito baixa praticamente incapaz de atravessar a membrana. B e AH depende da natureza qumica da substncia. Frmacos no-ionizados so lipossolveis o suficiente para permitir passagem rpida pela membrana.

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DIFUSO POR LIPDIOS

Partio por pH e reteno de ons No interior de cada compartimento, a relao entre substncia ionizada e no-ionizada controlada pela Pka da substncia e pelo pH do compartimento.

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DIFUSO POR LIPDIOS

Conseqncias da partio do pH:
A acidificao da urina acelera a eliminao de bases fracas e retarda a de cidos fracos; Alcalinizao da urina tem efeito oposto; cidos fracos tendem a se acumular em compartimentos com pH relativamente alto compartimentos bsicos.

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DIFUSO POR LIPDIOS

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DIFUSO POR LIPDIOS

Droga cida se acumula em regies de pH bsico ARMADILHA INICA. Drogas cidas:
Meio cido: pH < Pka da droga Meio bsico: pH > PKa da droga

Drogas bsicas:
Meio cido: pH > Pka da droga Meio bsico: pH < Pka da droga

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DIFUSO POR LIPDIOS

Conseqncias da partio do pH:
pH plasmtico sada de cidos fracos do SNC para o plasma; pH plasmtico concentrao de cidos fracos no SNC.

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TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

O transporte mediado por transportadores importante para alguns frmacos quimicamente semelhantes a substncias endgenas. Transportadores especficos
Saturalidade Competio

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TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

Envolvem uma protena transmembranar que se liga a molculas ou ons e os libera do outro lado da membrana.
Transporte passivo difuso facilitada; Transporte ativo gradiente eletroqumico.
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TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES

Transportadores:
Stios tornam-se saturados e h uma velocidade mxima de transporte; So importantes:
No No Na No tbulo renal; trato biliar; barreira hematoenceflica; trato gastrointestinal.
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OUTROS FATORES
Tambm influenciam na distribuio e eliminao da substncia:
Ligao s protenas; Partio entre tecido adiposo e outros tecidos.

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LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS

Apenas 1% da substncia permanece livre em soluo aquosa forma farmacologicamente ativa; A albumina a protena mais importante para a ligao de frmacos: se liga a frmacos cidos e a poucas bases; -globulina: se liga a substncias bsicas.
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LIGAO S PROTENAS PLASMTICAS

A quantidade de frmaco que se liga a protenas depende de:
Concentrao da droga livre; Afinidade pelos stios de ligao; Concentrao de protena.

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PARTIO ENTRE A GORDURA E OUTROS TECIDOS

Tecido adiposo: grande compartimento apolar. Fatores que limitam o acmulo de frmacos no tecido adiposo:
Partio leo:gua altos coeficientes drogas se acumulam significamente no tecido; Baixo suprimento sangneo do tecido frmacos so levados ao tecido lentamente.
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PARTIO ENTRE A GORDURA E OUTROS TECIDOS A partio na gordura corporal importante apenas para algumas poucas substncias altamente lipossolveis.
Exemplo: anestsicos gerais.

Os frmacos tambm podem se acumular em outros tecidos alm do tecido adiposo.

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2. ABSORO DOS FRMACOS

Passagem de uma substncia de seu local de administrao para o plasma.

NDICE TERAPUTICO (IT)

IT = DL50/DE50
ITS = DL10/DE90 Quanto maior IT, maior a janela teraputica e maior a segurana.
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ABSORO DE FRMACOS

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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO

Frmaco
Lipossolubilidade; Peso molecular; Grau de ionizao; Concentrao.

Organismo
Vascularizao do local; Superfcie de absoro; Permeabilidade capilar.

TODAS AS DROGAS SO DRENADAS PARA A VEIA PORTA-HEPTICA E VO PARA O FGADO.

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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO

Fluxo sangneo
Quanto maior o fluxo, maior a velocidade de absoro. Vasoconstrio diminui a velocidade de absoro.

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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO

Lipossolubilidade
Coeficiente de partio. Afinidade da droga pelo leo ou pela gua. A droga no pode ser exclusivamente lipossolvel.
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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO

Peso Molecular A maioria das drogas possui peso molecular entre 200-1000 daltons Limite para absoro = 80.000 100.000 daltons
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FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORO

Em algumas situaes, a absoro indica o fim do efeito.
Exemplo: anestsicos locais.

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VIAS DE ADMINISTRAO
Oral; Sublingual; Retal; Epitlios; Inalao; Injeo:
Subcutnea; Intramuscular; Intravenosa; Intratecal.

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ADMINISTRAO ORAL
Ocorre pouca absoro at que o frmaco chegue ao intestino delgado. cidos e bases fracos so bem absorvidos; cidos e bases fortes so pouco absorvidos. 3 < Pka > 10 melhor absorvidos no intestino.
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FATORES QUE AFETAM A ABSORO GASTRO-INTESTINAL

75% de um frmaco so absorvidos em 1-3h. Fatores que influem nesse tempo:

Motilidade gastro-intestinal; Fluxo sangneo esplncnico; Tamanhos das partculas e formulao farmacutica; Fatores fsico-qumicos.
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FATORES QUE AFETAM A ABSORO GASTRO-INTESTINAL

1. Movimento gastro-intestinal:
Distrbios (como enxaqueca, por exemplo) provocam estase gstrica e retardam a absoro; Tratamento farmacolgico pode reduzir ou aumentar a absoro.
Exemplo: frmacos que bloqueiam receptores muscarnicos reduzem a absoro; metoclopramida, usada no tratamento para enxaqueca, aumenta a absoro dos analgsicos.
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FATORES QUE AFETAM A ABSORO GASTRO-INTESTINAL 1. Movimento gastro-intestinal

Movimento excessivamente rpido do contedo intestinal pode comprometer a absoro; Um frmaco tomado aps a refeio tem absoro retardada.

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FATORES QUE AFETAM A ABSORO GASTRO-INTESTINAL

2. Fluxo sangneo esplncnico:

Acentuadamente reduzido nos estados hipovolmicos: reduo da absoro.

3. Tamanho das partculas e formulao:

Exemplo: cpsulas elaboradas para reduzir a absoro.
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FATORES QUE AFETAM A ABSORO GASTRO-INTESTINAL

4. Fatores fsico-qumicos:
Exemplos:
Tetraciclina liga-se ao Ca2+, e os alimentos ricos em clcio impedem sua absoro; Resinas fixadoras de cidos biliares ligamse a vrios frmacos. Gorduras lentificam o movimento peristltico. Quando o frmaco administrado juntamente com alimentos gordurosos, sua absoro mais lenta.

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BIODISPONIBILIDADE
Frao (%) da dose administrativa que atinge a circulao sistmica na sua forma ativa, estando disponvel para ser distribuda e causar seus efeitos. Exclusiva da preparao do frmaco. Afetada por:
Variaes na atividade enzimtica do fgado e do intestino; pH gstrico; Motilidade intestinal.

Se relaciona apenas com a proporo total do frmaco que alcana a circulao, desprezando a velocidade de absoro.
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VANTAGENS X DESVANTAGENS
Auto-administrao; Econmica; Fcil; Confortvel; Indolor; possvel remover o medicamento; Efeitos locais e sistmicos.
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Absoro pode ser ineficiente; Perodo de latncia mdio a longo; Ao dos sucos digestivos; Interao com alimentos; Sabor; pH do trato gastrointestinal.

ADMINISTRAO SUBLINGUAL
til quando:
Frmaco instvel em pH gstrico; Existe necessidade de resposta rpida; Frmaco rapidamente metabolizado pelo fgado.

Os frmacos por essa via escapam do metabolismo de primeira passagem.

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ADMINISTRAO RETAL
Utilizada para frmacos que devem produzir um efeito local ou efeitos sistmicos. Administrao no confivel, mas til para pacientes em quadro emtico ou incapazes de tomar a medicao pela boca.
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ADMINISTRAO EM EPITLIOS
Cutnea:
Efeito local na pele; Pode correr absoro aprecivel e causar efeitos sistmicos.

Sprays nasais:
Para frmacos inativos por via oral; Absoro pela mucosa que reveste o tecido linfide associado ao nariz.
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ADMINISTRAO EM EPITLIOS
Colrios:
Absoro pelo epitlio do saco conjuntival; Efeitos locais; Pode causar absoro sistmica, podendo causar efeitos indesejveis.
Exemplo: broncoespasmo em pacientes asmticos que usam colrio de timolol para glaucoma.
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ADMINISTRAO EM EPITLIOS
Inalao:
Anestsicos volteis e gasosos; Grande rea de superfcie e do fluxo sangneo; Absoro parcial na circulao, podendo causar efeitos sistmicos.

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ADMINISTRAO POR INJEO

Via mais rpida e mais confivel de administrao. Evita incertezas de absoro por outros locais e impede elevadas concentraes plasmticas.

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ADMINISTRAO POR INJEO

Fatores limitantes da velocidade de absoro do frmaco a partir do local de injeo:
Difuso pelo tecido; Remoo pelo fluxo sangneo local. Fluxo sangneo mais alto aumenta absoro; Hialuronidase aumenta absoro; Insuficincia circulatria diminui a absoro.

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MTODOS DE RETARDAR A ABSORO

Para reduzir as aes sistmicas do frmaco de ao local ou para prolongar a ao sistmica.
Exemplo: adio de adrenalina a um anestsico local reduz a absoro do anestsico na circulao geral, prolongando o efeito anestsico, alm de reduzir a toxicidade sistmica.

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MTODOS DE RETARDAR A ABSORO

A partir de locais intramusculares ou subcutneos: utilizar uma forma de liberao lenta relativamente insolvel.
Exemplo: a penicilina procana um sal pouco solvel. Quando injetada em suspenso aquosa, lentamente absorvida e exerce ao prolongada.
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MTODOS DE RETARDAR A ABSORO

Modificaes das caractersticas fsicas de uma preparao. Implantao subcutnea de pellets slidos.
A velocidade de absoro proporcional rea de superfcie do implante.

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INJEO INTRATECAL
Injeo no espao subaracnide atravs de agulha de puno lombar. Utiliza-se para minimizar efeitos adversos.
Exemplo: aminoglicosdeos atravessam lentamente a barreira hematoenceflica. No caso de infeco do SN por bactrias resistentes a outros antibiticos, este pode ser administrado por via intratecal.

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3. DISTRIBUIO DOS FRMACOS

As drogas se distribuem sistemicamente, mas no homogeneamente.

EQUILBRIO DA DISTRIBUIO NO ORGANISMO

Depende de:
Permeabilidade atravs das barreiras de tecidos; Ligao no interior dos compartimentos; Partio em funo do pH; Partio leo:gua; Protenas ligantes (droga retida no plasma).
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BARREIRA HEMATOENCEFLICA
Camada contnua de clulas endoteliais unidas por junes firmes isola o crebro, deixando-o inacessvel a muitas substncias.

Para os frmacos passarem por essa barreira, devem ser pequenos, lipossolveis e apolares ou noionizados.
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Em algumas partes do SNC, (exemplo: zona de gatilho quimiorreceptora) a barreira permevel.

VOLUME DE DISTRIBUIO
Q = Quantidade total do frmaco no organismo. Cp = Concentrao do frmaco no plasma. Vd = Volume de lquido que deve dissolver a droga a fim de atingir Cp. Drogas lipossolveis tem Vd alto.

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VOLUME DE DISTRIBUIO

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VOLUME DE DISTRIBUIO
Menor valor possvel de Vd = volume plasmtico.
Quando a droga fica inteiramente restrita no plasma. As drogas podem ficar acumuladas em determinados tecidos ou compartimentos hdricos do organismo.

O Vd nos d uma idia da relao entre a droga presente no plasma e fora dele.
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VOLUME DE DISTRIBUIO
Fatores que influenciam no Vd:
Mudana de pH no plasma; Resposta inflamatria difusa;
pH cido: Vd alto de drogas alcalinas.

Modificao do equilbrio hdrico.

Exemplo: edema.

Se o valor de Vd alto, a droga se distribuiu em outros compartimentos. Se o valor de Vd baixo, a droga se ionizou no plasma.
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DISTRIBUIO DOS FRMACOS

Principais compartimentos:
Plasma = 5% do peso corporal; Lquido intersticial = 16% Lquido intracelular = 35% Lquido transcelular = 2% Gordura = 20%

As substncias insolveis em lipdios esto principalmente confinadas ao plasma e ao lquido intersticial;

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DISTRIBUIO DOS FRMACOS

As substncias lipossolveis alcanam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo; Para frmacos que se acumulam fora do compartimento plasmtico (como no tecido adiposo), o Vd pode ultrapassar o volume corporal total.
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