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UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARAN

FERNANDA JAMHOUR

GNESE DO CNCER

CURITIBA
2014

FERNANDA JAMHOUR NOGUEIRA DE


SOUZA

GNESE DO CNCER

Relatrio

apresentado

Curso

de

Biomedicina, da Universidade Tuiuti do


Paran como requisito avaliativo do 1
Bimestre da disciplina de Citologia Onctica.
Professor Srgio Bach

CURITIBA
2014

INTRODUO
Durante a vida de um ser humano normal, ocorrem cerca de 10 16 divises
celulares, ento mesmo em um ambiente isento de agentes mutagnicos,
ocorrem 10-6 mutaes por gene em cada diviso celular, isso ocorre devido as
limitaes intrnsecas da acuidade da replicao e do reparo do DNA. O ser
humano durante seu tempo de vida ter 10 10 mutaes em cada um de seus
genes, entre as clulas mutantes que so produzidas, estima-se que um
grande nmero delas tenha mutaes deletrias em genes que regulam o
crescimento e a diviso celular, fazendo com que elas desobedeam as
restries normais a proliferao celular. Se analisarmos por este ponto de
vista, a dvida no estaria no motivo da ocorrncia do cncer e sim na baixa
incidncia deste.
evidente que se uma nica mutao fosse suficiente para converter uma
clula saudvel em uma clula cancerosa, que prolifera sem nenhuma
restrio, ns no seriamos organismos viveis. Evidncias indicam que a
gnese do cncer tpico necessita de vrios acidentes raros e independentes
uns dos outros, ocorram na linhagem de uma clula.
Uma das evidncias vem de estudos epidemiolgicos sobre a incidncia do
cncer em funo da idade. No caso de muitos tipos cncer, a incidncia
aumenta gradativamente com a idade, podendo concluir-se que o cncer pode
ser causado pelo acmulo lento de um grande nmero de mutaes aleatrias
em determinada linhagem celular.
Um exemplo de cncer relacionado a idade, o cncer de clon em mulheres,
mostrando que necessria mais de uma mutao para desencadear o cncer,
pois se apenas uma mutao fosse suficiente, esta teria a chance de ocorrer
a qualquer momento, e assim a incidncia ocorreria independentemente da
idade.
A inativao do cromossomo X pode ser a origem monoclonal do cncer,
estudos indicaram que quando as clulas de um cncer foram analisadas
quanto expresso de genes marcadores ligados ao X (uma forma especfica
da enzima G6PD), normalmente verifica-se que todas tm o mesmo
cromossomo X inativado. Isso mostra que todas so derivadas de uma nica
clula cancerosa inicial.

DISCUSSO
As clulas denominadas normais podem ser convertidas em clulas
cancerosas pela soma de uma srie de fatores como, carcingenos qumicos,
radiao ionizante e uma variedade de vrus, todos esses agentes atuam
causando alteraes no genoma da clula transformada.
O tumor monoclonal ou seja as clulas cancerosas surgem pelo crescimento
de uma nica clula, mas o processo de formao de um tumor envolve
inmeras etapas, caracterizado pela progresso de alteraes genticas que
levam as clulas a responderem cada vez menos aos reguladores do
organismo e ainda atribuindo capacidade de invaso de tecidos adjacentes.
Alm das clulas cancerosas o crescimento das clulas tumorais influenciado
tambm por fatores genticos e epigenticos, que permitem as clulas
expressar seu fentipo maligno.
Clulas humanas cancerosas so geneticamente instveis, diferentemente de
clulas normais onde o crescimento depende de fatores de crescimento,
citocinas, hormnios, as clulas neoplsicas se multiplicam de forma
autnoma, acumulando alteraes genticas de forma anormalmente rpida.
Muitas vezes o acmulo de alteraes genticas causado por uma mutao
em um proto-oncogene.
Um proto-oncogene um gene normal que codifica uma protena reguladora do
ciclo celular, da diferenciao celular, ou de uma via de sinalizao celular, os
proto-oncogenes imitam fatores de crescimento, os receptores de hormnios e
as protenas G (envolvida nas transduo de sinais celulares).
Quando um proto-oncogene sofre uma mutao, forma-se o oncogene, estes
so capazes de causar cncer, atravs de uma expresso constante de
produtos ativos que induzem ao crescimento e diferenciao celulares no
reguladas.
Alguns dos genes mais frequentemente mutados em tumores humanos so os
da famlia gnica Ras. Eles so mudados em mais de 50% dos tumores
humanos. A famlia gnica ras codifica molculas de transduo de sinais que
esto associadas membrana celular e regulam o crescimento e diviso
celular, normalmente estas transmitem sinais da membrana para o ncleo,
estimulando a clula a se dividir em resposta a fatores externos de
crescimentos, se alternando entre estados ativos e inativos, ligando-se ao GDP
e GTP e assim ativando os fatores de transcrio.
Os primeiros oncognes foram identificados a partir de estudos de um retro
vrus, sugerindo que os vrus so em cerca de 15% os originadores das
neoplasias. Na maioria das vezes os vrus destroem as clulas que infectam,
porm alguns tipos de vrus so capazes de estabelecer uma relao
duradoura, proporcionando um estado latente na clula, impossibilitando-a de
uma autodestruio, perpetuando a informao viral atravs da clula.

Todos os animais vertebrados incluindo os humanos herdam genes


relacionados a genes retrovirais, alguns vrus cancergenos induzem a uma
ampla variedade de tumores entre eles esto os retrovrus (contendo RNA),
poliomavirus, papilomavirus, adenovrus e os herpes vrus (contendo DNA).
Os maiores indutores de cncer so o retrovrus e poliomavrus, pois estes
transportam um ou dois genes que tem propriedades indutoras de cncer
especficas, os chamados oncogenes virais. O vrus do sarcoma de Rous um
exemplo, este induz a formao de sarcomas em aves, conhecido que 3
genes so essenciais para replicao viral, em passo que o quarto gene
denominado um oncogene indutor de tumor (v-src). Sabe-se que as aves no
infectadas continham um gene c-src homlogo a v-src e altamente conservado,
o v-src contm mutaes que alteram a sequncia de aminocidos na protena,
tornando-o hiperativo e desregulado como uma protena-cinase tirosina
especfica, a enzima tirosina quinase normalmente tem funo na transduo
de sinais e regulao da expresso gnica controlando assim o crescimento
celular, a desregulao dessa protena acarreta na proliferao descontrolada
formando assim o sarcoma.
Outro fator importante reconhecer que o crescimento de um cncer pode
ocorrer por uma deficincia no controle da morte celular, da diferenciao
celular, ou de ambos.
Um aumento na taxa de mutao por clula ou qualquer circunstncia que
aumente o nmero de clulas proliferando capazes de sofrer mutao aumenta
consideravelmente a probabilidade de cncer, pessoas com obesidade tem
maior risco de desenvolver determinados tipos de cncer em comparao com
pessoas de peso normal, isso se deve em parte a um aumento de clulas no
corpo e a taxa pela qual as clulas se dividem quando sobreestimuladas por
fatores de crescimento. O mesmo princpio se aplica tanto para o incio do
cncer, quanto para sua progresso. Quanto maior o clone de clulas alteradas
resultantes de uma alterao precoce transmissvel, maior a chance de pelo
menos uma das clulas do clone passar por uma nova mutao ou alterao
epigentica, o que permitir ao cncer progredir. Em tecidos adultos normais
ocorre o controle homeosttico do corpo, ou seja, por mais que as clulas se
proliferem continuamente, o nmero delas permanecer estacionrio, pois sua
produo balanceada pela perda celular, um dos fatores essenciais para este
balano homeosttico a morte celular programada por apoptose. Sugerindo
que mutaes nos genes que regulam apoptose permitem as clulas
cancerosas sobreviverem quando no deveriam. As clulas normais cometem
suicdio por apoptose quando sentem que alguma coisa drasticamente errada
aconteceu, mas clulas cancerosas so relativamente resistentes a apoptose o
que permite que estas aumentem em nmero e sobrevivam quando no
deveriam. Mutaes nos genes que controlam a apoptose em geral so os
responsveis por essa resistncia. Uma protena que normalmente inibe a
apoptose, chamada bcl2, foi descoberta e designada porque sua expresso
ativada por uma translocao cromossmica no linfoma de clula B. A
translocao coloca o gene Bcl2 sob controle de uma sequncia reguladora de
DNA que dirige a superexpresso de bcl2, o que permite a sobrevivncia de
linfcitos B que normalmente morreriam, aumentando o nmero de clulas B, e

contribuindo para o desenvolvimento do cncer de clulas B. O gene supressor


de tumor codifica uma protena sentinela, produzida pelo gene Tp53, chamada
de p53, atuante como fator de transcrio que ativa a expresso de uma
protena (p21) que inibe a quinase dependente de ciclina que move a clula
atravs do ciclo celular, ento basicamente esta protena governa a resposta
celular as leses do DNA, entre outros estresses, incluindo hipxia e privao
de fatores de crescimento e quando esta protena est com defeito, clulas
geneticamente lesionadas e em diviso no morrem, persistindo na
proliferao celular e acumulando defeitos e consequentemente aumentando a
malignidade.
O papilomavrus umas das maiores causas de verrugas humanas, sendo um
fator chave no carcinoma da crvice uterina, isso ocorre devido um acidente
gentico onde os genes virais, principalmente E6 e E7, se integram ao
cromossomo da clula hospedeira, onde as protenas desses genes virais
interagem particularmente com duas protenas supressoras de tumor da clula
(Rb e p53), sequestrando-as e inibindo sua ao e permitindo a clula replicar
o DNA viral e dividir-se de maneira descontrolada.
Como foi visto os genes crticos para o cncer podem ser classificados em:
1- Mutaes do tipo ganho de funo que convertem protooncogenes em
oncogenes, estimulando o crescimento celular quando no deveria.
2- mutaes em que h perda de funo em genes supressores de tumor,
ocasionando um crescimento clular descontrolado.
Os genes supressores de tumor tem funo de regular o crescimento clular e
principalmente ajudar no reparo de DNA.
Mutaes em proto-oncogenes e genes supressores de tumor podem
desencadear diversos tipos de cncer como est exemplificado na tabela
abaixo:

Muitas das alteraes em genes supressores de tumor foram identificadas em


sndromes cancerosas raras e hereditrias, e estas so recessivas ou seja
indivduos que herdam uma cpia defectiva e uma cpia funcional de um gene
supressor de tumor tem uma predisposio aumentada para desenvolver
cncer, pois uma simples alterao em qualquer lugar do corpo que elimine ou
inative a cpia boa do gene o suficiente para produzir uma clula totalmente
desprovida da funo supressora de tumor.
No estudo do cncer de mama hereditrio, evidncias mostram que mutaes
em dois genes BRCA1 (cromossomo 17q21) e BRCA2 (cromossomo 13q1213), so responsveis por 25 % dos casos de cncer de mama familiar. Alm
do cncer de mama, mulheres com mutao no BRCA1 possuem um risco
substancialmente maior de ter cnceres epiteliais de ovrio e os homens
possuem risco levemente aumentado para o cncer de prstata. De maneira
similar mutaes no gene BRCA2 aumento o risco para o cncer de mama,
tanto em homens quanto em mulheres, assim como de cncer de ovrio, de
prstata, de pncreas, das vesculas biliares, do estmago e dos melancitos.}
As funes desses genes no esto totalmente elucidadas, o que se sabe
que clulas com ausncia desses genes desenvolvem quebras cromossmicas
e intensa aneuploidia.
De forma similar a outros genes supressores de tumor, ambas as cpias de
BRCA1 e BRCA2 devem ser inativadas para que haja desenvolvimento do
cncer. Estes raramente so inativados em casos espordicos de cncer de
mama.
Porm outros genes supressores de tumor como P53 e APC, so inativados
tanto em cnceres familiares quanto espordicos.
A carcinognese qumica envolve funo inapropriada de vrios mecanismos

de reparo incluindo a falha no reparo ao DNA, falha na apoptose e falha em


encerrar a proliferao celular.
Leses qumicas e fsicas podem induzir a transformao neoplsica das
clulas por mecanismos genotxicos (que interagem com o DNA produzindo
alteraes na estrutura) e no genotxicos ou epigenticos. Substncias
qumicas que reagem com o DNA podem causar danos por alteraes
oxidativas e quebras de fitas. Se essas alteraes no so reparadas ou se as
clulas lesadas no so eliminadas, uma leso na fita de DNA parental pode
induzir alteraes hereditrias, ou mutaes na fita filha durante a replicao
ou quando genes alterados expressam protenas mutantes que reprogramam
clulas para a multiplicao, aumentando-se a taxa de proliferao e
consequentemente a probabilidade de maiores mutaes, resultando em um
tumor constitudo de clulas transformadas e com rpida proliferao.
Muitos compostos qumicos no alteram o DNA ou induzem mitose, ainda que
induzam cncer aps a administrao crnica, estes so chamados de no
genotxicos ou epigenticos e causam cncer pela promoo de
carcinognese iniciada por agentes genotxicos ou por dano espontneo ao
DNA. Carcingnos no genotxicos aumentam a frequncia de mutaes
espontneas por meio do efeito mitognico e inibio de apoptose aumentando
assim o nmero de clulas com DNA danificado ou mutaes. A leso celular
provoca liberao de fatores de crescimento mitognicos, estes so perigosos
pois embora contribuam para a reparao de DNA, podem transformar as
clulas afetadas em clulas neoplsicas, ento os carcingenos epigenticos
podem exercer efeito genotxico mesmo que indiretamente. Alguns
carcingenos conhecidos, uma transformao metablica ativa muitos
carcingenos qumicos antes de eles causarem mutaes por reagirem com o
DNA. Um exemplo a aflatoxina B1, de fungos que crescem em gros,
sobretudo no amendoim. Este fungo contribui com as causas de cncer no
fgado, sendo associado a mutaes caractersticas do p53. Outros exemplos
so o cloreto de vinila causando angiossarcoma do fgado, benzeno causando
leucemias agudas, radium causando osteossarcoma entre muitos outros.
Como foi visto nem todas as substncias que favorecem o desenvolvimento de
um cncer so mutagnicas, uma nica aplicao de um carcingeno
entretanto, geralmente no d origem a um tumor ou alguma outra anomalia
permanente. Mesmo assim, a exposio causa um dano gentico latente, ou
seja, mutaes que aumentam a incidncia do cncer quando ocorre a
exposio subsequente tanto a mesma substncia, quanto a outro tipo de
agresso. Ento um carcingeno que apresente as sementes de um cncer
denominado iniciador de tumor.
Ento sabe-se que se ocorrer um ferimento na pele do indivduo, e esta ferida
for exposta a um desses iniciadores, pode ocorrer um desenvolvimento de um
cncer que se origine de uma das clulas dos bordos da ferida. Leuccitos
inflamatrios so atrados at o ferimento, e ao que parece tais clulas tem um
papel importante em promover o desenvolvimento do cncer. Ento uma
exposio repetida por um longo perodo a certas substncias conhecidas
como promotores de tumor, que apesar de no serem mutagnicas por si
mesmas, podem causar cncer em peles que previamente tenham sido

expostas a iniciadores de tumor. Substncias promotoras de tumor como


acetato de tetradecanoilforbol (TPA) s iro causar cncer se aplicadas aps o
tratamento de um iniciador mutagnico. O composto TPA ir ativar a protena
de sinalizao PCK (protena cinase C).
O efeito imediato de um promotor de tumor induzir uma resposta inflamatria,
promovendo a secreo de fatores de crescimento e proteases no ambiente
local, que agiriam nas clulas estimulando a diviso celular. Quando esta
diviso ocorre em uma pele j exposta a um iniciador de tumor, a proliferao
celular resulta no desenvolvimento de pequenas verrugas denominadas
papilomas. Consequentemente quanto maior for a dosagem do iniciador de
tumor maior ser o nmero de papilomas induzidos. Basicamente os
promotores de tumor iro tornar os genes j mutados pelos iniciadores de
tumor (que eram latentes), expressos e superativos, produzindo um
aglomerado de clulas com mutaes.
Um papiloma tpico poder conter cerca de 10 5 clulas, porm se a exposio
ao promotor for interrompida, a maioria dos papilomas ir regredir, e a pele
volta a ter uma aparncia normal. Entretanto nos casos que no h essa
regresso, ocorrem alteraes promovendo um crescimento e diviso celular
descontrolados, mesmo aps a remoo do promotor. O promotor favorece o
aparecimento do cncer pela expanso da populao celular que comporta
uma mutao inicial, ento logicamente que quanto mais clulas se dividirem,
maior ser a probabilidade de pelo menos uma delas sofrer uma nova mutao
ou alterao epigentica encaminhando-a para a malignidade.
Infeces crnicas por parasitas e bactrias tambm podem promover o
desenvolvimento de alguns cnceres. Um exemplo a bactria Helicobacter
Pylori, este um dos principais causadores de gastrite ulceras e algumas
vezes pode ocasionar o cncer de estmago. O cncer de vescula biliar est
associado uma infeco crnica pelo parasita schistossoma Haematobium,
trematdeo heptico.
Os fatores hereditrios devem ser considerados como fatores de risco em
determinados tipos de cncer, resultantes de mutaes germinativas em genes
que cuidam da integridade do DNA. Uma vez que a mutao foi herdada ela
pode ser passada para as geraes subsequentes, mas a probabilidade de ter
o cncer ir depender da chance de herana do gene mutado e a penetrncia
dessa mutao ou seja penetrncia a estimativa da frequncia com que certo
gentipo produz um fentipo.

CONCLUSO
Existem inmeros fatores responsveis pela gnese do cncer, entre os fatores
externos esto carcingenos qumicos, radiao ionizante e uma variedade de
vrus, todos esses agentes atuam causando alteraes no genoma da clula
transformada, ainda existem fatores hereditrios, como por exemplo no cncer
de mama, onde a expresso desses genes recessiva, ou seja indivduos com
um gene defeituoso e outro funcional ter mais suscetibilidade ao cncer do

que indivduos que apresentam os dois genes funcionais. Porm de todas as


causas citadas, a mais relevante seria mutaes em proto-oncogenes e genes
supressores de tumor, provenientes de mutaes somticas adquiridas, isso
ocorre devido as limitaes intrnsecas da acuidade da replicao e do reparo
do DNA.

REFERNCIAS :
Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull (Lange)

Biologia Molecular da Celula - Bruce Alberts | Alexander Johnson | Julian Lewis

| Martin Raff | Keith Roberts | Peter Walter


Gentica Humana 3ed
Por Maria R. Borges-Osrio,Wanyce M. Robinson