TESTE MLTIPLO DA FEPE

CARTILHA DOS ERROS INATOS

DO METABOLISMO

AD

E PROTE

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O EC U M

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Espectrometria de Massas em Tandem (MS/MS)

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Elaborao:
FUNDAO ECUMNICA DE PROTEO AO EXCEPCIONAL - FEPE
Centro de Pesquisas - Laboratrio do Servio de Referncia em Triagem
Neonatal do Paran
Av. Pref. Lothrio Meissner, 836 - Jardim Botnico
80210-170 - Curitiba - Paran - Brasil
Fone/Fax: 55 41 3111-1836/ 55 41 3111-1842
www.fepe.org.br / cepe@fepe.org.br
Presidente da Fepe
Jos Alcides Marton
Diretor do Centro de Pesquisas
Dr. Ehrenfried Othmar Wittig
Texto:
Alexandra Mitiru Watanabe
Maria Aparecida Veiga Ribas
Maria Marta Ferreira Jucksch
Mouseline Torquato Domingos
Regina Maria Tokunaga
Yuri Cleverthon Sica
Reviso:
Marly B. Gervsio Marton da Silva
Rafaela Suzan Meller
Diagramao:
Raphael Gimenes Maia
Apoio:
Secretaria de Estado da Cincia, Tecnologia e Ensino Superior do Paran
- SETI

APRESENTAO
A Fundao Ecumnica de Proteo Excepcional - FEPE, desde l974, se
dedica pesquisa dos Erros Inatos do Metabolismo. No primeiro momento,
tendo como objetivo o estudo das causas da deficincia mental, realizava
testes para deteco da fenilcetonria. Passados mais de 30 anos, a
preocupao com essa pesquisa continua motivando os profissionais da
FEPE, que j contam com recursos tecnolgicos de ltima gerao como
grandes aliados.
Hoje, o laboratrio da FEPE conta com o Teste Mltiplo, realizado por meio
da tcnica da Espectrometria de Massas em Tandem, que possibilita o
diagnstico de mais de 20 doenas do metabolismo. A tendncia que,
futuramente, a Triagem Neonatal no Brasil conte com essa metodologia;
assim, toda sociedade se beneficiar dos avanos cientficos conquistados
nessa rea.
Com satisfao, apresentamos essa 'cartilha', esperando que ela possa
fornecer subsdios aos profissionais de sade, possibilitando, assim, a
orientao de pacientes, gestantes e familiares sobre os benefcios do novo
teste na promoo da qualidade de vida.

Jos Alcides Marton

Presidente da FEPE

INTRODUO
Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) no so to raros - a incidncia
acumulativa de aproximadamente 1:5.000.
Quando um mdico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto
para a criana afetada, quanto para os pais, porm se diagnosticado e
iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento
normal da criana pode ser assegurado.
Para pacientes que apresentem quadros clnicos de difcil explicao pela
fisiopatologia das doenas mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de
um EIM, e esforos devem ser realizados para que o diagnstico seja
definido e o tratamento iniciado o mais precocemente possvel.
A Espectrometria de Massas em Tandem uma revolucionria metodologia
que permite identificar mais de 20 Erros Inatos do Metabolismo. O uso
desta avanada tecnologia como ferramenta no diagnstico dessas doenas
congnitas, permite a preveno de deficincias e mortes prematuras.
Com esta Cartilha sobre Erros Inatos do Metabolismo, que oferece
informaes bsicas sobre algumas doenas do metabolismo, seus sinais,
sintomas e formas de tratamento, pretendemos contribuir para o
diagnstico clnico e possibilitar a realidade do diagnstico laboratorial por
meio do Teste Mltiplo - Espectrometria de Massas em Tandem.

03

ERROS INATOS DO METABOLISMO

1. AMINOACIDOPATIAS
So causadas pela deficincia de enzimas responsveis pelo metabolismo
dos aminocidos utilizados pelo organismo. Pode ocorrer pela ausncia ou
pelo mau funcionamento da enzima, provocando acmulo do aminocido
e de seus catablitos, que so prejudiciais ao organismo.
1.1

Fenilcetonria (PKU)

Definio: um distrbio do metabolismo de herana autossmica

recessiva. PKU significa fenilcetonria (phenylketonuria em ingls). A
protena dos alimentos degradada em partes menores chamadas de
aminocidos, para que o organismo possa utiliz-la. Pessoas com PKU tm
dificuldade para degradar o aminocido fenilalanina, que encontrado em
quase todos os alimentos, com exceo da gordura pura e do acar.
Crianas com fenilcetonria tm como defeito bioqumico primrio a falta
da enzima fenilalanina-hidroxilase heptica (FAL-OH) que converte a
fenilalanina em tirosina.
Sinais e sintomas: O incio dos sintomas ocorre na infncia, e tem como
conseqncias o retardo mental, diminuio da pigmentao comparada
aos outros membros da famlia, erupo da pele eczematosa, crises
convulsivas, modo de andar anormal e a urina apresenta-se com odor
incomum (urina de rato).
Tratamento: Consiste em uma dieta restrita em protenas, com alimentos
que contenham teores baixos de fenilalanina, mas com quantidade
suficiente para evitar sndrome carencial, incluindo uma suplementao de
tirosina e aminocidos essenciais. Alimentos de origem animal e de origem
vegetal, ricos em protenas, esto excludos da dieta. Frutas, vegetais e
alguns cereais so mantidos, porm com restries de quantidade.
Mulheres com fenilcetonria que desejam ter filhos precisam de nveis
sangneos de fenilalanina muito baixos antes de engravidarem. Durante a
gestao, deve-se manter em dieta e monitorar o nvel de fenilalanina no
sangue, caso contrrio alto o risco de seus filhos apresentarem algum
defeito congnito e/ou retardo mental.
05

1.2

Doena do Xarope de Bordo (MSUD)

Definio: A doena do Xarope de Bordo ou MSUD (maple syrup urine

disease) assim denominada devido ao odor doce de xarope de bordo
presente na urina de bebs no tratados. resultante de um distrbio do
metabolismo dos cidos orgnicos. Estes pacientes tm dificuldade em
degradar certos aminocidos encontrados nas protenas. A MSUD clssica,
na forma mais comum, causada pela ausncia de um grupo de enzimas
chamadas de desidrogenases dos cetocidos de cadeia ramificada
(BCKAD, de branched-chain ketoacid dehydrogenase em ingls). A funo
deste grupo enzimtico degradar trs aminocidos: leucina, isoleucina e
valina. Quando no conseguem ser metabolizados, estes aminocidos
acumulam-se no sangue prejudicando o desenvolvimento normal do
organismo. A leucina, a isoleucina e a valina so chamadas de
aminocidos de cadeia ramificada (BCAAs, de branched-chain amino
acids em ingls) por causa de sua estrutura semelhante uma rvore.
Sinais e sintomas: Os sintomas iniciam-se assim que o beb recebe dieta
proteica, sendo os principais a falta de apetite, suco fraca, perda de peso,
choro agudo, urina com odor de xarope de bordo ou acar queimado.
Bebs com MSUD podem ter crises metablicas que causam sonolncia
extrema, lentido, irritabilidade e vmitos. Outros sintomas incluem
hipertonia seguida de hipotonia, edema cerebral, crises convulsivas,
acidose metablica e coma, podendo levar morte.
Tratamento: Consiste em uma dieta pobre em protena, principalmente dos
aminocidos de cadeia ramificada, com suplementao nutricional, por
meio de frmulas lcteas especiais. Mesmo frutas e verduras que tm
apenas pequenas quantidades destes aminocidos devem ser consumidas
sob orientao nutricional. Crianas com uma forma rara da doena,
chamada MSUD tiamina-responsiva, podem ser tratadas, tambm, com
suplementos de tiamina.
1.3

Homocistinria

Definio: um distrbio do metabolismo dos aminocidos que contm

enxofre em sua composio, resultante da ineficincia da enzima
cistationina--sintase (CBS) na degradao da metionina, a partir dos
06

alimentos ingeridos que se acumula no sangue, bem como a homocistina.

Sinais e sintomas: Ectopia do cristalino; doena vascular oclusiva; crises
convulsivas; vermelhido malar; osteoporose; possvel diminuio da
pigmentao de pele, cabelo e ris; anormalidades esquelticas incluindo
joelho valgo, pectus excavatum, p cavo e biotipo marfanide. Alguns
pacientes apresentam desenvolvimento deficiente, baixa estatura e retardo
mental tambm possvel.
Tratamento: Suplementao com piridoxina, restrio diettica de
metionina com suplementao de L-cistena, suplementao com betana.
Alm de uma dieta restrita em metionina, para algumas crianas fornecida
uma frmula lctea mdica especial como um substituto para o leite, que
fornece criana a quantidade correta de protena e nutrientes, enquanto
ajuda a manter as concentraes de metionina e homocistina dentro de
nveis seguros.
Suplementos:
Vitamina B6 - ajuda a prevenir o retardo mental e problemas de
comportamento. Tambm pode reduzir o risco de cogulo sangneo e de
problemas sseos e oculares.
Betana - uma substncia semelhante vitamina, encontrada em gros e
similares. Pode ser comprada como suplemento em forma de plula. A
betana ajuda a diminuir a quantidade de homocistina no sangue e pode
reduzir o risco de cogulos sangneos.
Vitamina B12 - Algumas pessoas com homocistinria tm nveis baixos de
vitamina B12 no sangue, que podem ser repostas na forma injetvel.
cido flico - Algumas pessoas tm nveis baixos de cido flico, no
sangue. Pode ser necessrio tomar suplementos de cido flico via oral.
Esta vitamina pode ajudar a reduzir o nvel de homocistina no sangue.
L-cistina - um aminocido que pode auxiliar na diminuio dos nveis de
homocistina. A L-cistina pode j estar presente em uma frmula lctea
especial, caso contrrio pode ser ingerida oralmente como suplemento.
1.4

Hipermetioninemia

Definio: uma desordem metablica causada pela deficincia heptica

da enzima metionina S-adenosiltransferase, que leva ao acmulo
07

plasmtico de metionina. Nveis elevados de metionina no plasma e na

urina (este ltimo detectado por mtodos cromatogrficos usuais) sem
aumento da homocistina sugestivo deste defeito, mas vrias outras causas
de hipermetioninemia so possveis e devem ser excludas.
Sinais e sintomas: Os pacientes afetados apresentam retardo mental, edema
e desmielinizao cerebral, cuja etiopatogenia desconhecida.
Tratamento: Em geral, no tem tratamento conhecido, mas em pacientes
com evidncia de desmielinizao, a administrao de Sadenosilmetionina corrige a deficincia deste composto. Se a associao
postulada entre mutaes especficas levando a uma deficincia severa da
enzima for vlida, o tratamento com S-adenosilmetionina pode ser
recomendvel em tais casos.
1.5

Citrulinemia

Definio: um distrbio do metabolismo dos aminocidos.

caracterizado pela deficincia da sntese do cido argininossuccnico para
citrulina. A citrulinemia pertence a um pequeno grupo de condies
chamadas de distrbios do ciclo da uria (UCD, de urea cycle disorders
em ingls). Ocorre quando uma enzima chamada argininossuccinatosintetase (ASAS, de argininosucccinic acid synthetase, em ingls) est
ausente ou no est funcionando adequadamente. A funo desta enzima
auxiliar no catabolismo de certos aminocidos e remover a amnia do
organismo. Quando a ASAS no est funcionando, a citrulina acumula-se
no sangue. A amnia e outros catablitos tambm se acumulam,
provocando dano cerebral. Se no tratado, o excesso de amnia no sangue
pode causar a morte.
Sinais e sintomas: Coma potencialmente letal, crises convulsivas, anorexia,
vmitos, letargia, apnia e hipertonia. possvel a hepatomegalia. Os
sintomas de amnia elevada freqentemente devem ser tratados no
hospital. O mdico deve estar atento ao aparecimento dos seguintes
sintomas: perda de apetite, sonolncia extrema, vmitos, febre, quadro
infeccioso, mudanas de comportamento e dificuldade para caminhar ou
problemas de equilbrio.

08

Tratamento: Consiste na dieta hipoproteica, suplementao de arginina e

aminocidos essenciais. Recomenda-se, tambm, o tratamento dos casos
hiperamonmicos com benzoato de sdio e/ou fenilacetato e arginina. O
nutricionista elaborar uma terapia alimentar que contenha quantidade
correta de protena, nutrientes e energia, para manter a criana saudvel. A
terapia alimentar especial deve ocorrer por toda a vida do paciente.
Alimentos de origem animal devem ser evitados. Mesmo verduras e frutas
com baixo teor de protenas necessitam acompanhamento nutricional.
Medicamentos para remover a amnia so freqentemente administrados
por via endovenosa; dilise tambm pode ser necessria. A arginina com
freqncia, administrada via oral para ajudar a evitar o acmulo de amnia.
Regularmente devem-se dosar os nveis de amnia e aminocidos. A dieta e
a medicao devem ser ajustadas, baseadas nos resultados dos exames de
sangue.
1.6

Acidria Argininosuccnica

Definio: uma doena metablica, hereditria de carter autossmico

recessivo, e se deve deficincia da enzima argininosuccinato liase (ASL).
Caracteriza-se por um aumento das concentraes plasmticas de amnia e
citrulina, acompanhado por uma excreo urinria significativa de cido
argininossuccnico. A enzima ASL atua no ciclo da uria, um importante
mecanismo celular de eliminao de amnia. Este composto forma-se
durante o catabolismo celular normal dos aminocidos, mas em elevadas
concentraes txico para as clulas.
Sinais e sintomas: Anorexia, vmitos, letargia, crises convulsivas e coma
podendo levando morte.
Tratamento: Consiste numa dieta hipoproteica suplementada com arginina
(para auxiliar a completar e regular o ciclo da uria), e carnitina nos casos
em que o paciente tem uma deficincia secundria. Outra forma ministrar
fenilbutirato/benzoato de sdio para facilitar a eliminao da amnia e
suplementar com aminocidos essenciais.
1.7

Tirosinemia Tipo I

Definio: uma doena hereditria causada pela deficincia da enzima

09

fumarilacetoacetase, presente no fgado e nos rins. O acmulo nos rins e

fgado de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, metablitos txicos e
causadores de dano hepatorrenal, uma das manifestaes da doena.
Estas substncias so convertidas em succinilacetona, que eliminada em
grande quantidade pela urina que confirma o diagnstico. Alm disso, os
pacientes apresentam elevao de metionina e tirosina no sangue e na
urina.
Sinais e sintomas: Existe uma grande heterogeneidade clnica, podendo
manifestar-se desde o recm-nascido at a idade adulta. A forma mais aguda
se caracteriza por uma insuficincia heptica, que na maioria dos pacientes,
aparece durante as primeiras semanas de vida, e vem acompanhada de
vmitos, diarria, dificuldade de ganho de peso, ictercia, edema e letargia.
Na forma crnica, apresenta-se com sintomatologia menos exacerbada,
com leve visceromegalia, raquitismo subclnico e/ou hepatomegalia.
Alguns pacientes apresentam insuficincia renal e requerem transplante
renal. As complicaes mais freqentes ocorrem por insuficincia heptica
ou hepatoma, freqentemente em crianas maiores ou adolescentes,
durante a primeira dcada de vida.
Tratamento: baseado em uma dieta restrita em fenilalanina e tirosina,
tendo em vista que grande parte de fenilalanina hidroxilada em tirosina.
indicada alimentao parenteral, contendo frmula metablica, isenta de
fenilalanina e tirosina, para suplementao protica. A reduo dos nveis
de fumarilacetoacetato e succinilacetona obtida por meio desta dieta, que
melhora a funo renal, porm no previne a doena heptica e o
hepatoma. Outra forma de tratamento, mais atual, a administrao de
NTBC-2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanedione (NTBC),
que age prevenindo a formao de metablitos txicos, associados dieta
restrita em fenilalanina e tirosina. Se o tratamento com NTBC no for eficaz,
e tratar-se de um caso agudo de insuficincia heptica, o transplante
heptico aconselhado.
2

DEFEITOS DA -OXIDAO DOS CIDOS GRAXOS

um grupo raro de doenas genticas causadas por enzimas que no

trabalham corretamente. Um determinado nmero de enzimas necessrio
10

para metabolizar os lipdios do organismo em um processo chamado

oxidao do cido graxo. Os indivduos com deficincia de oxidao de
cido graxo no podem quebrar corretamente a gordura dos alimentos que
ingerem ou a gordura armazenada necessria para produo de energia.
2.1
Deficincia de Cadeia Mdia Acyl-Coenzima A Desidrogenase
(MCAD)
Definio: A MCADD ocorre quando a enzima acil-CoA desidrogenase de
cadeia mdia (MCAD) deficiente ou inativa. Esta enzima auxilia na
produo de energia para o organismo atravs da quebra de cidos graxos
provenientes de alimentos e armazenados no organismo.
Sinais e sintomas: A MCADD pode provocar crises metablicas. Em
crianas os sintomas normalmente surgem entre trs meses e dois anos de
vida. Alguns sintomas caractersticos de crise metablica so: sonolncia
extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade, fraqueza muscular e
perda de apetite. Outros menos especficos tais como febre, diarria,
vmito e hipoglicemia, podem ocorrer. Se a crise metablica no for
tratada, a criana com MCADD pode desenvolver problemas respiratrios,
doenas repentinas e coma algumas vezes levando morte. Pessoas com
MCADD normalmente aparentam ser saudveis, quando no esto em
crise. Entretanto, episdios repetitivos podem causar danos permanentes ao
crebro. As principais conseqncias so problemas de aprendizado,
retardo mental e convulses. A hipoglicemia pode ocorrer, com ou sem
outros sintomas de uma crise metablica. Se no tratada, pode levar ao
coma e muitas vezes morte.
A hipoglicemia e as crises metablicas ocorrem com mais facilidade em
pacientes com infeces.
Tratamento: O tratamento especfico para cada paciente durante toda a
sua vida. Deve-se evitar o jejum prolongado (por mais de 4 a 6 horas) como
meio de evitar as crises metablicas. Recomenda-se uma refeio base de
amido antes de dormir e ao acordar. O amido de milho cru, com gua, leite
ou qualquer outra bebida que seja uma boa fonte de energia de longa
durao indicado, assim como uma dieta com baixas quantidades de
gordura e protenas e altas quantidades de carboidratos. Estes fornecem
diferentes tipos de acares que podem ser utilizados pelo organismo como
11

fonte de energia prevenindo as crises metablicas. No se deve retirar todas

as gorduras e protenas da dieta; deve haver ingesto de quantidade mnima
para a criana crescer adeqadamente. Algumas crianas podem ser
suplementadas com L-carnitina que auxilia as clulas do organismo a
produzir energia e a liberar os catablitos.
2.2
Deficincia da Acyl-Coenzima A Desidrogenase de cadeia muito
longa (VLCADD)
Definio: Ocorre quando a enzima Acyl-CoA desidrogenase de cadeia
muito longa (VLCADD) est deficiente ou inativa. Esta enzima auxilia no
metabolismo de cidos graxos provenientes dos alimentos fornecendo
energia para o organismo.
Sinais e sintomas: A VLCADD apresenta sinais e sintomas variveis,
podendo ser moderados em algumas pessoas e graves em outras. Existem
trs formas de VLCADD: prematuro, na infncia e idade adulta.
Alguns dos sintomas de crises metablicas so: sonolncia extrema,
mudanas no comportamento, irritabilidade do humor e perda de apetite.
Outros sintomas que podem ocorrer so: febre, diarria, vmito e
hiperglicemia. Cerca de metade dos bebs diagnosticados com VLCADD
apresenta a doena precocemente. Os sintomas comeam a surgir entre o
nascimento e os quatro meses de vida. Junto s crises metablicas, estes
pacientes tambm podem apresentar: dilatao do corao, batimentos
cardacos irregulares, cardiomegalia, hepatomegalia e outros problemas
hepticos e musculares. Na infncia, cerca de 1/3 (um tero) dos indivduos
com VLCADD manifestam essa doena. J na idade adulta,
aproximadamente 1/5 (um quinto) dos indivduos com VLCADD
manifestam esta doena. Nesta fase, os sintomas comeam a surgir em
torno dos dez anos de idade ou quando adulto. Perodos de fraqueza
muscular so comuns. Estiramentos de fibras musculares podem ocorrer
principalmente durante exerccios pesados ou aps jejum prolongado.
Adultos com sintomas musculares que no esto em tratamento podem
desenvolver insuficincia renal. Pessoas que possuem a forma adulta de
VLCADD normalmente no tm problemas de corao e hipoglicemia.
Tratamento: Bebs e crianas com deficincia de VLCADD precisam se
alimentar freqentemente para evitar as crises metablicas. O jejum no
12

deve exceder mais de 4 a 6 horas. Amido de milho cru, com gua, leite ou
outra bebida, uma boa fonte de energia de longa durao. Isto , algumas
vezes, sugerido para crianas com mais idade. Algumas vezes uma dieta
com baixo teor de lipdios e alto nvel de carboidratos recomendada. O
cido graxo de cadeia mdia (MCT) e suplementao com L-Carnitina so,
freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar para pessoas
com deficincia em VLCADD, podendo ser utilizados em pequenas
quantidades para obter energia. Exerccios vigorosos podem desencadear
os sintomas.
2.3
Deficincia de Cadeia Curta Acyl-Coenzima A Desidrogenase
(SCAD)
Definio: SCADD ocorre quando h deficincia ou inatividade da enzima
Acyl-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCADD), que auxilia na
decomposio de cidos graxos provenientes de alimentos para a produo
de energia, bem como no metabolismo da gordura armazenada no
organismo.
Sinais e sintomas: A maioria dos bebs que so diagnosticados
precocemente com SCADD no apresentar sintomas. Episdios de
insnia, perda de apetite, jejum, doenas e/ou infeces so fatores que
podem desencadear crises metablicas em algumas crianas. Os sintomas
surgem entre a primeira semana e o terceiro ms de vida. Alguns dos
primeiros sinais de crises do metabolismo so: sonolncia extrema,
mudanas no comportamento, irritabilidade e perda de apetite. Outros
sintomas menos freqentes incluem febre, diarria, vmito e acidose
metablica. Se a crise metablica no for tratada, a criana pode
desenvolver problemas respiratrios e doenas repentinas alm de coma,
que podem levar morte. Outros sintomas de SCADD podem incluir:
perda de peso, atrasos na aprendizagem, atraso no caminhar e em outras
habilidades motoras, perda de tnus e fraqueza muscular ou, tambm,
rigidez muscular, hepatomegalia e aumento do bao. A forma adulta da
doena afeta os msculos, provocando fraqueza e dores progressivas.
Adultos com SCADD podem, tambm, ter episdios de nuseas, vmitos e
problemas respiratrios. Os problemas musculares normalmente so
agravados aps exerccios pesados ou esforo fsico.
13

Tratamento: O tratamento especfico para cada paciente e deve ser

seguido por toda a vida. Deve-se evitar jejum prolongado (mais de 4 a 6
horas) como forma de evitar as crises metablicas. Quando o tratamento for
bem sucedido, muitos adolescentes e adultos podem ficar sem se alimentar
por at 12 horas. Em alguns casos, uma dieta com baixo teor de lipdio e alto
nvel de carboidratos recomendada. Algumas crianas e adultos
necessitam de uma suplementao de L-Carnitina, para ajudar o organismo
a eliminar os catablitos. Alguns bebs com SCADD devem ser
suplementados com riboflavina (vitamina B12).
2.4
Deficincia Mltipla da Acyl-Coenzima A Desidrogenase (MADD
ou GA-II)
Definio: A acidemia glutrica tipo II (GA II) ocorre quando h deficincia
ou ausncia das enzimas "flavo protena de transferncia de eltron" (ETF) e
de "ETF ETF-ubiquinona oxido-reductase" (ETF:QO). Estas efetuam a
quebra de gorduras e protenas dos alimentos ou armazenados no
organismo, para a obteno de energia.
Sinais e sintomas: A GA-II apresenta sintomas que fazem parte de dois
grupos diferentes de enfermidades: doenas da oxidao dos cidos graxos
e acidrias orgnicas. Os mais comuns observados so: sonolncia
extrema, mudanas no comportamento, irritabilidade, perda do apetite,
entre outros, alm de febre, diarria, vmito e hiperglicemia.
Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado (4 a 6 horas) na preveno
das crises metablicas. Quando o tratamento for bem sucedido, muitos
adolescentes e adultos portadores da GA-II podem ficar sem se alimentar
por at 12 horas. Outra forma de tratamento a dieta pobre em lipdios e
protenas e rica em carboidratos que fornece ao organismo diferentes tipos
de acares, que podem ser usados como energia. No se deve remover
toda a gordura e protena da dieta, pois crianas com GA-2 necessitam de
determinada quantidade destas substncias para se desenvolver
corretamente. Suplementos de riboflavina, L-carnitina e glicina para
crianas e adultos com GA-2 podem ajudar no tratamento.
2.5

Deficincia da Palmitoil Carnitina Transferase (CPT-II)

14

Definio: uma desordem da oxidao de cidos graxos, ocasionada pela

deficincia ou ausncia da enzima responsvel pela quebra de gorduras e
protenas dos alimentos ou armazenados no organismo, para a obteno de
energia.
Sinais e sintomas: Raramente bebs com a deficincia de CPT-II apresentam
sintomas no perodo neonatal. Recm-nascidos com sintomas, usualmente,
tm episdios de crises metablicas freqentes. Alguns sintomas
compreendem cardiomegalia com batimento cardaco irregular,
hepatomegalia e fraqueza muscular. Alguns dos primeiros sinais de crises
metablicas so: sonolncia extrema, mudanas no comportamento,
irritabilidade e perda de apetite. Outros menos freqentes incluem febre,
diarria, vmitos e hiperglicemia. Na deficincia de CPT-II em recmnascidos, pode ocorrer cisto nos rins, catarata e imperfeies no crebro.
Sem tratamento, eles podem morrer com poucos dias de vida.
A deficincia de CPT-II em adultos tambm chamada de deficincia CPT-II
clssica ou de forma muscular. Os sintomas geralmente comeam entre
15 e 30 anos de idade. Podem ocorrer perodos de fraqueza muscular;
tambm a decomposio de fibras musculares. Sinais de fraqueza muscular
incluem: dores musculares, fraqueza muscular e urina com cor castanhoavermelhada. Os sintomas usualmente ocorrem durante exerccios pesados
ou aps jejum prolongado.
Tratamento: O tratamento especfico para cada criana e por toda a vida.
Deve-se evitar o jejum prolongado. Crianas com a deficincia CPT devem
ter uma refeio base de amido antes de dormir e necessitam de uma
refeio leve pela manh. O amido de milho cru, com gua, leite ou outra
bebida, uma boa fonte de energia de longa durao. Algumas vezes, uma
dieta com baixa gordura e alto nvel de carboidratos recomendada.
Crianas com deficincia em CPT no conseguem metabolizar os cidos
graxos de cadeia longa. A maioria da gordura proveniente da dieta estar
provavelmente na formulao dos cidos graxos de cadeia mdia.
O leo triglicride de cadeia mdia (leo MCT) e a L-carnitina so,
freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar para pessoas
com deficincia em CPT. Longos perodos de exerccios vigorosos podem
15

desencadear sintomas, tanto em crianas quanto em adultos,

principalmente em tempo frio.
2.6

Deficincia do transporte da Carnitina (CTD)

Definio: CTD significa carnitine transporter deficiency (deficincia do

transportador de carnitina). um tipo de distrbio da oxidao dos cidos
graxos que ocorre pela deficincia ou ausncia da enzima transportador de
carnitina (CT, de carnitine transporter em ingls). A funo desta enzima
transportar uma substncia chamada carnitina para dentro das clulas. A
carnitina ajuda o organismo a produzir energia a partir da gordura presente
nos alimentos e a armazenada no organismo em situaes de baixa
disponibilidade de glicose.
Sinais e sintomas: Nas crianas, os primeiros sintomas ocorrem entre o
nascimento e a idade de trs anos. Observam-se episdios de crises
metablicas. Alguns dos sintomas incluem sonolncia extrema, mudanas
de comportamento, irritabilidade, perda de apetite, febre, nusea, vmitos,
diarria e hipoglicemia. Outros sintomas incluem problemas respiratrios,
edema cerebral, crises convulsivas, cardiomegalia, hepatomegalia,
anemia, coma, s vezes levando morte.
Tratamento: O tratamento especfico, por toda a vida do paciente e
consiste no uso permanente de L-carnitina, que auxilia as clulas do
organismo a produzirem energia e a removerem os catablitos. A Lcarnitina pode reverter os problemas cardacos e a fraqueza muscular que
ocorrem em crianas com CTD. Deve-se evitar o jejum prolongado ( mais
de 4 ou 6 horas). Recomenda-se amido de milho antes de dormir e durante a
noite. Quando o tratamento responsivo, a maioria dos adolescentes e
adultos com CTD pode ficar sem jejum por at 12 horas. Recomenda-se
dieta com baixo teor de lipdios e alto teor de carboidrato.
2.7

Deficincia da Carnitina/Acilcarnitina Translocase (CAT)

Definio: Ocorre pelo dficit da enzima carnitina acilcarnitina

translocase que atua na quebra dos lipdios e produo de energia.
Pertence ao grupo de desordem de oxidao dos cidos graxos. A
deficincia enzimtica leva a um quadro de hipoglicemia e acmulo de
16

metablitos indesejveis no sangue.

Sinais e sintomas: Hipoglicemia, crises metablicas, febre, diarria e
vmitos.
Tratamento: Idem ao tpico 2.6.
2.8
Deficincia de Cadeia Longa da Hidroxi Acyl Coenzima A
Desidrogenase (LCHAD)
Definio: Ocorre pela deficincia da enzima Carnitina CoA 3-hidroxiacil
desidrogenase, responsvel pela oxidao dos cidos graxos de cadeia
longa. Corresponde a um grupo de alteraes metablicas hereditrias que
afetam a produo intramitocondrial de energia a partir dos lipdios.
Sinais e sintomas: Usualmente surgem ao nascimento at por volta dos dois
anos de idade. Os sintomas incluem hipoglicemia no cettica, nusea,
vmitos, problemas respiratrios, insuficincia heptica aguda,
miocardiopatia ou miopatia desencadeada por jejum prolongado ou
esforo repetitivo, dano cerebral e coma podendo levar morte.
Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado. Recomenda-se dieta rica
em carboidratos para prover suficiente quantidade de glicose, de forma a
evitar a liplise do tecido adiposo, sendo fundamental no perodo neonatal
e em descompensaes metablicas. Tambm utilizada suplementao
de L-carnitina.
2.9

Deficincia Trifuncional das Protenas (TFP)

Definio: A TFP ocorre quando um grupo de enzimas chamado protena

tri-funcional (TFP) est ausente ou no funciona adeqadamente. Estas
enzimas atuam na metabolizao dos lipdios e produo de energia. A
deficincia enzimtica ocasiona hipoglicemia, com conseqente crise
metablica e elevao de catablitos no sangue.
Sinais e sintomas: A deficincia de TFP pode causar sintomas moderados
em algumas pessoas e graves em outras. Existem trs formas de
manifestao da TFP: prematura, juvenil e na idade adulta. Bebs e
crianas com manifestao da TFP prematura ou na infncia tm episdios
17

de crises metablicas que se caracterizam por sonolncia extrema,

mudanas de comportamento, irritabilidade e perda de apetite. Outros
sintomas incluem febre, nuseas, vmitos, diarria, hipoglicemia, coma,
algumas vezes levando morte. Episdios repetitivos de crises metablicas
podem causar danos neurolgicos graves. Crianas com a TFP precoce, se
permanecerem sem tratamento normalmente morrem por complicaes
cardacas e respiratrias por volta dos trs anos de idade. A deficincia de
TFP juvenil tem sido encontrada em um pequeno nmero de pessoas. Os
sintomas podem comear a qualquer momento aps os dois anos de idade.
Episdios de hipotonia so comuns. Estiramentos de fibras musculares
podem ocorrer, aps exerccios ou esforos extremos, durante episdio
infeccioso ou aps jejum prolongado, seguido de problemas respiratrios e
insuficincia renal.
Tratamento: Deve-se evitar o jejum prolongado. Recomenda-se dieta rica
em carboidrato base de amido e os cidos graxos de cadeia longa devem
ser suprimidos da dieta. cido graxo de cadeia mdia e L-carnitina so,
freqentemente, utilizados como parte do plano alimentar.
3

ACIDRIAS ORGNICAS

Compreende um grupo de enfermidades causadas por um defeito no

catabolismo de alguns aminocidos, pela ausncia ou mau funcionamento
de determinadas enzimas, gerando acmulo de cidos orgnicos no sangue
e urina, prejudiciais ao desenvolvimento normal do organismo.
Os sintomas e o tratamento variam entre os diferentes Erros Inatos do
Metabolismo (EIM). Alm disso, nem todos os pacientes respondem
igualmente a um mesmo erro inato de metabolismo.
3.1

Acidemia Glutrica Tipo I (GA-1)

Definio: Deve-se a deficincia da enzima glutaril-CoA desidrogenase

que produz uma alterao do metabolismo de aminocidos lisina,
hidroxilisina e triptofano. Sua herana autossmica recessiva.
Caracteriza-se pelo acmulo e excreo pela urina, de elevadas
quantidades de diferentes cidos orgnicos e seus derivados conjugados,
alguns dos quais so txicos para as clulas.
18

Sinais e sintomas: Os pacientes apresentam hipoglicemia, acidose,

hipotonia, cardiomiopatia e coma no perodo neonatal. Os defeitos
enzimticos parciais se assemelham clinicamente aos defeitos de
acilcoenzima desidrogenase de cidos graxos de cadeia mdia ou larga
(MCAD ou LCAD).
Tratamento: Consiste em dieta hipoprotica restrita em lisina e triptofano e
suplementada com carnitina.

3.2

Acidemia Propinica (PA) e Acidemia Metilmalnica (MMA)

Definio: Doenas hereditrias do metabolismo de aminocidos,

principalmente da valina, isoleucina, treonina e metionina, de herana
autossmica recessiva. A acidemia propinica deve-se deficincia da
enzima propionil-Coa carboxilase e a acidemia metilmalnica deve-se
deficincia da enzima metilmalonil-CoA mutase. Ambas caracterizam-se
pelo acmulo e excreo na urina de elevadas quantidades de diferentes
cidos orgnicos e seus derivados conjugados, alguns dos quais so txicos
para a clula.
Sinais e sintomas: So apresentados de trs formas: (i) neonatal aguda com
grave descompensao metablica: apresentando diminuio na
alimentao, vmitos, desidratao, comprometimento da conscincia
progressiva podendo chegar ao coma, hipotonia e convulses; (ii)
apresentao tardia, crnica e intermitente, podendo apresentar ataques
recorrentes de coma cetoacidtico precedido de letargia e ataxia, anorexia,
vmitos, hipotonia, retardo de crescimento e de desenvolvimento. So os
mais freqentes; (iii) apresentao tardia, crnica progressiva, com
hipotonia, retardo de crescimento e de desenvolvimento. Caracteriza-se
por anorexia persistente, retardo de crescimento e osteoporose.
Tratamento: Dieta hipoproteica restrita em isoleucina, valina, metionina e
treonina; suplementao de carnitina e Hidroxi-cobalamina injetvel.
Transplante de fgado ou transplante combinado fgado/rim pode auxiliar
no controle metablico, porm, no previne as complicaes neurolgicas.
19

3.3

Acidemia Isovalrica (IVA)

Definio: causada pelo dficit da enzima isovaleril-CoA desidrogenase,

que a primeira enzima na via metablica da leucina.
Sinais e sintomas: Pode ocorrer na fase neonatal, aguda ou mais
tardiamente. Apresenta odor caracterstico de ps suados. A forma
neonatal se caracteriza pela recusa na alimentao e por apresentar vmito
entre o terceiro e sexto dias de vida. Tambm pode ocorrer desidratao,
letargia, tremores, convulses, cianose e coma, podendo levar bito. Em
exames de laboratrio revela-se acidose metablica, lctica e
hiperamonemia.
Tratamento: durante o perodo agudo inicia-se o apoio nutricional
intensivo com soro glicosado a 10% ou 15%, lipdios (0.5 a 4 g/kg/dia), Lglicina (150 a 300 mg/kg/dia) e L-carnitina (100 a 300 mg/kg/dia) e correo
da acidose metablica. O tratamento nutricional crnico consiste em
restringir as protenas naturais a 1.2 a 1.5 g/kg/dia em lactantes e em
crianas maiores a 1g/kg/dia.
Deficincia da 3-Hidroxi 3-Methyl glutaryl Coenzima A liase
3.4
(HMG)
Definio: A doena ocorre pelo dficit da enzima liase HMG CoA, que
participa da metabolizao do aminocido leucina proveniente da dieta e
tambm do catabolismo dos corpos cetnicos provenientes dos cidos
graxos armazenados.
Sinais e sintomas: Na maioria dos casos os sintomas iniciam-se entre trs
meses e dois anos de idade. A deficincia da liase de HMG causa episdios
de crises metablicas que se caracterizam por sonolncia, perda de apetite,
fraqueza muscular, irritabilidade, hipoglicemia, diarria, vmito, nuseas,
febre, acidose metablica, hiperamonemia e hepatomegalia.
Tratamento: Consiste em dieta pobre em leucina, porm rica em
carboidratos como fonte primria de energia, evitando-se quadro de
hipoglicemia e conseqente, crise metablica. Pela mesma razo deve-se
evitar longos perodos de jejum.
20

3.5

Deficincia da 3-Methylcrotonyl Coenzima A Carboxilase (3MCC)

Definio: A deficincia 3-MCC ocorre quando a enzima "3Methylcrotonyl Carboxilase CoA" (3MCC) est ausente ou inativa. A
enzima participa do metabolismo do aminocido leucina proveniente de
protenas da dieta.
Sinais e sintomas: Bebs com deficincia 3MCC so aparentemente
saudveis ao nascimento. Os sintomas ocorrem, freqentemente, aps trs
meses de idade. Nestes casos, se evidencia durante uma crise metablica:
perda de apetite, sonolncia extrema, perda de energia, mudanas no
comportamento, irritabilidade do humor, fraqueza muscular, nusea e
vmito. comum: hipoglicemia, acidose metablica, hiperamonemia,
baixos nveis de carnitina, aumento de cetonas e hepatopatias.
Tratamento: Consiste em dieta contendo baixa concentrao de leucina,
suplementos e frmulas alimentares especiais. A dieta rica em
carboidratos como fonte primria de energia. A suplementao de Lcarnitina em alguns casos recomendada.
Deficincia Mitocondrial da Acetoacetyl Coenzima A Thioliase
3.6
(BKD)
Definio: BKD a sigla para beta ketothiolase deficiency em ingls. A
doena ocorre quando h dficit da enzima "tiolase mitocondrial da
acetoacetyl-CoA" (MAT) que participa da metabolizao do aminocido
isoleucina, ocasionando acmulo de cidos orgnicos no sangue,
prejudiciais ao desenvolvimento normal.
Sinais e sintomas: Nas crises metablicas podem ser observadas sonolncia
extrema e perda de energia, vmito, diarria, febre e perda de apetite. So
comuns a hipoglicemia e a acidose metablica. Em alguns casos, o coma
pode levar morte. Pode ocorrer, em longo prazo: retardo mental,
cardiopatia, crescimento irregular, tnus muscular anormal, entre outros.
Tratamento: Evitar jejum prolongado. Pode ser administrado L-carnitina e
dieta pobre em protenas. Monitorar regularmente o nvel de cetonas na
urina, que pode ser indicador de incio de uma crise metablica.
21

OUTRAS DOENAS DO METABOLISMO

4.1

Argininemia

Definio: Doena metablica hereditria do ciclo da uria, com

transmisso autossmica recessiva. Deve-se deficincia na enzima
arginase I (ARG1), que catalisa a ltima reao deste ciclo convertendo o
aminocido arginina em uria e ornitina, e caracteriza-se bioquimicamente
por um aumento persistente da concentrao sangunea de arginina.
Sinais e sintomas: Perturbaes neurolgicas (atraso psicomotor),
hepatomegalia e descolorao do couro cabeludo.
Tratamento: O tratamento consiste na administrao de benzoato e
restrio de arginina. Em alguns casos uma dieta hipoproteica
suplementada com aminocidos essenciais administrada.
4.2

Hiperglicemia no Cetsica

Definio: uma doena causada pelo dficit da enzima do complexo de

clivagem da glicina (CCG), que catalisa a transformao da glicina e
tetrahidrofolato em CO2, NH3 e metileno tetrahidrofolato. Este complexo
enzimtico est formado por quatro componentes proticos, uma protena
P (descarboxilase da glicina dependente do piridoxal-fosfato), uma protena
H (protena que contm o cido lipico), a protena T (enzima que requer o
tetrahidrofolato) e a protena L (lipoamida desidrogenase). Os nveis da
glicina tambm aumentam pela sobreposio da glicina a partir da serina,
via reao da hidroxi-metil transferase.
H uma forma neonatal na qual a atividade enzimtica do complexo de
clivagem da glicina muito baixa, na forma tardia existe atividade
enzimtica residual.
Sinais e sintomas: A forma neonatal mais freqente e os pacientes so
normais ao nascer, sendo que alguns j apresentam agenesia de corpo
caloso, e depois de intervalo assintomtico, de no mximo 48 horas,
apresentam hipotonia, diminuio do reflexo motor, convulses, apnias,
22

letargia e coma. A maioria morre nas primeiras semanas de vida. Os que

sobrevivem ficam com grave retardo no desenvolvimento psicomotor. O
eletro-encefalograma mostra um traado caracterstico de estalido
supresso. As convulses so mioclnicas.
Tratamento: Reduo da sobrecarga de glicina e uso de antagonistas dos
efeitos neurotransmissores da glicina (antagonistas NMDA).
4.3

Tirosinemia Tipo II

Definio: Ocorre por um defeito da enzima citosol tirosina

aminotransferase. Como conseqncia, h elevao do nvel de tirosina no
plasma e no lquido cefalorraquidiano. Tambm se formam cidos
fenlicos 4-hidroxifenil-pirvico, lctico e actico, em conseqncia da
desaminao da tirosina nos rins ou pelo metabolismo da tirosina por ao
da aminotransferase mitocondrial.
Sinais e sintomas: Caracterizam-se por leses oculares, cutneas e
alteraes neurolgicas. As leses oculares podem aparecer nos primeiros
meses de vida com fotofobia e lacrimao, acompanhada de dores intensas.
A conjuntiva se inflama com desenvolvimento de lcera corneal,
semelhante herptica, mas bilateral. Como seqelas se produzem leses
corneais, diminuio da viso e glaucoma. As leses cutneas esto
limitadas nas plantas dos ps e palmas das mos. Iniciam-se como vesculas
ou eroses dolorosas. Tornam-se hiperceratsicas com bordo eritematoso e
variam de dimetro de 2 a 3 cm. As alteraes neurolgicas so variveis,
desde indivduos que se auto-mutilam com grave retardo mental e
microcefalia, at alguns que so normais. Outros apresentam dficit de
coordenao fina e de linguagem.
Tratamento: A restrio nutricional de fenilalanina e tirosina aliviam
rapidamente as leses oculares causadas pela cristalizao intracelular da
tirosina e as leses da pele regridem aps um ms ou dois de tratamento. As
recomendaes de fenilalanina e tirosina variam grandemente e dependem
da atividade da enzima tirosina aminotransferase B, da idade, do peso, da
taxa de crescimento e do estado de sade. Os indivduos necessitam de
dieta e uso de leites especiais sem fenilalanina e tirosina. Os alimentos de
origem animal devem ser evitados.
23

4.4

Deficincia da Palmitoil Carnitina Transferase (CPT-I A)

Definio: A deficincia CPT-1A, conhecida tambm por carnitina

palmitoil transferase tipo 1A", um tipo de desordem da oxidao de
cidos graxos. A deficincia de CPT-1A ocorre quando h ausncia ou
inativao da enzima CPT-1A. A funo desta enzima est relacionada
produo de energia pelo catabolismo dos lipdios ingeridos na dieta ou
armazenados no organismo.
Sinais e sintomas: Esta deficincia pode causar episdios de indisposio e
crises metablicas. Crianas com a deficincia CPT-1A, usualmente
comeam a apresentar sintomas entre o 8 e o 18 ms, embora efeitos
possam ocorrer prematuramente. Alguns dos primeiros sinais das crises
metablicas so: sonolncia extrema; mudana de comportamento;
irritabilidade no humor e perda de apetite. Outros sintomas so: febre;
diarria; vmito; hipoglicemia; e nveis altos de amnia no sangue. Se a
crise metablica no for tratada, a criana com CPT-1A pode desenvolver
problemas respiratrios; doenas repentinas e coma, algumas vezes
seguido de morte.
Tratamento: Idem ao item 2.5 (Deficincia da Palmitoil Carnitina
Transferase tipo II).
4.5

Deficincia da Isobutiryl Coenzima A Desidrogenase (IBD)

Definio: A deficincia de IBD ocorre pelo dficit da enzima denominada

"dehydrogenase isobutyryl-CoA". Esta enzima participa no metabolismo do
aminocido valina.
Sinais e sintomas: A deficincia de IBD tem sintomas caractersticos de dois
grupos diferentes, acidemias orgnicas e doenas da oxidao de cidos
graxos. A deficincia de IBD muito rara, sendo assim pouco se sabe sobre
seus sintomas. Alguns sinais e sintomas so: baixos nveis de carnitina no
sangue (utilizada para decompor cidos graxos), anemia, perda no
crescimento, cardiomiopatia, entre outros.
Tratamento: Evitar longos perodos de jejum, administrao de L-carnitina
conforme exame laboratorial para determinao dos nveis de carnitina no
24

sangue. Aderir a uma dieta de alimentos com baixo teor de valina. A valina
encontrada em todos os alimentos com protena. Alguns alimentos que
devem ser limitados so: leite e derivados, carne, feijo, ovos de peixes e de
aves, entre outros.
4.6

Acidria Malnica

Definio: Deve-se deficincia na enzima malonil-CoA descarboxilase,

(MCD), que desempenha um papel fundamental na regulao da sntese e
degradao dos cidos graxos.
Sinais e sintomas: Aparecem normalmente na infncia. Os principais
sintomas so, hipotonia, diarria, vmito, hipoglicemia, cardiomiopatia
entre outros.
Tratamento: O tratamento consiste numa dieta restrita em cidos graxos e
enriquecida em carboidratos, podendo tambm ser recomendado o
suplemento com carnitina.
4.7

Deficincia 2-Methylbutiryl Coenzima A Desidrogenase (2 MBCD)

Definio: A deficincia 2MBCD ocorre quando uma enzima denominada

2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase, est faltando ou est inativa. Esta
enzima responsvel pela metabolizao do aminocido isoleucina.
Sinais e sintomas: Esta deficincia muito rara, sendo assim, pouco se sabe
sobre seus sintomas. Alguns sinais e sintomas so: crises metablicas
apresentando perda de apetite, irritabilidade no humor, febre, nuseas,
vmitos, hipoglicemia, acidose metablica, entre outros. Algumas crianas
nunca tm crises metablicas, podendo apresentar outros sintomas: perda
de crescimento, movimentos involuntrios, fraqueza muscular,
espasticidade, problemas da viso, atraso no desenvolvimento psicomotor
e retardo mental.
Tratamento: Evitar longos perodos de jejum, administrao de L-carnitina
conforme exame laboratorial para determinao dos nveis de carnitina no
sangue. Aderir a uma dieta de alimentos com baixo teor de isoleucina e rica
em carboidratos para prevenir hipoglicemia.

25

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
COLOMBO, M.C., CORNEJO, V.E., RAIMANN, E.B. Errores Inatos en el
Metabolismo del Nio; Editora universitria; 2003 segunda edicion.
FERNANDES, J.; SAUDEUBRAY, J. M.; VAN DEN BERGHE, G.; Inborn
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1996.
KARSON, P.; GEROK, W.; GROSS, W.; Patobioqumica; Editora
Guanabara Koogan S. A.; 1978.
MARTINS, A. M.; Protocolo Brasileiro de Dietas: Erros Inatos do
Metabolismo. Coordenadoras: Ana Maria Martins, Beatriz Jurkiewicz
Frangipani, Ceclia Micheletti, Renata Bernardes de Oliveira; Segmento
Farma Editores; 2006.
Save Babies Through Screening Foundation of Canada; in
http://www.savebabies.org
http://www.newbornscreening.info

26

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