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A apoptose um tipo de morte celular programada que controlada por

uma rede protico-celular complexa e altamente especializada. Durante a


apoptose a clula passa por mudanas morfolgicas marcantes que incluem
a condensao da cromatina, fragmentao do DNA e da membrana nuclear,
formao de corpos apoptticos e ausncia de inflamao. Mantendo a
integridade do organismo como um todo.

A apoptose um fenmeno que pode ocorrer tanto durante o


desenvolvimento embrionrio quanto durante a vida adulta. No sistema
nervoso, por exemplo, sabe-se que a gerao e eliminao de neurnios faz
parte do desenvolvimento normal. Em vertebrados, este fenmeno vem
sendo muito estudado observando projees axo-dendrticas e a conseqente
inervao da clula alvo. Nestes estudos os neurnios competem com o alvo
e aquele que conseguir consolidar a sua sinapse primeiro sobreviver, os
demais sero eliminados por apoptose. Este tipo de morte durante o
desenvolvimento de vital importncia para formao do sistema nervoso
central e perifrico, proporcionando a forma anatmica e controlando a
populao e atividade celular.

Durante o desenvolvimento embrionrio do sistema nervoso, uma das formas


de se controlar a sobrevivncia neuronal regular a disponibilidade de
neurotrofinas. As neurotrofinas so molculas proticas da famlia do fator de
crescimento de nervo (NGF). Esta neurotrofina, o NGF, apresenta uma ao
dual que depende do subtipo de receptor no qual ele pode se ligar.

As aes trficas do NGF, incluindo a inibio da morte celular programada,


dependem da ativao de receptores de alta afinidade ao ligante, os
receptores tirosina cinase inseridos na membrana celular (Trk A). Porm,
neurnios que expressam o receptor de baixa afinidade ao NGF, os
receptores p75NTR (um membro da famlia de receptores do fator de necrose
tumoral (TNF) e do receptor faz), por exemplo, podem ser conduzidos a morte
celular por apoptose. Alm disso, estudos recentes mostram que o NGF no
processado, o prNGF, liga-se preferencialmente ao receptor p75NTR do que
ao Trk A, e esta ligao seletiva leva a morte celular por apoptose. Com a
descoberta de que o prNGF pode ativar o receptor p75NTR, novos estudos
surgiram mostrando que a capacidade de uma clula controlar os nveis de
prNGF e NGF um fator crtico na manuteno entre a vida e a morte.

Alm do seu papel durante o desenvolvimento, o receptor p75NTR tambm


de vital importncia na manuteno da vida adulta. A expresso deste
receptor pode ser induzida em neurnios que esto morrendo por processos
isqumicos, agentes txicos, neurnios axotomizados, entre outras formas de
se induzir a morte. Assim, os estudos indicam que a ativao do receptor
p75NTR poderia ser um dos primeiros passos que iniciam a apoptose aps
estes fenmenos de leso. Alm disso, a molcula ligante prNGF poderia
estar envolvida no surgimento e no processo de doenas
neurodegenerativas. Segundo Fahnestock, M e col. (2001) o prNGF a
forma predominante do NGF no crebro humano e est aumentada durante a
doena de Alzheimer. Porm os mecanismos que fazem com que o prNGF e
o p75NTR induzam a apoptose no esto completamente esclarecidos.
Entretanto, Nykjaer, A e col. (2004) mostraram, em seus estudos realizados
com clulas parentais 293 transfectadas, que as neurotrofinas usam no
somente dois, mais trs classes de receptores distintos para regular as
respostas biolgicas de morte e sobrevivncia. Eles mostraram que a sortilina
um importante receptor para neurotrofina ligando-se na subunidade pr do
prNGF com alta afinidade. Junto com o p75NTR, a sortilina facilita a
formao do complexo de alta afinidade para o prNGF se ligar. Ento a
sortilina serve como um co-receptor e trocador molecular, capacitando
neurnios que expressam os receptores Trk A e p75NTR a responder para a
neurotrofina e iniciar processos de sobrevivncia ou morte, dependendo do
complexo que os receptores vo formar na membrana.

A partir da ativao destes receptores de morte d-se incio ento a uma


cascata proteoltica intracelular. Para isso a clula possui uma famlia de
proteases que contm em sua estrutura molecular uma cistena no seu stio
ativo, que capaz de clivar seus alvos proticos em stios contendo cido
asprtico. Estas protenas so chamadas de caspases. As caspases so
sintetizadas na clula como precursores inativos, ou pr-caspases, que so
geralmente ativadas pela clivagem em regies cido asprtico por outras
caspases. Uma vez ativadas, as caspases clivam e ativam outras pr-
caspases, resultando em um efeito em cascata proteoltico amplificado e
irreversvel.

A ativao de pr-caspases pode ser originada no meio extracelular ou no


meio intracelular.

No meio extracelular, alm da ativao dos receptores p75NTR , a clula


pode expor receptores de morte do tipo faz, por exemplo, que podem
recrutar protenas adaptadoras intracelulares que ligam e agregam molculas
de pr-caspase-8. A caspase-8 ativada pode induzir a clivagem de outras pr-
caspases culminando na morte celular.

No meio intracelular, a morte celular pode ser controlada pela mitocndria. A


mitocndria uma organela essencial para manuteno da funo e
viabilidade celular. Ela participa tanto na promoo de vida participando do
metabolismo energtico, fornecendo ATP para as funes enzimticas,
quanto na promoo de morte, durante a apoptose. No caso da apoptose, a
via mitocondrial uma das mais importantes vias de morte celular, sendo
capaz de iniciar e/ou amplificar o sinal apopttico. Este processo de morte via
mitocndria tem como incio a liberao do citocromo c do espao
intermembranar mitocondrial, este carreador de eltrons se liga e ativa uma
protena adaptadora chamada de Apaf-1 levando a ativao de pr-caspases.
A liberao do citocromo c da mitocndria pode ser regulada por uma famlia
de protenas chamadas de Bcl-2. Alguns membros desta famlia inibem a
apoptose bloqueando a liberao do citocromo c da mitocndria. Outros
membros da famlia Bcl-2 no so inibidores de morte, mas promovem a
ativao de pr-caspases. Alguns desses promotores de apoptose, bem como
a Bax e Bak, estimulam a liberao do citocromo c da mitocndria. Estas
evidncias foram comprovadas atravs de experimentos que inativaram os
genes que decodificam a Bax e a Bak, tendo como resultado clulas
resistentes maioria dos estmulos que induzem a apoptose. A importncia
do conhecimento dos mecanismos de morte celular poderia ento trazer
novas esperanas para o tratamento de doenas neurodegenerativas como
Parkinson, Alzheimer, Esclerose Mltipla e Miastenia Grave, por exemplo.

At o momento, a maioria das evidncias apontava para uma ao das


caspases somente em fenmenos apoptticos, porm pesquisas recentes
tm mostrado que estas protenas podem estar envolvidas em outros
fenmenos, como por exemplo, na inibio da proliferao de clulas T,
inibio da produo de interleucina-2, entre outras. Assim o entendimento
da atividade destas protenas seria de vital importncia para o tratamento de
doenas autoimunes e linfomas por exemplo.

Essa uma pequena amostra de como uma falha mnima no programa de


morte que toda a clula carrega pode levar a uma doena e, s vezes,
morte do indivduo. Mas suficiente para justificar todo o esforo realizado
para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicdio
celular sejam revelados. Qualquer descoberta importante para a criao de
novas terapias e mtodos de preveno, que podero evitar ou tratar com
sucesso inmeras doenas hoje incurveis.