A apoptose um tipo de morte celular programada que controlada por
uma rede protico-celular complexa e altamente especializada. Durante a
apoptose a clula passa por mudanas morfolgicas marcantes que incluem a condensao da cromatina, fragmentao do DNA e da membrana nuclear, formao de corpos apoptticos e ausncia de inflamao. Mantendo a integridade do organismo como um todo.
A apoptose um fenmeno que pode ocorrer tanto durante o
desenvolvimento embrionrio quanto durante a vida adulta. No sistema nervoso, por exemplo, sabe-se que a gerao e eliminao de neurnios faz parte do desenvolvimento normal. Em vertebrados, este fenmeno vem sendo muito estudado observando projees axo-dendrticas e a conseqente inervao da clula alvo. Nestes estudos os neurnios competem com o alvo e aquele que conseguir consolidar a sua sinapse primeiro sobreviver, os demais sero eliminados por apoptose. Este tipo de morte durante o desenvolvimento de vital importncia para formao do sistema nervoso central e perifrico, proporcionando a forma anatmica e controlando a populao e atividade celular.
Durante o desenvolvimento embrionrio do sistema nervoso, uma das formas
de se controlar a sobrevivncia neuronal regular a disponibilidade de neurotrofinas. As neurotrofinas so molculas proticas da famlia do fator de crescimento de nervo (NGF). Esta neurotrofina, o NGF, apresenta uma ao dual que depende do subtipo de receptor no qual ele pode se ligar.
As aes trficas do NGF, incluindo a inibio da morte celular programada,
dependem da ativao de receptores de alta afinidade ao ligante, os receptores tirosina cinase inseridos na membrana celular (Trk A). Porm, neurnios que expressam o receptor de baixa afinidade ao NGF, os receptores p75NTR (um membro da famlia de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) e do receptor faz), por exemplo, podem ser conduzidos a morte celular por apoptose. Alm disso, estudos recentes mostram que o NGF no processado, o prNGF, liga-se preferencialmente ao receptor p75NTR do que ao Trk A, e esta ligao seletiva leva a morte celular por apoptose. Com a descoberta de que o prNGF pode ativar o receptor p75NTR, novos estudos surgiram mostrando que a capacidade de uma clula controlar os nveis de prNGF e NGF um fator crtico na manuteno entre a vida e a morte.
Alm do seu papel durante o desenvolvimento, o receptor p75NTR tambm
de vital importncia na manuteno da vida adulta. A expresso deste receptor pode ser induzida em neurnios que esto morrendo por processos isqumicos, agentes txicos, neurnios axotomizados, entre outras formas de se induzir a morte. Assim, os estudos indicam que a ativao do receptor p75NTR poderia ser um dos primeiros passos que iniciam a apoptose aps estes fenmenos de leso. Alm disso, a molcula ligante prNGF poderia estar envolvida no surgimento e no processo de doenas neurodegenerativas. Segundo Fahnestock, M e col. (2001) o prNGF a forma predominante do NGF no crebro humano e est aumentada durante a doena de Alzheimer. Porm os mecanismos que fazem com que o prNGF e o p75NTR induzam a apoptose no esto completamente esclarecidos. Entretanto, Nykjaer, A e col. (2004) mostraram, em seus estudos realizados com clulas parentais 293 transfectadas, que as neurotrofinas usam no somente dois, mais trs classes de receptores distintos para regular as respostas biolgicas de morte e sobrevivncia. Eles mostraram que a sortilina um importante receptor para neurotrofina ligando-se na subunidade pr do prNGF com alta afinidade. Junto com o p75NTR, a sortilina facilita a formao do complexo de alta afinidade para o prNGF se ligar. Ento a sortilina serve como um co-receptor e trocador molecular, capacitando neurnios que expressam os receptores Trk A e p75NTR a responder para a neurotrofina e iniciar processos de sobrevivncia ou morte, dependendo do complexo que os receptores vo formar na membrana.
A partir da ativao destes receptores de morte d-se incio ento a uma
cascata proteoltica intracelular. Para isso a clula possui uma famlia de proteases que contm em sua estrutura molecular uma cistena no seu stio ativo, que capaz de clivar seus alvos proticos em stios contendo cido asprtico. Estas protenas so chamadas de caspases. As caspases so sintetizadas na clula como precursores inativos, ou pr-caspases, que so geralmente ativadas pela clivagem em regies cido asprtico por outras caspases. Uma vez ativadas, as caspases clivam e ativam outras pr- caspases, resultando em um efeito em cascata proteoltico amplificado e irreversvel.
A ativao de pr-caspases pode ser originada no meio extracelular ou no
meio intracelular.
No meio extracelular, alm da ativao dos receptores p75NTR , a clula
pode expor receptores de morte do tipo faz, por exemplo, que podem recrutar protenas adaptadoras intracelulares que ligam e agregam molculas de pr-caspase-8. A caspase-8 ativada pode induzir a clivagem de outras pr- caspases culminando na morte celular.
No meio intracelular, a morte celular pode ser controlada pela mitocndria. A
mitocndria uma organela essencial para manuteno da funo e viabilidade celular. Ela participa tanto na promoo de vida participando do metabolismo energtico, fornecendo ATP para as funes enzimticas, quanto na promoo de morte, durante a apoptose. No caso da apoptose, a via mitocondrial uma das mais importantes vias de morte celular, sendo capaz de iniciar e/ou amplificar o sinal apopttico. Este processo de morte via mitocndria tem como incio a liberao do citocromo c do espao intermembranar mitocondrial, este carreador de eltrons se liga e ativa uma protena adaptadora chamada de Apaf-1 levando a ativao de pr-caspases. A liberao do citocromo c da mitocndria pode ser regulada por uma famlia de protenas chamadas de Bcl-2. Alguns membros desta famlia inibem a apoptose bloqueando a liberao do citocromo c da mitocndria. Outros membros da famlia Bcl-2 no so inibidores de morte, mas promovem a ativao de pr-caspases. Alguns desses promotores de apoptose, bem como a Bax e Bak, estimulam a liberao do citocromo c da mitocndria. Estas evidncias foram comprovadas atravs de experimentos que inativaram os genes que decodificam a Bax e a Bak, tendo como resultado clulas resistentes maioria dos estmulos que induzem a apoptose. A importncia do conhecimento dos mecanismos de morte celular poderia ento trazer novas esperanas para o tratamento de doenas neurodegenerativas como Parkinson, Alzheimer, Esclerose Mltipla e Miastenia Grave, por exemplo.
At o momento, a maioria das evidncias apontava para uma ao das
caspases somente em fenmenos apoptticos, porm pesquisas recentes tm mostrado que estas protenas podem estar envolvidas em outros fenmenos, como por exemplo, na inibio da proliferao de clulas T, inibio da produo de interleucina-2, entre outras. Assim o entendimento da atividade destas protenas seria de vital importncia para o tratamento de doenas autoimunes e linfomas por exemplo.
Essa uma pequena amostra de como uma falha mnima no programa de
morte que toda a clula carrega pode levar a uma doena e, s vezes, morte do indivduo. Mas suficiente para justificar todo o esforo realizado para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicdio celular sejam revelados. Qualquer descoberta importante para a criao de novas terapias e mtodos de preveno, que podero evitar ou tratar com sucesso inmeras doenas hoje incurveis.