Farmacologia PDF

Grupo iPED – Curso de Farmacologia Geral
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Sumário
Introdução ............................................................................................................ Pág. 6

Princípios Gerais .................................................................................................. Pág. 6
Farmacodinâmica e farmacocinética .................................................................... Pág. 13
Mediadores químicos ........................................................................................... Pág. 27
Transmissão colinérgica....................................................................................... Pág. 27
Transmissão noradrenérgica ................................................................................ Pág. 31
Resposta inflamatória e imune ............................................................................. Pág. 37
Fármacos anestésicos gerais ............................................................................... Pág. 53
Fármacos ansiolíticos e hipnóticos ...................................................................... Pág. 57
Fármacos antidepressivos ................................................................................... Pág. 62
Fármacos antiepilépticos...................................................................................... Pág. 65
Antiarrítmicos, antianginosos e fármacos que aumentam a contratilidade
cardíaca ............................................................................................................... Pág. 69
Anticoagulantes e pró-coagulantes ...................................................................... Pág. 74
Broncodilatadores e Glicocorticóides ................................................................... Pág. 80
Fármacos utilizados nos distúrbios gastrintestinais ............................................. Pág. 82
Encerramento....................................................................................................... Pág. 101

Institucional
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Fabio Neves de Sousa

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Introdução
O presente curso fornece ao aluno os princípios gerais da

farmacologia, disciplina esta baseada em outras na área de saúde, dentre as
quais podem ser citadas a fisiologia, a patologia, a imunologia, a
hematologia e a citologia.
Além destes princípios gerais, o curso também apresenta os
principais fármacos utilizados para tratamento, cura, diagnóstico ou profilaxia
de patologias dos diversos sistemas orgânicos, mostrando o seu mecanismo
de ação e suas indicações terapêuticas.
Antes, alguns dos principais mediadores químicos também são
abordados, o que servirá de base para a compreensão do mecanismo de
ação dos fármacos. Em cada capítulo, o curso também faz uma breve
exploração das interações medicamentosas mais freqüentes.
Ao final do curso, o aluno terá em mãos as informações necessárias
para melhor compreensão dos fármacos utilizados na atualidade para as
diferentes patologias.
SEÇÃO 01 – Introdução ao estudo da farmacologia
Cap. 01 – Princípios gerais
1.1 – Farmacologia: histórico e atualidade

Farmacologia é o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre
as funções dos sistemas biológicos (Rang et al.). Isto significa dizer que a
farmacologia estuda a forma como as substâncias químicas (geralmente os
fármacos) interagem com as estruturas biológicas do organismo para
prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doença. À forma como ocorre a
interação entre fármaco e organismo dá-se o nome de mecanismo de ação
do fármaco.
A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilização, quando

os remédios, à época, eram feitos à base de ervas (Rang et al.). Toda
substância utilizada era obtida da natureza e, para seu emprego, não havia
qualquer verificação científica de eficácia.
Com o passar dos séculos e evolução da civilização surgiram os

boticários, profissionais responsáveis pela manipulação e comércio dos
medicamentos, um protótipo da hoje profissão de farmacêutico. Com o
avanço do conhecimento, embora não científico ainda, foram redigidas
farmacopéias, as quais até hoje podem ser utilizadas para estudo nas
versões atualizadas.
Até meados do século XIX, todo o conhecimento farmacológico era

obtido, essencialmente, através de experimentações empíricas, ou seja, sem
qualquer evidência científica, baseado apenas em observações cotidianas

dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada

substância, por sua vez, era ditado por autoridades governamentais e
religiosas, as quais detinham, à época, o pouco conhecimento sobre o
assunto.
Nesta época, chamada de Idade Média, as doenças eram vistas como

castigo divino. Para a cura do mal eram utilizadas poções, misturas de
ervas, urina, substâncias de forte odor. Acreditava-se na época que, sendo
submetido a essas poções, o paciente seria curado e libertado do castigo.
Com as mudanças filosóficas e comportamentais surgidas a partir de

meados do século XIX é que os profissionais da saúde começaram a atentar
para a necessidade de melhorar a intervenção clínica perante os enfermos.
Assim, lentamente, foram se afastando dos dogmas religiosos da época e se
aproximando dos princípios de experimentação que caracterizam a ciência.
Dessa forma, foi a partir dessa época que a farmacologia surgiu como
ciência propriamente dita.
Hoje, a farmacologia não pode ser estudada como matéria isolada.

Ela tem suas bases em disciplinas como química, fisiologia, patologia,
bioquímica. Ainda, hoje a farmacologia abrange várias especialidades como
a farmacologia dos sistemas (neurofarmacologia, farmacologia respiratória,
farmacologia cardiovascular), a farmacologia molecular e a quimioterapia.
Como uma rede de conhecimentos sem limites, a farmacologia, na
atualidade, serve como base para várias outras disciplinas tais como
farmacogenética, farmacogenômica, farmacoepidemiologia,
farmacoeconomia. Todas essas disciplinas interrelacionadas levam aos
estudantes da área da saúde conhecimentos amplos.
1.2 – Interação entre moléculas de fármacos e células

Para que um fármaco produza o efeito biológico esperado no
organismo, é necessário que as moléculas desse fármaco se liguem a
estruturas celulares. Sem essa interação a ação esperada do medicamento
não ocorrerá.
A ligação das moléculas do fármaco a estruturas celulares se dá por

interações químicas. Normalmente, as estruturas celulares são proteínas
celulares, as quais são genericamente chamadas de “alvos”, e cujas
estruturas químicas acoplam-se de forma justa à molécula do fármaco (Rang
et al.). Entretanto, há exceções onde alguns agentes farmacológicos
interagem não com proteínas, mas com moléculas de DNA ou lipídios.
Os “alvos” protéicos aos quais os fármacos se ligam podem ser:

enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons ou receptores.
Geralmente, canais de íons e receptores encontram-se acoplados à

membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem

estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular.
Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de

acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sódio, que são
modulados pela aldosterona e estão presentes nos túbulos renais, são
exemplos de canais iônicos.
Já a cicloxigenase é exemplo importante de enzima envolvida em

processos inflamatórios e que pode ser inibida pela aspirina. Como exemplo
de proteína transportadora, cita-se a bomba de prótons presente na mucosa
gástrica, que pode ser inibida pela ação do omeprazol.
Entretanto, a molécula de fármaco é altamente seletiva. Isso quer

dizer que o fármaco, para produzir o efeito biológico esperado, não se liga a
qualquer alvo, mas sim a um único tipo específico.
Da mesma forma, a proteína biológica acopla perfeitamente a

molécula do fármaco, não interagindo quimicamente com outros fármacos
estruturalmente diferentes. Diz-se, então, que os fármacos possuem alvos
específicos. É comum a comparação dessa situação com a de uma chave e
uma fechadura.
Do mesmo modo como uma porta só irá se abrir se a chave correta

for acoplada à sua fechadura, a ação biológica do fármaco só ocorrerá se
este ligar-se ao seu alvo específico. É por isso que é dito que o alvo e a
molécula de fármaco são estruturas específicas e altamente seletivas.
Assim como os fármacos, as substâncias endógenas também

exercem suas funções ao se ligar a alvos específicos. Como exemplo, pode-
se citar a histamina, mediador endógeno presente em reações alérgicas.
Para produzir seus efeitos biológicos, a histamina deve se acoplar ao
receptor de histamina, chamado receptor H.
Como existem 4 subtipos de receptor H, há várias ações biológicas

para histamina, dependendo do receptor ao qual ela se acopla. Assim,
ocorre contração da musculatura lisa quando a histamina se liga ao receptor
H1 e estímulo da secreção gástrica quando esta se acopla ao receptor H 2
(Rang et al.).
1.3 – Substâncias agonistas e antagonistas
O ato de o fármaco ou substância endógena ligar-se ao alvo

específico (aqui chamado de receptor, de forma genérica) significa que este
receptor foi ocupado pela molécula deste fármaco ou substância endógena.
Entretanto, para haver uma resposta biológica, o fármaco ou substância
endógena deve não somente ocupar o receptor, mas também ativá-lo. Isto

quer dizer que algumas substâncias ocupam o espaço do receptor e o

ativam, produzindo uma resposta biológica. Nesse caso, a substância é
chamada de agonista.
Entretanto, quando a substância ou fármaco liga-se ao receptor, mas

não o ativa, é chamada de antagonista do receptor. O antagonista, então,
não produz a resposta biológica e impede a ocupação do receptor pelo
agonista (Rang et al.).
Ressalta-se, portanto, que o fármaco ou substância de caráter

antagonista inibe ou abole o efeito do agonista. Veja a Fig 1.1, que ilustra o
que foi dito acima:
AGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO

ATIVAÇÃO
RESPOSTA
---------------------------------------
ANTAGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO NÃO HÁ
ATIVAÇÃO
NÃO HÁ RESPOTA
Fig 1.1 Ocupação e ativação do receptor. Para que haja resposta

biológica, é necessário ocorrer duas etapas distintas: a ocupação e a
ativação do receptor. Substância agonista promove as duas ações, enquanto
o antagonista ocupa, mas não ativa o receptor.
A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre

fármaco e receptor. A afinidade, por sua vez, está diretamente relacionada
com a potência do fármaco.
Ou seja, fármacos altamente potentes são aqueles que ocupam uma

grande quantidade de receptores, já que têm alta afinidade por eles. Como
agonistas e antagonistas ligam-se ao receptor, ambos possuem afinidade e
potência.
Já a ativação do receptor está relacionada com eficácia. São

eficazes, portanto, as substâncias agonistas, já que conseguem ativar o
receptor, e ineficazes (do ponto de vista de ativação) os antagonistas.
A ocupação de receptores por uma molécula de fármaco ou

substância endógena pode ser uma forma útil de avaliar a sua potência. Mas

é de maior utilidade a avaliação direta da resposta biológica provocada pelo

agonista. Entende-se como resposta biológica os efeitos finais provocados
pelo agonista, tais como aumento/diminuição da pressão arterial, taxa de
glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuição de batimentos cardíacos,
aumento/diminuição da frequência respiratória, entre inúmeros outros
exemplos.
Essa medição da potência do fármaco ou substância endógena leva

em consideração a concentração utilizada da substância e a % da resposta
biológica. O resultado, geralmente, é plotado em gráficos denominados de
curva de dose-resposta, como exemplificado na Fig 1.2.
Entre as informações que podem ser obtidas de uma curva de dose-

resposta estão a resposta máxima (Emáx) e a concentração ou dose
necessária para obter 50% da resposta máxima (CE 50 ou DE50). A Emáx
corresponde ao efeito máximo que determinada substância ou fármaco pode
produzir no organismo.
Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se concluir que a

resposta máxima da fenilefrina (PHE) ocorre quando são administradas 3g
do fármaco, à pressão de 100 mmHg (nas condições do experimento
realizado por Viaro et al.).
Analisando os resultados do mesmo experimento (Fig 1.2, adaptado

dos mesmos autores acima), a Emáx do cloreto de potássio (KCl), à pressão
de 100 mmHg, é de 2g. Portanto, a CE50 (ou DE50) corresponde a 1g, já que
CE50 corresponde à dose necessária para produzir 50% (metade) do efeito
obtido com a dose máxima.

Fig 1.2 Curva dose x resposta a concentrações freqüentes de

fenilefrina, prostaglandina, noradrenalina e cloreto de potássio. No
gráfico, são plotadas as diferentes concentrações de cada droga no eixo X,
enquanto que a % da resposta biológica é plotada no eixo Y. O gráfico
fornece a potência do fármaco frente à dose utilizada. (Adaptado de: Viaro
F., Carlotti C.G., Rodrigues A.J., et al. 2007 Disfunção endotelial causada
pela pressão aguda de distensão em veias safenas humanas utilizadas para
revascularização do miocárdio. Rev Bras Cir Cardiovasc).
Para finalizar a discussão sobre substâncias endógenas e fármacos

considerados agonistas ou antagonistas, serão citados aqui alguns
exemplos:
- os agentes quelantes (ex. dimercaprol) são considerados

antagonistas pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem
sua excreção, quando estes últimos encontram-se em doses excessivas;
- o verapamil e a nifedipina são exemplos de antagonistas já que

bloqueiam o transporte de íons cálcio através da membrana celular, o que
impede a contração do músculo liso produzida por substâncias agonistas;
- a histamina é considerada agonista orgânico pois seu efeito

biológico é estimular a secreção do ácido gástrico pelas células parietais da
mucosa gástrica, ao atuar sobre os receptores dessas células. Já o
omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prótons
dessas mesmas células.
Comparando os efeitos dessas duas substâncias, pode-se dizer que

histamina e omeprazol atuam como antagonistas entre si.
1.4 – Dessensibilização, tolerância e resistência
Após a administração contínua de um medicamento, seus efeitos

começam a diminuir gradativamente dentro de poucos minutos. Esse é o
conceito do termo dessensibilização.
Exemplo dessa ocorrência é a anfetamina, que atua liberando

aminas das terminações nervosas, e que apresenta grande
dessensibilização pela depleção das reservas dessas aminas (Rang et al.).
Já tolerância é o fenômeno onde a resposta a uma substância diminui

de forma gradual ao longo da administração por semanas ou meses (Rang
et al.). O fenobarbital é exemplo de substância que causa tolerância, já que
a administração repetida de mesma dose leva a concentrações plasmáticas
cada vez mais baixas. Em conseqüência, há a necessidade de dosagem

cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a

mesma taxa de resposta biológica.
Por sua vez, a resistência a um fármaco diz respeito à perda de sua
eficácia no combate às bactérias e vírus. A resistência desses
microrganismos aos agentes chamados antimicrobianos é consequência,
muitas vezes, do uso incorreto e indiscriminado desses fármacos.
A automedicação, que ultimamente vem sendo combatida por

entidades de vigilância sanitária estaduais e federal, e o uso incorreto dos
antimicrobianos facilitam o desenvolvimento de mecanismos de escape
desses microrganismos aos agentes antimicrobianos.
Com isso, surge cada vez mais a necessidade de a indústria

farmacêutica produzir antimicrobianos cada vez mais potentes e eficazes, ao
passo que surgem microrganismos cada vez mais resistentes às drogas já
existentes.
Note-se, por exemplo, o recente episódio da superbactéria Klebsiella

pneumoniae carbapenemase, a KPC, que vitimou algumas pessoas no
Brasil devido à resistência desenvolvida por essa bactéria a antibióticos
como penicilinas e carbapenens.
1.5 - Mecanismos de sinalização celular: níveis intracelulares de íons

Como dito anteriormente, para que a substância endógena ou o
fármaco produza o efeito biológico esperado, é necessário que ocorra a
interação entre essa substância (ou fármaco) com o alvo celular. É
necessário relembrar que efeitos biológicos podem ser exemplificados como:
aumento/diminuição de batimentos cardíacos, liberação de hormônios,
produção de suco gástrico, taxa de glicemia, entre muitos outros. Para
produção desse efeito, portanto, é necessário que ocorra uma sinalização ao
nível celular.
Dentre os mecanismos utilizados pela célula para produzir estes

sinais está a regulação nas concentrações intracelulares de íons. O cálcio
(Ca+2) é um dos íons fundamentais que deve estar em concentrações
adequadas no interior da célula.
O papel do cálcio como regulador das funções celulares é de extrema

importância e muitos fármacos influenciam as concentrações desse íon para
promover seu efeito biológico. Em um indivíduo sadio, a concentração
intracelular Ca+2 é de 10-7 mol/L, enquanto a extracelular é cerca de 2,4
mmol/L.
A diferença no gradiente de concentração favorece a entrada de Ca +2

na célula, a qual é inibida por transporte ativo. Em muitas situações
patológicas ocorre entrada excessiva de Ca+2 no interior da célula, o que

leva a desequilíbrios funcionais. É nesse ponto que muitos fármacos atuam,

regulando as concentrações intra e extracelular de Ca+2.
Fisiologicamente, o aumento na concentração intracelular de Ca +2 é

essencial para promover dois eventos importantes: a contração muscular e a
liberação de mediadores químicos (Rang et al.).
Ressalta-se aqui que esses dois últimos eventos são importantes para
a manutenção da vida e, obviamente, nada tem a ver com os quadros
patológicos em que há aumento excessivo nas concentrações intracelulares
de Ca+2.
Vários fármacos na atualidade têm como efeito biológico a contração

das musculaturas lisa, cardíaca e esquelética, sendo seu mecanismo de
ação baseado na promoção do aumento do Ca +2 intracelular. Exemplos
desses fármacos são o verapamil e o diltiazem, que promovem
vasoconstrição.
Com relação à liberação de mediadores químicos, inúmeros fármacos

aumentam a liberação desses elementos ao aumentar a concentração do
Ca+2. Exemplos interessantes são as anfetaminas, que acentuam a
liberação de aminas das terminações nervosas.
1.6 – Riscos e benefícios do uso de fármacos

Sabe-se da importância do emprego de fármacos para a cura,
tratamento, profilaxia e diagnóstico de enfermidades. Entretanto, pouco aqui
se falou, até o momento, de efeitos colaterais e riscos do uso desses
agentes. Qualquer medicação usada não está isenta desses efeitos, mas as
pesquisas clínicas realizadas no período de desenvolvimento do fármaco
buscam constantemente minimizá-los.
Ainda não há uma fórmula perfeita para fazer um balanço entre riscos
e benefícios do uso de fármacos. Entretanto, o índice terapêutico de um
fármaco pode ser obtido pela seguinte fórmula:
I = DL50/ DE50, onde:
I= índice terapêutico; DL50= dose letal para 50% da população; DE50= dose
eficaz para 50% da população.
O índice terapêutico indica a margem de segurança para o uso do

medicamento, indicando a relação entre a dose eficiente e a dose letal.

Cap. 02 – Farmacodinâmica e farmacocinética
2.1 – Conceitos
A farmacodiâmica é a área da farmacologia que estuda a relação

entre concentração do fármaco e sua estrutura “alvo”, bem como seu
mecanismo de ação.
É a farmacodinâmica que fornece informações sobre como a molécula

do fármaco interage e liga-se aos receptores para, na célula “alvo”,
desempenhar seu papel e promover seu efeito biológico. Envolve a
translocação de moléculas, sua ligação às proteínas plasmáticas e sua
partição pelos tecidos corporais.
Já a farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo fármaco no

organismo, desde sua administração até sua eliminação. Dessa forma, a
farmacocinética estuda quatro pontos: a absorção, a distribuição, o
metabolismo e a excreção do fármaco pelo organismo. Nesse capítulo,
serão estudados mecanismos gerais relacionados a essas duas áreas.
2.2 – Farmacodinâmica
Embora não exista uma divisão exata entre aspectos farmacocinéticos

e farmacodinâmicos, essa divisão é feita por vários autores pela facilidade
didática, como será feito aqui. Entretanto, o aluno deve sempre correlacionar
farmacocinética e farmacodinâmica e estudá-las em conjunto, já que um
aspecto depende do outro.
Entre os mecanismos relacionados com a farmacodinâmica estão: a

translocação de moléculas, a sua ligação às proteínas plasmáticas e sua
partição pelos tecidos do corpo.
2.2.1 – Translocação de moléculas pelo organismo
Para que um fármaco possa produzir o efeito biológico na célula ou

tecido “alvo” é necessário que ele esteja em uma concentração adequada
nesse local. Essa concentração, por sua vez, é influenciada pela
translocação da molécula do fármaco pelo organismo.
Translocação significa dizer que o fármaco move-se pelo organismo.

A translocação das moléculas de fármaco ocorre através da corrente
sanguínea ou através da passagem pelo interior de células.
A corrente sanguínea leva as moléculas do fármaco a longas

distâncias em uma alta velocidade. Já a passagem da molécula do fármaco

pelo interior da célula ocorre quando esta precisa ser absorvida,

metabolizada, excretada ou utilizada por esta célula “alvo”. A passagem do
fármaco pela célula é chamada de difusão e depende de fatores como a
lipossolubilidade e o tamanho molecular.
As moléculas do fármaco atravessam as células através da

membrana celular, conforme mostra a figura 2.1. Existem quatro formas para
que isso ocorra:
a- Difusão através de poros aquosos;

b- Pinocitose;
c- Difusão direta através dos lipídios;
d- Combinação com proteínas transportadoras.
Fig. 2.1 Translocação de moléculas pela membrana celular. Difusão

através de poros aquosos, difusão direta através dos lipídios e combinação
por moléculas transportadoras. (Adaptado de: Rang HP, Dale MM, Ritter
JM, Moore PK. 2004. Farmacologia).
a – Difusão através de poros aquosos
Nesse caso, as moléculas do fármaco atravessam a membrana

celular através de poros protéicos aquosos chamados aquaporinas. As
aquaporinas são glicoproteínas presentes na membrana plasmática e são
importantes para a passagem de moléculas gasosas como oxigênio e
dióxido de carbono. Atualmente, essas proteínas são alvo de diversas
pesquisas no ramo da cosmetologia.

b – Pinocitose
A pinocitose é o englobamento de partículas, geralmente líquidas,

pela invaginação da membrana celular. Após ser captada pela célula, a
partícula é armazenada em vesículas intracelulares até a sua liberação para
o meio extracelular ou até ser utilizada no interior da própria célula. Esse
processo é importante, por exemplo, para a passagem da insulina pela
barreira hematoencefálica.
c – Difusão direta através dos lipídios
Os lipídios, constituintes da membrana celular, são moléculas
apolares (ou seja, seus elétrons estão distribuídos uniformemente). Por essa
característica, favorecem a solubilidade e a consequente difusão de
fármacos apolares pela membrana celular (Rang et al.).
A solubilidade da molécula do fármaco pelos lipídios da membrana

(chamada lipossolubilidade) pode ser expressa pelo coeficiente de partição
óleo/água. Esse coeficiente relaciona a distribuição da molécula entre a fase
de membrana (lipídica – óleo) e o ambiente aquoso.
Outros dois fatores que influenciam a difusão do fármaco pela

membrana celular são a ionização da substância e o pH do meio. Com
relação à ionização, muitos se apresentam como ácidos ou bases fracas e,
como tal, apresentam baixa lipossolubilidade. No caso de uma base fraca a
reação de ionização é:
BOH B+ + OH-
Consequentemente, sua constante de dissociação, chamada Kb, é

dada pela seguinte fórmula:
Para um ácido fraco, a reação de ionização e sua constante de

dissociação (Ka) são mostradas pela figura 2.2 :

Fig. 2.2 Reação de ionização de ácido fraco e sua constante de

dissociação (Ka). A equação de Henderson-Hasselbalch é mostrada na
mesma figura.
Devemos lembrar que ácidos fortes são aqueles que apresentam pKa
<3. Dentre os fármacos considerados ácidos fortes podemos citar como
exemplos a Penicilina e a Levodopa, substâncias consideradas ácidos
fracos, portanto apresentam pKa >3 e dentre os fármacos com esta
característica podemos citar vários exemplos: Probenecida, Aspirina,
Metotrexato, Warfarin, Sulfametoxazol, Clorotiazida, Fenobarbital, Tiopental,
Fenitoína e Ácido Ascórbico (Vitaina C).
Como o grau de ionização das substâncias intefere em sua

distribuição pelo organismo e na sua absorção, bem como na difusão pelas
células, podemos dizer que a absorção de um fármaco será maior para
aqueles com menor grau de ionização, assim, fármacos considerados ácidos
fracos são melhor absorvidos que os de caráter forte devido à sua baixa
ionização.
Vale lembrar que a forma não-ionizada é a que consegue atravessar a

membrana plasmática através dos Lipídios, enquanto a forma ionizada ficará
confirmada ao plasma pela sua baixa lipossolubilidade.
Já as bases fortes apresentam pKa > 10. Dentre os fármacos

considerados bases fortes podemos citar como exmplos a Cloroquina,
substâncias consideradas bases fracas, portanto, apresenam pKa < 10 e
dentre os fármacos com esta característica podemos citar vários exemplos:
Anfetamina, Atropina, Histamina, Propanolol, Clorpromazina, Mepiramina,
Dopamina, Noradrenalina, Morfina, Ergometrina, Trimetropina,
Clordiazepóxido, Diazepan, Petidina. Como dito anteriormente o grau de

ionização das substâncias interfere em sua distribuição pelo organismo e na

sua absorção bem como na difusão pelas células.
Dessa forma, podemos dizer que a absorção de um fármaco será

maior para aqueles com menor grau de ionização. Assim, os fármacos
considerados bases fracas são melhor absorvidos que as de caráter forte
devido à sua baixa taxa de ionização.
Vale lembrar que a forma não-ionizada é a que consegue atravessar a

membrana plasmática através dos lipídeos, enquanto a forma ionizada ficará
confinada ao plasma pela sua baixa lipossolubrilidade.
Fig 2.3 Exemplos de drogas e seus coeficientes de pKa. Fármacos

considerados ácidos ou bases fracas apresentam baixa lipossolubilidade,
enquanto aqueles considerados ácidos ou bases fracas apresentam alta
lipossolubilidade. (Adaptado de: Neurofarmacologia. www.sistema
nervoso.com)
Além disso, qualquer alteração no pH do órgão ou compartimento

onde a molécula do fármaco está presente pode provocar mudanças na
farmacocinética deste fármaco (Rang et al.). Exemplos: a urina acidificada
acelera a excreção de bases fracas e retarda a de ácidos fracos; por
conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreção de bases fracas e acelera
a de ácidos fracos.

D – Transporte mediado por transportadores
Além dos três tipos de translocação explicados acima, as moléculas

de fármacos ou outras substâncias podem atingir o interior da célula através
de proteínas transmembrana, ou seja, moléculas protéicas inseridas na
membrana celular e envoltas por lipídios.
A figura 2.1 mostra como é realizado o transporte de moléculas de

fármaco quando estas se acoplam às proteínas transmembrana. Essas
proteínas transportadoras são responsáveis pela regulação da entrada e
saída de substâncias como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e
íons (Rang et al.).
Trata-se de um mecanismo de transporte muito importante e

amplamente utilizado, principalmente quando a baixa lipossolubilidade de
algumas substâncias as impedem de serem transportadas pela difusão
através de lipídios. No caso das proteínas transmembrana, essas proteínas
captam a substância a ser transportada (seja no interior ou exterior da
célula), modificam sua conformação e os libera para o outro lado da célula.
Esse mecanismo é denominado difusão facilitada, já que não é necessário
energia para operá-lo.
As proteínas transportadoras estão localizadas, principalmente, nas

células dos túbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoencefálica e do
trato gastrintestinal.
2.2.2 – Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
Como dito anteriormente, para que um fármaco produza o efeito

biológico esperado, é necessário que este se encontre em uma
concentração adequada no órgão ou tecido “alvo”. A concentração do
fármaco, por conseguinte, depende de sua translocação pelo organismo.
Mas não depende só da translocação: depende também da sua ligação às
proteínas plasmáticas e de sua partição nos diversos tecidos corporais.
Muitos fármacos, quando na corrente sanguínea, apresentam-se

majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada à proteínas plasmáticas. O
1% restante apresenta-se na forma livre em solução aquosa. É essa
pequena porção livre a responsável pela produção do efeito biológico,
constituindo a forma farmacologicamente ativa (Rang et al.).
A albumina é a proteína plasmática mais importante. Ela é

responsável por ligar muitas substâncias ácidas, incluindo fármacos como o
warfarin, anti-inflamatórios não-esteroidais e sulfonamidas, e algumas
substâncias básicas, tais como antidepressivos tricíclicos e clorpromazina.
Em situações normais, a concentração plasmática de albumina é de
4g/100mL.

2.2.3 – Partição nos tecidos corporais
Dependendo da polaridade do meio (tecido ou órgão) em que o

fármaco atua, quantidade maior ou menor das moléculas do fármaco pode
ali se acumular. A quantidade acumulada depende, então, do coeficiente de
partição óleo:água desse fármaco, como já explicado no item 2.2, item c.
Um dos tecidos mais importantes para a questão de depósitos de

fármacos é o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser
formado por lipídios, fármacos com coeficiente de partição óleo: água baixo
sofrem pouco acúmulo nesse tecido, enquanto fármacos com alto
coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina é exemplo de
fármaco que, embora lipossolúvel, tem coeficiente de partição óleo: água
0,4, o que acarreta pouco acúmulo no tecido adiposo. Já o tiopental, cujo
coeficiente é igual a 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido,
sendo, por essa razão, contra-indicado para indução de anestesia.
A questão do depósito de moléculas de fármacos no tecido adiposo

torna-se ainda mais relevante em casos de tratamento crônico com
determinadas substâncias lipossolúveis. É o caso do uso prolongado de
benzodiazepínicos ou da exposição constante a inseticidas, quando as
moléculas acumulam-se de forma lenta e progressiva no tecido adiposo.
Além do tecido adiposo, moléculas de fármacos podem se acumular

em outros tecidos e órgãos como melanina, ossos, dentes, fígado e
pulmões. Exemplos importantes são as tetraciclinas, as quais têm alta
afinidade pelo cálcio e, por isso, acumulam-se com facilidade em ossos e
dentes, o que justifica a proibição de seu uso em crianças.
2.3 – Farmacodinâmica
Como já dito, os mecanismos farmacodinâmicos de ligação das

moléculas de fármaco às estruturas “alvo” influenciam os mecanismos
farmacocinéticos. A farmacocinética estuda o processamento do fármaco
pelo organismo e inclui os quatro mecanismos abaixo:
- Absorção a partir do local de administração;

- Distribuição no corpo;
- Metabolismo;
- Excreção.

2.3.1 – Absorção das moléculas de fármacos
A absorção pode ser definida como a passagem de uma substância

de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o
caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu
efeito (Basile & Paulo, 1994). A absorção ocorre para todas as vias de
administração, exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substância é
administrada diretamente na corrente sanguínea).
Dessa forma, para que um fármaco possa exercer seu efeito biológico na
estrutura “alvo”, ele deve alcançar essa estrutura através da corrente
sanguínea. Ocorrem exceções onde a absorção não é importante para a
ação do fármaco, como o caso de inalação de broncodilatadores na forma
de aerossol, onde a via de administração (inalação) leva o fármaco
diretamente para o local de ação (brônquios e bronquíolos), não sendo
necessária a passagem pelo plasma.
As principais vias de administração de fármacos são:
a- Oral;
b- Sublingual;
c- Retal;
d- Aplicação a outras superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal e
vagina);
e- Inalação;
f- Injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal).
Abaixo, serão discutidas brevemente as principais vias de
administração.
a- Via oral
Muitos fármacos são administrados pela via oral e deglutidos. Nesse
caso, ocorre pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado.
A absorção de moléculas de fármaco ocorre de forma semelhante a de

outras barreiras epiteliais, sendo influenciada pela lipossolubilidade e
ionização das moléculas e pelo pH do meio. Detalhes sobre a absorção de
moléculas já foram discutidos no item 2.2. Vale lembrar aqui que fármacos
considerados ácidos ou base fracas apresentam baixo valor de pK a por
sofrerem pouca ionização e, assim, apresentam baixa lipossolubilidade.
Dessa forma, essas substâncias são transportadas principalmente por

moléculas protéicas transmembrana. Já os fármacos classificados como

ácidos ou bases fortes apresentam alto valor de pKa e, portanto, alta
lipossolubilidade, sendo rapidamente transportados pelos lipídios da
membrana celular.
Os fármacos administrados por via oral são absorvidos em 1 a 3

horas. Os fatores que podem alterar a velocidade da absorção incluem: a
motilidade gastrintestinal, o tamanho da partícula e sua formulação e os
fatores físico-químicos dos fármacos.
Motilidade gastrintestinal e a velocidade de absorção de fármacos são

diretamente proporcionais. Ou seja, motilidade gastrintestinal diminuída
resulta em absorção diminuída, enquanto que motilidade gastrintestinal
acelerada aumenta a velocidade de absorção de moléculas de fármaco.
Entretanto, o movimento excessivamente rápido desses órgãos, como
quadros diarréicos, pode prejudicar a absorção, diminuindo-a
consideravelmente. A motilidade gastrintestinal pode ser diminuída por
distúrbios patológicos (como enxaqueca e neuropatia diabética), por
tratamentos farmacológicos (como bloqueadores de receptores
muscarínicos) e pelo uso de fármacos logo após a refeição. Entretanto, a
administração de fármacos logo após as refeições é muitas vezes receitada
pelo médico para evitar absorção muito rápida do fármaco e,
consequentemente, levar a uma concentração plasmática elevada de forma
brusca. A motilidade gastrintestinal e a absorção de fármacos, por sua vez,
podem ser aumentadas com o uso de substâncias como a metoclopramida
(Rang et al.).
As formas farmacêuticas também influenciam a absorção das

moléculas, sendo escolhidas de acordo com as características de absorção
desejadas. Por exemplo, cápsulas e comprimidos com revestimento
resistente podem ser confeccionados de forma a retardar a absorção,
podendo passar intactos pelo estômago e parte do intestino. Preparações
farmacêuticas modernas podem proporcionar absorção de forma
prolongada, permitindo que o fármaco seja liberado lentamente da forma
farmacêutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste
dispositivo é encontrado em comprimidos de ação longa de nifedipina,
permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma
vez ao dia.
As propriedades físico-químicas das moléculas de fármaco também

influenciam sua absorção. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao
Ca+2 e, portanto, os alimentos ricos em cálcio impedem a sua absorção.
Geralmente, fármacos administrados por via oral são assim utilizados
para promover efeitos sistêmicos. Entretanto, há exceções, como o uso de
vancomicina por via oral para erradicar infecção intestinal por Clostridium
difficile.
Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o

órgão “alvo”, as moléculas de fármaco não devem apenas ser absorvidas.

Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede

intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do
sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do
fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão “alvo”.
Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua
primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada
pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção
metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a
circulação sistêmica.
Assim, a proporção de moléculas de fármacos que chegam à

circulação sistêmica após administração oral, considerando a absorção e a
degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de
biodisponibilidade. Note-se que a taxa de concentração de diversos
fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que
a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de
fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada.
A biodisponibilidade de um fármaco é particularmente importante em
testes de bioequivalência para medicamentos genéricos. Para serem
considerados como tal, são realizados diversos experimentos que
comprovam que medicamentos genérico e de referência apresentam a
mesma taxa de biodisponibilidade, ou seja, apresentam mesma proporção
total de substância que alcança a circulação sistêmica.
b – Via sublingual
Na administração de medicamentos pela via sublingual a absorção

ocorre diretamente na cavidade oral. Essa via é útil porque a absorção é
bem mais rápida que na via oral. Além da promoção de rápida resposta, pela
rápida absorção, esta via é útil quando o fármaco é instável em pH gástrico
ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. Os fármacos absorvidos pela
cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulação sistêmica,
sem passar no sistema portal. Exemplos de fármacos administrado por via
sublingual são o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida (Rang
et al.).
c – Via retal
A administração de fármacos por via retal pode ser utilizada tanto

para fármacos com efeitos locais quanto sistêmicos. Pode ser útil em
pacientes que estão vomitando ou que são incapazes de tomar medicação
por via oral. Exemplos são os agentes antiinflamatórios em casos de colite
ulcerativa (Rang et al.).
D – Vias de aplicação a superfícies epiteliais
- Aplicação cutânea: utilizada quando se deseja obter efeito local na pele,

como por exemplo, aplicação tópica de esteróides. Entretanto, pode ocorrer

alguma absorção, com conseqüente efeito sistêmico, principalmente quando

o fármaco for lipossolúvel. Nesse último caso, exemplificam-se os fármacos
para reposição hormonal como o estrogênio.
- Córnea: alguns fármacos podem ser administrados sob a forma de gotas
oftálmicas e, assim, são absorvidos pelo epitélio das conjuntivas. Os efeitos
obtidos são locais e raramente são obtidos efeitos sistêmicos. Exemplo de
fármaco é a dorzolamida, utilizada para baixar a pressão ocular em
pacientes com glaucoma.
E – Via Inalatória
A via inalatória pode ser utilizada tanto para a administração de

anestésicos voláteis quanto para fármacos que agem sobre os pulmões. Na
anestesia inalatória os pulmões servem como via para administração e como
via de excreção. Como a troca de gases pelo pulmão é realizada de forma
muito rápida, a anestesia geral por via inalatória é facilmente controlada
através da concentração alveolar do anestésico aplicado. Exemplos de
anestésicos voláteis são o isoflurano e o sevoflurano.
Fármacos glicocorticóides (como o dipropionato de beclometasona)
e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente
sobre os pulmões também podem ser administrados por inalação sob a
forma de aerossóis. Alcançam, assim, altas concentrações pulmonares e
baixas concentrações sistêmicas. Algum efeito colateral sistêmico,
entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores após administração de
salbutamol.
F - Administração por injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e

intratecal)
- Via intravenosa: é a via mais rápida para que o fármaco exerça seu efeito
farmacológico, já que este não precisa ser absorvido. A concentração
máxima que chega ao tecido “alvo” depende exclusivamente da velocidade
da injeção. Entre os inúmeros fármacos que podem ser administrados por
essa via estão vários antibióticos e os anestésicos intravenosos, como o
propofol.
- Vias intramuscular e subcutânea: são vias onde o efeito do fármaco pode

ser obtido de forma mais rápida do que a via oral. Entretanto, a velocidade
de absorção das moléculas depende do fluxo sanguíneo local e do local da
injeção. Quando o fluxo sanguíneo no local da aplicação é aumentado, a
absorção é mais rápida. Em casos de hipovolemia (choque), a absorção por
essas vias é reduzida pela diminuição do fluxo sanguíneo.
Vale lembrar aqui que podem ser usados métodos para retardar a
absorção de determinados fármacos. Isso pode ser realizado para reduzir as
ações sistêmicas de substâncias que estão sendo utilizadas para produzir
efeito local ou mesmo para prolongar a ação sistêmica de alguns fármacos.
Exemplo importante é a adição de adrenalina (um vasoconstritor) a um
anestésico local, como a lidocaína, para reduzir a absorção do anestésico

na circulação sistêmica. Outro importante exemplo é a esterificação de

hormônios esteróides, como por exemplo, acetato de
medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em óleo e retardar
sua velocidade de absorção quando injetados em solução oleosa.
- Via intratecal: esta via é muito pouco utilizada, sendo reservada para
poucos fins específicos. Como exemplo, o metotrexato pode ser
administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.
2.3.2 – Distribuição de fármacos pelo organismo
As moléculas de fármaco podem ser distribuídas pelos diferentes

compartimentos aquosos do organismo para alcançar o tecido ou célula
“alvo”. Os compartimentos são os seguintes: líquido extracelular, líquido
transcelular, líquido intracelular e tecido adiposo.
O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o líquido

intersticial e a linfa. O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de
todas as células do corpo. Já o líquido transcelular compreende os líquidos
cefalorraquidiano (líquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem
como as secreções digestivas. O tecido adiposo já foi mencionado
sucintamente no item 2.2.3.
Nesses compartimentos, as moléculas de fármaco encontram-se nas

formas livre e ligada. Como já também mencionado, os fármacos
considerados ácidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de
equilíbrio de forma ionizada e não-ionizada, dependendo do pH do meio e
das características físico-químicas da molécula (Rang et al.).
Para que a molécula do fármaco penetre nos compartimentos
corporais, é necessário que ela atravesse a barreira celular do
compartimento. Uma das barreiras mais importantes é a hematoencefálica.
Ela é composta por uma camada contínua de células endoteliais unidas
fortemente por junções estreitas (Rang et al.). Devido a essa proteção,
muitas substâncias não conseguem alcançar o cérebro. Como exemplos,
muitos agentes antineoplásicos e antibióticos não atingem o cérebro devido
à sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para ultrapassar a barreira
hematoencefálica.
Ainda sobre distribuição de moléculas de fármacos, é necessário

definir o termo volume de distribuição, ou Vd. Esse termo indica o volume de
plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substancia em
concentração igual à do plasma. Entretanto, esse termo é pouco utilizado no
estudo da farmacologia.
Sendo assim, para finalizar o estudo sobre distribuição de moléculas

de fármaco pelo organismo, pode-se dizer que as substâncias com baixa
lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no líquido

intersticial, não penetrando na barreira hematoencefálica. Já as lipossolúveis

alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
2.3.3 – Metabolismo das substâncias
O metabolismo de substâncias envolve a conversão enzimática de

uma entidade química em outra (Rang et al.). Ele ocorre majoritariamente no
fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto,
outros compartimentos podem metabolizar substâncias em menor escala.
São exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametônio, os pulmões, que
metabolizam vários prostanóides, e o intestino, que meaboliza tiramina e
salbutamol.
O metabolismo de fármacos envolve duas etapas, que geralmente
ocorrem em sequência, quais sejam fase I e fase II. As reações de fase I são
do tipo catabólica e seus produtos são quimicamente mais reativos do que a
substância original. Dentre as reações que podem ocorrer na fase I
encontram-se a oxidação, a redução e a hidrólise de substâncias. Já as
reações de fase II são do tipo anabólica, ou sintética, resultando,
geralmente, em produtos inativos. A reação de conjugação é a mais
frequente na fase II.
A metabolização em produto mais reativo, ocorrida na fase I, envolve

a introdução de um grupo reativo na molécula original, como um radical
hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque
para a etapa seguinte, a conjugação da fase II, onde muitas vezes pode ser
adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, facilitando a excreção renal da substância (Rang et al.).
Como exemplo, o ácido acetilsalissílico, fármaco original, sofre reações
como oxidação e hidroxilação durante a fase I, dando origem ao ácido
salicílico. Já na sequência, o ácido salicílico sofre conjugação durante a fase
II, dando origem ao metabólito inativo glicuronídeo.
Como dito anteriormente, a metabolização (fases I e II) ocorre

principalmente no fígado, onde a enzima hepática citocromo P450 (CYP) é
uma das mais importantes. Essas enzimas hepáticas encontram-se no
retículo endoplasmático liso e são denominadas enzimas microssomais.
Para alcançar essas enzimas metabólicas, as moléculas do fármaco devem
atravessar a membrana plasmática. As moléculas polares atravessam a
membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a
metabolização intracelular é mais importante para as apolares. Isso se deve
porque, para essas últimas, a eliminação pelos rins na forma inalterada é
ineficiente pela sua reabsorção tubular passiva. Já as moléculas polares,
embora sofram metabolização, podem ser eliminadas pela urina na sua
forma inalterada.
A metabolização enzimática ocorre durante a primeira passagem das

moléculas de fármaco pelo fígado. Esse tipo de passagem, também

chamado passagem pré-sistêmica, trata-se de um processo importante para

muitos fármacos, como já assinalado no item A do tópico 2.3.1. Entre os
fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa estão a
aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa,
a lidocaína, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o
verapamil.
Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a

substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada.
Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-
fármacos. A tabela 2.1 fornece exemplos importantes de pró-fármacos e
seus respectivos metabólitos ativos.
Ainda, alguns fármacos originalmente ativos podem originar

metabólitos tóxicos, o que deve ser levado em consideração ao administrar
tais medicações por longos períodos ou em altas doses. Dois exemplos
importantes são o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo dá
origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que é hepatotóxico. Já
a ciclofosfamida origina primeiramente a mostarda de fosforamida e,
posteriormente, a acroleína, sendo que esta última é tóxica para a bexiga.
Tab 2.1 – Pró-fármacos (substâncias originalmente inativas) e seus

respectivos compostos ativos.
Pró-fármaco Metabólito ativo
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Zidovudina Trifosfato de zidovudina
Ciclofosfamida Mostarda de fosforamida
2.3.4 – Excreção das substâncias
A excreção refere-se à eliminação do corpo de substâncias

inalteradas ou de seus metabólitos. As principais vias de eliminação de
substâncias do organismo são os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões e
as secreções (como leite materno e suor).
A- Excreção renal
A urina é o principal meio de eliminação de moléculas inalteradas e de
metabólitos polares. Substâncias apolares não podem ser eliminadas pelos
rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminação, essas
substâncias devem ser previamente metabolizadas pelo fígado, sendo
transformadas em moléculas polares, conforme explicado no item 2.3.3.
Os fármacos não são eliminados pelos rins em velocidades iguais.

Por exemplo, a penicilina é depurada quase totalmente pelos rins em uma
única passagem, enquanto o diazepam sofre depuração muito lenta (Rang

et al.). Na excreção renal de substâncias ocorrem três processos

fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusão passiva
através do epitélio tubular. A unidade formadora dos rins, o néfron, está
mostrado na figura 2.4.
A filtração glomerular consiste na difusão de moléculas com peso

molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substâncias com
peso molecular maior que 20.000 geralmente são retidas, como é o caso da
albumina plasmática. As moléculas ligadas à albumina também não são
filtradas pelos glomérulos e, consequentemente, sua concentração no
filtrado será menor que a concentração plasmática total. Exemplo importante
é o warfarin, que se apresenta 98% ligado à albumina, e, portanto,
apresenta concentração no filtrado glomerular abaixo de 2% (Rang et al.).
Fig 2.4 Glomérulo, túbulos proximal e distal, alça de Henle e túbulo

coletor. Estruturas formadoras do néfron, que é a unidade formadora do rim.
Cerca de 20% do fluxo renal são filtrados pelos glomérulos, sendo

que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o túbulo
proximal (veja figura 2.4). Nesse túbulo, as moléculas das substâncias são
transferidas para a luz tubular renal através de sistemas carreadores não-
seletivos (Rang et al.). Esse sistema transporta substâncias ácidas (incluindo
a substância endógena ácido úrico) e básicas importantes, como mostra a
tabela 2.2.
Como cerca de 80% da substância que chega ao rim passam pelo

carreador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais efetivo para

excreção renal de substâncias. Ainda, muitas substâncias competem pelo

mesmo carreador.
Sendo assim, ocorrem interações farmacológicas que podem acelerar

ou retardar a excreção de determinado fármaco. Importante exemplo é o da
probenecida, que retarda a secreção tubular da penicilina, prolongando
sua ação.
Tabela 2.4 Substâncias excretadas pelo rim e secretadas no túbulo

proximal.
Substâncias de caráter ácido Substâncias de caráter básico
Furosemida Amilorida
Indometacina Dopamina
Metotrexato Histamina
Penicilina Morfina
Probenecida Petidina
Diuréticos tiazídicos Quinina
Ácido úrico 5-hidroxitriptamina (serotonina)
Após passar pela filtração glomerular e pelo túbulo proximal, muitas

substâncias podem sofrer reabsorção pelo túbulo renal através do
mecanismo de difusão. Por exemplo, a água é reabsorvida em alta
quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de
1% da quantidade inicial filtrada pelo glomérulo.
A reabsorção depende da lipossolubilidade da substância e do pH da

urina formada. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são excretadas
lentamente por possuírem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difusão
através do túbulo renal. Já substâncias polares, com baixa permeabilidade
tubular, irão permanecer no túbulo e não serão reabsorvidas pelo organismo,
sendo mais rapidamente excretadas. A influência do pH urinário está
relacionada com a ionização das moléculas, como já explicado
anteriormente.
Dessa forma, substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a

urina for alcalina, enquanto as substâncias alcalinas são excretadas mais
rapidamente na urina ácida. Exemplo importante é a alcalinização da urina
para acelerar a excreção da aspirina em casos de superdosagem do
fármaco.
Para finalizar, cita-se aqui o termo depuração renal (CLr), definido

como o volume de plasma que contém a quantidade da substância que é
removida pelo rim em determinada unidade de tempo.
Para determinados fármacos que não são inativados pelo metabolismo, a

taxa de eliminação renal corresponde ao principal fator que determina a
duração de sua ação, sendo excretados na sua forma inalterada na urina.
Exemplos importantes são: furosemida, gentamicina, metotrexato,

atenolol, digoxina, benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina,

tubocurarina, entre outros. Esses medicamentos devem ser utilizados com
cautela em pacientes com problemas renais agudos ou crônicos.
B – Excreção biliar
Outras substâncias podem ser excretadas pela bile após sofrer o

metabolismo de primeira passagem (veja item 2.3.1, item A). Observe que,
para estudar a excreção de substâncias, o aluno deve se ater aos conceitos
de absorção, distribuição e metabolismo, sendo que todas as etapas são
interdependentes.
Na excreção biliar, as substâncias absorvidas pela parede intestinal
que alcançam o fígado são metabolizadas pelas células hepáticas e,
novamente são liberadas para o intestino pela bile. A partir daí podem ser
reabsorvidas, se forem ativadas novamente no intestino, ou eliminadas pelas
fezes, se permanecerem inativas. São exemplos de fármacos eliminados
pelas fezes o vecurônio e a rifampicina.
C – Outras formas de excreção
A excreção de substâncias através dos pulmões é particularmente
importante para fármacos anestésicos voláteis. Já a taxa de excreção
através de substâncias como leite materno e suor é baixa. Entretanto, a
eliminação pelo leite materno é importante pelos efeitos possíveis sobre o
latente.
SEÇÃO 02 – Mediadores químicos
Cap. 03 – Transmissão colinérgica
3.1 – Introdução
Muitos fármacos têm como alvo a rede de sinais químicos que fazem
a comunicação entre as células. Essa rede envolve neurotransmissores e
outros mediadores químicos, como aqueles que regulam o processo
inflamatório. Os neurotransmissores fazem a comunicação entre os
neurônios, as chamadas conexões sinápticas. Dentre esses últimos citam-se
os responsáveis pelas transmissões colinérgica e noradrenérgica. Antes de
iniciar o estudo sobre a ação dos neurotransmissores e os fármacos que os
afetam, é necessário abordar sucintamente a constituição do sistema
nervoso.
3.2 – Sistema Nervoso
Como já é sabido, o sistema nervoso é constituído pelo sistema

nervoso central (SNC) e pelo sistema nervoso periférico (SNP). O SNC
compreende o cérebro e a medula espinhal. O SNP é dividido em três
regiões funcionais:

- Sistema nervoso autônomo: é a região responsável pela promoção de

movimentos involuntários, transmitindo informações do SNC para o resto do
organismo, exceto para a musculatura esquelética.
- Nervos eferentes somáticos: são responsáveis pela condução dos

impulsos nervosos do SNC para a musculatura esquelética. São
responsáveis pelos movimentos voluntários desse local.
- Nervos aferentes somáticos e viscerais: conduzem os impulsos nervosos

da musculatura esquelética e demais órgãos internos para o SNC.
3.2.1 – Sistema Nervoso Autônomo
O sistema nervoso autônomo, por sua vez, é subdivido em três

regiões anatômicas, sendo elas:
a- Sistema simpático
b- Sistema parassimpático
c- Sistema nervoso entérico
A figura 3.1 ilustra os locais de atuação e as ações realizadas pelos
sistemas simpático e parassimpático. Os dois sistemas têm funcionamento
dependente do SNC, promovendo movimentos involuntários. Eles regulam a
contração e o relaxamento da musculatura lisa, a secreção de substâncias
como hormônios, suor, saliva e lágrimas, os batimentos cardíacos e o
metabolismo hepático.
Dentre as ações promovidas pelo sistema parassimpático estão a

contração das pupilas, o aumento da liberação de secreções como suor e
saliva, a redução de batimentos cardíacos e a contração da musculatura lisa.
Geralmente, o sistema simpático promove ações de efeito contrário às

do parassimpático: dilatação de pupilas, diminuição da liberação de
secreções, aumento de batimentos cardíacos e relaxamento de musculatura
lisa (Rang et al.).

Fig 3.1 Ações dos sistemas simpático e parassimpático. Os dois sistemas

complementam-se, promovendo movimentos involuntários. (Fonte:
www.afh.bio.br. Vilela, ALM.)
Para promover os impulsos nervosos e exercer, assim, os efeitos

biológicos, os sistemas simpático e parassimpático necessitam de
substâncias químicas chamadas neurotransmissores. O sistema
parassimpático exerce seus efeitos através da acetilcolina, sendo que sua
transmissão é chamada colinérgica. Já o sistema simpático possui dois
neurotransmissores importantes: a noradrenalina e a adrenalina, sendo a
transmissão chamada de noradrenérgica.
Para transmitir os impulsos nervosos, existem fibras pré e pós-

ganglionares. Fibras pré-ganglionares partem do SNC e liberam acetilcolina.
As pós-ganglionares situam-se logo após as pré, sendo as duas fibras
separadas por uma região denominada gânglio.
As fibras pós-ganglionares podem liberar acetilcolina ou noradrenalina,

dependendo do efeito biológico necessário. As fibras pós-ganglionares
inervam os órgãos internos, onde existem receptores específicos para captar
o neurotransmissor (para rever os conceitos sobre receptor, veja cap 01).

3.3 – Transmissão colinérgica
Como dito anteriormente,os efeitos parassimpáticos são

desempenhados pela acetilcolina (Ach). Vale lembrar que dentre as ações
promovidas pela Ach estão a contração das pupilas, o aumento da liberação
de secreções como suor e saliva, a redução de batimentos cardíacos e a
contração da musculatura lisa.
Para que a acetilcolina exerça suas ações biológicas, ela deve ser
captada por receptores presentes nas células de todos os órgãos “alvo”.
Existem dois tipos de receptores para Ach: os nicotínicos e os muscarínicos.
Os receptores nicotínicos encontram-se nos músculos esqueléticos, nos
gânglios autônomos e em muitas regiões do cérebro.
Já os receptores muscarínicos encontram-se em várias regiões

cerebrais, nas glândulas, no coração, no músculo liso (incluindo vasos
sanguíneos) e nos pulmões.
A Ach é sintetizada e armazenada em tecidos como placenta e córnea

(Wessle et al.). É sintetizada nas terminações nervosas a partir da
substância colina. Para a reação bioquímica que transforma colina em
acetilcolina é necessária a atuação da enzima colina acetiltransferase,
também conhecida como acetil-CoA.
A acetilcolina é encontrada apenas como mediador endógeno
(substância sintetizada pelo próprio organismo). Quando liberada pelas
fibras pré ou pós-ganglionares, promovem velozmente as respostas
biológicas.
Na atualidade não há nenhum fármaco que contenha acetilcolina como

princípio ativo. Entretanto há fármacos que podem influenciar a transmissão
colinérgica ao atuarem sobre os receptores de Ach na forma de agonistas ou
antagonistas ou ao afetar a liberação ou destruição da Ach endógena.
3.4 – Fármacos que afetam os receptores muscarínicos
3.4.1 – Agonistas muscarínicos
Os fármacos que se ligam aos receptores muscarínicos e que

promovem os mesmos efeitos da acetilcolina podem ser chamados de
agonistas muscarínicos (para rever o conceito de substância agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de parassimpatomiméticos, pois
mimetizam os efeitos parassimpáticos da Ach. Dessa forma, seus efeitos
constituem em: diminuição da frequência cardíaca, vasodilatação
generalizada, diminuição da pressão arterial, contração da musculatura lisa
(incluindo a da bexiga e brônquios), aumento da atividade peristáltica do
trato gastrintestinal, sudorese, lacrimejamento, salivação, secreção
brônquica, contração das pupilas para melhor acomodação do olho e
diminuição da pressão intra-ocular.

Dentre os fármacos classificados como agonistas muscarínicos

podem ser citados o betanecol e a pilocarpina. O betanecol é utilizado
clinicamente para o tratamento da hipotonia vesical, onde a musculatura lisa
da bexiga está frouxa, auxiliando o esvaziamento vesical. Também pode ser
usado para estimular a motilidade gastrintestinal.
Já a pilocarpina é utilizada para a diminuição da pressão intra-ocular
em pacientes com glaucoma. É administrada sob a forma de gotas
oftálmicas para que a substância atravesse a membrana conjuntival.
Também estimula a secreção das glândulas sudoríparas, salivares, lacrimais
e brônquicas, bem como a contração do músculo liso da íris (Rang et al.).
3.4.2 – Antagonistas muscarínicos
Os fármacos que se ligam aos receptores muscarínicos mas

promovem os efeitos contrários aos da acetilcolina podem ser chamados de
antagonistas muscarínicos (veja cap 01). Podem ser chamados também de
parassimpatolíticos, pois bloqueiam os efeitos parassimpáticos da Ach. Os
principais efeitos biológicos dos antagonistas muscarínicos, portanto, são:
inibição das secreções salivares, lacrimais, brônquicas e sudoríparas,
taquicardia, dilatação das pupilas (midríase), elevação da pressão intra-
ocular, inibição da motilidade gastrintestinal, relaxamento da musculatura
lisa e movimentos estimulatórios do SNC. Dentre os mais utilizados na
atualidade estão a atropina, a hioscina e o ipatrópio.
Atropina e hioscina são de ocorrência natural, são altamente
lipossolúveis, podendo ser rapidamente absorvidos pelo intestino ou saco
conjuntival. A atropina pode ser usada clinicamente como adjuvante da
anestesia, já que promove diminuição das secreções e broncodilatação.
Também pode ser utilizada para tratamento de envenenamento por
anticolinesterásicos, tratamento da bradicardia e da hipermotilidade
gastrintestinal (como anti-espasmódico). A atropina também causa dilatação
das pupilas (midríase), tornando-a não responsiva à luz. Como efeitos
colaterais estão retenção urinária, ressecamento da boca e visão embaçada.
A ingestão de alta quantidade de atropina pode causar acentuada irritação,
hiperatividade, febre e sudorese. Para a reversão do quadro, pode ser
administrado o antídoto fisostigmina.
A hioscina pode ser usada clinicamente, assim como a atropina,
como adjuvante da anestesia, tratamento de envenenamento, bradicardia e
hipermotilidade gastrintestinal Ainda, também pode seu usado para
tratamento da cinetose, já que possui efeito antiemético. Os efeitos
colaterais são os mesmos da atropina.
Já o ipatrópio é utilizado por inalação como broncodilatador no
tratamento da asma e bronquite.

3.5 – Fármacos bloqueadores neuromusculares
Alguns fármacos podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia

para bloquear a função neuromuscular, facilitando a entubação do paciente.
Essas substâncias interferem na ação da acetilcolina, bloqueando os seus
receptores (Bowman, 1990).
Os bloqueadores neuromusculares são classificados como agentes

bloqueadores não-despolarizantes. Exemplos desses fármacos são o
pancurônio, o vecurônio e o atracúrio. Esses fármacos são pouco
absorvidos e, portanto, são rapidamente excretados pelo organismo. Como
bloqueiam os receptores de acetilcolina, são considerados antagonistas
desse neurotransmissor. Produzem paralisia motora incluindo músculos
oculares, músculos da face, dos membros e da faringe (esse último é
facilitador da entubação).
A maioria desses fármacos são metabolizados pelo fígado e excretados

pela urina. Entretanto, deve-se atentar para a forma de eliminação, visto que
muitos pacientes submetidos a procedimentos anestésico-cirúrgicos podem
ter comprometimento renal, o que poderia potencializar a paralisia causada
pelo fármaco.
O pancurônio é um composto esteroidal e promove menos

taquicardia, em comparação a outros bloqueadores neuromusculares.
Apresenta velocidade de início de ação intermediária, entre 2 e 3 minutos,
com longa duração.
O vecurônio é um bloqueador neuromuscular bastante utilizado na

atualidade por produzir poucos efeitos colaterais. Apresenta velocidade de
início e duração de ação intermediárias.
Já o atracúrio, também bastante utilizado, apresenta velocidade de

ação e duração de ação intermediárias.
Como efeito colateral, produz hipotensão transitória. É metabolizado no

plasma por degradação química, uma forma incomum de metabolização de
fármacos
.
3.6 – Fármacos que inibem a liberação de acetilcolina
Para que a acetilcolina seja liberada das fibras sinápticas, é

necessário que ocorra a entrada de Ca+2 no interior do neurônio. Algumas
substâncias inibem a liberação de acetilcolina pelos neurônios bloqueando a
entrada de Ca+2 nas células neuronais. O íon Mg+2 , alguns antibióticos
(como estreptomicina e neomicina) e algumas toxinas agem dessa forma,
produzindo paralisia muscular.
Um exemplo de toxina que provoca paralisia muscular, ao inibir a

liberação de acetilcolina, é a toxina botulínica. Esta toxina é produzida pela

bactéria Clostridium botulinum, presente em alimentos industrializados. O

indivíduo sofre intoxicação ao ingerir a toxina presente no alimento. Os
efeitos da intoxicação pela toxina botulínica são: paralisia motora e
parassimpática progressiva, com ressecamento da boca, turvação da visão,
dificuldade na deglutição e paralisia respiratória progressiva.
A mortalidade frente à essa intoxicação é bastante alta, visto que

nenhuma substância antitoxina é eficaz após a ligação da toxina ao receptor
da acetilcolina.
Cap. 04 – Transmissão noradrenérgica
Como dito anteriormente, a transmissão noradrenérgica, ou sistema

simpático, envolve a liberação de dois neurotransmissores principais: a
noradrenalina (ou norepinefrina) e a adrenalina (ou epinefrina). Esses
dois neurotransmissores são considerados catecolaminas, ou seja,
substâncias compostas por um grupo catecol ligado a uma amina. O grupo
catecol, vale lembrar, é composto por um anel de benzeno com duas
hidroxilas, –OH, adjacentes). Além da noradrenalina e da adrenalina, outra
catecolamina importante é a dopamina, substância precursora metabólica
das duas outras. As figuras 4.1, 4.2 e 4.3 ilustram as estruturas químicas da
noradrenalina, adrenalina e dopamina, respectivamente.
Fig 4.1 Estrutura química da noradrenalina. A noradrenalina é um

importante neurotransmissor do sistema simpático caracterizado como
catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: a molécula da ação. 1999)
Fig 4.2 Estrutura química da adrenalina. A adrenalina também é um

importante neurotransmissor do sistema simpático caracterizado como

catecolamina. (Adaptado de: Adrenalina: saiba mais sobre adrenalina,

hormônios e função)
Fig 4.3 Estrutura química da dopamina. A dopamina é um precursor da

noradrenalina e adrenalina. Também é caracterizada como catecolamina.
(Adaptado de: Tomar o comprimido vermelho)
A noradrenalina é um neurotransmissor liberado das terminações

nervosas simpáticas, enquanto a adrenalina pode ser considerada um
hormônio secretado pela medula supra-renal. Para que ambos os
mediadores promovam os efeitos simpáticos, é necessário que eles se
liguem a receptores específicos (veja cap 01). Esses receptores são
chamados receptores adrenérgicos e podem ser divididos em dois grupos:
alfa (α) e beta (β) – adrenérgicos. Dependendo de qual desses receptores as
catecolaminas se ligam, diferentes funções podem ser desempenhadas,
conforme ilustra a tabela
Tab 4.1 Principais funções desempenhadas pela noradrenalina e

adrenalina em virtude dos seus receptores.
Receptor α- Receptor β-
Órgão/tecido
adrenérgico adrenérgico
Vaso sanguíneo Constrição Dilatação
Brônquios Constrição Dilatação
Útero Contração Relaxamento
Bexiga Contração Relaxamento
Olhos Contração Relaxamento
Frequência cardíaca ---- Aumenta
Diminui liberação de
Pâncreas ----
insulina
Diminui liberação de
Mastócitos ----
histamina
4.2 – Biossíntese e degradação das catecolaminas
A biossíntese da noradrenalina e da adrenalina é mostrada na figura

4.4. Todas as etapas que envolvem a síntese da noradrenalina ocorrem no

interior dos neurônios. Apenas a etapa da formação da adrenalina é que

ocorre na medula da glândula supra-renal. A seguir as cinco etapas
ocorridas:
1- Primeiramente, a substância fenilanina é ingerida e transformada em
tirosina, a qual é um aminoácido endógeno captado pelos neurônios
adrenérgicos;
2- A enzima tirosina-hidroxilase converte a tirosina em
diidroxifenilalanina, também conhecida como dopa;
3- A dopa é convertida em dopamina pela enzima dopa-descarboxilase;
4- A seguir, uma outra enzima, a dopamina β-hidroxilase (ou DBH)
converte a dopamina em noradrenalina;
5- A noradrenalina é liberada pelos neurônios e, na medula supra-renal, a
noradrenalina é captada e transformada em adrenalina pela ação da
enzima feniletanolamina N-metiltransferase (ou PNMT).
A concentração de noradrenalina nos tecidos é constante ao longo do
dia. Sua produção ocorre a cada 10 horas. Entretanto, havendo necessidade
de maior atividade simpática, a freqüência da produção pelo organismo é
aumentada.
Fig 4.4 Biossíntese da noradrenalina e da adrenalina. Etapas da

síntese: 1-fenilalanina transforma-se em tirosina; 2- tirosina em
dopa; 3- dopa em dopamina; 4- dopamina em noradrenalina; 5-
noradrenalina em adrenalina.
Após exercerem suas funções biológicas, a noradrenalina e a

adrenalina devem ser metabolizadas pelo organismo (para rever os
conceitos de metabolismo, veja cap 02). As catecolaminas podem ser
metabolizadas por duas enzimas: a monoaminooxidase (MAO) e a catecol-
O-metiltransferase (COMT). A MAO pode ser encontrada nas terminações
nervosas e células de vários órgãos como fígado, neurônios e intestino
(Rang et al.).

Algumas patologias estão relacionadas com a falta de catecolaminas

no organismo. Para seu tratamento, muitas vezes são utilizados fármacos
que contenham um inibidor da enzima MAO, os chamados inibidores da
MAO, ou IMAO. Como exemplo estão os antidepressivos iproniazida e
fenelzina.
4.3 – Fármacos que afetam os receptores adrenérgicos
Os fármacos que afetam os receptores adrenérgicos, como diz o

título, interagem com os receptores α ou β-adrenérgicos, podendo mimetizar
ou inibir a ação da noradrenalina, atuando assim como agonistas ou
antagonistas. Para melhor entendimento dos efeitos desejáveis e
indesejáveis, bem como do mecanismo de ação de cada fármaco abaixo,
consulte a tabela 4.1.
4.3.1 – Agonistas adrenérgicos
Os fármacos que se ligam aos receptores noradrenérgicos e que

promovem os mesmos efeitos da noradrenalina podem ser chamados de
agonistas adrenérgicos (para rever o conceito de substância agonista, veja
cap 01). Ainda, podem ser chamados de simpatomiméticos, pois mimetizam
os efeitos simpáticos da noradrenalina.
Atualmente, há entre os fármacos disponíveis as próprias

catecolaminas noradrenalina, adrenalina e dobutamina. Outros fármacos,
ainda, são classificados como agonistas adrenérgicos mas não são
mediadores endógenos: salbutamol, terbutalina, fenillefrina, clonidina,
anfetamina e efedrina. Alguns desses agem de forma direta, ligando-se aos
receptores adrenérgicos. Outros agem de forma indireta aumentando a
síntese dos neurotransmissores. Abaixo, seguem algumas características de
cada fármaco.
A administração de noradrenalina, ou norepinefrina, em indivíduos

com parada cardíaca objetiva a volta dos batimentos, podendo provocar
hipertensão, vasoconstrição e taquicardia. Como é pouco absorvida pelo
trato gastrintestinal e como é necessária uma resposta muito rápida, a
melhor via de administração é a injetável. No organismo, é metabolizada
pela MAO e COMT. É considerada um agonista de ação direta e liga-se
tanto aos receptores α-adrenérgicos quanto aos β-adrenérgicos.
Já a adrenalina, ou epinefrina, pode ser utilizada para tratamento de

urgência de asma, choque anafilático e parada cardíaca. Como mediador
endógeno, é o principal hormônio liberado pela glândula supra-renal. Como
a noradrenalina, pode desencadear efeitos indesejáveis como hipertensão,
vasoconstrição e taquicardia. Também deve ser administrada na forma
injetável. É metabolizada pela MAO e COMT. Também é um agonista de

ação direta e liga-se tanto aos receptores α-adrenérgicos quanto aos β-

adrenérgicos.
A dobutamina, como a adrenalina, também pode ser usada para

tratamento do choque. Como efeitos indesejáveis citam-se as disritmias.
Também deve ser administrada na forma injetável. Também é um agonista
de ação direta. Entretanto, liga-se apenas aos receptores β-adrenérgicos.
O salbutamol pode ser utilizado para tratamento de asma, pois

promove broncodilatação ao se ligar aos receptores β-adrenérgicos das
células brônquicas. Também pode ser utilizado em casos de partos
prematuros, quando provoca relaxamento da musculatura uterina, ligando-se
aos mesmos tipos de receptores nesse local. Assim, é um agonista de ação
direta.
A terbutalina, assim como o salbutamol, pode ser considerada uma

substância broncodilatadora, indicada para o tratamento da asma. Para
produzir esse efeito, também se liga aos receptores β-adrenérgicos
(agonista de ação direta). Como efeitos indesejáveis, pode produzir
taquicardia e tremores. Como é pouco absorvida pelo trato gastrintestinal, a
melhor via de administração da terbutalina é na forma de aerossóis ou na
forma injetável.
A fenilefrina também é considerada um agonista adrenérgico de ação
direta porque liga-se aos receptores α-adrenérgicos, promovendo a
vasodilatação na região intra-nasal e conseqüente descongestão nasal.
Pode levar ao desenvolvimento de hipertensão arterial com o uso contínuo e
prolongado. Também deve ser administrada via intra-nasal.
A clonidina é indicada para o tratamento da hipertensão, agindo de

forma direta. É considerada agonista, pois se liga aos receptores α-
adrenérgicos. Como efeitos indesejáveis estão sonolência, edema e ganho
de peso. É bem absorvida por via oral.
A anfetamina é considerada um agonista adrenérgico de ação

indireta. Como esse fármaco não se liga aos receptores adrenérgicos, seus
efeitos se devem ao estímulo na produção de noradrenalina. A anfetamina é
utilizada como supressor do apetite e como estimulante do sistema nervoso
central. Seu uso pode desencadear hipertensão arterial, taquicardia,
insônia, psicose e dependência. É bem absorvida por via oral e penetra
livremente no cérebro.
A efedrina também age de forma indireta, aumentando a liberação de

noradrenalina. Também é utilizada para a descongestão nasal. Seus efeitos
indesejáveis incluem hipertensão arterial, taquicardia, insônia, psicose e
dependência.

4.3.2 – Antagonistas adrenérgicos
Os fármacos que se ligam aos receptores noradrenérgicos e que

inibem os efeitos da noradrenalina podem ser chamados de antagonistas
adrenérgicos (para rever o conceito de substância antagonista, veja cap 01).
Por essa razão, também podem ser chamados simpatolíticos. Entre os
fármacos disponíveis estão o propanolol e o metoprolol.
O propanolol é utilizado principalmente para tratamento de

hipertensão arterial. É considerado um antagonista adrenérgico, pois se liga
aos receptores β-adrenérgicos, promovendo vasodilatação. Por esse
mecanismo de ação, também pode ser usado para tratamento de angina,
disritmia cardíaca, tremores e glaucoma. Entre seus efeitos indesejáveis
estão broncoconstrição, extremidades frias, fadiga e hipoglicemia. Esse
fármaco tem boa absorção por via oral.
O metoprolol é semelhante ao propanolol com relação aos usos

terapêuticos e efeitos indesejáveis, já que ambos são antagonistas
adrenérgicos que se ligam aos receptores β-adrenérgicos. Por isso, também
pode ser usado para tratamento de angina, hipertensão e disritmia cardíaca.
Também é bem absorvido por via oral.
4.4 – Fármacos que atuam sobre os neurônios adrenérgicos
Os fármacos abaixo relacionados têm como mecanismos de ação: (1)

a influência sobre a síntese da noradrenalina, diminuindo a concentração
dessa substância para diminuir seus efeitos e (2) a influência sobre a
captação da noradrenalina, aumentando a sua concentração para aumentar
seus efeitos. Assim, não interagem diretamente com os receptores
adrenérgicos, como acontece com os agonistas e antagonistas adrenérgicos
relatados no item anterior.
4.4.1 – Fármacos que afetam a síntese de noradrenalina
O exemplo mais importante desse tipo de fármaco é a metildopa. A

metildopa interfere nos neurônios adrenérgicos inibindo a síntese de
noradrenalina (veja item 4.2). Isso ocorre porque a metildopa é um falso
precursor da noradrenalina. Dessa forma, diminui a concentração do
neurotransmissor na região de sua captação. Devido a esse mecanismo de
ação, a metildopa pode ser utilizada para tratamento da hipertensão em
gestantes. Como efeitos indesejáveis citam-se a hipotensão, a sonolência, a
diarréia e a impotência. É um fármaco absorvido lentamente por via oral.

4.4.2 – Fármacos que afetam a captação de noradrenalina
A imipramina é um fármaco que bloqueia a captação da

noradrenalina pelas terminações nervosas. Assim, a concentração do
neurotransmissor na sua região de ação é maior e seus efeitos são
prolongados. Esse fármaco é utilizado para tratamento da depressão. Seus
efeitos colaterais são semelhantes aos da atropina e incluem retenção
urinária, ressecamento da boca e visão embaçada. A amitriptilina tem ação
e efeitos semlhantes à imipramina. Os dois fármacos são bem absorvidos
por via oral.
Cap. 05 – Resposta inflamatória e imune
A inflamação é uma resposta do organismo contra uma agressão.

Essa agressão pode ser física, como um trauma mecânico ou um corte,
pode ser química, como por exemplo a ingestão acidental de material
inflamável, ou pode ser biológica, como uma infecção viral. A resposta
inflamatória é necessária para promoção da homeostasia e reparo do tecido
lesionado.
A resposta inflamatória envolve uma fase inicial e rápida de
vasoconstrição. Essa fase é seguida por vasodilatação que, acompanhada
por alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade vascular, promovem
o influxo de células para o local da agressão. Estas alterações vasculares
são desempenhadas pelas células endoteliais, que participam ativamente do
processo inflamatório (Pober).
As células que chegam ao local da agressão são os leucócitos. Além

de leucócitos e células endoteliais, fibroblastos e mastócitos também
participam do processo inflamatório. Os fibroblastos contribuem para sua
resolução e os mastócitos modulam o processo inflamatório desde seus
eventos iniciais (Oberyszyn).
Para o desencadeamento e modulação da resposta inflamatória,

células endoteliais vasculares, leucócitos e fibroblastos necessitam de
mediadores inflamatórios, os quais promovem a comunicação entre células.
Os mediadores agem de uma maneira coordenada e finamente regulada
para influenciar a ampla variedade de atividades biológicas referentes ao
processo inflamatório, tais como: adesão e agregação celulares, quimiotaxia,
sobrevivência e proliferação celulares e coagulação.
Entre estes mediadores encontram-se a histamina, os eicosanóides, o

fator ativador de plaquetas (PAF), citocinas, proteínas de fase aguda,
hormônios e aqueles mediadores pertencentes aos sistemas plasmáticos de
coagulação, fibrinolítico, de cininas e complemento.

Todos os mediadores inflamatórios supracitados promovem a

comunicação entre as células envolvidas na inflamação. Além disso,
promovem a comunicação entre os diferentes sistemas fisiológicos, tais
como o respiratório, imunológico e cardiovascular. Sendo assim, observa-se
que a ação conjugada de todos os mediadores e células promove, portanto,
a organização da resposta inflamatória desde seus eventos iniciais até sua
resolução, a fim de promover a homeostasia do organismo.
5.2 – Mediadores inflamatórios
5.2.1 – Histamina
A histamina é um importante mediador amino-vasoativo da resposta

inflamatória aguda e das reações alérgicas, apresentando-se pré-formada e
estocada em grânulos citoplasmáticos de basófilos e mastócitos.
Este mediador exerce suas funções através de quatro receptores: H1,

H2, H3 e H4. As atividades pró-inflamatórias da histamina são mediadas
pelo receptor H1, enquanto que o receptor H2 media as atividades anti-
inflamatórias e imunossupressoras (Idzko et al.).
As ações biológicas desencadeadas pela histamina, basicamente,

são: estímulo da secreção de HCl pelo estômago (receptor H2), contração
da musculatura lisa (receptor H1), vasodilatação (receptor H1), aumento da
frequência e débito cardíacos (receptor H2) e prurido.
5.2.2 – Cascatas plasmáticas
Os quatro sistemas plasmáticos correspondem à: coagulação,

fibrinólise, cascata de cininas e cascata do complemento. Os componentes
desses sistemas são ativados em cascata, ou seja, um precursor inicial,
quando ativado, passa a ativar o componente seguinte através da clivagem
proteolítica, e assim sucessivamente, até que os produtos finais sejam
ativados. As quatro cascatas plasmáticas apresentam pontos de interação
entre si, sendo que um mesmo fator (ou mediador) pode atuar em mais de
um sistema de forma a interligá-los. Desta forma, não se pode falar em
ativação da cascata de coagulação sem falar em cascata fibrinolítica, por
exemplo.
O processo de coagulação sanguínea ocorre quando o endotélio

vascular sofre um dano e, assim, perde sua capacidade de prevenir trombos.
Ao ser danificado, o endotélio expressa fatores teciduais, os quais ativam
sucessivamente vários fatores, o que culmina na produção de fibrina (Esmon
et al.).

A trombina, um dos importantes mediadores intermediários da

cascata do sistema de coagulação tem, como uma de suas funções, a
ativação da proteína C, a qual inibe coagulação sanguínea e ativa fibrinólise.
A trombina também aumenta a expressão de moléculas de adesão, promove
a adesão de monócitos e neutrófilos, além de estimular a produção de PAF.
A trombina é importante também ao transformar fibrinogênio em

fibrina. A fibrina, produto final da cascata de coagulação, por sua vez, é
regulada pelo balanço entre fatores pró e anti-coagulantes (Cicala).
Para inibir a coagulação é desencadeada a cascata de fibrinólise.

Durante o processo de fibrinólise as células endoteliais liberam o ativador de
plasminogênio tecidual, cuja ativação culmina em ativação da plasmina. Este
mediador, por sua vez, é responsável por degradar a fibrina formada pela
cascata do sistema de coagulação. A dissolução do coágulo de fibrina é
importante para manter a homeostasia e permeabilidade vascular e para
facilitar a migração celular (Plow et al.).
Já o sistema de cininas é composto por substâncias denominadas

pró-calicreínas, calicreínas tecidual e plasmática, cininogênios, cininas,
cininases e enzimas conversoras de cininas. Uma das mais importantes é a
bradicinina, produzida a partir do cininogênio pela ação das calicreínas.
Algumas das atividades biológicas da bradicinina são controlar o tônus
vascular e promover a vasodilatação através da liberação de óxido nítrico e
estimular a produção de eicosanóides pela ativação da fosfolipase A 2. A
bradicinina é também responsável pela produção de dor (Loureiro-Silva et
al.).
Por fim, a cascata do sistema complemento é formada por mais de
trinta proteínas séricas e celulares que mediam a inflamação e promovem
lise de células infectadas e de antígenos.
Os componentes desta cascata incluem C1, C2, C3, e assim

sucessivamente até C9, e a clivagem de cada um deles desencadeia a
ativação do próximo, culminando na formação do um complexo protéico que
ataca a membrana celular infectada pelo agente agressor. Esse complexo é
chamado de complexo de ataque à membrana (Makrides).
Cada componente clivado é responsável por uma ou mais funções no

processo inflamatório. Por exemplo, os componentes C3a, C4a e C5a
formados são anafilatoxinas, cujas funções incluem contração da
musculatura lisa, alterações na permeabilidade vascular, liberação de
histamina por mastócitos, quimiotaxia de neutrófilos, ativação e agregação
plaquetárias e regulação da expressão de moléculas de adesão. A ativação
da cascata complemento pode ocorrer por uma das seguintes vias: clássica
e alternativa.
a- A via clássica é iniciada quando há formação de complexo antígeno-

anticorpo (IgM ou IgG) e este complexo se liga à proteína C1, primeiro
componente deste sistema.

b- Já a via alternativa é desencadeada por moléculas de superfícies

microbianas como lipopolissacarídeo ligadas ao componente C3b, também
gerando o complexo de ataque à membrana.
5.2.3 – Eicosanóides
Os mediadores inflamatórios chamados eicosanóides são sintetizados

por leucócitos a partir do ácido araquidônico, molécula presente na
membrana destas células, minutos após o estímulo celular gerado pelo
agressor (Serhan et al.). A síntese ocorre por duas vias: a da cicloxigenase e
a da lipoxigenase.
A via da lipoxigenase produz os mediadores lipídicos leucotrienos e
lipoxinas. Leucotrienos desempenham diversas atividades pró-inflamatórias,
tais como ativação de leucócitos e broncoconstrição. As lipoxinas, por sua
vez, desempenham atividades relacionadas à resolução do processo
inflamatório (Serhan et al.).
Já a via da cicloxigenase produz prostaglandinas, prostaciclinas e
tromboxanas. Prostaglandinas participam de uma extensa lista de
atividades, incluindo a potencialização da dor e formação de edema no início
do processo inflamatório. Além das atividades pró-inflamatórias, as
prostaglandinas induzem a síntese de mediadores com atividades anti-
inflamatórias e de pró-resolução da inflamação, dentre os quais lipoxinas,
resolvinas e protectinas. Estas três últimas são responsáveis pela resolução
da inflamação, quando o agente agressor já tiver sido eliminado (Levy et al.).
A via da cicloxigenase depende da ação da enzima ciclooxigenase (ou
COX), a qual existe sob as formas 1 e 2.
5.2.4 – Fator ativador de plaquetas
O fator ativador de plaquetas, ou PAF, é um fosfolipídio de membrana

liberado pelas plaquetas após sua ativação. O PAF não é relacionado
apenas com ativação plaquetária, como seu nome diz, mas também com a
broncoconstição.
5.2.5 - Citocinas
Entre os mediadores liberados pelas células envolvidas no início da

resposta inflamatória estão as citocinas inflamatórias. Citocinas
compreendem um grupo de polipeptídeos que agem como mensageiros
autócrinos, parácrinos e endócrinos, sendo responsáveis pela organização
da resposta inflamatória através da comunicação entre células.
Através desta rede de comunicação, as citocinas determinam a

resposta inflamatória a diferentes estímulos e promovem sinais que
determinam o desencadeamento da resposta imune ao antígeno. Exemplos
de ações das citocinas são:

- atuação sobre o fígado, estimulando a liberação de proteínas de fase

aguda, as quais ativam o sistema complemento e a fagocitose;
- elevação da temperatura corpórea em quadros infecciosos, o que pode

ser deletério para crescimento de organismos invasores;
- alteração da permeabilidade dos vasos sanguíneos;
- promoção do recrutamento de células fagocitárias e moléculas

mediadoras para o local da agressão;
- regulação da expressão e síntese de proteínas envolvidas nos

processos de coagulação e fibrinólise, influenciando o balanço de fatores pró
e anti-coagulantes.
- coordenação da resposta imunológica com indução de perfis

imunológicos para TH1 ou TH2.
Há dois grupos de citocinas inflamatórias, a saber: as pró-

inflamatórias e as anti-inflamatórias. Citocinas pró-inflamatórias são aquelas
que coordenam o início e o desencadeamento da resposta inflamatória.
Desta forma, estão presentes desde seus eventos iniciais. As citocinas anti-
inflamatórias, por sua vez, têm a função de regular a resposta das citocinas
pró-inflamatórias, sendo responsáveis pelo equilíbrio da resposta
imunológica.
Entre as citocinas pró-inflamatórias podem-se citar as interleucinas

(IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-).
IL-6
Após o estímulo ou ataque do agressor, a IL-6 é sintetizada por

células endoteliais, fibroblastos, tecido adiposo e, principalmente,
macrófagos, monócitos e linfócitos TH2 (Heinrich). Muitas funções biológicas
da IL-6 são também desempenhadas por IL-1 e TNF-. Algumas das
funções da IL-6 são:
- induzir a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos na

resposta de fase aguda;
- induzir a ativação e proliferação de linfócitos T;
- induzir fracamente a elevação da temperatura corpórea;
- induzir a diferenciação de LB em plasmócitos e a produção de

imunoglobulinas M, G e A;
- atuar sobre o sistema hematopoético estimulando a proliferação de

células germinativas.

A IL-6 também é um elo entre os sistemas endócrino e imune. Esta

citocina estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Por
sua vez, este hormônio estimula a síntese de glicocorticóides, o que inibe a
síntese de IL-6 em monócitos (Heinrich). A IL-6, portanto, está intimamente
relacionada com as respostas humoral e celular, sendo peça chave para
sistema imune e para a comunicação entre os diversos sistemas orgânicos.
IL-1
A IL-1, outro mediador primário da resposta inflamatória, pode ser

produzida por todas as células nucleadas. Entre suas funções estão:
- ativar células endoteliais, estimulando a síntese de moléculas para

pavimentação leucocitária nos vasos sanguíneos;
- promover aumento na geração de óxido nítrico (NO) em casos de sepse,

favorecendo a venodilatação, característica deste quadro clínico;
- induzir a secreção de IL-6 e IL-8 por células endoteliais;
- para promover a adesão de monócitos e neutrófilos ao endotélio;
- potencializar os efeitos do TNF-.TNF

TNF pertence a uma grande família de citocinas, composta por mais
de 40 membros, que inclui, além do referido TNF, receptores para TNF
(Hehlgans). Dentre suas funções estão:
- atuação em processos infecciosos causados por Mycobacterium

tuberculosis, Mycobacterium avium, Leishmania major e Trypanossoma
cruzi, entre outros, apresentando função protetora contra bactérias e
parasitas intracelulares;
- participar da organogênese de órgãos linfóides secundários como as

Placas de Peyer e linfonodos;
- indução de apoptose;
- estímulo da síntese de moléculas de adesão endotelial;
- modulação das cascatas do complemento e da coagulação através da

regulação da expressão da proteína C ativada;
- elevação da temperatura corpórea (pirógeno endógeno).
O TNF é utilizado atualmente como alvo para terapia em doenças

autoimunes, osteoporose e câncer. TNF apresenta-se nas formas  e .
TNF- é produzido por macrófagos, células endoteliais, fibroblastos e
linfócitos T e B minutos após a injúria local ou sistêmica (Hehlgans).

TNF, portanto, tem papel central no desencadeamento de processos

inflamatórios no sistema imune, sendo um dos mediadores inflamatórios
mais importantes no início destes processos. Na resposta inflamatória, IL-1 e
TNF- agem em conjunto:
- são peças-chave para ativação das cascatas do sistema plasmático logo

no início do processo inflamatório, apresentando potencial para afetar a
ampla rede de mecanismos biológicos deste processo;
- induzem a síntese das citocinas IL-6 e IL-8;
- ativam o metabolismo de neutrófilos, macrófagos e fibroblastos;
- estimulam a angiogênese;
- estimulam a lipólise em quadros de infecção crônica;
- induzem a expressão de fatores teciduais no endotélio vascular;
-mediam o processo de reparo tecidual.

IL-8
Esta citocina é produzida por macrófagos, monócitos, linfócitos T,

fibroblastos e células endoteliais. IL-8 tem papel chave na inflamação:
- promove a quimiotaxia de neutrófilos, basófilos e linfócitos T;
- regula atividades de neutrófilos como a explosão respiratória e a

migração através do endotélio.
IL-12
IL-12 é uma importante citocina pró-inflamatória produzida por
linfócitos Th1. Tem a importante função de induzir a síntese de IL-10. Assim
a IL-12 é essencial para direcionar uma resposta inflamatória para a
resolução ou cronificação.
Como dito anteriormente, a atividade das citocinas pró-inflamatórias é

regulada pelas citocinas anti-inflamatórias. Dentre elas, pode-se citar IL-10,
fator transformador de crescimento (TGF)-, antagonista de receptor para IL-
1 (IL-1ra), TNFRI e TNFRII.
IL-10
A IL-10 é uma importante citocina anti-inflamatória pela sua
capacidade de inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias em
macrófagos, monócitos e células dendríticas (Pestka). Dentre suas funções
citam-se:
- inibição potente da produção e liberação de TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e IL-

12;

- inibição das atividades biológicas de citocinas como IFN-, IL-2, TNF- e

IL-4;
- indução da produção de IL-1ra;
- regulação da expressão de moléculas do complexo de

histocompatibilidade principal de classe II (MHC cl II) por macrófagos e
células dendríticas, inibindo sua capacidade de apresentação de antígenos;
-inibição da atividade de células natural killer (NK);
- bloqueio da expressão de moléculas co-estimulatórias como CD80 e
CD86;
- modificação da expressão de receptores para citocinas;
- aumento da geração de radicais livres;
- inibição da maturação de células dendríticas (CD) a partir dos

precursores de monócitos;
- supressão da resposta celular promovida por linfócitos T helper 1 (TH1);

- estimulação de mastócitos;
- regulação de alguns genes em células fagocíticas;

- favorecimento da diferenciação e migração de linfócitos T citotóxicos;
-ativação da produção de imunoglobulina A (IgA) por linfócitos B.
Além das interleucinas (ILs) e do fator de necrose tumoral (TNF),

existe uma subclasse de citocinas denominada de interferon (IFN). Eles
compreendem três diferentes formas: IFN-α, IFN-β e IFN-γ. IFN-α possui
atividades antiviral e antitumoral.
Já o IFN-β apresenta apenas atividade antiviral. Ambos são liberados

de células infectadas por vírus e ativam mecanismos antivirais nas células
adjacentes. O IFN-γ exerce papel na indução da resposta imune mediada
por células.
5.3 – Resposta imune exacerbada
Já foi dito que a integração de todos os sistemas orgânicos e de seus

mediadores durante as respostas inflamatória e imune visa o
restabelecimento da homeostase do organismo. Essas respostas podem ser
importantes para a evolução do quadro do paciente, já que promove
cicatrização e reparo dos tecidos lesionados. Entretanto, uma resposta
imunológica inadequada pode envolver uma resposta excessiva ou até falta
de resposta.
Indivíduos imunodeprimidos são aqueles que não desencadeiam

resposta imunológica/inflamatória contra um agressor por falhas genéticas

ou adquiridas. Entre as falhas genéticas estão ausência de determinadas

células, proteínas ou deficiência na produção de anticorpos. Já as
imunodeficiências adquiridas podem ser devidas a tratamentos
quimioterápicos, infecção por HIV/aids, desnutrição e alcoolismo. Na
imunodepressão alguns organismos que normalmente não são considerados
patógenos para uma pessoa saudável podem causar doença devido à falha
na resposta imune.
Respostas imunológicas exacerbadas podem ser chamadas de

reações de hipersensibilidade. Existem quatro tipos, a saber:
- Reação tipo 1: são as alergias. São reações contra substâncias inócuas
chamadas alérgeno.
Essas substâncias podem ser pólen, produtos de ácaros e alguns

alimentos. A interação entre organismo e o alérgeno desencadeia a
produção de anticorpo do tipo IgE, o qual liga-se aos mastócitos e provoca a
liberação de histamina. É a liberação desse mediador endógeno que
promove os sintomas característicos do processo alérgico.
Entretanto, a reação alérgica só ocorre após sensibilização prévia do

organismo ao alérgeno. As reações alérgicas podem ser localizadas em um
único órgão ou sistema (como o trato gastrintestinal ou a pele) ou podem ser
sistêmicas. As alergias sistêmicas são chamadas de choque anafilático.
- Reações tipos 2, 3 e 4: são as doenças auto-imunes. Essas reações
ocorrem contra estruturas do próprio organismo, como tecidos, células ou
receptores.
Nessas ocasiões ocorre produção de anticorpos contra essas

estruturas, o que não ocorre em indivíduos saudáveis. A hipersensibilidade
tipo 2 é do tipo citotóxica e é dependente da ação de anticorpos. Como
exemplo de patologia cita-se a tireoidite de Hashimoto. A reação tipo 3 é
mediada pelo complexo antígeno-anticorpo. Exemplo importante é o lúpus
eritematoso. Por último, a reação do tipo 4 é mediada por células. É
conhecida como reação à tuberculina, onde proteínas derivadas da cultura
do bacilo da tuberculose são injetadas na pele de um paciente sensibilizado
ao bacilo através de infecção prévia ou imunização.
Para o tratamento das alergias localizadas podem ser administrados

anti-histamínicos. Já para algumas doenças auto-imunes os agentes
imunossupressores e/ou anti-inflamatórios glicocorticoides são utilizados
como parte do tratamento. Atualmente as citocinas e os anticorpos
monoclonais têm sido estudados para o tratamento das doenças auto-
imunes.

5.4 – Novas terapias: citocinas e anticorpos monoclonais
As importantes atividades biológicas desempenhadas pelos

interferons têm mostrado que eles podem ser utilizados clinicamente para o
tratamento de diversas patologias. Na atualidade, pela sua importância no
papel de combate às infecções virais, o IFN-α está sendo utilizado
clinicamente no tratamento das hepatites B e C crônicas.
Também foi relatada ação antitumoral contra alguns linfomas e tumores

sólidos, o que poderá vir a ser outra aplicação clínica do IFN-α. O IFN-β é
utilizado clinicamente no tratamento da esclerose múltipla, uma doença auto-
imune. Ainda, o IFN-γ é utilizado clinicamente na doença granulomatosa
crônica, em associação a fármacos antibacterianos, pela sua importante
atividade na resposta imune mediada por células (Rang et al.).
Os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas do tipo IgG obtidas

da hibridação de plasmócitos em camundongos. São obtidos por engenharia
genética e podem ser utilizados tanto para tratamento quanto para
diagnóstico de doenças. Os anticorpos monoclonais são obtidos de forma
purificada, ou seja, aptos a ligar-se contra apenas um determinado antígeno,
o que promove alta sensibilidade e especificidade (Candeias). Atualmente,
os anticorpos monoclonais (mAb – em inglês) mais importantes para
tratamento de doenças são:
- infliximab: dirigido contra TNF-α, utilizado para tratamento da artrite
reumatóide e doença de Crohn;
- basiliximab e daclizumab: ambos dirigidos contra receptor da citocina IL-
2, utilizados na rejeição de transplantes renais;
- abcximab: dirigido contra um tipo de receptor nas plaquetas, utilizado na
prevenção da coagulação em pacientes submetidos a cirurgias coronárias;
- palivusamab: dirigido contra o vírus sincicial respiratório, utilizado em
crianças infectadas por esse vírus;
- gemtuzumab: dirigido contra células leucêmicas, utilizado no tratamento
da leucemia mielóide aguda;
- alemtuzumab: dirigido contra um antígeno nos linfócitos, utilizado no
tratamento da leucemia B;
- rituximab: dirigido contra linfócitos B, utilizado no linfoma não-Hodgkin.
5.5 – Fármacos anti-inflamatórios
Serão considerados aqui os fármacos anti-inflamatórios utilizados em

casos de inflamação normal, aquelas que não envolvem respostas falhas,
sejam elas exacerbadas ou insuficientes. Os anti-infamatórios, na
atualidade, são prescritos em grande quantidade, já que a resposta
inflamatória está presente na maioria dos quadros clínicos.
Há duas classes principais de anti-inflamatórios: os glicocorticóides e

os não-esteroidais. O último tipo será tratado neste tópico.

Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE) têm como mecanismo de

ação a inibição da enzima cicloxigenase. Esta enzima é imprescindível nos
processos inflamatórios, pois regula a síntese de mediadores inflamatórios
como as prostaglandinas. Existem dois tipos de cicloxigenase (COX): tipo 1
e tipo 2.
A COX-1 atua em processos fisiológicos, normais, mantendo a

homeostasia. Está presente na maioria dos tecidos corpóreos. Já a COX-2
atua apenas em processos inflamatórios, sendo importante no estímulo da
síntese de IL-1 e TNF-α.
Assim, na atualidade, há dois tipos de AINE:
a- AINE não-seletivos para COX: são fármacos anti-inflamatórios que

inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2. Ou seja, elimina a
inflamação mas também altera o metabolismo do organismo. São
medicamentos mais antigos e que promovem mais efeitos
adversos. Dentre eles estão: aspirina, diflunisal, ibuprofeno,
ácido mefenâmico, paracetamol, diclofenaco, sulindaco,
indometacina e piroxicam.
b- AINE seletivos para COX-2: inibe apenas a COX-2, eliminando a

inflamação, mas não interferindo no metabolismo normal do
organismo. São fármacos mais modernos e com menos efeitos
adversos. Dois exemplos importantes são celoxib e rofecoxib.
A propriedade anti-inflamatória do AINE relaciona-se à sua
capacidade de inibir a COX-2, enquanto os efeitos indesejáveis atribuídos a
esse fármaco são devidos, em grande parte, à inibição da COX-1 (Rang et
al.). Praticamente, não existem diferenças significativas entre os principais
AINEs utilizados, com exceção do paracetamol que não possui atividade
anti-inflamatória, apenas analgésica e anti-térmica.
Ainda, outra exceção é a aspirina, que apresenta várias outras

atividades além das anti-inflamatórias. Todos os anti-inflamatórios
apresentam efeitos colaterais, embora os AINE seletivos para COX-2 os
apresentem em menor escala.
Os anti-inflamatórios podem ser vendidos sem prescrição médica,

mas a auto-medicação é um problema grave no que se refere aos efeitos
gerados pelo uso indiscriminado e contínuo.
Os efeitos ou ações farmacológicas dos AINE são os seguintes:
- efeito anti-inflamatório: inibição da enzima cicloxigenase com

conseqüente inibição na produção de mediadores inflamatórios como as

prostaglandinas. Assim, a inibição da COX-2 pelo AINE diminuem o

edema e a vasodilatação.
- efeito analgésico: a inibição da dor. A dor é produzida pela

bradicinina e potencializada pela ação das prostaglandinas. O AINE
inibe a síntese de prostaglandina, o que culmina na inibição da produção
da bradicinina.
- efeito antipirético: diminuição da temperatura elevada. O controle da

temperatura corpórea é realizado pelo hipotálamo, que equilibra a perda
e a produção de calor. Qualquer distúrbio ou alteração hipotalâmica
levará à febre. Os AINE reajustam o hipotálamo, diminuindo a
concentração de prostaglandinas e de IL-1, diminuindo a temperatura
corpórea elevada. Vale lembrar que a temperatura normal, mesmo em
processos inflamatórios, não é alterada pelos AINEs.
Os AINEs podem ser utilizados em processos como artrite, bursite,

dores musculares (mialgias), dor de dente, dismenorréia, dores de parto,
dores de metástase de alguns tipos de câncer, dores pós-operatórias e
cefaléia.
Os efeitos indesejáveis são numerosos e em alguns casos

relacionados à morte, principalmente se utilizados por períodos prolongados.
O uso do AINE deve ser feito com cautela em pacientes idosos,
especialmente aqueles com comprometimento renal ou hepático. Abaixo,
seguem alguns dos efeitos indesejáveis:
- efeitos sobre o trato gastrintestinal: a inibição da COX-1 pelos AINEs

pode provocar dispepsia, diarréia, náusea, vômito, sangramento gástrico
e ulceração.
Esses efeitos ocorrem pela inibição da síntese de prostaglandinas

pela COX-1. As prostaglandinas inibem, normalmente, a secreção de
ácido gástrico, protegendo a mucosa. Os AINEs seletivos para COX-2
provocam menos lesão gástrica.
- efeitos cutâneos: podem surgir erupções leves, urticária e,

raramente, fotossensibilidade. Esses efeitos podem ocorrer
especialmente pelo uso do ácido mefenâmico e do sulindaco.
- efeitos renais: as doses terapêuticas administradas a indivíduos sem
problemas renais surtem poucas ameaças. Entretanto, pacientes com
problemas renais, agudos ou crônicos, não devem tomar AINE. Isso se
deve ao fato que as prostaglandinas estão envolvidas na manutenção
renal por dilatar os vasos sanguíneos renais e facilitando a filtração
glomerular.
A inibição das prostaglandinas pelos AINE levará à menor filtração

sanguínea em pacientes com a já comprometida função renal. Esse fato

pode levar à insuficiência renal aguda ou mesmo nefropatia por

analgésicos.
- outros efeitos: distúrbios na medula óssea e hepáticos são raros.

Entretanto, o paracetamol pode provocar insuficiência hepática quando
administrado em superdosagem. A aspirina pode precipitar um quadro
de asma em pacientes sensíveis ao AINE.
5.5.1 - Principais AINEs
A- Inibidores não seletivos de COX

Aspirina
A aspirina (ácido acetilsalicílico) é um dos mais utilizados AINE,
apresentando atividades anti-inflamatorias, já descritas aqui, e atividades
não relacionadas com a inflamação. Inclui-se sua ação antiplaquetária,
prevenindo a formação de trombos, a proteção contra cânceres de colo e de
reto e redução do risco de doença de Alzheimer.
A aspirina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal por ser um ácido

fraco, encontrando-se na forma não-ionizada no ambiente ácido do
estômago (veja cap 02). Seus metabólitos são bem excretados na urina
alcalina.
Ainda com relação à aspirina, seus efeitos indesejáveis podem incluir

o salicilismo, que é uma síndrome caracterizada por zumbido no ouvido,
vertigem, diminuição da audição, náuseas e vômitos. Ainda, o uso deste
fármaco deve ser evitado em crianças devido à rara possibilidade de
desencadear a síndrome de Reye. O uso de doses elevadas de aspirina
pode levar ao envenenamento por salicilatos, levando à acidose respiratória
e metabólica (Rang et al.).
Com relação às interações medicamentosas, a aspirina potencializa o

efeito do warfarin, um anti-coagulante. Ainda, a aspirina não deve ser
utilizada em pacientes com gota, já que este fármaco reduz a excreção de
urato, interferindo na ação da probenecida e da sulfinpirazona, dois
fármacos uricosúricos.
Paracetamol
Como já descrito antes, o paracetamol possui fraca atividade anti-

inflamatória, sendo um importante antitérmico e analgésico. É bem absorvido
pelo trato gastrintestinal sendo, por isso, administrado por via oral. Sua
metabolização ocorre no fígado.
O paracetamol promove poucos efeitos indesejáveis, podendo

ocorrer, raramente, reações alérgicas. Entretanto, é importante ressaltar que

o uso contínuo e prolongado desse fármaco pode provocar lesão renal.

Toxicidades hepática e renal podem ocorrer se o paracetamol for
administrado em doses tóxicas.
Outros AINE não seletivos de COX
- O diflunisal apresenta ação prolongada e menor irritação no trato

gastrintestinal em comparação com a aspirina.
- O ibuprofeno é um anti-inflamatório potente e apresenta menos efeitos

adversos que outros fármacos não seletivos.
- O naproxeno pertence à mesma classe que o ibuprofeno, apresentando

também boa eficácia e risco moderado de efeitos indesejáveis.
- O ácido mefenâmico possui moderada potência anti-inflamatória. Seus

efeitos indesejáveis incluem diarreia, anemia hemolítica e reações cutâneas.
- O diclofenaco é um anti-inflamatório bastante utilizado na atualidade.

Apresenta moderada ação anti-inflamatória e moderado risco de efeitos
indesejáveis, principalmente no trato gastrintestinal.
- A indometacina e a tolmetina são potentes inibidores da COX. Entretanto,

apresentam elevada incidência de efeitos colaterais como cefaleia e tontura.
- O piroxicam, importante AINE, também apresenta possibilidade de gerar
fortes efeitos adversos como irritação no trato gastrintestinal, zumbido e
erupções cutâneas.
- O etodolaco e o meloxicam provocam menos efeitos colaterais que outros

AINEs não seletivos.
A- Inibidores seletivos de COX-2

Os dois fármacos inibidores seletivos da COX-2 são o celoxib e o
rofecoxib, ambos compostos novos. Produzem menos efeitos
colaterais que os AINEs não seletivos, como explicado anteriormente,
porque inibem apenas a COX-2, responsável pelos efeitos
inflamatórios. Assim, a ação da COX-1, que age promovendo a
homeostasia, não é afetada, já que os efeitos colaterais são devidos à
inibição dessa enzima tipo 1. Podem ser utilizados no alívio das dores
ocorridas na dismenorreia e no pós-cirúrgico. Celoxib e rofecoxib
apresentam alta biodisponibilidade após administração oral e são
metabolizados pelo fígado.

5.6 – Fármacos anti-histamínicos
Como já explicado anteriormente, a histamina é um importante

mediador químico presente na resposta inflamatória, inclusive nas reações
alérgicas. Para que promova suas ações biológicas, a histamina liga-se a um
dos quatro tipos de receptores para histamina, chamados H 1, H2, H3 e H4.
Dependendo do receptor ao qual se liga, a histamina pode desencadear uma
ação. Entretanto, em algumas situações, é necessário administrar fármacos
que bloqueiem a ação da histamina, a fim de amenizar seus efeitos
inflamatórios e alérgicos. São chamados fármacos anti-histamínicos.
Os fármacos anti-histamínicos de importância clínica na atualidade

são os antagonistas dos receptores H1, ou apenas anti-histamínicos H1.
Exemplos desses fármacos são a difenidramina (Anador, Caladryl, Notuss),
a prometazina (Fenergan), a clorfeniramina (Resfenol, Polaramine) e a
mequitazina (Primalan).
Entretanto, alguns fármacos anti-histamínicos, muitas vezes, são

administrados não por inibir a histamina nos órgãos periféricos, mas por
suas ações sobre o sistema nervoso central. Alguns fármacos, como a
prometazina, são fortes sedativos, o que muitas vezes justifica seu uso. A
ciclizina (Meclin), o dimenidrinato (Dramin) e a cinarizina (Cinageron),
apesar de anti-histamínicos, possuem propriedade anti-emética, sendo
prescritos, inclusive, para evitar cinetose.
Outros efeitos dos anti-histamínicos são a diminuição da contração

muscular lisa e a diminuição da permeabilidade vascular. Muitos fármacos
dessa classe também apresentam atividade antimuscarínica. A loratadina
(Claritin) e a cetirizina (Zyrtec) são mais recentes e não possuem ação
sedativa.
A difenidramina, como relatado, é utilizada como anti-emético na

cinetose. Possui média ação sedativa, pouca atividade anestésica local e
acentuado antagonismo dos receptores muscarínicos e histamínicos. Pode
ser administrada nas formas oral e injetável.
A prometazina também tem boa ação sedativa, sendo muitas vezes

administrada para esse fim. Apresenta pouca ação anestésica local e forte
antagonismo muscarínico. Também tem ação anti-emética e fraco
antagonismo adrenérgico. Pode ser administrada nas formas oral, tópica e
injetável.
Já a clorfeniramina apresenta pouca atividade sedativa, podendo,
inclusive, causar estimulação do sistema nervoso central. Apresenta forte
antagonismo pelos receptores H1.
A mequitazina foi desenvolvida para não possuir o efeito sedativo. É

um fármaco com forte antagonismo pelos receptores H1, enquanto apresenta
antagonismo pequeno pelos receptores muscarínicos. Entretanto, as

funções do sistema nervoso central podem ser prejudicadas com a

administração de altas doses da mequitazina.
Os anti-histamínicos, portanto, podem ser utilizados em três ocasiões:
- para reações alérgicas como rinite, urticária, picadas de insetos e

hipersensibilidade aos fármacos. Para tanto, são preferidas as substâncias
sem ações sedativas. Podem ser utilizadas como adjuvante da adrenalina
em choques anafiláticos;
- para prevenção da cinetose, como anti-eméticos, inclusive naquelas

associadas com vertigem;
- para sedação.
Os fármacos anti-histamínicos são bem absorvidos por via oral, são

metabolizados pelo fígado e excretados na urina. Como efeitos
indesejáveis podem ser citados a sedação (quando o fármaco não for
utilizado para este fim), tonteira, zumbido e fadiga. Doses excessivas podem
causar excitação e convulsão.
Também ocorrem efeitos indesejáveis antimuscarínicos como

ressecamento da boca, visão embaçada, constipação e retenção urinária
(Rang et al.).
5.7 – Fármacos utilizados na gota
A deposição de cristais de urato de sódio, produto do metabolismo

das purinas, nas articulações provoca artrite aguda. Os episódios sucessivos
de artrite caracterizam a gota, doença metabólica onde ocorre elevação na
concentração de urato. Essa elevação é devida à produção excessiva ou à
excreção reduzida de purinas.
A artrite é um processo inflamatório e, como tal, ativa as cascatas

plasmáticas de cininas, complemento e coagulação, estimula a síntese de
leucotrienos e de citocinas e promove o acúmulo de neutrófilos na região
lesada. A fagocitose dos cristais de urato pelos neutrófilos culminam na
produção de metabólitos reativos do oxigênio, os quais lesam os tecidos
subjacentes.
Os fármacos utilizados no tratamento da gota agem através de uma

das seguintes maneiras: inibindo a síntese do ácido úrico, aumentando a
excreção de ácido úrico, inibindo a migração de leucócitos nas articulações
ou através de efeitos anti-inflamatórios desempenhados pelos AINEs.
O alopurinol (Zyloric) age diminuindo a síntese do ácido úrico. Isso

ocorre porque o alopurinol é convertido na substância aloxantina e esse
metabólito inibe a enzima formadora do ácido úrico. Ocorre reversão dos

depósitos de cristais de urato nos tecidos, o que inibe a formação de

cálculos renais. O alopurinol é o fármaco de escolha no tratamento da gota,
mas é ineficaz no tratamento da crise aguda (Rang et al.).
O fármaco é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo

administrado por via oral e é excretado pela urina. Como efeitos indesejáveis
citam-se distúrbios gastrintestinais e erupções cutâneas, que desaparecem
com o descontínuo do uso do fármaco. Utilizado em conjunto com outros
fármacos, o alopurinol aumenta o efeito da mercaptopurina e da
ciclofosfamida, quimioterápicos do câncer, e da azatriopina, fármaco
imunossupressor.
A probenecida (Probeciclin) e a sulfinpirazona são classificados

como fármacos uricosúricos, pois aumentam a excreção renal do ácido
úrico.
Já a colchicina (Colchis) inibe a migração de neutrófilos para a

articulação com depósito de urato. Pode ser utilizada tanto para tratamento
da gota quanto para a prevenção de crises agudas. A colchicina pode ser
administrada por via oral, pois é bem absorvida por essa via. É excretada
tanto pelas fezes quanto pela urina. Os efeitos indesejáveis da colchicina
são náuseas, vômitos, dores abdominais, diarreia intensa, hemorragia
gastrintestinal e lesão renal.
5.8 – Fármacos anti-reumatoides
A artrite reumatoide é uma inflamação crônica das articulações, sendo

uma doença auto-imune. É uma importante patologia por ser causa de
incapacitação física. A articulação apresenta-se inflamada e a cartilagem e
os ossos apresentam erosão. Como em toda resposta inflamatória, as
citocinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF-α desempenham importante papel na
patogenia da artrite reumatoide.
Os AINEs e os fármacos anti-reumatoides são amplamente utilizados,

reduzindo os sintomas da doença, mas não retardando sua evolução.
Azatriopina (Imuran) e ciclosporina (Sandimmun), dois
imunossupressores, bem como os glicocorticoides e os anticorpos
monoclonais são também utilizados no tratamento da artrite reumatoide.
Entre os fármacos anti-reumatoides utilizados citam-se o

metotrexato, a sulfassalazina (Salazoprin), os compostos de ouro, a
penicilamina e a cloroquina. A evolução da doença reumatoide pode ser
medida pelo número de articulações intumescidas (inflamadas), pelo escore
(escala) da dor, pelo escore da incapacidade, pela radiologia e pela
concentração sérica das proteínas de fase aguda e do fator reumatoide
(Rang et al.).

A sulfassalazina pode ser capaz de reduzir a artrite reumatoide ativa

e também pode ser usada no tratamento da doença intestinal inflamatória
crônica. Ela atua removendo os metabólitos reativos do oxigênio produzidos
pelos neutrófilos após a fagocitose. Os efeitos indesejáveis incluem
distúrbios gastrintestinais, mal-estar, cefaleia, reações cutâneas, leucopenia,
discrasias sanguíneas e reações anafiláticas.
Os compostos de ouro são o aurotiomalato de sódio (Myochrysine)

e a auranofina (Ridaura). Os efeitos dessas substâncias aparecem apenas
depois de três meses de início do tratamento. Essas substâncias promovem
diminuição da dor, do edema e da progressão das lesões óssea e articular.
A auranofina inibe a IL-1 e o TNF-α.
O aurotiomalato é administrado por via intramuscular e a auranofina é

administrada por via oral. Os fármacos concentram-se gradualmente nos
tecidos, inclusive nos macrófagos, nos hepatócitos e nos túbulos renais. A
excreção ocorre pelos rins e pelo trato gastrintestinal.
A administração do fármaco é mensal e, mais tarde, torna-se mensal.

Os efeitos indesejáveis são observados em grande parte dos pacientes, mas
é mais frequente com o uso do aurotiomalato. Entre esses efeitos citam-se
erupções cutâneas, úlceras na boca, proteinúria, discrasias sanguíneas,
encefalopatia, neuropatia periférica e hepatite.
A penicilamida (Cuprimine) é um fármaco anti-reumatoide derivado

da penicilina. Os efeitos demoram semanas para começar a aparecer. Esse
fármaco diminui a síntese de IL-1 e de colágeno.
Como é altamente reativo, pode ser utilizado como quelante de metais,

o que também impede seu uso concomitante com compostos de ouro. A
penicilamina é administrada por via oral e sua dose é aumentada
gradualmente, sendo baixa no início do tratamento para evitar os efeitos
indesejáveis. Entre esses podem ser citados anorexia, náuseas, vômitos e
distúrbios no paladar.
A cloroquina, por sua vez, além de ser usada no tratamento do

reumatismo, também é usada na prevenção e tratamento da malária e no
tratamento do lúpus eritematoso. Provoca remissão da artrite reumatoide.
Seus efeitos aparecem após 1 mês do início de uso.
O metotrexato é considerado antagonista do ácido fólico e possui

atividade citotóxica e imunossupressora. É fármaco de primeira escolha no
tratamento da artrite reumatoide. Inicia mais rápido os seus efeitos e possui
menos efeitos colaterais que os outros fármacos anti-reumatoides.
Os anticorpos monoclonais constituem uma nova frente de combate à

artrite reumatóide. Esses anticorpos direcionam a resposta farmacológica
contra um alvo específico, o alvo que gerou a resposta auto-imune. Os

anticorpos monoclonais em uso atual para o tratamento da artrite reumatoide

são o infliximab (Remicade) e o etanercept (Enbrel). São anticorpos
dirigidos contra o TNF-α. O primeiro é administrado na forma injetável duas
vezes por semana. O etanercept é administrado por via intravenosa a cada
dois meses sem provocar grandes efeitos colaterais.
Já os efeitos indesejáveis do infliximab incluem possibilidade de

recidiva da tuberculose e desenvolvimento de anticorpos justamente contra
esse medicamento. Entretanto, deve-se tomar cuidado com a administração
desses fármacos já que o TNF apresenta papel imprescindível nas respostas
inflamatória e imune e sua inibição pode prejudicar o sistema de defesa do
paciente.
5.9 – Fármacos imunossupressores
É necessário dizer, antes de tudo, que a resposta imune envolve uma

fase de indução e uma fase efetora. A primeira fase, basicamente, envolve o
reconhecimento do chamado antígeno pelas células de defesa do
organismo, os leucócitos. A segunda fase envolve a atuação dos leucócitos
para eliminar ou atenuar o antígeno.
Os fármacos imunossupressores são importantes no tratamento de

doenças auto-imunes e na prevenção ou tratamento da rejeição em
transplante de órgãos. Esses fármacos atuam, em sua maioria, na etapa de
indução da resposta imune. Suas ações podem envolver: inibição da IL-2,
inibição dos genes responsáveis pela transcrição de citocinas, inibição da
síntese de purinas e pirimidinas e bloqueio das moléculas de superfície dos
linfócitos T.
A ciclosporina é um exemplo importante de imunossupressor cujas

atividades biológicas são inibir a proliferação e a ação de linfócitos T e B e
inibição da IL-2. Pode ser administrada por via oral ou endovenosa. É
metabolizada pelo fígado e seus metabólitos são excretados pela bile. Esse
fármaco pode se acumular em diversos tecidos, inclusive no linfoide e no
adiposo. Pode causar o grave efeito da nefrotoxicidade, além de
hepatotoxicidade e hipertensão. Outros efeitos podem ser anorexia, letargia,
hirsutismo, tremores, parestesia, hipertrofia gengival e distúrbios
gastrintestinais.
Já o tacrolimo (Protopic) é um antibiótico com mecanismo de ação

semelhante ao da ciclosporina. Também pode ser administrado pelas vias
oral e endovenosa. Os efeitos indesejáveis também são semelhantes aos da
ciclosporina, porém são menos graves.
Os fármacos glicocorticoides são capazes de restringir a proliferação

de linfócitos T, inibindo a síntese de IL-2. Diminuem também a transcrição de
TNF, IFN e IL-1.

A azatioprina é um imunossupressor que interfere na síntese de

purinas e é citotóxica. É utilizada no controle da rejeição do tecido em
cirurgias de transplante.
Esse fármaco é metabolizado no fígado e produz mercaptopurina,

substância que inibe a síntese de DNA. A azatioprina inibe as reações
mediadas por células e as mediadas por anticorpos. O principal efeito
indesejável é a depressão da medula óssea. Outros efeitos incluem
náuseas, vômitos, erupções cutâneas e hepatotoxicidade.
O micofenolato mofetil (Cellcept) é derivado de um antifúngico. O

seu metabólito, o ácido micofenólico, restringe a proliferação de linfócitos T e
B. É bem absorvido pelo trato gastrintestinal, sendo administrado por via
oral. Sua absorção é comprometida com o uso concomitante de hidróxidos
de alumínio e magnésio, chamados anti-ácidos. Promove distúrbios
gastrintestinais como efeitos colaterais.
Por fim, os anticorpos monoclonais basiliximab e daclizumab

(Zenapax) são imunossupressores dirigidos contra o receptor para IL-2 em
linfócitos T. São administrados por via endovenosa e promovem graves
reações de hipersensibilidade.
SEÇÃO 03 – Sistema nervoso
Cap. 06 – Anestésicos gerais
A anestesia é o procedimento utilizado como coadjuvante em

cirurgias, sejam elas eletivas ou de urgência, de pequeno, médio ou grande
porte. Com relação à técnica anestésica, há dois tipos que podem ser
empregados, a saber, a anestesia local e a anestesia geral.
Os anestésicos locais agem através do bloqueio na condução dos

impulsos nos nervos sensoriais periféricos, ao contrário dos anestésicos
gerais, que agem diretamente sobre o sistema nervoso central (Rang et al).
Desta forma, sob anestesia geral, o paciente torna-se inconsciente do
estímulo doloroso, e não responsivo a ele.
6.2 – Anestésicos gerais: mecanismo de ação
Ao nível celular, o efeito dos anestésicos gerais consiste em inibir a

transmissão sináptica através da inibição da liberação ou da ação de
neurotransmissores. Entretanto, não é possível identificar um local “alvo”
específico no cérebro que seja responsável por todos os fenômenos da
anestesia, já que, quando em altas concentrações, os anestésicos afetam
todas as funções cerebrais, desde o controle motor até a regulação da

respiração. Por isso, foram desenvolvidas duas teorias para tentar explicar o
mecanismo de ação dos anestésicos
.
A primeira delas é a teoria dos lipídios, que considera que a ação do
anestésico está relacionada com o coeficiente de partição óleo: água (veja
cap 02). Essa teoria diz que quanto maior a lipossolubilidade do anestésico,
maiores serão suas propriedades anestésicas. Isso diz respeito à
capacidade de o anestésico ligar-se à membrana citoplasmática através dos
lipídios da membrana celular e, assim, atravessar essas células neurais
(Rang et al).
Já a teoria da inibição da oxidação diz que os anestésicos agem pela

diminuição de consumo de oxigênio pelo cérebro, o que inibiria as sinapses
e, consequentemente, teria efeito supressor sobre o sistema nervoso. Essa
inibição ocorreria pela oxidação das enzimas NADH e NAD+, presentes no
ciclo de Krebs, e que necessitam de oxigênio para atuar (Rang et al).
Nenhuma das duas teorias acima é suficiente para demonstrar o real

e completo mecanismo de ação dos anestésicos. Entretanto, o que se sabe
hoje é que a lesão tecidual causada por trauma cirúrgico provoca no
paciente uma resposta conhecida como stress (Kohl). Esta resposta envolve
um processo inflamatório responsável pelo reparo ao dano tecidual e
promoção da homeostasia (para rever os conceitos de inflamação e
imunidade, veja cap 05).
Apesar do desencadeamento da inflamação e resposta imune
ocorrer em resposta à lesão tecidual proveniente da incisão cirúrgica, o
procedimento anestésico pode influenciá-las, o que pode alterar o curso do
quadro peri-operatório do paciente (Schneelmilch).
Considera-se que a anestesia geral é supressora da imunidade por

afetar diretamente o sistema imune ou por ativar o eixo hipotalâmico-
pituitário-adrenal (HPA) e o sistema nervoso simpático. O sistema imune é
afetado pelo anestésico empregado nas funções das células imunes e na
expressão gênica e secreção de mediadores inflamatórios como as citocinas
(Kurosawa & Kato).
Com relação ao anestésico geral empregado, devem-se observar

atentamente as características de cada anestésico. Para ser empregado
como tal, o anestésico deve ser prontamente controlável, de modo que a
indução e a recuperação sejam rápidas, permitindo que o nível de anestesia
seja controlado conforme necessário durante o procedimento cirúrgico.
6.3 – Efeitos biológicos
Tanto anestésicos gerais como hipnóticos e sedativos são

considerados depressores do sistema nervoso central. Os anestésicos
gerais produzem quatro efeitos sobre o organismo: analgesia, perda da

consciência, relaxamento muscular e diminuição da atividade reflexa. Os

fármacos considerados hipnóticos e sedativos, como os benzodiazepínicos,
promovem as atividades acima relacionadas com exceção da perda da
consciência. Assim, a principal característica que diferencia anestésicos
gerais e sedativos é que o primeiro fármaco (anestésico geral) produz perda
da consciência, enquanto o segundo não promove. Assim, durante um
procedimento cirúrgico, o paciente torna-se inconsciente ao estímulo
doloroso desencadeado pela incisão cirúrgica.
6.4 – O procedimento anestésico: breves explicações
Durante um procedimento cirúrgico, pode ser utilizada uma

medicação pré-anestésica, como por exemplo o midazolam (veja adiante
mais informações). Após isso, é necessário fazer a indução anestésica.
Anestésicos gerais podem ser empregados de forma inalatória ou
intravenosa.
Geralmente, a indução é realizada com anestésico por via

intravenosa. Já a manutenção da anestesia durante a cirurgia pode ser feita
com anestésico inalatório ou intravenoso. Ao final da cirurgia, deve-se
proceder a recuperação da anestesia. Se preciso, podem ser dados
fármacos que revertem o bloqueio neuromuscular como por exemplo a
neostigmina e a atropina (veja cap 03).
Tanto a indução como a recuperação anestésicas devem ser rápidas

pelo risco de depressão cardiorrespiratória irreversível. A manutenção da
anestesia também deve ser controlada durante a cirurgia. O controle é
realizado com a utilização de bomba de infusão computadorizada (para
anestésicos intravenosos) e manutenção da concentração alveolar mínima
do anestésico (para os inalatórios).
6.5 – Anestésicos inalatórios
Os anestésicos empregados por via inalatória, chamados anestésicos

voláteis, pertencem a diferentes classes químicas, sendo inalados e
excretados pelos pulmões (veja cap 02). Como a degradação metabólica do
anestésico é importante em determinar a duração de sua ação, é a
velocidade da liberação do fármaco para os pulmões que determina o
comportamento cinético desse anestésico (Rang et al.). São utilizados na
forma de gases ou de líquidos voláteis.
Os anestésicos voláteis podem ser classificados quimicamente como

hidrocarbonetos ou éter. Exemplos de hidrocarbonetos são o cloreto de
etila (conhecido popularmente como lança-perfume) e o clorofórmio.
Entretanto, ambos não são mais utilizados por apresentarem alta toxicidade
hepática e risco de desenvolvimento de problemas cardiovasculares.

Dentre os éteres podem ser citados o isoflurano, o sevoflurano e o

desflurano. Os três são exemplos de anestésicos halogenados.
O isoflurano (Forane) apresenta-se como líquido volátil límpido e

incolor. Possui média velocidade de indução e recuperação anestésicas, não
apresentando o cheiro adocicado de outros halogenados, mas sim um odor
fraco. Provoca poucos efeitos adversos e é pouco metabolizado pelo
organismo, apresentando pequeno sinal de toxicidade. Entre seus efeitos
orgânicos, tende a causar hipotensão e é potente vasodilatador coronariano.
O isoflurano possui atividades não-anestésicas também. Dentre elas,
destaca-se o papel protetor sobre o miocárdio, já que diminui a demanda
cardíaca por oxigênio.
O enflurano (Etrane), outro anestésico halogenado, também tem sido

utilizado clinicamente, em menor escala. Possui velocidades de indução e
recuperação médias, como o isoflurano. O enflurano apresente leve risco de
produzir convulsões e raramente pode levar à hipertermia maligna. É
considerado um bom analgésico e apresenta baixo risco de
hepatotoxicidade.
Já o sevoflurano (Sevorane) e o desflurano, anestésicos

halogenados também, são semelhantes, apresentando velocidades de
indução e recuperação rápida. Por essa característica, ambos podem ser
utilizados em cirurgias ambulatoriais. Ainda, o desflurano pode provocar
irritação do sistema respiratório, tosse e broncoespasmo. Os efeitos
indesejáveis do sevoflurano ainda não foram relatados mas há,
teoricamente, risco de toxicidade renal.
6.6 – Anestésicos intra-venosos
Os anestésicos intravenosos atuam muito mais rapidamente do que

os inalatórios, produzindo inconsciência dentro de poucos segundos, tão
logo o fármaco atinja o cérebro (para rever os conceitos de via de
administração, absorção e farmacocinética, veja cap 02).
Entre estes anestésicos gerais, um dos mais empregados na prática

médica atualmente é o propofol. O propofol é rapidamente metabolizado
pelo organismo, proporcionando recuperação rápida e não produzindo efeito
de ressaca. Este é um anestésico pertencente ao grupo hidroxil-fenólico e
tem semelhança com o antioxidante α-tocoferol (Aarts). Ainda, o propofol
não tem a tendência de causar movimentos involuntários e supressão
adrenocortical.
O propofol pode ser utilizado tanto para indução quanto para

manutenção anestésica (Vasileiou). Produz poucos efeitos colaterais e
apresenta propriedades não anestésicas como: atividade anti-emética
(Borgeat), propriedade analgésica (Dong), possível efeito ansiolítico
(Matsuo), efeito antioxidante (Ansley) e amnésia (Nordstrom), entre outras.

Alguns trabalhos científicos recentes relatam que a utilização de

propofol em anestesia pode retardar a liberação de citocinas inflamatórias
(veja cap 05). Uma possível explicação para o retardo na liberação de
citocinas inflamatórias com o emprego do propofol pode estar relacionada
com a propriedade antioxidante deste anestésico.
O propofol apresenta estrutura química que lembra a molécula do α-

tocoferol (vitamina E), conhecida vitamina antioxidante (Vasileiou). O efeito
antioxidante do propofol pode estar relacionado com sua inibição sobre o
fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kB), o qual, por sua vez, influencia
a síntese de citocinas inflamatórias.
De fato, uma recente pesquisa demonstrou que a anestesia com

propofol diminuiu a expressão de NF-kB por células renais de pacientes
submetidos à cirurgia vascular (Sanchez-Conde).
Outro anestésico intravenoso de importância é o tiopental

(Thiopentax), usado na indução anestésica de cirurgias de pequeno porte, já
que induz velozmente a anestesia. Entretanto, pode acumular-se nos tecidos
corpóreos promovendo recuperação anestésica mais lenta. Entre seus
efeitos indesejáveis está a depressão cardiorrespiratória.
O etomidato é outro exemplo de anestésico intravenoso, produzindo

menor depressão cardiorrespiratória que o tiopental. Apresenta indução e
recuperação rápidas. Pode causar dor no local da injeção e efeitos
excitatórios durante indução e recuperação.
A quetamina possui velocidade de indução lenta e são comuns seus

efeitos pós-anestesia, como náusea, vômito e salivação. A analgesia e a
amnésia são bons efeitos produzidos por este anestésico. Vale lembrar aqui
que amnésia, no caso da anestesia, relaciona-se com o fato de o paciente
responder aos estímulos durante a cirurgia, mas não lembrar deles nos
momentos posteriores.
O midazolam (Dormonid), como dito anteriormente, é utilizado como

fármaco pré-anestésico. É um ansiolítico benzodiazepínico (veja cap 07) que
apresenta sedação lenta e promove pequena depressão cardiorrespiratória.
Também o fentanil (Durogesic), analgésico opioide potente, também

pode ser usado durante a cirurgia para produzir sedação e analgesia
profundas.
Cap 07 – Fármacos ansiolíticos e hipnóticos
Os fármacos hipnóticos e sedativos são depressores não seletivos do

sistema nervoso central e, assim sendo, agem inibindo várias funções

cerebrais sem ter um órgão “alvo”. Entre seus efeitos biológicos, pode
causar analgesia, relaxamento muscular e diminuição da atividade reflexa.
Como dito no capítulo 06, diferem dos anestésicos gerais porque estes
últimos promovem perda da consciência.
Ansiolíticos, popularmente chamados “calmantes”, são utilizados para

o tratamento da ansiedade. Já os hipnóticos (ou sedativos) tratam a insônia.
Entretanto, na prática clínica, não é possível fazer uma clara distinção

entre os efeitos de um e de outro, sendo estudados os dois tipos em
conjunto. Afinal, a ansiedade muitas vezes vem acompanhada de insônia e
esta última pode ser conseqüência, muitas vezes, de ansiedade aguda ou
crônica.
7.2 – Ansiedade
O medo e a ansiedade são respostas normais e instintivas do ser

humano frente a uma situação de perigo ou frente a uma situação nova.
Pode ser uma nova proposta de emprego, um acidente de carro, um desafio
esportivo. Independente de essa situação ser positiva ou negativa, o corpo
adquire uma posição de ataque, um comportamento defensivo, onde
ocorrem movimentos autônomos (involuntários), como um pulo, um recuo de
braços, e o despertar e a vigilância (olhos e ouvidos atentos) se tornam
presentes. Biologicamente, essas situações ocorrem pela liberação de
neurotransmissores noradrenérgicos como a adrenalina e noradrenalina
(veja cap 04) e hormônios como o cortisol.
Entretanto, alguns indivíduos desenvolvem um quadro de ansiedade

patológica. Não há uma distinção clara entre a normal e a patológica, mas
quando os sinais de ansiedade começam a interferir constantemente no dia-
a-dia do indivíduo sugere-se um quadro patológico, onde pode ser
necessário fazer uso de terapias farmacológicas ou não-farmacológicas.
7.3 – Tipos de ansiedade patológica
O objetivo deste tópico não é fazer um estudo profundo sobre os tipos

de distúrbios patológicos de ansiedade. Apenas deseja-se que o leitor tenha
noções breves sobre alguns tipos.
- Ansiedade generalizada: estado contínuo de excessiva ansiedade, sem

nenhuma razão clara para seu desenvolvimento. É típica de indivíduos que
parecem estar sempre com pressa ou que não conseguem finalizar uma
tarefa porque não param de pensar na próxima a ser realizada.
- Síndrome do pânico: é caracterizada por ataques de medo somatizados.

Nesse caso, o indivíduo, frente a uma situação qualquer, apresenta sintomas
orgânicos sem necessariamente estar doente. Esses sintomas incluem
sudorese, taquicardia, dor no peito, tremores, asfixia, entre outros. Vale

reafirmar que só é caracterizado distúrbio ou síndrome do pânico se o

indivíduo realmente não tiver qualquer outra doença orgânica que justifique o
aparecimento desses sintomas.
- Fobia: medo de algo específico, às vezes, algo sem real perigo. Exemplos
de situações que podem gerar fobia: cobra, barata, aranha, insetos em geral,
lugares fechados (claustrofobia), grandes alturas, interações sociais.
- Estresse pós-traumático (ou simplesmente trauma): ansiedade disparada

por lembrança de uma situação estressante do passado. Exemplo: trauma
(medo, ansiedade) de andar de carro após um acidente automobilístico.
Como dito anteriormente, o tratamento para esses casos pode

envolver o uso de medicamentos e terapias não farmacológicas. O médico
avaliará se é necessário uma das alternativas ou combinação de ambas.
O tratamento farmacológico pode envolver, além do ansiolítico, fármacos

anti-depressivos e/ou anti-psicóticos.
7.4 – Classificação dos fármacos ansiolíticos e hipnóticos
7.4.1 – Benzodiazepínicos
Os benzodiazepínicos compreendem a classe mais importante e mais

utilizada de ansiolíticos e hipnóticos. São moléculas formadas por dois anéis
aromáticos e um heterocíclico. Exemplos clonazepam (Rivotril),
bromazepam (Lexotan), diazepam (Valium)
Abaixo, a figura 7.1 mostra a estrutura química do diazepam,

ansiolítico amplamente utilizado na atualidade. É bastante utilizado tanto
pela via oral como na forma injetável. Aplicado na forma endovenosa pode
ser usado como anticonvulsivante.
Fig 7.1 Estrutura química do diazepam. O

diazepam é um importante fármaco
ansiolítico classificado como
benzodiazepínico. (Fonte: www.qmc.ufsc.br)
Outro importante benzodiazepínico é o midazolam (Dormonid),

utilizado como fármaco pré-anestésico pelo seu pronunciado efeito de

sedação (veja cap 06). Já o clonazepam (Rivotril) pode ser utilizado tanto
como ansiolítico (formas oral e injetável), quanto como anticonvulsivante, na
sua forma injetável.
Os fármacos lorazepam (Lorax), oxazepam, temazepam e

lormetazepam são semelhantes estruturalmente, apresentando curta
duração de ação (cerca de 12 horas) em suas propriedades ansiolítica e
hipnótica.
Já o alprazolam é um derivado hidroxilado, com média duração de

ação (cerca de 24 horas). Este fármaco pode ser usado como ansiolítico e
como antidepressivo.
O nitrazepam (Nitrapan) possui duração de ação média, cerca de 24

horas, em seus efeitos hipnótico e ansiolítico. O flurazepam (Dalmadorm),
por sua vez, possui o metabólito ativo chamado desmetil-flurazepam e
apresenta efeito ansiolítico de longa duração (de 24 a 48 horas).
O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos envolve sua ligação

aos receptores do neurotransmissor denominado ácido gama-aminobutírico
(GABA), uma substância que age no sistema nervoso central inibindo
algumas transmissões sinápticas. A falta ou a inatividade do
neurotransmissor GABA leva a quadros de ansiedade e depressão, entre
outros efeitos farmacológicos. A molécula do fármaco benzodiazepínico
potencializa (ou estimula) a ação do GABA.
Atividades biológicas
Os efeitos biológicos dos benzodiazepínicos são diminuição da

ansiedade e agressão, sedação e indução do sono, diminuição do tônus
muscular e efeito anticonvulsivante.
Os benzodiazepínicos podem ser utilizados para tratamento da

ansiedade aguda ou crônica. Já a sedação e a indução do sono consistem
em diminuir o tempo para que o indivíduo comece a dormir e em aumentar a
duração total do sono.
A qualidade do sono também melhora, visto que interfere na etapa REM,

onde ele é mais profundo e ocorre o movimento ocular rápido. Nessa etapa,
também, o metabolismo está mais lento.
Quando o sono é interrompido na fase REM, o indivíduo acorda com

irritabilidade e sensação de cansaço, mesmo após horas do início do sono.
Aumentando essa etapa do sono, portanto, os benzodiazepínicos promovem
um estado maior de descanso e diminui a irritabilidade, característica da
insônia e da ansiedade.
A diminuição do tônus muscular também é um efeito biológico

importante do uso dos benzodiazepínicos e outros ansiolíticos. Entretanto,

essa diminuição pode gerar fraqueza muscular e prejuízo da coordenação

motora. Por esse motivo, o paciente sob o uso dessa medicação deve ter
muito cuidado ao desenvolver atividades que exigem habilidades motoras.
Já o efeito anticonvulsivante é observado em todos os

benzodiazepínicos. Entretanto apenas alguns fármacos são utilizados como
tal. Exemplos importantes são o clonazepam e o diazepam, quando
administrados na forma endovenosa.
Farmacodinâmica
Os benzodiazepínicos são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal,

podendo ser convenientemente administrados pela via oral (para rever os
conceitos, veja cap 02).
Ao passar pelo trato gastrintestinal, as moléculas são absorvidas e caem

na corrente sanguínea. Na circulação, ligam-se às proteínas plasmáticas
para serem conduzidas até o cérebro. Nos neurônios, interagem com os
receptores GABA para potencializar a ação desse neurotransmissor.
Como as moléculas do fármaco benzodiazepínico são lipossolúveis,

elas têm facilidade em se acumular gradualmente no tecido adiposo. O
acúmulo de seus metabólitos nesse tecido de reserva pode gerar um efeito
de ressaca do fármaco, causando sonolência crônica. Esse efeito cumulativo
pode ser ainda maior em indivíduos idosos.
Isso porque com o avanço da idade, o tempo de ingestão do fármaco

também aumenta. Pacientes renais também têm maior acúmulo, pois a
excreção dos metabólitos é ineficiente, favorecendo seu acúmulo no
organismo.
Tolerância e dependência
O uso prolongado de benzodiazepínicos pode desencadear

tolerância, onde os efeitos biológicos do fármaco diminuem e há
necessidade de doses cada vez maiores para promover o mesmo efeito
(veja cap 01). Além disso, podem causar dependência, onde efeitos
biológicos adversos ocorrem com a ausência do fármaco no organismo.
A toxicidade aguda é outro fator importante. Doses agudas e

excessivas dos benzodiazepínicos podem levar ao sono prolongado, sem
causar depressão cardiorrespiratória.
Esse tipo de medicação tem dose letal maior que outros hipnóticos e
sedativos, apresentando maior segurança terapêutica. Entretanto, o uso
concomitante de benzodiazepínicos com outros depressores do sistema
nervoso central, como por exemplo, o etanol, pode levar à depressão
respiratória severa, comprometendo a vida.

Em casos de toxicidade aguda pelo uso de benzodiazepínicos pode

ser administrados antagonistas dos benzodiazepínicos como o flumazenil
(Lanexat). Em geral, esse tipo de fármaco só é administrado se a respiração
do paciente estiver muito deprimida.
Efeitos indesejáveis
Além da tolerância e dependência, outros efeitos indesejáveis do uso

dos benzodiazepínicos incluem sonolência, confusão mental e coordenação
motora prejudicada.
7.4.2 – Buspirona
A buspirona (Buspanil, Buspar) é considerada um agonista de

receptores para serotonina e dopamina (veja cap 04). Esses dois
neurotransmissores estão envolvidos no desencadeamento da ansiedade e
depressão. Como demora vários dias, e até semanas, para produzir os
efeitos desejados, esse fármaco é ineficaz em situações de ataques de
pânico. A buspirona pode causar náuseas e cefaléia como efeitos
indesejáveis, entretanto os efeitos causados por esse fármaco são menores
que os causados pelos benzodiazepínicos, já que não produzem sedação,
dependência ou dificuldade motora.
- Serotonina: a 5-hidroxitriptamina, ou 5-HT, ou ainda serotonina, é

um mediador presente em várias situações orgânicas como ansiedade,
depressão e enxaqueca. Existem vários receptores para este mediador, os
quais são denominados de receptores 5-HT.
Os efeitos farmacológicos da serotonina são variados: estimula a

motilidade gastrintestinal, promove contração da musculatura lisa,
vasoconstrição, agregação plaquetária e estimulação de terminações
nervosas responsáveis pela percepção de dor (terminações nociceptivas).
7.4.3 – Barbitúricos
Os fármacos classificados como barbitúricos tiveram grande

importância no passado. Com a introdução dos benzodiazepínicos, foram
considerados obsoletos. Atualmente, são utilizados apenas para tratamento
da epilepsia ou como anestésico geral.
O exemplo de maior importância de barbitúrico utilizado como

anticonvulsivante é o fenobarbital (Gardenal). O tiopental (Thiopentax) é
um exemplo de anestésico geral intravenoso classificado como barbitúrico
(Rang et al.).

Os barbitúricos, assim como os benzodiazepínicos, atuam nos

receptores GABA, potencializando os efeitos desse neurotransmissor. Uma
desvantagem dos barbitúricos é que a tolerância desses fármacos é maior
que aquela apresentada pelos seus sucessores benzodiazepínicos. Isso
porque com os barbitúricos há uma maior degradação metabólica pelo
citocromo P450 hepático (veja cap 02), aumentando a velocidade de
degradação do fármaco. Consequentemente, o efeito farmacológico ocorre e
termina mais rapidamente, sendo necessárias doses maiores para produzir o
mesmo efeito.
Os barbitúricos, ainda, são menos seguros que os benzodiazepínicos.

Isso porque podem levar à morte por depressão cardiorrespiratória quando
ingeridas altas doses, o que raramente ocorre com os benzodiazepínicos.
Cap 08 – Fármacos antidepressivos
8.1 – A depressão
A depressão pode variar de casos brandos, quase imperceptíveis, até

casos graves, com surtos psicóticos e delírios. É um dos mais comuns
distúrbios do humor da atualidade, sendo importante causa incapacitante
física e mental.
Os sintomas da depressão podem ser classificados como emocionais

e biológicos. Os sintomas emocionais incluem apatia, pessimismo, baixa
autoestima, sentimentos de culpa, de feiúra, de perseguição, inadaptação,
indecisão, perda de motivação, entre tantos outros.
Os sintomas biológicos incluem retardo no pensamento e na ação, perda

da libido, distúrbios do sono e perda de apetite. Em casos de depressão, o
indivíduo perde a motivação para o trabalho, interações sociais e mesmo
interações familiares ou aquelas para as quais antes fazia com alegria (Rang
et al.).
Os casos depressivos podem ser uni ou bipolar. No primeiro caso o

indivíduo sempre apresenta humor baixo. Geralmente, esses casos estão
associados a eventos estressantes ou traumatizantes da vida.
Já os casos bipolares caracterizam-se pela alternância entre depressão

(baixo humor) e mania. A mania é o oposto do estado depressivo: o
indivíduo apresenta reações exacerbadas, não condizentes com a ocasião.
No quadro maníaco, o paciente apresenta autoconfiança e entusiasmo

excessivos, muitas vezes sendo acompanhados de agressão e fúria (Rang
et al.).

A depressão, em termos bioquímicos, caracteriza-se por baixas

concentrações cerebrais de serotonina (veja cap 07, item 7.4.2),
noradrenalina e dopamina (para ambos, veja cap 04). Essa baixa
concentração muitas vezes ocorre pela alta recaptação desses
neurotransmissores pelos neurônios, tornando a sua concentração baixa no
meio extracelular (para que promovam seus efeitos biológicos).
Por isso, muitos fármacos antidepressivos atuam inibindo a captação dos

neurotransmissores ou inibindo a sua degradação metabólica.
8.2 – Antidepressivos
8.2.1 – Fármacos inibidores da captação de monoaminas
Esses fármacos agem inibindo a entrada das aminas serotonina,

noradrenalina e dopamina nos neurônios, ou seja, inibindo que sejam
captadas por eles. Assim, a concentração dessas substâncias na forma livre
no cérebro fica mais elevada e, portanto, elas podem exercer seus efeitos
biológicos. Podem atuar das seguintes maneiras:
A – Antidepressivos tricíclicos
Esses fármacos inibem a captação de serotonina, noradrenalina e

dopamina pelos neurônios, aumentando sua concentração no cérebro. São
fármacos de primeira geração e ainda são muito utilizados. Os exemplos
mais importantes são imipramina (Tofranil) e amitriptilina (Amytril).
Seus efeitos indesejáveis incluem sedação, boca seca, constipação,

visão turva, retenção urinária, hipotensão postural, convulsões e impotência.
Geralmente, esses fármacos apresentam duração de ação longa, o que
pode causar sonolência e dificuldade de concentração, podendo atrapalhar o
desempenho do paciente no dia-a-dia. Em doses excessivas, pode levar a
disritmias, delírios, convulsões, e até coma e depressão respiratória.
Os efeitos dos antidepressivos tricíclicos podem ser potencializados

com o uso de outras substâncias como a aspirina e o álcool. O uso
concomitante com este último pode desencadear depressão respiratória.
Ainda, a metabolização desses antidepressivos pode ser inibida por
fármacos antipsicóticos e alguns esteroides.
Com relação à forma de administração, são bem absorvidos por via

oral, sendo metabolizados pelo fígado.
B – Antidepressivos inibidores seletivos da captação de serotonina

Esses fármacos atuam seletivamente, inibindo a recaptação apenas

da serotonina, aumentando sua concentração no cérebro, e não interferindo
nas taxas de dopamina ou noradrenalina. Exemplos importantes são:
(Prozac), paroxetina (Pondera), citalopram (Cipramil) e sertralina (Zoloft,
Serenata).
Apresentam boa absorção por via oral. Entretanto, seus efeitos

demoram de duas a quatro semanas para iniciar. São usados para
tratamento de depressão moderada, ansiedade, ataques de pânico e
distúrbio obsessivo-compulsivo.
Seus efeitos indesejáveis incluem náusea, diarreia, agitação, insônia

e anorexia. Entretanto, esses efeitos são menos pronunciados que aqueles
observados com os antidepressivos tricíclicos, já que mostram seletividade
para a receptação da serotonina.
Apresentam baixo risco quando são administradas doses excessivas, em

comparação com os antidepressivos tricíclicos. Os inibidores seletivos da
serotonina nunca devem ser usados em combinação com inibidores da
monoamino-oxidase, já que sua combinação pode provocar a síndrome da
serotonina, associada com tremor, hipertermia, colapso cardiovascular e
morte.
Especificamente a paroxetina e a fluoxetina não devem ser usadas

concomitantemente com antidepressivos tricíclicos porque elas podem inibir
o metabolismo hepático daqueles fármacos e, assim, aumentarem sua
toxicidade.
Os inibidores da captação de serotonina são tão eficazes quanto os
antidepressivos tricíclicos no tratamento da depressão moderada, entretanto
são menos eficazes que os tricíclicos no tratamento da depressão severa
(Rang et al.).
8.2.2 – Fármacos inibidores da monoamino-oxidase (IMAO)
A enzima chamada monoamino-oxidase (ou MAO) é responsável pela

degradação metabólica das aminas noradrenalina, dopamina e serotonina
(veja cap 04). Os fármacos que inibem a ação dessa enzima permitem que
as aminas não sejam metabolizadas tão rapidamente e, dessa forma,
aumentam sua concentração livre no cérebro.
Como exemplos pode-se citar fenelzina (Nardil), tranilcipromina

(Parnate) e moclobemida (Aurorix). São pouco utilizados na atualidade,
tendo dado lugar aos inibidores da captação de monoaminas, por possuírem
menos efeitos colaterais. Os IMAO geralmente causam hipotensão, como
efeito indesejável. Em doses elevadas pode ocorrer tremores, excitação,

insônia, convulsões, ganho de peso, aumento do apetite, boca seca, visão

turva e retenção urinária.
Os IMAO, ao causar o aumento das aminas no cérebro, causam

aumento na atividade motora, euforia e excitação, desenvolvidas ao longo
de vários dias.
O uso concomitante desses fármacos com alimentos contendo o

aminoácido tiramina (como exemplo os queijos amarelos) pode desencadear
uma reação conhecida como “reação do queijo”, que provoca hipertensão
arterial, cefaleia e, ocasionalmente, hemorragia intracraniana. Essa reação
ocorre porque a tiramina, quando ingerida, é normalmente metabolizada pela
MAO no intestino. Com o uso do IMAO, a tiramina não é metabolizada e,
sendo absorvida, produz seu efeito simpatomimético. Ainda, outras aminas
simpatomiméticas, como efedrina e anfetamina, também podem causar
hipertensão severa em uso concomitante com a IMAO. A descoberta dessas
reações fez com que o uso dos IMAOs entrasse em declínio.
Hipertensão severa, excitação e hiperatividade também são

observadas com o uso concomitante de IMAO e antidepressivos tricíclicos.
Ainda, o uso de IMAO e petidina, analgésico opioide, pode causar agitação,
hipotensão e coma.
8.2.3 – Outros tipos de fármacos
Outros fármacos como mianserina, bupropiona e trazodona

(Donaren), muitas vezes, não têm um mecanismo de ação definido. Podem
ser usados em casos de depressão associados à ansiedade. Seus efeitos
indesejáveis são tontura e convulsões. São fármacos relativamente seguros,
mesmo em doses excessivas.
A venlafaxina (Efexor) é outro exemplo de antidepressivo cujo

mecanismo de ação não permite classificá-la nos tópicos acima, já que seu
potencial em inibir a serotonina e a noradrenalina é fraco. Caso o tratamento
seja interrompido abruptamente, esse fármaco pode causar efeitos
indesejáveis. É utilizada por pacientes que não respondem a outros tipos de
fármacos.
A bupropiona não tem mecanismo de ação conhecido, mas sabe-se
que inibe fracamente a captação de dopamina. Seus efeitos indesejáveis
incluem tontura, ansiedade e convulsão. É relativamente segura em doses
excessivas. A bupropiona pode ser usada em casos de depressão
associada com ansiedade.
Já os fármacos trazadona, nefazodona (Serzone) e mianserina são

fracos inibidores da captação da serotonina. Podem causar sedação,
hipotensão e arritmia cardíaca. Também são relativamente seguras em
doses excessivas.

Por fim, a mirtazapina (Remeron) parece ter um início mais rápido de

ação que outros fármacos antidepressivos. Age bloqueando os receptores
de serotonina, aumentando, assim, sua concentração no cérebro. Seus
efeitos adversos incluem boca seca, sedação, ganho de peso. Ainda não
são conhecidas sérias interações com outros fármacos.
8.3 – Fármacos estabilizadores do humor
Os fármacos denominados estabilizantes do humor são utilizados

para o tratamento do chamado transtorno bipolar do humor, onde são
alternados momentos de depressão e de mania (como explicado no início
deste capítulo). O lítio (Carbolitium) é o fármaco mais utilizado. Entretanto,
na atualidade, outros fármacos antiepilépticos, como a carbamazepina
(Tegretol), o valproato e a gabapentina, têm sido utilizados. Esses
fármacos reduzem as fases maníaca e depressiva da doença por um
mecanismo ainda não esclarecido
.
O lítio é eficaz em doses mínimas, de 0,5 a 1,0 mmol/L. Acima dessa
concentração, produz muitos e graves efeitos tóxicos. O mecanismo de ação
ainda não está esclarecido, mas parece que o lítio mimetiza o papel do íon
sódio, já que ambos são cátions monovalentes (Rang et al.).
O lítio é administrado por via oral sob a forma de carbonato de lítio.

Sua excreção é renal e, por isso, seu emprego em pacientes com
comprometimento renal deve ser evitado. O lítio acumula-se nos tecidos
corpóreos, sendo necessário constante acompanhamento médico para
checar sua taxa no organismo.
Os principais efeitos tóxicos do lítio são: náusea, vômito, diarreia,

tremores e vários efeitos renais. Os efeitos renais incluem poliúria, retenção
de íon sódio, lesão tubular renal, aumento da tireoide e ganho de peso. A
toxicidade do lítio também pode provocar efeitos neurológicos como
confusão, prejuízo motor, coma, convulsões e morte.
Cap 09 – Fármacos antiepilépticos
9.1 – A epilepsia
Os impulsos nervosos, em um indivíduo saudável, são transmitidos

numa determinada freqüência, ou seja, um número constante de
transmissões sinápticas por segundo. Além disso, a descarga elétrica do
impulso nervoso é dada num local específico e é responsável pela
transmissão de informações como dor, pensamentos, comandos de ação,
etc.
Em um quadro de epilepsia, ou ataque epiléptico, a freqüência dos
impulsos nervosos é aumentada. Também, a descarga elétrica anormal

pode ocorrer num local específico ou se espalhar para outras áreas do

cérebro. O local da descarga anormal e a taxa de freqüência anormal dos
impulsos nervosos são o que determinam a gravidade da epilepsia e os
sintomas produzidos. Assim, a epilepsia pode variar, de indivíduo para
indivíduo, de um rápido lapso de atenção até um ataque de convulsão. No
primeiro caso, a extensão e a frequência da descarga elétrica variam pouco
e, por isso, os sintomas muitas vezes são imperceptíveis, durando
segundos. Já no segundo caso a frequência dos impulsos nervosos varia
muito, assim como a extensão da descarga anormal, gerando um caso mais
grave, sintomático e que dura minutos.
9.2 – Tipos de epilepsia
A epilepsia pode ser simples ou complexa:
A- Simples: não há perda da consciência. Ocorre uma descarga em um

local específico, sendo que ela não se espalha. Ou seja, o indivíduo
perde o controle das partes voluntárias mas não a consciência. Por
essa razão, não há controle sobre a bexiga, músculos esqueléticos e
intestino, por exemplo.
B- Complexa: com perda da consciência. As descargas anormais
ocorrem por todo o cérebro com perda imediata da consciência.
Exemplos de quadros anormais são crises de ausência e ataque
clônico-tônico.
O ataque tônico-clônico envolve contração forte de toda a
musculatura e a respiração cessa. Há perda do controle voluntário e, por
isso, ocorre defecação, micção e salivação. O paciente não apresenta
consciência e sente-se confuso ao se recuperar do ataque.
A crise de ausência ocorre geralmente em crianças. Os quadros são
menos dramáticos, porém são mais freqüentes, podendo chegar à varias
convulsões ao dia. Numa crise de ausência, o paciente pára todos os
afazeres e fita os olhos em um determinado local. Entretanto, não tem
nenhum distúrbio motor.
9.3- Fármacos utilizados no tratamento da epilepsia
9.3.1 – Fenitoína
A fenitoína (Hidantal) é o mais importante representante do grupo da

hidantoína. O fármaco diminui a intensidade e a duração das convulsões,
sendo amplamente eficiente contra vários tipos de ataque, exceto crises de
ausência.

A fenitoína é bem absorvida por via oral e é metabolizada pelo

fígado. Ela aumenta a taxa de metabolismo de fármacos como os
anticoagulantes orais.
Provoca muitos efeitos colaterais, entre eles vertigem, hirsutismo

(crescimento de pêlos no corpo), anemia, reações de hipersensibilidade,
cefaleia, hiperplasia gengival e confusão mental.
A anemia megaloblástica ocorrida está associada ao distúrbio do

metabolismo do folato, o que pode ser corrigido pela administração de ácido
fólico. O uso da fenitoína também se relaciona com a incidência de fenda
palatina em crianças cujas mães são epilépticas. Reações cutâneas e
hepatites também podem ocorrer. O uso concomitante de fenitoína e etanol
não deve ser realizado, pois o álcool potencializa e depois inibe a ação do
fármaco.
9.3.2 – Carbamazepina
A molécula da carbamazepina (Tegretol) foi descoberta ao acaso,

sendo derivada dos anti-depressivos tricíclicos (veja cap 08). Ela é
amplamente utilizada e têm efeitos biológicos semelhantes à da fenitoína.
Suas indicações terapêuticas incluem: ataques parciais complexos, vários
tipos de neuralgia (como, por exemplo, neuralgia do trigêmeo) e,
ocasionalmente, tratamento da doença maníaco-depressiva.
A carbamazepina é bem absorvida por via oral. Seus efeitos colaterais

são sonolência, tontura, retenção hídrica e, sob uso prolongado, pode levar
a distúrbios mentais e motores. Para evitar toxicidade, o tratamento com a
carbamazepina deve ser iniciado em baixa dose, sendo esta elevada
gradualmente.
Não é recomendado o uso concomitante de carbamazepina com

outros anti-epilépticos. Esse fármaco, além de tudo, acelera o metabolismo
de outros como contraceptivos orais e corticoides.
9.3.3 – Valproato
O valproato é outro exemplo de fármaco descoberto ao acaso. É

bastante utilizado no tratamento de epilepsia em crianças e em transtornos
bipolares (veja cap 08) por sua baixa toxicidade e ausência de efeito
sedativo. Poucos efeitos indesejáveis são observados, incluindo a calvície.
Entretanto, apresenta potencial teratogênico, podendo causar espinha bífida
e outros defeitos no tubo neural, sendo seu uso proibido em pacientes
gestantes.

9.3.4 – Barbitúricos
Os fármacos classificados como barbitúricos foram descritos no cap

07. Já estão caindo em desuso e, para tratamento da epilepsia, apenas o
fenobarbital (Gardenal) é prescrito. O fenobarbital, assim como a fenitoína,
afeta a duração e a intensidade dos ataques e é ineficaz em crises de
ausência. Fenobarbital e fenitoína são semelhantes, embora a última seja
preferida por não causar sedação (Rang et al.).
O fenobarbital é bem absorvido pela via oral. Pode ser administrado

na forma de comprimidos para tratamento da epilepsia ou na forma injetável
diante de crises epilépticas. Percorre a corrente sanguínea ligado à
albumina.
É eliminado lentamente pela urina, podendo chegar a 140 horas para ser
eliminado do organismo. Ainda, diminui a concentração plasmática, e,
portanto, a biodisponibilidade (veja cap 02), de fármacos como esteróides,
contraceptivos orais e antidepressivos.
Por causar sedação, antigamente o fenobarbital era utilizado como

hipnótico e sedativo. Também pode causar anemia e reações de
hipersensibilidade (veja capítulo 05), além de prejuízo das funções motoras
e cognitivas e osteomalácia. Em doses elevadas, pode levar ao coma e às
falências respiratória e circulatória.
9.3.5 – Benzodiazepínicos
O diazepam (Valium) e o clonazepam (Rivotril) são dois fármacos

benzodiazepínicos utilizados como antiepilépticos (além de serem utilizados
como ansiolíticos, como descrito no cap 07). A administração endovenosa
de diazepam é usada no status epilepticus, quadro de ataque epiléptico que
ocorre sem interrupção e que compromete a vida. O efeito sedativo do
diazepam é bastante pronunciado e sua ação é rápida quando administrado
por via endovenosa.
Já o clonazepam (Rivotril) também é administrado de forma

endovenosa como antiepiléptico. Produz sedação pronunciada e pode gerar
síndrome de abstinência (exacerbação dos ataques quando interrompido o
tratamento).

9.3.6 – Outros
Outros fármacos mais novos utilizados como anti-epilépticos são

vigabatrina (Sabril), lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina e
topiramato.
A vigabatrina (Sabril) é uma molécula completamente planejada pela
indústria farmacêutica para ser usada como antiepiléptico. Foi planejada
para apresentar estrutura química semelhante ao neurotransmissor GABA. A
vigabatrina inibe a enzima GABA transaminase, que metaboliza o GABA,
ligando-se de forma covalente e irreversível a ela.
Assim, a concentração do neurotransmissor aumenta no cérebro,

normalizando as transmissões sinápticas. Apresenta meia vida curta, mas
seus efeitos têm longa duração, podendo ser administrado apenas uma vez
ao dia. Entretanto, o seu uso prolongado pode levar à depressão e a
distúrbios psicóticos (Eadie & Vadjda).
Já a lamotrigina (Lamictal) apresenta estrutura química que lembra a

carbamazepina e a fenitoína. Pode ser administrada para tratamento de
crises de ausência. Age sobre os canais de sódio, inibindo a liberação de
substâncias excitatórias. Apresenta como efeitos colaterais náuseas, tontura
e reações de hipersensibilidade.
O felbamato, por sua vez, pode levar a náuseas, irritabilidade,

insônia, anemia e, em casos mais graves, hepatite. O fármaco pode ser
utilizado na síndrome de Lennox-Gastaud, quadro de epilepsia infantil. O seu
mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, mas parece que
o felbamato age sobre os canais de sódio e sobre o neurotransmissor
GABA.
A gabapentina, assim como a vigabatrina, é uma molécula
estruturalmente semelhante ao GABA. Entretanto, seu mecanismo de ação
ainda não está esclarecido, já que o fármaco não age sobre os receptores
GABA e nem sobre os canais de cálcio. Esse fármaco pode ser usado para
tratamento da dor neuropática. Causa sedação, porém poucos outros efeitos
colaterais. É relativamente segura e, por isso, pode ser administrada de
duas a três vezes ao dia.
Pouco metabolizada pelo organismo, suas moléculas são excretadas

de forma inalterada na urina. A gabapentina tem eficácia limitada quando
usada sozinha e, por isso, deve ser usada em associação com outros
antiepilépticos. Também pode ser usada no tratamento da dor neuropática,
como analgésico (Rang et al.).
A tiagabina (Gabitril) também foi planejada racionalmente e seu

mecanismo de ação consiste em aumentar a concentração cerebral de
GABA. Pode provocar sonolência e confusão mental.

Por fim, o topiramato (Topamax) pode ser usado como terapia

adicional em quadros de epilepsia. Por ser altamente teratogênico, seu uso
não é aconselhável em mulheres. Age bloqueando os canais de sódio e
potencializando a ação do GABA.
9.4 – Mecanismo de ação
O neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) está envolvido

nas transmissões sinápticas. Uma descarga anormal, causadora de ataques
epilépticos, envolve uma liberação anormal desse neurotransmissor (veja
cap 07).
Benzodiazepínicos e barbitúricos, fármacos utilizados para tratamento

da epilepsia, agem especificamente nos receptores para o GABA,
potencializando a ação desse neurotransmissor e normalizando a condução
dos impulsos nervosos (veja cap 07).
Já o valproato apresenta vários mecanismos de ação. Ele promove

aumento da concentração de GABA no cérebro e inibe as enzimas que o
inativam. Ainda, valproato (e também a fenitoína) interferem sobre os canais
de sódio (veja cap 02).
SEÇÃO 04 – Sistemas orgânicos
Cap. 10 – Antiarrítmicos, antianginosos e fármacos que aumentam a

contratilidade cardíaca
Os fármacos que interferem nas atividades cardíacas podem atuar

nos três segmentos: na freqüência e ritmo cardíacos, na contração do
miocárdio e no metabolismo e fluxo sanguíneo.
10.2 – Frequência e ritmo cardíaco
O coração se contrai e relaxa de modo coordenado, bombeando o

sangue de forma eficiente através das valvas cardíacas. Dessas valvas, o
sangue é bombeado para os pulmões e para o resto do organismo. A
coordenação desse movimento é realizada por um sistema especial de
condução de impulsos elétricos. Assim como a transmissão de impulsos
nervosos é realizada por impulsos elétricos, o bombeamento do sangue pelo
coração também o é.
Os impulsos elétricos entre as células são gerados por corrente de

íons cálcio, sódio e potássio (veja cap 02). As células cardíacas contêm
canais para os íons cálcio (Ca+2).

Quando o íon Ca+2 liga-se ao seu receptor, o impulso elétrico é gerado e o

músculo cardíaco contrai-se. Isso ocorre em uma freqüência e em um ritmo
determinado e constante. Com essa contração, o sangue é, então,
bombeado.
A arritmia cardíaca significa uma alteração na freqüência e no ritmo

do coração. Ocorrem, então, descompassos, que podem ser acelerados,
desacelerados ou uma combinação dos dois tipos. Os fármacos que tratam
as arritmias cardíacas são chamados de antiarrítmicos.
O ritmo cardíaco relaciona-se a uma freqüência aumentada, chamada

taquicardia, ou diminuída, chamada bradicardia. Os sintomas das arritmias
cardíacas incluem palpitações (percepção dos batimentos cardíacos),
sensação de desmaio e até perda da consciência. O diagnóstico é realizado
por eletrocardiograma.
10.3 – Contração do miocárdio
A contração do músculo cardíaco, miocárdio, permite o bombeamento

do sangue para o resto do corpo.
Essa contração ocorre de forma semelhante à de outros músculos do

organismo, como o liso e o esquelético. O cálcio, após se ligar ao seu
receptor (veja item acima), entra na célula cardíaca e se liga à proteína
chamada troponina. Essa proteína é a responsável por executar a contração
celular (Rang et al.).
O fator que interfere de forma importante na contração cardíaca é a

quantidade de oxigênio e glicose. Isso explica o porquê indivíduos anêmicos,
como não conseguem levar oxigênio em quantidade suficiente aos tecidos
do organismo, apresentam cansaço e insuficiência cardíaca.
Dessa forma, a insuficiência cardíaca é a incapacidade do coração de

se contrair de forma eficiente e, dessa forma, bombear eficientemente o
coração.
O não bombeamento de todo o sangue para o organismo é insuficiente

para suprir toda a necessidade circulatória do organismo. Em conseqüência
desse bombeamento ineficiente surgem problemas como edema dos
membros inferiores e edema pulmonar.
O edema, por sua vez, é causado pelo aumento da pressão venosa e pela
retenção de íons sódio.

10.4 – Metabolismo e fluxo sanguíneo
O metabolismo e o fluxo sanguíneo estão relacionados com o

consumo de oxigênio tanto durante o repouso quanto durante exercícios
físicos. Quando o fluxo sanguíneo é menor, pouco oxigênio é levado até as
células e tecidos. Isso acarreta isquemia, ou seja, baixa concentração de
oxigênio para as células, o que pode gerar dor torácica. A dor torácica
também pode ser chamada de angina.
A angina, ou dor torácica, é desencadeada pela liberação excessiva

de íons potássio e hidrogênio e de adenosina. Seus sintomas são dores no
tórax, braço e pescoço desencadeadas por esforço físico.
A aterosclerose é uma causa importante de angina. Ela se caracteriza

por depósito de ateroma (gordura ou lipídio) nos vasos sanguíneos, o que
prejudica o fluxo sanguíneo e, consequentemente, a chegada de oxigênio
aos tecidos.
A aterosclerose é conseqüência, inclusive, do alto consumo de alimentos

gordurosos e enlatados. Além da angina, a aterosclerose pode levar ao
infarto do miocárdio.
O infarto do miocárdio, por sua vez, é desencadeado não só pela

deposição de placas de ateroma nas paredes dos vasos sanguíneos, mas
também pela presença de trombos obstruindo veias e artérias.
10.5 – Fármacos que afetam o coração
10.5.1 – Neurotransmissores
A- Substâncias simpatomiméticas ou agonistas adrenérgicos
Para relembrar o conceito de agonista adrenérgico veja capítulo 04.

Essas substâncias agem aumentando a força de contração e aumentando a
freqüência cardíaca.
Vale lembrar aqui que os grandes vasos coronarianos possuem

receptores α-adrenérgicos, que ao serem ocupados, promovem
vasoconstrição. Já os pequenos vasos coronarianos possuem receptores β-
adrenérgicos, que promovem vasodilatação ao serem ocupados.
As substâncias classificadas como simpaticomiméticas e usadas para

afetar o coração ligam-se ao receptor adrenérgico nos vasos sanguíneos e
estimulam a bomba de sódio/potássio (ou bomba Na +/K+), através dos
canais para esses íons.

O estímulo dessa bomba aumenta a contração e a freqüência cardíacas.

Exemplos de substâncias são a adrenalina (ou epinefrina) e a
noradrenalina, utilizadas em paradas cardíacas, e a dopamina, utilizada no
choque.
B – Substâncias parasimpatomiméticas ou agonistas colinérgicos
Para relembrar o conceito de agonista colinérgico veja capítulo 03.

Geralmente, os agonistas colinérgicos promovem efeitos contrários às
substâncias agonistas adrenérgicas. Então, seus efeitos são diminuir a
contração e a freqüência cardíacas. Esses fármacos e substâncias ligam-se
aos receptores muscarínicos para promover suas atividades biológicas.
10.5.2 – Agonistas antiarrítmicos
Essas substâncias, usadas para normalizar o ritmo cardíaco, são

divididas em quatro classes:
Classe I - substâncias que bloqueiam os canais de Na+
Exemplos importantes dessa classe são a disopiramida (Dicorantil) e

a flecainida. A disopiramida, subclassificada como Ia, é utilizada em
arritmias ventriculares e na prevenção da fibrilação atrial.
Este fármaco promove efeitos semelhantes aos da atropina, tais quais
boca seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária. A flecainida,
pertencente à subclasse Ic, é usada na prevenção da fibrilação atrial e nas
taquiarritmias (Rang et al.).
Outro fármaco que atua dessa forma é a lidocaína (Xylestesin),

subclassificada como Ib, e também chamada de xilocaína. Entretanto, a
lidocaína é pouco utilizada como antiarrítmico, mas como anestésico local,
sendo classificado aqui apenas por seu mecanismo de ação.
A lidocaína pode ser administrada pela via endovenosa ou por uso

tópico, como na forma de sprays, pomadas ou geléias. Não deve ser
administrada por via oral, pois é metabolizada totalmente pelo fígado
(perdendo, assim, seu efeito ao chegar ao tecido). Como efeitos adversos,
pode causar sonolência, desorientação e até convulsão.
Classe II – antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
Exemplo importante é o propranolol (veja cap 04). A molécula do

fármaco liga-se aos receptores β-adrenérgicos dos vasos sanguíneos
normalizando a frequência cardíaca e promovendo vasodilatação. Por

causar vasodilatação, o propanolol também é usado no tratamento da

hipertensão arterial.
Classe III – substâncias que bloqueiam os canais de K+
Os fármacos que pertencem a essa classe aumentam a força de

contração do músculo cardíaco ao bloquear a entrada de K + nas células.
São bastante eficazes no tratamento de arritmias cardíacas.
O exemplo mais importante é a amiodarona, (Ancoron), utilizada no

tratamento de taquicardia. Por ser bastante lipossolúvel, a amiodarona
deposita-se com facilidade no tecido adiposo. É administrada por via
endovenosa. Seus efeitos indesejáveis incluem erupções cutâneas,
hipertireoidismo, fibrose pulmonar e distúrbios neurológicos e
gastrintestinais.
Classe IV – antagonistas do íon Ca+2
O verapamil é o exemplo mais importante de antiarrítmico desta

classe, tendo como mecanismo de ação o bloqueio dos íons cálcio. Pode ser
usado por via oral ou endovenoso. Entretanto, essa última via deve ser
evitada, pois é perigoso. Rubor, cefaléia e constipação são seus efeitos
indesejáveis.
10.5.3 – Adenosina
A adenosina é um mediador químico endógeno não pertencente a

nenhuma classe química. Exerce efeitos sobre a respiração, músculo
cardíaco, neurônios e plaquetas. Deve ser administrada por via endovenosa.
Este fármaco substituiu o verapamil por ser mais seguro e ser de curta
duração.
10.5.4 – Fármacos que aumentam a contratilidade do miocárdio
Os fármacos com capacidade de aumentar a contração das fibras

musculares são os glicosídeos cardíacos. Essas substâncias são
encontradas na planta Digitalis spp, a popularmente conhecida dedaleira. Os
efeitos cardíacos dos glicosídios, ou digitálicos, são: lentificação cardíaca,
aumento da força de contração e regulação do ritmo cardíaco. Os efeitos
adversos são comuns e incluem náuseas, vômitos, diarreia e confusão
mental. Ainda, a margem de diferença entre a dose terapêutica e a tóxica é
(= índice terapêutico) muito estreita, podendo facilmente levar à toxicidade
(Rang et al.).

O digitálico utilizado é a digoxina, que pode ser administrada por via

oral ou intravenosa, sendo esta última em caso de urgência. A eliminação
desse fármaco é renal, devido à polaridade de sua molécula, sendo mais
longa em indivíduos idosos ou pacientes com problemas renais.
Ocorre interação medicamentosa entre digoxina e amiodarona e

verapamil, sendo que estes dois últimos reduzem a excreção da digoxina. A
digoxina, portanto, é utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca e na
redução da frequência ventricular.
Outras substâncias que aumentam a contratilidade do miocárdio são a

dobutamina (Dobutrex) e o glucagon. Entretanto, essas substâncias não
são classificadas como fármacos digitálicos, já que não são obtidos da
dedaleira. A dobutamina, agonista adrenérgico e neurotransmissor
endógeno (veja cap 04), é agonista dos receptores β-adrenérgicos e é
utilizada no tratamento da insuficiência cardíaca aguda após cirurgias
cardíacas ou em choques sépticos (Rang et al.).
Já o glucagon aumenta a contratilidade do miocárdio em pacientes

com disfunção cardíaca aguda.
10.5.5 – Fármacos antianginosos
Já foi explicado anteriormente que a angina é resultante de alterações

no fluxo e metabolismo sanguíneos. Assim, os fármacos antianginosos
melhoram o fluxo sanguíneo nas artérias coronárias, principalmente, e/ou
reduzem a demanda metabólica do miocárdio.
Os dois grupos principais de antianginosos são os nitratos orgânicos e

os antagonistas do cálcio, sendo ambos os grupos compostos por
substâncias vasodilatadoras.
A- Nitratos orgânicos
Os dois exemplos mais importantes de nitratos orgânicos são o
trinitrato de gliceril (nitroglicerina) (Tridil) e mononitrato de isossorbida
(Monocordil). Os nitratos orgânicos promovem vasodilatação e dilatação de
outros músculos lisos como, por exemplo, os do esôfago e da bile. Também
promovem relaxamento da musculatura venosa causando redução da
pressão venosa, a chamada pré-carga. A dilatação desses vasos
sanguíneos, portanto, causa três ações importantes, tais quais redução do
consumo do oxigênio cardíaco, redistribuição do fluxo coronariano e alívio do
espasmo coronariano (Rang et al.).
O trinitrato de gliceril é um nitrato de ação curta, pois é rapidamente

inativado pelo fígado. Sua duração de ação é de cerca de 30 minutos. O uso
desse fármaco produz pouca tolerância.

O mesmo não pode ser dito do mononitrato de isossorbida, que pode

gerar tolerância e cuja duração de ação pode chegar a até 4 horas. Por esse
motivo, é considerado fármaco de ação longa.
Assim, o trinitrato de gliceril pode ser usado para tratamento das

anginas estável e instável e da insuficiência cardíaca aguda, por via
intravenosa.
O mononitrato de isossorbida pode ser utilizado preventivamente contra a

angina estável e na insuficiência cardíaca crônica, podendo ser administrado
por via sublingual.
B- Antagonistas do cálcio
Os fármacos antagonistas do cálcio são utilizados para tratamento da
angina através do bloqueio dos canais de cálcio (veja cap 02), bloqueando a
entrada do íon cálcio nas células do miocárdio.
Os exemplos mais importantes de fármacos que agem dessa forma

são o o verapamil (Dilacoron) (já discutido anteriormente), a nifedipina
(Adalat), a anlodipino (Norvasc) e o diltiazem (Cardizem).
Os antagonistas do cálcio agem sobre o músculo cardíaco, como o
verapamil, e sobre o músculo liso, como a nifedipina. O diltiazem, por sua
vez, afeta os dois tipos de musculatura.
O verapamil diminui a frequência cardíaca e, portanto, não pode ser

utilizado em indivíduos com insuficiência cardíaca. Seu uso pode causar
constipação, provavelmente por bloquear os canais de cálcio no músculo liso
gastrintestinal.
Os antagonistas de cálcio causam dilatação generalizada das artérias,

mas não das veias, produzindo diminuição da pressão arterial. Também
promovem vasodilatação coronariana e podem relaxar o músculo liso de
estruturas como trato biliar, vias urinárias e útero.
Ainda, por diminuir o metabolismo e a demanda por oxigênio, os

fármacos bloqueadores dos canais de cálcio podem ser utilizados no
tratamento de ataques cardíacos e no acidente vascular cerebral.
Os bloqueadores do canal de cálcio são bem absorvidos pelo trato

gastrintestinal e, por isso, podem ser administrados por via oral. Esses
fármacos são muito bem metabolizados pelo fígado. Como efeitos
indesejáveis, podem provocar rubor e cefaleia em virtude de sua ação
vasodilatadora.
Cap. 11 – Anticoagulantes e pró-coagulantes

11.1 – Hemostasia
A hemostasia pode ser definida como a interrupção da perda

sanguínea de vasos sanguíneos lesados. Ela é importante para o
organismo, pois quando está alterada, ou seja, quando não ocorre a
interrupção do sangramento, ocasiona hemorragia.
Entretanto, a hemostasia não deve ser confundida com a homeostasia,

embora ambas estejam correlacionadas: a homeostasia corresponde ao
equilíbrio do metabolismo corpóreo, ou seja, metabolização hepática,
excreção renal, respiração, resposta inflamatória, entre outras.
Após uma ferida ou lesão vascular ocorre adesão de plaquetas ao

vaso sanguíneo. Além das plaquetas há formação de fibrina, substância que,
juntamente com as plaquetas aderidas, formam uma rede entrelaçada que
interrompe o sangramento.
Essa rede pode ser chamada de “tampão” ou coágulo, no processo

denominado coagulação sanguínea (veja cap 05). É a formação desse
coágulo que promove a hemostasia, ou seja, a interrupção do sangramento.
Com a resolução da resposta inflamatória no local da agressão, novas

células são formadas para regenerar o tecido vascular antes lesado. Assim,
o coágulo dá lugar às novas células e, então, este coágulo é destruído pela
plasmina (veja cap 05). Esse processo é denominado fibrinólise.
11.2 – Fibrinólise e trombose
A trombose é a formação de coágulos na parede dos vasos

sanguíneos sem a ocorrência de sangramento, sendo, portanto, um quadro
patológico. Os trombos podem ocorrer em veias ou artérias.
A trombose venosa, ou trombos nas paredes das veias, ocorre pela

estase do sangue, ou seja, quando o fluxo sanguíneo em um determinado
ponto do organismo está muito diminuído. Isso ocorre pela má circulação
sanguínea neste local.
A trombose venosa é comum em pacientes acamados, diabéticos e com

problemas circulatórios. O desprendimento de trombos das paredes das
veias pode causar edema pulmonar, por exemplo, já que obstrui a chegada
do sangue e oxigênio aos pulmões, caso o trombo chegue até esses órgãos.
Já a trombose arterial está associada com a aterosclerose, já

mencionada no capítulo 10. O trombo, nesses casos, é caracterizado por um
número alto de plaquetas ao redor da placa de ateroma. Quando essa placa
desprende-se das paredes da artéria, diz-se que formou um trombo arterial.

A chegada desse trombo às artérias do coração obstrui a passagem de

sangue e oxigênio às células cardíacas, podendo provocar infarto do
miocárdio.
A formação de trombos pode estar relacionada com um processo

defeituoso de fibrinólise, já que, neste caso, os coágulos não seriam
degradados pela plasmina. Nesse caso o tratamento farmacológico envolve
a administração de fármacos trombolíticos.
11.3 – Coagulação e hemorragia
Como descrito no capítulo 05, a coagulação sanguínea envolve a

formação de coágulos contendo plaquetas e fibrina. Para a formação do
coágulo ocorre a ativação de várias substâncias até que o produto final, a
fibrina, seja sintetizado.
A ativação do processo de coagulação sanguínea é desencadeada
sempre que há uma lesão vascular. Ocorre, então, uma ativação de enzimas
e cofatores em forma de cascata (Figura 11.1). A ativação da cascata pode
ocorrer pela via intrínseca ou pela via extrínseca. Ocorre ativação de
cofatores, denominados por números romanos, como XII, XI, X e II, e
proteínas como trombina, fibrinogênio e, finalmente, a fibrina. Além disso,
são necessários íons cálcio e fosfolipídios para uma ativação normal.

Fig 11.1 Cascata de coagulação – vias intrínseca e extrínseca. TPL –

tromboplastina tecidual; APM – alto peso molecular; PL – fosfolipídios.
(Fonte: Blaya C., Prati C., Boneti C., et al. 1998 Análise da utilização de
novos inibidores da trombina na prática médica. Arq Bras Cardiol.
Hemorragia é o extravasamento de sangue dos vasos sanguíneos e

pode ocorrer após traumas mecânicos grandes ou após incisão cirúrgica,
onde os vasos sanguíneos são bastante lesados. Ainda, coagulação
defeituosa, como ausência de fatores de coagulação, pode levar a quadros
constantes de hemorragias. A hemofilia é um exemplo de modificação
genética que leva à deficiência de fatores da cascata de coagulação como
os fatores VIII e IX. Ainda, deficiências na coagulação sanguínea podem
ocorrer não só por falha genética, mas podem ser adquiridas, como nos
casos de hepatopatia, deficiência de vitamina K e terapia anti-coagulante
excessiva.
11.4 - Agentes pró-coagulantes
Para tratamento das hemorragias devem ser administrados agentes

pró-coagulantes. Entre eles é citada a fitomenadiona.
A fitomenadiona, ou vitamina K, é uma vitamina lipossolúvel

encontrada normalmente nas plantas. É essencial para a formação dos
fatores de coagulação II, VII, IX e X. Pode ser administrada pelas vias oral e
injetável.
A via intra-muscular é a mais indicada. Quando administrada por via

oral, necessita de sais biliares para sua absorção. É pouco armazenada no
organismo e é metabolizada a substâncias mais polares, as quais são
excretadas na bile e na urina.
A vitamina K é indicada para tratamento ou prevenção de

sangramento, como epistaxe, e em indivíduos com deficiência de vitamina K.
Também pode ser usada no tratamento ou prevenção de sangramento em
pacientes que fazem uso contínuo de anticoagulantes. Já os pacientes
hemofílicos podem ser tratados com fatores de coagulação humanos
purificados.
Antigamente, a administração dos fatores era feita através de bolsas

de sangue, o que se tornava perigoso pela possibilidade de contaminação
por vírus como o da imunodeficiência humana (HIV) e vírus causadores de
hepatite, como HBV e HCV, hepatites B e C, respectivamente. Hoje a
possibilidade de contaminação é quase nula, pois os fatores são sintetizados
por técnicas modernas e não mais são obtidos de bolsas de sangue
humano.

11.5 – Anticoagulantes
Como já relatado, a formação de trombos tem graves consequências,

como o infarto do miocárdio, o acidente vascular cerebral, a trombose
venosa profunda e a embolia pulmonar. Os trombos podem ser divididos em
brancos ou vermelhos.
Os brancos são ricos em plaquetas e, para seu tratamento, podem ser

utilizados os agentes antiplaquetários (como a aspirina, veja cap 05) e
fibrinolíticos. Os trombos vermelhos são pobres em plaquetas e são tratados
com anticoagulantes.
Os anticoagulantes podem ser administrados e classificados como

injetáveis e orais:
A- Anticoagulantes injetáveis
O exemplo mais importante de anticoagulante injetável é a heparina
(Liquemine). A heparina é uma substância endógena presente nos grânulos
de mastócitos. As preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino
ou intestino de suínos.
A heparina atua tão logo é administrada. Como os anticoagulantes

orais demoram vários dias para iniciarem seus efeitos, pode ser feita a
administração de heparina em pacientes com trombose venosa para que o
efeito ocorra antes do início dos efeitos dos anticoagulantes orais.
A heparina inibe a coagulação sanguínea através da sua ligação à

antitrombina III, inibindo, assim, a formação da trombina (veja cap 05).
Como a heparina não é absorvida pelo trato gastrintestinal, deve ser

administrada pelas vias intravenosa ou subcutânea. Não deve ser
administrada, também, pela via intramuscular, pois essa via pode causar
hematomas. Para controlar a dose de heparina a ser administrada, deve-se
determinar o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA).
Os efeitos indesejáveis da heparina são osteoporose,

hipoaldosteronismo, reações de hipersensibilidade e risco de hemorragias.
Se ocorrer hemorragia, esta deve ser tratada com a administração de
protamina, um antagonista da heparina, e a administração deste
anticoagulante deve ser imediatamente cessada. A protamina age formando
um complexo inativo e fortemente ligado com a heparina, cessando a
hemorragia.
B- Anticoagulantes orais

O anticoagulante oral mais importante é o warfarin. São necessários

vários dias para que este fármaco produza seus efeitos. O warfarin atua
inibindo a vitamina K, inibindo fatores como VII, IX, X e II.
O warfarin é administrado por via oral e é completamente absorvido

pelo trato gastrintestinal. Na corrente sanguínea, o fármaco liga-se
fortemente à albumina. O cálculo do tempo de protrombina (TP) avalia se o
fármaco já está produzindo seus efeitos.
Geralmente, eles podem durar até 5 dias. A metabolização do

warfarin é hepática, através do citocromo P450 (veja cap 02). Vale lembrar
que o TP indica o tempo levado para que ocorra coagulação do plasma.
Algumas substâncias potencializam a ação dos anticoagulantes orais.

Também algumas patologias podem potencializar a ação desses fármacos,
especialmente aquelas que demandam maior metabolismo hepático, como
as que envolvem quadros de febre. Isso ocorre porque, aumentando o
metabolismo, aumenta a degradação metabólica de todas as substâncias
que passam pelo fígado.
Alguns fármacos agem também dessa maneira e, consequentemente,
potencializam a ação dos anticoagulantes orais. São os casos da
cimetidina, imipramina, cotimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina,
metronidazol, amiodarona e muitos antifúngicos.
Outros fármacos que também potencializam a ação dos

anticoagulantes orais, sob outras formas que não a metabolização hepática,
são: AINE, moxalactama, carbenicilina, hidrato de cloral, cefalosporinas,
antibióticos em geral e sulfonamidas.
Entretanto, situações como gravidez e hipotireoidismo podem diminuir

o efeito dos anticoagulantes orais. Na gravidez ocorre aumento da síntese
dos fatores de coagulação, enquanto no distúrbio da tireoide ocorre redução
na degradação desses fatores.
Alguns fármacos também reduzem o efeito do warfarin. São

exemplos a vitamina K, a rifampicina, carbamazepina, barbitúricos,
griseofulvina e colestiramina.
Os efeitos indesejáveis os warfarin consistem em hemorragia

(principalmente no intestino e cérebro) e hepatotoxicidade. Também tem
efeito teratogênico e, raramente, pode levar à necrose de tecidos moles
como mama e nádegas.
Esse último efeito ocorre pela trombose nas vênulas logo após
iniciado o tratamento.
Os anticoagulantes orais podem ser prescritos em terapias

prolongadas para tratamento de trombose venosa profunda, embolia,

coagulação na cirurgia extracorpórea (em casos de hemodiálise) e angina

instável.
11.6 – Fármacos anti-plaquetários
As plaquetas são essenciais para a manutenção da homeostasia,

inclusive na formação de tampões durante o processo de coagulação
sanguínea. Além disso, promove a liberação de diversos mediadores
inflamatórios, como visto no capítulo 05. Quando a taxa de plaquetas está
baixa na circulação sanguínea diz-se que se trata de púrpura
trombocitopênica.
Para a manutenção de níveis adequados de plaquetas e para bom

funcionamento destas existem os fármacos antiplaquetários. Exemplo
importante deste tipo de medicação é a aspirina (veja cap 05). A aspirina,
sendo um AINE, inibe a ação da COX. Esse fármaco, muitas vezes, é
administrado de forma contínua para impedir a agregação plaquetária e,
consequentemente, impedir a formação de trombos. A aspirina diminui a
síntese de tromboxanos sem reduzir a de prostaglandinas, através da
inibição da COX.
Os agentes antiplaquetários são utilizados em casos de infarto agudo

do miocárdio, alto risco do miocárdio, após cirurgia de revascularização, em
síndromes coronarianas instáveis, após angioplastia, em acidentes
vasculares cerebrais e na fibrilação atrial.
O clopidogrel (Plavix) é um antiplaquetário que também inibe a

agregação plaquetária, podendo causar eczantema, diarreia e neutropenia.
Pode ser usado em acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e morte
vascular.
11.7- Fármacos fibrinolíticos e antifibrinolíticos
A fibrinólise é um processo importante para desmanche de trombos e

tampões da coagulação (veja cap 05).
Os fármacos fibrinolíticos aumentam a fibrinólise e o exemplo mais

importante é a estreptoquinase. Este fármaco é extraído da cultura de
bactérias estreptocócicas e tem a capacidade de ativar o plasminogênio,
potencializando a cascata de fibrinólise.
Deve ser administrada na forma injetável. Tem sido utilizada no

infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, desobstrução de
vasos sanguíneos e na tromboembolia arterial aguda.

A estreptoquinase (Streptase) possui como efeitos indesejáveis,

hemorragias gastrintestinais, alergias e febre. É contra indicada em casos de
sangramento interno, doença vascular hemorrágica, diáteses hemorrágicas,
gravidez, hipertensão e procedimentos invasivos onde a hemostasia é
importante.
Os efeitos dos fármacos fibrinolíticos podem ser revertidos pela ação

dos antifibrinolíticos. Exemplo importante é o ácido tranexâmico, que inibe
a ativação do plasminogênio.
O ácido tranexâmico (Transamin) pode ser administrado pelas vias

oral ou injetável. É utilizado para tratamento ou prevenção de sangramentos
como aqueles ocorridos em cirurgias, extração dentária, menorreia (perda
excessiva de sangue menstrual) e para sangramento potencialmente fatal
após uso prolongado de trombolíticos. Também o ácido épsilon
aminocaproico (Ipsilon).
Cap. 12 – Broncodilatadores e Glicocorticóides
12.1 – O sistema respiratório
A respiração é um movimento involuntário controlado pelo bulbo, no

sistema nervoso central. Os fatores que influenciam a respiração são a
pressão de CO2 e a pressão de O2 no sangue.
O controle da respiração é realizado por nervos parassimpáticos (veja

capítulo 03) e simpáticos (veja capítulo 04).
No sistema respiratório, os nervos parassimpáticos liberam

acetilcolina, que promove broncoconstrição. Já os simpáticos liberam
noradrenalina, que promovem a broncodilatação.
A adrenalina também promove broncodilatação ao ser liberada pela

medula supra-renal. O pulmão tem receptores muscarínicos, para
acetilcolina, e noradrenérgicos, para adrenalina e noradrenalina.
12.2 – Distúrbios do sistema respiratório
A asma é um distúrbio do sistema respiratório que se caracteriza pela

obstrução reversível das vias aéreas inferiores (brônquios e bronquíolos),
causado pela broncoconstrição, e que impede a passagem de ar.
Os sintomas da asma incluem ataques de dispnéia (dificuldade em liberar

o ar), sibilos e tosses. A asma pode ser aguda ou crônica. Para seu
tratamento devem ser usados broncodilatadores e anti-inflamatórios do tipo
glicocorticóide.

A asma alérgica envolve um processo inflamatório, onde o indivíduo

fica sensibilizado a um fator ambiental chamado alérgeno. Exemplos de
fatores que levam à asma alérgica são pólen, ar frio e exercícios físicos (veja
capítulo 05).
Ao entrar em contato com o alérgeno pela primeira vez, os linfócitos T

helper (LTh) tipo 2 são ativados e liberam citocinas inflamatórias. Essas
citocinas ativam os linfócitos B (LB), os quais sintetizam e liberam anticorpos
do tipo IgE contra o alérgeno. A produção do anticorpo, então, promove a
sensibilização do indivíduo contra esse alérgeno.
O indivíduo, ao entrar em contato novamente com o alérgeno, já estará

sensibilizado. Assim, nesse próximo contato, a produção de anticorpos será
muito mais rápida e haverá um processo exacerbado de resposta
imunológica, denominado hipersensibilidade tipo I, ou alergia.
Nessa reação, há liberação de histamina, a qual promove a

broncoconstrição quando se liga aos receptores H dos brônquios e
bronquíolos.
12.3 – Broncodilatadores
12.3.1 – Agonistas adrenérgicos
Os broncodilatadores classificados como agonistas adrenérgicos

promovem dilatação dos brônquios através de sua ligação aos receptores
adrenérgicos (veja capítulo 04). Em geral, podem ser administrados por
inalação, via oral ou via injetável.
A forma inalatória age muito rapidamente, pois tão logo o fármaco é

administrado, chega aos brônquios e bronquíolos. Os broncodilatadores
agonistas adrenérgicos podem ter ação curta ou longa.
A – ação curta: os exemplos mais importantes são o salbutamol (Aerolin) e a

terbutalina (Bricanyl). O efeito ocorre dentro de 30 minutos após a
administração e pode durar até 6 horas. Podem ser administrados como
tratamento ou durante crises asmáticas.
B- ação longa: exemplos são o salmeterol (Serevent, Seretide), formoterol

(Alenia, Foraseq) e o fenoterol (Berotec). São administrados por via
inalatória e sua duração de ação pode ser de até 8 horas. Podem ser usados
para tratamento da asma ou como adjuvantes de outros. Podem causar
tremores como efeito adverso.

12.3.2 – Xantinas
As xantinas são encontradas originalmente em plantas. Exemplos são

teofilina, teobromina e cafeína. A teofilina pode ser encontrada em chás, a
teobromina no cacau e a cafeína, obviamente, no café. Terapeuticamente,
apenas a teofilina é utilizada como broncodilatador.
Aliada à amina, a teofilina dá origem à aminofilina, importante

broncodilatador com ação antiasmática. Ambas, teofilina e aminofilina, são
utilizadas no tratamento da asma e podem ser administradas por via oral e,
no caso da aminofilina, por via endovenosa.
Essas substâncias são utilizadas quando o indivíduo não responde aos

broncodilatadores agonistas adrenérgicos.
12.3.3 – Antagonista muscarínico
Os broncodilatadores antagonistas muscarínicos inibem os receptores

muscarínicos, inibindo a ação da acetilcolina, e promovendo
broncodilatação. Fármaco bastante utilizado é o ipatrópio (Atrovent). É
utilizado na forma de aerossol por via inalatória. Ainda, ipatrópio e fenoterol
são bastante utilizados em conjunto, por via inalatória, na prática médica.
12.4 – Anti-inflamatórios glicocorticóides
Os fármacos glicocorticóides diminuem a inflamação alveolar através

da diminuição do edema, e assim, desobstruem a passagem do ar. Agem
inibindo a liberação de citocinas inflamatórias e prostaglandinas, que
coordenam a inflamação (veja capítulo 05).
Exemplos desses fármacos são a beclometasona, a dexametasona, a

budesonida, a hidrocortisona e a prednisolona. Também podem ser
adminstrados pelas vias orais e injetáveis.
Cap. 13 – Fármacos utilizados nos distúrbios gastrintestinais
13.1 – O sistema digestivo
O sistema digestivo é responsável pela digestão e absorção de

alimentos, bem como pela liberação de hormônios como a insulina. Suas
funções são reguladas pelas secreções endócrinas, como a gastrina, e
parácrinas, como a histamina.
Os distúrbios mais freqüentes do trato gastrintestinal são alteração do pH

estomacal, vômito, motilidade muito rápida ou muito lenta e inflamações
intestinais crônicas.

13.2 – Secreção gástrica
O estômago secreta cerca de 2,5 litros de suco gástrico ao dia. Esse

suco é composto por pepsinogênios, ácido clorídrico (HCl) e fator intrínseco,
que tornam baixo o pH do estômago. Esse órgão também secreta muco e
íons bicarbonato, que formam uma camada mucosa que protege o estômago
da acidez. A camada mucosa também protege o estômago da ação do
álcool e da bile (quando esta entrar em contato).
As prostaglandinas (veja capítulo 05) aumentam a produção de muco

e íons bicarbonato, ao passo que diminui a secreção do suco gástrico.
Assim, durante o processo inflamatório, as prostaglandinas auxiliam na
proteção do estômago contra as lesões.
Por esse motivo o uso de fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais

(AINE) pode causar desconforto estomacal.
Como os AINE inibem a ação da cicloxigenase, inibem,

consequentemente, a produção de prostaglandinas. A diminuição na
produção desse mediador acarreta diminuição na síntese da mucosa
protetora do estômago.
Dessa forma, o uso dos AINE pode provocar dores estomacais, gastrite,
náuseas e, em casos mais graves, sangramento e erosões gástricas.
Como se vê, distúrbios em uma das substâncias secretadas pelo
estômago podem levar a distúrbios como as úlceras pépticas. Os fármacos
usados para tratamento da úlcera modificam, portanto, a produção dessas
substâncias.
13.2.1 – Fármacos que inibem a secreção de HCl
Esses fármacos devem ser utilizados em situações em que a síntese do

suco gástrico está aumentada. São os casos de úlceras pépticas (tanto
duodenal quanto gástrica) e de esofagite de refluxo (quando o suco gástrico
provoca lesão no esôfago). O fármaco, nesses casos, diminuirá a secreção
do suco gástrico.
Vale ressaltar que a úlcera péptica pode ser causada por infecção na
mucosa gástrica pela bactéria Helicobacter pylory, um bacilo Gram negativo.
Se não tratada a úlcera, esta pode gerar até câncer gástrico.

Os fármacos mais utilizados para o tratamento dessas patologias são:
A- Cimetidina e ranitidina
A cimetidina (Tagamet) e a ranitidina (Antak) são fármacos que
inibem a liberação do suco gástrico. São bem absorvidos pelo trato
gastrintestinal. Podem ser administrados por via oral ou na forma injetável
(endovenosa ou intramuscular). Os efeitos indesejáveis são raros e incluem
diarréia, tontura e dor muscular. A cimetidina tem a peculiaridade de
potencializar a ação dos anticoagulantes orais, como o warfarin, e dos
antidepressivos tricíclicos.
B- Omeprazol
O omeprazol (Losec) também inibe a liberação do suco gástrico,
apresentando boa absorção quando administrado por via oral. Uma dose
diária desse fármaco tem duração de dois a três dias pelo fato de se
acumular no interior das células (lipossolubilidade). Seus efeitos indesejáveis
também são raros e incluem cefaléia, diarréia, tontura, sonolência, confusão
mental, impotência, ginecomastia, dores musculares e dores articulares.
C- Antiácidos
Os antiácidos são bastante utilizados em casos de dispepsia e no
alívio sintomático das úlceras e do refluxo. Eles agem neutralizando o ácido
gástrico, aumentando o pH estomacal. Os antiácidos incluem sais de
magnésio e sais de alumínio.
Os primeiros podem provocar diarréia, enquanto os segundos podem

provocar constipação intestinal. Como exemplos são citados o hidróxido de
magnésio (Leite de magnésia), o hidróxido de alumínio (Simeco Plus) e o
bicarbonato de sódio.
O hidróxido de alumínio, por exemplo, atua gradualmente e seu

efeito dura por várias horas, elevando o pH estomacal para 4,0. Já o
bicarbonato de sódio atua rapidamente e eleva o pH para 7,4.
Por provocar esse aumento no pH, o bicarbonato de sódio não deve ser
utilizado a longo prazo, já que gera alcalose. Ainda, não deve ser
administrado a pacientes hipertensos porque contém sódio.
Como dito anteriormente, a bactéria Helicobacter pylory pode

desencadear úlceras gástricas e câncer gástrico. Identificada a bactéria
como agente causador, o tratamento deve ser iniciado com três fármacos:
omeprazol, amoxicilina e metronidazol.
São possíveis duas alternativas à combinação acima: a primeira inclui

omeprazol, amoxicilina e claritrocmicina; a segunda inclui tetraciclina,
metronidazol e quelato de bismuto.

13.3 – Vômitos
O vômito é definido como a evacuação vigorosa do conteúdo gástrico

pela boca. É uma resposta fisiológica importante, pois elimina substâncias
estranhas (como uma moeda engolida, por exemplo) ou tóxicas (álcool).
Ainda, é um frequente efeito indesejável de muitos fármacos, principalmente
dos agentes quimioterápicos utilizados para tratamento do câncer.
Outros estados podem levar ao vômito como o período inicial da gravidez,

enxaquecas e infecções bacterianas e virais.
Geralmente, o vômito é precedido por náusea e ânsia de vômito. A

náusea é a sensação de enjôo, o vômito iminente. Já a ânsia de vômito é a
contração da musculatura abdominal.
13.3.1 – Fármacos anti-eméticos
Os fármacos anti-eméticos são utilizados para cessar ou evitar o

vômito. Eles têm grande importância como coadjuvantes no tratamento
quimioterápico do câncer.
Embora o vômito seja um quadro típico no período de gravidez, o uso

de fármacos anti-eméticos deve ser evitado nos três primeiros meses pelo
possível efeito de causar lesões no feto.
A hioscina, também chamada de escopolamina (Buscopan), é

utilizada como anti-emético como profilaxia ou tratamento da cinetose.
Também é utilizado em casos de hipermotilidade intestinal. A hioscina, que
age como antagonista muscarínico,foi citada no capítulo 03.
A prometazina (Fenergan) também possui efeito anti-emético e pode

ser utilizada na gravidez para o tratamento do enjôo.
Os fármacos ondansetron (Zofran), granisetron (Kytril), tropisetron

(Navobam) e dolasitron (Anzemet) são usados no tratamento e prevenção
de vômitos em pacientes sob quimioterapia do câncer.
A metoclopramida (Plasil) também é um importante exemplo de anti-

emético. Também pode ser utilizada no tratamento de refluxo, aumentando a
motilidade do esôfago, estômago e intestino.
O uso contínuo e prolongado pode acarretar os seguintes efeitos

indesejáveis: distúrbios motores, fadiga, agitação, torcicolo espasmódico,
aumento na liberação de prolactina, galactorréia e distúrbios na
menstruação.

A metoclopramida pode ser administrada pela via injetável, mas também é

bem absorvida quando administrada por via oral. Seus metabólitos são
excretados pela urina.
13.4 – Motilidade do trato gastrintestinal
O trânsito gastrintestinal pode estar acelerado ou retardado. Em

qualquer dos dois casos, a absorção de fármacos e de nutrientes é
prejudicada. No caso da alimentação, pode gerar quadro de desnutrição no
indivíduo.
Trânsito gastrintestinal acelerado
A diarréia é a eliminação profusa de grande quantidade de água e

eletrólitos. Deve-se tomar cuidado em não confundir diarréia e disenteria. A
disenteria é a produção de movimentos peristálticos fortes, provocando dor
abdominal, evacuação de sangue e pouca eliminação de água e eletrólitos.
A disenteria, geralmente, está associada com um agente infeccioso e o
tratamento envolve agentes antimicrobianos.
Várias podem ser as causas da diarréia, entre elas infecções

microbianas, intoxicações, ansiedade, efeito indesejável de fármacos. Deve-
se também distinguir infecção de intoxicação. Na infecção, o agente
infeccioso, ingerido por alimentos ou líquidos contaminados, provoca a
diarréia.
Na intoxicação, a diarréia é causada pela toxina produzida pelo agente

infeccioso. Os agentes infecciosos causadores de diarréia podem ser
bactérias, como Eschericchia coli enteropatogênica, vírus, protozoários,
amebas e vermes, como o Ascaris lumbricóides. Exemplo de toxina é a
produzida pela bactéria Vibrio cholerae, toxina causadora da cólera.
A diarréia pode variar de um desconforto leve, num adulto sadio, até

emergências médicas, com necessidade de hospitalização e terapia com
soluções hidroeletrolíticas. Em indivíduos desnutridos e imunodeprimidos a
diarréia aguda pode levá-los à morte.
Ao apresentar um quadro de diarréia, deve-se detectar qual é o

motivo causador. No caso de infecções bacterianas, não é necessário
medicar o paciente com agentes anti-microbianos, visto que são auto-
limitantes. Se a diarréia persistir ou se houver febre no quadro clínico, pode
se tratar de uma infecção ou intoxicação mais grave, como febre tifóide,
cólera ou amebíase.
Nesses casos, o agente infeccioso deve ser detectado e, anti-

microbianos como eritromicina ou ciprofloxacina devem ser

adiministrados, dependendo do agente causador. É recomendada sempre a

manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico com soro de reidratação.
Trânsito intestinal diminuído
A- Purgativos
O purgativo, ou laxante, é utilizado em casos em que o trânsito

gastrintestinal está lento. Assim, o fármaco acelera a passagem de
alimentos através do intestino. Não é recomendável seu uso de forma
contínua.
O bisacoidil é um exemplo de purgativo que age aumentando a
secreção de água e eletrólitos pela mucosa e, dessa forma, aumenta o
peristaltismo (motilidade do intestino).
Pode ser administrado por via oral ou na forma de supositórios, sendo

que a ação dessa última forma farmacêutica inicia-se dentro de trinta
minutos pelo estímulo da mucosa retal.
O uso contínuo de fármacos purgativos não é recomendável e, por

isso, seu uso tem diminuído. Na atualidade, tem crescido o consumo de
produtos naturais para acelerar o trânsito intestinal. É o caso do sene,
considerado eficiente para aumentar o peristaltismo.
B – Fármacos que aumentam a motilidade intestinal sem causar diarreia
O aumento do peristaltismo pelos purgativos promove, juntamente, a

perda de elevado volume de água e eletrólitos, a chamada diarréia.
Outros fármacos podem ser utilizados para aumentar o peristaltismo sem,

necessariamente, provocar diarréia, o que evita um indesejável desconforto.
É o caso da metoclopramida (Plasil), causando estímulo da motilidade

gástrica (inclusive sendo usado como anti-emético), acelerando o
esvaziamento gástrico.
Espasmos intestinais
O espasmo é a contração vigorosa do músculo do trato gastrintestinal,

gerando dor, a chamada cólica. Para diminuir o espasmo intestinal podem
ser administrados fármacos antiespasmódicos como, por exemplo, a
hioscina (descrita anteriormente neste capítulo e no capítulo 03).
Na síndrome do colo irritável, os fármacos utilizados são

propantelina (Bentyl), diciclomina e mebeverina (Duspatalin). .

13.5 – Doença intestinal inflamatória crônica
A inflamação da mucosa intestinal pode ser devida às colites

ulcerativas ou à doença de Crohn. A doença de Crohn é a inflamação do íleo
e cólon cuja etiologia ainda é desconhecida.
Para o tratamento da inflamação intestinal podem ser administrados anti-

inflamatórios glicocorticóides ou sulfassalazina (Salazoprin).
Entre os glicocorticóides encontra-se a prednisolona, que age localmente,

inibindo a inflamação intestinal.
Pode ser administrada nas formas de supositório ou enema, ambos de uso

retal. Já a sulfassalazina diminui a produção de prostaglandinas, mediador
da resposta inflamatória (veja capítulo 05). Entre as sulfas utilizadas citam-
se a mesalazina (Mesacol), a balsalazida (Colazal) e a azatriopina.
Encerramento
Chegamos ao fim do curso de Farmacologia Geral.
Esperamos ter atingido o objetivo e ficaremos felizes e recompensados se

você conseguir melhorar o seu entendimento sobre tão complexa atividade,
possibilitando seu crescimento neste campo de atuação.
Parabéns e sucesso na aplicação dos conceitos e ensinamentos que você

certamente usará em sua vida profissional.


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Cap. 01 – Princípios gerais

1.1 – Farmacologia: histórico e atualidade

A farmacologia surgiu com o desenvolvimento da civilização, quando

Com o passar dos séculos e evolução da civilização surgiram os

Até meados do século XIX, todo o conhecimento farmacológico era

6 Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso.

dos efeitos dos medicamentos empregados. O emprego de cada

Nesta época, chamada de Idade Média, as doenças eram vistas como

Com as mudanças filosóficas e comportamentais surgidas a partir de

Hoje, a farmacologia não pode ser estudada como matéria isolada.

1.2 – Interação entre moléculas de fármacos e células

A ligação das moléculas do fármaco a estruturas celulares se dá por

Os “alvos” protéicos aos quais os fármacos se ligam podem ser:

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membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem

Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de

Já a cicloxigenase é exemplo importante de enzima envolvida em

Entretanto, a molécula de fármaco é altamente seletiva. Isso quer

Da mesma forma, a proteína biológica acopla perfeitamente a

Do mesmo modo como uma porta só irá se abrir se a chave correta

Assim como os fármacos, as substâncias endógenas também

Como existem 4 subtipos de receptor H, há várias ações biológicas

1.3 – Substâncias agonistas e antagonistas

O ato de o fármaco ou substância endógena ligar-se ao alvo

8 Proibida a reprodução por qualquer meio eletrônico ou impresso.

quer dizer que algumas substâncias ocupam o espaço do receptor e o

Entretanto, quando a substância ou fármaco liga-se ao receptor, mas

Ressalta-se, portanto, que o fármaco ou substância de caráter

AGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO

Fig 1.1 Ocupação e ativação do receptor. Para que haja resposta

A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre

Ou seja, fármacos altamente potentes são aqueles que ocupam uma

Já a ativação do receptor está relacionada com eficácia. São

A ocupação de receptores por uma molécula de fármaco ou

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é de maior utilidade a avaliação direta da resposta biológica provocada pelo

Essa medição da potência do fármaco ou substância endógena leva

Entre as informações que podem ser obtidas de uma curva de dose-

Como exemplo, observando a figura 1.3, pode-se concluir que a