1) Discutir as principais causas de plaquetopenia (causas imunológicas, não imunológicas, redução de produção e

pseudotrombocitose)

 Trombocitopenia é definida como a contagem de plaquetas abaixo de 150.000/µL, cifra que é válida desde o recém-
nascido até o indivíduo idoso.
 O diagnóstico deve se basear em uma pesquisa sistemática com base na anamnese, exame físico e finalmente nos
testes laboratoriais.
 As manifestações hemorrágicas habitualmente relacionadas à trombocitopenia são as petéquias, equimoses e
sangramento de mucosas.
 O exame físico pode revelar, além das sufusões hemorrágicas, sinais de doenças associadas como esplenomegalia,
adenomegalia, lesões cutâneas ou articulares, presentes em síndromes linfoproliferativas e doenças autoimunes.
CAUSAS DE TROMBOCITOPENIAS

 Trombocitopenia induzida por drogas

A Trombocitopenia Induzida por Drogas (TID) é uma condição de alta prevalência, especialmente em pacientes hospitalizados,
e nem sempre é de diagnóstico e manejo fáceis. Alguns critérios devem ser satisfeitos para que se possa atribuir a
trombocitopenia a uma determinada droga: 1) a trombocitopenia deve ter ocorrido após o início do tratamento com a droga em
questão; 2) não deve haver outra causa plausível para a ocorrência da trombocitopenia, relacionada à doença de base do
paciente; 3) a contagem de plaquetas deve retornar ao normal, ou pelo menos deve se elevar aos níveis basais, com a suspensão
da droga; 4) o diagnóstico deve ser confirmado in vitro, na presença da droga.

Os mecanismos potencialmente envolvidos são: 1) a droga liga-se a um anticorpo no plasma, e o receptor para fragmento Fc da
imunoglobulina, presente na membrana plaquetária, captura esse imunocomplexo; 2) o anticorpo liga-se diretamente à droga
que está adsorvida à superfície da plaqueta, que acaba por concentrar a droga em si mesma; 3) a droga adsorvida à plaqueta
pode sofrer alteração de conformação, tornando-se imunogênica, levando à produção de anticorpo que se liga à plaqueta; 4) a
ligação da droga à plaqueta pode mudar a conformação de constituintes normais da plaqueta, suscitando a produção de anticorpo
contra a plaqueta; 5) o anticorpo pode reconhecer novos epítopos, tanto na plaqueta quanto na droga adsorvida a ela. Esses
mecanismos não são mutuamente exclusivos e podem ocorrer concomitantemente no mesmo indivíduo.

 Púrpura pós-transfusional

É uma intrigante forma de púrpura alo-imune, que ocorre em pacientes que desenvolveram um aloanticorpo contra o antígeno
plaquetário comum, o PLA-1, que é parte da glicoproteína IIIa da membrana plaquetária. Esse aloanticorpo ocorre em indivíduos
PLA-1 negativos como resposta à exposição a plaquetas contendo esse antígeno, seja por gravidez ou por transfusão. Esse
aloanticorpo fica quiescente por anos e seu nível se eleva após nova exposição ao antígeno, desencadeada pela transfusão. O
quadro clínico é o desenvolvimento de trombocitopenia intensa, geralmente acompanhada de síndrome hemorrágica grave. A
trombocitopenia ocorre por destruição periférica das plaquetas do indivíduo

 Infecções

A trombocitopenia pode ocorrer em associação a infecções especialmente em pacientes em unidades de terapia intensiva e no
período neonatal. Pode haver tanto depressão do setor megacariocítico da medula óssea como aumento do consumo das
plaquetas em processo de coagulação intravascular disseminada.

 Púrpura pós-transfusão maciça

Observa-se ainda redução da contagem de plaquetas na transfusão maciça, condição em que o paciente recebe grande volume de
sangue estocado em curto espaço de tempo, habitualmente relacionado a cirurgia ou trauma. Nesses casos, além da redução do
número de plaquetas, que não costuma ser acentuada, associam-se defeitos de função por causa da estocagem e da refrigeração. Em
geral, o sangramento desses pacientes é difuso pelos locais de trauma, e responde bem à transfusão de plaquetas.

 Hiperesplenismo

O hiperesplenismo, condição associada à esplenomegalia de qualquer natureza, leva à redução da contagem de plaquetas, pois
o baço sequestra em sua circulação tanto plaquetas como leucócitos, causando trombocitopenia e leucopenia.
2) Discutir a fisiopatologia da plaquetopenia imune

USP:

Classicamente, do ponto de vista fisiopatológico, a PTI é secundária à remoção prematura de plaquetas sensibilizadas por auto-
anticorpos através do sistema reticuloendotelial. Entretanto, estudos mais recentes demonstram que a etiologia da PTI não é
claramente conhecida. A patogênese parece estar associada à destruição plaquetária e/ou inibição da produção plaquetária via
anticorpos específicos.Medidas de ligação de anticorpos a glicoproteínas específicas de membrana detectam anticorpos em
alguns pacientes com PTI, primariamente com especificidade para a GP IIb/IIIa e/ou GP Ib/IX9. Todavia, esses anticorpos não
são demonstráveis em todos os pacientes, e testes para anticorpos antiplaquetários não parecem ser importantes para o
diagnóstico e o manejo clínico desses indivíduos.

Cecil:

O distúrbio primário que induz a uma resposta imune contra os autoantígenos das plaquetas é desconhecido. Linfócitos T e B,
reativos aos autoantígenos das plaquetas, têm sido detectados no sangue e baço de pacientes com PTI, e a produção de
autoanticorpos pelas células do baço, sangue e medula óssea tem sido observada. Ocorre uma produção alterada de citocinas
compatível com a ativação das células T-helper (Th) Th0/Th1 (aumento de IL-2 e interferon y com redução de IL-10), e uma
redução da resposta Th2 ter sido descrita. Plaquetas recobertas por anticorpos podem ser destruídas tanto por fagocitose quanto
por lise induzida pelo complemento. Estudos de sobrevida plaquetária demonstram sobrevida intravascular reduzida, entretanto
um "tumor" plaquetário normal ou reduzido tem sido demonstrado em aproximadamente 75% dos pacientes com PTI, sugerindo
desta forma a inibição da produção plaquetária ou a sua destruição intramedular. Estudos in vitro demonstrando produção e
maturação reduzida de megacariócitos na presença de plasma de pacientes com PTI, evidenciam uma supressão de
megacariocitopoese induzida por autoanticorpos. Lise plaquetária induzida por linfócitos T citotóxicos pode também contribuir na
patogênese da PTI.

3) Discutir o tratamento de púrpura trombocitopenica imune (PTI)

Em linhas gerais, o tratamento da PTI inclui o uso de corticoide e a esplenectomia, e o uso de imunoglobulina intravenosa
em alta dose. Os casos resistentes a esses tratamentos recebem tratamentos alternativos que incluem agentes
imunossupressores tais como azatioprina, ciclofosfamida e alcaloides da vinca, ou outros medicamentos como o danazol.

 Corticoides

O tratamento inicial da PTI é a prednisona na dose de 1 a 2 mg/kg/dia. Na maioria dos casos existe reposta inicial, com melhora
do quadro hemorrágico, encurtamento significante do tempo de sangramento, sendo mais lenta a elevação da contagem de
plaquetas. A dose deve ser reduzida gradual e lentamente à medida que se obtém elevação da contagem de plaquetas. A
resposta a esse tratamento ocorre dentro de 4 a 6 semanas, isto é, se não houver resposta nesse período, é inútil insistir nessa
modalidade de tratamento por mais tempo. Os efeitos colaterais da corticoterapia incluem o ganho de peso, com facies cushingoide, o aparecimento
de acne e de estrias, que podem ser problema estético grave, o aparecimento de diabetes melito, que deve ser controlado, hipertensão arterial, osteoporose,
que pode ser importante em alguns pacientes, insônia e psicose. Alguns pacientes apresentam dores musculares e astenia intensa quando da suspensão da
droga, mesmo que de maneira progressiva.

Esplenectomia A esplenectomia é a alternativa terapêutica reservada para pacientes refratários ao corticoide, isto é, que
mantêm trombocitopenia abaixo de 20.000/L com sangramento. Essa modalidade de tratamento é a que apresenta o melhor
índice de resposta favorável, ou seja, em torno de 70% a longo prazo. O efeito da esplenectomia é imediato e está relacionado
à retirada do principal local de fagocitose das plaquetas sensibilizadas, e, secundariamente, existe também redução da produção
do autoanticorpo. A esplenectomia pode ser feita por via laparoscópica, o que reduz ainda mais a morbidade do procedimento, não havendo necessidade
de hospitalização prolongada. Entretanto, o procedimento pode não ter sucesso e a laparotomia tem de ser realizada, por isto o paciente deve ser preparado no
pré-operatório como para a esplenectomia habitual.

 Imunoglobulina em alta dose

A dose preconizada varia de 400 a 1.000 mg/kg/ dia durante 2 a 5 dias consecutivos. A resposta imediata é boa em 70 a 90%
dos casos, mas também na maioria deles ela é transitória, o que torna esse tipo de tratamento útil apenas no manejo do
sangramento grave e na preparação do paciente para procedimentos cirúrgicos. A droga deve ser administrada por infusão por veia periférica,
em ambiente hospitalar, devido ao risco de reações adversas, que incluem: cefaleia, febre, tremores, náuseas, vômitos e até reações graves como anafilaxia e
meningite asséptica. Pacientes idosos, diabéticos ou com alteração renal prévia podem apresentar insuficiência renal aguda após a infusão de Ig IV, decorrente
de lesão tubular associada à sacarose presente em algumas preparações de IgIV.

Outros tratamentos

Pacientes refratários ao corticoide e à esplenectomia e que continuam apresentando fenômenos hemorrágicos são difíceis de
manejar, pois o uso de agentes imunossupressores não é eficaz na maioria dos casos, além de apresentar efeitos colaterais
que podem ser importantes.

Efeitos colaterais:

Azatioprina e ciclofosfamida (mielossupressão e risco de segunda neoplasia a longo prazo), vincristina (nefrotoxicidade), danazol
(efeitos androgênicos como ganho de peso, acne e hepatoxicidade), a colchicina pode causar diarreia.

 Agonistas do receptor da trombopoetina

O uso de agonistas do receptor de trombopoetina, romiplostin e eltrombopag, com o objetivo de aumentar a produção de
plaquetas, garantindo contagem de plaquetas em níveis mais seguros, mostra bons resultados.

 O romiplostin, de uso por via subcutânea, demonstrou elevação sustentada da contagem de plaquetas ao longo de semanas,
e redução da necessidade do uso de prednisona para tratamento de recaídas da doença.

 Eltrombopag, disponível para uso oral, mostrou manutenção da contagem de plaquetas acima de 50.000/µL com o uso
contínuo da medicação. Ele se mostrou eficaz também em pacientes com PTI associada à hepatite por vírus C, inclusive
permitindo que o tratamento antiviral fosse realizado adequadamente.

Efeitos colaterais potencialmente graves incluem o desenvolvimento de fibrose de medula óssea, trombose, toxicidade hepática,
catarata, ou formação de anticorpos, que, ainda que raros, devem ser monitorados no uso crônico dessas drogas.
  Tratamento de emergência

A mortalidade por PTI situa-se abaixo de 5% e se deve a sangramento, geralmente em sistema nervoso central ou trato gastrintestinal, em paciente refratário ao
tratamento com corticoide e à esplenectomia, com intensa trombocitopenia, com plaquetas abaixo de 10.000/L. Esses pacientes devem ser tratados
agressivamente:

1. corticoide em alta dose, seja prednisona 2 mg/kg, ou metilprednisolona 1 g IV em 30 minutos, diariamente por 3 dias, seguida de prednisona em dose de 2
mg/kg/dia;

2. de forma concomitante, deve ser administrada a imunoglobulina intravenosa, na dose de 0,5 a 1,0 g/kg/dia;

3. a transfusão de plaquetas deve ser feita, em vista da gravidade da situação, sabendo-se que a resposta é precária, além dos riscos de transmissão de doenças
relacionadas à transfusão. Devem ser transfundidas em grande quantidade, de 6 a 8 unidades a cada 6 horas, no intuito de obter alguma elevação na contagem
de plaquetas;

4. a plasmaférese, com retirada de 3 litros de plasma, pode ser considerada em pacientes que não respondam ao tratamento acima;

5. a esplenectomia raramente é necessária na fase aguda, mas deve ser considerada também em pacientes refratários.

4) Discutir as principais indicações de transfusão de plaquetas

A transfusão de plaquetas é usada em pacientes com baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia), ou distúrbio da função
plaquetária, que apresentam sangramento ativo (uso terapêutico), ou naqueles que estão sob sério risco de apresentar
sangramento (uso profilático).

Existem dois tipos básicos de componentes plaquetários disponíveis para transfusão:

a) concentrado plaquetário em “pool” – derivado de doações de sangue total, apropriadamente chamado de concentrado de
plaquetas;

b) plaquetas derivadas de doação única por citaférese − apropriadamente chamado de plaquetas por aférese.

Indicações de transfusão de plaquetas:

 Profilática
a) O principal uso da transfusão profilática de plaquetas é na prevenção de sangramento em pacientes com doenças
hematológicas malignas (particularmente leucemias), que apresentam insuficiência medular causada pela doença ou
seu tratamento.
b) Tem sido aceito como consenso a prática de transfundir plaquetas quando os níveis estão bem baixos, em torno de
10.000/µL.
c) Para a prevenção de sangramento em procedimentos invasivos, o limiar de transfusão deve ser maior, em torno de
50.000/µL, porém não há consenso sobre um nível apropriado para esses pacientes.
d) Em neonatos, onde existe um considerável perigo de hemorragia, a transfusão de plaquetas está indicada com contagens
mais altas do que em adultos.

 Terapêutica
a) Trombocitopenica dilucional geralmente acompanha transfusões maciças, quando fluidos e hemácias estocadas,
deficientes em plaquetas, são usados em grandes quantidades. No entanto, trombocitopenia importante e sangramento
anormal raramente ocorrem, e a transfusão de plaquetas não está indicada somente pela baixa contagem plaquetária.
b) A transfusão deve ser reservada para aqueles pacientes que apresentam sangramento desproporcional ao nível da
trombocitopenia, ou àqueles que apresentam sangramento difuso.
c) A principal dificuldade para muitas dessas indicações é que as plaquetas transfundidas também serão afetadas, da
mesma maneira que as plaquetas autólogas.
d) Esplenomegalia pode causar trombocitopenia por sequestro excessivo, porém raramente chegando a números inferiores
a 40.000/µL. Nessas situações, as plaquetas transfundidas também sofrerão sequestro, sendo, pois raramente indicada
a transfusão.
e) Em geral a transfusão de plaquetas não é utilizada em pacientes com púrpura trombocitopênica imune, pois os
autoanticorpos presentes nesses pacientes também diminuem a sobrevida das plaquetas transfundidas, de maneira
semelhante ao que ocorre com as plaquetas próprias do paciente.
f) Quando ocorrem situações de emergências hemorrágicas, regimes de hipertransfusão de plaquetas podem resultar em
aumentos transitórios da contagem plaquetária, com algum possível benefício clínico.