Ativação de Linfócitos T e

mecanismos efetores da
reposta imune celular
RESPOSTA IMUNE
ADAPTATIVA

IMUNIDADE IMUNIDADE
CELULAR HUMORAL
Microrganismos combatidos pela imunidade mediada
por células
Microrganismos combatidos pela imunidade mediada
por células

Outras funções dos linfócitos T

Ação contra microrganismos que não vivem dentro de células:

 Subpopulações de linfócitos T CD4+ (auxiliar):
• Estimular células B a produzirem anticorpos
• Estimular respostas inflamatórias ricas em leucócitos ativados

RESUMO:
Ativação de fagócitos
Morte de células infectadas
Auxílio para células B
 Que sinais são necessários para ativar os
linfócitos T?
Que receptores celulares são utilizados para
captar esses sinais e responder a eles?

Como um pequeno número de linfócitos T virgens

específicas para qualquer microrganismos é convertido em
um grande número de células efetoras dotadas de
capacidade de eliminar diversos microrganismos?

Que moléculas são produzidas pelos

linfócitos T que medeiam suas
comunicações com outras células, como
macrófagos e linfócitos B e outros
leucócitos?
 Indução e fases
efetoras da
imunidade mediada
por células

Linfócitos T virgens reconhecem

antígenos nos órgãos linfoides
periféricos, o que estimula a sua
proliferação e diferenciação em
células efetoras e de memória, e
as células efetoras são ativadas
pelos mesmos antígenos em
tecidos periféricos e órgãos
linfoides.
 Fases de ativação dos linfócitos T

As respostas dos linfócitos T virgens aos antígenos microbianos associados à

célula consistem em uma série de etapas sequenciais que resultam no aumento
do número de linfócitos T antígenos-específicos e na conversão de células T
virgens em células efetoras e de memória.
 Fases da resposta de células T

 Ativação (reconhecimento do Ag e citocinas)

 IL-2.

 Proliferação
 Crescimento autócrino: célula T secreta suas próprias citocinas
de crescimento;Principal fator de crescimento autócrino: IL2.

 Diferenciação em células efetoras

 Células TCD4+ efetoras: Th1, Th2 e Th17.
 Células TCD8+ efetoras: CTL  matar células alvo.

 Diferenciação em células de memória.

 Declínio da resposta.
Fases de ativação dos linfócitos T

Células T efetoras:
 deixam órgãos linfoides  circulação  local da
infecção.
 algumas ficam nos linfonodos eliminam células
infectadas e ativam células B.

Estímulos essenciais à ativação de células T:

1. Reconhecimento do Ag.
2. Coestimulação aumenta a resposta.
3. Citocinas amplificam a resposta e
direcionam as vias de diferenciação
especializadas.
 Fase de Reconhecimento
•Sinal 1: Antígeno
•Sinal 2: Co-estimuladores

LTa (CD4+)
MHC II

LTc (CD8+)
MHC I
 Requerimentos

1. Reconhecimento do antígeno via APC

(“primeiro sinal de ativação”);

2. Presença de moléculas co-estimulatórias

(“segundo sinal de ativação”) e;

3. Citocinas produzidas por APC e pelas

próprias células T (“amplificação da
resposta e direcionamento de respostas
especializadas”) ;
A interação entre o TCR e o complexo MHC-
peptídeo induz o primeiro sinal para a
ativação dos linfócitos T.
CD8/CD4

1
MHC TCR
I/II
 Primeiro sinal: reconhecimento de antígeno

TCR a e b reconhecem
o Ag (porção variável)
mas não transmitem
sinais bioquímicos.
Moléculas de
sinalização: CD3 e z
(porção não variável)
A interação entre moléculas de adesão é importante
na busca do linfócito T ao complexo MHC-peptídeo
específico.

TCR/MHC-peptídeo: baixa afinidade (seleção positiva)

Resposta eficaz: estabilidade ligação célula T e APC  moléculas
de adesão (integrinas: antígeno-1 associado à função dos
leucócitos: LFA-1 que se liga a molécula de adesão intercelular-
1: ICAM-1)
LFA-1:
 baixa afinidade quando não há infecção.
 Infecção: aumenta força de ligação células T com APC.
A interação entre moléculas de adesão é importante
na busca do linfócito T ao complexo MHC-peptídeo
específico.

CD58 CD58

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Ativam vias bioquímicas que culminam na ativação
de fatores de transcrição para inúmeros genes
APCs, moléculas co-
estimuladoras e seus ligantes

Célula dendrítica
CD40L
CD40

B7-1/2 CD28 Macrófago

ICAM-1

LFA-1

Linfócito B
Papel co-estimulação na ativação dos linfócitos T
 Segundo sinal
Moléculas coestimulatórias
(interação APC-linfócito T)

 As moléculas expressas em APCs fornecem o segundo

sinal de ativação.

 Via coestimulatória melhor caracterizada: CD28 (T) que

liga B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) expressas em APCs.

Expressão de moléculas co-estimulatórias: regulada por produtos

bacterianos (endotoxinas) e citocinas (IFN).

Ligam a
VACINAS
receptores
de padrão
molecular Adjuvantes: substâncias (produtos microbianos ou que
(Toll) imitam os microrganismos) que ativam APCs (estimulam
a expressão das moléculas coestimulatórias)
Na ausência de sinais co-estimuladores, os linfócitos
T tornam-se anérgicos
Ausência de ANERGIA
coestímulos

Presença de ATIVAÇÃO PROLIFERAÇÃO

coestímulos

IL-2 IL-2
Na ausência de sinais co-estimuladores, os linfócitos
T tornam-se anérgicos

IMPORTÂNCIA PRÁTICA:
Intensificação da resposta de expressão dos coestimuladores 
estimulação de resposta contra tumores;
Bloqueio dos coestimuladores  inibição de resposta indesejada. Ex.:
inibidores das interações B7-CD28  usados no tratamento de artrite
reumatoide, outras doenças inflamatórias e rejeição a enxertos.
CTLA-4 e PD-1 (receptores inibitórios - LT): reconhecem B7 e B7-2
 Deleção genética dessas moléculas em camundongos resulta em
expansão linfocitária e doença autoimune.
 Inibem a resposta a alguns tumores (uso de antagonistas aumentam
a resposta).
CD40/CD40L

Ligação de CD40 com CD40L: secreção de IL-12 por

APCs (diferenciação de T)
CD40L (T) estimulada por Ag liga a CD40 (APC) = mais
produção de B7 e secreção de IL-12.
Respostas funcionais dos linfócitos T aos antígenos e
à coestimulação
Em resposta a um antígeno e coestimuladores os linfócitos T
secretam várias citocinas diferentes que têm diversas atividades

Primeira citocina produzida, 1 a 2h após ativação, pelos linfócitos T =

IL-2 (sobrevivência, proliferação, diferenciação – efetoras, de memória
e reguladoras)  age de forma AUTÓCRINA.
Células T virgens possuem apenas duas cadeias sinalizadoras. Não
possui a cadeia que capacita o receptor se ligar a IL-2 com alta
afinidade.
Após estímulo as células T passam a expressar a terceira cadeia.
Células T CD4+ diferenciadas produzem diferentes tipos de citocinas.
Células T CD8+ secretam pouca quantidade de IL-2.
A ligação B7-CD28 permite a secreção de IL-2 e a
expressão do IL-2R de alta afinidade.
Mediante o sinal da IL-2, os linfócitos T proliferam
gerando progênie de linfócitos T com a mesma
especificidade.

IL-2

IL-2R
(cadeias a, b, )
 Ativação dos linfócitos T CD8+

Células T CD8+ secretam pouca quantidade de IL-2.

Antes da infecção = 105 a 106 linfócitos no corpo

Após infecção = aumento em mais de 10.000 vezes
Funções dos linfócitos T CD4+
Subgrupos de linfócitos T CD4+ distinguidos por
perfis de citocinas

Entretanto várias células T CD4 ativadas podem produzir misturas de

citocinas não podendo ser prontamente classificadas nesses subgrupos.
Também, um subgrupo pode se converter em outro sob certas condições
Desenvolvimento linfócitos TH1, TH2 e TH17
Na presença de IL-12, os linfócitos T se diferenciam
para o perfil Th1
IL-12

IL-12

Th1
Th1
Th1
Th1
Th1
Th1
Th1

IL-12

IFN-
Funções dos linfócitos TH1

Estimulam o englobamento mediado

por fagócitos:
 Bactérias Intracelulares (Lysteria);
 Parasitas Intracelulares (Leihmania);
 Micobactérias;
 Vírus.
POTENTE ATIVAÇAO DE
MACRÓFAGO.
Diferenciação guiada por IL-12
(macrófagos e dendríticas) e IFN-
(NK).

Indivíduos com mutações que

afetam a geração ou função das
células Th1 são suscetíveis à
infecção por tais microrganismos.
Ativação do macrófago pelos linfócitos TH1
Ativação clássica e alternativa dos macrófagos
Na ausência de IL-12 e presença de IL-4, os
linfócitos T se diferenciam para o perfil Th2.

IL-4

Th1
Th1
Th1
Th1
Th1
Th1
Th2

IL-4 IL-4
IL-12
IL-4
IL-5

IL-13
Funções dos linfócitos TH2
 Ausência de
produção de IL-12
 Céls. Th2
produzem IL-4;
 IL-4: estimula
produção de IgE e
IL-5 (ativa
eosinófilos);
 IL-4 e IL-13:
• secreção de muco
e peristaltismo
expulsa parasitos e
inibe entrada de
microrganismos em
órgãos mucosos.
• Ativação via
alternativa dos
macrófagos.

Amplificação
da resposta
Funções dos linfócitos TH17

Células TH17 induzem inflamação

que destroem as bactérias
extracelulares e os fungos,
contribuindo para várias doenças
inflamatórias.

Sua descoberta ocorreu em

doenças (esclerose múltipla,
artrite reumatoide doença
inflamatória) em modelo animal.

Céls Th17: recrutam leucócitos

(neutrófilos principalmente) para
locais de reconhecimento de Ag.

Participam da diferenciação em
TH17: IL-6 e IL-1 (macrófagos e
DC), TGF-b e IL-23.
Desenvolvimento dos subgrupos Th1, Th2 e Th17
Resposta adaptativa especializada = cada subgrupo é estimulado em
resposta aos tipos de microrganismos que o subgrupo está destinado a
combater.
Sinais para diferenciação são as citocinas produzidas por APCs e outras
células no momento de estimulação = natureza da infecção.
Cada subgrupo produz citocinas que se amplificam e inibem os demais
grupos = polarização da resposta com estimulação prolongada.
Células de um subgrupo podem passar para outro sob a influência das
citocinas.
Como a
diferenciação é
Como os reguladores
regulada?
podem ser inibidos
terapeuticamente?
Equilíbrio TH1 x TH2 – resolução da infecção
Funções dos Linfócitos T CD8+ ativados
As células T CD8+ produzem substâncias
citotóxicas e citocinas

IFN-
Perforina,
granenzimas

Atividade citotóxica
Ativação dos linfócitos T CD8+

Antes da infecção = 105 a 106 linfócitos no corpo

Após infecção = aumento em mais de 10.000 vezes

Infecção por HIV?

Desenvolvimento Linfócitos T de Memória

Sobrevivem após a erradicação da infecção.

Podem ser encontradas: órgãos linfóides, vários tecidos
periféricos (barreiras mucosas e pele) e circulação.
Precisam de sinais para permanecer vivas = IL-7 (um
desses sinais).
Fisiologicamente inativas. Só funcionam com novo
estímulo = mesmo Ag que a produziu.
 Mecanismo Efetor da Imunidade Celular
Como linfócitos T efetores
localizam micróbios intracelulares Como linfócitos T efetores
em qualquer local do corpo? erradicam infecções por
esses microrganismos?

Qual o papel dos macrófagos e de

outros leucócitos na destruição
de patógenos infecciosos?
Mecanismo Efetor da Imunidade Celular

Produção de Citocinas

LT CD4 ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO (Th1)

DESTRUIÇÃO DO MICRORGANISMO

Produção de Perfurinas e Grazimas

LT CD8
CITOTOXICIDADE POR APOPTOSE
Imunidade contra microrganismos intracelulares
Há uma mudança na expressão de moléculas de adesão, favorecendo a entrada dos
linfócitos T ativados nos tecidos infectados....

1) Célula T
virgem: migração
entre sangue e
tecidos linfoides
periféricos até
encontrar APCs
apresentando
Ags no baço e
linfonodo.
2)Ativação e
diferenciação
das células T e
migração para
local de infecção.
3) Eliminação da
infecção.

Migração das células T virgens e efetoras é controlada pelas selectinas, integrinas e

quimiocinas. Essas moléculas são expressas de forma seletiva e diferenciada.
Funções efetoras de linfócitos T auxiliares CD4+
Céls. Th1 na defesa hospedeiro:
Céls. Th1: ativação de macrófagos, criticamente
importantes para eliminação eficiente dos microrganismos
fagocitados.
Participação CD40/CD40L na secreção de IFN-.
Interação entre macrófagos e células T é um exemplo de
interações bidirecionais entre céls. do sistema imune inato
e sistema adaptativo.
 Funções efetoras de linfócitos T auxiliares CD4+

Céls. Th17 na defesa hospedeiro:

Céls. Th17:
 induzem outras céls. a secretar
citocinas, que são importantes
para o recrutamento de neutrófilos
e, em escala menor, de monócitos.
 Induzem a inflamação e
estimulam a produção de
substâncias antimicrobianas
(defensinas): antibióticos
endógenos localmente produzidos.
 Algumas citocinas ajudam a
manter a integridade funcional das
barreiras epiteliais
 Funções efetoras de linfócitos T auxiliares CD4+

Céls. Th2 na defesa hospedeiro:

Céls. Th2:
Estimulam inflamação rica em
eosinófilos, importante na
defesa contra helmintos.
Secreção de muco e
peristaltismo no trat intestinal
promovem a expulsão dos
parasitos no intestino.
Estímulo da via alternativa do
macrófago.
Imunidade mediada por células a uma bactéria
intracelular, Listeria monocytogenes

1) Amostra de céls T ou de soro (Acs) de um

camundongo exposto ao Ag é transferida
a camundongos normais.
2) Desafio com a Ag.
3) Medida do número de Ag no baço do
camundongo receptor para detectar se
houve desenvolvimento de imunidade.
4) Ags destruído por macrófagos ativados.
 Evasão da imunidade mediada por células pelos microrganismos

MECANISMOS DE
ESCAPE:
 Inibição da fusão do
fagossomo ao
lisossomo;
 Inibição da
apresentação de
antígeno via MHC I
(LT citotóxico X NK);
 Produção de citocinas
inibitórias ou
receptores para
citocinas solúveis.

DEFESA HOSPEDEIRO
X
MECANISMO DE FUGA
DO MICRORGANISMO

Evolução final da infecção