Nessa fase Michelangelo deixou um pouco de lado a escultura e se voltou para a
arquitetura, a poesia e a pintura. Paulo III o chamara para pintar a cena do Juízo Final na parede atrás do altar da Capela Sistina. A composição foi outra obra-prima, mas em um estilo muito diverso daquele do teto, e reflete o impacto da Contra-Reforma na cultura da época. A concepção é poderosa e as figuras ainda são grandiosas, mas sua descrição anatômica é menos clara. Por outro lado, a intensidade psicológica e dramática é muito mais impressionante. Uma cena prevista para a parede oposta, mostrando a Queda de Lúcifer, foi desenhada em cartão mas não realizada. Entretanto, de acordo com Vasari o desenho foi aproveitado por um artista menor na Catedral de Todi, com uma execução pobre. Imediatamente depois foi convocado para pintar mais dois grandes painéis na Capela Paulina, ilustrando a Crucificação de São Pedro e a Conversão de Saulo. Nesse período desenvolveu uma profunda ligação afetiva com a patrícia romana Vittoria Colonna, que perdurou até a morte dela em 1547, compartilhando um interesse pela poesia e pela religião. Desenhou a remodelação da Praça do Capitólio, um dos projetos urbanísticos mais notáveis da cidade, e na sua condição de novo arquiteto de São Pedro, cargo aceito também com grande relutância, elaborou os planos para a reforma de sua estrutura a partir das ideias deixadas por Bramante, descartando acréscimos de outros colaboradores e revertendo a planta para cruz grega. Também desenhou a cúpula, uma grande obra de arquitetura, embora construída somente depois que morreu, com ligeiras modificações. Enquanto trabalhava em São Pedro se envolveu em projetos arquitetônicos menores, completando o inacabado Palácio Farnese, dando aconselhamento nas obras da Villa Giulia, da Igreja de São Pedro em Montorio e do Belvedere do Vaticano, além de fornecer um projeto, não utilizado, para a remodelação da Basílica de São João dos Florentinos. Em 1555 Paulo IV ascendeu o papado e de imediato abriu um conflito com o governo espanhol em Nápoles, ao mesmo tempo em que intensificou os procedimentos da Contra-Reforma e apoiou a Inquisição. Cancelou a chancelaria de Rimini que Paulo III havia outorgado a Michelangelo, uma boa fonte de renda para ele, e quis destruir o Juízo Final da Sistina, considerado indecente, o que só não ocorreu graças à firme oposição de vários cardeais; mesmo assim vários nus foram cobertos. O clima em Roma se tornou tenso, tropas francesas entraram nos Estados Papais e Michelangelo, em 1557, buscou refúgio temporário em um mosteiro em Spoleto, deixando as obras na Basílica a cargo de auxiliares. Voltando a Roma pouco depois, passou a se dedicar ao projeto de um túmulo para si mesmo, nunca executado, mas para ele esculpiu a Pietà de Florença, onde se acredita que ele tenha deixado seu auto-retrato na figura de José de Arimateia. Então voltou às obras de São Pedro, mas suas decisões eram continuamente desacatadas pelos assistentes, criando uma situação estressante. Em 1559 o papa morreu. Era tão odiado que o povo romano deu grandes manifestações de júbilo ao saber da notícia, e Duppa diz que deve ter sido um alívio também para o artista. Pio IV manteve Michelangelo como arquiteto de São Pedro — desta época é o projeto da cúpula — e lhe restituiu parte das rendas de Rimini. Desenhou um monumento em honra ao irmão do papa a ser instalado na Catedral de Milão, executado por outros, construiu a Porta Pia, reformou as Termas de Diocleciano, transformando-as na Basílica de Santa Maria dos Anjos e dos Mártires, e projetou uma capela na Basílica de Santa Maria Maior, terminada postumamente. A nomeação de Michelangelo como arquiteto- chefe de São Pedro nunca agradara aos diretores da obra e aos arquitetos assistentes, as pressões por fim acabaram por triunfar, e em 1562 ele foi removido do cargo. Mas logo a situação reverteu a seu favor, pois Michelangelo solicitou uma entrevista com o papa e lhe expôs as intrigas que haviam levado à situação. O papa mandou examinar o caso, confirmou as alegações de Michelangelo e o reconduziu à chefia das obras, e mais, ordenou que suas diretrizes fossem seguidas à risca. Em 1563 foi eleito primus inter pares da Accademia del Disegno de Florença, recém fundada por Cosimo I de' Medici e Vasari, e somente depois disso, às portas dos noventa anos de idade, sua saúde e vigor começaram a declinar rápida e visivelmente. Pouco tempo lhe restava, e na passagem de 1563 para 1564 se tornou claro que já não poderia sair à rua a qualquer hora e sob qualquer tempo como costumava, e nem podia mais recusar a ajuda de outros como fora seu hábito perene. Em 14 de fevereiro de 1564 sofreu uma espécie de ataque, e espalhou-se a notícia de que ele estava doente. Não obstante, seu amigo Tiberio Calcagni, que correu visitá-lo, o encontrou na rua debaixo da chuva, dizendo que não encontrava sossego de forma alguma. De acordo com o relato, sua face estava com uma péssima aparência e sua fala era hesitante. Entrando em casa, recolheu-se para descansar. Outros amigos vieram para atendê-lo, no dia seguinte pressentiu a morte e mandou chamar seu sobrinho Lionardo, mas este não chegou a tempo de vê-lo vivo. Faleceu pacificamente pouco antes das cinco da tarde do dia 18, na companhia de Tiberio Calcagni, Diomede Leoni, Tommaso dei Cavalieri e Daniele da Volterra, além dos médicos Federigo Donati e Gherardo Fidelissimi. Por ordem do governador de Roma o corpo foi depositado com grandes honras na Basílica dos Doze Santos Apóstolos, mas Lionardo desejava que ele repousasse em Florença, e teve de roubar o cadáver e despachá-lo para a outra cidade disfarçado como mercadoria, sendo entregue na alfândega local em 11 de março. Dali foi removido para um oratório, e no dia seguinte em segredo foi levado para a Basílica da Santa Cruz, mas o movimento foi percebido por populares e logo uma grande multidão se formou para acompanhar o cortejo, prestando-lhe sua última homenagem. O grupo entrou na Basílica, que ficou completamente lotada, e o lugar-tenente da Accademia ordenou que o caixão fosse aberto. Segundo os registros, após vinte e cinco dias de seu falecimento, o corpo ainda estava intacto e sem qualquer odor. Então foi enterrado atrás do altar dos Cavalcanti. Em 14 de julho uma grande cerimônia pública homenageou sua memória. Os poemas e panegíricos escritos para o dia encheram um volume, que foi publicado em seguida. Sua tumba definitiva foi desenhada por Giorgio Vasari e está na Basílica da Santa Cruz. Mais tarde diversas cidades ergueram-lhe monumentos.