Desafios:

“Qual a concentração e tempo de exposição ideais?”

“Qual o limite pelo qual a degradação é considerada ideal ou

fora da realidade?”

Mito: “Tenho que degradar entre 10% e 30%”.

(Justificar com dados da literatura)

Nessa etapa o planejamento dos experimentos baseados nos

dados da literatura é fundamental!!!
Qual a concentração e tempo de exposição ideais?
Possível resposta:
Entender a Cinética das reações químicas que estão
acontecendo
PLANEJAMENTO
 CONCLUSÃO DO PLANEJAMENTO, O QUE AVALIAR?

• Todos as substâncias aKvas, inclusive dos diferentes fabricantes;

• O placebo, a formulação e as diferentes associações quando for o caso;

• É recomendado fazer uma análise de risco para jusKficar o racional do

experimento, levando em consideração que alguns experimentos podem ser
excluídos do estudo.
 CONCLUSÃO DO PLANEJAMENTO, O QUE AVALIAR?
• Realizar as degradações de acordo com a suscetibilidade de cada um (pesquisa
bibliográfica);

• Utilizar co-solventes ou diretamente a solução degradante;

• Variar temperatura, concentração e tempo de exposição;

• Utilizar amostra envelhecida pode aumentar as chances de sucesso.

WHO TRS 929 – Anexo 5
 Tipos de reações mais comuns
Reações do tipo SN2:

Reações do tipo E2:

Cinética das Reações Químicas
EXEMPLO DE EXPERIMENTOS
 Estresse ácido e básico
• Caso a molécula seja derivado de ácido carboxílico (amida, éster, lactama,
lactona etc);
Estresse ácido e básico
 RECOMENDAÇÕES
Estresse ácido e básico
• Cuidado com reação com o solvente, exemplo:
 RECOMENDAÇÕES

Ø Alguns Excipientes possuem propriedades físico químicas que favorecem a hidrólise;

Ø Alguns excipientes possuem impurezas que podem favorecer certos tipos de reação
química;
 RECOMENDAÇÕES

FONTE: New hydrolysis products of the beta-lactam antibiotic amoxicillin, their pH-dependent formation and search in municipal wastewater,
2016
 RECOMENDAÇÕES FINAIS (condição hidrolíZca)
Ø Em alguns casos a adição de ácidos ou bases tornam o fármaco insolúvel e pode ocorrer
até mesmo sua precipitação. A solução para isso pode ser a neutralização com base ou a
utilização de co-solventes (preferencialmente solvente polar aprótico). Por fim podem
ser utilizados tampões para a neutralização também.

Ø É interessante testar várias concentrações de ácidos e bases assim como temperaturas

para se ganhar tempo;

Ø Utilizar uma concentração grande da amostra no primeiro balão e depois diluir com co-
solvente pode ser interessante inclusive para manutenção da adequabilidade do
sistema

Ø Tabelar todas as tentativas de demonstrar os resultados com discussão plausível

 Para as condições oxidativa:
Ataque nucleofílico a aminas, amidas, compostos alfa-beta insaturados e
ligações alfa carbonílicos:
Formação de N-oxide (muito comum):

CUIDADO!!

Em aminas terciárias a reação é muito

favorável de modo a ser comum a reação
com grupos peróxido presentes como
impurezas de excipientes (PEG,
polissorbato, Povidona, crospovidona e
etc).

Aminas primárias e secundárias formam

hidroxilaminas pouco estáveis.
 Para as condições oxidativa:
Problemas (polioxidação)_ solução: Utilização de compostos AZO (AIBN)

Observação: usar Metanol como co-solvente para

diminuir a reatividade do radical alcoxi
 Para as condições oxidativa:
Cuidado: Acetonitrila reage com Peróxidos (reação com solvente)
 Para as condições oxidativa:
Cuidado: AIBN na presença de acetonitrila e água também pode ser problema (reação com
solvente). Nesse caso adicionar metanol pode ser a saída
 Para íos Metálicos:
Indícios de reação direta com metais
 Para íons Metálicos:

Oxidação de carbono benzílico diretamente por Fe

(III)_reação em estado sólido

K.K. Nanda et al. / Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2017) 1-8

Para íons Metálicos:
 Para íons Metálicos:
Aminoácidos assim como compostos com presença de enxofre são muito
suscetíveis a íons metálicos e formam quelatos com metais:

CUIDADO!!
Avaliar a presença de EDTA como
excipiente
(formação de quelatos insolúveis)
 Para íons Metálicos:
Casos especiais:

• Se a rota de síntese apontar outros catalizadores metálicos na rota de

síntese ou no processo de fabricação é interessante testar a reatividade dos
mesmos.

• Sempre conduzir por 24 horas a temperatura ambiente

 Para as condição térmica seca e úmida
IMPORTANTE:

TÉRMICA SECA: Ideal fazer em frasco âmbar, herme8camente fechado, com a

temperatura de 60°C NA ESTUFA.

TÉRMICA ÚMIDA: Ideal fazer em frasco âmbar ABERTO, com a temperatura de

60°C na câmara de estabilidade de longa duração.

Só se aplica a sólidos e semissólidos.

Para as condição térmica seca e úmida
Reações:
 Para as condição térmica seca e úmida
A eliminação de água também é comum em temperaturas altas
Para as condição térmica seca e úmida
Isomerização conformacional (cis-trans ou Z e E)
Para as condição térmica seca e úmida
Polimerização (formações de dímeros, trimeros e etc)
 Para as condição Fotolítica
• Sólidos e semissólidos: adicionar a uma placa de petri e colocar na câmara
de Fotoestabilidade;

• Líquidos: Frasco de vidro hermeticamente fechado na posição de maior

exposição (deitado);

• IMPORTANTE: OBSERVAR APARECIMENTO DE CALOR

Para as condições Fotolítica

Fotodegradação CETOPROFENO
Quando um estudo cinéZco é necessário