CICLO CELULAR

MULTIPLICAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO
Dentro do espectro do ciclo celular, é fundamental o conhecimento sobre os
diferentes processos que sofre uma célula durante sua vida. Abordando
primeiramente a multiplicação celular, essa fase é responsável pela
composição e formação dos tecidos através do crescimento do número de
células. Já o processo de diferenciação é marcado pela especialização
morfológica das células, fazendo com que estas formem um tecido funcional e
maduro para realizar as funções específicas do tecido onde está localizada.
Portanto, a principal diferença entre os dois processos é de que a multiplicação
gera novas células, enquanto a diferenciação é responsável pela especialização
funcional das células geradas.

FASES DO CICLO CELULAR

Antes de falar do ciclo celular propriamente dito, é importante lembrar que seu
início é marcado por sinalizações externas e também internas, feitos
principalmente por fatores de crescimento, que induzem a proliferação da célula
para reparo tecidual patológico e também durante o processo de crescimento de
algum órgão.
O ciclo celular em si é dividido entre duas fases principais, a intérfase e a
mitose propriamente dita.
INTÉRFASE
A intérfase é um período de intensa atividade celular, marcada pelos processos
de síntese de organelas e duplicação do material genético, funcionando de modo
a preparar a célula para seu processo de divisão. Esse processo é subdivido em 4
partes: G0, G1, S, G2.
 G0: É a fase em que a célula ainda não entrou no processo de divisão,
chamado de fase quiescente. Nessa fase existe uma alta taxa metabólica.
 G1: Quando a célula recebe o estímulo para crescer, esta entra em G1,
fazendo com que haja o crescimento celular e a duplicação de suas
organelas, preparando seu material para a divisão futura. Dura,
normalmente, de 3 a 4h.
 S: A fase S é marcada principalmente pela multiplicação do material
genético, fazendo com que a célula se torne tetraploide ( 4N ) . Dura de 6
a 8h.
 G2: Na fase G2 existe o crescimento celular, fazendo com que a célula se
prepare para o processo de mitose que virá a seguir.
MITOSE
A mitose é o processo onde a maquinaria celular trabalha única e
exclusivamente com intuito de promover a sua divisão, marcada por diferentes
fases. Aqui, a célula já tem seu tamanho aumentado devido ao processo de
intérfase.
 Prófase: A prófase marca o início da mitose. Aqui, ocorre o inicio da
condensação dos cromossomos, migração do centrossomo para o lado
oposto do núcleo e desaparecimento do nucléolo.
 Prometáfase: Aqui, os cromossomos condensados começam sua
migração para o equador da célula. As cromátides irmãs tem que estar
anexadas no cinetócoro. Essa fase marca o desaparecimento da carioteca
por completo.

 Metáfase: Ocorre o máximo do processo de condensação do

cromossomo, fazendo com que ele diminua de tamanho e esteja
totalmente posicionado na região equatorial da célula. Aqui se formam as
fibras do fuso mitótico e elongação dos microtúbulos. No final do
processo ocorre a duplicação dos centrômeros.

 Anáfase: Ocorre aqui a quebra e separação das cromátides irmãs, com

migração para os polos. É uma fase extremamente importante da mitose,
uma vez que há o checkpoint regulador do ciclo e também garante a
herança de um conjunto idêntico de cromossomos. Aqui podem ser
originadas diversas anomalias, uma vez que se houver segregação sem
que os pares tenham estabelecido conexão com os polos do fuso, uma
 célula irão herdar duas cópias de um mesmo cromossomo, enquanto a
outra não receberá nada.

 Telófase: A telófase marca o fim da mitose, onde o núcleo se reforma e

os cromossomos começam a se descondensar. Ocorre a formação de um
novo envelope nuclear e do anel contrátil, marcando o inicio do processo
de divisão do citoplasma.

 Citocinese: Por fim, o anel contrátil de actina e miosina divide o

citoplasma em dois, originando células filhas.
 ATIVIDADE DOS DIFERENTES TIPOS DE CÉLULA
Dentre os diferentes tipos de célula, seu comportamento quanto ao ciclo celular
é dividido principalmente entre: Células que ciclam continuamente, células
que vão para G0 após a mitose e células que depois de formadas
abandonam o ciclo e se tornam não replicativas.
 Células que ciclam continuamente: São células de tecidos lábeis, ou
seja, que possuem uma constante renovação. Epitélio do intestino
delgado, células embrionárias, sistema linfático, medula óssea, epiderme
e etc.

 Células que vão para G0 após o ciclo: São tecidos estáveis, ou seja, que
não precisam de uma renovação a não ser que sejam lesados. A partir do
momento que essas células são criadas, vão para o compartimento G0 e
deixam o ciclo celular. No entanto, podem entrar em G1 se forem
estimulados. Hepatócitos, fibroblastos, células renais, células de musculo
liso, pâncreas, ovário, pulmões e células ósseas.

 Células que depois de formadas abandonam o ciclo e não se replicam

mais: São chamadas de células/tecido perenes, que atingem uma
diferenciação e não se dividem mais. Apesar de sofrerem ação divisória
com estímulos de crescimento e duplicarem seu material genético, a
célula não consegue sair de G2 e acaba não completando a mitose. São os
neurônios, células da musculatura esquelética e cardíaca.

REGULAÇÃO E CONTROLE DO CICLO CELULAR

O controle do ciclo celular é feito tanto por sinais externos como por sinais
internos, de modo a induzir ou impedir a proliferação celular. Para que isso seja
feito de forma satisfatória, existem pontos estratégicos de checagem durante o
ciclo, determinando se haverá continuidade ou bloqueio do ciclo.
FATORES PROLIFERATIVOS
São principalmente os fatores de crescimento. Em seu mecanismo de ação, se
ligam aos receptores de membrana e sinalizam componentes ( B-catenina, RHO,
FAK, ILK ) da maquinaria celular, que ativa o ciclo de proto-oncogenes
RAS/RAF/ERK, que aumenta a síntese de ciclinas e atua promovendo o
processo de G1 na célula através da proteína RB, como será descrito em breve.
Esses proto-oncogenes são importantes não só para o processo de crescimento
celular, mas também para a clínica. São genes frequentemente mutados em
processos de câncer, através dos mecanismos de aumento de expressão,
amplificação, translocação ou mutação puntiforme.
FATORES ANTIPROLIFERATIVOS
Os fatores antiproliferativos são agentes que atuam em casos de danos no DNA,
fatores ambientais adversos e proteínas importantes para contato celular. Como
veremos a seguir, os principais mecanismos atuam dentro de um sistema de
checagem, através de inibidores de CDK, inativação de MPF e bloqueio do
ciclo pelas proteínas P53 e RB. No entanto, existem diversas mutações nesses
genes que podem gerar implicações clínicas, principalmente no gene P53, que
tem a maior prevalência dentre as mutações nos genes supressores de tumor.
PROTEÍNAS DO SISTEMA DE CHECAGEM
O coração do sistema de controle das células, que será especificado por pontos
de checagem em breve, é uma família de proteínas quinases conhecidas como
quinases dependentes de ciclinas ( CDK ), que determinam a progressão do
ciclo celular. Essas proteínas tem a função de determinar a progressão do ciclo
celular, com atividade oscilando durante o avanço do ciclo.
Já as ciclinas são responsáveis pela regulação das CDK, fazendo com que sua
união com estas proteínas ative o conjunto inteiro. Depois do processo de
utilização, são degradadas no sistema ubiquitina-proteassomos. São proteínas
que se acumulam na intérfase e rapidamente são degradadas no final da mitose.
ATIVAÇÃO E INATIVAÇÃO DO COMPLEXO CDK-CICLINA]
Com a proteína CDK inativa, ocorre a ação das ciclinas, que se ligam no sítio
ativo de CDK e fazem com que haja a ativação do ATP a partir de um processo
de fosforilação. Para que ocorra a inativação, existe a ação de uma quinase,
fazendo com que ocorra a fosforilação inibitória do complexo, que pode ser
revertida com a ação de uma CDC fosfatase. Além disso, outro método de
inativação do complexo é a partir de proteínas P21,P27, P57 e outras, que se
ligam em sítios ativos do complexo e impedem que estes façam novas ligações.

PONTOS DE REGULAÇÃO DO CICLO

Durante o ciclo, existem diversos pontos de regulação onde há a atividade dos
complexos proteicos, com o objetivo de evitar que células danificadas ou que o
meio inapropriado interfiram no processo de proliferação saudável da célula.
Portanto, os pontos de checagem em si são: Passagem de G1 para S ;
Passagem de G2 para M e também durante M.
  REGULAÇÃO EM G1 E ESTÍMULO PROLIFERATIVO
O ponto de checagem em G1 é o principal momento de regulação, onde é o
ponto crítico para que haja reparo do DNA ( se houver necessidade ) e também
indução de morte celular, caso não haja a possibilidade do DNA ser reparado.
O inicio do processo de proliferação ( entrada em G1 ) se dá através da proteína
RB, governadora do genoma, que é responsável por grande parte do controle do
ciclo celular e fatores de crescimento. Em células não estimuladas, essa
proteína RB fica hipofosforilada e não tem capacidade de ação sobre o genoma,
no entanto, quando um fator de crescimento estimula a célula, ocorre a
produção de D/CDK , fazendo com que haja uma fosforilação da proteína RB,
que por sua vez libera a histona desacetilase e o E2F. Este ultimo se dirige ao
núcleo, se liga ao DNA e estimula os genes que induzem a duplicação do DNA
e produtos necessários para a proliferação em si.
No entanto, para conferir se o meio está favorável e também se o DNA pode de
fato iniciar seu processo de replicação, existe um mecanismo de complexos
proteicos responsáveis por isso. Quando há uma parte do DNA danificada,
ocorre uma ativação da proteína quinase, fazendo com que haja a fosforilação
da proteína P53. Essa proteína P53 fosforilada se liga a região regulatória do
gene P21 ( supressor de tumor ) , fazendo com que haja a transcrição do micro-
RNA da proteína P21, que inibe a proteína RB por via de ligações em sítios
ativos.
  REGULAÇÃO E ESTÍMULOS EM G2
As células em G2 se duplicam e esperam um sinal para iniciar o processo de
mitose. Caso haja bloqueio em G2, o inicio da mitose é impedido.
A fase G2 é uma importante fase de síntese de RNA e proteínas, além do
importante MPF ( Fator promotor de maturação, união da ciclina B com
CDC2 ), que é responsável pela montagem do fuso, ruptura da carioteca,
degradação das ciclinas e condensação cromossômica.
No entanto, é também uma importante fase de regulação do ciclo, uma vez que
inibe ou autoriza a célula a iniciar o processo de mitose. Para isso, existe a
importante proteína CDC25, que é capaz de ativar o MPF que levará a célula ao
processo de mitose. Em seu processo de regulação, existe o complexo fosfatase
CDC25, que reconhece o DNA não replicado ou danificado e ativa a proteína
quinase CHK1, que fosforila e inibe a proteína CDC25. Essa inibição de
CDC25 previne a desfosforilação de CDC2 e ativação da mesma, impedindo o
ciclo de continuar, isso faz com que ocorra a ativação da M-CDK.
  REGULAÇÃO E ESTÍMULOS DA FASE M
Durante a fase M ( mitose ) , ocorre, dentre outras coisas, a separação das
cromátides irmãs. Com esse processo finalizado, ocorre a ativação da enzima
APC ( Complexo promotor de anáfase ), que é responsável pela ativação da
enzima separase, que é responsável pela degradação de coesinas que fixam as
cromátides irmãs nos polos celulares. Com o fim da fase M, ocorre a
desfosforilação das proteínas que levaram a mitose e a ubiquitinação da M-
ciclina desencadeadas pelo complexo CDC20-APC.
Como mecanismo regulatório, existe o checkpoint do fuso mitótico, que
monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos. Um único cinetócoro
que não esteja ligado ao microtúbulo correspondente gera um sinal inibitório
que inibe a ativação da CDC20-APC, levando a uma não separação das
cromátides irmãs até que haja a ligação correta, fazendo com que se tenha
sempre um processo de segregação idêntica do material genético.
 CÉLULAS TRONCO
São células indiferenciadas, capazes de realizar a autorenovação e produzir
descendentes que se diferenciam, regeneram e renovam células de diferentes
tecidos.
Existem as células embrionárias e as células adultas. As células embrionárias
são capazes de gerar células totipotentes ( embrião e tecido extraembrionário ) e
pluripotentes ( gerar células dos três folhetos embrionários,) . Já as células
adultas podem gerar células multipotentes, que dão origem a um numero
limitado de células e a células progenitoras nos órgãos que residem.
No caso das células multipotentes, estas tem a capacidade limitada de
renovação, se tornando comprometidas com a diferenciação em uma linhagem
celular especifica. Dando exemplos, as células multipotentes da medula óssea
podem originar células mieloblásticas, eritrocíticas e megacariocíticas, enquanto
uma CT multipotente do fígado pode gerar células progenitoras de hepatócitos.
Por isso as células tronco são de grande importância acadêmica, uma vez que
podem gerar tecidos ( inclusive tecidos perenes ! ) mesmo que a uma velocidade
baixa ( impede grandes regenerações em caso de lesão extensa ) . No entanto, há
uma grande plasticidade desse tipo de tecido, ou seja, se for transferido uma
célula indiferenciada para um outro tecido que não o seu de origem, esta pode
originar células do novo tecido em que se encontra a partir de diversos fenótipos
expressos no ambiente.
Sobre as novas pesquisas, existem linhas que estudam a capacidade das células
adultas diferenciadas que podem ser reprogramadas para se tornarem células
pluripotentes embrionárias, ou seja, sofrem um processo de desdiferenciação e
se tornam outras células. Por exemplo, em caso de camundongos, podemos
manipular os genes de seus fibroblastos, fazendo com que se torne uma célula
tronco pluripotente indiferenciada e se torne um neurônio posteriormente. Além
disso, são observadas células tronco capazes de serem inicadoras de tumor,
capazes de se proliferar em baixo ritmo e gerar tumores como leucemias e
outros tipos.