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EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

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Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais*

Neurofibromatosis: chronological history and current issues

João Roberto Antônio1 Eny Maria Goloni-Bertollo2

Lívia Arroyo Trídico3

DOI: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20132125

Resumo: A neurofibromatose, descrita inicialmente em 1882 por Von Recklinghausen, é uma doença genética
caracterizada por uma anormalidade neuroectodérmica e por manifestações clínicas de envolvimento sistêmico e
progressivo, que acometem principalmente a pele, o sistema nervoso, ossos, olhos e eventualmente outros órgãos,
podendo apresentar uma grande diversidade de manifestações que variam de indivíduo para indivíduo. Diante
da riqueza de informações encontradas a respeito da neurofibromatose, buscamos apresentá-la sob diversos aspec-
tos, organizando os conhecimentos a respeito dessa doença. Na primeira parte desse trabalho, apresentamos um
histórico cronológico, relatando a evolução dessa doença desde os primórdios das publicações a ela referentes até
o momento do término desse trabalho, dando ênfase aos fatos relevantes ao seu conhecimento e que possam ser
utilizados por aqueles que pretendam pesquisar a respeito dessa afecção. Na segunda parte, apresentamos uma
atualização sobre os diversos aspectos que compõem essa doença.
Palavras-chave: Genes da neurofibromatose 1; Neurofibromatose 1; Neurofibromatoses

Abstract: Neurofibromatosis, which was first described in 1882 by Von Recklinghausen, is a genetic disease cha-
racterized by a neuroectodermal abnormality and by clinical manifestations of systemic and progressive invol-
vement which mainly affect the skin, nervous system, bones, eyes and possibly other organs. The disease may
manifest in several ways and it can vary from individual to individual. Given the wealth of information about
neurofibromatosis, we attempted to present this information in different ways. In the first part of this work, we
present a chronological history, which describes the evolution of the disease since the early publications about
the disorder until the conclusion of this work, focusing on relevant aspects which can be used by those wishing
to investigate this disease. In the second part, we present an update on the various aspects that constitute this
disease.
Keywords: Genes, neurofibromatosis 1; Neurofibromatoses; Neurofibromatosis 1

PRIMEIRA PARTE
HISTÓRICO DA NEUROFIBROMATOSE:
RELATO CRONOLÓGICO Masello em “Neurofibromatosis in 13th Century and
Nos séculos XIII e XVI surgem, na literatura, os Report of NF-like Case - Monstrorum History”- in
casos mais antigos, descritos por Madigan, Schaw e Neurofibromatosis, vol.1 e 2, 1988.1,2

Recebido em 12.09.2012.
Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 29.10.2012.
*
Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil.
Suporte Financeiro: Nenhum. / Financial Support: None.
Conflito Interesses: Nenhum. / Conflict of Interests: None.
1
Professor-emérito - Chefe da disciplina de Dermatologia e do Serviço de Dermatologia do Hospital de Base da Faculdade Estadual de Medicina de São José
do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil.
2
Livre-docente – Professora-adjunta do Departamento de Biologia Molecular/ Unidade de Pesquisa em Genética e Biologia Molecular da Faculdade de
Medicina de São José do Rio Preto (UPGEM-FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil.
3
Graduanda em Medicina - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil.

©2013 by Anais Brasileiros de Dermatologia

An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.

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• 1785 - Mark Akensidi apresenta relatos maiores refe-
rentes a um paciente apelidado de homem-verruga
(“wart man”), com nódulos cutâneos, manchas nas
pernas, escaras, prurido e uma enorme cabeça.3
• 1803 - Odier introduz o termo neuroma para descrever
enfaticamente o envolvimento nervoso do tumor.4
• 1830 - Schwann descreve o predomínio das células
da bainha do nervo nos neurofibromas.5
• 1847 - Virchow relata neuromas em vários membros
de uma mesma família e, em 1863, divide os tumo-
res dos nervos periféricos em neuromas verdadeiros
(que conteriam elementos nervosos) e falsos (origi-
nários do tecido conjuntivo da bainha dos nervos).4
• 1849 - Robert Smith relata dois casos de pacientes
com neuromas, semelhantes àqueles descritos pos-
teriormente por von Recklinghausen, em 1882.6
• 1870 - Genersick publica considerações de um caso de
múltiplos neuromas associados a lesões cutâneas e vis-
cerais (nos rins, ureteres e estômago) e cifoescoliose.7
• 1873 - Von Michel, pela primeira vez, reporta um
paciente com glioma óptico.5
• 1878 - Gerhardt relata, pela primeira vez, o envolvi-
mento do trato urinário em portadores de neurofi-
bromas generalizados.5
• 1880 - Marchand e, em 1881, Weischselbaum, dois
patologistas, relatam tumores das suprarrenais asso-
ciados a pigmentações sugestivas de portadores de
neurofibromas (NF).8 Weischselbaum baseia-se na
autópsia de um paciente de 76 anos de idade, com
múltiplos neuromas, encontrando um ganglioneuro-
ma na suprarrenal e interpreta este tumor como pro-
duto do crescimento de tecidos embrionários.8
• 1882 - Friederich Daniel von Recklinghausen reco-
nhece a NF como entidade nosológica ao descrever
dois casos de neurofibromatose múltipla, um dos
quais foi à necrópsia. Postula que os tumores ao
longo dos grandes nervos periféricos e também os
falsos neuromas da pele provinham do tecido con-
juntivo da bainha dos nervos e dos plexos nervosos,
particularmente do perinervo e do endonervo; tam-
bém descreve áreas pigmentadas na pele, mas, apa-
rentemente, não inclui as manchas “café com leite”
como parte da doença; frisa que raramente tumores
de sistema nervoso central são acompanhados das
manifestações cutâneas. Nenhum dos pacientes
tinha manifestações neurológicas, exceto baixo nível
de inteligência.4
• 1884 - Sir Frederick Treves relata, com grandes deta-
lhes, a vida de seu paciente Joseph Carey.
• Merrick, então com 22 anos de idade, com deformi-
dades cutâneas e ósseas, é cruelmente apresentado
em circos, cognominado “homem elefante”, e teve
diagnosticada, erroneamente, por décadas, uma
forma atípica de NF. Isso foi tema do livro e do filme
“The Elephant Man”, que narra a sofrida história de
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
um homem disforme, de aspecto repugnante,
porém inteligente, carente de amor e de afetividade.
Atualmente, ficou evidente que ele não tinha NF,
mas, sim, a Síndrome Proteus. Esse triste fato estig-
matizou a NF com a figura do chamado “homem
elefante”.9
• 1892 - Hamilton, em seu livro “Lectures on Tumors
from a Clinical Standpoint”, 2nd ed. Detroit G.S.Davis,
publica a primeira ilustração sobre NF.5
• 1896 – Marie & Barnard e Chauffard foram os pio-
neiros em indicar a pigmentação macular como um
sinal além do neurofibroma.10
• 1900 - Thomson salienta o caráter hereditário da
NF.5
• 1901 - Adrian descreve a transmissão hereditária da
NF em 20% dos casos por ele pesquisados.5
• 1909 - Suzuki foi o primeiro a apontar a associação
entre NF e feocromocitoma.5
• 1910 - Verocay sugere o nome de neurinoma a esses
tumores nervosos e postula sua origem a partir de
células indiferenciadas (neuroectodérmicas), capa-
zes de dar origem aos vários tipos de tumores da
doença de von Recklinghausen.11
• 1911- Greggio publica a presença de grande número
de mastócitos nos neurofibromas.12
• 1916 - Henshen identifica a alta incidência de neuro-
mas bilaterais no nervo acústico como parte da
doença.5
• 1917 - Cushing estabelece meningiomas múltiplos e
neuromas bilaterais no nervo acústico como compo-
nentes da NF.5
• 1918 - Preiser e Davenport estabelecem que a doen-
ça não é ligada ao sexo e que obedece à lei de
Mendel como um caráter dominante.4
• 1924 - Brooks e Lehman classificam, pela primeira vez,
as alterações esqueléticas na literatura americana.5
• 1924 - Harrison identifica a origem das células de
Schwann na crista neural.5
• 1931 - Hosoi, com base em dados da literatura, cal-
cula a incidência de degeneração maligna em cerca
de 13% dos casos publicados e tabula princípios
para o tratamento cirúrgico da NF: 1. A excisão par-
cial do neurofibroma pode estimular sua maligniza-
ção; 2. Após completa excisão de um neurofibrossar-
coma, outro neurofibroma pode tornar-se maligno;
3. Após cirurgia, recorrências locais ou regionais são
comuns e 4. Metástases à distância são raras.13
• 1933 - Pohl relata, pela primeira vez, um paciente
com meningocele torácica e NF.5
• 1937 - Lisch descreve outra manifestação clínica da NF:
nódulos na superfície da íris, tipo elevações de aspec-
to gelatinoso e de forma arredondada, caracteristica-
mente numerosos, de natureza hamartomatosas,
variando em coloração, de transparente ao amarelo ou
marrom, bilaterais e bem definidos. Merecidamente,
Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais
recebem o seu nome: nódulos de Lisch.3
• 1937 - Ducroquet (apud Klatte et al., 1976) associa,
como primeiro relato, a pseudoartrose por ele encon-
trada em nove dentre onze pacientes com NF. 14
• 1940 - Davis estabelece o glioma óptico como parte
da doença.5
• 1940 - Reubi e Feyrter reconhecem uma relação dire-
ta entre NF e lesão vascular como uma tendência
proliferativa de tecidos não nervosos ou um desen-
volvimento blastomatoso dos vasos próprios dos
nervos. De acordo com Reubi, a lesão vascular resul-
taria, então, de uma proliferação geral de tecidos
não nervosos, enquanto Feyrter acreditava que ela
representava um desenvolvimento blastomatoso
dos vasos próprios dos nervos. Mais recentemente,
investigações ultraestruturais sugeriram que a lesão
vascular pode ser devido, em parte, a uma displasia
mesodérmica (Greene et al., 1974). 15,16
• 1952 - Glenn et al. descrevem uma paciente com NF e
hipertensão arterial e coartação da aorta abdominal.17
• 1959 - Szabo reconhece, microscopicamente, os grâ-
nulos gigantes pigmentados nos melanócitos como
uma característica da doença.5
• 1963 - Israel-Asselain e Devies identificam altera-
ções císticas e fibrose pulmonar como parte da
doença.5
• 1963 - Russel e Rubenstein observam que dois tipos
morfológicos de neoplasias, neurofibroma e
schwannoma, podem ser encontrados juntos (fundi-
dos) em uma única e grande massa, e que cada um
dos componentes pode mostrar evidência histológi-
ca de malignidade.18
• 1965 - Halpern e Currarino enfatizam a estenose
renal como causa de hipertensão em NF.19
• 1967 – Rosman e Pearce identificam alterações da
arquitetura cortical associadas à deficiência mental
em pacientes com NF.20
• 1972 - Brasfield e Das Gupta, em 110 pacientes, iden-
tificam 29% de transformação maligna para tumores
da bainha nervosa e 15% para tumores epiteliais, e
encontram igual distribuição entre os sexos.21 Outros
autores haviam, anteriormente, observado maior
incidência no sexo masculino (Preiser e Davenport,
1918, e Canale et al., 1972).4
• 1972 - Bricaire et al. apontam que o mérito de se ter
dado atenção à associação entre acromegalia e NF
pertence, inequivocamente, a De Castro (1934), ao
descrever um caso de um homem de 33 anos com
múltiplos neurofibromas cutâneos (aproximadamen-
te 67 tumores), deformidades acromegálicas da face
e mãos e escoliose evidente. A suspeita de um tumor
cerebral teve como bases as queixas de dores de cabe-
ça associadas à glicosúria, distúrbios oculares com
atrofia óptica bilateral e radiografia evidenciando
sela túrcica alargada em todas as direções. A necróp-
335
sia confirmou a existência de um tumor de hipófise
formando saliência dentro da cavidade craniana.8
• 1972 - Chaves et al. estudam os dermatóglifos nos
dedos de dois pacientes, encontrando padrão de
alça em 90% (alça cubital em 50% e alça radial em
40%) e 10% padrão de arco. Comparando-se ao
padrão do controle normal, referem o predomínio
da alça radial seguida pela de arco, mas não con-
cluem por julgarem muito pequeno o número de
pacientes em estudo.22
• 1974 - Schenkein et al. identificam atividade estimu-
ladora de crescimento nervoso no soro de pacientes
com a enfermidade.5
• 1976 - Isaacson estuda a concentração e a distribui-
ção dos mastócitos em 132 casos de tumores benig-
nos derivados da bainha nervosa e verifica que, com
raras exceções, os neurofibromas são caracterizados
por uma alta concentração de mastócitos difusa-
mente distribuídos.23
• 1977 - Jurecka et al. apontam, histopatologicamente,
que os núcleos de mastócitos representam, aproxi-
madamente, 5% de todos os núcleos presentes nos
neurofibromas.24
• 1980 - Gholam et al. apontam a experiência na tera-
pêutica do glaucoma congênito da NF, que é o
mesmo daquela usada para os outros tipos de glau-
comas congênitos, porém com pior prognóstico.
Ressaltam que o glaucoma congênito foi primeira-
mente relatado como uma complicação da NF, dois
anos após von Recklinghausen estabelecê-la como
entidade nosológica.25
• 1982 - Riccardi classifica a NF em oito tipos com
designações, características clínicas e padrões de
herança.26
• 1986- Carey et al. propõem que a NF seja classifica-
da em apenas cinco tipos, com base nas característi-
cas clínicas distintas e nas implicações genéticas
para o paciente.27
• 1987- Riccardi sugere que a liberação de substâncias
dos mastócitos contribui para o crescimento do
tumor e da sintomatologia associada e que a utiliza-
ção de medicamentos que bloqueiem essa secreção
pode retardar esse crescimento. 28
• 1987 - Barker et al. e Seizinger et al. mapeiam o gene da
NF-1 na região pericentromérica do cromossomo 17.29,30
• 1988 – O National Institute of Health (NIH) estabelece
critérios de diagnósticos para NF.31
• 1989 - Collins et al., Diehel et al., Fountain et al.,
O’connell et al. e Stephens et al. determinam a região
em que o gene NF1 está localizado, no braço longo
do cromossomo 17. 32-36
• 1990 - Cawthon et al., Viskochil et al. e Wallace et al.
mapeiam o gene em 17q11.2 e efetuam estudos que
facilitam o desenvolvimento do isolamento, clona-
gem e caracterização do gene.37,38,39
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
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• 1990 - Rouleau et al. e Wolf et al. localizam o gene
NF2 na banda q.1.2 do cromossomo 22 e presumem
que ele atua como um gene supressor.40,41
• 1993 - Rouleau et al. e Trofatter et al. clonam o gene NF2.42,43
• 1993 - Legius et al. e Andersen et al. concluem que o
NF é um gene supressor.44,45
• 1994 - Collins et al., em estudos mais específicos,
mapeiam mais precisamente o gene NF1 em 17q11.2.46
• 1994 - Goloni- Bertollo, Antônio JR et al., em artigo
de revisão sobre avaliação genético-clínica em NF,
quanto à expressividade e à heterogeneidade nesta
doença, destacam que há, pelo menos, três níveis de
variação:
• a expressividade temporal, características clínicas
progressivas;
• a expressividade individual, altamente variável em
suas manifestações de um indivíduo para outro e
• a heterogeneidade genética ou fisiopatológica,
extensas diferenças entre as manifestações de alguns
pacientes ou familiares.
• Concluíram mostrando a importância de um diag-
nóstico mais específico nos diferentes tipos que
compreendem categorias com características genéti-
co-clínicas semelhantes.47
• 1994 - Goloni-Bertollo, em tese de doutorado, avalia alte-
rações citogenéticas e clínicas em pacientes com NF. 48
• 1994 - Huson classifica as características clínicas da
NF em “major”, “minor” e complicações associadas,
com base nos critérios diagnósticos do National
Institute of Health (1988).49
• 1996 - Valerio, em dissertação de mestrado, propõe
uma classificação psicossocial de NF.50
• 1998 - Cnossem et al. relatam que os sinais menores
da NF1 mostram-se úteis em prever o diagnóstico
da doença em crianças menores de 6 anos com crité-
rios diagnósticos insuficientes.51
• 1998 - Cnossem et al. encontram uma associação
entre os problemas comportamentais de crianças
com NF1 e a presença de complicações da doença,
relatando que estes problemas poderiam ser conse-
quências das complicações.52
• 1998 - Kaste e Pivnik descrevem alterações ósseas na
morfologia orbital de pacientes com NF1. As mais
comuns foram: aumento do diâmetro transorbital e
da distância interorbital, características que contri-
buem para a presença de hipertelorismo nestes
pacientes.53
• 1998 - Howell et al. indicam que a terapia de reposi-
ção do hormônio do crescimento em pacientes por-
tadores de NF1, e com evidência bioquímica da defi-
ciência deste hormônio, resultou em moderado
aumento da estatura nesses indivíduos.54
• 1998 - Machado, em dissertação de mestrado, reali-
za avaliação clínica, citogenética e molecular em
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
pacientes portadores de NF.55
• 1999 - Nielsen et al. concluem que a transformação
maligna da NF1 está associada à perda de expressão
da proteína p16, que é secundária à deleção do gene
CDKN2A/p16, sugerindo que a inativação deste
gene ocorre durante a transformação maligna dos
neurofibromas.56
• 1999 - Teixeira, em dissertação de mestrado, avalia
alterações oculares em pacientes com NF tipo 1.57
• 2000 - John et al. são os primeiros a caracterizar as
mutações tanto germinativas quanto somáticas em
neurofibromas plexiformes de pacientes com NF1.58
• 2000 - Szudek, Birch e Friedman sugerem que a
macrocefalia e a baixa estatura são características
que podem afetar todos os pacientes com NF1, não
estando limitadas a subgrupos específicos.59
• 2000 - Ferner et al. afirmam que a tomografia por
emissão de pósitrons fluorodeoxyglucose (FDG
PET) mostrou ser uma ferramenta auxiliar para
determinar alterações malignas em neurofibromas
plexiformes de pacientes com NF1.60
• 2000 - De Bella, Szudek e Friedman relatam que 46%
das crianças portadoras de NF1 falharam em preen-
cher os critérios diagnósticos do National Institute of
Health (NIH) com um ano de idade, porém 97%
delas já se encaixavam neste critério aos oito anos e
100% delas aos 20 anos. Sugeriram, assim, a necessi-
dade de modificar os critérios diagnósticos para
crianças abaixo de oito anos.61
• 2001 - Rasmussen, Yang e Friedman concluem, ao
estudar o perfil da mortalidade na NF1, que os por-
tadores da doença apresentam menor expectativa
de vida em relação à população em geral. Além
disso, tumores cerebrais e tumores de tecido conec-
tivo e de partes moles são as causas de óbito mais
frequentes nesses pacientes.62
• 2001 - Illes et al. observam que há uma diminuição
da densidade mineral óssea na coluna lombar de
pacientes com NF1 e escoliose em comparação com
a população normal.63
• 2001 - Antônio JR, em tese de doutorado com o tema:
“Estudo genético-clínico, avaliação quantitativa dos
mastócitos e dos componentes da matriz extracelular
em neurofibromas”, fundamentado no grande
número de mastócitos presentes em neurofibromas e
na possibilidade de contribuírem para o crescimento
do tumor, considera a utilização de medicamentos
cujo mecanismo de ação estabilize ou bloqueie a
degranulação de mastócitos, de modo que possam
evitar a liberação de histamina dos grânulos e que
inibam o metabolismo do seu desenvolvimento.64
• 2002 - Mautner et al. mostram uma alta incidência de
desordens de hiperatividade e déficit de atenção em
crianças com NF1, relatando uma associação entre
Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais
essas desordens e os problemas sociais e de aprendi-
zado presentes nos portadores desta doença.65
• 2002 - Guillamo et al. concluem, em um estudo
retrospectivo, que o prognóstico de pacientes com
NF1 associado a tumores no SNC depende da idade
do paciente, da presença de sintomas relacionados
ao tumor e de tumor extraóptico.66
• 2002 - Evans et al. estabelecem que pacientes com
NF1 possuem risco de 8 a 13% para o desenvolvi-
mento de tumores malignos de nervo periférico ao
longo de suas vidas.67
• 2002 - Singhal et al. observam que os gliomas ópticos
em pacientes com NF1 trazem risco para o desen-
volvimento de tumor secundário do SNC.68
• 2003 - Ars et al. relatam que a presença de mutações
recorrentes do gene NF1 é comum em pacientes por-
tadores de NF1.69
• 2003 - De Raedt et al. reportam que indivíduos por-
tadores da NF1, e com microdeleção no gene NF1,
apresentam maior risco de desenvolver tumor
maligno de nervo periférico do que indivíduos por-
tadores da doença sem microdeleção neste gene.70
• 2003 - Cunha, Barboza e Fonseca relatam que a
maioria dos pacientes com NF1 apresenta receptores
para o hormônio do crescimento (GH) nos neurofi-
bromas localizados, sugerindo que o GH possa
desempenhar algum papel no desenvolvimento
desses neurofibromas.71
• 2004 - Ozerdem mostra que a angiogênese está ace-
lerada em pacientes com NF1 devido à hiperprolife-
ração de pericytes e de células endoteliais nos tumo-
res destes pacientes, podendo, inclusive, ser alvos
potenciais terapêuticos para a NF1.72
• 2004 - Kuorilehto et al. estudam 26 mulheres porta-
doras de NF1 menopausadas, revelando que todas
elas apresentavam osteoporose ou osteopenia.73
• 2004 - Mattocks et al. mostram que as mutações do
gene da neurofibromatose estão distribuídas ao longo
da sequência de códigos do gene NF1 e não agrupa-
das ao domínio relacionado à ativação da GTPase.74
• 2004 - Yang et al. indicam que a supressão do gene
NF1 também pode contribuir para a patogênese
molecular da leucemia mieloide aguda, doença que
apresenta maior risco de incidência nestes pacientes.75
• 2004 - Venturin et al. concluem que a presença de
dismorfismos, anormalidades cardíacas e retardo
mental deve, quando presentes em pacientes com
NF1, levantar suspeita de microdeleções envolven-
do o gene NF1 e genes contíguos.76
• 2004 - Ferner et al. relatam que a neuropatia do neu-
rofibroma ocorre em cerca de 1,3% dos pacientes
com NF1, podendo ser resultante da sinalização ina-
propriada entre células de Schwann, fibroblastos e
células perineurais.77
337
• 2004 - Muniz, em tese de doutorado, investiga lesões
ósseas de pacientes com NF para o diagnóstico de
neurofibromatose.78
• 2005 - Tucker et al. concluem que a presença de
tumores malignos de nervos periféricos em pacien-
tes com NF1 está fortemente associada à presença
de neurofibromas internos (subcutâneos), sugerindo
que pacientes com estes tumores benignos necessi-
tam maior atenção quanto à malignidade.79
• 2005 - Johannessen et al. sugerem que a rapamicina
possa representar um tratamento viável para a NF1
por inibir o mTOR (mammalian target of rapamycin),
que se encontra bastante ativado em células com
deficiência do gene NF1. 80
• 2006 - De Schepper et al. observam que as manchas
“café com leite” apresentam maior número de mela-
nócitos em pacientes com NF1 do que em indiví-
duos sem a doença. 81
• 2006 - Page et al. descrevem que a NF1 causa vários
impactos na vida dos pacientes, porém o maior deles
é o de aspecto emocional. Além disso, pacientes com
lesões mais visíveis relataram maior prejuízo na qua-
lidade de vida do que aqueles com lesões sutis.82
• 2006 - Levine et al. encontram deficiências acadêmi-
cas, leve diminuição do quociente de inteligência e
maior preponderância aos déficits de atenção nos
pacientes com NF1.83
• 2006 - Rubben, Bausch e Nikkels evidenciam, atra-
vés de técnica molecular de PCR, a inativação do
gene da neurofibromatose em melanoma superficial
de portador de NF1. Sugerem, assim, que a base
genética da NF1 é responsável pelo melanoma neste
paciente, recomendando a realização do screening de
melanoma em pacientes NF1.84
• 2006 - Lim et al. concluem que os neurofibromas
superficiais apresentam características diferentes na
ressonância magnética quando comparados aos
neurofibromas profundos em pacientes com NF1. 85
• 2006 - Muniz et al. revisam a importância da realiza-
ção de radiografia e tomografia computadorizada
em pacientes com NF1, portadores de alterações
ósseas, a fim de identificar pacientes com maior
risco de anormalidades ósseas debilitantes e iniciar
o tratamento precocemente. 86
• 2007 - Yoshida et al. demonstram resultados positi-
vos no tratamento de lesões pigmentadas da NF1
realizado com a luz pulsada intensa (IPL-RF) e apli-
cação tópica de pomada de vitamina D3.87
• 2007 - Hanemann, Hayward e Hilton relatam um caso
de paciente portadora de NF1 e com sintomas gas-
trointestinais recorrentes que, ao ser submetida à lapa-
rotomia, revelou, ao exame histopatológico, displasia
do sistema nervoso entérico. Desta forma, os autores
atribuíram os sintomas gastrointestinais em pacientes
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
338 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA
com NF1 às anormalidades dos nervos entéricos.88
• 2007 - Stevenson et al. relatam que crianças e adoles-
centes com NF1 apresentam diminuição da densidade
mineral óssea quando comparados à população geral,
o que, consequentemente, pode predispor adultos
com NF1 a desenvolver osteoporose e fraturas.89
• 2007 - Brems et al. descrevem uma desordem com
manifestações cutâneas (manchas “café com leite” e
sardas axilares) e fenótipo semelhantes à NF1,
porém com outro gene causador (SPRED1).90
• 2008 - Brunetti-pierre et al. demonstram que pacientes
com NF1 apresentam redução na massa óssea e que a
coluna lombar é acometida de forma mais severa.91
• 2008 - Carrol e Ratner referem que a formação de
neurofibromas na NF1 está relacionada à sinalização
de alguns tipos celulares e do fator de crescimento
que agem em conjunto com a ausência da expressão
de neurofibrina nas células de Schwann.92
• 2008 - Mc Keever et al. descrevem que as principais
complicações da NF1 em crianças abaixo de 16 anos
são: dificuldade de aprendizado e malignidade
(principalmente glioma óptico e tumores no SNC).93
• 2008 - Krab et al. mostram em seu estudo que o tra-
tamento de pacientes portadores de NF1 com sin-
vastatina (inibidor da HMG-CoA redutase), no
intuito de melhorar o desempenho cognitivo, não
revelou melhoria alguma.94
• 2008 - Stevenson et al. demonstram que crianças por-
tadoras de NF1 apresentam maior excreção urinária
de produtos da degradação do colágeno, refletindo
um aumento na reabsorção óssea e contribuindo
para o remodelamento ósseo anormal e defeitos
esqueléticos presentes nesta doença.95
• 2009 - Boley et al. sugerem que a exposição à radia-
ção UV exerce um efeito na patogênese dos nódulos
de Lisch que, associado à haploinsuficiência do gene
NF1, é suficiente e necessário para a formação des-
tes nódulos em pacientes portadores de NF1.96
• 2009 - Brems et al. demonstram que a presença de
tumores glômicos em pacientes com NF1 é secundá-
ria à inativação bi-alélica do gene NF1 e que a perda
de função da neurofibrina é fundamental para sua
patogênese.97
• 2010 - Boyd et al. concluem que as manchas “café
com leite” em pacientes com NF1 apresentam varia-
ções de pigmentação, não apenas entre os pacientes,
mas também em um único indivíduo, e que esta
variação não está relacionada à exposição solar.98
• 2010 - Turbyville et al. descobrem que a molécula
Schweinfurthin A (SA) inibe o crescimento de célu-
las tumorais de pacientes com NF1.99
• 2010 - Johnson et al. identificam atrasos na proficiên-
cia motora de crianças portadoras de NF1.100
• 2011 - Kolanczyk et al. estabelecem o gene Mia (mela-
noma-inhibitory activity/cd-rap) como um potencial
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
biomarcador tumoral em pacientes com NF1,
podendo ser utilizado no seguimento da doença e
na monitorização terapêutica.101
• 2011 - Duong et al. estudam a mortalidade em pacien-
tes com NF1 na França, estabelecendo uma taxa de
mortalidade maior do que na população geral e
apontando o câncer como causa predominante.102
• 2011 - Sbidian et al. demonstram que pacientes com
neurofibroma subcutâneo são um fenótipo de alto
risco para o desenvolvimento de neurofibromas
internos com tendência à transformação em tumores
malignos. Além disso, estão associados à presença
de neuropatia.103
• 2011 - Pasmant et al. confirmam que pacientes com
microdeleção no gene NF1 têm incidência aumenta-
da de déficit de aprendizagem e dismorfismo facial
quando comparados aos pacientes com mutação
intragênica deste gene.104
• 2012 - Upadhyaya et al. estudam o número de cópias
gênicas por microarray em pacientes com NF1 e
revelam a associação de genes da via Rho-GTPase
no processo de tumorigênese associada à NF.105
• 2012 - Kantaputra et al. identificam uma nova muta-
ção no gene NF1, c.4821delA, que resulta em trunca-
mento da proteína neurofibromina.106
• 2012 - Chaudhary et al. mostram a eficiência da tera-
pia metronômica em tumores relacionados à NF,
quando a quimioterapia não funciona.107
• 2012 - Gong et al. apontam a expressão reduzida do
microRNA miR-204 como novo biomarcador para
tumores em NF1.108
SEGUNDA PARTE
DEFINIÇÃO
A neurofibromatose (NF), doença descrita em
1882 por Friedrich Daniel von Recklinghausen, é uma
anormalidade neuroectodérmica, constituída por um
conjunto de condições com manifestações clínicas que
comprometem pele, sistema nervoso, ossos, olhos e
outros locais. O quadro clínico manifesta-se sob diver-
sas formas em cada paciente, mesmo dentro de uma
mesma família de afetados, apresentando expressivi-
dade altamente variável.
EPIDEMIOLOGIA
A NF tipo 1, mais frequente na população, apre-
senta incidência estimada em um caso em cada 3.000
habitantes, atinge todas as raças e ambos os sexos,
sendo que metade dos casos possui história familiar,
enquanto a outra metade surge como uma mutação
nova.109,110 Acredita-se que pelo menos um milhão de
pessoas no mundo sejam portadoras de NF.111
A NF é uma doença autossômica dominante, con-
siderada uma das afecções hereditárias mais frequentes
na espécie humana com este padrão de herança.112
Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 339

ETIOPATOGENIA por neurofibromas plexiformes.64

O gene responsável pela neurofibromatose tipo
1, designada NF1, está localizado no braço longo do
cromossomo 17 em 17q11.2 e codifica uma proteína
que possui 2.818 aminoácidos e massa molecular de
327 kDa (quilo Dalton), denominada neurofibromi-
na.113,114 Esta é predominantemente expressa em neurô-
nios, células de Schwann, oligodendrócitos e astróci-
tos.115 Nordlund et al. detectaram a presença de neuro-
fibromina em todas as partes do encéfalo, principal-
mente em neurônios com projeções extensas, tais
como as células piramidais e de Purkinje.116
Uma região central da neurofibrina é estrutural
e funcionalmente homóloga às proteínas ativadoras
da função GTPase (GAPs) de mamíferos, que acele-
ram a hidrólise de proteína p21ras-GTP para p21ras-
GDP, convertendo-a, deste modo, da forma ativa para
a inativa. Esta região central, conhecida como NF1-
GRD, estende-se por aproximadamente 360 aminoáci-
dos, correspondendo aos exons 20-27a do gene.117
Os membros da família de proteínas p21ras são
codificados pelos genes H-Ras, K-Ras e N-RAs, alter-
nam-se entre o estado ativo (p21ras-GTP) e inativo
(p21ras-GDP) e desempenham papel central na dife-
renciação e no crescimento celular, realizando a trans-
dução de sinais da membrana plasmática ao núcleo
por meio de seus efetores.118
Mutações oncogênicas nos genes Ras ou inati-
vação do NF1 favorecem o estado ativo (p21ras-GTP)
e, consequentemente, resultam na estimulação perma-
nente da cascata de sinais e no excesso de divisão celu-
lar. A perda da neurofibromina, em uma variedade de
tumores e em células de camundongos deficientes de
NF1, está associada a níveis elevados de p21ras-GTP e
consequente ativação de seus efetores secundários.119
Tais achados e a presença frequente de neoplasias em
pacientes com neurofibromatose tipo 1 ocorrem por-
que o NF1 é um gene supressor de tumor e a neurofi-
bromina participa do processo de tumorigênese pela
inativação de ambos os alelos do gene.120
As manifestações dermatológicas da NF1, clas-
sicamente, caracterizam-se pela presença clínica de
neurofibromas e MCCL distribuídas de maneira variá-
vel pelo tegumento cutâneo (Figura 1).121
As MCCL são máculas acastanhadas que ocor-
rem em 95% dos pacientes com NF1, frequentemente
precedem os tumores cutâneos e podem estar presen-
tes ao nascimento, ou aparecem mais tardiamente,
aumentando em número e tamanho durante a primei-
ra década de vida, especialmente nos primeiros dois
anos (Figura 2).122,123
Embora poucas MCCL possam existir em pes-
soas sem NF, a presença de mais de seis manchas
maiores que 0,5 cm de diâmetro antes da puberdade
ou maiores que 1,5 cm de diâmetro após a puberdade
é sugestiva de NF.123 Sua presença nas regiões axilares,
constituindo as chamadas efélides ou sardas axilares, é
considerada patognomônica desta doença (Figura 3).124
Um outro tipo de mancha hiperpigmentada
ocorre sobre toda a extensão dos neurofibromas plexi-
formes, que apresentam colorações mais escuras do
que as MCCL.125
FIGURA 1: MCCL e neurofibromas característicos da NF em paciente
do Centro de Pesquisa e Atendimento em Neurofibromatose
(CEPAN) - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto
(FAMERP)

ASPECTOS CLÍNICOS
Os sinais clínicos encontrados na NF1 podem
ser resumidos do seguinte modo: na pele, os neurofi-
bromas, as manchas “café com leite” (MCCL) e as sar-
das axilares; nos olhos, os nódulos de Lisch e os glio-
mas ópticos; no sistema nervoso central, os defeitos
vasculares, os tumores cerebrais, a macrocefalia e as
consequentes dificuldades de aprendizagem, o retar-
do mental, a cefaleia e a epilepsia; nos ossos, a escolio-
se, o peito escavado, os tumores paraespinhais, a
pseudoartrose, os genos valgo e varo e, finalmente, os
outros sinais como os problemas da fala, puberdade
precoce ou atrasada, hipertensão arterial, neurofibro- FIGURA 2: MCCL presentes desde o nascimento em criança do
mas intestinais e distúrbios da função, ocasionados CEPAN – FAMERP

An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.

340 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA

Os neurofibromas solitários ou múltiplos são

tumores displásicos, formados por processos axonais,
células de Schwann, fibroblastos, células perineurais e
mastócitos.126 Apresentam textura amolecida, podem
ser semiglobosos ou pediculados, da cor da pele ou
violáceos e variam tanto em número – sendo escassos
e únicos ou cobrindo o corpo por completo - quanto
em tamanho – desde puntiforme até massas de cinco
ou mais centímetros de diâmetro (Figuras 4 e 5). Em
geral, são assintomáticos, mas podem ser prurigino-
sos, dolorosos e sensíveis ao tato.121

FIGURA 5: Neurofibromas de vários tamanhos em distribuição

universal - Serviço de Dermatologia da FAMERP

Os neurofibromas localizam-se ao longo dos

nervos, principalmente nos tecidos subcutâneos
(Figura 6). Em certos casos, acompanham todo o traje-
to de um nervo, atingindo grandes extensões, sendo
denominados neurofibromas plexiformes (Figura 7). 127
Assim, considera-se que existam quatro tipos
de neurofibromas: neurofibromas cutâneos superfi-
ciais, moles e botonosos; neurofibromas subcutâneos –
FIGURA 3: MCCL, sardas axilares e neurofibromas - Serviço de mais profundos, na derme adjacente aos nervos sub-
Dermatologia da FAMERP
cutâneos com envolvimento direto das raízes e traje-
tos dos nervos, e que frequentemente são acompanha-
dos de dores localizadas; neurofibromas nodulares
plexiformes – formam extensa rede no subcutâneo e
neurofibromas plexiformes difusos – que comprome-
tem todas as camadas da pele, podendo penetrar pro-
fundamente nos músculos, atingir os ossos e, confor-
me a localização, as vísceras também.3,101
Em casuística por nós estudada, constituída por
55 indivíduos pertencentes a 35 famílias, todos apre-
sentavam manchas “café com leite”, mas havia grande
variabilidade interindividual. A grande maioria apre-
sentava as MCCL disseminadas por todo o corpo e de
tamanho pequeno, variando de 1 a 2 mm a 5 cm, e
alguns apresentavam poucas MCCL, porém de maior
tamanho.47 As sardas axilares mostravam-se presentes
em 77,5% dos casos informativos. De cinco pacientes
com neurofibromas plexiformes, quatro deles apresen-
taram hiperpigmentação em toda a extensão do tumor.
Das manifestações oftalmológicas, a mais impor-
tante é o nódulo de Lisch, descrito em 1937 por K.
Lisch. São lesões de natureza hamartomatosas, tipo ele-
FIGURA 4: Neurofibromas vações, de aspecto gelatinoso na superfície da íris e de
em distribuição generali- formas arredondadas, variando em coloração de trans-
zada e um plexiforme parente ao amarelo ou marrom, bilaterais e bem defini-
gigante em região sacral,
cobrindo as nádegas - das.121 A presença de nódulos de Lisch é uma caracterís-
Serviço de Dermatologia tica que parece ser exclusiva da NF. São assintomáticos
da FAMERP e têm somente significado diagnóstico.128

An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.

Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais
A As meningoceles intratorácicas, descritas em
B radiografia do tórax que, muitas vezes, são erronea-
FIGURA 6: A. Nódulos subcutâneos nos espaços intercostais, delimi-
tados pela palpação e marcação com tinta preta. B. Visualização
macroscópica destes nódulos subcutâneos no trajeto do nervo reti-
rado cirurgicamente
FIGURA 7: Neurofibroma plexiforme – Serviço de
Dermatologia da FAMERP
Quanto à macrocefalia, Gordon (1966) observou
que, na maioria das crianças estudadas com NF, ocor-
reram a macrocrania e a macrocefalia.129 Os exames de
tomografia computadorizada apresentaram-se nor-
mais, o que sugere aumento do tamanho do encéfalo
proporcional ao tamanho craniano.130 No que se refere
à baixa estatura, ela ocorre pelas alterações no desen-
volvimento (distúrbio do crescimento) e nas estruturas
ósseas, sendo que a escoliose é observada em quase
341
metade dos pacientes e geralmente acomete a coluna
dorsal inferior, comumente apresentando uma angula-
ção pronunciada que pode vir acompanhada de cifose,
especialmente mais pronunciada na coluna cervical.56,59
Segundo Muniz et al., também são frequentes
cifose, cifoescoliose, anomalias da coluna cervical e
erosão dos corpos vertebrais. (Figura 8). A pseudoar-
trose dos ossos longos, proliferação óssea subperios-
tal, neoplasias ósseas e meningocele intratorácica tam-
bém ocorrem, sendo as deformidades de coluna e a
pseudoartrose da tíbia os achados mais frequentes.
Peito escavado e genos valgo e varo são descritos.86
pacientes com NF, geralmente são assintomáticas e
podem apresentar massas mediastinais posteriores na
mente interpretadas como neurofibromas.131 São fre-
quentemente encontradas no crânio lesões ósseas
radioluscentes, arredondadas e irregulares, mais comu-
mente vistas junto às suturas lambdoides esquerdas.132
As alterações em outros ossos ocorrem em
menos de 10% dos casos. Estas alterações são as ero-
sões do periósteo por neurofibromas ou em tecidos
moles adjacentes; lesões císticas solitárias ou dentro
do osso; transtornos do crescimento, tipo baixa estatu-
ra ou, inclusive, gigantismo; aumento estriado da
densidade dos ossos tubulares e afilamento e arquea-
mento das costelas e dos ossos longos, podendo ocor-
rer, em uma complicação da NF, como entidade noso-
lógica à parte. Metade dos pacientes com pseudoar-
trose manifesta outros sinais de NF.133
A malignização é a complicação mais séria na
NF pelo desenvolvimento das neoplasias malignas,
sendo a mais comum o neurofibrossarcoma ou
schwannoma maligno134 (Figura 9).
FIGURA 8: Escoliose na parte
inferior da coluna vertebral
e MCCL na pele – Serviço
de Dermatologia da
FAMERP
An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.
342 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA

CLASSIFICAÇÃO ca, como neurofibromas, MCCL, sardas axilares e

Riccardi (1982) classificou-a em oito tipos, cujas
designações, características clínicas e padrões de
herança estão relacionados na tabela 1.26
Pouco depois, Carey et al. (1986) propuseram
que a NF fosse classificada em apenas cinco tipos, com
base nas características clínicas distintas e nas implica-
ções genéticas do paciente, assim resumidas: NF1- clás-
sica, NF2- acústica, NF3- segmentar, NF4-MCCL fami-
lial e NF5-NF com fenótipo Noonan. Este último tipo
apresenta algumas características comuns à NF clássi-
A B
FIGURA 9: A. Neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno em
nádega e membro inferior esquerdo B. Neurofibrossarcoma ou
schwannoma maligno, comprometendo nádega e membro inferior
esquerdo (vista dorsal)
nódulos de Lisch, e algumas características presentes
na síndrome de Noonan, como ptose palpebral, hipo-
plasia malar, fissuras palpebrais para baixo, hipertelo-
rismo ocular, pescoço curto, implantação baixa dos
cabelos na nuca, baixa estatura, cardiopatias, retardo
mental e hipotonia. Este quadro sugere um novo tipo
de NF, que foi denominado NF com fenótipo Noonan.13
O tipo mais comum é a NF1, que justifica mais
de 90% de todos os casos, anteriormente conhecida
como doença de von Recklinghausen, ou também NF
periférica ou NF “usual”. Suas características são as
manchas “café com leite”, neurofibromas múltiplos e
nódulos de Lisch.135
As manifestações clínicas da neurofibromatose
foram classificadas por Huson (1994) em “major”,
“minor” e complicações associadas.49 As “major” são
específicas de NF, aparecem na grande maioria dos
afetados e são a base dos critérios diagnósticos do
National Institute of Health (1988).31 São constituídas
por MCCL, sardas axilares, neurofibromas periféricos
e nódulos de Lisch. As “minor” são também específi-
cas de NF e aparecem em alta frequência nos afetados,
mas não são utilizadas como critérios diagnósticos.
São definidas como “minor” as características macro-
cefalia e baixa estatura. As complicações associadas
são referidas como as demais características que
envolvem o sistema nervoso, esquelético, genituriná-
rio, endócrino, cardiovascular, respiratório, gastroin-
testinal, hematopoiético e pele.48
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da NF1 é basicamente clínico e os
critérios para diagnosticar a doença foram estabelecidos

TABELA 1: Classificação da Neurofibromatose (Riccardi, 1982)

Tipo Padrão de herança Características Clínicas

Neurofibromatose (NF1) AD MCCL, neurofibromas, nódulos de Lisch, sardas axilares,
alterações ósseas e neurológicas, neoplasias benignas e malignas

Acústica (NF2) AD Neuromas acústico bilaterais, poucas MCCL e neurofibromas

Mista (NF3) AD Combinação de 1 and 2

Variante (NF4) Desconhecido Variações nas MCCL, neurofibromas, neoplasias do SNC, nódulos de Lisch

Segmental (NF5) Não herdável Neurofibromas segmentares e/ou MCCL

MCCL Familial (NF6) Desconhecido MCCL

Início tardio (NF7) Desconhecido Após a terceira década de vida, neurofibromas, poucas MCCL

Não Especificada (NF8) Desconhecido sinais varáveis

AD = autssômico dominante MCCL = manchas café com leite.

An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47.

Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais
de uma forma mais completa em 1987, por ocasião da
“National Institute Of Health Conference” em Bethesda,
EUA.31,136 As conclusões a respeito estabeleceram que,
para o diagnóstico da NF em sua forma clássica, é neces-
sária a presença de, pelo menos, duas ou mais das
seguintes características: seis ou mais MCCL, dois ou
mais neurofibromas, pelo menos um neurofibroma ple-
xiforme, sardas nas regiões axilares e inguinais, glioma
óptico, dois ou mais hamartomas de íris (nódulos de
Lisch), uma lesão óssea característica e recorrência fami-
liar com pelo menos um parente de primeiro grau.
PROGNÓSTICO
Portadores de neurofibromatose apresentam
uma taxa de mortalidade maior quando comparados
à mortalidade da população-padrão. A maioria das
mortes está relacionada às transformações malignas
dos tumores. Em pacientes com NF1, a mortalidade é
maior dos 10 aos 40 anos e tende a ser mais alta em
mulheres do que em homens.102
TRATAMENTO
Contínuas pesquisas das funções dos produtos
gênicos de NF1 e NF2 possibilitaram uma melhora no
diagnóstico e no acompanhamento de indivíduos afe-
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343
tados, porém, apesar dos avanços, nenhum tipo de
tratamento médico está disponível para prevenir ou
reverter as lesões características da neurofibromatose.
Ao invés disso, o acompanhamento médico está cen-
trado no aconselhamento genético e na detecção pre-
coce das complicações que possam ser tratadas.
Exérese de tumores cutâneos e tratamento clínico
ou cirúrgico das lesões dos outros sistemas orgânicos
acometidos pela enfermidade devem ser realizados.
Fundamentado no grande número de mastóci-
tos presentes em neurofibromas e na possibilidade de
contribuírem para o crescimento do tumor, pode-se
considerar a utilização de medicamentos cujo meca-
nismo de ação estabilize ou bloqueie a degranulação
de mastócitos, de modo que possa evitar a liberação
de histamina dos grânulos e iniba o metabolismo do
seu desenvolvimento.64 Com o uso desses medicamen-
tos, foi observada melhora do prurido, da dor, da con-
sistência do tumor e até diminuição do crescimento do
tumor. Consequentemente, o uso desses medicamen-
tos poderá, na prática clínica, dificultar o aparecimen-
to do neurofibroma, bem como seu crescimento, prin-
cipalmente em indivíduos diagnosticados precoce-
mente. ❑
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Como citar este artigo/How to cite this article: Antônio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA. Neurofibromatose: históri-
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