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Spees et ai. Pesquisa e Terapia com Células-Tronco (2016)

7:125 DOI 10.1186/s13287-016-0363-7

REVEJA Acesso livre

Mecanismos da função das células estaminais/estromais

mesenquimais
Jeffrey L. Spees1,3*, Ryang Hwa Lee2 e Carl A. Gregory2*

Abstrato
A última década viu uma explosão de pesquisas direcionadas para uma melhor compreensão dos mecanismos da função das células-
tronco/estromais mesenquimais (MSC) durante o resgate e reparo de órgãos e tecidos lesionados. Além de delinear a sinalização célula-
célula e os controles moleculares para a diferenciação de MSC, o campo fez um progresso particular na definição de vários outros
mecanismos pelos quais as MSCs administradas podem promover resgate/reparo de tecidos.
Estes incluem: 1) atividade parácrina que envolve a secreção de proteínas/peptídeos e hormônios; 2) transferência de mitocôndrias
por meio de nanotubos de tunelamento ou microvesículas; e 3) transferência de exossomos ou microvesículas contendo RNA e
outras moléculas. Uma melhor compreensão da função das MSC é uma grande promessa para a aplicação da terapia celular e
também para o desenvolvimento de poderosas terapias derivadas de células para a medicina regenerativa. Com foco nesses três
mecanismos, discutimos os efeitos mediados por MSC nas respostas de células imunes, sobrevivência celular e fibrose e revisamos o
progresso recente com terapias baseadas em MSC ou derivadas de MSC.

Palavras-chave: Célula estromal multipotente, Célula-tronco mesenquimal, Parácrino, Tunneling nanotubo, Transferência de mitocôndrias,
Microvesícula, Exossomo

Abreviaturas: CM, Meio Condicionado; COX2, Ciclooxigenase 2; MEC, Matriz Extracelular; EV, Extracelular
Vesícula; HGF, Fator de Crescimento de Hepatócitos; HO-1, Heme-oxigenase-1; IDO, indoleamina-2,3-dioxigenase; IGF, fator de
crescimento semelhante à insulina; IL, Interleucina; LPS, Lipopolissacarídeo; miRNA, MicroRNA; MLR, Reação Linfocitária Mista;
MSC, célula estromal multipotente/célula-tronco mesenquimal; mtDNA, DNA mitocondrial; NFkB, Fator Nuclear Kappa-B;
OGT, O-GlcNAc Transferase; PGE2, Prostaglandina E2; SDF-1, Fator-1 derivado de células estromais; TGFÿ, Transformando
Fator de Crescimento Beta; Th, T Auxiliar; TLR, Receptor Tipo Toll; TNFÿ, Fator de Necrose Tumoral Alfa; TNT, tunelamento
nanotubo; Treg, Célula T Reguladora; TSG, Gene estimulado por TNF; VEGF, Fator de Crescimento Endotelial Vascular

Antecedentes trauma do tecido conjuntivo e doença [6-10]. A hipótese

As células-tronco mesenquimais, também chamadas de
células estromais multipotentes ou células estromais
mesenquimais (MSCs), têm sido objeto de intensa investigação células funcionais, resultando na regeneração de tecidos
científica desde sua descoberta inicial por Alexander
Friedenstein no final da década de 1960 [1-5]. Em seus
primeiros estudos, Friedenstein e colegas demonstraram que
as MSCs, provavelmente originárias do mesoderma, tinham a
capacidade de se diferenciar em uma variedade de linhagens
de tecidos mesenquimais, como os teoblastos, condrócitos e
adipócitos. Essas observações despertaram um grau
substancial de interesse na aplicação potencial de MSCs para o reparo
* Correspondência: jspees@uvm.edu; CGregory@medicine.tamhsc.edu
1
Universidade de Vermont, Burlington, VT, EUA
2
Institute for Regenerative Medicine, Texas A & M University College of Medicine, que não se originam do mesoderma [16, 17], questionando o
206 Olsen Blvd., Room 228, MS1114, College Station, TX 77845, EUA.
original foi que, após a administração, as MSCs migrariam
para locais de lesão, enxertariam e se diferenciariam em
conjuntivos danificados ou doentes (Fig. 1a).
Surpreendentemente, os resultados de centenas de estudos
em animais e muitos testes em humanos realizados nas
últimas décadas desafiaram esse paradigma clássico. Em
suma, embora as MSCs tenham demonstrado um grau notável
de eficácia em uma variedade de modelos de doenças, tornou-
se cada vez mais aparente que as células não se enxertavam
em números
de significativos ou por durações suficientes para
explicar os resultados em termos de substituição de tecidos
[11]. -15]. Mais surpreendentemente, foi relatado que as MSCs
se enxertam e se diferenciam em células funcionais de tecidos
dogma há muito estabelecido de que a diferenciação de células-tronco adulta

© 2016 O(s) Autor(es). Acesso Aberto Este artigo é distribuído sob os termos da Licença Internacional Creative
Commons Atribuição 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite uso, distribuição e reprodução
irrestritos em qualquer meio, desde que você dê crédito apropriado ao(s) autor(es) original(is) e à fonte, fornecer um link para
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Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) aplica-se aos dados disponibilizados neste artigo, salvo indicação em contrário.
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uma. Diferenciação de MSCs para substituir células. b. Fusão MSC/célula.

MSC

MSCs

c. Atividade parácrina de MSCs que promove resgate/reparo tecidual.

VEGF-A
PDGF-B
ANG1
MSC SDF-1 Tecido
IL-11 HGF alvo
PGE2 IGF-1
TSG-6

d. Transferência mediada por MSC de organelas e/ou moléculas por TNTs.

Mitocôndria

MSC
Ca2+, Mg2+, RNAs

Proteínas/peptídeos Célula Alvo

e. Transferência de moléculas de exossomos ou microvesículas derivadas de MSC.

Exossomos (30-100 nm)

MSC

Célula Alvo
Microvesículas (50-1000 nm)

Fig. 1 As MSCs resgatam e/ou reparam células e tecidos lesionados por diversos mecanismos. a Diferenciação em tipos de células de substituição. b Resgate de células danificadas
ou morrendo através da fusão celular. c Secreção de fatores parácrinos, como fatores de crescimento, citocinas e hormônios. Fator de crescimento endotelial vascular VEGF, fator
de crescimento derivado de plaquetas PDGF, ANG1 angiopoietina-1, IL-11 interleucina-11, PGE2 prostaglandina E2, gene 6 estimulado por TSG-6 TNF, fator 1 derivado de estroma
SDF-1, HGF fator de crescimento de hepatócitos, fator de crescimento semelhante à insulina IGF-1-1. d Transferência de organelas (por exemplo, mitocôndrias) e/ou moléculas através
de nanotubos de tunelamento (TNTs). Ca2+ cálcio, Mg2+ magnésio. e Transferência mediada por MSC de proteínas/peptídeos, RNA, hormônios e/ou produtos químicos por vesículas
extracelulares, como exossomos ou microvesículas. Os exossomos são gerados pela via endocítica e liberados por exocitose.
Em contraste, as microvesículas são produzidas por brotamento da superfície celular e liberadas diretamente da membrana plasmática. Observe que a figura não está desenhada em
escala. Além disso, o uso dos mecanismos a–e não é equivalente. Por exemplo, para MSCs administrados por via intravenosa, o uso do mecanismo c é provavelmente mais relevante
do que os mecanismos (a) ou (b)

para tecidos derivados de sua camada germinativa de origem [18-20].
Estudos posteriores confirmaram que a maioria dos resultados que
descrevem a diferenciação entre linhas germinativas de MSCs pode
ser atribuída a limitações na metodologia ou eventos de fusão celular
(Fig. 1b) [21-23]. Ainda em grande parte sem solução, o mistério da
eficácia sem enxerto a longo prazo, especialmente em tecidos não
mesodérmicos, continua sendo uma fonte de debate considerável
[24, 25]. Em retrospecto, uma explicação parcial para os benefícios
da administração de MSC remonta a algumas das primeiras
observações feitas com o estroma da medula óssea.
células. Na década de 1970, Dexter e colegas foram os primeiros a
demonstrar que as células estromais aderentes da medula óssea
(mais tarde identificadas como MSCs) poderiam sustentar o
crescimento, a viabilidade e o status multipotente de células-tronco
hematopoiéticas em co-culturas de longo prazo que não tinham
crescimento suplementação de fator [26-29]. De particular interesse
foi que as culturas atingiram a homeostase com a auto-renovação de
células progenitoras equilibradas contra o desenvolvimento de células
hematopoiéticas comprometidas. Esses estudos iniciais sugeriram
que os MSCs tinham a capacidade de sustentar o crescimento e
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viabilidade de certos tipos de células através da secreção dos chamados
fatores tróficos e até apresentaram a noção de que eles
poderia regular certas facetas do sistema imunológico.
Em um esforço para conciliar as discrepâncias entre as
frequência e duração modestas do enxerto com
suas notáveis propriedades curativas, um
visão da funcionalidade do MSC está tomando forma. Em vez de
assumindo enxerto e diferenciação de longo prazo,
novas hipóteses indicam que as MSCs curam tecidos/órgãos feridos
e doentes usando modos alternativos de resgate
e reparo que aumentam a viabilidade e/ou proliferação celular,
reduzem a apoptose celular e, em alguns casos, modulam
respostas imunes. Os modos alternativos de reparação por
MSCs incluem atividade parácrina de fatores de crescimento
secretados, citocinas e hormônios (Fig. 1c), interações célula-célula
mediadas por nanotubos de tunelamento (TNTs; Fig. 1d),
e liberação de vesículas extracelulares (EVs) que contêm
peptídeos/proteínas reparadoras, mRNA e microRNAs
(miRNAs; Fig. 1e). O objetivo desta revisão é
examinar e discutir os principais progressos e questões importantes
dentro desta área em rápida expansão de regeneração
Medicina.
Efeitos parácrinos de MSCs administrados
Modulação imune por MSCs
Algumas das primeiras evidências de que os MSCs podem ativamente
respostas imunes contundentes originadas dos resultados de
ensaios de reação linfocitária mista (MLR) realizados ex
vivo [30-36]. Esses ensaios são baseados na observação
que as células T de preparações de células mononucleares de
sangue periférico imunologicamente incompatíveis proliferam
rapidamente quando misturados em condições apropriadas [37, 38].
Os resultados dos ensaios de MLR mostraram que a expansão das
células T pode ser inibida pela adição de
MSCs para MLRs. Embora a maioria dos estudos de cultura de
células até o momento concordem que tais observações são mediadas porácido poliinosina-policitidílico (poli I:C); estes simulam
Fatores solúveis derivados de MSC que não causam células T os efeitos da infecção bacteriana ou viral [47, 48]. Quando
apoptose, vários mecanismos alternativos também foram
proposto. Di Nicola et ai. [31] empregaram uma série de ensaios de
bloqueio de anticorpos para implicar o papel do fator de crescimento
transformador beta (TGFÿ) e do crescimento de hepatócitos
fator (HGF) enquanto Aggarwal et al. [32] propôs um
papel para a prostaglandina E2 (PGE2) com base em sua capacidade
para eliminar respostas inibitórias com ciclooxigenase 2
(COX2) inibidores. Aggarwal et ai. propôs ainda que
a secreção de PGE2 e fatores relacionados induziram as células
dendríticas a regular positivamente a citocina anti-inflamatória
interleucina (IL)10 enquanto reduz a secreção do fator de necrose
tumoral pró-inflamatório alfa (TNFÿ) e
IL12. Isso, por sua vez, inicia uma mudança na razão de T
células auxiliares (Th) de um subtipo Th1 pró-inflamatório
a um subtipo anti-inflamatório Th2 . Isso foi acompanhado pela
diferenciação de células T virgens para um fenótipo de células T
regulatórias imunorregulatórias (Treg) , assim
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reduzindo o número total de células Th . Similarmente,
Akyama et ai. [39] mostraram que as MSCs podem induzir
apoptose de células T inflamatórias através da ativação de
o eixo do ligante Fas-Fas. Durante esse processo, as MSCs
recrutaram células T adicionais pela secreção de monócitos.
proteína quimiotática-1 (MCP-1) como parte de um
Loop de feedback. Detritos de células T apoptóticas então ativados
fagócitos para secretar TGFÿ, resultando na diferenciação de células
T virgens em células Treg que podem promover
tolerância imunológica sistêmica [39]. Em um modelo alternativo,
Meisel et ai. [33] propuseram um mecanismo intrigante
em que indoleamina-2,3-dioxigenase derivada de MSC
(IDO) catalisa a conversão de triptofano em kynure nove de maneira
dependente de interferon gama. Dentro
por sua vez, a quinurenina inibe a proliferação de células T [40,
41]. Este mecanismo foi posteriormente confirmado pela utilização de
o antagonista de IDO 1-metil-L-triptofano [42]. Em um
série de experimentos realizados por Waterman et al.
[43], foi relatado que as MSCs podem ser induzidas a
expressam níveis aumentados de IDO e PGE2 por transientes
estimulação do receptor Toll-like (TLR)3 com
ácido poliinosínico-policitidílico (poli I:C). Mediado por MSC
A atividade de IDO também demonstrou aumentar a
tolerância de aloenxertos em modelos de camundongos por meio de
um mecanismo envolvendo regulação positiva de Treg , demonstrando que
Mecanismos de modulação imune mediados por IDO podem
de fato ocorrem in vivo [44]. Óxido nítrico [45], galectina-1
e semaforina-3A [46] também foram implicados como
moduladores derivados de MSC da proliferação de células T, mas é
digno de nota acrescentar que o óxido nítrico só foi demonstrado
para funcionar como um modulador de MSC no sistema murino.
As MSCs também têm a capacidade de modular a atividade
de macrófagos. Este efeito foi inicialmente descrito ex
vivo usando culturas de macrófagos estimuladas com ligantes de
TLR, como lipopolissacarídeo (LPS), zimozan ou
macrófagos são desafiados com tais agentes, eles
secretam fatores inflamatórios como TNFÿ, IL1ÿ, IL6,
e espécies reativas de oxigênio. Na presença de MSC,
no entanto, a capacidade dos macrófagos ativados de secretar
fatores inflamatórios foi atenuado [32, 49]. De interesse,
essas observações foram explicadas, em parte, pela secreção
mediada por MSC da proteína extracelular estimulada pelo TNFÿ
(TSG)6 [50]. Neste modelo, a exposição ao zymozan fez com que os
macrófagos cultivados secretassem
altos níveis de TNFÿ e outros mediadores inflamatórios via
o eixo TLR2-fator nuclear kappa-B (NFkB). TNFÿ ativa a expressão
de TSG6 por MSCs e envolve um
loop de feedback inibindo NFkB via ativação do
receptor CD44. Vários estudos in vivo confirmaram
que o TSG6 derivado de MSC atua através do receptor CD44 para
inibem a atividade de NFkB em macrófagos, células dendríticas e
Células Th em modelos de peritonite [50], diabetes [51] e
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rejeição de transplante de córnea [52]. Além da(s) ação(ões) de TSG6,
PGE2 derivado de MSC também demonstrou ter efeitos potentes em
macrófagos in vivo.
Em um modelo murino de sepse, Nemeth et al. [53] demonstraram que,
após ativação por LPS ou TNFÿ, as MSCs secretam PGE2. Isso causou
a liberação de anti-inflamatórios
IL10 por macrófagos e sobrevivência celular melhorada. De fato,
o papel da PGE2 na modulação de macrófagos mediada por MSC é um
tema comum em muitos modelos de cultura [54, 55].
Em um mecanismo alternativo proposto por Chen et al. [56],
MSCs placentárias humanas inibiram a interação de TLR4
com uma molécula efetora chave, MyD88 [48], resultando na inibição de
fatores secretores por macrófagos. Este processo
foi inibido pela adição de um inibidor de COX2, sugerindo
que o processo era dependente de PGE2.
MSCs foram relatados para modular a proliferação, diferenciação e
secreção de imunoglobulina de células B
sem indução de apoptose [57]. Ensaios Transwell
separando os dois tipos de células, mas permitindo a troca
de fatores secretados mostraram que tais efeitos mediados por MSC
derivaram, em parte, da atividade parácrina de fatores solúveis secretados
por MSCs. Esses experimentos
os resultados já foram replicados usando células B purificadas
e preparações não purificadas de células mononucleares do sangue
periférico [58-60]; no entanto, o mecanismo parácrino
foi recentemente desafiado por um estudo de co-cultura que sugeriu
interação física entre células T e MSCs
foi necessário para as MSCs inibirem as atividades das células B
[61]. Usando um modelo de rato de alergia, Nemeth et al. [62]
relataram que o TGFÿ derivado de MSC foi crítico na supressão de
respostas alérgicas mediadas por células B in vivo. Elas
especularam que as MSCs podem recrutar células Treg que regulam
negativamente citocinas e imunoglobulinas específicas da alergia
produção, bem como a infiltração de eosinófilos no pulmão. Consistem
em suas propriedades imunomoduladoras, eficácia
com o tratamento de MSC foi demonstrado em uma variedade
de modelos inflamatórios de doenças, incluindo artrite [63],
Doença de Crohn [64], esclerose múltipla [65, 66], infarto do miocárdio
[14], diabetes [51, 67], doença do enxerto versus hospedeiro [34, 68, 69]
e rejeição da córnea [52].
Promoção da sobrevivência celular por MSCs
Além dos efeitos parácrinos das MSCs no sistema imunológico
células, também secretam um repertório diversificado de fatores que
apoiar a sobrevivência celular, incluindo fatores de crescimento, citocinas,
e matriz extracelular (MEC). Juntos, os componentes do secretoma MSC
têm a capacidade teórica de resgatar células danificadas, reduzir o dano
tecidual e
acelerar o reparo. Isso é exemplificado por sua natureza
funções como células reticulares que suportam o sistema hematopoiético
nicho de células-tronco [26-28, 70, 71] e como pericitos vasculares
que suportam células endoteliais [72, 73]. A observação
que as MSCs podem ser isoladas de uma ampla variedade de tecidos,
como medula óssea, tecido adiposo, ligamento, pele, placenta,
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polpa dentária, sinóvia, placenta, cordão umbilical e
outros tecidos fetais [72, 74], dá suporte ao conceito de que eles
funcionam endogenamente como células de suporte do estroma.
O(s) efeito(s) pró-sobrevivência do secretoma MSC em
outros tipos de células foi reconhecido pela primeira vez através de estudos de
culturas de medula óssea de longo prazo [26-29, 75] e células
embrionárias [76]. Coletivamente, esses estudos de cultura de células
fornecer uma explicação atraente e baseada em parácrinos para
a capacidade de MSCs para promover a cura em uma ampla
variedade de tecidos não relacionados ao desenvolvimento e para uma
miríade de doenças e tipos de lesões. Análise detalhada do
O transcriptoma e o proteoma MSC confirmaram que
eles secretam um vasto repertório de parácrinas pró-sobrevivência
fatores comumente referidos como fatores tróficos ou mediadores
[77-82]. De interesse, os fatores secretados por MSC
compreendem um grupo diversificado de peptídeos e proteínas solúveis
com conjuntos complementares de atividades biológicas
que pode acelerar a auto-renovação das células progenitoras, estimular
angiogénese e minimizar a apoptose e/ou inflamação. Apesar de várias
décadas de pesquisa e progresso,
os mecanismos parácrinos específicos pelos quais as MSCs
administradas melhoram a sobrevivência celular e a autorrenovação sob
contextos particulares de resgate/reparo de tecidos permanecem em grande parte
indefinido [75, 77].
Em linha com o modelo tradicional de biologia parácrina
em que as células secretam fatores que regulam as células adjacentes,
pensou-se inicialmente que as MSCs enxertadas migravam prontamente
para o tecido lesado e depois permaneciam para o reparo do trato das
orquestras. Para muitos modelos de lesão tecidual, no entanto,
o que foi originalmente percebido como “migração MSC”
acabou sendo muito menos direcionado (por exemplo, aprisionamento
não específico e transitório de MSCs dentro da microvasculatura e
rede capilar). De particular interesse, dependendo
seu tamanho relativo (ou seja, diâmetro), a maioria das MSCs
administradas por via intravenosa normalmente se alojam no
microvasculatura pulmonar na primeira passagem pelo
circulação, independentemente da presença ou ausência de
lesão pulmonar específica. Notavelmente, após a fusão intravenosa de
MSCs, fatores parácrinos liberados no sangue por MSCs circulantes ou
de MSCs aprisionadas podem indiretamente
influenciar a sinalização de sobrevivência e o destino das células distais
previamente comprometido por lesão ou doença. Assim, para
efeito, os fatores parácrinos produzidos por MSCs parecem não
depender de enxerto de MSC a longo prazo, nem eles
requerem a improvável diferenciação de progenitores mesodérmicos em
tecidos ectodérmicos ou endodérmicos.
linhagens.
Algumas das melhores evidências que apoiam um papel indireto
para MSCs na reparação de tecidos/órgãos tem origem
estudos do coração com infarto. Em um modelo de infarto do miocárdio
em ratos, MSCs modificadas com o gene que codifica a proteína quinase
B (aka Akt) enxertada no
miocárdio, remodelação patológica reduzida e
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função cardíaca melhorada [83]. A eficácia observada
foi posteriormente atribuído a um efeito parácrino mediado pela proteína
secretada frisada relacionada (sFRP), um sinal de Wnt
inibidor que reduz a apoptose de cardiomiócitos [84-86].
Desde esses estudos, uma série de mecanismos adicionais
para a ação parácrina de fatores derivados de MSC no reparo cardíaco
têm sido propostos, incluindo secreção de
fatores angiogênicos [87-89], fator-1 derivado de células estromais
(SDF-1) [90] e sinalização irregular/notch [89, 91]. Do
interesse, melhorias mediadas por MSC na função cardíaca podem ser
alcançadas sem enxerto de longo prazo
de MSCs [11]. Usando uma abordagem diferente, o meio condicionado
MSC foi empregado para
células-tronco/progenitoras antes do enxerto cardíaco em um rato
modelo de infarto do miocárdio. O condicionado
meio (CM) melhorou o enxerto de células-tronco cardíacas
através de mecanismos que envolvem o crescimento do tecido conjuntivo
fator e sinalização de insulina [92].
O papel dos MSCs na proteção de outros
tecidos também foi demonstrado. Por exemplo, MSCs administradas
por via intraperitoneal e intravenosa de
medula óssea murina e tecido adiposo tiveram um efeito protetor
efeito em uma lesão renal aguda induzida por cisplatina (LRA)
modelo [93], como evidenciado por uma redução na apoptose
de células tubulares e melhora da função renal. Este efeito
parece ser mediado por fatores secretados, uma vez que os resultados
podem ser repetidos por administração intraperitoneal
de CM gerado a partir dos MSCs (MSC-CM). Em contraste, Xing et al.
[94] relataram que MSC-CM murino
contendo HGF, fator de crescimento endotelial vascular
(VEGF)-A e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1 falharam
para proteger os rins de camundongos contra lesão de isquemia-
reperfusão, enquanto as MSCs vivas tiveram um
efeito protetor. Este é um dos vários exemplos da
campo onde aparentemente pequenas diferenças na célula
fonte, as condições de cultura, duração do condicionamento médio e
dosagem podem afetar profundamente o resultado.
Tais complexidades tornaram a elucidação do(s) mecanismo(s)
responsável(is) pelo efeito protetor das MSCs sobre
tecido renal desafiador, mas algum progresso tem sido
fez. Por exemplo, Zarjou et al. [95] demonstraram que
a enzima sensível ao estresse heme-oxigenase-1 (HO-1)
desempenhou um papel utilizando MSC da medula óssea de
camundongos HO-1-/- . Neste estudo, HO-1+/+ MSC-CM resgatou
patologia associada à IRA induzida por cisplatina, enquanto
HO-1-/- MSC-CM foi ineficaz. Os autores atribuíram a diferença de
efeito aos níveis aumentados de SDF-1,
VEGF-A e HGF nas MSCs HO-1+/+ . De fato, experimentos de bloqueio
imunológico e transcricional
ambos confirmam um papel protetor para VEGF-A [96-98] e
IGF-1 [99] em camundongos com IRA e para VEGF-A em ratos
com isquemia cerebral (derrame) [100].
A utilidade de MSCs e seus produtos secretados para
proteger as células e promover a reparação tecidual tem sido
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demonstrado em vários estudos baseados em eficácia em
uma ampla gama de lesões teciduais e modelos de doenças. Enquanto
um resumo abrangente da literatura associada é
além do escopo desta revisão, alguns exemplos-chave de
Os benefícios derivados de MSC incluem a facilitação da cicatrização
de feridas [101], tratamento aprimorado do diabetes [102],
aprimoramento do reparo ósseo [103, 104] e efeito(s) sobre
câncer [105].
Efeitos das MSCs na fibrose
A fibrose é geralmente definida como um acúmulo acelerado de fatores
da MEC (predominantemente colágeno tipo I)
que impede a regeneração do tecido. Pode ocorrer em
praticamente qualquer tecido como resultado de trauma, inflamação,
rejeição imunológica, toxicidade química ou
estresse. As estratégias clínicas atuais geralmente têm
resultados em termos de eficácia e efeitos adversos [106].
Dadas as propriedades imunomoduladoras e tróficas de
MSCs, eles se tornaram candidatos atraentes para o
tratamento da fibrose e estudos pré-clínicos sugerem que eles
têm um nível promissor de eficácia em uma variedade de modelos.
Embora os efeitos antifibróticos das MSCs provavelmente se
sobreponham às suas propriedades anti-inflamatórias e angiogênicas,
os mecanismos específicos permanecem pouco compreendidos.
No entanto, uma revisão abrangente de Usuner et al.
[107] sugere que seus modos de ação parecem cair
em quatro categorias: i) modulação imune, ii) inibição da diferenciação
mediada por TGFÿ de várias células
tipos em miofibroblastos secretores de MEC por células epiteliais a
transição mesenquimal, iii) inibição do estresse oxidativo,
e iv) remodelação da matriz. Por exemplo, Ortiz et al. demonstraram
que a administração sistêmica de MSC murina em fibrose atenuada em
uma lesão pulmonar induzida por bleomicina
modelo [108]. Isto foi conseguido através de MSC mediado
secreção de antagonista do receptor de IL1, que reduziu a infiltração
de linfócitos e neutrófilos e sua produção de mediadores inflamatórios
e fibróticos, como IL1
e TNFÿ. Usando o mesmo modelo, foi relatado recentemente
que as CTMs tinham a capacidade de inibir a fibrose através da
ação da proteína secretada estaniocalcina-1 (STC-1)
[109]. Os autores demonstraram que o STC-1 atuou em
várias maneiras, reduzindo a secreção de colágeno pelos fibroblastos,
reduzindo a produção de TGFÿ pelas células endoteliais
e também através do alívio do estresse oxidativo por desacoplamento
respiração mitocondrial através da indução do desacoplamento
proteína 2. Usando um modelo de lesão renal crônica, Huuskes
et ai. [110] demonstraram que as MSCs melhoraram a
morfologia e funcionalidade quando coadministrado com
o hormônio humano recombinante supostamente anti-fibrótico
relaxina (serelaxina). Neste sistema, MSCs e serelaxina
agiu sinergicamente para reduzir a diferenciação de miofibroblastos
induzida por TGFÿ e a deposição de colágeno enquanto aumenta o
nível de matriz metaloproteinase 2 (MMP2), um
enzima que degrada o colágeno.
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Transferência de mitocôndrias por TNTs e microvesículas
Descoberta de TNT
Rustom et ai. [111] relataram pela primeira vez os TNTs como uma rede
de transporte intercelular de comunicação formada em culturas
de células transformadas (células 293 humanas e PC12 de rato
células), bem como células primárias de rim de rato. Endocítico
organelas (lisossomos) e vesículas se movem
através de filamentos finos de 50 a 200 nm de diâmetro que
esticada entre as células. A incubação de células no inibidor de
latrunculina B demonstrou uma necessidade de actina F polimerizada
na formação de TNT. Onfelt et ai. [112]
TNTs relatados em células imunes humanas (por exemplo,
células assassinas, macrófagos e células B) e, posteriormente,
demonstrou que os TNTs entre os macrófagos tinham diferenças
propriedades e funções potencialmente diferentes; observaram filamentos
finos contendo F-actina e também um
subconjunto mais espesso (0,7 mícrons) que continha tanto F-actina
e microtúbulos. O subconjunto de TNT mais espesso foi mostrado
para transportar mitocôndrias e vesículas lisossômicas [113].
Outros estudos demonstraram que alguns TNTs foram
dependente de actinomiosina [114, 115]. Por exemplo, o
O grupo Gerdes mostrou que as células renais tratadas com S-
(-)-blebistatina, um inibidor específico da miosina II, aumentou
o número de TNTs formados e também a transferência de organelas,
enquanto que um inibidor geral de miosina aumentou o número de TNT,
mas reduziu significativamente a transferência de organelas [114].
Descoberta da transferência mitocondrial por MSCs cultivadas
A primeira evidência de que a transferência de mitocôndrias pode
beneficiar células-alvo danificadas veio de estudos de humanos
MSCs co-cultivadas com uma linha celular epitelial de pulmão única
que não tinham mitocôndrias funcionais (células A549rho )
[116]. Utilizando uma tela de complementação para detectar
transferência mitocondrial e o crescimento celular resultante, o
O grupo Prockop relatou que MSCs humanos podem restaurar
respiração aeróbica para células A549rho por transferência de
mitocôndrias ou DNA mitocondrial (mtDNA). A transferência de
mitocôndrias de MSCs para células A549rho resgatadas foi
demonstrado pelo rastreamento de tags genéticas (ou seja, mtDNA e
DNA nuclear) e por fotomicroscopia de lapso de tempo de
MSCs transduzidas com vetores lentivirais para atingir
DsRed2 para mitocôndrias [116]. As MSCs são agora entendidas como
transferindo mitocôndrias para várias células diferentes.
tipos, incluindo células epiteliais, células endoteliais e
miócitos cardíacos [117]. Essas transferências são particularmente
evidente quando as células-alvo potenciais são danificadas ou
sob estresse. Por exemplo, MSCs foram recentemente mostrados para
prevenir a apoptose em células endoteliais, transferindo
mitocôndrias durante o estresse hipóxico/isquêmico [118].
Formação de TNT e transferência mitocondrial in vivo
A primeira evidência de que os TNTs podem se formar in vivo veio
dos estudos do olho. Usando tipo selvagem, eGFP quimérico
camundongos e camundongos transgênicos Cx3cr1(GFP) e
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rastreamento microscópico, Chinnery et al. [119] documentado
nanotubos de membrana que se formaram entre células MHC classe
II(+) derivadas da medula óssea em córneas totalmente montadas
tecido. Notavelmente, eles observaram um aumento na frequência de
TNT durante lesão ou inflamação da córnea. Em um estudo de
acompanhamento com imagens ao vivo de células mieloides em
explantes de córnea de Cx3cr1(GFP) e CD11c(eYFP)
camundongos transgênicos, Seyed-Razavi et al. [120] mostrou de novo
formação de nanotubos a uma taxa de 15,5 ÿm/min. Esses
Os resultados demonstraram que os TNTs podem se formar na ausência
de contato célula-célula real e, além disso, que eles
poderia então ser direcionado de uma célula para outra. Evidência
adicional para transferência in vivo de mitocôndrias ou mtDNA entre
células veio de estudos de uma notável
tumor venéreo transmissível canino que persistiu em
populações de cães selvagens por cerca de 10.000 anos. Rebbeck et
al. [121] mostraram que a linhagem de células tumorais transmitidas tinha
obtiveram mitocôndrias (mtDNA) de múltiplos
hospedeiros ao longo do tempo. Eles sugeriram que a aptidão/persistência de
tumor venéreo transmissível canino beneficiou-se da aquisição de
mtDNA derivado do hospedeiro e pela liberação de
mtDNA mutante e/ou danificado que poderia impactar negativamente a
biogênese mitocondrial. É importante ressaltar que vários grupos de
pesquisa mostraram que a transferência intercelular de
organelas e mtDNA não se limita apenas ao animal
reino. Tráfego de organelas intercelulares e horizontal
transferência de genes em plantas foi relatada para ambos os plastídios
[122] e mitocôndrias [123].
Proteínas que controlam a transferência de mitocôndrias por MSCs
após lesão tecidual
Vários estudos recentes forneceram evidências convincentes de que as
MSCs administradas podem transferir mitocôndrias in vivo e, além disso,
que a transferência de mitocôndrias
de MSCs podem resgatar células pulmonares lesadas e
melhorar a lesão pulmonar. Islam e outros. [124] demonstrado
que a instilação nas vias aéreas de MSCs humanas poderia reduzir
Lesão pulmonar mediada por LPS, em parte, por transferência de
mitocôndria. Usando imagens ópticas ao vivo, eles documentaram a
transferência de vesículas contendo mitocôndrias marcadas de MSCs
para células epiteliais alveolares que aumentaram
Níveis alveolares de ATP e sobrevivência celular. Ao contrário do tipo selvagem
MSCs, MSCs geneticamente modificadas para conexina 43 que
foram incapazes de formar junções comunicantes e MSCs com
mitocôndrias disfuncionais não reduziram o pulmão agudo
lesão [124].
Dados recentes de um modelo induzido pela fumaça do cigarro de
lesão pulmonar sugerem que a origem e a idade do doador podem afetar
reparo por transferência de mitocôndrias por MSC. Li et ai. [125]
descobriram que o transplante de MSCs derivadas de células-tronco
pluripotentes induzidas pode fornecer reparo aprimorado após o
transplante em virtude do aumento de TNT
formação e transferência de mitocôndrias em relação a MSCs
derivadas de adultos.
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Usando abordagens de perda e ganho de função, Ahmad
et ai. [126] demonstraram elegantemente que o Miro-1, um
membrana mitocondrial Rho-like GTPase, regulada
a quantidade de transferência mitocondrial de MSCs para células epiteliais
pulmonares cultivadas. A expressão aprimorada de Miro 1 mostrou
aumentar a transferência de mitocôndrias de
MSCs e tratamento de camundongos com superexpressão de MSCs
Miro-1 reduziu a lesão pulmonar de rotenona e hiperresponsividade das
vias aéreas e remodelação negativa em vários
modelos de asma [126].
Reguladores do transporte de mitocôndrias identificados em outra célula
tipos que podem orquestrar a transferência mitocondrial por MSCs
Além de Miro-1, outras proteínas conhecidas por regular
dinâmica mitocondrial intracelular (por exemplo, fusão, fissão,
amarração e tráfico) [127, 128] também podem promover
ou inibem a transferência de mitocôndrias intercelulares. Miro-1
e Miro-2 pertencem a um grupo de proteínas relacionadas à dinamina
que regulam a divisão e a fusão mitocondrial.
Eles interagem com TRAK1 e TRAK2 (identificados como
Milton em Drosophila), proteínas adaptadoras que recrutam
proteínas motoras da cinesina para as mitocôndrias. O resultado
complexo de proteínas motoras-adaptadoras transporta as mitocôndrias
ao longo dos microtúbulos e demonstrou ser crítico
para o transporte neuronal de mitocôndrias para axônios, dendritos e
sinapses [129-131]. Mitofusina 1 e 2 podem
também regulam a transferência de mitocôndrias, pois são conhecidas por
interagir com Miro-1 e Miro-2, bem como TREK1/
TREK2 no complexo de proteína adaptador-motor [132].
Talvez não seja surpreendente, as proteínas motoras provavelmente
necessários para a geração de algumas formas de TNTs. Myo-X
(Myo10) é uma proteína motora da miosina que se localiza na
extremidades dos filapódios celulares. É único porque não
requerem fixação do substrato para induzir a extensão dos filapódios
[133]. Estudos de co-cultura em células neuronais demonstraram que
Myo10 era necessário para a formação de TNT
de filapódios e a superexpressão de Myo10 resultou em
aumento da formação de TNT e transferência de vesículas entre
células [134].
Embora os sinais de dano/lesão que iniciam a transferência mitocondrial
ainda não tenham sido identificados, é plausível
que as diferenças no Ca+2 intracelular ou estoques de energia
(por exemplo, glicose, ATP) podem desempenhar um papel na direção de uma célula
transferir mitocôndrias para outra. Por exemplo, o movimento intracelular
das mitocôndrias é altamente sensível a
níveis citosólicos de Ca+2 . Wang e Schwartz [135] elegantemente
demonstrou que o Ca+2 promove a interação de Miro com
o domínio motor da cinesina, bloqueando assim a cinesina de
o microtúbulo. Assim, a transferência de mitocôndrias
de célula para célula pode ser afetada por diferenças na concentração e/
ou localização de Ca+2 intracelular . Consistente com este conceito, os
TNTs demonstraram transferir
Ca2+ e até mesmo sinais elétricos para células vizinhas
através de junções comunicantes associadas a TNT [136, 137]. Dentro
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Além disso, o nível de nutrientes disponíveis pode alterar o movimento
das mitocôndrias. Em neurônios, Pekkurnaz et al.
[138] relataram que a glicose extracelular e a enzima
A O-GlcNAc transferase (OGT) afeta a motilidade mitocondrial alterando
a GlcNAcilação de Milton, um substrato da OGT. Como a atividade da
OGT é dependente da glicose,
O aumento da glicose mostrou diminuir a mitocôndria
motilidade.
De especial interesse, vários relatórios indicam
sobreposição ou alguma forma de integração entre a formação de TNT e
o tráfico endossomal, pois ambos interagem com
componentes do complexo exocisto que regula o transporte vesicular do
aparelho de Golgi para o plasma
membrana [139, 140]. Por exemplo, Hase et ai. [141] relataram que M-
sec, parte do complexo do exocisto, interagiu com a pequena GTPase
RalA e foi necessária para
Formação de TNT em uma linha celular de macrófagos. Além disso,
eles mostraram que a expressão de M-sec poderia induzir células
saliências de novo, algumas das quais formaram TNTs com
células adjacentes. Posteriormente, Schiller et al. [142] encontrado
que a proteína transmembrana MHC classe III leucócito
transcrição específica 1 (LST1) também foi necessária para TNT
formação. Na membrana celular, LST1 mostrou
interagir com M-Sec, miosina e mioferlina e também para
recrutar RalA, promovendo sua interação com o exocisto
complexo [142]. Notavelmente, alguns mecanismos (por exemplo,
proteínas) que controlam a formação de TNT e/ou mitocondrial
A transferência pode ser específica para tipos de células especializadas, como
neurônios. No entanto, à luz da natureza conservada de
complexos de proteína motora de adaptador/cinesina intracelular,
dinâmica mitocondrial e tráfico endossomal, é
provável que muitos mecanismos que controlam a formação de TNT e/ou
a transferência mitocondrial sejam semelhantes entre muitos tipos de
células, incluindo MSCs.
Modificando a transferência mitocondrial e/ou mitocôndrias para
aplicação clínica
Para futura aplicação clínica, aproveitando mitocondrial
transferência de forma controlada e previsível
provavelmente requerem uma visão mecanicista adicional. Importante,
avanços recentes no direcionamento do DNA para as mitocôndrias
pode fornecer novas ferramentas para rastrear ou mesmo alterar
geneticamente as mitocôndrias, modificando o mtDNA em oposição aos
genes nucleares para proteínas direcionadas a
mitocôndrias (por exemplo, genes para a membrana mitocondrial
proteínas). Por exemplo, Yu et al. [143] restaurou a síntese de ATP em
células portadoras de mtDNA mutante para humanos
NADH ubiquinona oxidorredutase subunidade 4 (ND4) por
infectar células com um capsídeo de vírus adeno-associado
(VP2) fundido a uma sequência de direcionamento mitocondrial e
a sequência do gene mitocondrial ND4 de tipo selvagem. Após testes
bem-sucedidos recentes em primatas não humanos
e olhos humanos ex vivo, o método inovador pode
em breve será aplicado em ensaios clínicos para tratamento de Leber
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neuropatia óptica hereditária, uma doença causada por uma mutação no
gene mitocondrial ND4 [144].
Apesar dos benefícios potenciais da transferência mitocondrial
ou outros efeitos mediados por TNT, vale a pena notar que
comunicação célula-célula por meio de TNTs também pode ter
algumas consequências negativas. Ao contrário de seu potencial
benefícios terapêuticos, os TNTs também têm potencial para atuar como
vetores de doenças para transmissão de HIV/AIDS [145], bactérias [113],
Prions [146] e miRNAs oncogênicos [147].
Transferência de RNAs e outras moléculas por EVs
O termo geral “vesícula extracelular” (EV) refere-se a
vesículas ligadas à membrana liberadas da maioria, se não de todos,
tipos de células somáticas (revisto em [140, 148, 149]). Juntos, os EVs
incluem exossomos, plasma de 30-100 nm
vesículas revestidas por membrana de origem endocítica; microvesículas,
vesículas de 50-1000 nm de origem não endocítica; e
corpos apoptóticos, vesículas de 1 a 5 ÿm liberadas durante o blebbing da
membrana de células apoptóticas [150].
Exossomos celulares são liberados quando multivesiculares
corpos trafegam e se fundem com a membrana plasmática em um
forma regulamentada. Os exossomos foram identificados pela primeira vez e
isolado de culturas de células normais e transformadas
durante a década de 1980 [151-153]. Valadi et ai. [154] fez um
importante contribuição quando demonstraram que tanto
mRNA e miRNA podem ser trocados entre células
por transferência exossomal. Estudando coculturas xenogênicas, eles
observaram a expressão de várias proteínas de camundongo em mastócitos
humanos após transferência exossomal de
células murinas, indicando tradução bem sucedida de mRNA entregue
exossomalmente em proteína. Assim como os exossomos
isolados de diversos tipos de células, exossomos derivados de MSC
são relatados para conter domínios de jangada lipídica [155] e tetra spanins
conhecidos por alterar o estado de fusão das membranas celulares
(por exemplo, CD9, CD81), Alix, uma proteína de ligação ao cálcio com
papéis tanto no tráfico endossomal quanto na morte celular, e
TSG101, uma proteína supressora de tumor [156, 157]. Comparado com
exossomos, que são relativamente homogêneos
após a liberação, as microvesículas são heterogêneas em tamanho
e composição. Além disso, os mecanismos reguladores
para desprendimento microvesicular da superfície da membrana
continuam mal compreendidos.
Exossomos purificados de MSCs têm despertado grande interesse no
campo da medicina regenerativa baseada
na sua capacidade de reduzir a apoptose/necrose em roedores
após lesão isquêmica no coração [158, 159], cérebro [160,
161], pulmão [162], fígado [163] ou rim [164]. Além disso,
A transferência exossomal de MSCs é relatada para reduzir a inflamação e
aumentar a proliferação celular durante o reparo tecidual [162, 165, 166].
Tomasoni et ai. [167] mostrou
que as MSCs transferiram exossomos com mRNA para IGF1R
e IGF1 para células tubulares proximais danificadas por cisplatina;
isto resultou na sua expressão de IGF1R, aumentando assim a sensibilização
ao IGF-1. A transferência exossomal
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melhor sobrevivência das células renais e aumento da proliferação
durante o reparo após a lesão. Em múltiplas drogas induzidas
modelos de lesão hepática, tratamento com exossomos MSC em
o tempo de lesão aumentou o número de proliferação
células de proliferação de antígeno nuclear celular positivo enquanto reduz
o número de hepatócitos em apoptose
morte celular [168]. Tratamento de um carbono murino
modelo de lesão à base de tetracloreto com exossomos de
MSCs derivadas do cordão umbilical humano demonstraram reduzir a fibrose
hepática [169]. Após acidente vascular cerebral em ratos, o tratamento com
exossomos derivados de MSC mostrou
promover angiogênese, neurogênese, crescimento de neuritos,
e recuperação em virtude da transferência de miR-133b [170,
171]. Além de RNAs, exossomos e microvesículas
pode fornecer efetores parácrinos baseados em peptídeos/proteínas
como fatores de crescimento, citocinas e hormônios. Por exemplo, a
transferência de Wnt4 por exossomos de MSCs derivadas do cordão
umbilical humano melhorou o reparo da pele
feridas em ratos alterando a proliferação celular [172].
Atualmente, muitos pesquisadores e clínicos estão interessados no
potencial da terapêutica EV derivada de MSC para
reparação de tecidos feridos e doentes e para tratar o câncer
[173, 174]. A maioria dos estudos com tratamento baseado em exossomos de
tecidos/órgãos lesionados relatam resultados positivos, no entanto,
se a transferência de exossomos mediada por MSC ou não,
microvesículas e/ou seus constituintes promovem ou inibem
as atividades das células transformadas de uma forma que
impactar positiva ou negativamente o câncer permanece dependente do
contexto e controverso. Por exemplo, medula óssea
MSCs foram mostrados para reduzir o crescimento de mama cultivada
células cancerosas transferindo miR-127, -197, -222 e -223
através de junções comunicantes e exossomas; esses miRNAs são
conhecido por atingir CXCL12 (também conhecido como SDF-1) [175]. Lee et ai.
[176] sugeriram que exossomos de MSCs podem suprimir
angiogênese com base em conter miR-16, um miRNA
que tem como alvo o VEGF e demonstrou reduzir sua expressão
em uma linhagem de células de câncer de mama. Em contraste, Zhu et al. [177]
relataram que exossomos de MSCs humanas realmente promoveram o
crescimento tumoral in vivo induzindo a expressão de VEGF em células
tumorais. Boelens et ai. [178] relatou conversa cruzada
entre as células do estroma e as células do câncer de mama,
exossomos estromais induziram sinais antivirais parácrinos e
estimulou a sinalização Notch3 da justacrina que aumentou a
número de células iniciadoras de tumores resistentes à terapia. Como com
outros efeitos parácrinos de terapia ou tratamentos baseados em células
com base na administração de agonistas de sinalização (por exemplo, crescimento
fatores), é claro que deve-se tomar cuidado para evitar potenciais efeitos
fora do alvo do tratamento de EVs administrados para
evitar a propagação de células cancerosas e/ou metástases.
Para a padronização da terapia baseada em exossomos
usando MSCs ou qualquer tipo de célula, identificação das mais
métodos de isolamento de vesículas confiáveis e consistentes serão
críticos para que diferentes laboratórios possam comparar efetivamente
seus resultados. Atualmente, vários métodos diferentes
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de isolamento são amplamente utilizados, incluindo centrifugação,
filtração, isolamento de imunoafinidade com esferas e microfluídica.
Notavelmente, exossomos isolados da mesma fonte por métodos
diferentes podem diferir em quantidade e/ou conteúdo [179-181].
Pesquisas destinadas a melhorar a compreensão dos
mecanismos que controlam o carregamento de exossomos
também serão importantes. Para cargas à base de proteínas,
Shen et al. [182] relataram algum progresso usando âncoras de
membrana plasmática expressas. Para cargas baseadas em
miRNA, Villarroya Beltri et al. [183] identificaram recentemente
motivos de sequência de miRNA específicos que direcionam seu
carregamento em exossomos. Além disso, eles determinaram
que a ribonucleoproteína nuclear heterogênea sumoilada
(hnRNPA2B1) era necessária para a classificação de miRNAs
em exossomos com base nos motivos específicos. A
caracterização detalhada do conteúdo de exossomos MSC sob 5. Friedenstein AJ, Piatetzky II S, Petrakova KV. Osteogênese em transplantes de células de medula óssea.
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de conteúdo de exossomos [184, 185] e MSCs de medula óssea Interact. 2002;2(4):309–20.
com mieloma múltiplo foram relatados como diferindo no conteúdo
de miRNA em relação a MSCs de medula óssea de controle [183].
Conclusões À
luz dos resultados promissores em modelos animais e pacientes,
o uso terapêutico de MSCs e produtos à base de MSC para
tratamento de lesões e doenças teciduais provavelmente passará
por avaliação contínua. Como próximos passos, concentrar
esforços para alcançar métodos padronizados de isolamento,
caracterização e administração de MSC tem grande potencial
para fornecer novos tratamentos poderosos com MSCs ou
produtos derivados de MSC. Em relação aos mecanismos
predominantes da função das CTM, o esclarecimento do(s)
papel(es) relativo(s) que cada mecanismo desempenha durante
o resgate e reparo de tecidos/órgãos danificados após a
administração de CTM pode servir para melhorar a segurança,
eficácia e previsibilidade do tratamento. resultado para os pacientes.
Agradecimentos Este
trabalho foi financiado em parte por bolsas de pesquisa da North American Spine Society
(CAG), The Scott & White Research Grants Program (CAG), The Texas Engineering
Experiment Station Strategic Initiative (CAG), The Center for the Advancement of Science
in Space (CAG), NSF Collaborative Research CBET-1264832 (CAG), NIH NIAMS R01
AR066033 (CAG), NIH NINDS/NIGMS R01 NS073815 (JLS), NIH NHLBI R01 HL132264
(JLS) e SPARKVT (JLS).
Contribuições dos autores
Todos os autores escreveram, leram e aprovaram este manuscrito.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não ter interesses concorrentes.
Divulgações
Jeffrey L. Spees é cofundador da Samba BioLogics, Inc. e Carl A. Gregory é membro do
Conselho Consultivo Científico da Theocorp Holding Co.
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Detalhes do autor
1 2
Universidade de Vermont, Burlington, VT, EUA. Instituto de Regeneração
Medicine, Texas A & M University College of Medicine, 206 Olsen Blvd., Room 228,
MS1114, College Station, TX 77845, EUA.
3
Departamento de Medicina, Stem
Cell Core, Universidade de Vermont, 208 South Park Drive, Ste 2, Colchester, VT
05446, EUA.
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