Human Immune System Variation - Documento - Gale Academic OneFile

11/09/2022 08:58 Human immune system variation - Documento - Gale Academic OneFile
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Variação do sistema imunológico humano
Autores:
Petter Brodin and Mark M. Davis
Data:
Jan. 2017
De:
Nature Reviews Immunology(Vol. 17, Issue 1)
Editora:
Nature Publishing Group
Tipo de documento:
Report
Extensão:
8.947 palavras
DOI:
http://dx-doi.ez26.periodicos.capes.gov.br/10.1038/nri.2016.125
Este documento foi traduzido do seu idioma original. A precisão da tradução não é garantida.
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Resumo:
O sistema imunológico humano é altamente variável entre os indivíduos, mas

relativamente
estável ao longo do tempo dentro de uma determinada pessoa. recentes conceituais e
avanços
tecnológicos permitiram análises de imunologia de sistemas, que revelam
a composição de
células imunes e proteínas em populações de
indivíduos. A faixa de variação e algumas
influências específicas que moldam
o sistema imunológico de um indivíduo está se tornando mais
claro. Sistemas imunológicos humanos
variam como consequência de influências hereditárias e
não hereditárias, mas
micróbios simbióticos e patogênicos e outras influências não hereditárias
explicam
a maior parte desta variação. Compreender quando e como tais influências moldam o
sistema imunológico humano é fundamental para definir métricas de saúde imunológica e
compreender o risco de doenças imunomediadas e infecciosas.
Texto completo:
Autor(es): Petter Brodin (autor correspondente) [1, 2]; Mark M. Davis [3, 4,
5]
O sistema imunológico é intrínseco à saúde, mas traduzindo o que temos

aprendido sobre
imunologia básica de modelos animais para humanos tem sido um grande
desafio, com muito
mais fracassos do que sucessos [1, 2, 3]. Para melhorar nosso
conhecimento do sistema
imunológico humano, os imunologistas estão agora
diferentes maneiras de investigar diretamente
o estado imunológico de humanos [3, 4, 5].
Há uma necessidade premente de novas estratégias
de pesquisa que possam funcionar
dentro das limitações dos humanos, como muitas das
manipulações que são
padrão em imunologia de camundongos não pode ser traduzido
diretamente para humanos. Um de
as estratégias mais promissoras é adaptada da biologia de
sistemas e é referida
como vacinologia de sistemas [6] ou imunologia de sistemas [3]. Em geral,
os sistemas
abordagens de biologia procuram identificar os principais componentes de um
determinado sistema
e medir como esses componentes mudam em resposta a perturbações do
sistema. No sistema imunológico, os principais componentes são os diferentes tipos de
células
imunes e as citocinas com as quais se comunicam. Felizmente, o
maioria desses componentes
podem ser medidos com as tecnologias disponíveis e
uma representação desses componentes
está presente em uma amostra de sangue - que é
amplamente disponível em estudos humanos.
Uma ampla gama de fatores pode perturbar o sistema imunológico humano, mas o mais
conveniente para investigar a imunologia de sistemas é a resposta ao padrão
vacinas como as
vacinas contra o vírus da gripe e, em particular, a própria
vacina eficaz e robusta contra a febre
amarela. A vacinologia de sistemas pode revelar
quais componentes do sistema imunológico
mudam e como eles mudam em resposta
às perturbações, e isso, por sua vez, fornece
informações sobre as sensibilidades
do sistema imunológico de uma determinada pessoa e a
variação das respostas imunes
entre indivíduos. Esta informação pode prever a capacidade de
resposta ou
não responsividade às vacinas, o que é um problema importante para
vacinas, como
as vacinas contra a gripe, e especialmente quando administradas a
indivíduos muito jovens ou
idosos. Concentrando-se principalmente no sangue, um sistema
A abordagem imunológica pode
ser informativa sobre pacientes saudáveis e doentes.
indivíduos, bem como jovens e idosos. Além
disso, as abordagens sistêmicas
uso do fato de que as células especializadas do sistema
imunológico são
detectores e efetores do sistema imunológico, que essas células comunicam
uns
com os outros através de citocinas e interações diretas e que um
representação do que está
acontecendo no sistema imunológico de um determinado
pessoa em um determinado momento
pode ser estimado analisando tais interações.
Embora o sangue não seja um órgão imunológico
per se, é o canal para
maioria das células imunes que circulam no corpo, especialmente após um
teste imunológico
estímulo como a vacinação (Fig. 1). Como ilustração disso, Wilson e
colegas
descobriram que 50-80% dos plasmablastos circulantes eram específicos para
antígenos na
vacina sete dias após a vacinação contra o vírus influenza [7].
Um curso de tempo semelhante foi
mostrado para CD4 específico de glúten+
Células T após desafio com glúten em pacientes com
doença celíaca [8, 9].
O desenvolvimento recente de muitas novas tecnologias de alto rendimento permite

medições
simultâneas de muitos tipos de células, citocinas e outros biomarcadores
da função imune na
mesma amostra de sangue. Tais avanços proporcionam uma
oportunidade para estudar a
variação do sistema imunológico humano em escala global,
levando em consideração a co-
variação de populações de células específicas e proteínas.
Estudos populacionais recentes
também mostraram que a variação do sistema imunológico humano
agora pode ser estudado
globalmente, e as influências de idade, sexo e
fatores ambientais podem ser resolvidos. Esses
estudos são oportunos e
complementar aos muitos estudos que investigam as influências
genéticas na imunidade
função do sistema e doenças imunológicas. Uma compreensão
combinada de ambos
as influências hereditárias e não hereditárias na imunidade são necessárias
para
compreender completamente a variação interindividual e suas consequências sobre
saúde e
doença imunológica. O sistema imunológico varia entre diferentes
tecidos dentro de um
organismo, mas nesta revisão nos concentramos no sangue periférico
uma vez que é o tecido
mais bem caracterizado nestes primeiros dias de sistemas
imunologia. Nós nos concentramos em
nossa compreensão atual do sistema imunológico humano
variação dentro de indivíduos ao longo
do tempo e entre indivíduos em diferentes
faixas etárias e de sexo diferente, e discutimos as
especificidades ambientais
exposições que moldam o sistema imunológico humano.
Avanços tecnológicos
Houve uma série de avanços importantes em tecnologias que permitem

análises do sistema
imunológico de alta dimensão ([Quadro 1]). A possibilidade de analisar
muitos, se não todos, os
componentes do sistema imunológico no sangue permitem novos
perguntas a serem respondidas,
especificamente relacionadas às interações entre
os muitos componentes do sistema imunológico
humano [10]. Tais abordagens são
fornecendo uma nova compreensão da regulação do sistema
imunológico na saúde e
doença [11]. Além disso, por perfil global, por exemplo, todos os
transcritos de mRNA,
caminhos inesperados ativados sob uma condição específica, como após
a
vacinação pode ser revelada [12, 13, 14].
Variação do sistema imunológico dependente do tempo
Variação ao longo do tempo dentro dos indivíduos.

Ao estudar a resposta imune em um indivíduo
durante o curso de uma
infecção aguda ou alguma outra perturbação, como durante uma vacina
induzida
resposta imunológica, o sistema imunológico parece estar em constante movimento
alvo.
No entanto, este não é o caso fora de tais episódios, pelo menos não
em adultos saudáveis.
Amostras de sangue colhidas semanas a meses além de saudáveis

adultos mostram frequências
de células imunes muito estáveis e níveis de proteína sérica [15,
16]. Nossas próprias análises ao
longo de amostragens anuais sugerem que
Perfis permanecem estáveis mesmo em intervalos
mais longos (até 6 anos) em
indivíduos [17]. Isso sugere que cada indivíduo tem um estado básico
de
composição do sistema imunológico em que as células e proteínas são bem reguladas, e
os
equilíbrios entre estes são ótimos para as condições atuais (Fig. 2a).
As respostas imunes a um
desafio agudo levam a mudanças drásticas que envolvem
populações de células em expansão e
aumentos acentuados na proteína sérica
concentrações, que retornarão rapidamente ao mesmo
estado de linha de base que
antes do desafio (Fig. 2a). Os mecanismos que regulam essa
coordenação e regulação em nível de sistemas são mal compreendidas, mas têm
tornou-se
passível de estudo nos últimos anos graças à tecnologia
desenvolvimentos que permitem
medições simultâneas de todos os componentes do sistema
na mesma amostra, e essas análises
ajudarão a melhorar nosso
compreensão.
Variação do sistema imunológico com a idade.

Crianças pequenas e idosos são mais suscetíveis
a infecções
do que outras faixas etárias [18, 19]. A criança tem um sistema imunológico
tendencioso
para a tolerância como consequência da vida no útero
, e consiste em células com
fenótipos principalmente naive que amadurecem quando
expostos ao meio ambiente. O sistema
imunológico neonatal depende de diferentes
populações de células protetoras em comparação
com adultos [20], e
diferenças nas respostas imunes por populações de células compartilhadas
entre jovens
crianças e adultos também foram relatados [18, 21]. É necessário mais trabalho para
apreciar plenamente todas as diferenças entre os sistemas imunológicos das crianças
e adultos,
com potencial para melhores estratégias de vacinação no
futuro [22]. O sistema imunológico de
indivíduos muito idosos é caracterizado por
perda de células imunes, linfopenia e redução da
diversidade de receptores variáveis
genes em células B [23] e células T [24], embora esta redução
na célula T
a diversidade parece menos pronunciada do que se pensava anteriormente [25]. Ainda
assim, é
possível que as mudanças nas frequências relativas de linfócitos adaptativos específicos
clones que diferem no fenótipo, podem contribuir para algumas das mudanças
a composição do
sistema imunológico com o avançar da idade. É importante notar
que mesmo que parâmetros
específicos se correlacionem positivamente ou
negativamente com a idade, isso não pode ser
tomado como prova de seu envolvimento em
o processo de envelhecimento. Fatores ambientais
muitas vezes podem influenciar os indivíduos
de forma diferente durante as diferentes fases da
vida e mudanças adaptativas no
sistema imunológico a tais fatores poderia explicar o sistema
imunológico correlacionado com a idade
parâmetros.
Concentrações aumentadas de citocinas pró-inflamatórias, como tumor

fator de necrose (TNF)
foram encontrados na circulação de alguns idosos
indivíduos, o que sugere que há um estado
inflamatório de baixo grau nesses
indivíduos [26]. Uma análise populacional recente de mais de
1.000 indivíduos
descobriram que 24 dos 92 biomarcadores de proteínas no soro de adultos foram
fortemente influenciada pela idade [27]. As respostas à vacina são pobres em alguns idosos
indivíduos, e biomarcadores de linha de base que podem predizer baixa responsividade são
começando a surgir [15, 28, 29]. Embora muito trabalho seja necessário para melhorar
compreender as mudanças gerais na composição e função do sistema imunológico ao longo
ao
longo da vida, fica claro que a idade é um fator importante a ser considerado
ao avaliar a variação
imune humana.
Variação sazonal e circadiana do sistema imunológico.

A incidência de diabetes tipo 1 autoimune
em crianças varia ao longo do
estações do ano, com menor incidência nos meses de verão e
maior
o outono e o inverno no hemisfério norte [30]. Muitos pacientes com
artrite reumatóide
experimentar subjetivamente variação sazonal na articulação
sintomas, e um estudo realizado no
Japão encontrou evidências de tais sintomas sazonais
variação nos escores de gravidade da
doença [31]. Uma análise do gene do sangue
perfis de expressão revelou padrões sazonais
claros, mas as diferenças
envolveu principalmente genes expressos em plaquetas e glóbulos
vermelhos, o
cujas frequências são conhecidas por variar sazonalmente [32]. Outro estudo do
gene
padrões de expressão em várias coortes identificaram mudanças sazonais em
a expressão
de genes que se pensa serem exclusivos de células imunes específicas
subpopulações, o que
sugere mudanças na composição das células imunes ao longo
ao longo do ano [33]. Essa
descoberta precisa ser confirmada por mais

medições diretas de frequências de células imunes ao
longo do tempo.
Variação circadiana nas manifestações inflamatórias, como rigidez e

dor sendo pior nas primeiras
horas da manhã, é um sintoma definidor de vários
condições autoimunes, incluindo artrite
reumatóide [34]. Essa variação tem
foi atribuída à regulação circadiana concomitante de
hormônios endógenos
como o cortisol. Em pacientes com artrite reumatóide, piora do quadro
sintomas coincidem com um pico nos níveis séricos de
interleucina-6 (IL-6) no início da manhã
[35]. Em camundongos, antimicrobianos
as respostas mostraram-se diferentes durante certas
horas do dia; daí um
patógeno encontra diferentes respostas imunes durante o dia e à noite
[36].
Variação interindividual
É amplamente aceito que o sistema imunológico humano varia entre

indivíduos, mas a extensão
da variação está apenas começando a ficar clara.
Avanços recentes na citometria [37] e medições
de proteínas séricas multiplex
[38, 39] permitem análises simultâneas das células e proteínas que
constituem o sistema imunológico humano. Essas análises permitem estimativas de
variação
interindividual, não só ao nível das medições individuais
mas também no nível de sistemas em
centenas de indivíduos dentro de um
população. Ao considerar as interdependências entre esses
sistemas imunológicos
componentes, também podemos aprender como essas medidas covariam
em saúde e
doença.
Quantificação da variação interindividual.

Vários estudos de coorte analisaram as frequências de
células imunes e
concentrações de proteínas em adultos saudáveis nos últimos anos [11, 15, 16,
40].
Aqui usamos dados de duas coortes separadas de indivíduos saudáveis recrutados
e
amostrado na Unidade de Pesquisa Clínica e Translacional em Stanford
University Hospital, EUA,
e medições de frequência de células imunes feitas usando
citometria de massa no Human
Immune Monitoring Center também em Stanford
Universidade [11, 17]. Usando esses dados,
ilustramos a faixa de variação
observado nas frequências relativas de seis células imunes
principais
populações: células B, monócitos, células natural killer (NK), CD4+
células T, CD8+
Células T e células T totais (Fig. 2b). A faixa de variação entre esses
indivíduos saudáveis é de
muitas ordens de magnitude e indivíduos completamente
desprovida de populações celulares
específicas, como monócitos (CD33+
células) e células NK (CD3-
CD56+
células) foram
identificadas. A frequência de CD4+
Células T como uma fração da população total de células T
varia entre 22-90%
e a fração de CD8+
As células T variam entre 6-65% (Fig. 2b). A fração de
células B varia entre
4-69% do número total de linfócitos (Fig. 2b). O fato de aparentemente
indivíduos saudáveis apresentam um grau tão grande de variação em
componentes do sistema
imunológico sugere novos caminhos para estudos futuros sobre a
mecanismos que garantem
robustez e redundância no sistema imunológico. Um complexo
sistema imunológico, como o
sistema imunológico, provavelmente usa estratégias adaptativas,
vias compensatórias e
redundância funcional para manter sua vitalidade
funciona mesmo em indivíduos 'outlier'.
A estrutura da variação do sistema imunológico em humanos

populações.
Ao analisar um número
crescente de indivíduos em relação ao
composição de células imunes e proteínas em seus
sistemas imunológicos, é
importante não catalogar apenas a faixa de variação para
medidas, mas
também para investigar novas associações entre
componentes do sistema e a estrutura de
variação entre os indivíduos. Se o
composição de células e proteínas que compõem o sistema
imunológico de um indivíduo.
sistema é referido como o 'imunotipo' do indivíduo, é
interessante
estudar se tais imunotipos são distribuídos como
grupos ou como um continuum (Fig. 3). Uma
compreensão tão global do ser humano
variação do sistema imunológico pode ajudar a identificar
indivíduos com
imunotipos e imunotipos associados com risco aumentado de
infecções ou
doenças imunomediadas. Muitos estudos usaram genes globais
perfis de expressão para definir a
variação entre pacientes, por exemplo
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) podem
ser agrupados em sete
grupos discretos de pacientes com base em perfis globais de expressão
gênica e
gravidade da doença [41]. O LES é uma doença notória pela sua heterogeneidade
apresentação clínica, e não se sabe se esses grupos discretos podem ser
definida também em
indivíduos saudáveis.
Variação do sistema imunológico por sexo.

Muitos distúrbios imunomediados mostram taxas de
incidência diferentes entre os homens
e mulheres - por exemplo, 80% ou mais dos pacientes com
doença autoimune
doenças como síndrome de Sjögren, LES e doença autoimune da tireoide são
mulheres [42], enquanto a incidência e gravidade da espondilite anquilosante é
maior em homens
[43]. Diferenças nos estados basais da célula imune
frequências, concentrações de proteínas
séricas e propriedades funcionais entre
homens e mulheres não estão bem definidos [16]. Em um
estudo com 1.005 suecos
indivíduos, algumas proteínas séricas, como E-selectina, hormônio do
crescimento,
proteína de ligação a ácido 4 e fosfatase ácida resistente ao tartarato tipo 5,
diferiu
significativamente entre mulheres e homens no estado inicial, mas o
consequências dessas
diferenças na imunidade não são claras [27]. Gene
análise de expressão de amostras de sangue
total indicou diferenças claras
entre homens e mulheres, tanto para genes autossômicos quanto
para genes expressos em X
e cromossomos Y [44]. Nossa compreensão atual das diferenças na
linha de base
perfis imunológicos entre homens e mulheres é incompleto, mas levar o sexo em
conta ao analisar a variação do sistema imunológico é importante, e se o sexo é
relatada em
publicações juntamente com dados imunológicos, a situação pode
ficar mais claro no futuro. A
influência do sexo na imunidade funcional
respostas, como a resposta à vacinação, também não é
clara, mas está sob
investigação. Muitas vezes, pensa-se que as mulheres normalmente montam
sistemas imunológicos mais fortes.
respostas do que os homens devido aos efeitos
imunomoduladores do estrogênio como
potenciador [45], e testosterona como um supressor, da
imunidade humoral [46].
Alternativamente, tais diferenças sexuais podem ser explicadas por
diferenças na
cinética das respostas imunes, com homens mostrando um pico nas respostas
imunes
no dia 1 após o desafio, enquanto as mulheres obtêm suas respostas máximas no dia 3
desafio pós como sugerido por uma análise recente da expressão gênica
respostas à vacinação
contra o vírus da gripe [13]. Como dados de vários estudos
estão sendo relatados os efeitos,
muitas vezes sutis, da idade e do sexo nas células imunes
e os perfis de proteínas se tornarão
mais claros e devemos ter
poder estatístico para desvendar seus efeitos sobre o sistema
imunológico humano
variação. Repositórios públicos de dados imunológicos, como o
ImmPortName
banco de dados [47], será útil a este respeito, permitindo meta-análises
entre
estudos e coortes.
Influências hereditárias
A manifestação da infecção em pacientes individuais é conhecida por ser

influenciada pela
genética do hospedeiro [48, 49], com infecções graves ocorrendo em
infância muitas vezes
representando uma imunodeficiência monogênica e
manifestação durante a infecção secundária
sendo resultado de
predisposição genética [50]. A contribuição de hereditários e não hereditários
fatores para a composição e função de componentes específicos do sistema imunológico
é menos
claro. Muitos estudos têm sido realizados explorando possíveis
características associadas a
medidas específicas do sistema imunológico. Tipicamente,
estudos de associação genômica
ampla (GWAS) são projetados para associar loci genéticos
com medições individuais do sistema
imunológico, como células imunológicas específicas
freqüências ou a concentração de uma
citocina específica. Uma linha separada de
investigação se concentra em associar loci genéticos
com a ocorrência de
doenças imunomediadas e fornece pistas genéticas para
estudos. Em
particular, as [semelhantes] 80 condições autoimunes que afetam humanos
foram extensivamente
estudados, e muitas variantes de risco genético foram encontradas
[51, 52]. Aqui focamos nossa
discussão nas influências hereditárias que explicam
a variação interindividual dos componentes
do sistema imunológico no sangue, como
como frequências de populações de células imunes e
concentrações de proteínas séricas.
Também discutimos algumas análises realizadas para
discernir as influências hereditárias
funções das células imunes.
A genética das frequências de células imunes.

As contagens de glóbulos brancos (WBC) são as
principais medidas de diagnóstico devido à
seu aumento acentuado durante infecções agudas.
Vários estudos populacionais têm
encontraram uma herdabilidade moderada de WBCs de cerca
de 0,38 (Ref. 53), e
loci que poderiam explicar parcialmente a variação entre os indivíduos foram
identificado [54]. Além disso, as frequências totais de linfócitos, monócitos,
neutrófilos, eosinófilos
e basófilos são moderadamente hereditários de 0,14 para
basófilos para 0,4 para monócitos [53].
Alguns dos loci específicos que regulam
frequências de células imunes também têm sido
associadas com
distúrbios, como um locus no cromossomo 2 contendo ITGA4
, que está
associada à contagem de monócitos [54] e à doença celíaca [55].

Usando uma abordagem
ligeiramente diferente, dois estudos analisaram populações menores
mas mediu muito mais
frequências de população de células imunes simultâneas por
citometria de fluxo de alta dimensão,
que revelou um adicional de 24 loci
associado a > 20 populações de células imunes diferentes
[40, 56]. Juntos
esses estudos mostram claramente que uma fração do total
A variação nas
frequências das células imunes pode ser explicada por fatores genéticos específicos.
variantes.
A genética das concentrações de proteínas séricas.

Muitos distúrbios imunomediados são
caracterizados por citocinas desreguladas
perfis, por exemplo SLE [57, 58], que tem uma
assinatura de expressão gênica
dominado por genes induzíveis por interferon no sangue [59]. A
chave patogênica
citocina interferon-[alfa] (IFN[alfa]) no LES está aumentada no soro de
pacientes
com LES, mas também em seus parentes de primeiro grau saudáveis, o que
sugere influências
genéticas sobre os níveis séricos de IFN [alfa] [60]. Além disso,
a concentração de outras
citocinas pode ser influenciada por variantes genéticas,
como os níveis de IL-18 em indivíduos
mais velhos [61]. Vários adicionais
associações genéticas foram feitas entre variantes genéticas
dentro de citocinas
genes e doenças imunomediadas, mas se tais variantes genéticas
realmente
contribuem para a variação na concentração sérica da citocina
em si é muitas vezes difícil de
determinar [62]. Em nossas próprias análises de gêmeos,
descobriram que as citocinas e
quimiocinas séricas variaram de 0 a 1 na estimativa
herdabilidade, mas com uma herdabilidade
média ligeiramente superior ao que foi
encontrado para frequências de células imunes [11]. Esse
achado pode ser explicado por
o fato de que as frequências celulares podem ser reguladas por
influências poligênicas, enquanto as proteínas séricas são produtos diretos de
genes individuais.
Influências hereditárias nas respostas imunes funcionais.

O projeto ImmVar é um estudo de coorte
envolvendo indivíduos de
ascendência afro-americana, do leste asiático e europeia na região
metropolitana de Boston
área, e dentro deste projeto análises detalhadas foram realizadas para
investigar
variabilidade nas respostas funcionais entre os indivíduos, especificamente
respostas
por células T e células dendríticas (DCs). Perfil de expressão gênica de
essas células revelaram
que 22% da variação geral na expressão gênica
entre indivíduos pode ser atribuída a fatores
hereditários [63]. Isso está em
de acordo com análises anteriores mostrando uma contribuição
menor a moderada de
fatores hereditários na variação interindividual de transcriptomas
sanguíneos
[64, 65]. Relatórios adicionais da coorte ImmVar revelaram
variação interindividual dos
perfis de expressão gênica, com menor a
influência hereditária moderada nos padrões de
expressão gênica em DCs sobre patógeno
detecção [66] e em CD4+
células T após a ativação da
sinalização do receptor de células T em
vitro
[67]. Curiosamente, várias das variantes identificadas
foram previamente
associadas a doenças imunomediadas [66, 67]. Em um estudo com gêmeos, a
análise
de respostas de sinalização induzidas por citocinas em várias células imunes
mostrou ser
altamente variável entre os indivíduos [11]. O máximo de
essas respostas, que foram induzidas
por citocinas como IL-6, IL-10, IFN[alfa]
e IFN[gama], apresentaram herdabilidade muito limitada.
Em contrapartida, o
fosforilação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 5 (STAT5)
em
ambos CD4+
e CD8+
Células T após estimulação com citocinas homeostáticas IL-2 e IL-7 foi
quase completamente explicada por fatores hereditários [11]. Juntos esses resultados
mostram
diferenças importantes nas influências hereditárias e não hereditárias que
regulam diferentes
propriedades funcionais do sistema imunológico humano.
Influências não hereditárias
O sistema imunológico é um sistema sensorial para estímulos internos e externos.

Semelhante a
outros sistemas sensoriais, as células do sistema imunológico devem se adaptar
às entradas
recebidas, a fim de manter sua capacidade de resposta a
em vez de absolutas, mudanças nos
estímulos ao longo do tempo [68, 69]. É, portanto
concebível que as mudanças adaptativas
induzidas por influências ambientais
ser importante para moldar a composição e a função de um
indivíduo.
sistema imunológico. As influências não hereditárias são tipicamente interpretadas
como
influências ambientais, como infecções e vacinas, mas
ser considerado um denominador
comum para todas as influências relevantes que não
têm herança germinativa, incluindo de novo
mutações e mudanças epigenéticas estocásticas, além das influências
exercida por
microorganismos patogênicos e simbióticos. Tal estocástico
mudanças epigenéticas são
interessantes e pouco compreendidas, mas ocorrem em
células imunes a cada divisão celular,
devido à fidelidade imperfeita do

maquinaria de replicação, e têm o potencial para uma influência
real no sistema imunológico
fenótipos celulares. Mudanças estocásticas podem dar origem a
padrões epigenéticos entre gêmeos monozigóticos durante a vida [70].
No entanto, dado que as
mudanças epigenéticas também podem ser induzidas por fatores ambientais,
estímulos,
distinguindo causa e efeito para mudanças epigenéticas observadas em
células imunes é muito
difícil. Para melhorar esses estudos, um melhor desenho de estudo
é necessário concentrar-se
em intervenções e perfis longitudinais [71].
Influências da microbiota.
Em camundongos a contribuição da microbiota, semelhante à influência
de
outros fatores ambientais, podem ser investigados isoladamente devido à
ambientes
controlados em instalações para animais. O uso de camundongos livres de germes
indicou vários
efeitos importantes da microbiota na imunidade do camundongo
sistema, mesmo ao nível de
estirpes específicas de bactérias. Por exemplo,
desenvolvimento normal dos tecidos linfóides no
intestino dependem de interações com
bactérias intestinais, e várias populações de células
imunes mostram
deficiências funcionais em camundongos livres de germes [72]. O efeito da
microbiota
parece ser espécie-específica, o que sugere co-evolução entre espécies
cepas
bacterianas e seus hospedeiros [73]. O ambiente controlado em animais
instalações representa
tanto uma oportunidade quanto uma maldição - especificamente quando
tentando entender as
interações normais do sistema imunológico da microbiota. Recente
estudos descobriram que
camundongos selvagens ou camundongos de lojas de animais, que têm uma aparência mais
natural
histórico de exposição patogênica, exibiu perfis do sistema imunológico mais
comparável
ao sistema imunológico humano do que ratos normais de laboratório [74].
Além disso, quando os
camundongos são infectados com patógenos comuns antes da vacinação
induz a expressão
gênica alterada em resposta à vacina e isso é
comparável às respostas da vacina humana [75].
Esses achados ilustram a
dificuldade em traduzir os achados feitos em livre de germes e
camundongos livres de patógenos específicos alojados em instalações limpas para humanos [3].
A microbiota tem um papel importante na formação do sistema imunológico humano. Dentro

1989,
a hipótese da higiene foi proposta por Strachan para explicar
dados epidemiológicos que mostram
um aumento da incidência de doenças imunomediadas
condições como febre do feno, asma e
eczema coincidindo com o aumento
higiene na sociedade pós-industrial [76]. Além disso,
condições autoimunes, como
como diabetes tipo 1, esclerose múltipla e doença de Crohn são
pensados para compartilhar
alguns desses mecanismos de perturbação imunológica como
consequência da melhora
higiene e a conseqüente redução de patógenos encontrados no início
da vida
[77]. Fortes evidências suportam um efeito protetor da exposição precoce a
ambientes
agrícolas e, em particular, apoiam o papel da endotoxina na indução
tolerância a antígenos
ambientais comuns [78]. De fato, as exposições a
diferentes cepas de bactérias portadoras de
diferentes versões de endotoxina podem
exercem diferentes influências no desenvolvimento do
sistema imunológico, o que possivelmente
explicar algumas das diferenças marcantes na
incidência de doenças imunomediadas
doenças observadas entre diferentes populações [79].
Disbiose bacteriana e seu efeito na imunidade humana

sistemas.
Além do efeito da endotoxina, a
disbiose microbiana - que é definida
como um desequilíbrio entre espécies específicas no
microbioma colonizador -
tem sido associada a um risco aumentado de asma, sugerindo um
sistema imunológico
perturbação do sistema durante os primeiros 100 dias de vida em humanos
[80]. Mais
localmente no intestino, a microbiota intestinal tem sido associada ao início
e
manutenção da inflamação, bem como determinar a apresentação de
doenças inflamatórias
intestinais, como doença de Crohn e colite ulcerativa
[81]. Essa conversa cruzada entre células
imunes e microorganismos no intestino é
também ilustrado em pacientes submetidos a transplante
alogênico de células-tronco
e que sofrem de doença do enxerto contra o hospedeiro intestinal
(GVHD). o
inflamação induzida por células T alorreativas durante a DECH parece dar origem
a
uma disbiose entre os microrganismos intestinais, o que pode influenciar a duração e
gravidade
da resposta inflamatória [82]. Embora os efeitos da
microbiota nas respostas imunes intestinais
pode parecer óbvio, talvez um
descoberta surpreendente é a ligação entre a microbiota e o
sistema imunológico humoral
resposta a vacinas sem adjuvantes. Por exemplo, receptor Toll-like 5
(TLR5)
-- que medeia a detecção de flagelina em bactérias -- é necessário para
ativação ótima de
células plasmáticas e produção de anticorpos em resposta a
vacinação [83]. Assim, a variação
interindividual nas respostas à vacina pode
ser influenciado por diferenças na microbiota intestinal
[83]. Além disso, o intestino

microbiota pode influenciar o microambiente ao redor dos tumores,
que tem
implicações para a resposta à quimioterapia [84] e
agentes imunomoduladores [85, 86].
A influência dos vírus no sistema imunológico humano.

Os humanos co-evoluíram com os vírus
por milênios, durante os quais alguns vírus
se integraram em nossos genomas, enquanto outros
estabeleceram
infecções crônicas. Um amplo perfil sorológico revelou que em qualquer
determinado tempo, um indivíduo carrega anticorpos para cerca de 10 vírus
espécies [87]. Vários
vírus, como o citomegalovírus (CMV), têm sido
extensivamente estudados como moduladores do
sistema imunológico do hospedeiro. CMV é pensado para
reativar regularmente após a infecção
primária e cada vez que reativar
induz alterações no sistema imunológico do hospedeiro de tal
forma que cerca de 10% do T
repertório celular é específico para CMV [88], e outros tipos de
células, como células NK
[89], também adaptam seus fenótipos à presença de CMV. Uma análise
de
gêmeos monozigóticos discordantes para CMV mostraram que 119 de 204 células imunes
frequências e proteínas séricas tiveram uma correlação gêmeo-gêmea reduzida em comparação
com gêmeos monozigóticos CMV-negativos, o que sugere que este vírus amplamente
influencia a
composição do sistema imunológico de um indivíduo [11]. Dentro
outra análise, a presença de
CMV em adultos mais jovens (20-30 anos de idade)
foi associado a respostas imunes mais fortes
à vacina contra a gripe em
indivíduos, sugerindo efeitos benéficos da infecção por CMV para
indivíduos imunocompetentes [90]. Os seres humanos são constantemente reinfectados por
vírus
de baixa virulência que podem induzir respostas imunes e provavelmente também
mudanças
adaptativas nas frequências e funções celulares, que podem moldar um
sistema imunológico do
indivíduo e influenciam o risco de doenças imunomediadas
doença [91]. Além disso, as interações
entre os vírus e a imunidade do hospedeiro
células têm sido apoiadas por uma análise de
mudanças dinâmicas no sangue
virome (por sequenciamento de DNA livre de células) de
pacientes que foram submetidos a órgãos
transplante e foram tratados com drogas
imunossupressoras. Muitos vírus,
por exemplo, membros da família Anelloviridae, variaram com a
extensão da
imunossupressão e evolução clínica, o que ilustra uma relação
entre esses vírus e a
competência imunológica do hospedeiro [92]. Embora seja
importante considerar a presença de
vírus comuns como o CMV quando
avaliar a variação imunológica humana, o sistema imunológico
de um indivíduo é
moldado pela história viral completa e isso deve ser levado em consideração.
Fatores ambientais não microbianos.

Os seres humanos vivem em um ambiente complexo e,
embora as influências
microorganismos na formação do sistema imunológico humano são os mais
bem descritos
fatores, muitos outros fatores ambientais podem influenciar nosso sistema
imunológico.
A fumaça do cigarro e seus [semelhantes] 4.500 componentes exercem ampla e
prejudicial
efeitos tanto nos parâmetros imunológicos locais no pulmão quanto sistemicamente
[93].
Por exemplo, os fumantes atuais têm contagens totais de leucócitos aumentadas, um
fenômeno que é reversível após a cessação do tabagismo [94]. Os fumantes também têm
níveis
gerais reduzidos de imunoglobulinas séricas e células NK reduzidas
atividade funcional [93, 95].
As especificidades dos anticorpos também são
alterada em fumantes com maior abundância geral
de autoanticorpos [96] e
anticorpos específicos para peptídeos modificados pós-tradução, como
peptídeos citrulinados, que são de importância clínica em doenças autoimunes
doenças como a
artrite reumatóide [97].
Conclusão
Com o advento das análises sistêmicas da imunidade humana, podemos avaliar amplamente
variação do sistema imunológico humano em um número crescente de indivíduos e
considerar as
interdependências entre os componentes do sistema imunológico e analisar suas
variação entre
os indivíduos na saúde e na doença. Até agora, a maioria dos estudos
foi realizado em sangue,
mas à medida que expandimos o uso de sistemas de imunologia
análises, podemos avaliar a
estrutura global de variação nas populações humanas
e isso terá implicações para a
compreensão da saúde imunológica
e predição do risco de doença. Na pesquisa do câncer, o
sucesso do novo
terapias imunológicas inspirou um surto de tratamentos com o objetivo de
modular
sistemas imunológicos para o tratamento de cânceres e tais desenvolvimentos
se
beneficiam muito de uma melhor compreensão geral do sistema imunológico humano
variação e
os mecanismos subjacentes a essa variação. A ideia de
terapia personalizada ou medicina de
precisão decorre da percepção de que
pacientes individuais variam em relação aos seus
mecanismos de doença e
requisitos para o sucesso do tratamento e determinando quais
requisitos são para o paciente individual, melhores resultados podem ser alcançados.
Aqui, a
questão da variação imunológica humana, tanto durante a saúde quanto na doença
será essencial
ter em conta.
Acreditamos também que uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais
sistemas
imunológicos dos indivíduos variam pode ajudar a desenvolver terapias que
direcionar tais
mecanismos para modular a resposta imune, seja para aliviar
um distúrbio imunomediado, como
doença inflamatória crônica ou alergia,
ou potencializar uma resposta imune desejada contra
vacinas, patógenos ou
tumores. Na perspectiva de mais longo prazo, entender quando e como
uma
o estado estável do sistema imunológico do indivíduo é estabelecido pode nos ajudar
promover a saúde imunológica a longo prazo para todas as populações através da
otimização de
condições ambientais modificáveis. De forma mais geral, os sistemas
A imunologia também nos
ajudará a entender o sistema imunológico como um todo, não
apenas nos fragmentos que são
típicos da biologia moderna. Isso é provável
revelar novas interações e levar a uma modelagem
mais eficaz do sistema imunológico
função e disfunção do que é atualmente possível.
Lista de definição:
Artrite reumatóide: Distúrbio imunológico caracterizado por

poliartrite simétrica, muitas vezes
progredindo para deformação incapacitante após
anos de sinovite. Está associada à ativação
imunológica sistêmica, com
reagentes de fase aguda presentes no sangue periférico, bem como
fator reumatóide (imunoglobulinas específicas para IgG), que forma
complexos que são
depositados em muitos tecidos.
Cortisol: Hormônio esteróide produzido pelas glândulas supra-renais e liberado em

resposta ao
estresse e tem uma função geralmente supressora sobre o sistema imunológico
sistema.
Lúpus eritematoso sistêmico: (LES). Uma doença autoimune em que

autoanticorpos específicos
para DNA, RNA ou proteínas associadas a
ácidos nucleicos formam complexos imunes que
danificam pequenos vasos sanguíneos,
especialmente no rim. Pacientes com LES geralmente
têm células B anormais
e funções das células T.
Síndrome de Sjogren: uma doença autoimune de longo prazo que afeta as membranas mucosas
e
glândulas secretoras de umidade dos olhos e da boca, resultando em diminuição
produção de
lágrimas e saliva, mas também há manifestações sistêmicas
como dores musculares e articulares
e fadiga.
Espondilite anquilosante: uma doença inflamatória de longo prazo, mais comum em homens
do
que as mulheres, afetando as articulações da coluna vertebral fazendo com que as vértebras se
fundam
juntos.
Hipótese da higiene: Uma hipótese afirmando que a falta de educação na primeira infância
exposição a microrganismos infecciosos e simbióticos aumenta a
suscetibilidade a doenças
alérgicas mais tarde na vida, alterando o normal
desenvolvimento do sistema imunológico.
Doença do enxerto contra o hospedeiro: (GVHD). Uma resposta imune mediada pelo doador T
células contidas em um aloenxerto transplantado e direcionadas contra o
destinatário. A DECH
não está associada ao transplante de órgãos sólidos, mas pode
ocorrem com transplantes de
medula óssea ou de células-tronco hematopoiéticas.
Links da Web:
BANCOS DE DADOS
ImmPortName
OUTRAS INFORMAÇÕES
Visualização interativa de dados gêmeos
Legendas):
Figura 1: O sangue como janela para análise global do sistema imunológico em humanos.
[ver
PDF para imagem]
Embora o sangue não seja um órgão imunológico per se, é o conduto

para a maioria das células
imunes que circulam no corpo, especialmente após um
estímulo imunológico, como a vacinação,
permitindo que até processos distais
ser refletido em uma amostra de sangue que é facilmente
acessível mesmo em humanos.
Figura 2: Variação nas células e proteínas do sistema imunológico. [ver PDF para imagem]
uma
| Uma ilustração da estabilidade observada da maioria das células e proteínas imunes
medições ao longo de semanas a meses. Durante a imunidade aguda
respostas mudanças
drásticas ocorrem, mas depois disso as medições parecem retornar
para uma linha de base
estável. b
|Distribuições de seis populações de células imunes principais de um Stanford
coorte (n
= 398) de adultos saudáveis [11, 17]. Os números indicam o mínimo e o máximo
valores
observados.
Figura 3: Distribuição da variação do sistema imunológico em populações humanas. [Vejo

PDF
para imagem]
Existem duas possibilidades para a variação do sistema imunológico humano, ou

os indivíduos
são distribuídos continuamente em relação ao seu sistema imunológico
composição ou em grupos
discretos, os chamados 'imunotipos'.
Caixa 1: Detalhes das tecnologias de análise do sistema imunológico de alta dimensão
Análise de células imunes
Citometria de fluxo.
Esta técnica permite a análise de células únicas usando marcadores
fluorescentes
anticorpos medindo até 30 parâmetros simultâneos em milhões de
células
individuais nos laboratórios mais especializados tecnicamente [98];
no entanto, a maioria dos
protocolos de citometria de fluxo detectam 15 ou menos
parâmetros. A velocidade e versatilidade
da tecnologia e a capacidade de
classificar células viáveis torna a citometria de fluxo uma
tecnologia fundamental em imunologia
pesquisar.
Citometria de massa.
Análise de célula única usando anticorpos marcados com repórteres de
massa exclusivos são
detectável em resolução de célula única usando uma massa de plasma
acoplada indutivamente
sistema espectrômetro (ICP-MS) [99]. Citometria por tempo de voo
(CyTOF;
Fluidigm Inc) permite prontamente a medição simultânea de aproximadamente 45
parâmetros, incluindo proteínas e ácidos nucleicos [100] em milhões de
células imunes
individuais, o que permite uma combinação única de largura e
profundidade de análise no sistema
imunológico celular [37]. Tanto fenotípica quanto
medições funcionais, como citocinas [101] e
sinalização intracelular
[102, 103] podem ser endereçados simultaneamente, o que permite a
avaliação de ambos
fenótipos e funções.
Análises de expressão gênica de célula única.

Os métodos de análise de sequenciamento em
células únicas se desenvolveram rapidamente nos últimos
anos. Atualmente, as análises globais
do transcriptoma em vários milhares de
células imunes individuais são possíveis usando os
protocolos mais recentes, permitindo
análises de padrões de regulação de genes em tais
populações de células e refinadas
atlas de populações de células [104]. As análises de expressão
gênica também fornecem a
possibilidade atraente de analisar genes de receptores variáveis,
como aqueles
codificando receptores de células T e células B para determinar a clonalidade de
células imunes
células e sua especificidade, e combinando essas informações com
análises de
propriedades funcionais. Ambos baseados em PCR [105] e baseados em sequenciamento
metodologias [106] foram desenvolvidas para tais análises.
Análise de proteínas séricas
Os métodos de matriz de contas usando leituras de contas fluorescentes são populares e

comumente
usado para análise de proteínas séricas. Outra abordagem com sensibilidade
detecção devido ao duplo reconhecimento de proteínas é oferecido por
ensaios de extensão de
proximidade (ProSeek; Olink AB) [38], nos quais a afinidade
os reagentes são detectados por
sondas de ácido nucleico associadas. Também, massa
A proteômica de plasma baseada em
espectrometria ressurgiu nos últimos anos devido à
os desenvolvimentos em métodos de
fracionamento, instrumentação e
abordagens, que permitem a análise mais ampla do
[semelhante] 3.000 plasma
proteínas que estão presentes em concentração variável em humanos
[107].
Reconhecimento:
P.B. é apoiado por uma bolsa inicial do Conselho Europeu de Pesquisa, o

Conselho Sueco de
Pesquisa, Sociedade Sueca de Pesquisa Médica e
Karolinska Institutet. M.M.D. é apoiado pelo
NIH concede U19 AI090019, U19
AI057229 e o Instituto Médico Howard Hughes.
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influências. Célula 160, 37-47 (2015).
Esta análise imunológica de sistemas de gêmeos humanos saudáveis revelou

que as influências
não hereditárias moldam principalmente o sistema imunológico humano e que o
a influência de
fatores hereditários é limitada na maioria dos casos. Essa influência é
acumulada ao longo da
vida, o que leva à divergência das
sistemas imunológicos de gêmeos monozigóticos com o tempo.
12. Querec, T.D. et al

. Abordagem da biologia de sistemas prevê imunogenicidade da febre
amarela
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Um estudo pioneiro de vacinologia de sistemas que revelou um novo gene

assinaturas de
expressão, que indicavam caminhos anteriormente não apreciados
ativado pela vacinação.
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coabitação. Nat. Immunol. 17, 461-468 (2016).
Este estudo revelou um forte efeito da coabitação na imunidade

variação do sistema, enfatizando
a importância de fatores ambientais compartilhados.
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Afiliação(ões) do autor:
[1] Laboratório Ciência para a Vida, Departamento de Medicina, Solna, Karolinska

Institutet,
Estocolmo 17165, Suécia.
[2] Departamento de Neonatologia, Hospital Universitário Karolinska, Estocolmo

14186, Suécia.
[3] Departamento de Microbiologia e Imunologia, Stanford University School of

Medicamento
[4] Instituto de Imunidade, Transplante e Infecção, Universidade de Stanford

Escola de Medicina.
[5] Instituto Médico Howard Hughes, Escola de Medicina da Universidade de Stanford,

Califórnia
94304, EUA.
Correspondência: [1] E-mail: petter.brodin@ki.se
Autor Bio(s):
Petter Brodin é professor assistente do Karolinska Institutet,

Estocolmo, Suécia, e divide seu
tempo entre o trabalho clínico em pediatria
e investigação em neonatologia e imunologia de
sistemas, com particular interesse
na variação do sistema imunológico humano e as influências
que moldam o sistema imunológico humano
sistemas. Um foco particular de seu laboratório é
entender melhor como
condições ambientais no início da vida afetam o desenvolvimento
imunológico humano
sistema. Site de Petter Brodin: brodinlab.com
Mark M. Davis está interessado em desenvolver abordagens para entender o ser humano
sistema
imunológico na saúde e na doença. Isso envolve o específico
componentes e suas interações em
nível de sistema. Isso muitas vezes envolve
desenvolver ou adaptar novos métodos que possam
abordar questões importantes em um
maneira definitiva. Site de Mark M. Davis:
med.stanford.edu/davislab
Historia do artigo:
Publicado on-line: 12/05/2016
DOI: 10.1038/nri.2016.125
Copyright: COPYRIGHT 2017 Nature Publishing Group

http://www-nature.ez26.periodicos.capes.gov.br/nri/index.html
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Chicago 17
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Brodin, Petter, and Mark M. Davis. "Human immune system variation." Nature Reviews Immunology, vol.
17, no. 1, Jan. 2017, pp. 21+. Gale Academic OneFile, link.gale.com/apps/doc/A474757997/AONE?
u=capes&sid=bookmark-AONE&xid=f8452aad. Accessed 11 Sept. 2022.
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O sistema imunológico humano é altamente variável entre os indivíduos, mas

O sistema imunológico é intrínseco à saúde, mas traduzindo o que temos

O desenvolvimento recente de muitas novas tecnologias de alto rendimento permite

Houve uma série de avanços importantes em tecnologias que permitem

Variação do sistema imunológico dependente do tempo

Variação ao longo do tempo dentro dos indivíduos.

Amostras de sangue colhidas semanas a meses além de saudáveis

Variação do sistema imunológico com a idade.

Concentrações aumentadas de citocinas pró-inflamatórias, como tumor

Variação sazonal e circadiana do sistema imunológico.

descoberta precisa ser confirmada por mais

Variação circadiana nas manifestações inflamatórias, como rigidez e

É amplamente aceito que o sistema imunológico humano varia entre

Quantificação da variação interindividual.

A estrutura da variação do sistema imunológico em humanos

Variação do sistema imunológico por sexo.

A manifestação da infecção em pacientes individuais é conhecida por ser

A genética das frequências de células imunes.

associada à contagem de monócitos [54] e à doença celíaca [55].

A genética das concentrações de proteínas séricas.

Influências hereditárias nas respostas imunes funcionais.

Influências não hereditárias

O sistema imunológico é um sistema sensorial para estímulos internos e externos.

devido à fidelidade imperfeita do

A microbiota tem um papel importante na formação do sistema imunológico humano. Dentro

Disbiose bacteriana e seu efeito na imunidade humana

[83]. Além disso, o intestino

A influência dos vírus no sistema imunológico humano.

Fatores ambientais não microbianos.

Artrite reumatóide: Distúrbio imunológico caracterizado por

Cortisol: Hormônio esteróide produzido pelas glândulas supra-renais e liberado em

Lúpus eritematoso sistêmico: (LES). Uma doença autoimune em que

Visualização interativa de dados gêmeos

Embora o sangue não seja um órgão imunológico per se, é o conduto

Figura 3: Distribuição da variação do sistema imunológico em populações humanas. [Vejo

Existem duas possibilidades para a variação do sistema imunológico humano, ou

Caixa 1: Detalhes das tecnologias de análise do sistema imunológico de alta dimensão

Análise de células imunes

Análises de expressão gênica de célula única.

Análise de proteínas séricas

Os métodos de matriz de contas usando leituras de contas fluorescentes são populares e

P.B. é apoiado por uma bolsa inicial do Conselho Europeu de Pesquisa, o

1. Herrath, von, M. G. & Nepom, G. T. Perdido na tradução: barreiras para

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3. Davis, M.M.A. Prescription for human immunology. Imunidade 29, 835-838

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5. Hayday, A. C. & Peakman, M. O habitual, diverso e superável

6. Hagan, T., Nakaya, H.I., Subramaniam, S. & Pulendran, B. Systems

10. Brodin, P. Populações poderosas respondem a vírus e vacinas. Imunidade

Esta análise imunológica de sistemas de gêmeos humanos saudáveis revelou

12. Querec, T.D. et al

Um estudo pioneiro de vacinologia de sistemas que revelou um novo gene

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16. Carr, E. J. et al.

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17. Shen-Orr, S.S. et al