Imunologia e envelhecimento

Imunologia e envelhecimento
Aging and immunology
Irina Ewers1, Luiz Vicente R izzo 2, Jorge Kalil Filho 3

RESUM O é explicado por especialistas em estudos demográficos

Denomina-s e imunos enes cência ao envelhecimento imunológico por meio da queda da taxa de fecundidade, aliada à
que es tá as s ociado ao progres s ivo declínio da função imune, queda da taxa de mortalidade, conseqüência do avanço
aumentando, as s im, a s us cetibilidade dos indivíduos para infecções , da Medicina que, além de combater as epidemias que
doenças auto-imunes e câncer, em média, após os 60 anos de idade. ceifavam vidas jovens, pôde controlar melhor doenças
Es s e declínio da função imune es tá as s ociado a alterações que crônicas e degenerativas. A expectativa de vida em 1940
podem ocorrer em qualquer etapa do des envolvimento da res pos ta
era de 40,5 anos; em 2007 é de 70,4 anos e em 2050 será
imune, pois s e trata de um proces s o complexo multifatorial que
envolve várias reorganizações e mudanças no des envolvimento
de 81,3 anos, segundo dados do Instituto Brasileiro de
regulatório, além de mudanças nas funções efetoras do s is tema Geografia e Estatística (IBGE 2007). A Imunologia é
imune, caracterizado por s er mais do que s imples mente um declínio uma ciência na qual as explicações dos fenômenos imu-
unidirecional de todas as funções . nológicos baseiam-se em observações experimentais e
em suas conclusões. A sua evolução como disciplina
Descritores: Sistema imunológico/fisiopatologia; Envelhecimento; experimental tem dependido de nossa capacidade em
Citocinas; Auto-imunidade; Linfócitos T reguladores; Apoptose manipular a função do sistema imune sob condições
controladas. Avanços nas técnicas de cultura celular, na
metodologia do DNA recombinante e na bioquímica
ABSTRACT
das proteínas fizeram com que a Imunologia passasse de
Immunos enes cence is the term to des cribe the changes
uma ciência descritiva a uma ciência na qual fenômenos
as s ociated w ith the progres s ive decreas e in immune function
s uch as increas ing in the s us ceptibility to infectious dis eas es ,
imunes diversos podem ser unidos coerentemente e ex-
autoimmunity and cancer of individuals after 60 years of age. plicados em termos estruturais e bioquímicos precisos.
This decreas e in immune function is as s ociated w ith changes that No sistema imune temos células e moléculas responsá-
can occur in each s tep of the triggering of an immune res pons e. veis pela proteção contra as doenças infecciosas; a essa
The proces s leading to this decay is multifactorial and complex proteção chamamos imunidade. À resposta coletiva
involving divers e changes and reorganization in the regulatory e coordenada à presença de substâncias estranhas no
pathw ays of the immune s ys tem, as w ell as changes in the
organismo tais como micróbios, macromoléculas (por
effectors functions rather than s imply a unidirectional decline in
exemplo, proteínas e polissacarídeos), denominamos
overall functions .
resposta imune. Mecanismos de defesa para infecções
Keyw ords: Immune system/physiopathology; Aging; Cytokines; estão também envolvidos na resposta à substâncias es-
Autoimmunity; T-Lymphocytes, Regulatory; Apoptosis tranhas não-infecciosas. Esses mesmos mecanismos são
capazes de causar lesão tecidual e, em algumas situa-
ções, doença (Imunopatologia). O declínio da função
INTRODUÇÃO imunológica, encontrado nos idosos, está associado a
A longevidade foi uma das grandes conquistas do sé- alterações que podem ocorrer em cada etapa do desen-
culo 20. O crescimento da população de terceira idade volvimento da resposta imune.

1
Pós-graduanda do Departamento de Clínica M édica, Divisão de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de M edicina da Universidade de São Paulo – FM USP – São Paulo (SP), Brasil.
2
Professor Titular de Imunologia do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas do Departamento de Clínica M édica da Divisão de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de
M edicina da Universidade de São Paulo – FM USP, São Paulo (SP), Brasil; Instituto de Investigação em Imunologia (III), Institutos do M ilênio – M TC, São Paulo (SP), Brasil.
3
Professor Titular de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de M edicina da Universidade de São Paulo – FM USP, São Paulo (SP), Brasil; Diretor do Laboratório de Imunologia do Instituto do Coração –
INCOR, São Paulo (SP), Brasil; Coordenador do Instituto de Investigação em Imunologia (III), Institutos do M ilênio – M CT, São Paulo (SP), Brasil.
Autor correspondente: Jorge Elias Kalil Filho – Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 – 9º andar – bloco II – Cerqueira César – CEP 05403-000 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 3069-5900 –
e-mail: jkalil@ usp.br

einstein. 2008; 6 (Supl 1):S13-S20

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ALTERAÇÕES DA RESPOSTA IM UNE NO IDOSO
Durante toda a vida do ser humano, seu sistema imu-
nológico sofre continuamente mudanças morfológicas
e funcionais que atingem o pico da sua função imuno-
lógica na puberdade e um declínio gradual no enve-
lhecimento. A Organização Mundial de Saúde (OMS)
considera idoso o indivíduo com idade superior a 65
anos. Em seres humanos, a função imune parece estar
alterada, de modo geral, em indivíduos após os 60 anos
de idade. Sabe-se que há uma grande interação entre o
sistema imune e o sistema nervoso e essa interação de-
sempenha papel na exacerbação de afecções de cunho
imunológico e na depressão das funções normais do sis-
tema imune (1). Aparentemente, indivíduos idosos estão
ainda mais sujeitos a esses efeitos(2). Em idosos subme-
tidos a quadros de estresse emocional e/ou depressão
observa-se maior incidência de infecções, de doenças
auto-imunes e de neoplasias(3). Já em indivíduos idosos
que não apresentam quadro depressivo ou estresse emo-
cional observa-se que o número de linfócitos T CD4+
e CD8+ , respectivamente, pode estar diminuído (4-5).
Além disso, a capacidade funcional dessas células fica
alterada, como se evidencia pela baixa resposta ao estí-
mulo com mitógenos, por exemplo, a fitohemaglutinina
(PHA) e ao estímulo com IL -2(6-7). Essa diminuição na
resposta se deve à deficiência e/ou diminuição na pro-
dução de IL -2 por alterações ou defeitos na transdução
de sinais mitogênicos vindos do receptor do linfócito T
(TCR ) (8). Essa alteração na sinalização pode ser a mais
importante causa do declínio da resposta imune celular
mediada em idosos.
Eventos seqüenciais levam a uma sinalização perfei-
ta da célula T que se manifesta como ativação, diferen-
ciação, apoptose, anergia e desenvolvimento de funções
efetoras ou de memória. Todas essas manifestações são
moduladas por uma relativa proporção de subpopula-
ções de células T, de receptores co-estimulatórios, de
composição da membrana celular, de tipo de célula
apresentadora de antígeno ou de equilíbrio entre as
citocinas. Quando há uma ruptura nessa cascata de si-
nalização causada por mudanças fisiológicas como o en-
velhecimento, patológicas como o câncer ou ainda por
doenças auto-imunes, existe uma alteração da resposta
imune. Como os indivíduos idosos estão mais sujeitos a
essas alterações patológicas do sistema imune, somam-
se a isso alterações inerentes à idade, o que resulta em
um comprometimento importante das funções do siste-
ma imunológico.
Linfócitos T e o envelhecimento
As células T são ativadas pelo reconhecimento de de-
terminantes antigênicos apresentados pelas células que
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possuem antígenos (CAA) para o receptor do linfóci-
to T no contexto de moléculas do complexo principal
de histocompatibilidade (MHC). Assim, linfócitos T
CD4+ reconhecem antígenos apresentados em asso-
ciação com o MHC classe II e linfócitos T CD8+ re-
conhecem antígenos em associação com o MHC classe
I. A esse reconhecimento exclusivo dá-se o nome de
restrição, isto é, os linfócitos T CD4+ têm restrição ao
MHC classe II e os linfócitos CD8+ têm restrição ao
MHC classe I.
A ativação da proteína tirosinoquinase (PTK) e
a mobilização de cálcio intracelular são os primeiros
eventos bioquímicos que podem ser detectados após
essa ligação ao TCR . O LCK, um membro da família
das PTK, é crucial na transdução desse sinal, ele fosfo-
rila as seqüências contendo tirosina do complexo CD3
e o dímero zeta. Z AP 70 é recrutada pelo dímero zeta
e fosforilada pelo LCK. A Z AP 70 ativada fosforila
o LAT, que é uma proteína para o recrutamento de
múltiplos parceiros, incluindo proteínas adaptadoras
GADs, Grb2 e enzimas para o metabolismo de fosfo-
lípide como PI3K e PLCy1. Posteriormente à ativação
do TCR , surge um sinal essencial de células T (pri-
meiro sinal) que somente permite a proliferação e a
diferenciação na presença concomitante de um sinal
secundário (segundo sinal) que é advindo por meio
da ligação com o CD28(9) . Na Figura 1 exemplificamos
os eventos bioquímicos da sinalização no linfócito T a
partir de uma apresentação peptídica pela célula que
apresenta antígenos.
Figura 1. Fatores de ligação nuclear e de ativação de linfócitos T. Após
a apres entação de antígenos por um CAA profis s ional, com a ins erção
dos dois s inais neces s ários , o linfócito T s erá ativado por uma rede de
proteínas intracelulares que traduzem os s inais recebidos pelos receptores
de membrana para o núcleo da célula e levam à expres s ão de um conjunto
de genes que res ulta primariamente na expres s ão de novos receptores e na
s ecreção de citocinas

Células T virgens (naïve), isto é, aquelas que ain-
da não encontraram o antígeno de sua especificidade,
requerem a co-estimulação via engajamento da molé-
cula de superfície CD28 pelas moléculas da classe B7
(CD80 e CD86) na superfície da CAA para amplificar
a sinalização do TCR . Como contraste, nas células T
efetoras ou nas de memória, a sinalização pode ocorrer
na ausência da co-estimulação do CD28. Atualmente,
está bem estabelecido que o envelhecimento associa-se
a um declínio na ativação e, conseqüentemente, na pro-
liferação de células T com um declínio na expressão de
CD28, mas não de TCR . Vários estudos demonstraram
defeitos nos eventos precoces na cascata de sinalização
de células T de idosos (primeiro sinal) (10-11). Esses defei-
tos podem ser fosforilação da tirosina; mobilização do
cálcio; ativação dos caminhos, com os termos em inglês,
mitogen actived protein kinase (MAPK) e c-Jun N-termi-
nal kinase (JNK); translocação no núcleo, com o termo
em inglês nuclear factor of activated T-cells (NF-ATC);
produção de IL -2 e proliferação de células T. Existe ain-
da uma queda na porcentagem de linfócitos T CD8+
que são CD28+ e, em média, o comprimento do telôme-
ro é menor em linfócitos T CD28-, indicando que essas
células sofreram um grande número de divisões celula-
res. Esse tipo de proliferação pode ser responsável pelo
acúmulo de populações oligoclonais CD28- em idosos.
Podemos notar que muitas dessas alterações ocorrem
em doenças auto-imunes, em especial, na artrite reu-
matóide e no lupus eritematoso sistêmico, incluindo o
aumento de auto-anticorpos, diminuição da diversidade
de células T virgens com aumento da oligoclonalidade,
aumento de células T de memória CD8+ CD28-, encur-
tamento do telômero e alterações nos sinais de trans-
dução sem, contudo, observarmos, necessariamente, o
surgimento de tais doenças auto-imunes nos idosos. Por
essas razões, os níveis de expressão de CD28 podem até
ser considerados marcadores de senilidade do sistema
imune.
Citocinas e o envelhecimento
As citocinas são os principais mediadores da resposta
imune e controlam diferentes funções celulares que
incluem proliferação, diferenciação, morte celular
(apoptose ou necrose), sobrevivência e migração, seja
diretamente, por meio de eventos que se seguem ao en-
gajamento de seus receptores específicos na superfície
celular, ou indiretamente, pela indução da expressão
de numerosos genes(12). Elas são sintetizadas tanto por
células do sistema imune como por células não imunes
como o endotélio vascular, os adipócitos, os neurônios,
entre outras. Agem, geralmente, de maneira autócrina
ou parácrina e podem ser secretadas já em sua forma
ativa ou necessitarem de ativação extra-celular. Para
Imunologia e envelhecimento S15
efeitos didáticos, podemos classificar algumas das cito-
cinas como pró-inflamatórias, derivadas principalmente
de células da resposta imune inata e de células Th1 e
Th17, tais como interferon-gama (IFN-γ), fator de ne-
crose tumoral alfa (TNF-α), interleucinas (IL) IL -1,
IL -6, IL -12, e IL -18 ou podemos classificá-las como
antiinflamatórias, sintetizadas principalmente por Th2,
Th3 e família de células T regulatórias (TR EGs): fator
de transformação e crescimento beta (TGF-β), IL -10,
e IL -5). Essas diferentes citocinas atuam em seus res-
pectivos receptores e esses receptores utilizam várias
combinações de mediadores intracelulares para induzir
suas funções, mormente os da família Janus de poteí-
no quinases (JAKs) e as da família dos sinais ativadores
e tradutores de transcrição (STATs). A produção das
citocinas pró-inflamatórias IL -1, IL -6 e TNF-α está
aumentada nos idosos, refletindo uma alteração no pa-
drão de regulação destas citocinas, que podem estar as-
sociadas com os mecanismos desencadeadores de mui-
tas das doenças típicas da idade como a aterosclerose,
a demência e doenças auto-imunes(13). Uma perda do
equilíbrio entre as citocinas do padrão Th1 e Th2 tam-
bém foi descrita (14) e essa perda pode ser responsável,
pelo menos em parte, pelo aumento da suscetibilidade
desses indivíduos a infecções causados por vírus e por
bactérias extracelulares. Esses defeitos na regulação da
resposta imune também podem levar a um aumento das
doenças auto-imunes(7,15).
O ENVELHECIM ENTO E A AUTO-IM UNIDADE
A principal conseqüência da exposição crônica aos an-
tígenos parece ser a progressiva ativação de macrófa-
gos e células relacionadas em muitos órgãos e tecidos
do organismo. Contudo, a contínua mudança antigêni-
ca pode ser responsável pelo progressivo estado pró-
inflamatório existente; qual aparenta ser a principal
característica do processo de envelhecimento. A indu-
ção e a manutenção de tolerância antígeno-específica
é crítica na prevenção de auto-imunidade, na proteção
contra microorganismos e na manutenção do equilí-
brio imune, mas, se por um lado, resulta na eficácia
com que o sistema imune atua, por outro, pode ser fon-
te de erros que resultam em respostas deletérias com
a inconveniente destruição de tecidos sadios. Seja por
uma resposta mal regulada a um patógeno, em proces-
sos alérgicos ou de auto-imunidade, os mecanismos de
controle da resposta imune podem falhar e voltar-se
contra o organismo que deveriam proteger. Recepto-
res específicos na superfície de linfócitos, interagindo
com antígenos, induzem os linfócitos à ativação, o que
resulta na resposta imune específica, na inativação ou
na eliminação, o que dá origem à tolerância imunoló-
gica, o antígeno também pode ser ignorado pelo linfó-
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cito, não havendo resposta imune. O desenvolvimento
das moléculas de reconhecimento do sistema imune,
receptores de linfócitos T (TCR ) e receptores de lin-
fócitos B (BCR ), é de natureza aleatória e a possibi-
lidade de geração de receptores capazes de reconhe-
cerem auto-antígenos e a possibilidade de causarem
danos é um risco inerente ao sistema. Definimos como
autotolerância a capacidade que o sistema imune tem
de distinguir entre antígenos estranhos ao sistema e
auto-antígenos; respondendo somente aos primeiros.
A autotolerância é mantida preservando-se a matura-
ção e a ativação de clones de linfócitos auto-reativos.
Por meio de mecanismos principais, é feito o controle
das possíveis respostas auto-imunes pelo sistema imu-
nológico, que a seguir denominados:
1. seleção clonal em órgãos linfóides primários (tole-
rância central): este é o processo que elimina lin-
fócito T com TCR potencialmente reativo no timo,
impedindo que o mesmo migre para os órgãos lin-
fóides periféricos;
2. inativação periférica de clones potencialmente au-
to-imunes;
3. presença de sítios de privilégio imunológico: locais
isolados do sistema imunológico nos quais os antíge-
nos contidos nesses compartimentos são protegidos
dos elementos do sistema imune por uma barreira
órgão-sangue, como as barreiras hematorretiniana
e hematoencefálica. Acredita-se que algumas carac-
terísticas particulares do sistema nervoso central,
da córnea, da retina, das cartilagens, do fígado, da
placenta, dos ovários, dos testículos, da próstata, da
câmara anterior do olho e do córtex da supra-renal,
possam criar um ambiente no qual a resposta imune
não se desenvolva da mesma maneira que em outras
partes do organismo (15).
O reconhecimento de subpopulações de linfóci-
tos T é definido por diferenças no seu padrão de se-
creção de citocinas e nas suas atividades indutoras e
efetoras, na mesma resposta imune. E ssa regulação
é, em parte, antígeno-específica, uma vez que a ati-
vação da célula T depende do reconhecimento do
antígeno-alvo, e em parte, antígeno-inespecífica, pois
é mediada por citocinas secretadas pelo linfócito T
que, no microambiente onde a resposta imune está se
processando, atuam em qualquer célula que expresse
o receptor apropriado, independentemente da espe-
cificidade antigênica. É possível, então, que linfócitos
T de fenótipos diferentes, ao reconhecerem o mesmo
antígeno, possam manter-se mutuamente inibidos, o
que impediria a sua expansão. E xistem linfócitos co-
nhecidos como TR E G que têm a função única de re-
gular a resposta imune, esta família é composta por
uma população de linfócitos T com mecanismos su-
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pressivos distintos, linfócitos TR E G CD 4+ CD 25+ ,
célula T helper tipo 3 e célula TR E G tipo1. A Figura
2 exemplifica a população de linfócitos T reguladores
e as citocinas que são secretadas com suas ações de
estímulo e inibição.
Figura 2. Rede de citocinas responsáveis pela diferenciação e ativação de
células T efetoras e reguladoras. Citocinas secretadas por linfócitos e células
apresentadoras de antígeno influenciam o desenvolvimento das células
T por meio da expressão ou supressão de genes. Células T precursoras
podem, mediante diferentes estímulos, tornarem-se células Th1 ou Th17
(não apresentada nesta figura) que secretam um padrão pró-inflamatório de
citocinas IFN-gama, TNF- α, IL-2, entre outras. Mediante estímulos diferentes
elas podem se desenvolver em células Th2 que secretam algumas citocinas
antiinflamatórias, mas que têm como principal função mediar a produção de IgE
e algumas subclasses de IgG. J á um outro conjunto de estímulos, resulta na
geração de células com capacidade de diminuir a resposta imune (Th3, Tr1 e
outras TREGs) e que secretam citocinas com função supressora como o TGF-β
e a IL-10
CÉLULAS DENDRÍTICAS E O ENVELHECIM ENTO
As células apresentadoras de antígeno mais impor-
tantes são as células dendríticas (D Cs) que tem o
papel fundamental de fazer a ponte entre a resposta
imune inata e a adquirida (16-19) . Ainda mais impor-
tante é o fato dessas células poderem induzir uma
potente resposta antígeno-específica e mediarem
tolerância (20) . E ssas células estão localizadas em di-
versos pontos do organismo, notadamente naqueles
em que a evolução determinou serem de maior expo-
sição a microrganismos invasores. São responsáveis
por iniciar e amplificar a resposta imune por meio de
uma rede que inclui outras células apresentadoras de
antígenos, de fagócitos e de células do endotélio vas-
cular. Sob circunstâncias “não-infl amatórias” essas
células mantêm-se imaturas e através de, entre outras
coisas, amostragem de antígenos oriundos de células
próprias em apoptose, induzem a tolerância perifé-
rica nos auto-antígenos. E xistem diferentes popula-
ções de D Cs e suas interações com os diversos tipos
de linfócitos T ajudam a determinar (muitas vezes

sendo o fator mais importante) o caminho no qual
uma resposta imune irá trilhar. Inicialmente conheci-
das como D Cs mielóides e linfóides, D C1 e D C2, ou
mais convencionalmente, MD C e D C plasmocitóide
(PD C). Cada uma dessas subpopulações regula de
maneira diferente imunidade, tolerância, equilíbrio
Th1/Th2/TR E G (21-22) . E xistem ainda as células den-
dríticas foliculares (FD C) que, durante o envelhe-
cimento, parecem perder a capacidade de estimular
linfócitos B. Além de terem menor capacidade de
captação e retenção de imunocomplexos, a diminui-
ção no número de receptores para a cadeia FC gama
de anticorpos (FcγR II) resulta em menor capacidade
em estimular a produção de novos centros germinati-
vos e, consequentemente, menor resposta humoral a
antígenos recém-encontrados(23) . E studos, principal-
mente em camundongos e ratos, sugerem não haver
uma diminuição generalizada no número de D Cs do
organismo. E ntretanto, alguns estudos demonstraram
diminuições numéricas em alguns órgãos ou tecidos,
como os linfonodos e a mucosa oral.
Também há descrições de diminuições no número
de D Cs de origem mielóide no sangue em humanos,
assim como uma diminuição no número de D Cs ima-
turas, o que ajudaria a explicar o aumento de auto-
imunidade nessa faixa etária. H á trabalhos controver-
sos sobre a expressão das moléculas co-estimulatórias
CD 80 e CD 86. A maioria dá conta de um aumento
da expressão dessas, o que, pela sua maior interação
com o ligante CTLA-4, associado à diminuição da ex-
pressão de CD 28 discutida acima, poderia explicar a
perda de ativação e maior apoptose de linfócitos T
naïve nesses indivíduos, comprometendo ainda mais
a resposta primária. Na Figura 3 estão demonstradas
as vias de sinalização no linfócito T a partir do estí-
mulo de uma célula apresentadora de antígenos e os
caminhos que estas sinalizações podem levar.
Figura 3. Diferentes tipos de apresentação antigênica levam a diferentes
respostas nos linfócitos T. Assim, a apresentação na ausência de segundo
sinal (painel da esquerda) leva à anergia que é um importante mecanismo de
manutenção da tolerância aos antígenos próprios na periferia do organismo e
pode estar diminuída na terceira idade. A apresentação completa (painel do
meio) que leva à ativação e à apresentação de um super-antígeno que leva à
eliminação dos clones respondedores (painel da direita)
Imunologia e envelhecimento S17
CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) NO ENVELHECIM ENTO
Além de sua atividade citotóxica elas também regulam a
resposta imune pela produção de citocinas e quimocinas
que participam diretamente na eliminação de patógenos
ou na atividade de outras células componentes da imu-
nidade. Há controvérsias quanto ao número de células
NK no sangue de indivíduos idosos; enquanto certos
estudos apontam para uma diminuição, outros estudos
apontam para a manutenção (24-25) e até aumento de nú-
mero e atividade, medida indiretamente por marcadores
de superfície CD16 e CD57(26). Alguns autores sugerem,
então, que valores persistentemente baixos de número
e de atividade citotóxica de células NK em idosos não
são uma constante e sim, marcadores de morbidade e
mortalidade nesse grupo de indivíduos(13). Somando-se
a isso, sabe-se que a atividade NK está correlacionada
com níveis séricos de vitamina D, portanto, a qualidade
da nutrição é fator importante nos idosos, assim como as
atividades físicas e o controle hormonal(27). Logo, essas
variáveis também devem ser levadas em conta quando
analisamos esse parâmetro imunológico no idoso.
LINFÓCITOS B, NUTRIÇÃO, ATIVIDADE FÍSICA E
ENVELHECIM ENTO
O envelhecimento está associado a mudanças qualitati-
vas e quantitativas na imunidade humoral. A diminuição
no repertório de células B, exceto em uma subpopula-
ção, pode desencadear uma leucemia crônica B que é
mais comum em idosos(13), pode desencadear também
mudanças nos mecanismos de mutação somática as-
sociados a afinidade dos anticorpos. Imunoglobulinas
IgG e IgA estão normalmente aumentadas enquanto
IgM permanece inalterada. IgG1, IgG2 e IgG3 estão
significativamente aumentadas enquanto IgG4 não. É
interessante notar que IgG1 e IgG3 estão relacionadas
com resposta humoral a vírus e bactérias; IgG2 e IgM a
respostas a polissacarídeo (cápsula e/ou parede bacte-
riana); IgG4 e IgE resposta a parasitas.
Defeitos na ativação celular também têm sido des-
critos como conseqüência do envelhecimento do sistema
imune. A enzima c-jun N-terminal quinase (JNK) que é
ativada quando linfócitos T são estimulados via seu re-
ceptor para antígeno (TCR) e, além disso pela molécula
CD28, que contribui para a produção de IL-2 pela fosfo-
rilação dos seus fatores de transcrição, tem sua atividade
diminuída em até duas vezes em camundongos idosos(28-
29)
. Um defeito na síntese de algumas metaloproteinases
de matriz extracelular (MMP) evidenciado pela “frouxi-
dão” ao redor do reparo cirúrgico de deslocamento de
bacia em pacientes idosos, sugere que as MMP podem
estar diminuídas de forma sistêmica (30). Essas enzimas
são importantes controladoras da resposta imune e mais
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um marcador das alterações vistas no sistema imune
resultantes do envelhecimento. Como já mencionado
pontualmente acima, o estado nutricional tem um papel
crucial na manutenção da função imune, independente
da idade do indivíduo. A qualidade da nutrição e a re-
alização de atividade física em muito podem contribuir
para a preservação da atividade do sistema imune (31-32).
O declínio em ambos os parâmetros específicos e não
específicos da imunidade tem sido associado à desnutri-
ção e à deficiência de proteínas. Sendo esse declínio um
fator contribuinte para o aumento da mortalidade em
idosos, especialmente quando relacionada ao câncer e a
doenças infecciosas(33). Deficiências de alguns microele-
mentos e de vitaminas estão associadas ao decréscimo
na função imune (34). Vários desses micronutrientes, in-
cluindo anti-oxidantes, modulam fatores de transdução e
transcrição gênica, envolvendo células do sistema imune
e ou produção de citocinas. Um desses micrcoelemen-
tos, o zinco, tem papel importante na resposta humoral
pela restauração da atividade do hormônio timulina, que
requer a sua presença para se expressar e, além disso,
está envolvido na proliferação de timócitos. O zinco está
deficiente na maioria dos idosos, independente do esta-
do nutricional(35). Os indivíduos idosos que mantêm ati-
vidade física continuada apresentam níveis de linfócitos
T CD4 + e T CD8+ semelhantes aos de indivíduos mais
jovens(36). Esses indivíduos também não apresentam de-
feitos comuns de recrutamento de linfócitos para os sítios
infecciosos que são vistos em idosos sedentários(36).
ASPECTOS M OLECULARES DO ENVELHECIM ENTO
O sucesso e a longevidade de um organismo requerem um
equilíbrio nos recursos que mantenham e reparem as suas
funções. Ao nível celular, mecanismos enzimáticos exis-
tem para prevenir e reparar danos mantendo a integrida-
de genômica. No caso do sistema imune, esses mecanis-
mos são especialmente importantes na manutenção das
células de memória (37). A opção da renovação de tecidos
por mitose celular traz o risco de doenças proliferativas e,
em casos extremos, de um crescimento celular descontro-
lado que é característico de doenças malignas. Um meca-
nismo importante que limita o potencial proliferativo de
células é a erosão dos telômeros, estruturas de cromatina
que encapam e protegem o final dos cromossomos(38). O
resultado dessa erosão é instabilidade e morte celular.
Como o sistema imune é particularmente dinâmico e
contem elementos insubstituíveis (células de memória),
esses eventos são particularmente importantes para sua
manutenção durante o envelhecimento (39). Todas as célu-
las do sistema imune são derivadas de células tronco he-
matopoiéticas que podem dividir-se e diferenciar-se ao
longo da vida. Possuem um alto nível de atividade da te-
lomerase, um complexo enzimático multimolecular com
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capacidade de alongar o DNA telomérico (38). A atividade
da telomerase é particularmente evidente em tipos celu-
lares que dependem de replicação e de auto-renovação,
como as células tronco ou os linfócitos ativados, contudo,
esse complexo enzimático tem a capacidade de diminuir,
mas não compensar completamente, a perda do telôme-
ro, com exceção para gametas e células tumorais. O siste-
ma imune é, provavelmente, o principal exemplo de um
sistema celular dinâmico para o qual a manutenção da
atividade de telomerase é fundamental. A competência
imunológica é dependente da expansão clonal de linfó-
citos T e B antígeno-específicos e a perda de telômero
pode contribuir para uma diminuição da função imune.
A renovação de linfócitos T é particularmente complexa,
pois inclui atividade tímica e, esta atividade, decai pro-
gressivamente com o envelhecimento, apresentando-se
como um processo complexo e ainda relativamente obs-
curo. Nos timócitos existe um alto grau de atividade da
telomerase e o comprimento do telômero pode ser au-
mentado ou mantido. O encurtamento do telômero tem
sido descrito em indivíduos com doenças inflamatórias
crônicas, como, por exemplo, a artrite reumatóide, a es-
clerodermia, o lupus eritematoso sistêmico, a dermatite
atópica, entre outras. Estudos em pacientes com artrite
reumatóide demonstraram que o encurtamento do te-
lômero não é só encontrado em células T de memória,
mas também em células T naïve. Este fenômeno parece
ser geneticamente determinado e associado ao haplótipo
HLA-DR4 que é um dos principais marcadores de risco
para a artrite reumatóide. De outra maneira, constantes
infecções ou infecções crônicas também contribuem para
a erosão dos telômeros e, mais uma vez, se associam com
o envelhecimento, simplesmente, pela maior exposição.
Entretanto, as razões pelas quais o encurtamento de te-
lômeros pode levar à auto-imunidade em idosos não são
tão claras. Pode-se supor que, a despeito da diminuição
de repertório, assim como de fatores como IL-2 e fatores
co-estimuladores, o que ocorra é que as células poten-
cialmente autopatogênicas, nesses indivíduos, mante-
nham-se suficientemente abaixo dos níveis de reconhe-
cimento de auto-agressão do sistema, justamente por
causa desses fatores e, assim, consigam causar uma lesão
inicial que se retroalimenta positivamente. Essas seriam
as causas, então, não a ausência de células reguladoras T
ou NK, conforme sugerido acima (39).
M ORTE CELULAR POR APOPTOSE E O
ENVELHECIM ENTO
A morte por apoptose desempenha um papel importan-
te na embriogênese, na homeostase celular, na atrofia
tecidual e na remoção de células tumorais ou danifica-
das. No sistema imune a apoptose tem um papel crucial
na seleção do repertório de linfócitos T no timo, na de-

leção de linfócitos T e B autoreativos, na regulação da
memória imunológica e das células NK.
Durante o envelhecimento, existe uma linfopenia
progressiva de células T, tanto CD4+ como CD8+ , cau-
sada pelo decréscimo de precursores na medula óssea,
pela redução do potencial proliferativo e/ou aumento da
apoptose, que pode estar relacionada com um aumento
na expressão de CD95 e aumento na produção de TNF-
α ou, simplesmente, pelo aumento da susceptibilidade de
CD4+ e CD8+ de idosos a apoptose induzida por esta
citocina. Não está claro, porém, se existe algum tipo de
impacto do aumento da apoptose de células T no repertó-
rio específico de linfócitos(40). Parece contra intuitivo que
um aumento na apoptose esteja temporalmente associa-
do a um aumento nas doenças auto-imunes, entretanto,
duas hipóteses podem ser levantadas. A primeira seria
um aumento preferencial na morte de células T regula-
doras, a segunda, a perda progressiva de linfócitos T que
respondem contra antígenos nominais e que permitiria o
desenvolvimento de clones auto reativos, pois abriria “es-
paço” na periferia para o desenvolvimento dessas células,
como é visto no modelo de timectomia neonatal em ca-
mundongos, que leva a auto-imunidade. O que é certo,
apenas, pelos dados disponíveis, é que há um aumento na
atividade apoptótica no sistema imune do idoso.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em resumo, ainda que vários estudos tenham demons-
trado modificações importantes na resposta imune em
pacientes idosos, alguns outros sugerem que essas altera-
ções indicam apenas imunosenescência e não são acom-
panhadas pela perda de função. Parece-nos ainda que
a resposta imune inata é menos sensível que a resposta
imune adquirida aos efeitos do envelhecimento. Portan-
to, são necessários estudos mais detalhados e melhor con-
trolados com pacientes idosos para se determinar as reais
conseqüências do envelhecimento sobre o sistema imu-
ne, quais são os marcadores dessas possíveis alterações
e quem são os pacientes em risco de desenvolvê-las mais
rapidamente e de maneira mais proeminente. Enquanto
esses estudos não surgem, é importante considerar que
todo indivíduo acima de 60 anos tem seu sistema imune
sob suspeita e deve ser tratado de maneira a contemplar
essa peculiaridade, minimizando o uso de intervenções
que possam comprometer ainda mais as funções efetoras
e ou reguladoras da sua resposta imune.
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