Tema 1
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Processo de lesão degeneração e morte celular
DESCRIÇÃO
Conceito de saúde, doença, patologia e aspectos gerais
da agressão, defesa, adaptação e lesão celular. Tipos e
características da degeneração celular. Princípios
fundamentais do processo de necrose e apoptose.
PROPÓSITO
Conhecer os conceitos de saúde, doença, patologia e
compreender os processos de agressão, defesa,
adaptação, os tipos de degeneração celular e os
princípios fundamentais dos processos de necrose e
apoptose é importante para entender as bases
patológicas das doenças.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever os conceitos de saúde, doença, patologia e
as características dos processos de agressão, defesa,
adaptação e lesão celular
MÓDULO 2
Identificar os principais tipos de degeneração celular,
seus mecanismos e aspectos morfológicos
MÓDULO 3
Descrever as etapas de progressão da lesão celular e os
princípios da morte celular por apoptose e necrose
INTRODUÇÃO
Entender a complexidade do processo saúde-doença
tem que ser um dos objetivos iniciais básicos de todo
profissional da área da Saúde, de modo que o
organismo humano não seja visto como uma máquina,
na qual apenas os eventos de natureza biológica
tenham relevância.
Dessa forma, nós iniciaremos nossa jornada pelos
conceitos fundamentais em Patologia Básica:
entenderemos os processos de agressão e mecanismos
de defesa do organismo, tipos de adaptação e de lesão
celular. Vamos nos aprofundar nas degenerações,
lesões celulares reversíveis nas quais as células
conseguem retornar ao seu estado inicial, uma vez
cessada a agressão.
Discutiremos também a evolução para a lesão
irreversível, conhecendo as principais características e
diferenças entre a necrose e apoptose. São muitos
conceitos interessantes que você aplicará em toda a sua
jornada acadêmica e profissional.
começar?
MÓDULO 1
Descrever os conceitos de saúde, doença, patologia e
as características dos processos de agressão, defesa,
adaptação e lesão celular
CONCEITO DE SAÚDE, DOENÇA E
PATOLOGIA
Ao lado do desemprego e da violência, questões
relacionadas à saúde sempre se apresentaram como
destaque entre as preocupações ditas como prioritárias
em debates político-sociais. Apesar de muito
importante, o processo saúde-doença é complexo e
muitas vezes mal compreendido.
Para você, o que é ter saúde? O que é doença?
Durante séculos, o aparecimento de doenças foi
atribuído a forças sobrenaturais e castigo de
divindades, sendo instituições religiosas e seus
sacerdotes os promotores da cura. O Renascimento
cultural e científico possibilitou uma maior
compreensão sobre a constituição do corpo humano e
sobre o processo de adoecimento. O corpo humano,
então, passou a ser enxergado como uma máquina
passível de falhas, que quando compreendidas,
poderiam ser corrigidas. Saúde era ausência de doença
e doença era ausência de saúde.
Imagem: Matrioshka/Shutterstock.com.Representação
das doenças e saúde na Idade Média.
Em 1947 esse conceito mudou e, segundo a
Organização Mundial da Saúde (OMS), a saúde passou
a ser definida como um estado de completo bem-estar
físico, mental e social, não apenas a ausência de
doença ou enfermidade.
Essa definição é motivo de críticas e reflexões de
muitos pesquisadores e profissionais, que dizem que
essa é mais uma declaração que propriamente uma
definição, mas apesar disso, é utilizada até os dias
atuais. KUMAR et al. (2016), define a saúde como:
UM ESTADO DE ADAPTAÇÃO DO
ORGANISMO AO AMBIENTE FÍSICO,
PSÍQUICO OU SOCIAL EM QUE VIVE, DE
MODO QUE O INDIVÍDUO SE SENTE BEM
(SAÚDE SUBJETIVA) E NÃO APRESENTA
SINAIS OU ALTERAÇÕES ORGÂNICAS
(SAÚDE OBJETIVA).
(KUMAR, 2016)
como uma ciência que estuda as causas (etiologia) e
mecanismos (patogênese) das doenças, bem como os
órgãos e sistemas afetados e as alterações moleculares,
morfológicas (anatomia patológica) e funcionais
(fisiopatologia) que apresentam.
Abrangendo todos esses aspectos, a Patologia
apresenta grande importância na compreensão global
das doenças, fornecendo bases para entendermos a
prevenção, manifestações clínicas, diagnóstico,
tratamento, prognóstico e evolução.

Imagem: Gabriela Cardoso Caldas.O processo saúde-

doença é multifatorial.
ATENÇÃO
Imagem: Gabriela Cardoso Caldas.As vertentes de
Saúde e normalidade não são sinônimas. Enquanto o estudo da Patologia.
conceito da saúde refere-se ao indivíduo, o termo
normal é utilizado em relação a parâmetros CONCEITO DE AGRESSÃO, DEFESA,
preestabelecidos (número de batimentos cardíacos, ADAPTAÇÃO E LESÃO
peso dos órgãos e nível de transaminases no sangue) a
Dependendo da intensidade, tempo de atuação e da
partir da média de várias observações de um
capacidade de reação do organismo, qualquer estímulo
determinado aspecto dentro de populações
da natureza pode representar uma agressão. De fato, as
homogêneas.
agressões podem ser provocadas por agentes externos
A ideia de doença é historicamente anterior à (químicos, físicos ou biológicos) ou a partir do próprio
concepção de saúde, estando presente de diversas organismo, como alterações na expressão gênica ou
formas em todas as organizações sociais conhecidas. mecanismos de defesa.
Sua definição pode ser entendida a partir do conceito
Porém, qualquer que seja sua natureza, os agentes
biológico de adaptação, que é uma propriedade geral
agressores agem diretamente, por meio de alterações
dos seres vivos de serem sensíveis às variações do
moleculares que resultam em modificações
meio ambiente e de produzir respostas adaptativas.
morfológicas ou indiretamente, por meio dos
Essa capacidade varia em diferentes indivíduos de uma
mecanismos de adaptação do próprio organismo.
mesma espécie, dependendo de inúmeros fatores
Nesses casos, ao serem ativados para eliminar ou
biológicos, ambientais e sociais.
neutralizar a agressão, os mecanismos de defesa
A doença é um estado de falta de adaptação ao induzem alterações moleculares que resultam em
ambiente físico, psíquico ou social, no qual o indivíduo modificações morfológicas.
se sente mal (tem sintomas) e/ou apresenta alterações
orgânicas evidenciáveis objetivamente (sinais
clínicos).
Assim, entendemos o processo saúde-doença sendo
dinâmico, complexo e multidimensional, abrangendo
aspectos biológicos, psicológicos, socioculturais,
ambientais, econômicos e políticos.
E o que é a Patologia?
A partir de uma perspectiva biológica, a Patologia Imagem: Shutterstock.com.Mecanismo de defesa do
(pathos = doença + logos = estudo) pode ser entendida organismo.
Os mecanismos de defesa do organismo são muito
variados. Contra os agentes externos, contamos com a
existência de barreiras mecânicas e químicas nos
revestimentos interno e externo (pele e mucosas).
Contra os agentes infecciosos, temos a fagocitose,
a resposta imune inata e a resposta imune
adaptativa, cujo importante representante é a resposta
inflamatória.
FAGOCITOSE
Foto: Shutterstock.com.O lúpus eritematoso sistêmico,
Processo de ingestão e destruição de partículas, como uma doença crônica autoimune.
bactérias ou restos de células necróticas. É realizada
Se a agressão não for fatal, ela gera estímulos que
por células chamadas de fagócitos (monócitos,
induzem respostas adaptativas nos tecidos, de modo
macrófagos, neutrófilos e células dendríticas), que
que eles se tornem mais resistentes às próximas
usam sua membrana plasmática para englobar essas
agressões. Logo, o conceito de adaptação diz respeito
partículas, dando origem a um compartimento interno
à capacidade que as células, tecidos ou o próprio
chamado fagossoma.
organismo possuem de modificar suas funções (dentro
RESPOSTA IMUNE INATA de certos limites) para ajustar-se às modificações
induzidas pelo estímulo. As respostas adaptativas
Primeira barreira contra infecções. Seus componentes podem ocorrer apenas em células e suas organelas, ou
incluem, além dos leucócitos de forma geral e das no organismo como um todo.
proteínas do sistema complemento, células dendríticas
e epiteliais. Juntos, eles também atuam na eliminação Dentre as respostas adaptativas que ocorrem nas
de células danificadas do próprio organismo e de células, temos o precondicionamento à hipóxia,
corpos estranhos. hipertrofia do retículo endoplasmático liso e hipertrofia
muscular, por exemplo. Já a resposta adaptativa
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA sistêmica do organismo, frente a diferentes agressões,
As respostas imunes adaptativas são aquelas geradas sejam elas de natureza física, química, biológica ou até
ao longo da vida e ativadas após um contato inicial dos emocional, é conhecida como estresse.
componentes da reposta imune inata com diferentes
agentes invasores. Elas têm a propriedade de
reconhecer especificamente um determinado
microrganismo, gerando uma memória imunológica,
que confere proteção contra reinfecções pelo mesmo
antígeno. As células da imunidade adaptativa são os
linfócitos B e linfócitos T.
Contra as agressões ao genoma, existe o sistema de
reparo de DNA. Contra compostos químicos, como os
radicais livres, contamos com sistemas enzimáticos Foto: Shutterstock.com.O estresse é uma resposta
eficazes de detoxificação e antioxidantes. adaptativa, que pode ser causada por agressões de
natureza emocional.
São muitos os mecanismos de defesa, voltados a vários
tipos de agressão. Porém, a desregulação da resposta HIPÓXIA
imune, assim como de outros mecanismos de defesa, É uma condição de baixa concentração de oxigênio nos
pode se tornar a origem da agressão, como ocorre nas tecidos e órgãos.
doenças autoimunes.
O conjunto de alterações morfológicas, moleculares
e/ou funcionais que surgem nas células e tecidos após
as agressões é denominado de lesão:
As alterações morfológicas podem ser vistas a olho
nu (macroscópicas) ou somente por meio de
microscópios (microscópicas e ultra estruturais).
As alterações moleculares, que são refletidas nas
alterações morfológicas, podem ser detectadas por
métodos bioquímicos ou moleculares.
As alterações funcionais caracterizam-se por
alterações na função de células até sistemas completos,
representando os fenômenos fisiopatológicos.
As lesões são dinâmicas: têm início, evoluem, e
tendem para a cura, cronicidade ou para o óbito. Desse
modo, são conhecidas também como processos
patológicos, indicando uma sucessão de eventos. O
aspecto morfológico de uma determinada lesão, por
exemplo, pode variar de acordo com o momento no
qual é avaliado.
Imagem: Gabriela Cardoso Caldas.Evolução básica de
uma doença.
Você já sabe que há uma grande diversidade de agentes
lesivos existentes na natureza. Porém, a variedade das
lesões encontradas nas doenças não é muito grande.
Isso porque os mecanismos de agressão às moléculas
são comuns a diferentes tipos de agressões.
Por exemplo, muitos agentes lesivos agem pela
redução do fluxo sanguíneo, diminuindo assim o
fornecimento de oxigênio para as células e reduzindo a
produção de energia. Por outro lado, os mecanismos de
defesa do organismo geralmente são inespecíficos, o
que significa que são semelhantes frente a agressões
distintas. Podemos citar também as reações
inflamatórias, que são respostas frequentes do
organismo frente a agressões de naturezas variadas,
como a necrose tecidual, presença de corpos estranhos
e infecções.
Imagem: Shutterstock.com.A inflamação é uma
resposta comum dos tecidos vascularizados frente a
agressões de diversas naturezas.
As lesões possuem um componente que resulta tanto
da ação do agente agressor quanto dos mecanismos de
defesa. Como já mencionamos, em muitas situações as
respostas de defesa são os causadores das lesões, como
ocorre nas doenças autoimunes.
CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA DAS
LESÕES
As agressões comprometem um tecido ou órgão que é
formado por diversos componentes, como as células do
estroma e do parênquima; componentes intercelulares,
como o interstício ou matriz extracelular; a circulação
sanguínea e linfática e uma rede de nervos. Desse
modo, um ou mais componentes podem ser afetados
simultaneamente e, por isso, as lesões podem ser
classificadas de acordo com o alvo atingido. Porém,
antes de comentarmos essa classificação, é importante
lembrar que dada a interdependência entre os
componentes teciduais, nas doenças as lesões não
surgem isoladamente.
LESÕES CELULARES
Podem ser letais ou não letais, onde a letalidade está
relacionada à qualidade, intensidade e duração da
lesão, bem como ao estado funcional e tipo de célula
atingida. Nas lesões não letais, as células continuam
vivas e podem retornar ao estado de normalidade uma
vez cessada a lesão. Exemplos são agressões que
alteram os mecanismos de regulação e proliferação
celular, gerando hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias,
hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias. O
acúmulo de substâncias intracelulares,
as degenerações, são resultado de agressões que
modificam o metabolismo celular. Já as lesões letais
são representadas pela necrose(Morte celular seguida
de autólise.), apoptose(Morte celular não seguida de
autólise.) e outros tipos de morte celular, temas que
também veremos mais para frente. Essas lesões
estudaremos nos próximos módulos.
ALTERAÇÕES DO INTERSTÍCIO
Envolvem modificações da substância fundamental
amorfa, alterações estruturais de fibras elásticas,
colágenas e reticulares e depósito de substâncias
formadas localmente ou vindas da circulação.
DISTÚRBIOS DA CIRCULAÇÃO
Incluem alterações do fluxo sanguíneo (hiperemia e
isquemia), da coagulação (trombose) e da drenagem de
líquido intersticial (edema), além do aparecimento de
substâncias que causam obstrução vascular (embolia) e
extravasamento de sangue da vasculatura
(hemorragia).
Ruptura de um vaso, levando à
hemorragia.ALTERAÇÕES DA INERVAÇÃO
Representam lesões importantes, por causa do papel
integrador do sistema nervoso. Porém, as lesões locais
dessas estruturas ainda são pouco conhecidas.
INFLAMAÇÃO
É a lesão mais complexa, que envolve todos os
componentes teciduais e se caracteriza por alterações
da microcirculação, migração de leucócitos, lesões
celulares e intersticiais. A inflamação é o componente
efetor da resposta imune, acompanhando a maioria das
lesões produzidas por diferentes agentes lesivos.
Na inflamação, temos alterações vasculares, migração
de leucócitos e lesões celulares/intersticiais.
Assim como as lesões, as doenças também precisam
ser nomeadas e catalogadas. De maneira ideal, as
doenças devem receber um nome que traduza a
característica essencial da sua natureza, tarefa essa que
é bem complexa.
Muitas vezes, a nomenclatura segue certa lógica, já
que inclui o nome do órgão afetado e algum prefixo ou
sufixo esclarecedor, como as gastrites e
glomerulonefrites, por exemplo. Em outros casos, a
denominação indica a natureza e também as
Foto: Shutterstock.com.Doença de Parkinson, um
epônimo médico.
MÓDULO 2
Identificar os principais tipos de degeneração
celular, seus mecanismos e aspectos morfológicos
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
A degeneração hidrópica, também conhecida por
tumefação celular, é a lesão celular reversível
caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no
interior das células. Além disso, é a lesão não letal
mais comum que ocorre diante dos mais variados tipos
de agressão, seja ela de natureza física, química ou
biológicaO transporte de eletrólitos através das
características principais do processo, como
na enteropatia perdedora de proteínas.
VOCÊ SABIA
Em muitos casos, somente o nome não é suficiente
para indicar uma doença. São os chamados epônimos,
em que a doença leva o nome de quem a descreveu ou
o local onde foi descrita. Nesses casos, o nome pouco
tem a ver com a essência das lesões e da doença em si.
De modo a uniformizar a nomenclatura, evitando que
as doenças recebam nomes com base em critérios
diferentes em diferentes países, a OMS criou
a Classificação Internacional das Doenças (CID). As
doenças são classificadas de acordo com alguns sinais,
sintomas e lesões, que caracterizam uma determinada
condição. A CID deve ser mencionada e registrada
toda vez que o diagnóstico é estabelecido.
Tanto a nomenclatura quanto a classificação das
doenças são extremamente importantes, pois os
profissionais da Saúde precisam utilizar termos e
princípios consensuais para que as informações obtidas
em qualquer parte do mundo possam ser comparadas e
para que haja o avanço do conhecimento em Saúde.
membranas, tanto a plasmática quanto a das organelas,
é realizado por bombas eletrolíticas.
Algumas delas dependem da energia na forma de
Adenosina trifosfato (ATP), porém outras dependem
da estrutura da membrana e da integridade das
proteínas que formam o complexo enzimático da
bomba. Esse transporte de água e eletrólitos ocorre
contra um gradiente de concentração, para o interior
dos compartimentos celulares.
Imagem: Shutterstock.com.Transporte de moléculas
pela membrana plasmática.
Portanto, distúrbios nesse equilíbrio hidroeletrolítico
resultam na retenção de água e eletrólitos nas células,
que se apresentam aumentadas de
volume(Tumefeitas.). Nesse contexto, diversos agentes
lesivos podem causar a degeneração hidrópica, como
agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial e
reduzem a produção de ATP; agentes que levam à
hipertermia, por causa do aumento do consumo de
ATP; agressões que levam à formação de radicais
livres que lesam as membranas diretamente e
substâncias inibidoras da bomba sódio/potássio
ATPase, como a ouabaína.
Embora as causas possam ser variadas, a consequência
é a mesma: retenção de sódio, redução de potássio e
aumento da pressão osmótica intracelular, levando à
entrada de água no citoplasma e à expansão isosmótica
da célula.
Imagem: Shutterstock.com.Mecanismo simplificado de
atuação da bomba de Na+/K+ ATPase.
A degeneração hidrópica é a primeira manifestação em
quase todas as formas de agressão às células. Em geral,
os órgãos apresentam aumento de peso e volume,
embora seu aspecto macroscópico varie de acordo com
a intensidade da lesão. A coloração também muda,
ficando mais pálida. Isso ocorre porque as células
tumefeitas comprimem os capilares sanguíneos,
reduzindo a quantidade de sangue no órgão.
Microscopicamente, as células apresentam aumento de
volume com citoplasma mais acidófilo e com aspecto
granuloso, após coloração com hematoxilina eosina,
corante amplamente empregado para analise tecidual
de cortes histológicos. Em algumas células, a
característica mais marcante é a acidófila, que se torna
mais pronunciada com a progressão para a necrose. Já
em um estado avançado, é possível observar pequenos
vacúolos de água dispersos irregularmente pelo
citoplasma. Porém, grandes vacúolos também podem
ser formados, como no caso dos hepatócitos
(degeneração baloniforme).
Foto: Nephron/wikimedia Commons/ CC BY-AS
3.0.Degeneração hidrópica de hepatócitos
(baloniforme).
A degeneração hidrópica, assim como todas as outras
degenerações que veremos a seguir, é um processo
reversível. Isto é, quando eliminamos a causa da lesão,
as células tendem a voltar para seu aspecto normal. Por
isso, a tumefação celular quase sempre não está
associada a consequências funcionais mais graves, a
menos que ela seja muito intensa. No fígado, a
degeneração hidrópica intensa nos hepatócitos pode
resultar em alterações funcionais no órgão. Porém,
raramente resultará em insuficiência hepática
exclusivamente degenerativa.
DEGENERAÇÃO HIALINA
O termo “hialina” tem origem na palavra grega hyalos,
que significa vítreo, homogêneo, translúcido. A
degeneração hialina consiste no acúmulo de material
proteico e acidófilo no interior das células ou no
espaço extracelular, conferindo a eles uma aparência
rósea, vítrea e homogênea, que podemos observar nos
cortes histológicos corados com hematoxilina e eosina.
Em alguns casos, a degeneração é consequência da
condensação de filamentos intermediários e proteínas
associadas, formando corpúsculos no interior das
células. Porém, também pode ser resultado do acúmulo
de material decorrente de uma infecção ou
da endocitose de proteínas.
FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS
Compõem um sistema de estruturas proteicas
filamentosas no citoplasma e núcleo de células
eucarióticas, formando uma rede estrutural que conecta
as organelas citoplasmáticas e o núcleo.
Um exemplo de depósito hialino celular é o
chamado corpúsculo hialino de Mallory-Denk, que é
encontrado normalmente em hepatócitos de indivíduos
alcoólatras crônicos, mas também em casos de
carcinoma hepatocelular e esteato-hepatite não
alcoólica. Resumidamente, esse corpúsculo é formado
pela ação dos radicais livres sobre as proteínas do
citoesqueleto induzindo sua peroxidação e formação de
ligações transversais resultando na formação de
aglomerados proteicos precipitados. Quando o
analisamos por microscopia eletrônica, vemos um
aspecto filamentoso em algumas áreas e amorfo (sem
forma) em outras.
Foto: Nephron/wikimedia Commons/ CC BY-AS
3.0.Corpúsculo hialino de Mallory-Denk em
hepatócitos de pacientes com esteato-hepatite.
Outro exemplo são os corpúsculos hialinos de
Councilman-Rocha Lima, encontrados em hepatócitos
nas hepatites virais, especialmente na febre amarela.
Em fibras musculares, tanto esqueléticas quanto
cardíacas, a degeneração hialina é resultado da ação
de endotoxinas bacterianas e agressão por células
imunes. Acredita-se que o aspecto morfológico seja
decorrente da desintegração de microfilamentos,
relacionada à liberação e à ação de citocinas. Em
indivíduos com proteinúria(Excesso de proteína na
urina.), a degeneração hialina no epitélio tubular renal
ocorre pela endocitose excessiva de proteínas.
SAIBA MAIS
Os corpúsculos de Russel caracterizam-se pelo
acúmulo excessivo de imunoglobulinas
em plasmócitos e são frequentes em inflamações
associadas a infecções, como na salmonelose e
leishmaniose tegumentar.
PLASMÓCITOS
São células derivadas dos linfócitos B que sofreram
diferenciação após respostas imunitárias exercidas por
algum antígeno, que é responsável pela produção dos
anticorpos circulantes.
As bases bioquímicas que possam explicar a
degeneração hialina no interstício ainda permanecem
em debate. Em indivíduos com hipertensão crônica ou
diabetes melito, as paredes arteriolares renais tornam-
se hialinas por causa do extravasamento e depósito de
proteína plasmática na membrana basal.
DEGENERAÇÃO GORDUROSA
A degeneração gordurosa refere-se ao acúmulo
anormal de gordura no citoplasma celular. Os dois
principais tipos são a esteatose e a lipidose.
Imagem: Shutterstock.com.A esteatose ocorre mais
frequentemente no fígado.
A esteatose é o acúmulo de gorduras neutras (mono, di
ou triglicerídeos) em células parenquimatosas. De
maneira geral, a degeneração gordurosa ocorre mais
frequentemente no fígado, pois é o principal órgão
envolvido na metabolização de gorduras, porém
também pode acometer o epitélio tubular renal,
pâncreas, músculos esquelético e cardíaco.
A lesão gordurosa é resultado da interferência do
metabolismo celular de ácidos graxos por algum
agente agressor, que pode: aumentar a captação ou
síntese dos ácidos graxos; dificultar a utilização,
transporte ou excreção dos ácidos graxos.
PARENQUIMATOSAS
O parênquima, nos animais, refere-se ao tecido que
forma a parte funcional de muitos órgãos, em oposição
ao estroma, que se refere aos tecidos de suporte.
CAUSAS DA ESTEATOSE
As causas da esteatose são variadas e incluem o uso de
substâncias tóxicas, como o álcool; hipóxia,
desnutrição proteica e distúrbios metabólicos, como o
diabetes e obesidade.
ETANOL
O etanol é a causa mais conhecida e estudada da
esteatose e, resumidamente, o etilismo causa a
degeneração gordurosa por meio de alguns fatores,
como a redução de Nicotinamida Adenina
Dinucleotídeo (NAD), molécula necessária para a
oxidação de lipídeos; excesso de acetil-CoA, que induz
a síntese de ácidos graxos; redução da disponibilidade
de proteínas para a síntese de lipoproteínas, quando
associado à desnutrição; e comprometimento do
transporte das lipoproteínas, por meio da ação de
acetaldeído e radicais livres gerados pela
metabolização do etanol.
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLEOTÍDEO
(NAD)
Aceptor de hidrogênios e elétrons, carregando a
energia para a produção de ATP.
Foto: Shutterstock.com.O etilismo é a causa mais
conhecida e estudada da esteatose.
AGENTES TÓXICOS
Podem levar à esteatose pela lesão do retículo
endoplasmático rugoso e redução de proteínas,
resultando na deficiência de lipoproteínas. Outros
fatores incluem o bloqueio na utilização de
triglicerídeos, sem que a síntese proteica seja reduzida.
HIPÓXIA
Em estados de hipóxia, como anemia ou insuficiência
cardíaca/respiratória, há uma menor disponibilidade de
oxigênio e, dessa forma, redução na síntese de ATP.
Com isso, a síntese de lipídeos complexos fica
dificultada e há diminuição da utilização de ácidos
graxos e triglicerídeos, que se acumulam. A esteatose
também resulta, em boa parte, do aumento da síntese
de ácidos graxos, por causa do excesso de acetil-CoA
gerado pela diminuição da oxidação no ciclo de Krebs.
OBESIDADE E SÍNDROME METABÓLICA
Associada à síndrome metabólica, a obesidade é hoje
um dos principais problemas de saúde pública global e
deve-se principalmente à associação da ingestão
excessiva de energia na forma de lipídeos e
carboidratos e do sedentarismo. O termo “síndrome
metabólica” inclui uma série de fatores de risco
metabólicos, como hipertensão arterial, hiperglicemia,
excesso de gordura corporal em torno da cintura e
níveis de colesterol anormais. Na síndrome metabólica,
ocorre esteatose visceral no fígado, nos músculos
esqueléticos e no miocárdio, devido a fatores como
aumento dos radicais livres, transporte dificultado de
lipoproteínas e síntese aumentada de triglicerídeos e de
ceramida, potente indutora da apoptose.
Imagem: Shutterstock.com.
DESNUTRIÇÃO PROTEICO-ENERGÉTICA
A falta de proteínas, resumidamente, leva à redução da
formação de lipoproteínas e da excreção de
triglicerídeos. Além disso, a dieta deficiente em
calorias resulta na mobilização de lipídeos do tecido
adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos para o
fígado.
SAIBA MAIS
Em crianças com desnutrição proteica grave, a
esteatose pode acometer vários órgãos além do fígado,
como os rins, coração, músculo esquelético e pâncreas.
A morfologia de um órgão com esteatose é variável.
No fígado, podemos notar aumento de volume e peso,
diminuição da consistência, coloração amarelada e
bordas arredondadas.
Imagem: Shutterstock.com.Ilustração da evolução da
esteatose hepática.
Os rins apresentam morfologia semelhante, com
aumento de volume, peso e coloração amarelada. O
coração pode apresentar palidez e diminuição da
consistência (na miocardite diftérica) ou apresentar
faixas amareladas visíveis no endocárdio, nos casos de
hipóxia prolongada.
Se observarmos ao microscópio de luz, notaremos o
acúmulo de triglicerídeos em pequenas vesículas
revestidas por membrana. Na esteatose em fase inicial,
os vacúolos são de tamanhos variados e apresentam
tendência a se unirem, formando vesículas cada vez
maiores.
No fígado, podem ser observadas a esteatose
microgoticular, quando pequenas vesículas de
gordura se distribuem na periferia celular e a esteatose
macrogoticular, quando há uma grande vesícula de
gordura que desloca o núcleo para a periferia.
Foto: Shutterstock.com.Esteatose macrogoticular (à
esquerda) e corpúsculos de Mallory-Denk (à direita).
Nos rins, podemos observar pequenas vesículas nas
células tubulares, que raramente produzem
deformidade celular. No coração, os triglicerídeos se
depositam em vesículas dispostas ao longo das células.
SAIBA MAIS
Devido à característica dos triglicerídeos de se
dissolverem em álcool e xilol, que são substâncias
utilizadas na preparação de amostras para análise em
microscópio de campo claro, os “espaços vazios” que
vemos podem ser confundidos com os vacúolos da
degeneração hidrópica. Por isso, para que possamos ter
certeza da natureza lipídica da vesícula, é necessária a
realização de colorações especiais.
Apesar de ser uma lesão reversível, o excesso de
ácidos graxos pode gerar ceramida, que já comentamos
ser um potente indutor de apoptose. No fígado, pode
haver formação dos chamados cistos gordurosos, que
podem romper e causar embolia gordurosa. Em alguns
casos de esteatose difusa e grave, podemos ter
manifestações de insuficiência hepática. Em indivíduos
etilistas crônicos, a esteatose hepática é
frequentemente acompanhada de fibrose, evoluindo
para a cirrose.
Os acúmulos intracelulares de gorduras que não são
triglicerídeos, como o colesterol e seus ésteres, são
chamados de lipidoses. Também podemos encontrar
depósitos de lipídeos mais complexos, como
esfingolipídeos e gangliosídeos, embora sejam raros.
As lipidoses podem ser localizadas ou sistêmicas.
A aterosclerose é uma doença de grande importância
clínica e é caracterizada por depósitos localizados de
colesterol e seus ésteres, principalmente, na camada
íntima de artérias de grande e médio calibres. O
aumento de triglicerídeos e colesterol plasmáticos
representa o principal fator de risco para o
desenvolvimento da aterosclerose, embora a
hipertensão arterial, tabagismo e a síndrome
metabólica também estejam envolvidos.
Imagem: Shutterstock.com.Acúmulo de colesterol e
seus ésteres na camada íntima arterial causando
aterosclerose.
Os xantomas são outro exemplo de lipidose,
caracterizados por nódulos ou placas na pele formados
por aglomerados de macrófagos carregados de
colesterol, com aspecto espumoso.
Foto: Min.neel/wikimedia Commons/ CC BY-SA
3.0.Xantoma no joelho de um paciente infantil.
DEGENERAÇÃO CÁLCICA
A degeneração cálcica, também conhecida como
calcificação patológica, refere-se à deposição anormal
de sais de cálcio, com quantidades menores de ferro e
outros sais minerais nos tecidos. Quando a deposição
se dá de forma local nos tecidos mortos, ela é chamada
de calcificação distrófica. Já a calcificação
metastática é a deposição de sais de cálcio em tecidos
normais e é quase sempre resultado de hipercalcemia
secundária devido a algum desequilíbrio no
metabolismo do cálcio.
MÓDULO 3
Descrever as etapas de progressão da lesão celular e
os princípios da morte celular por apoptose e
necrose
RESPOSTA CELULAR AO
ESTÍMULO/AGRESSÃO: ADAPTAÇÃO, LESÃO
REVERSÍVEL E LESÃO IRREVERSÍVEL
Nosso organismo é uma orquestra perfeita que
necessita que cada componente esteja ajustado para
que seu funcionamento ocorra de maneira correta.
Nesse sentido, a homeostase caracteriza-se pela
habilidade do nosso corpo em manter um equilíbrio
fisiológico interno quase sempre constante,
independente das alterações que possam ocorrer no
meio externo.
As adaptações são respostas celulares a alterações
fisiológicas, como a gestação, ou a alguns estímulos
patológicos. Com isso, um novo estado de equilíbrio
fisiológico é alcançado, permitindo a sobrevivência e
atividade funcional celular. As adaptações englobam
alterações reversíveis no tamanho, número, fenótipo,
atividade ou funções celulares. Quando o estímulo
cessa, a célula pode retornar ao seu estado original.
 Imagem: Shutterstock.com.
Imagem: Shutterstock.com. Metaplasia: refere-se à substituição de um tipo celular
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) por outro de
Hipertrofia: refere-se ao aumento do tamanho das
mesma linhagem, frequentemente em resposta à
células e, consequentemente, ao aumento do tamanho
irritação crônica. Com isso, as células tornam-se mais
do órgão afetado. Está diretamente relacionada ao
capazes de resistir ao estímulo. Normalmente, é
aumento na produção de proteínas celulares. Pode ser
induzida por alterações na via de diferenciação das
fisiológica ou patológica, causada pelo aumento da
células-tronco teciduais e pode resultar na redução de
demanda funcional (aumento dos músculos devido a
função ou aumento da probabilidade para a
exercícios físicos intensos) ou por estimulação de
transformação maligna. Um exemplo comum de
hormônios e fatores de crescimento (crescimento do
metaplasia é a substituição do epitélio colunar para
útero na gestação, induzido por hormônios).
epitélio escamoso, que ocorre no trato respiratório em
resposta a agressões crônicas, como o cigarro.
ATENÇÃO
Embora hiperplasia e hipertrofia sejam processos
distintos, frequentemente ocorrem juntas e podem ser
Imagem: Shutterstock.com. induzidas pelos mesmos estímulos.
Hiperplasia: refere-se ao aumento no número de
células em um órgão ou tecido, frente a um
determinado estímulo (fisiológico ou patológico). O
que ocorre é a proliferação de células maduras,
induzida por fatores de crescimento. Em alguns casos,
o aumento pode ser resultado do surgimento de novas
células a partir de células-tronco teciduais. Um
exemplo de hiperplasia fisiológica ocorre na puberdade
feminina e na gravidez, onde há proliferação do
epitélio glandular mamário. Já a hiperplasia patológica
pode ser exemplificada pela hiperplasia endometrial, Imagem: Shutterstock.com.Hiperplasia x hipertrofia.
induzida por desequilíbrios hormonais. Caso os limites das respostas adaptativas sejam
excedidos, ou haja o comprometimento de nutrientes e
componentes celulares, ocorre uma série de eventos
que caracterizam a lesão celular. A lesão
é reversível até determinado ponto, mas caso o
Imagem: Shutterstock.com. estímulo persista ou seja intenso o suficiente desde o
início, a lesão celular é irreversível e ocorre morte
Atrofia: refere-se à redução do tamanho e número de celular. Dessa forma, a resposta adaptativa, lesão
células, que acarreta a redução do tamanho de um reversível, lesão irreversível e morte celular podem ser
órgão ou tecido. Ao contrário da hipertrofia, a atrofia é etapas de um dano progressivo.
resultado da diminuição da síntese proteica e do
aumento da degradação de proteínas celulares. A
atrofia fisiológica pode ser identificada no
desenvolvimento fetal, no qual algumas estruturas
embrionárias (como a notocorda) se atrofiam. A atrofia
patológica pode ser causada, por exemplo, pelo desuso,
perda de inervação, diminuição do suprimento
sanguíneo, compressão e nutrição inadequada.

Imagem: KUMAR V, ABBAS A & ASTER JC.
ROBBINS & COTRAN - 2016. Pág.80.Etapas da
resposta celular ao estresse e estímulos lesivos.
Nos estágios iniciais ou nas lesões leves, as alterações
celulares podem ser revertidas caso o estímulo nocivo
seja removido. As principais características da lesão
reversível são: tumefação celular generalizada, por
causa das alterações de concentração de íons e influxo
de água; formação de bolhas na membrana plasmática;
“descolamento” dos ribossomos do retículo
endoplasmático e agregação da cromatina nuclear.
Soma-se às alterações morfológicas a redução do
armazenamento de energia na forma de ATP, por causa
da redução da fosforilação oxidativa.
Como já comentamos, até certo ponto, a célula ainda
consegue reparar os danos. Porém, uma vez que a
célula ultrapassa o ponto de “não retorno”, que ainda é
debatido, a lesão evolui para irreversibilidade e morte
celular. A morte celular representa um dos mais
importantes eventos na evolução de qualquer doença,
em qualquer tecido ou órgão.
SAIBA MAIS
A morte celular também faz parte de processos
fisiológicos, como a embriogênese, desenvolvimento
de órgãos e manutenção da homeostase. A partir de
agora, nós falaremos sobre as duas principais vias de
morte celular: a necrose e a apoptose.
NECROSE: MORFOLOGIA E TIPOS
A morte celular que ocorre em um organismo vivo,
seguida de um processo de autólise, é
denominada necrose. Ela ocorre quando a agressão é
suficiente para interromper as funções vitais celulares.
Nesse caso, há extravasamento de hidrolases
lisossomais para o citoplasma e, nesse local, são
ativadas pela alta concentração de íons cálcio e iniciam
a autólise. As hidrolases são capazes de digerir todos
os substratos celulares: as proteases digerem proteínas,
lipases digerem lipídeos, ribonucleases digerem ácido
ribonucleico, por exemplo. Além disso, no processo de
necrose são liberadas moléculas chamadas
de alarminas (uratos, fosfatos, por exemplo), que são
reconhecidas por receptores celulares e induzem a
inflamação.
As principais características microscópicas da necrose,
quando observados os cortes histológicos são:
ALTERAÇÕES NUCLEARES:
Podem se apresentar sob três aspectos: intensa
condensação e contração da cromatina, tornando o
núcleo intensamente basófilo e bem menor que o
normal (picnose nuclear); digestão da cromatina, que
acarreta na indistinção dos núcleos na coloração
histológica (cariólise) e fragmentação e dispersão do
núcleo no citoplasma (cariorrexe). Todos esses
aspectos resultam da diminuição excessiva do pH
celular, que condensa a cromatina, e da ação das
desoxirribonucleases e outras proteases que digerem a
cromatina e destroem a membrana nuclear.
Foto: Shutterstock.com.Indistinção dos núcleos em
(cariólise) em corte histológico de miocárdio infartado.
ALTERAÇÕES CITOPLASMÁTICAS:
Com o desacoplamento de ribossomos e desnaturação
proteica, há o aumento da acidofilia que é evidenciado
pelo aspecto eosinofílico ao microscópio de campo
claro. Com a evolução da necrose, o citoplasma
apresenta um aspecto granuloso e a célula morta pode
ser visualizada como uma massa amorfa espiralada
(originada pelas membranas danificadas), as
chamadas figuras de mielina. Na microscopia
eletrônica, ainda poderemos notar a descontinuidade
das membranas celulares, dilatação anormal de
mitocôndrias, figuras de mielina citoplasmáticas e
proteínas desnaturadas.
Imagem: Gabriela Cardoso Caldas.Alterações celulares
na necrose.
Agora que entendemos as características da necrose de
uma forma geral, vamos comentar sobre os principais
tipos e suas causas:
NECROSE COAGULATIVA
Uma vez que sua causa mais frequente é a isquemia,
também pode ser chamada de necrose isquêmica. Na
macroscopia, a área necrótica é esbranquiçada e
protuberante, geralmente circundada por um halo
vermelho (que reflete a hiperemia(Aumento da
irrigação sanguínea.) compensatória).
Microscopicamente, podemos observar cariólise,
citoplasma com aspecto de substância coagulada
(acidófico e gelificado). Com a progressão, perde-se
toda a arquitetura tecidual.
Caracterizada pela digestão das células mortas, devido
à grande quantidade de enzimas lisossomais liberada.
A região necrosada apresenta consistência mole ou
liquefeita. É comum após a anóxia(Ausência de
oxigênio.) do tecido nervoso e da suprarrenal, sendo
observada também em infecções bacterianas e fúngicas
focais. As bactérias estimulam a migração de
leucócitos e liberação de suas enzimas lisossômicas. O
resultado é uma área necrótica amarelo cremosa, que
chamamos de pus.
Área de necrose liquefativa no cérebro.NECROSE
CASEOSA
Caseoso significa semelhante a queijo e denomina a
aparência da área necrótica, que é fria e esbranquiçada.
Comum na tuberculose, a necrose caseosa apresenta
uma área de células rompidas ou fragmentadas e restos
granulares amorfos formando uma massa homogênea.
A aparência é característica do granuloma, que ainda
apresenta borda inflamatória.
SAIBA MAIS
A gangrena é uma forma de evolução da necrose,
resultado da ação de agentes externos sobre a área
necrosada. A desidratação da região, especialmente em
contato com o ar, origina a gangrena seca.
A gangrena úmida é causada pela invasão de
microrganismos anaeróbios na área necrosada,
produzindo enzimas que liquefazem o tecido morto e
produzem gases de odor fétido. Já a gangrena
gasosa é secundária à contaminação por bactérias do
gênero Clostridium, que produzem enzimas
proteolíticas e grande quantidade de gás, formando
bolhas.
APOPTOSE: CAUSAS, FUNÇÕES,
MECANISMOS E MORFOLOGIA
A apoptose é uma via de morte celular na qual a célula
é estimulada a acionar mecanismos, rigorosamente
controlados, que culminam na sua morte. Ao contrário
do que vimos na necrose, na apoptose não há autólise e
nem descontinuidade da membrana: a célula é
fragmentada, seus fragmentos são envolvidos pela
membrana citoplasmática formando os corpos
apoptóticos e finalmente são endocitados por células
vizinhas, sem induzir um processo inflamatório.
Imagem: Shutterstock.com.Apoptose e formação dos
corpos apoptóticos.
CAUSAS E FUNÇÕES
A apoptose ocorre em processos fisiológicos e
patológicos.
PROCESSOS FISIOLÓGICOS:
Na Fisiologia, a apoptose é um fenômeno normal que
objetiva eliminar as células que não são mais
necessárias, além de participar do controle de
proliferação celular nos tecidos. São exemplos de
situações fisiológicas em que há a participação da
apoptose: remodelamento de tecidos durante a
embriogênese, período pós-natal e pós-lactação, morte
de leucócitos depois do processo inflamatório e
eliminação de linfócitos autorreativos.
PROCESSOS PATOLÓGICOS:
Já em condições patológicas, a apoptose é
desencadeada por inúmeras causas, como infecções
virais; hipóxia, radiação ionizante e substâncias
químicas, que podem causar danos irreversíveis ao
DNA e pela ação de radicais livres, que além de
afetarem o material genético celular, podem levar ao
acúmulo de proteínas mal dobradas.
MECANISMOS
Qualquer que seja sua causa, a apoptose resulta da
ativação sequencial de enzimas chamadas caspases,
responsáveis pelas alterações morfológicas que
comentaremos mais adiante. As caspases existem
como proenzimas inativas e precisam sofrer clivagem
enzimática para se tornarem ativas. A ativação depende
de um equilíbrio fino entre a produção de proteínas
pró-apoptóticas e anti-apoptóticas. Portanto, a presença
de caspases clivadas constitui um marcador importante
da apoptose.
CASPASES
São proteases que possuem cisteína no sítio ativo e
clivam proteínas em sítios com resíduos de aspartato.
Foto: KUMAR V, ABBAS A & ASTER JC. ROBBINS
& COTRAN - 2016. Pág.118.Principais vias da
apoptose: a mitocondrial (intrínseca) e do receptor de
morte (extrínseca).
O processo de apoptose pode ser resumido em
uma fase de iniciação, na qual as caspases iniciadoras
se tornam ativas, e fase de execução, na qual inicia-se
a degradação de componentes celulares críticos pelas
caspases executoras. A ativação de caspases, evento-
chave da apoptose, pode ocorrer por duas vias
distintas:
Via intrínseca ou mitocondrial: é a principal via de
apoptose nas células de mamíferos. Ocorre pelo
aumento da permeabilidade da membrana externa
mitocondrial. Com isso, há a liberação de proteínas
pró-apoptóticas (como o citocromo C, endonuclease G
e fator indutor de apoptose - AIF) que estão presentes
no espaço intermembranar, para o citosol, culminando
na ativação das caspases. A liberação dessas moléculas
é rigidamente controlada pela família de proteínas
Bcl-2, que inclui proteínas com funções anti-
apoptóticas (Bcl-2 e Bcl-XL) e pró-
apoptóticas (conhecidas como proteínas BAX).
Imagem: KUMAR V, ABBAS A & ASTER JC.
ROBBINS & COTRAN - 2016. Pág.120.Esquema
ilustrativo da via intrínseca da apoptose.
Quando as células são privadas de sinais de
sobrevivência, têm seu DNA danificado ou possuem
acúmulo de proteínas mal dobradas, provocando
estresse do retículo endoplasmático, proteínas
sensores percebem a lesão e são ativadas. Esses
sensores ativam mecanismos que permitem que o
citocromo C e outras proteínas mitocondriais saiam do
espaço intermembranar e vão para o citoplasma,
iniciando a cascata de ativação das caspases. Como o
processo é finamente controlado, é importante
comentarmos que existem proteínas mitocondriais que
impedem a saída das proteínas pró-apoptóticas pela
membrana, como a Bcl-2 e outras proteínas que
funcionam como inibidores fisiológicos da apoptose
(IAP), impedindo a ativação das caspases.
VIA EXTRÍNSECA (POR RECEPTOR DE
MORTE)
Iniciada pela ativação de receptores de
morte presentes na membrana plasmática de diversos
tipos celulares. Os receptores de morte mais bem
conhecidos são o receptor TNF tipo 1 e a proteína Fas.
Eles possuem um domínio citoplasmático que é
essencial para a entrega de sinais apoptóticos (domínio
de morte). O mecanismo de apoptose por essa via é
bem ilustrado com a interação de Fas e seu ligante
(FasL). O FasL é expresso em células T que
reconhecem autoantígenos e alguns linfócitos T
citotóxicos que eliminam células tumorais e células
infectadas por vírus. Quando o FasL se liga ao Fas, há
a exposição de domínios de morte que recrutam
proteínas adaptadoras (FADD – domínio de morte
associado a Fas), formando uma base molecular
ativadora de caspases. A via extrínseca pode ser inibida
pela proteína FLIP, que se liga à primeira pró-caspase
da via (pró-caspase 8) e a neutraliza.
Imagem: KUMAR V, ABBAS A & ASTER JC.
ROBBINS & COTRAN - 2016. Pág.122.A via
extrínseca da apoptose ilustrada pelos eventos
seguintes à ligação do Fas-FasL.
As duas vias culminam na ativação de uma caspase
iniciadora, que ativa o programa sequencial
de caspases executoras, que atuam em diversos
componentes celulares, fragmentando a célula nos
chamados corpos apoptóticos. Com isso, há a
promoção ativa da fagocitose, de tal modo que os
resíduos celulares são removidos antes de sofrer
necrose e iniciar um processo inflamatório.
MORFOLOGIA
As células apoptóticas apresentam algumas
características morfológicas importantes:
Retração celular:A célula apresenta tamanho menor,
citoplasma denso e compactação de organelas. É
importante lembrar que a característica inicial de
outras formas de lesão celular é a tumefação, e não a
retração.
Condensação da cromatina: é o aspecto morfológico
mais marcante da apoptose. A cromatina se agrega na
periferia, sob a membrana nuclear, formando massas
densas de diversos formatos e tamanhos. O núcleo se
rompe, produzindo dois ou mais fragmentos.
Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos
apoptóticos: primeiramente, ocorre a formação de
bolhas superficiais extensas, com posterior
fragmentação celular em corpos apoptóticos envoltos
por membrana, compostos de restos de citoplasma,
organelas e possivelmente fragmentos nucleares.
Acredita-se que as membranas celulares permaneçam
intactas até os estágios finais do processo apoptótico,
quando se tornam permeáveis.
Na histologia (e coloração por hematoxilina e eosina),
as células apoptóticas aparecem como massas ovais ou
redondas de citoplasma intensamente eosinófilo com
fragmentos de cromatina nuclear condensada. Além
disso, como o processo é rápido, a apoptose precisa ser
extensa para que se torne evidente nos cortes
histológicos. A ausência de inflamação também
dificulta a identificação microscópica.
Foto: KUMAR V, ABBAS A & ASTER JC. ROBBINS
& COTRAN - 2016. Pág.117.Apoptose de uma célula
epidérmica. Note redução de tamanho, citoplasma
eosinófilo brilhante e um núcleo condensado.
Tema 2
Distúrbios pigmentares e calcificações
DESCRIÇÃO
Conceitos gerais de distúrbios pigmentares endógenos
e exógenos e seus aspectos patológicos; Conceitos de
calcificação e aspectos clínicos.
PROPÓSITO
Compreender os processos que levam aos diferentes
distúrbios de pigmentação endógena e exógena nos
seres humanos, seus principais aspectos
histopatológicos e clínicos. Apresentar os princípios
gerais da calcificação, suas características, formas mais
importantes e como ela impacta no organismo.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Identificar as propriedades gerais dos pigmentos
endógenos e patologias relacionadas
MÓDULO 2
Reconhecer as principais características dos distúrbios
de pigmentação exógena
MÓDULO 3
Descrever o conceito de calcificação patológica, seus
aspectos gerais e clínicos
INTRODUÇÃO
Pigmento (do latim pigmentum) é o nome dado às
substâncias químicas que possuem uma coloração
própria. Essas substâncias são encontradas facilmente
na natureza, como a clorofila, que dá a coloração
esverdeada às plantas, a hemoglobina, presente nos
eritrócitos circulantes no sangue, e a melanina,
presente na pele.
No nosso organismo, os pigmentos apresentam-se no
formato de grânulos e podem ter
origem endógena ou exógena. O acúmulo normal ou
patológico dessas substâncias de forma local ou
disseminada é chamado de pigmentação, e pode
indicar a causa ou efeito de uma alteração fisiológica.
Além dos pigmentos, podemos também acumular nos
tecidos moles (artérias, cartilagens, válvulas cardíacas
etc.) sais de cálcio, tornando-os mais rígidos, em um
processo conhecido como calcificação patológica.
Dessa forma, ao longo deste conteúdo, exploraremos
os principais distúrbios de pigmentação, suas origens,
características gerais e alterações que essas substâncias
causam no nosso organismo. Também entenderemos
como as calcificações são formadas, os tipos e os
principais locais de sua ocorrência.
Por fim, discutiremos as características dos cálculos,
um caso à parte da calcificação, e compreenderemos os
possíveis efeitos secundários no organismo.
ENDÓGENA
Produzidos pelo próprio organismo.
EXÓGENA
De origem externa e introduzidos por diferentes vias
de administração.
MÓDULO 1
Identificar as propriedades gerais dos pigmentos
endógenos e patologias relacionadas
PIGMENTOS ENDÓGENOS
Os pigmentos endógenos são aqueles produzidos pelo
nosso organismo. Nesse contexto, destacam-se
a hemoglobina e a melanina, substâncias que
apresentam uma enorme importância fisiológica.
Qualquer alteração na produção (hipo ou
hiperprodução) ou na distribuição dessas substâncias
leva a um acúmulo nos tecidos.
Os pigmentos endógenos são divididos
em pigmentos hemoglobinógenos ou
hemáticos e pigmentos melânicos. Indicam a
existência de algum dano ou patologia. Além desses
pigmentos, os pigmentos derivados de lipídios
representam um importante marcador de lesão por
radicais livres.
PIGMENTOS RELACIONADOS À MELANINA
A melanina, principal pigmento biológico, é
responsável pela pigmentação cutânea e diferenças na
coloração da pele. Ela apresenta uma coloração que
varia do marrom ao preto e é produzida
pelos melanócitos.
Tem como principal função a proteção da pele contra a
radiação ultravioleta (UV). As propriedades de
fotoproteção da melanina ocorrem pela absorção e
dispersão da luz UV e visível.
MELANÓCITOS
Células presentes na epiderme e na matriz dos
folículos pilosos.
A síntese de melanina ocorre no interior
dos melanossomos, organelas elípticas, altamente
especializadas, a partir do aminoácido essencial
tirosina, pela ação do complexo enzimático tirosidase.
Na presença de oxigênio molecular, a tirosina é
oxidada a dopamina (dioxifenilalanina) e, em seguida,
em dopaquinona.
A partir desse momento, a presença ou ausência de
cisteína (glutationa) determina o rumo da síntese
em eumelanina ou feomelanina. Na presença de
cisteína, a feomelanina é produzida, e consiste em um
pigmento alcalino, solúvel e amarelado com função
antioxidante. A eumelanina, produzida na ausência de
glutationa, apresenta cor marrom a preta, com ação
antioxidante e fotoprotetora. Além disso, primeiro é
formada a feomelanina e, por último, a eumelanina. A
melanina total da pele resulta de uma mistura desses
dois pigmentos.
Lâmina basal da
epiderme e matriz de um pelo com melanócitos ricos
em grânulos de melanina (em marrom).
Ao final do processo, os melanossomos repletos de
pigmentos são transferidos para os queratinócitos
(células presentes na epiderme com função de
produção de queratina, que age como uma barreira
protetora da pele) e se distribuem no citoplasma acima
do núcleo da célula, protegendo o núcleo dos efeitos
nocivos dos raios ultravioletas.

Produção
de melanina por melanócitos, na pele com e sem
exposição aos raios ultravioletas.
SAIBA MAIS
Indivíduos com uma maior concentração de
eumelanina são mais pigmentados, e indivíduos com
mais feomelanina são menos pigmentados e mais
suscetíveis aos efeitos dos raios UV. Além disso, a
diferença fenotípica fundamental entre as raças não
reside na produção de melanina ou no número de
melanócitos, mas, principalmente, na qualidade de
seus melanossomas.
Os distúrbios pigmentares relacionados à melanina
podem acontecer devido ao seu aumento ou
diminuição, de maneira localizada ou generalizada.
DISTÚRBIOS DE AUMENTO DE MELANINA
DE FORMA LOCALIZADA
N
evo melanócito congênito.
Nevos melanocíticos
Nevos melanocíticos são neoplasias de natureza
benigna que se apresentam como pequenas lesões
(normalmente menores que 6 mm) bem delineadas, de
coloração mais escura que o restante da pele, e podem
ser ásperas, planas, achatadas ou na forma de pápulas
elevadas.
A maioria surge em decorrência de alterações genéticas
e da exposição solar, mas podem ser congênitos, ou
seja, presentes desde o nascimento ou que se
desenvolvem durante a infância a partir de células
névicas preexistentes. É importante destacar que
congênito não quer dizer hereditário.
NEVOS
É o termo médico que descreve uma lesão na pele
popularmente conhecida como mancha, pinta ou sinal.
Falamos em neoplasias, você sabe o que é?
RESPOSTA
Neoplasia é uma massa de tecido anormal originado
pela multiplicação excessiva e descontrolada de
células, que persiste mesmo depois da retirada do
estímulo que originou essas alterações.
As neoplasias podem ser:
BENIGNAS
MALIGNAS
BENIGNAS
Massa de células bem diferenciadas parecidas com o
tecido de origem, coesa, bem delimitada, com
crescimento progressivo e que não apresenta
capacidade invasiva e infiltrativa.
MALIGNAS
São chamadas de cânceres. Massa de células com
contornos irregulares, invasiva e infiltrativa. De
crescimento rápido, são células normalmente
indiferenciadas e com possibilidade
de metástases para outros órgãos.
ETAPA 03
txt
METÁSTASES
Metástase é o nome do processo no qual células de um
tumor primário migram pela circulação sanguínea ou
linfática, gerando uma nova lesão tumoral.
Lipoma,
tipo de neoplasia benigna formada por adipócitos.
Os nevos melanocíticos são classificados
histopatologicamente em relação às células névicas, o
epitélio de superfície e o tecido conjuntivo subjacente.
Há diversos subtipos de nevos e a classificação
depende da localização das células névicas. Um
exemplo são os nevos intradérmicos, que são formados
por células névicas que se diferenciam em tamanho e
podem conter ou não grande quantidade de melanina.
Essas células se agrupam em ninhos ao longo da parte
superior da derme.
Nevo intradérmico sem e com hiperpigmentação.
Quando o nevo se inicia na junção entre a derme e a
epiderme são chamados de nevos juncionais. As
células dos nevos juncionais costumam exibir pouca
ou nenhuma atividade mitótica.
MITÓTICA
Atividade mitótica se refere à capacidade da célula de
se dividir gerando duas células-filhas idênticas.
Conforme os nevos juncionais crescem, eles podem se
infiltrar cada vez mais na derme e passam a se chamar
nevos compostos, já que exibem características de
nevos intradérmicos e juncionais. Clinicamente, é
difícil distinguir se o nevo é intradérmico ou
composto, já que ambos são lesões elevadas,
diferentemente dos nevos juncionais, que se
apresentam como lesões planas hiperpigmentadas.
Corte histológico da pele e a pele, mostrando um nevo
juncional.
Corte histológico da pele e pele com presença de nevos
compostos.
Esta imagem indica a localização dos nevos juncionais,
compostos e intradérmicos na pele.
SAIBA MAIS
Além dessas classificações, temos também o nevo
intramucoso, tipo mais comum na boca, com acúmulo
de células névicas no tecido conjuntivo, e o nevo azul,
que apresenta as células com um formato fusiforme,
localizado no tecido conjuntivo, de coloração azul.
MELANOMAS
Os melanomas são neoplasias malignas que afetam a
mucosa oral, esôfago, meninges, olhos, e
especialmente a pele. Quando detectado em seus
estágios iniciais, o melanoma pode ser tratado e curado
cirurgicamente.
A exposição excessiva à radiação UV é o principal
fator de risco para o desenvolvimento do melanoma
por seu potencial de causar danos ao DNA. Dessa
maneira, indivíduos de pele clara têm maior
suscetibilidade à doença, já que possuem menor
quantidade de melanina protegendo a pele dos raios
UV.
Alterações gênicas que interferem no ciclo celular
também estão relacionadas ao desenvolvimento dos
melanomas:
O gene CDKN2A ‒ inibidor de quinase dependente de
ciclina ‒ codifica proteínas que agem como
supressores tumorais, ou seja, proteínas que regulam o
ciclo celular e induzem a apoptose, impedindo a
proliferação excessiva da célula. Assim, mutações
nesses genes estão associadas à proliferação
descontrolada dos melanócitos.
Mutações que ativam os genes BRAF e NRAS, que
são importantes na progressão do tumor, pois
aumentam a sinalização de vias relacionadas ao
crescimento e sobrevida celular.
Mutação no gene TERT, que ativa a telomerase,
enzima que preserva os telômeros e interrompe o
envelhecimento das células. Esse gene está mutado em
70% dos melanomas.
QUINASE
Quinases são enzimas que realizam a fosforilação que 6 milímetros e evolução com mudança no
(transferência de grupos fosfato) de proteínas-alvo tamanho, formato e cor da lesão.
ativando ou inibindo-as. Na presença de ciclinas
CRESCIMENTO RADIAL
(proteínas reguladoras do ciclo celular), as quinases
dependentes de ciclina são ativadas e passam a exercer Crescimento horizontal da lesão na epiderme e na
papel funcional dentro da célula. derme.
Você sabe o que é telômero e qual sua relação com o Esses fatores constituem os sinais de alerta ABCDE do
envelhecimento? melanoma:
RESPOSTA
Os telômeros são sequências repetidas de DNA,
localizadas na extremidade dos cromossomos, que têm
como função auxiliar:
 A replicação dos cromossomos;
 Contribuir na organização funcional
cromossômica no interior do núcleo;
 Participar na regulação da expressão genética;
 Controlar a capacidade replicativa de células
humanas e a entrada destas em senescência
celular.
No entanto, durante a replicação celular, ocorre perda
progressiva dos telômeros pelo encurtamento, o que
diminui a capacidade replicativa e leva ao
envelhecimento celular. Sinais de alerta do melanoma.
É importante destacar que a telomerase é uma enzima Com a progressão, o melanoma passa para a fase de
que estende os telômeros dos cromossomos, crescimento vertical, com infiltração das camadas mais
revertendo seu encurtamento. Essa enzima é ativa nas profundas da derme, sendo chamado de melanoma
células germinativas e em várias células cancerígenas. infiltrativo. Nessa fase, pode-se observar a presença de
nódulos, e o tumor passa a ter capacidade de gerar
metástase.
As células do melanoma, quando vistas ao
microscópio, são maiores do que
os melanócitos normais e apresentam núcleo com
contorno irregular.

Lesão
característica de melanoma.
O melanoma é mais frequente em homens, surgindo
principalmente no dorso (cabeça e pescoço), enquanto,
nas mulheres, costuma estar localizado
predominantemente nas pernas, sendo menos invasivo.
Durante o crescimento radial, o melanoma é chamado
de melanoma in situ, e aparece clinicamente como
lesões assimétricas, com borda irregular, coloração
variável (ao contrário dos nevos, que possuem
pigmentação igual por toda a lesão), diâmetro maior do
Biópsia
de pele normal (esquerda) e com melanoma (direita).
A partir da biópsia, principal método de diagnóstico do
melanoma, são analisadas algumas características
celulares e teciduais, como a profundidade de
infiltração do tumor, taxa de mitose, infiltrado de
linfócitos e ulceração, sendo esses os principais
indicadores de prognóstico do melanoma. Também é a
partir desses indicadores que o melanoma é
classificado em estágios de gravidade.
Os estágios do melanoma vão de 0 (melanoma in situ)
até 4, que é o grau mais grave, também chamado de
melanoma metastático.

ESTÁGIO 3 E 4
ACANTOSE NIGRICANS
Na acantose nigricans, manchas hiperpigmentadas de
textura aveludada são visíveis na pele, principalmente
nas regiões das axilas, dobras do pescoço e virilha.
ESTÁGIO 0
Pode ser benigna ou maligna.

Aca
ntose nigricans nas dobras do pescoço.
ESTÁGIO 1 A forma benigna se desenvolve em geral na infância
ou puberdade, associadas à obesidade e doenças
endócrinas como a diabetes. A forma maligna ocorre
em especial em indivíduos com mais de 50 anos,
estimulada pela presença de fatores de crescimento
associados a neoplasias malignas, principalmente
neoplasias gastrointestinais.
Cerca de 80% dos casos de acantose nigricans são de
natureza benigna. Histologicamente, tanto na forma
benigna quanto na maligna são observadas ondulações
da epiderme, com aumento no número de células,
pigmentos e queratina na camada mais superficial da
epiderme.
OCRONOSE
ESTÁGIO 2
é uma doença genética metabólica rara, causada por
mutações no gene, que codifica a enzima que degrada
o ácido homogentísico, um pigmento castanho-
avermelhado ou amarelo no formato de grânulos.
Com isso, o pigmento se acumula no plasma
sanguíneo, na pele, tecido conjuntivo, cartilagens e na
urina, que passa por oxidação quando exposta ao ar e
forma polímeros parecidos com o pigmento de
melanina, o que torna a urina escurecida.
O escurecimento da urina é chamado de alcaptonúria, e
é o principal sinal clínico precoce dessa doença. O
acúmulo do pigmento nas cartilagens faz com que seja
possível vermos uma coloração preto-azulada.

Pele com melasmas.

Ocronose.
ÁCIDO HOMOGENTÍSICO
Um intermediário do metabolismo de tirosina, produto
precursor de melanina.
DISTÚRBIOS DE AUMENTO DE MELANINA
DE FORMA GENERALIZADA
Os principais distúrbios são as melanodermias
secundárias, caracterizadas pelo aumento do pigmento
de melanina na pele devido ao aumento na atividade
dos melanócitos, resultado de uma condição
preexistente, como é o caso da gravidez,
do hipoadrenalismo e por efeito das radiações.
HIPOADRENALISMO
Redução na função da glândula adrenal (presente na
parte superior dos rins), resultando na diminuição dos
hormônios produzidos por ela.
Histologicamente, é possível verificar um aumento na
presença de melanina nos queratinócitos por toda a
epiderme e aumento no número de melanossomas.
Essas alterações levam à formação de manchas
agrupadas ou dispersas, com coloração castanho-clara
a escura, e bordas irregulares.
Essas manchas podem ser chamadas também
de cloasmas ou melasmas, e são mais comuns em
áreas da pele com maior exposição solar e em
mulheres, por ação de fatores hormonais,
principalmente na gravidez, que apresenta uma maior
alteração nos níveis de hormônios.
VOCÊ SABIA
As manchas são chamadas de cloasmas gravídicos
quando acometem mulheres durante ou logo após o
fim da gestação. As manchas presentes somente na
face são chamadas de melasmas. E, quando acometem
outra região que não a face, são chamadas de
melanodermias.
Você já deve ter ouvido falar em vitiligo e albinismo.
Essas condições, diferentes das que já estudamos até
aqui, são distúrbios de pigmentação causadas pela
diminuição ou ausência de melanina.
VITILIGO
Pele
com vitiligo.
O vitiligo é um dos quadros de acromia adquirida
mais conhecidos. Embora a patogênese dessa condição
não seja muito bem compreendida, sabe-se que ela
acontece pela diminuição progressiva ou ausência dos
melanócitos no local, sendo essa a principal
característica histológica. Com isso, a produção de
melanina fica comprometida.
Na pele de um indivíduo com vitiligo, podemos
observar a presença de manchas simétricas, irregulares,
de cor branca (pela falta de melanina),
com hipercromia ao redor das áreas afetadas.
O vitiligo é classificado como uma condição
multifatorial, e algumas teorias para a ausência dos
melanócitos são a destruição das células por estresse
oxidativo, autoimunidade e autodestruição dos
melanócitos. O vitiligo de origem genética (familiar)
representa cerca de 20% dos casos.
ACROMIA
Termo dado à ausência de formação do pigmento
melanina na epiderme.
HIPERCROMIA
Pigmentação excessiva causada pela produção
exagerada de melanina.
ALBINISMO
O albinismo é uma doença genética que afeta 1 a cada
20 mil pessoas. O indivíduo com albinismo pode ter
um quadro de acromia parcial, quando envolve
ausência de pigmentação somente na retina, condição
conhecida como albinismo ocular (AO), ou acromia
generalizada, quando afeta a pele, cabelos e olhos
no albinismo oculocutâneo (AOC).
O AOC é uma condição de caráter autossômico
recessivo que envolve mutações em genes
relacionados à tirosinase, que resulta na coloração
branca da pele e nos cabelos devido à ausência de
pigmentação. Os indivíduos que sofrem de albinismo
devem evitar ao máximo a exposição solar, pois são
deficientes na principal forma orgânica de proteção
contra os raios UV, que é feita pela melanina.
Criança com albinismo oculocutâneo.
AUTOSSÔMICO RECESSIVO
Ao herdar genes de dois alelos anormais dos pais.
A acromia cicatricial acontece após um processo
inflamatório local. Os mediadores gerados durante a
inflamação são capazes de estimular os melanócitos a
aumentarem a produção de melanina.
Ao fim do processo inflamatório, em alguns casos, os
melanócitos ficam em estado de esgotamento pelo
estímulo e atividade exagerada. Sendo assim, eles
perdem sua função, gerando a acromia no local da
cicatrização.
VOCÊ SABIA
Acromotriquia é o nome dado ao processo de perda
de pigmentação dos cabelos resultante do
envelhecimento. Com o passar dos anos, os
melanócitos vão perdendo sua funcionalidade e
diminuindo sua atividade. Esse processo tem como
consequência a redução na quantidade de pigmentos de
melanina produzidos, o que faz com que os cabelos
apresentem uma cor branca pela ausência de
pigmentos.
PIGMENTOS RELACIONADOS À
LIPOFUSCINA (LIPOCROMO OU PIGMENTO
DE DESGASTE)
A lipofuscina é um pigmento endógeno insolúvel
derivado da peroxidação de lipídios, que atua como
um sinalizador da degradação de lipídios de
membranas celulares. As moléculas geradas se
agrupam formando moléculas maiores num processo
chamado polimerização, o que as torna insolúveis e
dificulta sua metabolização.
Esse pigmento é formado basicamente por polímeros
de lipídios e fosfolipídios, e é encontrado na forma de
grânulos castanho-amarelados ou marrons no
citoplasma das células.
A presença de lipofuscina está relacionada
principalmente às lesões celulares causadas no
processo de estresse oxidativo quando há aumento de
radicais livres, e durante o processo de autofagia, para
eliminação de organelas danificadas, acumulando-se
nos lisossomos, originando os corpos residuais.
O acúmulo da lipofuscina acontece de maneira
gradual, especialmente em células pós-mitóticas, e é
comum no tecido muscular cardíaco e esquelético, no
fígado, na retina e em neurônios de indivíduos mais
velhos, ou em pacientes com desnutrição grave. No
entanto, esse pigmento não é nocivo à célula.
PEROXIDAÇÃO
Peroxidação lipídica é o processo de degradação de
lipídios no qual radicais livres “roubam” elétrons dos
lipídios presentes nas membranas celulares.
AUTOFAGIA
Nome dado ao mecanismo de degradação de
componentes e organelas celulares realizado pela
própria célula pelos lisossomas.

Presença de grânulos de pigmento lipofuscina (em
marrom) em neurônios.
Presença de grânulos de pigmento lipofuscina em
cardiomiócitos.
Em células com alta taxa de divisão como as células-
tronco, as organelas e macromoléculas danificadas são
divididas entre as células-filhas, evitando, assim, o
acúmulo de lipofuscina após o processo de autofagia.
O acúmulo de lipofuscina causa um processo chamado
de atrofia parda, que é caracterizado pela redução de
volume e peso do órgão, com presença de uma
coloração parda. No coração, o acúmulo de lipofuscina
parece não afetar tanto a capacidade funcional do
órgão.
Já nos neurônios, a lipofuscina em excesso pode ser
gerada por um grupo de doenças neurodegenerativas
genéticas raras chamadas de Lipofuscinose ceroide
neuronal, que levam à deterioração psicomotora,
cegueira e convulsões.
Vale acrescentar que, na retina, o acúmulo do pigmento
lipofuscina é associado à degeneração da mácula (parte
central da retina), e essa degeneração é a principal
causa de alteração da visão e cegueira em idosos.
PIGMENTOS RELACIONADAS À
HEMOGLOBINA
A hemoglobina é uma proteína presente nas hemácias
composta por 4 subunidades (2 alfas (α) e 2 betas (β))
de uma fração proteica, chamada globina, e uma fração
não proteica, chamada de heme, que é a responsável
pela coloração vermelha das hemácias. A fração heme
da hemoglobina possui íons ferro no centro e é o sítio
de ligação para o oxigênio que será distribuído no
organismo.
Estrutura
da hemácia, da molécula de hemoglobina (a) e do
heme (B).
Os pigmentos endógenos derivados da degradação da
hemoglobina são as hemossiderinas, hematinas,
bilirrubinas, porfirinas, entre outros. Tais pigmentos
podem ser ferruginosos, quando há a presença de íon
ferro na molécula, ou não ferruginosos.
METABOLISMO DA HEMOGLOBINA E A
FORMAÇÃO DOS PIGMENTOS
Neste vídeo, abordamos o metabolismo da
hemoglobina e como são formados os seus primeiros
derivados.
PRINCIPAIS DISTÚRBIOS RELACIONADOS A
PIGMENTOS DERIVADOS DA HEMOGLOBINA
Hem
orragia pulmonar com presença de hemossiderose
local.
A hemossiderose é o quadro de aumento de
hemossiderina, um produto da degradação da
hemoglobina capaz de formar agregados, normalmente
presente nos hepatócitos e em macrófagos do fígado,
pulmão, linfonodos, baço e medula óssea. Ele é um
pigmento de cor amarelo-ouro a marrom e representa a
principal forma de armazenamento do ferro,
principalmente quando este está em excesso e há
saturação da ferritina.
A hemossiderose local acontece geralmente como
resultado de hemorragias teciduais, em que as
hemácias extravasadas são fagocitadas por macrófagos grânulos com cor preta e preto-azulada, derivados da
por cerca de 24 – 48 horas depois do início do oxidação do heme.
sangramento.
Essa alteração ocorre:
Histologicamente, é possível observar a presença de
 Em meios ácidos, por exemplo, por ação do
hemossiderina como grânulos amarelados a
ácido clorídrico em tecidos com úlceras.
amarronzados nos tecidos. O processo de
hemossiderose local pode ser observado na pele pela  Durante a malária, após a degradação da
presença de coloração amarelada nas áreas das lesões. hemoglobina pelo parasita.
Os casos de aumento sistêmico de ferro acontecem  Na esquistossomose, quando ocorre a
devido a defeitos na absorção intestinal de ferro, degradação da hemoglobina presente no
anemias hemolíticas e transfusão de sangue. sangue do hospedeiro no intestino do parasita.
A hemossiderose não costuma causar sintomas. Porém,  Durante a fixação de tecidos de biopsia com
indivíduos com quadros avançados podem desenvolver formol ácido durante a realização do exame.
anemia e fibrose pulmonar.
A hemocromatose é uma doença hereditária rara, que
acomete mais facilmente os homens, causada por
mutações em genes relacionados à absorção de ferro.
As mutações favorecem o aumento da absorção
intestinal de ferro proveniente da dieta, e com isso
aumenta-se também a deposição de hemossiderina nos
macrófagos e no parênquima de órgãos como fígado,
pele, pâncreas, coração e em algumas glândulas.
A hemocromatose costuma causar hipotrofia e fibrose
do parênquima tecidual, e em alguns casos leva à
cirrose hepática, diabetes e insuficiência cardíaca. Com
o avanço do quadro, a coloração natural dos órgãos é Estrutura
alterada para um tom amarronzado. química das porfirinas.
As porfirias são distúrbios causados por alterações no
processo de síntese do heme, de etiologia não
totalmente esclarecida, que levam ao aumento de
porfirinas. As porfirinas são moléculas precursoras do
heme, geradas pelo sistema eritropoético e pelo fígado,
e são o sítio de ligação para o íon ferro na
hemoglobina.
As porfirias podem ser classificadas de acordo com sua
origem (em congênita ou adquirida), propriedades
bioquímicas e pelo local em que se encontram. A
porfiria eritropoética congênita e a protoporfiria
Fígado de
eritropoética, como os nomes sugerem, são causadas
indivíduo com hemocromatose. Depósitos de
por alterações durante a síntese do heme na medula
hemossiderina em marrom.
óssea.
VOCÊ SABIA
A porfiria cutânea tardia, porfiria intermitente aguda e
Indivíduos que passaram por transfusão sanguínea, a eritro-hepática são causadas por alterações no fígado.
com quadros de talassemia e síndromes
O principal sinal clínico dessas doenças é o
mielodisplásicas, podem desenvolver a
aparecimento de lesões bolhosas na pele, que regridem
hemocromatose secundária (ou adquirida) pelo
e deixam manchas com alteração de pigmentação e
aumento na quantidade de hemácias degradadas e de
sensibilidade à luz solar, pela capacidade de absorção
ferro livre.
de luz visível e UV pelas porfirinas.
As hematinoses são alterações de pigmentação que
acontecem quando a degradação da hemoglobina gera
hematinas, pigmentos ferruginosos no formato de
 anel e liberação de Fe2+, monóxido de carbono e
biliverdina, um pigmento verde.

Reação de
hipersensibilidade à luz em indivíduo com
protoporfiria eritropoética.
As alterações de pigmentação ligadas
à hematoidina acontecem geralmente poucas semanas
após uma hemorragia, ou nos coágulos sanguíneos,
pela degradação das hemácias pelos macrófagos
presentes no local do sangramento.
As hematoidinas são pigmentos formados pela mistura
de lipídios em conjunto com um pigmento parecido
com a bilirrubina, sem a presença de ferro. A estrutura
da hematoidina no tecido é caracterizada por cristais de
coloração, que pode variar do amarelo-ouro até o
marrom-dourado.
2.
A biliverdina sofre ação da bilirrubina redutase e é
convertida em bilirrubina, que é liberada
gradativamente ao plasma e liga-se à albumina,
formando a bilirrubina indireta (BI), que é carregada
ao fígado.
3.
Nos hepatócitos, essa molécula conjuga-se ao ácido
glicurônico no retículo endoplasmático liso, formando
uma molécula polar e solúvel no plasma (bilirrubina
direta – BD ou conjugada).
4
A bilirrubina direta, por sua vez, sai dos hepatócitos
para os canalículos biliares para formar a bile ou é
metabolizado pela microbiota intestinal em vários
compostos, mas principalmente no urobilinogênio.

5
Pele Este pode entrar na circulação sanguínea, e ser
amarelada de indivíduo com icterícia em comparação à reconvertido no fígado à bilirrubina conjugada, para
pele de indivíduo sem icterícia. ser excretado de novo na bile (ciclo enterro-hepático).
Pode ser encaminhado para o rim, onde é convertido à
A icterícia é uma condição clínica gerada pelo
urobilina, um pigmento amarelo que dá cor à urina, ou
aumento plasmático de um pigmento biliar chamado
ser degradado pela flora fecal no intestino, sendo
de bilirrubina. A bilirrubina é um produto da
oxidada a estercobilina, um pigmento castanho-
degradação da fração heme da hemoglobina. Esse
avermelhado que dá cor às fezes.
pigmento é visto como grânulos castanho-esverdeados
a negros, e se encontra principalmente nos hepatócitos
e nos canais biliares.
O aumento plasmático de bilirrubina faz com que ela
se acumule na pele, mucosas, tecidos e órgãos, em
especial no fígado e rins, resultando em uma coloração
amarelada.
Abaixo, descrevemos como ocorre o processo de
degradação do heme e formação da bilirrubina:
1.
A hemoglobina é degradada em globina, que é
transformada em aminoácidos para reutilização no
organismo, e nos grupos heme, que são fagocitados Degradação
principalmente no fígado, baço e medula óssea. A do heme e formação da bilirrubina.
degradação do grupo heme ocorre com a abertura do
SAIBA MAIS
A bilirrubina não conjugada é insolúvel e, sendo assim,
não é eliminada na urina, o que favorece seu acúmulo
nos tecidos. Já a bilirrubina conjugada torna-se solúvel
em água e tem pouca afinidade de ligação à albumina
(principal proteína transportadora do plasma
sanguíneo), o que facilita sua excreção na urina.
As causas de icterícia podem ser pré-hepáticas, intra-
hepáticas e pós-hepáticas. Na icterícia pré-hepática,
como nos quadros de anemia hemolítica (com uma
enorme degradação de hemoglobina devido à hemólise
dos eritrócitos), há alta concentração de bilirrubina
indireta (não conjugada) no plasma sanguíneo.
Na icterícia hepática, o aumento da bilirrubina está
associado à diminuição da capacidade funcional dos
hepatócitos, causados por intoxicações, infecções e
neoplasias. Nesse caso, há aumento da bilirrubina
indireta e direta pela diminuição da capacidade de
metabolização do fígado.
Em recém-natos, o aumento da bilirrubina pode
acontecer por defeitos no metabolismo hepático pela
falta de amadurecimento dos mecanismos de
conjugação da bilirrubina, causando a icterícia
neonatal ou fisiológica, um quadro de icterícia
temporária.
Bebê com hiperbilirrubinemia neonatal.
As causas pós-hepáticas de hiperbilirrubinemia estão
associadas à obstrução de canais biliares (icterícia
obstrutiva ou colestática associada à presença de
cálculos, tumores etc.), que não permitem a excreção
de urobilinogênio e bilirrubina na urina, levando ao
predomínio de bilirrubina direta no plasma e sua
possível excreção urinária.
Podemos encontrar também alguns pigmentos
resultantes de infecções parasitárias.
EXEMPLO
Na esquistossomose, doença parasitária causada
pelo Schistosoma mansoni, o verme adulto presente
nas veias mesentéricas se alimenta de sangue.
No tubo digestivo do parasita, uma proteína (cisteína
proteinase) quebra a hemoglobina em hematina ou
meta-heme livre, ou seja, em globina (degradada e
utilizada pelo parasita) e no heme.
O grupamento heme, por sua vez, é regurgitado pelo
verme adulto na circulação sanguínea do hospedeiro,
originando o pigmento esquistossomótico. Esse
pigmento apresenta cor castanho-escura e acumula-se
nas células de Kupffer.
Podemos citar também o pigmento malárico, que é
resultado da digestão enzimática da hemoglobina
pelo Plasmodium spp., que, após a ruptura das
hemácias, libera esses grânulos castanho-escuros no
interstício.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 2
Reconhecer as principais características dos
distúrbios de pigmentação exógena
PIGMENTOS EXÓGENOS
Os pigmentos exógenos são moléculas originadas no
ambiente que penetram o organismo por diferentes vias
de administração, como a inalação, ingestão ou
inoculação.
Esses pigmentos, quando acumulados nos tecidos, na
maioria das vezes, funcionam como corpos estranhos,
sendo fagocitados pelos macrófagos residentes,
iniciando uma resposta imune inata (processo
inflamatório agudo), na tentativa de eliminar o agente
etiológico. O processo inflamatório pode evoluir para
cronicidade ou resolução, com a fibrose no tecido
acometido.
Diferentemente dos pigmentos endógenos que indicam
dano ou uma patologia, os pigmentos exógenos são, na
sua maioria, os responsáveis pelo desenvolvimento
das doenças. Várias dessas doenças são resultados da
exposição ocupacional, como ocorre com os
mineradores, trabalhadores de indústrias e joalheiros.
Como uma exceção à regra, temos a tatuagem, um
exemplo de pigmento exógeno. Ao serem inoculadas
na nossa pele, as partículas de tinta são fagocitadas por
macrófagos, mas sem causar uma doença.
PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS EXÓGENAS:
VIA INOCULAÇÃO – TATUAGEM
A tatuagem é a forma de pigmentação exógena mais
comum de encontrarmos nos seres humanos. Ela é
realizada pela inoculação de pigmentos insolúveis
(como os sais de enxofre, carvão, nanquim, mercúrio,
ferro, entre outros corantes) na pele, utilizando-se
agulhas para meios estéticos e de identificação de
animais.

Cristais
Em geral, as tatuagens são permanentes devido à
de nitrato de prata usados pela indústria farmacêutica.
introdução do pigmento na derme. Caso ele seja
introduzido em camadas mais superficiais da pele,
como o estrato córneo da epiderme, a tatuagem se
torna temporária.

Prata utilizada em joalherias.

Proc
esso de inoculação dos pigmentos de tatuagem na
derme e a fagocitose dos pigmentos por macrófagos.
Após a inoculação, os pigmentos são fagocitados
principalmente por macrófagos presentes na derme,
permanecendo ali pelo resto da vida. Esses pigmentos
podem ser levados em menor quantidade para os Pó de minério de prata na mão de um minerador.
linfonodos regionais.
Quando observado histologicamente, a pigmentação
presente no local da tatuagem é vista como grânulos de
tamanho pequeno no interior de macrófagos ou
pigmentos retidos no tecido conjuntivo fibroso.
SAIBA MAIS
Os pigmentos geralmente não despertam nenhuma
resposta inflamatória. Pele de
indivíduo com argirismo.
PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS EXÓGENAS:
INGESTÃO ORAL A principal alteração patológica gerada pelo acúmulo
de prata é a visível alteração de pigmentação dos
Argirismo
tecidos, principalmente nas áreas da pele expostas ao
É uma patologia causada pela intoxicação por sais de sol e nas unhas, mas pode aparecer nos macrófagos dos
prata e pela deposição dessas partículas nos tecidos. linfonodos, na membrana basal dos glomérulos renais
e no globo ocular. Clinicamente, a pele do indivíduo
As principais formas de intoxicação são pela utilização afetado exibe coloração cinza-azulada de forma
de medicamentos (soluções e colírios) que contêm na irreversível. Essa condição pode ocasionar depressão,
sua formulação nitrato de prata, muito utilizados no afastamento social e problemas de integração com a
passado, a partir de suplementos alimentares e da sociedade.
penetração mecânica de partículas muito pequenas por
meio das glândulas sudoríparas e inalação pelos Histologicamente, a presença de grânulos de prata é
joalheiros e trabalhadores de minas de prata. vista em maior quantidade na borda externa da
membrana basal e na porção glandular das glândulas
sudoríparas. Essa distribuição pode sugerir que as
partículas de prata são levadas para as glândulas
sudoríparas pelo líquido intersticial e assim se
acumulam na membrana basal.
SAIBA MAIS
Quando a intoxicação se dá por ingestão crônica de
compostos de prata solúveis, como o nitrato de prata, Distensão
ela pode afetar o indivíduo de maneira disseminada, sanguínea de indivíduo intoxicado por partículas de
sendo chamada de argiria sistêmica. Vale ressaltar que chumbo (setas).
quando afeta os olhos essa condição é chamada de
argirose. No SNC, o chumbo deposita-se nos astrócitos, células
que mantêm a integridade da barreira hematoencefálica
Plumbismo ou saturnismo e, assim, protegem o SNC. Além disso, há a alteração
do metabolismo de carboidratos, com diminuição da
Outra forma de intoxicação causada por pigmentos
glicose circulante no cérebro e aumento da síntese de
exógenos é o plumbismo ou saturnismo, que ocorre
neurotransmissores como dopamina, acetilcolina e do
pela ingestão do chumbo. Além da via gastrointestinal,
ácido aminobutírico (GABA), o que pode ocasionar
o chumbo pode entrar no organismo por via inalatória.
um quadro de defeitos cognitivos.
Os indivíduos mais suscetíveis à contaminação com o
O plumbismo pode afetar também o intestino, onde
chumbo são trabalhadores das áreas de mineração e
causa enrijecimento da parede abdominal, além de
indústria, que pela sua ocupação apresentam contato
nefropatia tubular nos rins e reações na pele como
periódico com esse metal. Embora esse quadro
dermatite e úlceras.
acometa também crianças especialmente pelo contato
com brinquedos que contenham tintas à base de SAIBA MAIS
chumbo.
Os metais também podem se acumular na parede do
O chumbo não apresenta nenhuma função fisiológica e vaso causando aterosclerose (acúmulo de gordura ou
tem efeito nocivo em quase todos os órgãos e sistemas. outras moléculas na parede do vaso dificultando a
passagem sanguínea).
E COMO O CHUMBO AFETA O INDIVÍDUO?
Assim que o chumbo atinge a circulação sanguínea, ele
se deposita no sangue, nos tecidos moles e os ossos,
mas o sítio primário de armazenamento são os ossos.
Essa molécula forma complexos estáveis com enxofre,
fósforo, nitrogênio, oxigênio (grupamentos -SH, -
H2PO3, -NH2, -OH) e conseguem imitar ou inibir o
cálcio e interagir com aminas e aminoácidos livres,
A intoxicação por chumbo pode ser aguda, também
alterando o funcionamento de membranas plasmáticas,
chamada de encefalopatia plúmbica aguda, que
de enzimas e proteínas.
acomete principalmente crianças, com edema,
A toxicidade está normalmente relacionada ao sistema dilatação dos pequenos vasos, hemorragias petéquias
hematopoiético e nervoso, sendo o Sistema Nervoso na substância branca cerebral e inchaço no endotélio.
Central (SNC) o mais sensível. Podemos observar também sintomas como náuseas,
irritabilidade, convulsões e dores de cabeça devido ao
No sistema hematopoiético, a presença de chumbo aumento da pressão intracraniana.
costuma alterar a síntese de hemoglobina, a membrana
do eritrócito e diminuir o tempo de vida da hemácia, Nos indivíduos que sofrem de plumbismo crônico, a
causando anemia e estimulando a eritropoiese (síntese presença de chumbo lesiona fibras mielínicas, o que
de novos eritrócitos). leva ao desenvolvimento de neuropatia periférica, e
gera atrofia em diversas áreas do cérebro.
No sangue periférico de indivíduos intoxicados, os
eritrócitos apresentam inclusões de ferro (siderócitos), Fraqueza muscular, convulsões e dificuldades de
sendo revelados em lâminas de distensão sanguínea enxergar também são sintomas frequentes. O mais
como pigmentações basofílicas, ou seja, pontos azuis comum é encontrarmos evidências da deposição de
dentro das hemácias. No entanto, a anemia não aparece chumbo nos ossos e na mucosa oral e gengiva, onde
de forma precoce, ela ocorre após exposição observa-se uma linha escurecida característica dessa
prolongada e com altas concentrações de chumbo. condição.

Radiogr
afia de osso com presença de linha de chumbo
indicada pela seta.
DICA
A intoxicação por chumbo pode ser tratada com terapia
quelante. Essa terapia consiste na administração de
medicamentos capazes de se ligar ao chumbo e
favorecer a eliminação dos metais pela urina.
TERAPIAS QUELANTES USADAS NO
TRATAMENTO DE INTOXICAÇÕES
Neste vídeo, abordamos as terapias quelantes
utilizadas para eliminação dos metais pesados.
Pigmentação bismútica
Rara de ser encontrada, a pigmentação
bismútica acontece pela intoxicação com sais de
bismuto. O bismuto costumava ser muito usado no
passado para o tratamento de sífilis. A pigmentação
bismútica leva ao aparecimento de linhas gengivais de
coloração azul ou preto-azulada. Sua capacidade de
intoxicação é baixa quando comparada a outros metais
pesados, como o chumbo.
Carotenose
O caroteno é um pigmento vegetal, ou seja, não
sintetizado pelo organismo, no formato de cristais
encapsulados de coloração amarelada. É facilmente
identificado devido à coloração dos alimentos vegetais
ricos em caroteno, como laranja, cenoura, abóbora,
entre outros). O caroteno é a molécula precursora da
vitamina A, importante para a visão, diferenciação
celular e regulação do metabolismo de lipídios.
Alimentos
ricos em caroteno.
A conversão do caroteno em vitamina A acontece no
intestino, e o organismo realiza a excreção via cólon e
epiderme, principalmente pelas glândulas sudoríparas.
Assim, quando a ingestão acontece de forma
exagerada, a excreção dessa substância pode não
acontecer de maneira suficiente, o que faz com que o
estrato córneo da epiderme reabsorva o excesso não
eliminado, que por sua vez se acumula no local e se
torna visível na pele, causando a condição chamada
de carotenodermia, comum em crianças e que não
causa nenhum problema além da alteração de
coloração da pele. A pele amarelada é a principal
característica clínica da carotenose.
Níveis reduzidos de lipoproteínas responsáveis pelo
transporte dos carotenos, de ácidos biliares e lipases
pancreáticas que auxiliam na sua absorção, além de
alterações intestinais, são fatores que podem favorecer
o acúmulo dos carotenos.
ATENÇÃO
Por levar ao amarelamento da pele é importante que
seja feito o diagnóstico diferencial com a icterícia.
PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS EXÓGENAS:
VIA INALAÇÃO
As pneumoconioses são pneumonias causadas pela
inalação de partículas inorgânicas que afetam o
interstício pulmonar. Costumam ser causadas pela
inalação de partículas de dióxido de silício, carvão ou
amianto.
Assim como as formas de pigmentação patológica
descritas anteriormente, as pneumoconioses são
desenvolvidas na maioria das vezes pela exposição
ocupacional, e são comuns em indivíduos que
trabalham em minas de carvão, resultantes da inalação
prolongada de partículas carvão e de sílica partícula
presentes na poeira do carvão.

Pulmão
com pigmentação escura e fibrose em um minerador de
carvão.
Os fatores que favorecem o desenvolvimento das
pneumoconioses são:
ESTRUTURA FÍSICO-QUÍMICA E
SOLUBILIDADE DA PARTÍCULA INALADA:
Partículas menos densas e com alta solubilidade
tendem a provocar efeitos de maneira aguda, enquanto
as mais densas e com menor solubilidade podem se
instalar no parênquima pulmonar por anos.
TAMANHO E FORMA
Quanto menor a partícula (1 – 5 µm de diâmetro), mais
facilidade ela tem de alcançar os bronquíolos, ductos
alveolares e os alvéolos, e por consequência são mais
perigosas.
A chamada pneumoconiose de mineradores de
carvão é causada pela inalação prolongada de
partículas de carvão e é caracterizada pela presença de
máculas de carvão e nódulos com fibras de colágeno,
principalmente, nos bronquíolos.
Essa condição pode evoluir para o enfisema
centrolobular quando há dilatação dos alvéolos
próximos. Quando esse quadro evolui de forma mais
agressiva, causa a fibrose maciça progressiva, com
fibrose intensa e grande acometimento funcional do
pulmão.
A fibrose maciça progressiva é descrita pela formação
de múltiplas lesões entre 1 e 10 cm de diâmetro,
constituídas de pigmento, colágeno e necrose no centro
da lesão em alguns casos.
Histologia
de pulmão com pneumoconiose de mineradores de
carvão (pigmentos em preto).

QUANTIDADE
Varia de acordo com o tempo de exposição, quantidade
de partículas presentes no ar e capacidade do
organismo de eliminar as partículas inaladas.
FATORES SECUNDÁRIOS
O tabagismo, por exemplo, facilita a deposição de
partículas no pulmão por lesionar o aparelho
mucociliar.
SAIBA MAIS
O tabagismo facilita o desenvolvimento de infecções
pulmonares pelo impacto que causa na atividade dos Fibrose
macrófagos alveolares. Ainda, o calor provocado pela pulmonar.
fumaça do cigarro é deletério para a mucosa pulmonar.
Antracose
Associada a isso, a ação de outros produtos presentes
na fumaça, como a nicotina, que tem capacidade de A antracose, tipo de pneumoconiose, também é
inibir os movimentos ciliares, aumenta a produção de chamada de doença pulmonar de partículas adquiridas
muco, que acaba ficando retido no pulmão pela domesticamente, e é resultado da inalação de poeira de
inibição do sistema mucociliar. carvão. Normalmente acomete indivíduos das grandes
cidades, fumantes crônicos e pessoas que se intoxicam
Pneumoconiose de mineradores de carvão pela inalação de partículas presentes na queima de
lenha e esterco durante a preparação de alimentos em
casa.
Assim que são inalados, os pigmentos encontram
macrófagos alveolares que os fagocitam, sendo
possível observar os pigmentos no citoplasma das
células e nos linfonodos regionais.
Normalmente, o pulmão apresenta coloração rosada,
porém, com a inalação do carvão, o órgão se torna
acinzentado, sendo possível identificar
histologicamente a presença de manchas pretas
irregulares no parênquima pulmonar. A antracose
inicialmente não é prejudicial à saúde, mas o
agravamento do quadro pode levar à fibrose,
dificultando a respiração, e lesionar a parede alveolar.
Depósito
de cálcio no interior do citoplasma (partículas pretas)
dos macrófagos.
Silicose
A silicose ocorre pela inalação de cristais de dióxido
de silício (ou sílica), e não é considerada um distúrbio
de pigmentação. No entanto, é uma pneumoconiose
que se desenvolve após exposição longa à sílica, uma
partícula altamente irritante, que ativa o sistema
imunológico inato, desencadeando uma resposta
inflamatória relevante e predispõe a outras infecções
pulmonares.
Essa doença é a doença ocupacional crônica mais
prevalente.
Areia
de sílica.
Na silicose ocorre a liberação acentuada de mediadores
inflamatórios resultante da ativação
de inflamassomas nos macrófagos que fagocitam as
partículas.
Os mediadores inflamatórios, em conjunto com a
migração de mais células fagocíticas, ativam o
processo inflamatório agudo que culmina na
regeneração tecidual pela fibrose, ou seja, o
parênquima tecidual lesado é substituído pelo tecido
conjuntivo.
No início do quadro, são observados nódulos pequenos
nas partes superiores do pulmão e nos linfonodos
hilares, que podem ser brancos ou escurecidos, a
depender da presença concomitante de partículas de
carvão.
INFLAMASSOMAS
Complexo multiproteico que induz a produção da
citocina interleucina-1, um importante mediador
inflamatório responsável por recrutar mais fagócitos da
circulação sanguínea ao local da lesão.
Com a evolução do quadro, podem se formar áreas de
fibrose nodular coalescente (junção dos nódulos), com
rígidas cicatrizes colagenosas e fibrose maciça
progressiva. É importante dizer que a doença pode
progredir mesmo com o fim da inalação de novas
partículas.
Histologicamente, nas lesões, observam-se fibras de
colágeno em espiral cercadas por macrófagos com as
partículas inaladas. Como nas fases iniciais a doença é
assintomática, o diagnóstico é feito pelo histórico do
paciente junto com exames de imagem para a
visualização dos nódulos nas zonas superiores do
pulmão, bem como a coalescência dos nódulos e a
presença de enfisema.
Pequeno
nódulo característico de silicose, com a presença de
partículas inaladas (grânulos pretos) dentro de
macrófagos.
VOCÊ SABIA
Pacientes com silicose têm mais chances de
desenvolver câncer de pulmão, e são mais suscetíveis à
tuberculose, pela redução na capacidade dos
macrófagos pulmonares em eliminar o Mycobacterium
tuberculosis.
Telhas de
amianto eram muito usadas na construção civil.
Asbestose
É o nome da doença causada pela inalação de
partículas de asbesto ou amianto. Devido às suas
propriedades, como baixo custo, resistência ao calor e
maleabilidade, esse material foi muito utilizado na
construção civil.
A principal forma de exposição ao amianto também
ocorre de forma ocupacional em trabalhadores de
mineração, indústrias, instalação e ensacamento de
produtos de cimento-amianto, entre outras áreas. O
produto está proibido em muitos países do mundo,
inclusive no Brasil desde 2017.
O amianto, além de ser um potente indutor e promotor
tumoral, também é um potente indutor de fibrose
pulmonar. As fibras de amianto possuem diferentes
características de aerodinâmica, solubilidade e
flexibilidade.
As fibras mais solúveis são eliminadas aos poucos dos
tecidos, enquanto as menos solúveis e mais rígidas são
mais perigosas, pois, a partir da corrente sanguínea,
podem penetrar nas células endoteliais e atingir partes
mais profundas do pulmão. No entanto, ambas causam
a fibrose pulmonar.
Fibras
de asbestos podem acumular-se nos pulmões.
Assim como na silicose, ocorre a liberação de
mediadores inflamatórios e fibrogênicos por ativação
do inflamassoma. Observa-se inflamação pulmonar
intersticial generalizada e fibrose. A asbestose é
marcada pela presença de corpos de asbesto (ou
amianto) que surgem após a fagocitose das fibras.
Estas, por sua vez, ficam cobertas por hemossiderina,
derivada da ferritina das células fagocíticas.
Os corpos de amianto, histologicamente, apresentam
formato de bastão com coloração castanho-dourada,
translúcidos no centro, cobertos por gotículas. A única
diferença para a fibrose intersticial normal é a presença
dos corpos de asbesto.
Pulmão com
asbestose, com presença de fibrose intersticial e corpos
de asbesto (estruturas em marrom).
Alguns pacientes desenvolvem hipertensão pulmonar
pelo estreitamento das artérias. Um achado da
asbestose é a presença de placas bem definidas
formadas por colágeno denso, geralmente calcificadas,
com ausência de corpos de asbesto ao longo da pleura.
Além disso, o tecido fibroso cria espaços dilatados e
essas regiões apresentam um padrão de favo de mel.
O diagnóstico se dá pelo histórico do paciente em
conjunto com exames de imagem em que é possível
visualizar a presença das estruturas em forma de favo
de mel, densidades irregulares no pulmão, além de
testes de função pulmonar.
ATENÇÃO
Na pneumoconiose e silicose, a fibrose inicia na região
superior do pulmão; já a asbestose tem origem na
região inferior, e evolui para a parte superior do
pulmão conforme a fibrose avança.
MÓDULO 3
Descrever o conceito de calcificação patológica, seus
aspectos gerais e clínicos
TECIDO ÓSSEO E REMODELAMENTO ÓSSEO
Antes de explorarmos as calcificações patológicas,
precisamos lembrar de alguns conceitos importantes
sobre o tecido ósseo.
O corpo humano adulto é formado por um esqueleto
com 206 ossos, responsáveis por dar sustentação ao
corpo, proteção aos órgãos vitais, como o SNC, alojar
e proteger a medula óssea (local de produção das
células do sangue), sustentar os músculos esqueléticos
e funcionar como armazenamento de alguns sais
minerais, como o cálcio.
O osso apresenta como componente estrutural o tecido
ósseo, um tecido conjuntivo especializado, composto
por células e uma matriz extracelular rígida. A matriz é
composta de uma parte orgânica (matriz osteoide),
formada principalmente por fibras de colágeno e pela
substância fundamental (formadas por proteínas não
colagenosas como proteoglicanos e glicoproteínas) e
uma inorgânica mineralizada extremamente rígida de
íons de cálcio e fosfato, que formam os cristais de
hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2).
Esqu
ema ilustrando a organização do tecido ósseo.
Na matriz óssea, há lacunas contendo células ósseas
chamadas de osteócitos; conectadas por uma rede
contínua de canalículos e lacunas por toda a massa de
tecido mineralizado. Além dos osteócitos, esse tecido é
formado por células osteoprogenitoras, células
derivadas das células-tronco mesenquimais que
originam os osteoblastos, responsáveis pela secreção
da matriz extracelular.
Osteoclastos são células de reabsorção óssea presentes
nas superfícies ósseas onde o osso está sendo removido
ou remodelado (reorganizado) ou onde o osso foi
lesionado. Os osteócitos representam os osteoblastos
recobertos de matriz extracelular.
Corte
transversal de um osso analisado por microscopia
mostrando sua estrutura.
O tecido ósseo é classificado como tecido ósseo
compacto (denso) e tecido ósseo esponjoso
(trabecular). O tecido ósseo compacto é a parte rígida,
mais externa e presente em maior quantidade na parte
central do comprimento dos ossos. Já o tecido ósseo
esponjoso está presente em maior quantidade nas
extremidades dos ossos, possui redes de espaços
intercomunicantes, além de abrigar a medula óssea.
O tecido ósseo se encontra sempre em remodelamento,
pois constantemente precisa modificar sua forma ou
estrutura, em diversas situações, por exemplo, para um
osso primário (primeiro tecido ósseo formado) tornar-
se maduro, para manter sua forma ou se adaptar a
novas situações fisiológicas ou patológicas.
Esquema
mostrando o processo de remodelamento ósseo e as
células envolvidas.
O processo de remodelação ocorre pela reabsorção e
deposição da matriz óssea, comandadas pelos
osteoclastos e osteoblastos. O primeiro evento é a
ativação e formação dos osteoclastos (células grandes,
multinucleadas e derivadas da fusão de monócitos).
Para isso, os osteoblastos produzem colagenase,
removendo a camada de osteoide, expondo a matriz
mineralizada aos osteoclastos.
Uma vez ativadas, essas células liberam uma série de
enzimas proteolíticas, que agem removendo o cálcio e
o fosfato do tecido ósseo, além de colágeno,
desmineralização e degradação da matriz óssea
(reabsorção óssea).
Em contrapartida, a formação do osso envolve a
proliferação e migração das células osteoprogenitoras e
a diferenciação dos osteoblastos, que darão origem à
matriz extracelular, com depósito de fosfato e cálcio.
Além disso, é fundamental para a manutenção dos
níveis de cálcio normal no organismo.
O osso serve como um reservatório de íons cálcio. A
manutenção dos níveis de cálcio normais no organismo
é de suma importância para a manutenção da vida.
Quando os níveis de cálcio sanguíneo diminuem, o
cálcio pode ser mobilizado da matriz óssea, e quando
os níveis aumentam, ele pode ser removido do sangue
e depositado nos ossos.
Os osteócitos controlam os níveis de cálcio e fosfato
no ambiente da matriz e se encontram interligados nos
canalículos do interior do osso, facilitando a
movimentação das moléculas.
O cálcio circula pelo corpo principalmente na sua
forma inativa e sua absorção acontece no intestino,
mais especificamente no duodeno. Além de fatores
hormonais, a deficiência de vitamina D interfere na
absorção de cálcio.
A vitamina D, de qualquer fonte (fotossintetizada ou
ingerida na alimentação), é encaminhada para o fígado,
onde é convertida em outra molécula, a 25-
hidroxicolecalciferol (25-OH-D). Por fim, a 25-OH-D
é convertida nos rins na forma mais ativa da vitamina
D, a 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25-OH-2D).
Etapas
do mecanismo de absorção da vitamina D.
Qual a relação da vitamina D com os ossos?
A vitamina D ativada regula o metabolismo do cálcio,
mantendo a concentração plasmática nos níveis
desejáveis para o bom funcionamento do organismo.
Ela atua estimulando o aumento da absorção intestinal
e reabsorção desses íons pelo rim, mantendo os níveis
de cálcio e fósforo no plasma.
Além disso, a vitamina D estimula os osteoblastos a
produzir a proteína osteocalcina, estimulando a síntese
de matriz e o depósito no tecido ósseo de cálcio e
fosforo.
SAIBA MAIS
A vitamina D pode ser absorvida pelos alimentos,
como atum e salmão, por via intestinal ou sintetizada
endogenamente mediante exposição à radiação UV. A
síntese endógena de vitamina D corresponde à 90% da
quantidade necessária para o organismo. Quando há
exposição aos raios UV, a molécula precursora 7-
desidrocolesterol, presente na epiderme, é convertida
em vitamina D (também chamada de colecalciferol).
Alguns hormônios também estão diretamente
relacionados com a homeostase dos níveis de cálcio
circulantes. Nos quadros de hipercalcemia, a glândula
tireoide é estimulada a produzir um hormônio
chamado de calcitonina, que estimula absorção e
deposição de cálcio no tecido ósseo, inibe reabsorção
óssea feita pelos osteoclastos e reduz a reabsorção
renal de cálcio, reduzindo, assim, os níveis de cálcio
circulantes.
De maneira contrária age o paratormônio (PTH),
hormônio produzido pelas paratireoides que induz um
aumento na concentração de cálcio na corrente
sanguínea, pois estimula a ativação de osteoclastos
que, ao causar a desmineralização e degradação da
matriz, libera cálcio e fósforo para a corrente
sanguínea.
Além disso, estimula a absorção de cálcio pelo
intestino, a síntese de vitamina D e a reabsorção renal
de cálcio.
Mecanis
mo de homeostasia de cálcio realizado pela calcitonina
e pelo paratormônio (PTH).
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
Uma vez que o tecido ósseo está em constante
remodelamento, como ocorre o processo de
calcificação patológica?
RESPOSTA
O processo de calcificação patológica ocorre quando
há a deposição anormal de sais, principalmente de
cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro e
outros sais minerais, como o magnésio e o fósforo, nos
tecidos moles, fazendo com que esses tecidos se
tornem enrijecidos.
Nesses tecidos, os sais de cálcio precipitados são
similares à hidroxiapatita e sua deposição e
precipitação inicial ocorrem de maneira espontânea e
gradual, sendo chamadas de nucleação primária.
Uma vez depositados, esses cristais precipitados
favorecem a precipitação de mais cristais, em uma fase
chamada de nucleação secundária.
Além disso, os sais de cálcio circulantes também
ajudam a manter o processo de calcificação. Na
presença do íon fosfato, o cálcio circulante se liga e
origina o fosfato de cálcio, uma substância insolúvel
que se deposita com mais facilidade, podendo
acumular nos vasos sanguíneos. No entanto, esses
cristais podem ocorrer como depósitos amorfos não
cristalinos.
Dependendo do local de deposição, as calcificações
patológicas podem ser distróficas ou metastáticas.
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA
Tipo mais comum de calcificação, ocorre com
acúmulo de sais de cálcio nos tecidos mortos ou
lesados, ou seja, onde existam alterações teciduais, de
forma local e independente da concentração plasmática
de cálcio. Essa calcificação é encontrada em focos de
necrose tecidual e celular, e está quase sempre presente
nas placas ateroscleróticas avançadas.
Também se desenvolve comumente nas valvas
cardíacas envelhecidas ou danificadas, dificultando
ainda mais sua função; estão relacionadas à trombose
venosa, infartos, pancreatite aguda com esteatonecrose
e causam obstrução em canais como ductos biliares.
VOCÊ SABIA
Fibras elásticas e colágenas, ácidos graxos, proteínas
desnaturadas, entre outras estruturas, podem agir como
iniciadores de nucleação primária, favorecendo, assim,
a deposição de sais de cálcio precipitados.
Psamomas, forma de calcificação distrófica.
Macroscopicamente, os sais de cálcio são vistos na
forma de grânulos ou grumos brancos, muitas vezes
palpáveis, independentemente do local de deposição.
Microscopicamente e corados com hematoxilina e
eosina, os sais apresentam características granulares,
amorfa e basofílicas (azuis), formando grumos, às
vezes.
Podem ser encontrados no espaço intracelular,
extracelular ou em ambos. Eventualmente, há a
formação de um foco de cristalização com células
necróticas individuais, que pode ser ampliado pelo
constante acúmulo de minerais. O ganho progressivo
dessas camadas externas cria o que chamamos
de psamomas, devido à sua semelhança com os grãos
de areia.
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA
A calcificação metastática ocorre nos tecidos normais
sempre em situações de hipercalcemia, que pode ter
quatro causas principais, como:
I. O aumento da secreção de paratormônio
devido a tumores das paratireoides
(hiperparatireoidismo), que estimula os
osteoclastos que, ao causar a desmineralização
e degradação da matriz, liberam cálcio e
fósforo para a corrente sanguínea;
II. A destruição de tecido ósseo decorrente de
tumores primários da medula óssea,
remodelamento ósseo, metástases esqueléticas
disseminadas ou imobilização;
III. Distúrbios relacionados à vitamina D;
IV. Insuficiência renal.
Além disso, pode ocorrer em menor quantidade, em
quadros de hiperfosfatemia, geralmente relacionada a
distúrbios no metabolismo de cálcio.
Essa calcificação pode acontecer em qualquer lugar do
corpo, mas acometem principalmente os rins, pulmões,
estômago e artérias. Essa predileção por esses locais é
explicada pelo fato de esses órgãos secretarem
substâncias ácidas; sendo assim, o seu interior é
alcalino e favorece a precipitação dos sais de cálcio.

Pulmã
o com calcificação metastática (calcificação em branco
na região central do órgão).
HIPERFOSFATEMIA
Aumento nos níveis de fosfato no sangue.
Nefrocal
cinose no parênquima renal vista por radiografia. Setas
indicam as calcificações.
As características macroscópicas das calcificações
metastáticas são semelhantes às classificações
distróficas. Além disso, microscopicamente, os
depósitos de cálcio nos tecidos são semelhantes. Na
radiografia, as calcificações são visíveis, gerando
manchas brancas (radiopacas) nos locais em que se
encontram.
Em geral, seu acúmulo não causa disfunção clínica.
Porém, o envolvimento grave dos pulmões leva a um
sério comprometimento respiratório.
Calcificação
metastática das paredes alveolares e vasos sanguíneos
em uma área de pneumonite aguda.
Nos rins, pode produzir a nefrocalcinose, nome dado
ao acúmulo de cálcio no parênquima ou túbulo renal,
levando à insuficiência renal. No quadril e nas
articulações, é comum encontrar a presença de
calcificações metastáticas com características
tumorais.
SAIBA MAIS
Existem ainda calcificações sem a presença de lesão
prévia, como a calcificação distrófica, e com os níveis
séricos de cálcio e fosfato normais. Essa calcificação,
chamada de calcinose idiopática, costuma se
estabelecer de forma assintomática na pele, em
especial na região escrotal.
NEOPLASIAS DE OSSO E CALCIFICAÇÕES
Neste vídeo, a especialista abordará as calcificações
irregulares que ocorrem em uma neoplasia benigna
(osteoblastoma) e maligna (osteossarcoma).
CÁLCULOS OU CONCREÇÕES OU LITÍASES
Os cálculos são massas solidificadas que podem ser
esféricas, ovais ou facetadas, formadas em órgãos
ocos, predominantemente nos rins e na vesícula biliar.
Popularmente, esse quadro é chamado de pedra na
vesícula ou nos rins.
Essas estruturas também podem ser chamadas de
litíases, e são classificadas usando-se como sufixo o
órgão afetado: colelitíase, nefrolitíase, sialolitíase. A
composição dos cálculos é de origem endógena e varia
de acordo com o órgão em que eles são formados.
SIALOLITÍASES
As sialolitíases, embora não tenham causa específica,
são originadas muitas vezes por associação à obstrução
das glândulas salivares por restos de alimentos, o que
favorece o crescimento bacteriano.
COLELITÍASE
Os cálculos biliares são formados na maioria das vezes
pela produção aumentada da bile, fazendo com que
frações insolúveis compostas por sais de cálcio,
bilirrubina e outras substâncias insolúveis precipitem
ao redor de núcleos orgânicos.
Podem também ser desenvolvidos na forma de
cálculos de colesterol. Essa massa ou pedra endurecida
pode obstruir as vias biliares e causar icterícia, dores e
quadros de pancreatite aguda.
C Distúrbios da circulação
álculos de colesterol na vesícula biliar com colecistite.
Os cálculos de colesterol são de cor amarela; já os
cálculos biliares formados por cálcio e bilirrubina, são
pigmentados na cor marrom à negra. Cerca de 80% dos
casos de cálculo biliar são assintomáticos. Entretanto,
nos casos sintomáticos, pode haver dor na região da
vesícula e, nos casos mais graves, pode
gerar colecistite.
NEFROLITÍASE
No caso dos cálculos renais (nefrolitíase), o cálcio
presente na urina é o principal componente. A
formação de cálculos renais por ácido úrico e outras
substâncias também acontece, porém, de maneira
menos frequente.
Cálculos
ou pedras presentes no tecido renal.
Geralmente, as pedras são pequenas e possuem
formato pontiagudo e irregular. Existem três
mecanismos associados à geração dos cálculos renais:
 O primeiro é pela formação e adesão dos
cálculos na papila renal;
 O segundo é quando os cálculos são formados
aderidos às saídas dos ductos coletores;
 O terceiro se dá quando os cálculos são
gerados livres na urina.
Os principais sintomas dos cálculos renais são dores
severas, hematúria e o favorecimento de infecções.
Pe
dras ou cálculos renais.
Tema 3
DESCRIÇÃO
Princípios fundamentais da circulação e hemostasia.
Conceituação e aspectos gerais dos principais
distúrbios hemodinâmicos.
PROPÓSITO
Compreender os conceitos gerais da circulação, os
fundamentos da hemostasia e os princípios
fisiopatológicos envolvidos nos distúrbios
hemorrágicos e hiperêmicos, na trombose, embolia,
isquemia e no infarto, além da aterosclerose, do edema
e choque, é importante para entender os distúrbios e as
diferenças relacionadas a eles.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir os conceitos gerais de circulação e hemostasia
e descrever as características dos processos de
hemorragia, hiperemia, trombose, embolia e isquemia
MÓDULO 2
Descrever os princípios fundamentais de infarto,
aterosclerose, edema e choque
INTRODUÇÃO
A circulação é o mecanismo pelo qual o sangue é
distribuído por todo o corpo, a partir do bombeamento
do coração e transporte pelos vasos sanguíneos.
Basicamente, as funções do sistema circulatório são:
promover a correta perfusão tecidual, gerar e manter a
pressão interna ao longo de sua estrutura, fornecer as
substâncias essenciais ao metabolismo celular e
transportar substâncias que devem ser excretadas nos
seus locais de destino.
Vamos aqui revisar alguns conceitos importantes em
relação à circulação, como a função dos vasos
sanguíneos e os princípios de manutenção do fluxo.
Além disso, vamos entender as principais etapas da
hemostasia, processo fundamental para a formação do
coágulo que impede o agravamento de hemorragias.
Esse conhecimento será utilizado no estudo que
faremos sobre os distúrbios hemodinâmicos, que
apresentam alto impacto na saúde pública em termos
de morbidade e mortalidade. Vamos compreender,
então, as definições e os conceitos fundamentais
envolvidos nos distúrbios hemorrágicos, na doença
tromboembólica, aterosclerose, isquemia, no infarto,
choque e edema.
Prepare-se para um longo e interessante caminho a ser
trilhado! Artérias grandes ou elásticas

MÓDULO 1 Inclui a aorta, seus ramos grandes e as artérias

pulmonares.

Definir os conceitos gerais de circulação e

hemostasia e descrever as características dos
processos de hemorragia, hiperemia, trombose,
embolia e isquemia
PRINCÍPIOS BÁSICOS DA CIRCULAÇÃO
Resumidamente, a circulação em vertebrados se dá por
uma bomba (coração), por canais de coleta e
distribuição (artérias, veias e vasos linfáticos) e por
uma extensa rede de vasos finos (capilares) que
permitem a troca eficiente de substâncias entre o
sangue e os tecidos. Nesse contexto, relembrar a
estrutura e função dos vasos sanguíneos é fundamental
para compreendermos como ocorre o processo de
hemostasia e os distúrbios relacionados a ela.

Artérias de médio calibre ou musculares

Compreende outros ramos da aorta, como, por
exemplo, as artérias coronárias e renais.

Sistema
circulatório humano mostrando o fluxo sanguíneo.
Sangue venoso em azul e sangue arterial em vermelho.
As artérias são vasos sanguíneos com parede espessa
e resistente. A maior artéria do corpo, a artéria aorta,
sai do coração levando sangue rico em oxigênio
(arterial) para o restante do organismo. Já as artérias Pequenas artérias e arteríolas
pulmonares transportam sangue venoso, rico em CO2,
para os pulmões. Está presente dentro dos tecidos e órgãos.

As artérias são classificadas em três tipos, com base Por causa de sua composição, as artérias são capazes
em seus tamanhos e suas características estruturais: de transportar o sangue com alta velocidade e pressão.
Comparativamente às artérias, no mesmo nível de
ramificação, as veias são vasos que possuem diâmetros
maiores, luz maior, paredes mais finas e tecido
muscular pouco desenvolvido. Além disso,
possuem válvulas formadas por tecido conjuntivo, que
impedem o fluxo sanguíneo retrógrado. As veias e suas
ramificações, as vênulas e vênulas pós-capilares, são
responsáveis por transportar o sangue venoso dos
tecidos para o coração. A exceção são as veias
umbilicais e pulmonares, que transportam sangue
arterial, rico em O2, para a placenta e para o coração,
respectivamente.
Os capilares são ramificações de veias e artérias em
tamanhos minúsculos, com parede muito fina e
delgada, composta apenas de uma célula endotelial
envolta por esparsos pericitos. Os capilares formam
uma extensa rede e, por conta de sua composição,
permitem a pronta difusão do oxigênio e nutrientes
entre o sangue e os tecidos.
Rede de capilares
evidenciada em pele inflamada.
O padrão e a composição celular dos vasos sanguíneos
são muito semelhantes em todo o sistema vascular.
Porém, encontramos algumas características estruturais
que refletem as diferentes funções dos tipos
específicos de vasos. As paredes arteriais são mais
grossas que as das veias no mesmo nível de
ramificação, pois servem para aguentar o fluxo pulsátil
e as pressões arteriais mais altas. A espessura da parede
arterial vai diminuindo gradualmente, à medida que o
vaso diminui.
Os componentes básicos das paredes vasculares são
as células endoteliais e as células musculares lisas,
associadas a constituintes de matriz extracelular, como
elastina e colágeno. A quantidade e configuração
desses elementos variam ao longo da vasculatura em
razão das necessidades mecânicas e metabólicas locais.
Nas artérias e veias, a organização se dá em três
camadas concêntricas:
PERICITOS
São células do tipo mesenquimal, associadas ao
endotélio dos capilares sanguíneos. São células
relativamente indiferenciadas, no entanto podem se
diferenciar em fibroblastos, macrófagos ou células
musculares lisas, conforme a necessidade. Servem
como suporte para os capilares.
Íntima
É a camada mais interna, que está em contato com o
sangue circulante e normalmente consiste em uma
única camada de células endoteliais sobre sua
membrana basal. É separada da média pela lâmina
elástica interna.
Média
É uma camada intermediária, que contém muita
elastina e permite a expansão e contração das veias
durante os movimentos cardíacos, por exemplo. Além
disso, destaca-se por ser rica em células musculares
lisas.
Adventícia
Fica na parte externa da média, muitas vezes separada
dela por uma lâmina elástica externa bem definida. A
camada adventícia consiste em tecido conjuntivo
frouxo, fibras neurais e pequenas arteríolas.
A imagem a seguir mostra a organização básica da
vasculatura, bem como as mudanças de espessamento
e composição das várias camadas, de acordo com as
forças hemodinâmicas e as necessidades teciduais.
Org
anização básica da vasculatura.
Agora que você está familiarizado com a estrutura e
função dos vasos, vamos conhecer alguns princípios
envolvidos na circulação e no fluxo sanguíneo que
serão importantes para o nosso estudo daqui para
frente.
MANUTENÇÃO DO FLUXO UNIDIRECIONAL
A manutenção do fluxo no interior do sistema
circulatório depende principalmente da força contrátil
do coração. A contração dos ventrículos ejeta o sangue
tanto para a circulação pulmonar quanto sistêmica e a
quantidade de sangue ejetada por cada ventrículo,
denominada de débito cardíaco, depende da
frequência cardíaca e do volume disponível no
ventrículo. O sangue bombeado flui pelas artérias,
passa pela rede de capilares e retorna aos átrios, em um
movimento chamado retorno venoso.
O equilíbrio entre o débito cardíaco e o retorno venoso
é mantido com a ejeção de sangue pelos ventrículos, a
impulsão intermitente do sangue pelos músculos
esqueléticos, o movimento respiratório e a pulsação
arterial, que constituem as outras bombas do sistema.
Tanto os músculos esqueléticos quanto a pulsação
arterial pressionam as veias em direção ao coração,
fazendo com que o sangue flua para os átrios.
Os movimentos respiratórios aumentam a pressão
negativa intratorácica, promovendo a sucção do sangue
das veias sistêmicas em direção ao átrio direito. Já o
retorno venoso dos pulmões é favorecido durante a
expiração, quando há a contração pulmonar e dos
vasos sanguíneos pulmonares. O fluxo sanguíneo
retrógrado no sistema circulatório é impedido pela
existência das válvulas atrioventriculares,
ventriculoarteriais e venosas, que garantem
a unidirecionalidade do fluxo.
Válvula
s cardíacas.
FATORES QUE INFLUENCIAM O FLUXO
SANGUÍNEO
O sangue é uma suspensão na qual células estão
dispersas em uma parte líquida, o plasma, onde
encontramos muitas moléculas dissolvidas. Junto com
as células, essas moléculas determinam a viscosidade
sanguínea e, consequentemente, sua fluidez e
velocidade dentro dos vasos. Variações na quantidade e
na forma dos elementos figurados e na composição
plasmática podem causar mudanças na viscosidade
sanguínea e alterar a perfusão tecidual.
Hemácias
, plaquetas e leucócitos: os elementos figurados do
sangue.
ELEMENTOS FIGURADOS
Plaquetas, hemácias e leucócitos. Os elementos
figurados constituem cerca de 45% do volume do
sangue, enquanto o plasma constitui 55% do seu
volume.
PERFUSÃO TECIDUAL
Chegada de sangue oxigenado aos tecidos.
O fluxo sanguíneo entre os lados arterial e venoso no
sistema circulatório depende da diferença de
pressão entre esses dois compartimentos e
da resistência oferecida pelos vasos à passagem de
sangue. A resistência, por sua vez, é inversamente
proporcional ao comprimento e calibre do vaso,
dependendo também do atrito entre as células e a
superfície endotelial. Logo, é fácil entendermos por
que as arteríolas são importantíssimas no controle da
pressão arterial, pois a resistência periférica,
componente fundamental da pressão, aumenta quanto
menor é o diâmetro do vaso.
A viscosidade do sangue e a velocidade do fluxo fazem
com que os elementos figurados ocupem o eixo da
coluna em movimento, em que os elementos maiores
se deslocam com maior velocidade no centro do vaso e
os menores mais próximos à superfície endotelial, com
menos velocidade. Esse cenário é denominado
de fluxo laminar e evita o contato direto dos
elementos figurados ao endotélio. O atrito entre os
elementos figurados e a parede vascular também é
evitado pela força de cisalhamento oferecida pela
sístole ventricular e anatomia curvada da aorta.
Padrão laminar do
fluxo sanguíneo. Hemácias e leucócitos circulam na
parte central da coluna de sangue, enquanto plaquetas
fluem mais perifericamente, próximas ao endotélio.
A perda do fluxo laminar leva à turbulência do sangue,
favorecendo a aproximação dos elementos figurados
ao endotélio. Nesse contexto, as plaquetas são
ativadas, aderem ao endotélio e podem contribuir para
trombose e aterosclerose, como veremos mais adiante.
REGULAÇÃO DO SISTEMA
A regulação do fluxo sanguíneo para os tecidos ocorre
na microcirculação, em que as arteríolas podem
apresentar grandes variações na sua luz, com dilatação
ou contração. A vasoconstrição aumenta a resistência
vascular periférica que, como já vimos, aumenta a
pressão arterial. Já a vasodilatação arteriolar aumenta o
fluxo de sangue para os tecidos.
A microcirculação reage a estímulos para compensar
alterações sistêmicas de pressão e volume, além de
responder a estímulos locais quando há aumento pela
demanda de sangue, oxigênio e nutrientes. O controle
da microcirculação é realizado a partir de reguladores
neurais, hormonais, endoteliais e metabólicos.
ATUAÇÃO DOS VASOS LINFÁTICOS
Além dos vasos sanguíneos, os vasos
linfáticos também compõem o sistema circulatório.
Eles possuem paredes finas revestidas por endotélios
especializados e conduzem a linfa, formada a partir da
reabsorção do líquido intersticial filtrado nos capilares
sanguíneos. Ela contém água, micro e macromoléculas
e leucócitos.
É importante destacar que, além de oferecer retorno do
fluido intersticial e leucócitos à corrente sanguínea, os
vasos linfáticos também podem transportar
microrganismos e células tumorais, representando uma
importante via para a disseminação de doenças.
Os vasos
linfáticos também compõem o sistema circulatório.
HEMOSTASIA
Uma vez compreendidos os princípios básicos da
circulação, é hora de entender como ocorre o processo
hemostático. A hemostasia ocorre em locais de lesão
vascular, envolvendo plaquetas, endotélio e fatores de
coagulação. Ela se desenvolve de maneira muito
regulada e resulta na formação de um tampão
constituído de fibrina, hemácias, plaquetas e
eventualmente alguns leucócitos, prevenindo ou
limitando uma hemorragia.
Formaçã
o do tampão hemostático.
Após a lesão vascular, mecanismos neurais associados
à secreção local de fatores vasoconstritores pelo
endotélio (como a endotelina) induzem
a vasoconstrição. Esse evento é imediato, transitório e
reduz bastante o fluxo sanguíneo na região, mas não é
suficiente para parar totalmente o sangramento, pois é
fundamental a ativação das plaquetas e fatores de
coagulação.
A lesão endotelial expõe o fator de von Willebrand e
o colágeno na matriz extracelular, que promovem
a aderência e ativação plaquetária. Plaquetas
ativadas apresentam importante alteração morfológica,
passando de pequenos discos arredondados para placas
achatadas, emitem prolongamentos que permitem o
aumento da sua superfície de contato e começam a
liberar grânulos secretores, que atuam no recrutamento
de mais plaquetas, formando assim o tampão
hemostático primário.
Plaquetas ativadas durante a formação do tampão
hemostático primário.
FATOR DE VON WILLEBRAND
É sintetizado por células endoteliais e megacariócitos
(progenitores das plaquetas) e tem como funções
principais mediar a adesão das plaquetas ao endotélio
na hemostasia e manter os níveis plasmáticos do fator
VIII (uma proteína pró-coagulante).
Além do fator de von Willebrand e do colágeno
subendotelial, o endotélio lesionado também expõe
o fator tecidual, uma glicoproteína pró-coagulante
ligada à membrana. O fator tecidual se liga e ativa o
fator VII, iniciando uma cascata de reações que resulta
na formação da trombina. A principal função da
trombina é converter o fibrinogênio presente na
circulação em fibrina insolúvel, que forma uma malha
e atua na ativação plaquetária, fazendo com que mais
plaquetas se juntem ao tampão primário. Esse processo
consolida a hemostasia primária e culmina na
formação do tampão hemostático secundário
definitivo.
A última etapa do processo hemostático caracteriza-se
pela estabilização e reabsorção do tampão. A massa
de fibrina polimerizada e plaquetas agregadas sofrem
contração e formam um tampão sólido e firme, que
previne hemorragias posteriores no local. Nesse
momento, mecanismos de contrarregulação, como
o ativador de plasminogênio tecidual e
trombomodulina, são ativados e limitam a coagulação
no local de lesão. Por fim, há o reparo da área vascular
lesada e posterior reabsorção do tampão.
Esquem
a simplificado das etapas de formação do tampão
hemostático.
Agora que você já entendeu os principais eventos
envolvidos na hemostasia, vamos conhecer mais
detalhadamente seus principais componentes.
FATOR TECIDUAL
É conhecido também como tromboplastina, está
presente nos tecidos e no interior das plaquetas e é
responsável pela conversão da protrombina em
trombina na presença de íons cálcio, tendo papel
fundamental no processo de coagulação.
ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO
É uma serina protease que converte o plasminogênio
em plasmina, promovendo assim a fibrinólise.
PLAQUETAS
As plaquetas são fragmentos celulares, sem núcleo e
em forma de disco, que se originam dos
megacariócitos em locais como a medula óssea. Como
vimos, elas desempenham papel fundamental na
hemostasia, formando o tampão inicial que cobre a
lesão vascular e fornecendo uma base para a ligação e
concentração de mais plaquetas e fatores de
coagulação.
A função plaquetária está relacionada à presença de
vários receptores glicoproteicos, um citoesqueleto com
capacidade contrátil e dois principais tipos de grânulos
citoplasmáticos: no grânulo α, encontramos as
moléculas de adesão selectina-P; proteínas envolvidas
na coagulação, como o fibrinogênio; fator V; fator de
von Willebrand; e proteínas envolvidas na restauração
do tecido lesado, como a fibronectina. Já nos grânulos
δ, também chamados de densos, encontramos
moléculas como difosfato e trifosfato de adenosina
(ADP e ATP), cálcio ionizado, serotonina e adrenalina.
Plaquetas e
seus principais componentes.
Como mencionado anteriormente, quando ocorre uma
lesão endotelial, ocorre a exposição de moléculas
como o fator de von Willebrand e colágeno no tecido
conjuntivo subendotelial. As plaquetas, uma vez que
encontram e se ligam a essas moléculas, passam por
uma sequência de reações que culminam na formação
do tampão plaquetário.
A adesão plaquetária representa o primeiro passo e é
mediada, principalmente, pelas interações com o fator
de von Willebrand. Em seguida, algumas alterações
morfológicas aumentam a superfície de contato das
plaquetas, acompanhadas por alterações em
glicoproteínas e fosfolipídios, que aumentam sua
afinidade pelo fibrinogênio e servem de base para os
complexos de fatores de coagulação. Juntamente com
esses dois eventos, ocorre a liberação dos conteúdos
dos grânulos, resultando no que chamamos
de ativação plaquetária.
A trombina e o ADP iniciam a ativação, que culminam
em um fenômeno conhecido como recrutamento, que
produz ciclos adicionais de ativação plaquetária. Nesta
etapa, há também a produção de prostaglandinas, que
atuam como indutores potentes da agregação
plaquetária. As alterações em glicoproteínas, citadas
anteriormente, permitem a ligação do fibrinogênio, que
forma pontes entre as plaquetas próximas e favorece
sua agregação. Esse processo é reversível, mas com a
ativação da trombina há a estabilização do tampão
plaquetário, em um ciclo que envolve mais ativação e
agregação, resultando na contração plaquetária
irreversível.

Adesã
o e ativação plaquetária.
Junto com esse processo, há a conversão do
fibrinogênio em fibrina, também pela atuação da
trombina. A fibrina atua como um cimento na massa de
plaquetas, criando o tampão hemostático secundário.
Tampão
hemostático secundário, contendo fibrina, plaquetas
ativadas, leucócitos e hemácias.
FATORES DE COAGULAÇÃO
Os fatores de coagulação fazem parte de uma série de
reações enzimáticas conhecidas como cascata de
coagulação, que culmina na deposição de um coágulo
de fibrina. Em cada etapa da reação, encontramos uma
enzima, que é um fator de coagulação ativado; um
substrato, que é uma proenzima inativa de um fator de
coagulação; e um cofator, que atua como acelerador da
reação. No exemplo a seguir, esses três componentes
são montados em uma base de fosfolipídios com carga
negativa, que é fornecida pelas plaquetas ativadas.
A pelo equilíbrio entre as atividades anticoagulantes e
complexidade da cascata de coagulação: os
polipeptídios em laranja são os fatores inativos; em
azul, os fatores ativos; e em verde, os cofatores.
A trombina é considerada o mais importante fator de
coagulação. Possui várias atividades enzimáticas que
controlam diversos aspectos da hemostasia e fazem
uma ponte entre a coagulação, a inflamação e o reparo
tecidual. Entre essas atividades, estão a conversão
direta do fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel,
estabilização do tampão hemostático, ativação e
agregação plaquetária e efeitos pró-inflamatórios, que
contribuem para o reparo tecidual e angiogênese. Além
disso, possui efeitos anticoagulantes ao deparar-se com
o endotélio saudável.
A coagulação deve ser restringida ao local da lesão
vascular e um de seus fatores limitantes é a diluição
promovida pelo fluxo sanguíneo, que “lava” os fatores
de coagulação ativados para serem removidos pelo
fígado. A necessidade da base de fosfolipídios
negativos, que é fornecida pelas plaquetas ativadas,
representa outro fator limitante. Porém, os mecanismos
contrarregulatórios mais importantes são os fatores
expressos pelo endotélio saudável próximo ao local da
lesão, como o ativador de plasminogênio tecidual (t-
PA). Durante a cascata de coagulação, a cascata
fibrinolítica também é ativada, limitando o tamanho do
coágulo fibrinoplaquetário e contribuindo para sua
posterior dissolução. A quebra da fibrina é realizada
pela atividade enzimática da plasmina, em um
processo denominado de fibrinólise firmemente
controlado.
O
retorno do fluxo sanguíneo à normalidade “lava” os
fatores de coagulação e contribui para a dissolução do
coágulo.
ENDOTÉLIO
Os eventos de formação, propagação ou dissolução dos
coágulos e trombos são frequentemente determinados
pró-coagulantes do endotélio vascular. Em condições
normais, as células endoteliais expressam um conjunto
de fatores que inibem as atividades pró-coagulantes e
outros que aumentam a fibrinólise.
Todos esses fatores atuam conjuntamente para prevenir
a ocorrência de trombose e limitar o coágulo aos locais
de lesão vascular. Porém, uma vez lesionadas ou
expostas a moléculas pró-inflamatórias, as células
endoteliais perdem várias de suas propriedades
antitrombóticas.
Estudaremos os mecanismos gerais pelos quais o
endotélio contribui para a trombose mais adiante, mas
aqui é importante discutirmos essas atividades
antitrombóticas do endotélio, que podem ser
direcionadas às plaquetas, aos fatores de coagulação ou
à fibrinólise.
Com todo o conhecimento adquirido até agora, você
deve saber que uma das funções do endotélio saudável
é servir como barreira, protegendo as plaquetas do
fator de von Willebrand e do colágeno subendotelial.
Porém, o endotélio normal também libera várias
moléculas que inibem a ativação e agregação
plaquetária, como o óxido nítrico e a prostaciclina. As
células endoteliais também possuem capacidade de se
ligar à trombina, um dos principais ativadores de
plaquetas, alterando assim sua atividade.
Em relação à cascata de coagulação, o endotélio
normal impede o contato do fator tecidual na parede
vascular com os fatores de coagulação. Além disso,
expressa várias moléculas que são antagônicas à
coagulação, especialmente trombomodulina,
receptores de proteína C endotelial e inibidores da via
do fator tecidual. Por fim, as células endoteliais
sintetizam o ativador de plasminogênio tecidual que,
como já discutimos, é um componente primordial da
via fibrinolítica.
Hemorragia durante procedimento operatório.
As doenças associadas a hemorragias maciças e súbitas
incluem os aneurismas da aorta abdominal,
complicados pela ruptura da aorta, e o infarto do
miocárdio, complicado pela ruptura do coração. Entre
as condições de estresse hemostático, destacamos as
cirurgias, os procedimentos odontológicos, o parto, os
traumas e a menstruação. Entre esses dois extremos,
estão as hemofilias , geralmente hereditárias e que
podem levar a quadros graves se não tratadas.
ANEURISMAS
É dilatação anormal de uma artéria, um aneurisma
pode se romper e causar uma hemorragia ou
permanecer sem estourar durante toda a vida. Pode
ocorrer em qualquer artéria do corpo, como as do
cérebro, do coração, do rim ou do abdome.
HEMOFILIAS
Deficiências dos fatores de coagulação.

Algumas
funções do endotélio saudável, com ênfase na
hemostasia.
ETAPAS E PRINCIPAIS COMPONENTES DO
Sangramento gengival durante procedimento
PROCESSO DE HEMOSTASIA
odontológico.
A especialista Gabriela Cardoso Caldas relembra e
As causas mais comuns de hemorragias leves
reforça os componentes básicos da hemostasia.
incluem uso de aspirina, insuficiência renal
HEMORRAGIA e defeitos hereditários do fator de von Willebrand.
Já as hemorragias anormais, assim como seus efeitos,
Defeitos primários ou secundários na parede vascular, estão relacionadas a alguns princípios gerais de que
nas plaquetas ou nos fatores de coagulação tratamos a seguir:
(componentes que devem funcionar harmoniosamente
para manter a hemostasia) resultam em hemorragias. DEFEITOS HEREDITÁRIOS DO FATOR DE
Os sangramentos anormais variam desde hemorragias VON WILLEBRAND
maciças fatais, associadas à ruptura de grandes vasos
Quando o fator de von Willebrand encontra-se ausente
(a aorta, por exemplo), até defeitos sutis na
ou defeituoso, as plaquetas não conseguem aderir à
coagulação, que são percebidos apenas em condições
parede vascular no local em que ocorreu a lesão. Desse
de estresse hemostático.
modo, a hemorragia não é contida tão rapidamente.

Epistaxe
, o sangramento pelo nariz.
DEFEITOS DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Os defeitos plaquetários ou doença de von Willebrand
normalmente se apresentam sob a forma de pequenos
sangramentos na pele ou nas membranas mucosas,
como petéquias (lesões < 2 mm em diâmetro)
e púrpuras (lesões entre 2 mm e 1 cm de diâmetro).
Sangramentos gastrointestinais, epistaxe (sangramento
pelo nariz) ou a menorragia (menstruação excessiva)
são outras formas de sangramentos de mucosas
associados a defeitos na hemostasia primária. Uma
grande preocupação relacionada
à trombocitopenia (contagem plaquetária muito baixa)
é a hemorragia intracerebral, que pode levar a óbito.
Hemartrose, o
sangramento em partes moles, como nas articulações.
DEFEITOS DA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
Os defeitos dos fatores de coagulação estão geralmente
associados a sangramentos em tecidos de partes moles,
como os músculos e as articulações (hemartrose).
Porém, ainda não é consenso o porquê de os distúrbios
da hemostasia secundária apresentarem esse padrão de
hemorragia. Assim como mencionado nos distúrbios
da hemostasia primária, a hemorragia intracraniana
também pode ocorrer e levar a óbito.
Hematoma no
antebraço.
DEFEITOS GENERALIZADOS EM PEQUENOS
VASOS
Apresentam-se normalmente como “púrpuras
palpáveis” e equimoses (hemorragias com tamanho
entre 1 e 2cm), características de distúrbios sistêmicos
que rompem vasos sanguíneos pequenos, como nas
vasculites, ou que levam à sua fragilidade, como
na amiloidose (doença rara em que proteínas dobradas
anormalmente formam fibrilas de amiloide que se
acumulam em vários tecidos e órgãos, levando à
disfunção ou insuficiência do órgão e morte)
e escorbuto (doença causada pela deficiência de ácido
ascórbico ou vitamina C e normalmente associada ao
aparecimento de hematomas). Tanto nas púrpuras
quanto nas equimoses, o volume de sangue que
extravasa é suficiente para formar uma massa palpável
de sangue, o hematoma.
O impacto clínico de uma hemorragia depende do
volume de sangue, da velocidade do sangramento e da
sua localização. Perdas rápidas, de até 20% do volume
sanguíneo, podem ter pouco impacto em adultos
saudáveis, porém perdas maiores podem levar
ao choque hipovolêmico ou hemorrágico.
Sangramentos intracranianos podem levar ao aumento
da pressão no local, comprometendo o suprimento
sanguíneo. A perda sanguínea externa, como na
menstruação ou na úlcera péptica, pode resultar em
anemia por deficiência de ferro. Porém, quando a
hemorragia ocorre em cavidades corporais ou tecidos,
as hemácias são retidas e o ferro é reutilizado para a
síntese de hemoglobina.

Tomografia
computadorizada de cérebro e crânio mostrando
grande hematoma epidural ou hemorragia (em
vermelho).
HIPEREMIA E CONGESTÃO
Quando há um processo inflamatório agudo em
determinado tecido ou quando forçamos nossos
músculos durante a atividade física, ocorre uma
dilatação arteriolar que leva a um aumento de fluxo
sanguíneo na região. O processo ativo resultante dessa
dilatação é o que chamamos de hiperemia. Os tecidos
envolvidos ficam vermelhos (eritema), por conta do
aumento no volume de sangue oxigenado que chega
até eles.
ERITEMA
Sinal clínico caracterizado por rubor, ocasionado pela
vasodilatação capilar.
Conjuntiva
palpebral hiperêmica no olho direito.
A congestão também decorre do aumento do volume
sanguíneo dentro dos tecidos, mas é um processo
passivo, resultante da diminuição do efluxo sanguíneo
de um tecido. A congestão normalmente está
associada ao edema, que se desenvolve por conta do
aumento da pressão hidrostática provocada pela área
congesta. A congestão pode ser sistêmica, como vemos
na insuficiência cardíaca ou localizada, em uma
oclusão venosa local e isolada.
PRESSÃO HIDROSTÁTICA
É a pressão exercida pelos líquidos existentes no
plasma.
TROMBOSE
É a formação de coágulos sanguíneos em veias ou
artérias, representando a base das formas mais comuns
e graves das doenças cardíacas. As disfuncionalidades
fisiológicas que culminam na trombose são conhecidas
como Tríade de Virchow e compreendem em:
A tríade de
Virchow – base da trombose.
LESÃO ENDOTELIAL
Representa quase que inevitavelmente o suporte da
formação de trombos na circulação arterial e no
coração, locais onde a velocidade do fluxo sanguíneo é
alta e normalmente impede a formação dos coágulos.
Por conta da composição dos trombos arteriais e
cardíacos, que costumam ser ricos em plaquetas,
supõe-se que a adesão de plaquetas ao endotélio
lesionado e sua posterior ativação sejam pré-requisitos
para a formação do trombo.
As lesões endoteliais graves podem iniciar o processo
trombótico pela exposição do fator de von Willebrand
e fator tecidual, mas a inflamação e outros estímulos
lesivos também podem contribuir para a formação do
trombo pela alteração do padrão de expressão de
proteínas habituais do endotélio para um padrão que
seja pró-trombótico. Essa alteração, geralmente
denominada de ativação ou disfunção endotelial,
pode ser induzida por diversos fatores, como agentes
infecciosos, anormalidades no fluxo sanguíneo e
alterações metabólicas.
As alterações pró-trombóticas principais
incluem alterações pró-coagulantes, nas quais as
células endoteliais ativadas participam de uma série de
processos que resultam no estímulo plaquetário, no
aumento da inflamação pela ativação prolongada da
trombina e nos efeitos antifibrinolíticos, em que as
células endoteliais secretam inibidores do ativador de
plasminogênio, que limitam a fibrinólise e favorecem o
desenvolvimento do trombo.
ANORMALIDADES NO FLUXO SANGUÍNEO
No fluxo sanguíneo normal, plaquetas e outros
elementos celulares fluem de maneira central,
separados do endotélio por uma camada de plasma,
transportados de maneira mais lenta. Alterações no
fluxo sanguíneo (estase ou turbulência) promovem a
ativação endotelial, aumentando a atividade pró-
coagulante e adesão leucocitária por meio de
mudanças de expressão de moléculas de adesão e
fatores pró-inflamatórios. Além disso, permitem que as
plaquetas entrem em contato com o endotélio e
reduzam a diluição e “lavagem” dos fatores de
coagulação ativados.
A estase (estagnação do fluxo sanguíneo) é o principal
colaborador para o desenvolvimento da trombose
venosa, já a turbulência favorece a trombose cardíaca
e arterial pela disfunção ou lesão endotelial e a
formação de bolsas de estase locais pelos fluxos de
contracorrente.
Fluxo em padrão
laminar e fluxo turbulento.
As alterações no fluxo sanguíneo contribuem para a
trombose em diversas condições clínicas. No exemplo
a seguir, observa-se que nos aneurismas a dilatação da
aorta e das artérias gerais provoca estase local e
propensão à trombose. Já a existência de placas
ateroscleróticas ulceradas, além de expor o fator
tecidual e o fator de von Willebrand, também causa
turbulência. Na anemia falciforme, as hemácias
alteradas dificultam o fluxo sanguíneo nos pequenos
vasos, favorecendo a estase e a trombose.
Aneur
ismas provocam estase local e propiciam a formação
de trombo.
HIPERCOAGULABILIDADE DO SANGUE OU
TROMBOFILIA
Possui papel importante na trombose venosa e pode ser
definida como qualquer distúrbio sanguíneo que
predispõe à trombose. É dividida em distúrbios:
 Primários (genéticos): Entre as causas
hereditárias de hipercoagulabilidade, as
mutações pontuais no gene do fator V e no
gene da protombina são as mais comuns.
Fator V
É extremamente importante na cascata de coagulação e
sua mutação resulta na perda de um importante
mecanismo antitrombótico, favorecendo uma
coagulação excessiva e a formação de trombos.
Protrombina ou fator II
É uma proteína que, quando ativada, promove a
conversão de fibrinogênio em fibrina, que, juntamente
com as plaquetas, forma uma camada que impede o
sangramento. Logo, a protrombina é fator essencial
para a coagulação sanguínea.
 Secundários (adquiridos): Incluem lesão
tecidual, câncer, repouso prolongado no leito,
coagulação intravascular
disseminada, trombocitopenia induzida por
heparina (doença que ocorre após a
administração de heparina não fracionada e
induz a formação de anticorpos contra os
complexos de heparina e fator plaquetário 4 na
superfície de plaquetas e moléculas
semelhantes em células endoteliais). Os efeitos
induzidos pela ligação dos anticorpos, juntos,
produzem um estado pró-trombótico e
síndrome do anticorpo
antifosfolipídio (condição que possui
manifestações clínicas variadas, como
tromboses recorrentes, abortos repetidos,
embolia pulmonar e trombocitopenia).
Os trombos podem se desenvolver em qualquer local
do sistema cardiovascular e variam no tamanho e na
forma dependendo da causa e região afetada. A partir
do ponto de iniciação, local de fixação na superfície
vascular, os trombos venosos tentem a crescer no
sentido do fluxo sanguíneo e os trombos arteriais em
sentido retrógado, ambos se propagando em direção ao
coração. À medida que o trombo se desenvolve, a parte
crescente fica menos presa à base, podendo se
fragmentar e embolizar.
 apresentarem tendência de embolizar os pulmões. As
tromboses venosas profundas das extremidades
inferiores geralmente estão associadas a quadros de
hipercoagulabilidade relacionados a fatores como
repouso e imobilização no leito e à insuficiência
cardíaca congestiva. As tromboses arteriais causam o
infarto agudo do miocárdio, os acidentes vasculares
encefálicos e as doenças arteriais obstrutivas crônicas,
que levam à redução do fluxo sanguíneo nas
extremidades dos membros inferiores.

Trombo no ápice dos ventrículos esquerdo e direito

(setas) sobre áreas brancas de fibrose cicatricial.
Trombose venosa
Conhecida também como flebotrombose, é quase
invariavelmente oclusiva. Como esses trombos
formam-se na circulação venosa lenta, tendem a conter
mais hemácias e são conhecidos como trombos
vermelhos ou de estase.
Trombose arterial
A trombose arterial é frequentemente oclusiva e suas
localizações mais comuns são as artérias femorais,
cerebrais e coronárias. Os trombos arteriais são
normalmente constituídos por plaquetas, fibrina,
hemácias e leucócitos degenerados.
A imobilização prolongada no leito é fator de risco
Caso o paciente sobreviva à trombose inicial, os para o desenvolvimento da trombose venosa profunda
trombos podem ter como destino combinações de das extremidades inferiores.
quatro eventos:
EMBOLIA
É a presença de uma massa solta (sólida, líquida ou
gasosa) no interior de um vaso, transportada pelo fluxo
sanguíneo até locais distantes, que causa geralmente
disfunção tecidual e infarto. O êmbolo pode migrar
pela árvore vascular até encontrar vasos de calibre
muito reduzido, que não permitem sua passagem e
resultam na obstrução vascular, parcial ou total. Além
disso, dependendo de onde tenha se originado, o
êmbolo pode se alojar em qualquer local da
vasculatura. A maioria dos êmbolos são trombos
desalojados, vindo daí o termo tromboembolismo.

Possíveis destinos para o trombo.

Os trombos representam maiores preocupações
clínicas quando embolizam ou obstruem veias ou
artérias. Trombos venosos podem causar congestão e
edema em locais distantes da sua origem, além de

Tromboembolia venosa.
Outros êmbolos menos comuns incluem gotículas de
gordura, fragmentos de tumor e da medula óssea,
bolhas de nitrogênio e corpos estranhos. As
consequências clínicas da embolia variam de acordo
com o tamanho e a posição do êmbolo, assim como do
local vascular obstruído.
Presença
de êmbolo (seta) no pulmão.
EMBOLIA PULMONAR
É a forma mais comum da doença tromboembólica e
importante causa de morbidade e mortalidade,
principalmente em pacientes acamados. Ela se origina,
principalmente, de trombos das veias profundas das
pernas. Suas consequências incluem insuficiência
cardíaca direita, hemorragia e infarto pulmonar e morte
súbita.
Embolia de
líquido amniótico.
EMBOLIA DE LÍQUIDO AMNIÓTICO
Possui taxa de mortalidade de até 80%, embora
apresente baixa incidência. É a quinta causa mais
comum de mortalidade materna no mundo e uma
complicação importante do período de parto e pós-
parto imediato, resultando em déficit neurológico
permanente em até 85% dos pacientes sobreviventes.
Ruptura
do aneurima.
EMBOLIAS SISTÊMICAS
Derivam principalmente de trombos
cardíacos, murais ou valvares, aneurismas aórticos ou
placas ateroscleróticas. Nesses casos, para que o
êmbolo seja considerado a causa do infarto tecidual, é
necessário avaliar o local da embolização e a presença
ou não de circulação colateral.
MURAIS
Principalmente no endocárdio da aurícula direita e no
ventrículo esquerdo.
VALVARES
Principalmente na aorta e na mitral.
ISQUEMIA
A deficiência no aporte sanguíneo a determinado órgão
ou tecido, geralmente devido a uma obstrução
mecânica arterial ou pela redução da drenagem venosa,
é denominada de isquemia. Diferentemente
da hipóxia isolada, na qual a produção de energia por
meio da glicólise anaeróbica continua, na isquemia,
além do oxigênio, o fornecimento de substratos para a
glicólise também fica comprometido. Ou seja, nos
tecidos isquêmicos, não só o metabolismo aeróbico é
afetado por conta da hipóxia subsequente, mas também
toda a produção de energia anaeróbica. Desse modo, a
isquemia tende a causar lesões celulares e teciduais
mais rápidas e intensas que a hipóxia isoladamente.
HIPÓXIA
Condição de baixa concentração de oxigênio nos
tecidos e órgãos.
O processo isquêmico pode ter como causas
funcionais a hipotensão acentuada, a alteração de
hemoglobina e a redistribuição sanguínea, como em
atividades físicas intensas. Já entre as causas
mecânicas da isquemia encontram-se a compressão
vascular (pela presença de tumores, calos ósseos,
abscessos e cicatrizes), a obstrução vascular
(decorrente de uma trombose ou embolia) e o
espessamento da parede vascular com consequente
diminuição da sua luz, como nas arterites e na
arteriosclerose.
A MÓDULO 2
obstrução vascular pela presença de trombos ou
êmbolos está entre as causas do processo isquêmico.
As consequências de um processo isquêmico
dependem da velocidade com a qual a isquemia se
instala, do grau de redução do calibre do vaso afetado,
da vulnerabilidade do tecido à falta de suprimentos
sanguíneos e da existência e eficiência da circulação
colateral. Dessa forma, as lesões podem ser de
reversíveis e leves até a uma necrose tecidual,
gangrena e a um infarto isquêmico. A hipotrofia (ou
atrofia) e fibrose podem ocorrer como adaptações a
uma isquemia gradual e incompleta.
Perna
direita isquêmica apresentando sinais de gangrena
iminente (manchas arroxeadas).
HIPOTROFIA OU ATROFIA
É a redução quantitativa dos componentes estruturais
celulares, com diminuição do volume das células e dos
órgãos (dependendo do número de células envolvidas).
Muitas vezes é também acompanhada de redução no
número de células (hipoplasia).
A possível restauração do fluxo sanguíneo para os
tecidos isquêmicos pode promover a recuperação
celular, se a lesão for reversível, mas também pode,
contraditoriamente, exacerbar a lesão e levar à morte
celular. Essa importante e possível consequência da
isquemia é o que chamamos de lesão de isquemia-
reperfusão.
Durante a reperfusão, ocorre estresse oxidativo,
ativação do sistema complemento, sobrecarga de
cálcio intracelular e infiltração neutrofílica, eventos
que causam mais perdas celulares além das já
ocorridas durante o processo isquêmico. A lesão de
isquemia-reperfusão mostra-se clinicamente
importante, pois contribui para o dano tecidual nos
infartos do miocárdio e cerebral seguido de terapias
para restaurar o fluxo sanguíneo.
SISTEMA COMPLEMENTO
É composto por uma série de proteínas solúveis e de
seus receptores de membrana, que atuam nas
imunidades inata e adaptativa contra os
microrganismos patogênicos e nas reações
inflamatórias.
Descrever os princípios fundamentais de infarto,
aterosclerose, edema e choque
INFARTO
Chamamos de infarto uma área de necrose tecidual
causada por isquemia prolongada. Essa isquemia, por
sua vez, é causada pela obstrução do suprimento
arterial ou da drenagem venosa. Apesar de o infarto
agudo do miocárdio ser o mais conhecido, o infarto
pode acometer outros órgãos além do coração: o
infarto cerebral e pulmonar, por exemplo, são
complicações comuns de várias condições clínicas; o
infarto intestinal leva frequentemente ao óbito; e a
necrose isquêmica das extremidades, conhecida
como gangrena, é um grave problema entre indivíduos
diabéticos. Veja o exemplo a seguir.
INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO
No Brasil, as doenças cardiovasculares, com destaque
para o infarto agudo do miocárdio, representam a
principal causa de óbitos.
Trombose.
A classificação dos infartos se faz pela cor e pela
presença ou não de infecção. Dessa forma, podem ser:
INFARTOS VERMELHOS (HEMORRÁGICOS)
No pulmão, os infartos hemorrágicos são a regra, mas
eles ocorrem nas seguintes circunstâncias:
 Com obstruções venosas (torção testicular).
Dedos do pé gangrenados em razão de isquemia aguda  Em tecidos em que o sangue pode se acumular
de membros. na zona de infarto (pulmão).
A causa da maioria dos infartos é a trombose arterial  Em tecidos com circulação dupla (fígado e
ou embolia arterial. Porém, outras causas menos pulmão, por exemplo), em que o fluxo
comuns de obstrução arterial resultando em infarto sanguíneo de um vaso paralelo, desobstruído,
incluem a compressão extrínseca do vaso (causada pode preencher a área necrótica.
pela presença de um tumor, por exemplo), a
compressão vascular por edema e a torção dos vasos.  Em tecidos previamente congestos, por conta
do fluxo venoso mais lento.
SAIBA MAIS
 Quando há o reestabelecimento do fluxo
A trombose venosa também pode causar infartos, mas sanguíneo para um local de obstrução arterial e
o desfecho mais comum é a congestão. Nesses casos, necrose prévia.
ocorre a abertura de vasos paralelos que permitem
o efluxo vascular e, consequentemente, a melhora
do afluxo arterial. Por isso que infartos causados por
trombose venosa são mais propensos de ocorrer em
órgãos que possuem uma única veia eferente, como os
testículos e o ovário.
EFLUXO
É a saída de um líquido do organismo para fora de uma
região.
AFLUXO
I
É a convergência de um líquido do organismo, em nfarto vermelho pulmonar.
abundância, para uma região ou órgão.
INFARTOS BRANCOS (ANÊMICOS)
Ocorrem com obstruções arteriais em órgãos sólidos de
circulação arterial terminal, como coração, rins e baço,
e onde a densidade do tecido é fator limitante para a
penetração do fluxo sanguíneo na área necrótica.
 ocorre no cérebro, pois o infarto nessa região resulta
em necrose liquefativa.

Esque
ma do infarto do miocárdio.
INFARTOS SÉPTICOS
Em relação à presença de infecção, os chamados
infartos sépticos ocorrem quando algum vaso
sanguíneo infectado sofre embolia ou quando algum
microrganismo se instala no tecido necrosado. Nesses
casos, o infarto converte-se em abscesso e apresenta
resposta inflamatória maior.
Macroscopia do infarto pulmonar revelando a forma de
cunha (em destaque).
Área de necrose e destruição celular no parênquima
cerebral infartado.
Os efeitos de uma obstrução vascular podem variar
desde praticamente nulos até suficientes para levar ao
óbito. Os resultados da oclusão podem ser
influenciados por alguns fatores:
ANATOMIA DO SUPRIMENTO VASCULAR
Órgãos de circulação dupla (pulmões e fígado, por
exemplo) são relativamente mais resistentes ao infarto
que órgãos de circulação arterial terminal (rins e baço,
por exemplo).
VELOCIDADE DA OBSTRUÇÃO
Oclusões de desenvolvimento lento proporcionam
tempo para o desenvolvimento de vias paralelas de
perfusão.
VULNERABILIDADE DO TECIDO À HIPÓXIA

Os infartos também podem ser chamados de assépticos Neurônios são mais sensíveis à hipóxia que
quando não têm uma infecção associada. fibroblastos cardíacos.

A apresentação dos infartos geralmente se dá na forma HIPOXEMIA

de cunha (ferramenta em forma de prisma agudo em
A condição de hipoxemia (baixa concentração de O2 no
um dos lados), em que o vaso obstruído fica no ápice e
sangue) independente da causa.
a periferia do órgão forma a base. Quando são
recentes, os infartos são mal definidos e levemente
hemorrágicos. Depois de alguns dias, as margens
começam a ficar mais definidas, por conta da região de
hiperemia causada pela inflamação.
A característica histológica dominante do infarto é
a necrose coagulativa isquêmica, mas é importante
lembrar que as alterações microscópicas indicativas da
necrose levam de 4 a 12 horas para aparecer no tecido
morto. A inflamação aguda, resultado da liberação de Os neurônios sofrem danos irreversíveis na ausência
mediadores pelas células necróticas, está presente na de seu suprimento sanguíneo em apenas 3 ou 4
extensão das margens do infarto e mostra-se bem minutos.
definida de 1 a 2 dias. A resposta de reparo inicia-se
ATEROSCLEROSE
nas margens preservadas e, na maioria dos infartos,
resulta na formação de uma cicatriz. Uma exceção
O termo “aterosclerose” foi introduzido no início do
século XX para indicar a lesão arterial por causa do
espessamento da camada íntima por depósito de
gordura. Os principais alvos da aterosclerose são as
grandes artérias elásticas, como, por exemplo, a aorta e
a carótida, e as artérias musculares de grande e médio
calibres, como as coronárias. O que determina a
chance de desenvolver a aterosclerose, bem como sua
gravidade, é a combinação entre os fatores de risco.
Alguns deles são constitucionais e menos controlados,
mas outros são relacionados a comportamentos e
podem ser reduzidos com intervenções
Aterosclerose.
Os fatores de risco, em conjunto, causam lesões da
camada íntima chamadas de ateromas, placas
ateromatosas ou placas ateroscleróticas, que
consistem em lesões elevadas, de centro mole e
grumoso de lipídeos (colesterol e ésteres do
colesterol), cobertas por uma capa fibrosa. Além de
obstruir de maneira mecânica o fluxo sanguíneo, as
placas também podem se romper levando à trombose
vascular obstrutiva.
Outra consequência possível é o aumento da distância
de difusão da luz para a média, causando lesões
isquêmicas e enfraquecimento da parede vascular, o
que resulta na formação de aneurismas.
Amostra de autópsia da aorta mostrando múltiplas
placas ateromatosas rompidas.
Vamos agora conhecer melhor essas duas categorias de
risco. É importante destacar que os fatores de risco têm
efeitos multiplicativos e a existência de dois deles
aumenta o risco em aproximadamente quatro vezes,
por exemplo.
FATORES DE RISCO CONSTITUCIONAIS
O histórico familiar é o fator de risco constitucional
mais importante para o desenvolvimento da
aterosclerose. A predisposição familiar para essa
condição geralmente envolve vários genes também
relacionados com a hipertensão e a diabetes. Além da
genética, a idade também é uma influência dominante.
Embora o desenvolvimento do ateroma seja um
processo normalmente progressivo, não costumamos
observar manifestações clínicas até que as lesões
alcancem o limite da meia-idade.
De fato, a incidência de infarto do miocárdio, por
exemplo, aumenta cinco vezes em indivíduos entre 40
e 60 anos. Um terceiro fator de risco, um pouco
curioso, é o gênero. Mulheres em pré-menopausa, por
exemplo, estão relativamente protegidas contra
aterosclerose em comparação aos homens de mesma
idade, a menos que elas apresentem predisposição para
diabetes, hiperlipidemia ou hipertensão. Porém, após a
menopausa, essa incidência aumenta e costuma
ultrapassar a dos homens. Os efeitos protetores do
estrogênio ainda permanecem em discussão e parecem
estar relacionados à idade com a qual a terapia
hormonal é iniciada.
Infart
o do Miocárdio.
FATORES DE RISCO ADQUIRIDOS
A hipercolesterolemia é um dos principais fatores de
risco para o desenvolvimento da aterosclerose,
podendo sozinha iniciar o desenvolvimento do
ateroma. O colesterol está presente nas membranas
celulares, constituindo e modulando a fluidez da
membrana, e é o precursor de todos os esteroides
importantes do organismo, como, por exemplo,
estrogênio, testosterona, ácidos biliares etc. Pela
insolubilidade na água, o colesterol e outros lipídeos
encontram-se associados às proteínas plasmáticas, no
caso do colesterol às lipoproteínas.
Cerca de 60% a 70% do colesterol é transportado pela
lipoproteína de baixa densidade (LDL), que é
responsável por fornecer aos tecidos periféricos o
colesterol proveniente do fígado. Essa lipoproteína
representa um elevado fator de risco para o
desenvolvimento da aterosclerose. Já a lipoproteína de
alta densidade, o HDL, apresenta em sua composição
de 15% a 25% do colesterol e é correlacionada à
redução do risco, pois mobiliza o colesterol da
periferia (incluindo ateromas) e o transporta até o
fígado, para excreção biliar.
Esquema ilustrando o acúmulo de LDL na corrente
sanguínea.
Uma conduta alimentar rica em gorduras insaturadas, a
obesidade e o tabagismo afetam negativamente os
perfis dessas lipoproteínas e colesterol. Já a prática de
exercícios e o consumo moderado de álcool aumentam
os níveis de HDL, diminuindo o risco de aterosclerose.
Veja a seguir alguns desses problemas.
 Diabetes induz a hipercolesterolemia e
aumenta acentuadamente o risco para
aterosclerose, acidentes vasculares cerebrais e
gangrena induzida por ateroma nas
extremidades inferiores.
 Tabagismo prolongado é um fator de risco
bem estabelecido, que aumenta a incidência e
a intensidade da aterosclerose. Por outro lado,
o abandono do hábito resulta na redução
drástica do risco.
 Hipertensão arterial também é um fator de
risco importante; sozinha pode aumentar o
risco de doença cardíaca isquêmica em até
60%.
 Sedentarismo como um padrão de vida é um
fator de risco adicional para a aterosclerose.
SAIBA MAIS
Até 20% de todos os eventos cardiovasculares ocorrem
na ausência de fatores de risco evidentes, como
tabagismo e hiperlipidemia. Esses fatores de risco
adicionais também são estudados, como a inflamação
(que está relacionada com a formação da placa
aterosclerótica e sua ruptura, como veremos mais
adiante), os altos níveis de homocisteína sérica,
a síndrome metabólica, o padrão de vida sedentário e
a desregulação da hemostasia.
HOMOCISTEÍNA
É um homólogo do aminoácido natural cisteína, está
presente no plasma sanguíneo e seus níveis elevados
podem causar alterações nos vasos sanguíneos.
SÍNDROME METABÓLICA
Inclui uma série de fatores de risco metabólicos, como
hipertensão arterial, nível elevado de açúcar no sangue,
excesso de gordura corporal em torno da cintura e
níveis de colesterol anormais.
O entendimento contemporâneo
da aterogênese integra os fatores de risco que vimos
anteriormente na chamada hipótese de resposta à lesão,
em que a aterosclerose é vista como uma resposta
crônica, inflamatória e reparativa da parede arterial à
lesão ou disfunção das células endoteliais. O ateroma
vai se desenvolvendo a partir das interações entre
lipoproteínas modificadas, macrófagos e linfócitos T
com as células endoteliais e musculares lisas da
vasculatura. Vamos ver cada uma das etapas da
aterogênese, como é entendida atualmente:
LESÃO E DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
A lesão ou disfunção das células endoteliais é a base da
hipótese da resposta à lesão. A perda da integridade
endotelial, por forças hemodinâmicas, irradiação ou
por substâncias químicas, resulta no espessamento da
camada íntima. Porém, a disfunção endotelial, sem
perda da integridade, é a base da maioria dos casos de
aterosclerose e é caracterizada pelo aumento da
permeabilidade endotelial e da adesão leucocitária e
pela alteração da expressão genética. A disfunção pode
ser causada por fatores variados, como toxinas do
cigarro, agentes infecciosos e citocinas pró-
inflamatórias. Porém, os desequilíbrios
hemodinâmicos e a hipercolesterolemia são as duas
causas mais importantes. De fato, estudos realizados
em laboratório mostraram que o fluxo laminar não
turbulento, unidirecional, leva à expressão de genes
endoteliais envolvidos na proteção contra a
aterosclerose.
Lesão e
disfunção endotelial.
ACÚMULO DE LIPOPROTEÍNAS
A hipercolesterolemia pode comprometer diretamente
a função das células endoteliais pelo aumento da
produção de espécies reativas de oxigênio local, que
acabam por reduzir a atividade vasodilatadora e causar
lesões de membrana e mitocondriais. Além disso,
na hiperlipidemia (níveis de lipídeos anormalmente
elevados no sangue) crônica, as moléculas de LDL se
acumulam no interior da camada íntima, onde se
agregam ou são oxidadas pelos radicais livres
produzidos pelas células inflamatórias. A LDL oxidada
é acumulada em células musculares lisas e em
macrófagos, que não conseguem realizar a degradação
completa e acabam se transformando no que
chamamos de células espumosas.
Macrófagos transformados em células espumosas.
ATIVAÇÃO DE MONÓCITOS
As lipoproteínas modificadas são tóxicas para as
células endoteliais, as células musculares lisas e os
macrófagos. Além disso, sua captação estimula a
liberação de diversas moléculas inflamatórias, como
fatores de crescimento, quimiocinas (família de
proteínas pequenas que agem primariamente como
atraentes químicos para tipos específicos de leucócitos)
e citocinas (proteínas produzidas por muitos tipos de
células – principalmente linfócitos, células dendríticas
e macrófagos ativados, mas também células
endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo – que têm
a função de mediar e regular as respostas imunológicas
inflamatórias), que criam um ambiente para
recrutamento e ativação de monócitos.
Os monócitos estão entre os cinco tipos de leucócitos
presentes na corrente sanguínea. Estas células são
responsáveis pela produção de mediadores
inflamatórios e sofrem processo de diferenciação,
recebendo o nome de macrófago.
Esquema
ilustrando um linfócito (esquerda) e um monócito
(direita).
INFLAMAÇÃO
O acúmulo de cristais de colesterol e ácidos graxos em
macrófagos e outras células desencadeia um processo
inflamatório. Há então o recrutamento de monócitos,
que se diferenciam em macrófagos e ativação de
linfócitos T, com produção de mais citocinas e
quimiocinas que recrutam e ativam mais células
inflamatórias, como em um ciclo vicioso. A ativação
dos leucócitos, como os macrófagos, e das células
endoteliais também leva à proliferação de células
musculares lisas e à síntese de proteínas da matriz
extracelular.
Corte histológico de um ateroma, corado por
hematoxilina e eosina.
PROLIFERAÇÃO MUSCULAR LISA E SÍNTESE
DE MATRIZ
A proliferação de células musculares lisas é
desencadeada pela liberação de diversos fatores de
crescimento derivados de plaquetas aderidas,
macrófagos, células endoteliais e pela própria célula
muscular lisa. Esses fatores também estimulam a
síntese de matriz extracelular, e o resultado de todo o
processo é a conversão da estria gordurosa, formada
pelas células espumosas, em ateroma maduro. No
exemplo a seguir, vemos um esquema com as etapas
envolvidas na progressão das placas ateroscleróticas.
Progressão da aterosclerose.
A aterosclerose é a base das doenças vasculares
periféricas, cerebral e coronariana e apresenta alta
prevalência no mundo todo. O infarto do miocárdio, o
acidente vascular cerebral (AVC), os aneurismas da
aorta e a doença vascular periférica são as principais
consequências da aterosclerose, que é considerada a
doença vascular de maior importância no mundo em
termos de morbidade e mortalidade.
EDEMA E EFUSÃO
Em um cenário fisiológico, a regulação do fluxo dos
líquidos entre os vasos sanguíneos e o espaço
intersticial é controlada pelo equilíbrio que existe entre
a pressão hidrostática e a pressão osmótica coloidal
(ou pressão oncótica). Assim, a tendência da pressão
hidrostática de empurrar água e sais minerais de dentro
dos capilares para o espaço intersticial é balanceada
pela tendência da pressão osmótica coloidal de puxar a
água e os sais de volta para o leito venoso.
Durante esse processo, o líquido acaba por se espalhar
no interstício, mas ele é rapidamente drenado pelos
vasos linfáticos, retornando para corrente sanguínea.
Os vasos linfáticos (em verde) são responsáveis por
drenar o líquido intersticial que se espalha.
Podemos concluir que, se a pressão hidrostática estiver
aumentada ou a pressão osmótica coloidal estiver
diminuída, esse equilíbrio é desfeito e acaba por
aumentar a saída de líquido dos vasos. Uma vez que o
volume de líquido extravasado excede a capacidade de
drenagem dos vasos linfáticos, ele se acumula nos
tecidos (resultando em edema) ou em uma cavidade
serosa (resultando em efusão).
PRESSÃO HIDROSTÁTICA
É a pressão exercida pelos líquidos existentes no
plasma.
PRESSÃO OSMÓTICA COLOIDAL (OU
PRESSÃO ONCÓTICA)
É a pressão osmótica gerada pelas proteínas
plasmáticas, especialmente pela albumina e pelas
globulinas.
Comparação entre um pé esquerdo normal e outro com
edema.
Edemas e efusões geralmente estão presentes nos
distúrbios que afetam as funções hepática, renal ou
cardiovascular e podem ser inflamatórios ou não.
Quando relacionados a inflamações, são chamados
de exsudatos e se caracterizam por líquidos ricos em
proteínas, que se acumulam em razão do aumento da
permeabilidade vascular causada pelos mediadores
inflamatórios. O exsudato normalmente se localiza em
um tecido e suas adjacências, mas caso haja
inflamação sistêmica, como na sepse, o edema
generalizado pode aparecer como resultado da lesão e
disfunção endotelial disseminada.
Por outro lado, edemas e efusões não inflamatórios são
conhecidos como transudatos, líquidos pobres em
proteínas. São comuns em muitas patologias, como
doenças renais, desnutrição grave e insuficiência
cardíaca.
Pern
a direita edemaciada.
Pr
esença de edema no pulmão.
Agora que você já conhece o conceito de edema e
efusão, vamos discutir as diversas causas
fisiopatológicas do edema/efusão:
AUMENTO DA PRESSÃO HIDROSTÁTICA
É causado principalmente por disfunções que impedem
o retorno venoso, como na trombose venosa profunda
e na insuficiência cardíaca congestiva.
REDUÇÃO DA PRESSÃO OSMÓTICA
PLASMÁTICA
Em condições normais, a albumina (proteína
produzida naturalmente pelo fígado. Suas principais
funções são a manutenção da pressão osmótica,
transporte de hormônios, controle do pH e regulação
dos níveis de líquido entre os tecidos e o sangue) é
responsável por quase 50% das proteínas totais do
plasma. Logo, distúrbios que levam à síntese
inadequada ou aumento da perda de albumina na
circulação são as principais causas da redução da
pressão osmótica plasmática. Exemplos de condições
que levam à redução da síntese de albumina são a
doença hepática grave e a desnutrição proteica. Já a
síndrome nefrótica é causa importante da perda de
albumina, que ocorre através dos capilares
glomerulares com permeabilidade alterada. Qualquer
que seja a causa, a pressão osmótica reduzida gera
edema, redução do volume intravascular e
hipoperfusão renal.
OBSTRUÇÃO LINFÁTICA
A obstrução de vasos linfáticos e o bloqueio da
eliminação de líquido intersticial podem ser causados
por traumas, fibroses, tumores invasivos e até agentes
infecciosos. O resultado da obstrução é o linfedema na
região afetada. Um ótimo exemplo é visto na filariose,
na qual o organismo induz a formação de fibrose
obstrutiva dos canais linfáticos e linfonodos, causando
edema da genitália externa e de membros inferiores,
doença conhecida como elefantíase.
RETENÇÃO DE SÓDIO E ÁGUA
O aumento da retenção de sódio está associado à
retenção de água e provoca tanto o aumento da pressão
hidrostática (por conta da expansão de volume líquido
intravascular) quanto a diminuição da pressão oncótica
vascular (por causa da diluição). A retenção de sódio
está sempre associada ao comprometimento da função
renal, como vemos nos distúrbios primários do rim e
nos distúrbios cardiovasculares, que diminuem a
perfusão renal.
No esquema a seguir, podemos ver um resumo das
causas fisiopatológicas do edema e da efusão.
Caus
as fisiopatológicas do edema e da efusão.
É fácil reconhecer o edema macroscopicamente.
Microscopicamente, ele apresenta-se como
clareamento e separação da matriz extracelular, com
uma discreta tumefação celular. Qualquer órgão ou
tecido pode apresentar edema, mas é mais comum que
ocorra nos tecidos subcutâneos, pulmões e no cérebro.

Edema subcutâneo em paciente com doença renal
crônica.
EDEMA SUBCUTÂNEO
É importante sinalizador de uma possível doença
cardíaca ou renal.
Edema difuso no interstício pulmonar.
EDEMA PULMONAR
É um problema clínico comum, frequentemente
observado na insuficiência ventricular esquerda e
também na insuficiência renal, na inflamação ou
infecção pulmonar. Os edemas pulmonares geralmente
são acompanhados pelas efusões pleurais, podendo
comprometer a troca de gases pela compressão do
parênquima pulmonar.
Abdome de indivíduo com ascite (efusão peritoneal).
EDEMA CEREBRAL
Apresenta risco de morte. As efusões peritoneais (as
ascites), comumente resultantes da hipertensão portal,
tendem à contaminação por bactérias, infecções graves
e fatais.
CHOQUE
É um estado de hipoperfusão tecidual, por conta da
diminuição do débito cardíaco ou da redução do
volume sanguíneo circulante, levando à hipóxia
celular. Inicialmente, a lesão celular é reversível, mas o
choque prolongado leva a danos teciduais irreversíveis
e muito frequentemente a óbito.
Hemorragias graves, infarto do miocárdio, embolia
pulmonar e as sepses microbianas são exemplos de
condições que podem apresentar complicações pelo
choque.
Veja a seguir os principais tipos de choque.
CHOQUE HIPOVOLÊMICO
É o resultado da diminuição do débito cardíaco em
razão da perda de volume sanguíneo. Ocorre nas
hemorragias graves e na perda de líquido derivada de
queimaduras sérias.
CHOQUE CARDIOGÊNICO
Resultado do baixo débito cardíaco pela falência da
bomba miocárdica. Ocorre no infarto do miocárdio
(que gera danos extrínsecos ao tecido), nas arritmias
ventriculares e na embolia pulmonar (em que há
obstrução do efluxo sanguíneo).
CHOQUE ASSOCIADO À INFLAMAÇÃO
SISTÊMICA
Resultado da ação de diversos tipos de agressão, como
traumas, pancreatite e infecções microbianas. Ocorre a
liberação de mediadores inflamatórios, que levam à
vasodilatação arterial, perda de líquido intravascular e
represamento do sangue venoso. O resultado desse
processo é a diminuição da perfusão tecidual, hipóxia e
uma série de alterações metabólicas que levam à
disfunção dos órgãos e, caso persistam, à falência dos
órgãos e à morte. O choque causado pela infecção
microbiana (choque séptico), por exemplo, é causa
líder de mortalidade nos centros de tratamento
intensivo.
Com menos frequência, o choque pode ocorrer em
acidentes anestésicos, lesões da medula espinal
(choque neurogênico) ou em uma reação de
hipersensibilidade mediada por anticorpos IgE
(choque anafilático). Em todas essas formas, a
vasodilatação aguda resulta na hipotensão e na redução
da perfusão tecidual.

Reações
de hipersensibilidade exacerbada, mediada por
anticorpos da classe IgE, podem resultar em choque
anafilático.
SAIBA MAIS
As causas do choque associadas à inflamação
sistêmica, de origem microbiana ou não, produzem um
conjunto de achados clínicos que são conhecidos
como síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
FASES DO CHOQUE
O choque é um distúrbio progressivo que pode levar à
morte se não corrigido a tempo. Os mecanismos exatos
envolvidos na evolução do choque séptico, por
exemplo, ainda representam um desafio clínico.
Porém, a menos que a agressão seja suficientemente
grave e fatal, como nas hemorragias pela rotura de um
aneurisma da aorta, os choques hipovolêmico e
cardiogênico tendem a evoluir em três fases genéricas,
são elas:
FASE NÃO PROGRESSIVA
Inicialmente, diversos mecanismos neuro-humorais
são ativados e contribuem para manter o débito
cardíaco, a pressão sanguínea e a perfusão de órgãos
vitais. O resultado são efeitos como taquicardia,
vasoconstrição periférica e conservação de líquido
pelos rins.
FASE PROGRESSIVA
Se as causas do choque não forem controladas, ocorre
uma evolução quase imperceptível para a fase
progressiva, caracterizada pela hipoperfusão tecidual e
início do agravamento do desequilíbrio circulatório e
metabólico. Uma vez que o fornecimento de oxigênio
permanece inadequado, a respiração aeróbica celular é
substituída pela glicólise anaeróbica, produzindo
excessivamente ácido lático, um quadro conhecido
como acidose láctica. Essa acidose leva à diminuição
do pH tecidual e ao enfraquecimento da resposta
motora dos vasos: as arteríolas se dilatam e o sangue
começa a se acumular na microcirculação. O resultado
é agravamento do débito cardíaco, lesão
anóxica endotelial e hipóxia tecidual generalizada, que
afetam os órgãos vitais e os levam à falência.
FASE IRREVERSÍVEL
Nos casos graves, o processo entra em um estágio
irreversível, em que a lesão tecidual generalizada
reflete na liberação de enzimas lisossomais, que
acabam agravando ainda mais o estado de choque.
Caso haja penetração da microbiota intestinal na
circulação, o choque séptico bacteriano pode se
sobrepor. Na fase irreversível, mesmo que os efeitos
hemodinâmicos sejam corrigidos, a piora da
progressão clínica é tão intensa que a sobrevivência
não seria possível.
LESÃO ANÓXICA
Na lesão anóxica, há privação total de oxigênio. É uma
condição extrema da hipóxia.
CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS DO CHOQUE
Os resultados clínicos do choque dependem de sua
causa.
Choques hipovolêmico e cardiogênico
O paciente apresenta hipotensão, pulso fraco e rápido,
pele cianótica, fria e pegajosa.
Choque séptico
A pele pode apresentar-se inicialmente corada e
quente, por conta da vasodilatação periférica.
Embora inicialmente a ameaça à sobrevivência do
paciente esteja ligada à causa que precipitou o choque
(como hemorragia grave ou infarto do miocárdio), o
próprio estado de choque produz disfunções cardíacas,
cerebrais e pulmonares. Além disso, o desbalanço
eletrolítico e a disfunção metabólica exacerbam o
quadro clínico.
Os pacientes que progridem no choque apresentam
insuficiência renal caracterizada pela diminuição do
débito urinário e por um grave desequilíbrio
hidroeletrolítico. O prognóstico varia de acordo com a
origem e duração do choque: a maioria dos pacientes
jovens e saudáveis acometidos por choque
hipovolêmico sobrevive com tratamento adequado. Já
o choque séptico ou cardiogênico associado a um
extenso infarto do miocárdio apresenta altas taxas de
mortalidade, mesmo com excelente atendimento
médico.
TIPOS DE CHOQUE E PATOGENIA DO
CHOQUE SÉPTICO
A especialista Gabriela Cardoso Caldas fala sobre
o choque séptico, causa líder de mortalidade nos
centros de
Tema 4
Inflamação, reparo tecidual e neoplasias
DESCRIÇÃO
Inflamação aguda e crônica. Princípios fundamentais
do processo de regeneração e cicatrização. Conceitos
gerais, aspectos epidemiológicos e clínicos das
neoplasias benignas e malignas.
PROPÓSITO
Compreender o processo inflamatório nos permite
diferenciar as características das respostas
inflamatórias aguda e crônica, as formas de reparo
tecidual e os princípios gerais da neoplasia, sua
epidemiologia e seus aspectos moleculares e clínicos.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever as características gerais dos processos
inflamatórios agudo e crônico
MÓDULO 2
Reconhecer o processo de reparo tecidual, as
características fundamentais da regeneração e
cicatrização de lesões
MÓDULO 3
Identificar os conceitos gerais, a epidemiologia e as
características das neoplasias benignas e malignas
MÓDULO 4
Descrever os agentes carcinogênicos e os aspectos
moleculares e clínicos das neoplasias
INTRODUÇÃO
Quase todos os seres vivos, desde o procarionte mais
simples até o ser humano, possuem estratégias
adaptativas para responder a estímulos prejudiciais,
com objetivo de manter o bom funcionamento do
organismo. Essa resposta abrange uma série de
alterações imunes, bioquímicas e fisiológicas,
conjuntamente denominadas de inflamação. Vamos
visitar as características gerais do processo
inflamatório e nos aprofundar nos dois tipos de
resposta inflamatória: a aguda e a crônica.
Em seguida, trabalharemos o processo de reparo
tecidual, importantíssimo para a sobrevivência do
organismo. Veremos os mecanismos de regeneração de
órgãos parenquimatosos e os tipos de cicatrização,
classificados por primeira e segunda intenção.
Vamos estudar também as neoplasias. Como você deve
saber, os processos de proliferação e diferenciação são
extremamente complexos e regulados. Alterações
nesse sistema regulatório apresentam crucial
importância, além da alta prevalência e gravidade.
Vamos então nos familiarizar com a nomenclatura das
neoplasias, as suas características gerais, a
epidemiologia do câncer, entender o papel dos proto-
oncogenes, dos genes supressores de tumor, os tipos de
agentes carcinogênicos e os aspectos clínicos das
neoplasias.
MÓDULO 1
Descrever as características gerais dos processos
inflamatórios agudo e crônico
VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO: DEFINIÇÃO
E CARACTERÍSTICAS GERAIS
Inflamação (do latim inflamare, que significa “pegar
fogo”) é uma resposta dos tecidos vascularizados a
lesões e agentes agressores. Embora, à primeira vista,
pareça apenas uma reação nociva, a reação
inflamatória é essencial à nossa sobrevivência. Ela tem
por objetivo eliminar do nosso organismo tanto a causa
inicial da lesão celular, que pode ser um
microrganismo ou algum tipo de toxina, quanto as
possíveis consequências dessa lesão, que são células e
tecidos necrosados. Porém, embora a reação
inflamatória seja um dos componentes mais
importantes da resposta imunológica, combatendo
muitos agressores, ela própria pode causar danos ao
organismo.
Inf
lamação em vários locais do corpo.
A reação inflamatória é conhecida há muito tempo,
tendo algumas de suas características clínicas descritas
em papiro egípcio, aproximadamente no ano 3000 a.C.
Porém, somente no século I d.C., foram descritos os
quatro sinais cardinais da inflamação. São
eles: rubor (vermelhidão), tumor (edema), ardor (cal
or) e dolor (dor). A caracterização do processo
inflamatório baseado em sinais cardinais, deu-se
exclusivamente a partir de observações de inflamações
agudas, em locais onde era possível a observação a
olho nu, como a pele e a garganta. No século XIX, um
quinto sinal – perda de função – foi adicionado.
 adaptativa contra os microrganismos patogênicos e nas
reações Inflamatórias.
VOCÊ SABIA
A chamada imunidade inata é a primeira barreira
contra infecções. Seus componentes incluem, além dos
leucócitos e das proteínas do sistema complemento,
células dendríticas e epiteliais. Juntos, eles atuam na
Os sinais cardinais da inflamação.
eliminação de células danificadas do próprio
Um dos primeiros trabalhos de observação do processo organismo e de corpos estranhos.
inflamatório foi realizado no final do século XVIII e,
além da descrição macroscópica, esse estudo levantou
a hipótese da relação entre a inflamação e a circulação
sanguínea. No século seguinte, foram realizados os
clássicos trabalhos experimentais de inflamação, que
mostravam as alterações vasculares e o processo
exsudativo celular após irritação direta da pele,
utilizando um modelo de membrana interdigital de rã.
Após a descoberta da histamina – o primeiro mediador
da inflamação –, logo no início do século XX, os
estudos experimentais progrediram e multiplicaram-se, leuc
possibilitando o melhor entendimento do processo ócitos na circulação sanguínea.
inflamatório e do tratamento das inflamações. Até
metade do século XX, aproximadamente, os Uma vez enviados aos tecidos lesados, ou com
conhecimentos sobre inflamação ainda eram presença dos agentes agressores, os leucócitos e outros
considerados separados dos de Imunologia, que eram componentes da defesa são ativados, para que possam
baseados, até então, quase inteiramente na ação dos eliminar essas moléculas indesejadas. Caso o processo
anticorpos. inflamatório não ocorresse, as infecções passariam
despercebidas, e os ferimentos ou tecidos lesados
Uma das características-chave do processo nunca cicatrizariam.
inflamatório é o recrutamento de leucócitos, anticorpos
e proteínas do sistema complemento, que estão na Dentre as causas mais comuns e clinicamente
circulação, para os locais onde é necessário eliminar os importantes da inflamação, estão as infecções,
agentes agressores. Essas agressões podem ser causadas diretamente por bactérias, vírus, fungos,
externas ao organismo, de natureza física, química ou parasitas ou indiretamente por toxinas microbianas.
biológica, ou internas, como o estresse metabólico
celular. Ou seja: a inflamação é um evento frequente e
pode ser causada por uma diversidade de estímulos, e
não necessariamente de natureza infecciosa.
LEUCÓCITOS
Os leucócitos, também conhecidos como glóbulos
brancos, são um conjunto de células que atuam
principalmente na defesa do nosso organismo,
protegendo-o contra organismos invasores e
desencadeando respostas imunológicas. Eles podem
ser divididos em células mononucleares (linfócitos T,
linfócitos B, células natural killer, monócitos,
macrófagos e células dendríticas) ou
polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos
e mastócitos).
SISTEMA COMPLEMENTO Porém, o processo inflamatório pode possuir causas
O sistema complemento é composto por uma série de variadas. São elas:
proteínas solúveis que atuam nas imunidades inata e

NECROSE TECIDUAL
Leva à inflamação independentemente da causa da
morte celular, podendo ser por isquemia (redução do
fluxo sanguíneo), trauma, lesões físicas (queimaduras,
por exemplo) e químicas (exposição a algumas
substâncias tóxicas).
PRESENÇA DE CORPOS ESTRANHOS
Como suturas e sujeiras, que podem causar inflamação
à medida que levam ao dano tecidual ou transportam
microrganismos. Além disso, algumas substâncias
endógenas, presentes no próprio organismo, podem ser
depositadas nos tecidos, como os cristais de colesterol
na aterosclerose, e causar essa reação.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Ocorrem quando o sistema imune causa danos ao
próprio indivíduo. As respostas lesivas são
direcionadas contra antígenos próprios, no caso de
doenças autoimunes, ou são reações excessivas contra
alguma substância, como ocorre nas alergias.
De forma genérica, o processo inflamatório é dividido
em etapas:
PRIMEIRA ETAPA
O reconhecimento de agentes agressores é a primeira
etapa da resposta inflamatória. Ele é feito por
células epiteliais, células dendríticas, macrófagos
residentes, leucócitos ou outros tipos celulares que
possuam receptores capazes de reconhecer
microrganismos e produtos de dano celular. Essas
células, juntamente a seus receptores, representam uma
adaptação evolutiva dos organismos frente à presença
de agentes indesejados.
SEGUNDA ETAPA
Ocorre após o reconhecimento do agente agressor
pelos tipos celulares descritos anteriormente, quando
há a liberação de mediadores, como citocinas e
quimiocinas, que vão atuar no recrutamento de
leucócitos e proteínas plasmáticas. Durante o
recrutamento, os vasos sanguíneos se dilatam e
aumentam sua permeabilidade, causando a redução do
fluxo sanguíneo. Com isso, os leucócitos e outras
moléculas recrutadas podem aderir à parede vascular e
migrar para o local da lesão.
TERCEIRA ETAPA
Após recrutamento e ativação dos leucócitos, eles
fagocitam e destroem os agentes agressores nos
tecidos, assim como as células mortas durante a lesão.
A ativação, assim como o recrutamento dos leucócitos,
é feita tanto por mediadores liberados pelas células
reconhecedoras do agente agressor quanto por
proteínas plasmáticas circulantes.
QUARTA ETAPA
Uma vez que o agente agressor é eliminado, inicia-se a
conclusão do processo inflamatório. Ela ocorre porque
os mediadores e componentes de defesa esgotam-se e
são dissipados. Mas não é só isso! Temos também a
ativação de mecanismos anti-inflamatórios, que entram
em ação para controlar a resposta inflamatória e evitar
que sejam causados danos excessivos ao organismo.
QUINTA ETAPA
Quando o objetivo de eliminar o agente agressor é
alcançado, há a restauração do local da inflamação à
sua normalidade. Porém, outros desfechos para o
processo inflamatório existem e dependem da natureza
da lesão, intensidade, do local e da resposta do
hospedeiro. Veremos isso quando discutirmos a
inflamação aguda.
DICA
As etapas do processo inflamatório podem ser
lembradas como os “5 Rs”:
Reconhecimento do agente agressor
Recrutamento de leucócitos
Remoção do agente agressor
Regulação e resolução da resposta
Restauração do tecido
A figura a seguir mostra um resumo dessas etapas.
E outros capilares ao redor. O resultado imediato é o
tapas envolvidas na inflamação.
Como aprendemos, a inflamação é um processo útil na
remoção e eliminação de agentes agressores, com
posterior reparo tecidual. Porém, a resposta
inflamatória é capaz de causar danos aos tecidos
normais. Existem diversas doenças nas quais a reação
inflamatória é mal direcionada (contra antígenos
próprios nas doenças autoimunes, ou contra antígenos
ambientais geralmente inofensivos nas alergias) ou mal
regulada. Nesses casos, a inflamação, que deveria ser
protetora, torna-se a causa da doença.
SAIBA MAIS
A reação inflamatória é causa de doenças crônicas
comuns, como artrite reumatoide, aterosclerose e
fibrose pulmonar.
Mão de um paciente com artrite reumatoide.
ETAPAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre as etapas
do processo inflamatório e os efeitos sistêmicos da
inflamação.
Existem dois tipos de inflamação: a inflamação aguda
e a crônica. Vamos conhecê-las?
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda é uma resposta rápida à lesão ou à
presença de microrganismos invasores. Ela possui dois
componentes principais: as alterações vasculares e os
eventos celulares.
As alterações vasculares são caracterizadas pela
dilatação de pequenos vasos, levando ao aumento do
fluxo sanguíneo (vasodilatação), e pelo aumento da
permeabilidade dessa vasculatura, que permitirá que
proteínas plasmáticas e leucócitos saiam da circulação
em direção ao local da lesão ou inflamação. Essas
alterações iniciam-se logo após a agressão.
A vasodilatação é induzida pela ação de vários
mediadores químicos (principalmente a histamina) na
musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Ela ocorre,
primeiro, nas arteríolas, seguida do aumento dos
aumento do fluxo sanguíneo, que é justamente a causa
do calor e da vermelhidão no local da inflamação. Uma
vez que os vasos são dilatados, ocorre o aumento da
permeabilidade da vasculatura, com extravasamento de
fluido, que é rico em proteínas para os tecidos
extravasculares.
HISTAMINA
A histamina é uma amina biogênica, que atua como um
mediador da inflamação. É uma substância
vasodilatadora envolvida em processos bioquímicos de
respostas imunológicas, como o extravasamento
plasmático, que resulta no aparecimento de edemas,
vermelhidão, coceira etc.
ARTERÍOLAS
As arteríolas são vasos sanguíneos de pequeno calibre,
que resultam da ramificação das artérias. A partir das
arteríolas, o sangue é direcionado aos capilares
sanguíneos.
SAIBA MAIS
A saída de fluidos, células e proteínas do sistema
vascular para o interior de tecidos é chamada de
exsudação. O exsudato, então, é um fluido
extravascular que possui elevada concentração de
proteínas. Ele resulta do aumento da permeabilidade
dos vasos sanguíneos, que pode ser provocada por uma
reação inflamatória. Porém, quando há desequilíbrio
osmótico ou hidrostático ao longo da parede vascular,
mas sem o aumento da permeabilidade, ocorre o que
chamamos de transudato: um fluido com baixo teor
proteico e pouco ou nenhum material celular.
O edema é o acúmulo de fluidos extravasculares no
tecido, que pode ser ou um exsudato ou um transudato.
O pus é um exsudato inflamatório, rico em leucócitos,
restos celulares e microrganismos.
CÉLULAS ENDOTELIAIS
As células endoteliais são células achatadas, com
espessuras variadas, que recobrem todo o interior dos
vasos sanguíneos, principalmente dos capilares,
formando a parede do vaso.
Durante o desenvolvimento da estase, os leucócitos
circulantes vão se acumulando ao longo do endotélio,
da parede vascular. Ao mesmo tempo, ocorre a
ativação das células endoteliais por mediadores
produzidos no local da lesão ou infecção. Uma vez
ativadas, essas células passam a apresentar altos níveis
de moléculas de adesão, às quais os leucócitos aderem,
e, logo depois, migram através do endotélio para
dentro do tecido.

Foto mostrando o edema na mão direita.

A permeabilidade vascular é resultado da abertura de
espaços entre as células endoteliais, com consequente
saída de fluidos através do endotélio. Vários
mecanismos são responsáveis pelo aumento de
permeabilidade, e o mais comum é a contração das
células endoteliais, induzida pela histamina, resultando
no aumento dos espaços entre células. Porém, a lesão
endotelial, direta ou induzida por leucócitos, também
pode ocorrer, resultando em necrose e separação das
células endoteliais.
Embora a vasodilatação cause inicialmente o aumento
do fluxo sanguíneo, a perda de fluidos através do Migração de leucócitos pelos espaços entre células
endotélio e o diâmetro aumentado do vaso levam a um endoteliais até o local da lesão.
fluxo sanguíneo mais lento, com aumento da
concentração de hemácias nos pequenos vasos e ATENÇÃO
consequente aumento da viscosidade do sangue. Essas Os vasos linfáticos também participam da inflamação
alterações caracterizam o que chamamos de estase, aguda. Uma das funções do sistema linfático é filtrar e
que é conhecida como congestão vascular e é a causa fiscalizar os fluidos extravasculares. Durante a reação
da vermelhidão localizada no tecido inflamado. A inflamatória aguda, tanto os vasos linfáticos como os
vasodilatação é rapidamente seguida pelo aumento da sanguíneos se proliferam, para lidar com o aumento da
permeabilidade vascular, que culmina no carga. O fluxo linfático, portanto, é aumentado e
extravasamento de fluidos e na consequente auxilia na drenagem do edema, resultado do aumento
diminuição do fluxo sanguíneo. da permeabilidade vascular. No processo de resolução
da infecção, os vasos linfáticos atuam na reabsorção do
fluido extravascular. No entanto, leucócitos, restos
celulares e microrganismos também podem ser
drenados pela linfa.

Esquema mostrando as alterações vasculares com a

vasodilatação.

Os eventos celulares incluem o acúmulo dos
leucócitos na parede vascular, migração para o sítio da
lesão e posterior ativação, com o objetivo de eliminar o
agente agressor. Trata-se de uma consequência das
alterações vasculares. Por isso, os leucócitos mais
importantes na reação inflamatória são aqueles que
realizam a fagocitose, como os neutrófilos e
macrófagos. Essas células ingerem e destroem
microrganismos, tecidos necróticos e outras
substâncias indesejadas. Além disso, também
produzem fatores de crescimento que atuarão no
processo de reparo tecidual. No entanto, não podemos
esquecer que, quando essas células são fortemente
ativadas, podem ocorrer danos nos tecidos.
Neutrófilos
, os leucócitos mais abundantes do sangue.
O caminho dos leucócitos, desde o endotélio vascular
até o tecido, é um processo regulado e mediado por
moléculas de adesão e quimiocinas. Ele pode ser
dividido da seguinte forma:
MARGINAÇÃO, ROLAMENTO E ADESÃO AO
ENDOTÉLIO:
Em uma condição normal, no vaso sanguíneo, o fluxo
de hemácias ocorre de maneira central, deslocando os
leucócitos em direção à parede do vaso. No início de
um processo inflamatório, o fluxo sanguíneo torna-se
mais lento, e mais leucócitos assumem uma posição
periférica ao longo da parede vascular. Esse processo é
chamado de marginação. Depois, os leucócitos
começam a fazer ligações transitórias com o endotélio,
separando-se e ligando-se novamente às células
endoteliais, fazendo o rolamento. Por fim, os
leucócitos param em certo ponto da parede vascular,
onde realizam a adesão de maneira mais firme. A
ligação de leucócitos às células endoteliais é mediada
por moléculas de adesão presentes nos dois tipos
celulares e que são reforçadas por citocinas, secretadas
pelas células sentinelas nos tecidos como resposta aos
agentes agressores, garantindo que os leucócitos sejam
recrutados para os locais onde os estímulos estão
presentes.
QUIMIOCINAS
São uma família de proteínas com baixo peso
molecular e que agem primeiramente como atraentes
químicos para tipos específicos de leucócitos.
CITOCINAS
Citocinas são proteínas produzidas por muitos tipos
celulares (principalmente linfócitos, células dendríticas
e macrófagos ativados, mas também células
endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo), que têm
por função mediar e regular as respostas imunológicas
inflamatórias.
ATENÇÃO
Os grupos mais relevantes de moléculas que
participam da adesão e migração de leucócitos são
formados pelas selectinas e integrinas, presentes tanto
na superfície dos leucócitos quanto das células
endoteliais.
MIGRAÇÃO NOS TECIDOS EM DIREÇÃO AOS
ESTÍMULOS QUIMIOTÁTICOS:
Após atravessarem o endotélio, os leucócitos penetram
nos tecidos lesionados e continuam migrando em
direção ao local da lesão por um processo chamado
de quimiotaxia. Várias moléculas (exógenas ou
endógenas) podem atuar como quimioatraentes, como
produtos bacterianos, citocinas, componentes do
sistema complemento e alguns metabólitos. Todos eles
se ligam a receptores específicos na superfície dos
leucócitos, induzindo a migração dessas células e
seguindo os estímulos inflamatórios.
Marginação, rolamento e migração de leucócitos pelo
endotélio.
A natureza do infiltrado inflamatório varia conforme o
tempo e o tipo do estímulo. Normalmente, em
infecções agudas, ocorre o predomínio de neutrófilos
nas primeiras 24 horas, que são substituídos por
monócitos e macrófagos em até 48 horas. A razão disso eliminação dos agentes infecciosos e das células
é que os neutrófilos são mais numerosos no sangue e necrosadas. Todas as moléculas envolvidas na
respondem rapidamente às quimiocinas. Entretanto, destruição do material fagocitado são concentradas no
possuem vida curta nos tecidos, entrando em apoptose fagolisossomo, fazendo com que essas substâncias, que
e sendo substituídos por monócitos, que, além de são potencialmente lesivas, sejam separadas do
sobreviverem por mais tempo, proliferam-se nos restante do citoplasma e do núcleo do fagócito.
tecidos.
QUIMIOTAXIA
Locomoção seguindo um gradiente químico. Nesse
caso, um gradiente químico de quimiocinas e outras
moléculas quimioatraentes.
ATENÇÃO
Em certas infecções, como as causadas por bactérias
do gênero Pseudomonas, os neutrófilos são
continuamente recrutados para os infiltrados
inflamatórios. Já em infecções virais, os linfócitos Etapas da fagocitose.
costumam ser as primeiras células a chegarem ao local.
Em reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o tipo Você sabia que os neutrófilos possuem um mecanismo
celular predominante no infiltrado inflamatório. especial de defesa, em resposta a agentes infecciosos
(principalmente bactérias e fungos) e mediadores
Uma vez recrutados para o local de infecção ou morte inflamatórios?
celular, os leucócitos precisam ser ativados para
realizarem suas funções. O reconhecimento de As armadilhas extracelulares de neutrófilos (as
microrganismos ou de produtos de morte celular NETs) são redes fibrilares extracelulares que possuem
presentes nos receptores de leucócitos induz alta concentração de substâncias antimicrobianas e são
a ativação dessas células. As respostas funcionais mais liberadas nos locais de infecção, prendendo os
importantes na destruição de microrganismos e outros microrganismos e evitando que eles se espalhem pelo
agentes agressores são a fagocitose e a morte organismo.
intracelular. A fagocitose é um processo complexo,
que envolve o remodelamento da membrana
plasmática e alterações no citoesqueleto. Ela
compreende três principais fases: o reconhecimento e a
ligação da partícula a ser ingerida pelo fagócito, a
ingestão dessa partícula e, por fim, a morte ou
degradação do material ingerido.

Fagócito
ativado, englobando bactérias presentes no tecido.
Após a ligação da partícula aos receptores do fagócito,
há a emissão de pseudópodes ao redor dela e, em
seguida, a membrana plasmática do fagócito se fecha, Candida albicans cobertas pelas NETs (quadrado
formando uma vesícula (fagossomo) que engloba a branco).
partícula. O fagossomo, então, funde-se ao lisossomo A seta mostra a levedura C. albicans.
celular, formando o fagolisossomo. A destruição dos
microrganismos e de outros agentes agressores Como já aprendemos, os leucócitos podem causar
fagocitados é realizada tanto pelas enzimas lesão em células e tecidos normais, e isso ocorre pela
lisossômicas liberadas quanto pelas espécies reativas ação dos mediadores inflamatórios nesses tecidos. Em
de oxigênio e de nitrogênio. Essa é a etapa final da algumas infecções de difícil eliminação, como a
tuberculose, a resposta imune prolongada e contínua que restaram puderam se regenerar. Porém, muitas
contribui mais para a doença que o próprio agente variáveis, como a natureza, intensidade, o local e a
etiológico. Além disso, o dano pode ser causado resposta do hospedeiro, podem modificar o processo
quando a resposta inflamatória é inapropriadamente básico da inflamação; assim, podemos ter outros dois
direcionada contra tecidos saudáveis do hospedeiro, finais para a inflamação, além da resolução:
como no caso das doenças autoimunes, ou quando ela
é excessiva contra substâncias ambientais geralmente
inofensivas, como nas doenças alérgicas. Em todas
essas situações, os mecanismos envolvidos na ação
antimicrobiana são os mesmos que causam lesões em
tecidos normais. Isso porque, uma vez ativados, os
leucócitos e seus mecanismos não distinguem o
hospedeiro do agressor.
ATENÇÃO Possíveis resultados da inflamação aguda.
Os leucócitos ativados, especialmente macrófagos,
possuem várias outras funções na defesa do organismo,
pois produzem citocinas, que atuam tanto na
amplificação quanto na limitação da resposta
inflamatória; fatores de crescimento, que estimulam a
síntese de colágeno; proliferação de células endoteliais
e fibroblastos, além de produzirem enzimas, que vão
atuar na remodelação do tecido conjuntivo. Por isso, os
macrófagos são células muito importantes na
Tecido
inflamação crônica e no reparo tecidual.
cicatrizado após lesão.
REPARO POR MEIO DE CICATRIZAÇÃO OU
FIBROSE:
Ocorre após grande destruição tecidual, ou quando a
lesão envolve tecidos que apresentam baixa ou
nenhuma capacidade de regeneração ou quando existe
exsudato abundante de fibrina no tecido. Nesses casos,
o tecido conjuntivo prolifera para dentro das áreas de
dano ou exsudato, substituindo o tecido anterior por
massa de tecido fibroso.
Macr
ófago fagocitando bactérias. Fique tranquilo, pois, no próximo módulo, vamos
conhecer e entender como isso ocorre.
O processo inflamatório precisa ser rigorosamente
regulado para minimizar os danos aos tecidos. EVOLUÇÃO DA RESPOSTA AGUDA PARA A
Normalmente, a inflamação tende a diminuir com a INFLAMAÇÃO CRÔNICA:
remoção do agente agressor, porque os mediadores que A cronificação do processo inflamatório ocorre quando
a induzem são produzidos somente enquanto o há a persistência do agente agressor ou alguma
estímulo permanece, sendo degradados pouco tempo interferência no processo de reparo, impedindo a
depois. Além disso, como já comentamos, os resolução da resposta inflamatória aguda.
neutrófilos possuem curta duração nos tecidos. Por
fim, à medida que a resposta inflamatória vai SAIBA MAIS
cumprindo seu papel, há a produção de vários sinais de
Como vimos, as respostas inflamatórias agudas são
alerta para o fim da reação.
caracterizadas principalmente pela dilatação dos vasos
Esse fim, em um cenário ideal, significa que houve sanguíneos de menor calibre e pelo acúmulo de
sucesso na eliminação do estímulo agressor e a leucócitos e fluidos no tecido extravascular. Porém,
restauração do local da inflamação à sua normalidade. alguns outros padrões morfológicos dependem da
Esse processo é chamado de resolução, quando a lesão causa da inflamação, do tipo de tecido e do local
é eliminada, ou de curta duração, quando houve envolvido (para conhecer mais sobre esses padrões,
pouca destruição dos tecidos envolvidos e as células não deixe de visitar o Explore +).
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Como aprendemos, a inflamação crônica pode
representar uma evolução da inflamação aguda, ou
pode ter início como uma resposta de baixo grau e
contínua, sem qualquer manifestação aguda anterior. A
inflamação crônica é uma inflamação onde a lesão do
tecido e as tentativas de reparo dessa lesão vão existir
conjuntamente, em várias formas, e por bastante
tempo, podendo chegar a meses de ocorrência.
O QUE PODE CAUSAR A INFLAMAÇÃO
CRÔNICA?
INFECÇÕES PERSISTENTES
Essas infecções causadas por microrganismos que são
difíceis de eliminar, como alguns vírus (o vírus da
hepatite C, por exemplo), microbactérias (causadoras
da tuberculose), fungos e parasitas. Algumas vezes, a
resposta inflamatória apresenta um padrão específico,
que é chamado de reação granulomatosa. Já em
outros casos, uma vez que a inflamação aguda não se
resolve, evolui para a inflamação crônica. Um exemplo
é a ocorrência de uma infecção bacteriana pulmonar
que não foi eliminada e evolui para a formação de um
abscesso pulmonar crônico (para conhecer mais sobre
a inflamação granulomatosa, visite o Explore +).
EXPOSIÇÃO CONTÍNUA E PROLONGADA A
AGENTES POTENCIALMENTE TÓXICOS
Esses agentes podem ser endógenos ou exógenos,
como as partículas de sílica, que, quando inaladas de
forma recorrente, geram, a longo prazo, uma doença
pulmonar conhecida como silicose.
P
ulmão de um trabalhador de minas acometido por
tuberculose e silicose.
A aterosclerose, por exemplo, nada mais é do que um
processo inflamatório crônico da parede arterial
causado parcialmente pelo excesso de produção e
deposição de colesterol e outros lipídeos endógenos.
DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE
Como já visto anteriormente, sob certas circunstâncias,
reações imunológicas são ativadas de maneira
inapropriada ou excessiva contra tecidos do próprio
indivíduo, levando às doenças autoimunes. O que
ocorre é o estímulo de uma reação crônica por
autoantígenos, que se retroalimenta e se perpetua,
causando danos teciduais crônicos e inflamação. A
artrite reumatoide é um bom exemplo dessas doenças.
Há também as doenças alérgicas, que são respostas
imunológicas que ocorrem de maneira inapropriada
contra substâncias ambientais comuns. A asma
brônquica é um exemplo de doença alérgica crônica.
Alguns tipos de resposta inflamatória crônica podem
desempenhar papéis importantes na patogênese de
algumas doenças que normalmente não são
consideradas inflamatórias, como a doença de
Alzheimer, o diabetes do tipo 2 e algumas neoplasias,
em que o estímulo inflamatório promove o
desenvolvimento de tumores.
Ao contrário da inflamação aguda, a inflamação
crônica é caracterizada por infiltrado inflamatório de
células mononucleares, como macrófagos, linfócitos
e plasmócitos; pela destruição tecidual, que é
induzida tanto pelo agente agressor quanto pela própria
reação inflamatória; e pelas tentativas de reparo, por
meio da substituição do tecido lesado por tecido
conjuntivo. Essa substituição é realizada pela
proliferação de vasos sanguíneos, a angiogênese, e
principalmente pela fibrose.
B
ases da inflamação crônica.
ANGIOGÊNESE
A angiogênese é o processo de desenvolvimento de
novos vasos sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos
existentes.
O tipo celular predominante em grande parte das
inflamações crônicas são os macrófagos. Eles
normalmente são encontrados espalhados pela maioria
dos tecidos conjuntivos, além de locais específicos,
como fígado, baço, pulmões e linfonodos. Os
macrófagos contribuem para a resposta crônica ao
secretarem citocinas e fatores de crescimento, que vão
atuar em várias células, destruindo os agentes
agressores e tecidos, assim como na ativação de outras
células, especialmente os linfócitos T. Os macrófagos
ativados participam ativamente da eliminação dos
agentes lesivos e do início do reparo tecidual, porém
também são responsáveis por grande parcela da
destruição tecidual que ocorre na inflamação crônica.
Quando o agente agressor é eliminado, os macrófagos
podem deixar o local da lesão ou persistir
continuamente, através da circulação e proliferação no
sítio da inflamação.
Macr
ófago ativado emitindo pseudópodes.
Outro tipo celular presente nas reações inflamatórias
crônicas são os linfócitos T e B. Os macrófagos, entre
outras funções, produzem citocinas que estimulam as
respostas de células T. Uma vez ativadas, as células T
também produzem citocinas, que recrutam e ativam
macrófagos. Essas interações resultam, então, em um
ciclo de respostas celulares que estimulam e sustentam
a inflamação crônica.
Intera
ção entre macrófagos e linfócitos na inflamação
crônica.
Além dos macrófagos e linfócitos, outros tipos
celulares também podem participar da resposta
crônica, como os eosinófilos, mastócitos e neutrófilos.
Algumas respostas inflamatórias crônicas, como a
inflamação granulomatosa, dependem das respostas de
células T. Além disso, essas células podem ser a
população celular dominante em doenças autoimunes e
de hipersensibilidade.
MÓDULO 2
Reconhecer o processo de reparo tecidual, as
características fundamentais da regeneração e
cicatrização de lesões
INTRODUÇÃO AO REPARO TECIDUAL
O reparo tecidual refere-se à restauração da arquitetura
e função tecidual após uma lesão e é fundamental para
a sobrevivência do organismo. Ele ocorre a partir de
dois tipos de reação, que resumiremos aqui e
discutiremos com detalhes mais adiante:
REGENERAÇÃO
Ocorre em tecidos que apresentam capacidade de
substituir os componentes lesados e retornar à
normalidade. O processo de regeneração ocorre a partir
da proliferação de células que sobreviveram à
lesão e mantiveram sua capacidade multiplicativa,
como é o caso dos epitélios da pele e do intestino e
alguns órgãos parenquimatosos, em especial o fígado.
A proliferação celular é rigidamente controlada por
sinais promovidos pelos fatores de
crescimento (produzidos especialmente por
macrófagos ativados pela lesão tecidual, células
epiteliais e estromais) e pela matriz extracelular.
PROCESSO DE REGENERAÇÃO
Três etapas do processo de regeneração.
Durante a regeneração tecidual, a proliferação celular é
acompanhada pelo desenvolvimento de células
maduras a partir das células-tronco teciduais. Essas
células vivem em nichos especializados e atualmente
acredita-se que a lesão desencadeie sinais nesses
locais, ativando a proliferação e a diferenciação das
células-tronco quiescentes em células maduras que irão
repovoar o tecido lesado.
Os mamíferos apresentam capacidade regenerativa de
tecidos e órgãos limitada. Apenas alguns componentes
da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se
completamente.
CICATRIZAÇÃO
Caso os tecidos não consigam restituírem-se ou se a
lesão das estruturas de suporte tecidual for extensa, o
reparo ocorre por meio da cicatrização, que é a
deposição de tecido conjuntivo ou fibroso. Nós
sabemos que a cicatriz não é normal, mas ela fornece
uma estabilidade estrutural para que o tecido lesado
possa voltar a funcionar.
REGENERAÇÃO X CICATRIZAÇÃO

Mecanismos de reparo tecidual – Regeneração e
cicatrização.
Vários tipos celulares se proliferam durante o reparo
tecidual, como os fibroblastos, células endoteliais
vasculares e as próprias células teciduais
remanescentes. Os fibroblastos atuarão principalmente
na formação da cicatriz, caso o tecido lesado não possa
ser reparado por regeneração. As células endoteliais
vasculares se proliferam para criação de novos vasos
sanguíneos (angiogênese) que forneçam nutrientes
para o processo de reparo. Já as células remanescentes
se proliferam com o objetivo de tentar restaurar o
tecido danificado.
Os fibroblastos são células importantes na formação da
cicatriz.
A forma de reparo é determinada em parte
pela capacidade de proliferação intrínseca desse
tecido. Com base nisso, podemos dividir os tecidos do
corpo (e suas células) em três grupos:
LÁBEIS OU INSTÁVEIS
Células de tecidos lábeis são constantemente perdidas
e substituídas pela maturação de células tronco e
posterior proliferação das células maduras. Exemplos
de células lábeis são as células hematopoiéticas da
medula óssea e alguns tipos de células epiteliais, como
as da epiderme, cavidade oral, as do trato biliar,
gastrointestinal e urinário. Todos esses locais podem
regenerar-se logo após a lesão tecidual, contanto que a
reserva de células-tronco esteja devidamente
preservada.
CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS
Células progenitoras que dão origem a todas as células
sanguíneas e do sistema imune, como os leucócitos.
ESTÁVEIS
Células de tecidos estáveis são quiescentes, no estágio
G0 do ciclo celular, apresentando atividade
proliferativa mínima em um ambiente normal. Porém,
uma vez que haja a lesão tecidual, elas são capazes de
se dividir e sua proliferação é particularmente
importante na cura das feridas. Células estáveis
constituem o parênquima da maior parte de órgãos
sólidos, como pâncreas, rins e fígado. Células
endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas
também são consideradas células estáveis. Esses
tecidos e células apresentam capacidade regenerativa
limitada após eventuais lesões, com exceção do tecido
hepático.
PERMANENTES
Células de tecidos permanentes são consideradas
terminantemente diferenciadas e não proliferativas,
como é o caso da maioria dos neurônios e das células
cardíacas. A lesão nesses órgãos é irreversível e
caracteristicamente resulta em cicatriz, sendo
insuficiente qualquer capacidade proliferativa existente
para regenerá-los.
SAIBA MAIS
Atualmente, acredita-se que a maioria dos tecidos
contêm proporções variáveis de células lábeis, estáveis
e permanentes, embora seja difícil quantificá-las. Além
disso, a proliferação celular representa apenas uma via
de regeneração e as células-tronco contribuem de
forma importante para esse processo.
Agora vamos estudar o processo de regeneração e
cicatrização de forma mais detalhada.
REGENERAÇÃO PARENQUIMATOSA
A regeneração dos tecidos lesados varia de acordo com
a classificação desse tecido e com a gravidade da
lesão. Em tecidos lábeis, como é o caso dos epitélios
da pele e do trato intestinal, as células danificadas são
rapidamente substituídas pela proliferação das células
residuais e diferenciação das células-tronco, como já
comentamos. Porém, é importante ressaltar que esse
processo só ocorre se a membrana basal, a matriz
extracelular, estiver íntegra, pois será fonte dos fatores
de crescimento necessários para o reparo.
O epitélio da pele é composto por células lábeis.
Quando ocorre perda de hemácias, durante a lesão
tecidual, essa perda é compensada pela proliferação de
células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e de
outros tecidos, ativado por fatores estimuladores de
colônia, que são produzidos em resposta ao baixo
número de hemácias.
VOCÊ SABIA
Em órgãos parenquimatosos com células estáveis, a
regeneração ocorre, mas com exceção do fígado, é um
processo limitado. O pâncreas, a tireoide e o pulmão,
por exemplo, são tecidos que apresentam certa
capacidade regenerativa. Quando um paciente é
submetido à remoção de um rim, ocorre uma resposta
compensatória do outro rim, pela hipertrofia e
hiperplasia das células do ducto proximal. Ainda não
sabemos ao certo quais são os mecanismos que possam
explicar essa resposta, mas muito provavelmente
envolvem fatores de crescimento e interação das
células com a matriz extracelular.
Falamos que o fígado é a exceção à regra da
regeneração limitada dos tecidos estáveis. Você sabe
o porquê?
O fígado humano apresenta uma capacidade
regenerativa extraordinária, conforme demonstrada por
seu crescimento após hepatectomia parcial. A
regeneração desse órgão acontece por meio de dois
mecanismos muito importantes e que já foram
comentados, que são a proliferação das células
remanescentes, os hepatócitos, e o repovoamento
celular a partir de células progenitoras.
Mecanismos de regeneração hepática
É importante comentarmos que a arquitetura normal
dos tecidos só pode ser regenerada se o tecido residual
estiver estruturalmente ileso. Caso ocorra uma lesão
extensa por uma inflamação ou infecção, que acometa
o tecido como um todo, a regeneração é incompleta e
vem acompanhada da formação de cicatriz, processo
que falaremos a seguir. Em casos de abcesso hepático,
com destruição extensa do fígado, por exemplo, ocorre
a formação de cicatrizes fibrosas mesmo que os demais
hepatócitos tenham capacidade de se regenerar.
CICATRIZAÇÃO SEQUÊNCIA, FASES,
MECANISMOS, TIPOS E COMPLICAÇÕES
Caso ocorra uma lesão tecidual grave ou crônica, de
modo que a regeneração não seja suficiente para
reparar o dano tecidual, ou se os tecidos lesados sejam
formados majoritariamente por células permanentes,
acontece uma substituição das células lesadas
por tecido conjuntivo, formando uma cicatriz. Porém,
também podemos ter uma combinação, entre a
regeneração de algumas células e a cicatrização.
Cicatriz em ombro.
Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição
dos componentes teciduais, a formação de cicatriz é
como se fosse uma espécie de “remendo” nos tecidos
lesados.
A cicatrização é um processo que ocorre após lesões
causadas por traumatismos ou pela morte celular.
Ela é didaticamente dividida em três
fases: inflamatória, proliferativa e de maturação.
Fase inflamatória: tem início imediatamente após a
lesão e envolve alterações vasculares e eventos
celulares. Inicialmente, para reduzir a perda sanguínea,
há a liberação de moléculas vasoconstritoras. A
constrição vascular é transitória e imediatamente
seguida pelo desencadeamento do processo de
hemostasia, que culmina na formação de um coágulo
formado por fibrina, colágeno e plaquetas ativadas.
Uma vez que o coágulo (tampão fibrino-plaquetário)
auxilia na prevenção de hemorragias, a resposta que estimulam a proliferação dos fibroblastos,
inflamatória se inicia. Ocorre um aumento da produção de colágeno e a transformação em
permeabilidade vascular, que favorece a migração de miofibroblastos, promovendo a contração da ferida.
leucócitos, principalmente neutrófilos, para o local da
lesão. De fato, os neutrófilos são as primeiras células a
chegar no local de dano, iniciando a eliminação do
agente agressor e de células mortas. Gradativamente
são substituídos por macrófagos. Os macrófagos, além
de ajudarem na remoção do tecido morto e combate a
possíveis microrganismos, secretam citocinas e fatores
de crescimento que atuam na angiogênese, na
produção de colágeno por fibroblastos e na síntese de
matriz extracelular, fatores fundamentais para a
transição para a fase proliferativa.

TGF-Β
Fator de crescimento transformante beta é uma
proteína que controla a proliferação, diferenciação
celular e outras funções na maioria das células.
Fase de maturação: a característica mais importante
dessa fase é a deposição de colágeno de maneira
organizada. O colágeno produzido inicialmente é
mais fino que o colágeno da pele normal. Com o
tempo, esse colágeno inicial é reabsorvido e é
produzido um colágeno mais espesso. Essas mudanças
resultam no aumento da força tensora da ferida. A
reorganização da nova matriz extracelular é uma etapa
crucial do processo de cicatrização, na qual
ANGIOGÊNESE fibroblastos e leucócitos secretam colagenases que
atuarão na degradação da matriz antiga. Portanto, em
Processo de formação e proliferação de novos uma balança que equilibra a síntese da nova matriz e a
capilares sanguíneos. degradação da matriz antiga, só veremos sucesso na
cicatrização quando houver maior taxa de deposição de
Fase proliferativa: também chamada de fase de
colágeno e síntese da nova matriz extracelular.
granulação, a fase proliferativa é constituída das etapas
de epitelização, angiogênese e formação de tecido de
granulação. A epitelização é um processo que ocorre
de maneira precoce. Caso a membrana basal esteja
intacta, as células epiteliais migram em direção
superior e as camadas superficiais são restauradas
rapidamente, em aproximadamente 3 dias. Porém, caso
a membrana basal tenha sofrido danos, as células
epiteliais das bordas da lesão começam a se proliferar
para tentar reestabelecer a barreira protetora. Já a
angiogênese é caracterizada pela migração de células
endoteliais e formação de capilares, essenciais para a
adequada cicatrização. A etapa final é a formação do
tecido de granulação, na qual os fibroblastos vizinhos
migram para o local da lesão e são ativados, saindo do
VOCÊ SABIA
seu estado de quiescência. Há a liberação de fatores de
crescimento, como o PDGF (fator de crescimento Usamos o termo tecido de granulação por causa da
derivado de plaquetas) e de citocinas, como o TGF-β, aparência rósea, macia e granular vista sob a crosta de
uma ferida cutânea. Na histologia, observamos a
proliferação de fibroblastos e capilares novos e
delicados, em uma matriz extracelular frouxa,
geralmente com a mistura de células inflamatórias,
principalmente macrófagos.
Até aqui, nós aprendemos os princípios gerais e
mecanismos de reparo por meio da regeneração e
formação de cicatriz. Agora, comentaremos o processo
de cicatrização de feridas cutâneas, que dependendo
da natureza e do tamanho da lesão, pode ser
classificado de duas formas:
Cicatrização por primeira intenção: ocorre quando a
lesão acomete apenas a camada epitelial. O reparo
consiste basicamente no processo de cicatrização que
comentamos anteriormente: fase inflamatória,
proliferativa e de maturação.

2
Há a proliferação de células epiteliais e de fibroblastos,
além da fagocitose do coágulo pelos leucócitos
oriundos do processo inflamatório.

1
O coágulo é formado e ocupa o espaço do sangue
extravasado pelo corte. A reação inflamatória é
induzida pela liberação de mediadores liberados pelos
componentes do tampão hemostático e das células
remanescentes das bordas.

3
Por fim, inicia-se a produção de tecido conjuntivo
cicatricial e a regeneração do epitélio.
EXEMPLO
Um exemplo clássico é quando temos um corte limpo
e sem infecção (normalmente cirúrgico) e suas bordas
são aproximadas por suturas. Esse tipo de reparo é
mais rápido e forma uma cicatriz menor, uma vez que
a fenda da ferida causa apenas a interrupção focal da
continuidade epitelial e a destruição tecidual nas
bordas é menor.
 Formaçã
o da cicatriz por primeira intenção.
2
Cicatrização por segunda intenção: ocorre em
grandes feridas, abcessos, ulcerações e no infarto de Em seguida, ocorre o desenvolvimento abundante do
órgãos parenquimatosos, onde há extensa perda celular tecido de granulação, acúmulo de matriz extracelular e
e tecidual. Nesses casos, o reparo envolve uma formação de uma grande cicatriz.
combinação entre os processos de regeneração e
cicatrização.

3
1 Além disso, a contração da ferida, pela ação dos
miofibroblastos, geralmente ocorre nas lesões de
Os mecanismos da cicatrização por segunda intenção
grande superfície. O processo de contração ajuda a
assemelham-se aos de primeira intenção, porém na
fechar a ferida, uma vez que diminui o espaço entre as
cura por segunda intenção há a intensificação do
bordas, e é uma característica importante desse tipo de
processo inflamatório (especialmente se houver
cicatrização.
infecção).
O QUE VOCÊ ENTENDE POR FIBROSE?
RESPOSTA
Esse termo é empregado para indicar a ocorrência da
deposição excessiva de colágeno e outros componentes
de matriz extracelular nos tecidos, normalmente em
um processo patológico induzido por estímulos lesivos
persistentes, como as infecções crônicas. Tipicamente
associada à perda tecidual, a fibrose possui
mecanismos idênticos aos da cicatrização da pele.
Além disso, pode ser responsável pela disfunção e até
insuficiência dos órgãos.
A formação da cicatriz e do tecido de granulação
podem apresentar dois tipos de complicação: a ruptura
da ferida, que chamamos de deiscência, e a ulceração.
A deiscência não é muito comum, acometendo com
maior frequência pacientes que passaram por uma
cirurgia de abdômen. Vômitos e tosse podem produzir
estresse mecânico sobre a ferida. A ulceração de
feridas ocorre devido à vascularização inadequada
durante o reparo, como é o caso das feridas de
membros inferiores de indivíduos com aterosclerose.
Além disso, quando há a formação excessiva de
componentes do processo de cicatriz, podemos ter
como consequência as chamadas cicatrizes
hipertróficas e os queloides. As cicatrizes
hipertróficas são cicatrizes salientes, devido ao
acúmulo excessivo de colágeno. Caso essa cicatriz
cresça além dos limites da ferida original, sem
apresentar regressão, é chamada de queloide. Em geral,
as cicatrizes hipertróficas se desenvolvem após
traumas ou lesões térmicas que envolvem as camadas
mais profundas da derme.
Formação de queloide na superfície da mão.
Outra anormalidade envolvida na cicatrização das
feridas é a granulação exuberante. O que ocorre é a
formação excessiva de tecido de granulação, causando
protusão acima do nível da pele e dificultando a
reepitelização. Porém, a granulação excessiva pode ser
removida por procedimentos de cauterização e excisão
cirúrgica.
SAIBA MAIS
Conforme já demonstramos, no processo normal de
cicatrização, a contração da ferida é uma característica
importante. Uma vez exacerbada, a contração resulta
na contratura e deformidade da ferida e dos tecidos
ao redor dela. Essas anormalidades são comumente
observadas após queimaduras graves, geralmente na
palma das mãos, planta dos pés e parte anterior do
tórax, podendo comprometer o movimento das
articulações.
REPARO TECIDUAL:
DIFERENÇAS ENTRE O SISTEMA NERVOSO
CENTRAL E PERIFÉRICO
Neste vídeo, vamos discutir as características e as
diferenças entre o reparo no sistema nervoso central e
periférico.
FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO
TECIDUAL
Uma variedade de fatores pode alterar o processo de
reparo tecidual, reduzindo sua qualidade e a adequação
do processo de reparo ativo.
FATORES LOCAIS
Fatores locais
 A infecção é um importante fator que leva à
demora no processo de reparo.
 A presença direta ou indireta de
microrganismos prolonga a resposta
inflamatória, aumentando a lesão tecidual
local.
 A presença de corpos estranhos, como
pedaços de vidro, impede o reparo completo.
 Pressão local ou torção, assim como
outros fatores mecânicos, podem provocar
separação ou abertura espontânea (deiscência)
das feridas.
 A perfusão tecidual insatisfatória, decorrente
de lesões vasculares como na aterosclerose ou
por distúrbios hemodinâmicos também retarda
ou impede a cicatrização, pois reduz o
fornecimento de O2 e nutrientes para os tecidos
lesados.
A infecção é um fator complicador do reparo tecidual.
FATORES SISTÊMICOS:
Fatores sistêmicos
 O diabetes melito é uma das causas sistêmicas
mais importantes de anormalidades no reparo
de lesões, devido a lesões vasculares (hipóxia)
e alterações em células fagocíticas que
favorecem infecções.
 O estado nutricional do indivíduo também
apresenta influência importante no reparo: a
deficiência de proteínas, de vitamina C ou de
zinco retarda a cicatrização, pois interfere
diretamente nos processos de síntese de
colágeno.
  O tabagismo pode prejudicar a cicatrização
uma vez que a nicotina provoca vasoconstrição
e o monóxido de carbono tem efeitos anti-
inflamatórios.
 A administração
de glicocorticoides (esteroides) pode levar ao
enfraquecimento da cicatriz devido aos efeitos
anti-inflamatórios e à diminuição da fibrose.
 O local da lesão e as características do
tecido lesionado também são fundamentais
para determinar o processo de reparo.
 A resposta inflamatória sistêmica, que
acompanha infecções e queimaduras extensas,
também reduz a eficiência da cicatrização pela
baixa perfusão tecidual e aumento de
moléculas anti-inflamatórias.
 Um último fator muito importante é, sem
dúvidas, o tipo e a extensão da lesão. Vimos
que tecidos lábeis e estáveis são capazes de
restaurarem-se completamente. Porém, caso a
lesão seja extensa, a regeneração será
incompleta. Já nos tecidos compostos por
células permanentes, a lesão resulta na
cicatrização, podendo haver tentativas de
compensação funcional pelos componentes
íntegros, como ocorre no reparo do infarto do
miocárdio.
PERFUSÃO TECIDUAL INSATISFATÓRIA
Diminuição da irrigação de sanguínea em um
determinado tecido.
Afinal, a inflamação é ou não é importante para o
reparo?
Quando o desfecho da resposta inflamatória é
a resolução, ou seja, quando a lesão é eliminada, de
curta duração ou quando houve pouca destruição dos
tecidos envolvidos, há a liberação de vários fatores de
crescimento e as células remanescentes conseguem
regenerar a área lesada. Porém, a acentuação da
resposta inflamatória e sua desregulação podem
prejudicar o reparo tecidual, aumentando a liberação
de metaloproteinases que levam ao desequilíbrio da
relação entre síntese e lise de componentes da matriz
extracelular. Por isso, a inflamação é um processo que
deve ser rigorosamente regulado, a fim de
proporcionar um reparo tecidual satisfatório.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 3
Identificar os conceitos gerais, a epidemiologia e as
características das neoplasias benignas e malignas
NOMENCLATURA
A palavra neoplasia é derivada da junção das palavras
gregas neo, que significa novo, e plasis, que significa
formação. Apesar de bem conhecido pelos médicos e
profissionais da saúde, definir adequadamente o termo
neoplasia é uma tarefa complexa. Atualmente,
neoplasia pode ser definida como um distúrbio de
proliferação celular, acompanhado da redução ou perda
de diferenciação, e desencadeado por uma série de
mutações adquiridas que vão afetar uma única célula e
sua respectiva progênie. Essas mutações oferecem para
as células neoplásicas uma vantagem de sobrevivência
e crescimento, por isso a proliferação dessas células é
excessiva e independente dos sinais fisiológicos de
crescimento, a que todas as outras células normais são
submetidas.
Antigamente, o termo tumor (oncos, do grego) era
sinônimo de edema causado pelo processo
inflamatório. Porém, ao longo dos anos, chamamos de
tumor um neoplasma, ou seja, um novo crescimento.
A oncologia é o estudo dos tumores ou neoplasmas. Os
componentes básicos de qualquer tumor são a presença
de células neoplásicas clonais, que vão constituir
o parênquima tumoral e o tecido conjuntivo, os vasos
sanguíneos e as células do sistema imune inato e
adaptativo, que juntos formam o estroma reativo do
tumor.
Os oncologistas classificam os tumores e seu
comportamento biológico com base principalmente no
componente parenquimatoso. Porém, o crescimento e a
disseminação dos tumores são altamente dependentes
do seu respectivo estroma.
Um tumor é denominado benigno quando avaliamos
seus aspectos macro e microscópicos e os
consideramos relativamente inocentes. Ou seja, esse
tumor vai se manter localizado, não se disseminando
para outras áreas, podendo, dessa forma, ser removido
por cirurgia local. Porém, mesmo que geralmente não
causem a morte do paciente, tumores benignos podem
ocasionar morbidade significativa, sendo fatais em
algumas vezes.
MORBIDADE
Refere-se ao conjunto dos indivíduos que adquirem
doenças (ou doenças específicas) num dado intervalo
de tempo em uma determinada população. A
morbidade mostra o comportamento das doenças e dos
agravos à saúde na população.
Normalmente, os tumores benignos são denominados
pela ligação do sufixo –oma ao nome do tipo celular
que originou aquele tumor. Tumores de células
mesenquimais geralmente seguem essa regra:
condroma significa um tumor cartilaginoso benigno,
enquanto fibroma refere-se a um tumor benigno em
tecidos fibrosos. Os tumores epiteliais benignos são
classificados a partir das células de origem, ou pelo
padrão microscópico, e outros pela característica
macroscópica. Tumores epiteliais benignos que
produzem projeções visíveis, semelhantes a verrugas, a
partir de suas superfícies, são
denominados papilomas.
Ilustração
em 3D de um tumor maligno.
Para nomear os tumores malignos, são usadas algumas
expressões. Exemplos: sarcomas designam os tumores
malignos que surgem de tecidos mesenquimais sólidos
(fibrossarcoma, condrossarcoma etc.). Neoplasias
malignas de células formadoras do sangue são
chamadas de leucemias ou linfomas. Já o termo
carcinoma denomina os tumores malignos originários
de células epiteliais, de qualquer camada germinativa.
Algumas vezes, o tecido ou o órgão que deu origem ao
tumor pode ser identificado e é adicionado à sua
Papiloma descrição, como o carcinoma de células escamosas
plantar. broncogênico. Porém, muitas vezes, a composição
celular do tumor apresenta origem tecidual
De forma diferente, os tumores malignos, que são desconhecida. Nesses casos, chamamos de tumor
conhecidos coletivamente como cânceres, apresentam maligno indiferenciado.
capacidade de invadir e destruir o tecido à sua volta,
disseminando-se para outros locais do corpo, levando à VOCÊ SABIA
morte do indivíduo. Porém, uma vez diagnosticados
Quando uma neoplasia, seja ela benigna, seja maligna,
precocemente, podem ser removidos cirurgicamente ou
apresenta projeções macroscopicamente visíveis acima
tratados de maneira eficaz
da superfície da mucosa, projetando-se, é chamada de
com quimioterapia ou radioterapia. Atualmente,
pólipo.
embora ter um câncer não seja sinônimo de morte, a
designação “maligna” de um tumor deve ser
investigada com atenção.
QUIMIOTERAPIA
Quimioterapia é um tratamento que utiliza
medicamentos para destruir as células neoplásicas que
formam um tumor. Estes medicamentos são
administrados por via intravenosa e são levados a todas
as partes do corpo, destruindo as células tumorais e
impedindo que elas se espalhem pelo corpo.
RADIOTERAPIA
Pó
Radioterapia é um tratamento no qual se utilizam lipos intestinais.
radiações ionizantes (raio X, por exemplo) para
A nomenclatura de tumores contém alguns termos
destruir um tumor ou impedir que as células
inapropriados, mas que ainda são muito utilizados na
neoplásicas se proliferem. Pode ser utilizada em
clínica médica. Linfoma e melanoma, por exemplo,
conjunto com a quimioterapia ou outros tratamentos.
que soam como benignos, são utilizados para designar
certas neoplasias malignas.
Normalmente, as células que formam o parênquima de
tumores benignos ou malignos são semelhantes entre
si. Porém, em alguns poucos casos, ocorre uma
diferenciação de um único clone celular neoplásico,
que resulta em um tumor misto, como o tumor misto
de glândula salivar, onde os componentes celulares são
epiteliais, mas o estroma possui componentes ósseos e
cartilaginosos. Todos esses elementos derivam de um
único clone, que é capaz de produzir células epiteliais
e mioepiteliais. A designação de preferência para esse
tipo de neoplasia é adenoma pleomórfico.
É importante ressaltar que, na grande maioria das
neoplasias, os tumores são compostos por células de
uma única camada germinativa (endoderma,
mesoderma ou ectoderma). Porém, existe uma
exceção: o teratoma é um tumor que contém células
pertencentes a mais de uma camada germinativa. Ou
seja, as células podem se diferenciar e originar
neoplasias, que contêm osso, epitélio, gordura e até
nervos, tudo de maneira desordenada.
Teratoma ovariano.
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS
BENIGNAS E MALIGNAS
A distinção entre tumores benignos e malignos
geralmente é feita com base em uma série de
características, entre elas o grau de diferenciação, a
taxa de crescimento, invasão local e disseminação a
distância.
GRAU DE DIFERENCIAÇÃO
Em geral, tumores benignos são bem diferenciados,
sendo difícil distinguir microscopicamente as células
neoplásicas das normais adjacentes. Por outro lado,
tumores malignos são bem menos diferenciados ou
completamente indiferenciados (anaplásicos), sendo
a anaplasia uma das características da malignidade. A
orientação de células anaplásicas também se mostra
alterada, com crescimento desorganizado. Células
cancerígenas normalmente apresentam variações em
seu tamanho e sua morfologia, sendo denominadas
pleomórficas. Além disso, a morfologia nuclear
também se mostra anormal, com núcleos
desproporcionalmente grandes e cromatina
desorganizada. Em relação à funcionalidade, células
neoplásicas benignas são mais propensas a manter as
funções de suas células de origem, diferentemente de
tumores malignos, que podem adquirir funções
inesperadas devido aos distúrbios na diferenciação.
TAXA DE CRESCIMENTO
Tumores benignos normalmente apresentam
crescimento progressivo e lento, e podem sofrer
paralisação ou regressão. Além disso, as mitoses são
normais, sendo raras as figuras mitóticas. Por outro
lado, tumores malignos apresentam crescimento
irregular, podendo ser lento ou muito rápido. A
presença de mitoses não significa que o tumor seja
maligno ou mesmo neoplásico, porém numerosas
figuras mitóticas, atípicas e bizarras, como fusos
mitóticos multipolares, são características
morfológicas de tumores malignos.
INVASÃO LOCAL
A capacidade de invasão, assim como o
desenvolvimento de metástases, é a característica mais
confiável para diferenciarmos tumores benignos dos
malignos. As neoplasias benignas costumam crescer
como massas coesas, que permanecem bem
demarcadas nos locais de origem, sem infiltrarem,
invadirem ou causarem metástase. Por outro lado,
tumores malignos costumam ser pouco demarcados,
infiltrando-se no tecido ao redor.
METÁSTASE
Metástase refere-se à propagação de um tumor para
outras áreas não relacionadas ao tumor primário.
Neoplasias benignas não formam metástase, sendo
essa uma característica de tumores malignos. Todos os
tumores malignos possuem o potencial de causar
metástase, porém alguns tipos raramente causam. Em
geral, a probabilidade de um tumor causar metástase
está relacionada ao baixo grau de diferenciação,
invasão local agressiva e rápido crescimento. A
disseminação dos tumores malignos pode ocorrer
através do seu implante direto em cavidades ou
superfícies corporais, por disseminação hematológica
ou linfática.
GRAU DE DIFERENCIAÇÃO
Refere-se ao nível de semelhança das células do
parênquima tumoral e das células parenquimatosas
normais correspondentes, seja no aspecto funcional,
seja no aspecto morfológico.
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER
O câncer é uma das principais causas de morte em todo
o mundo, sendo responsável por milhões de óbitos a
cada ano. Estima-se que uma a cada seis mortes esteja
relacionada à doença. Apesar da alta mortalidade em
nível global, são os países mais pobres que concentram
as maiores taxas de letalidade. Isso mostra como o
fator econômico apresenta influência nas estratégias e
políticas de prevenção, diagnóstico precoce e
tratamento. A estimativa para as próximas duas
décadas é o aumento do número anual de casos de
câncer, mas com diminuição das mortes prematuras
por diagnósticos tardios ou falta de acesso ao
tratamento adequado.
Desde a década de 1960, observamos diminuição do
número total de mortes provocadas por doenças
infecciosas e o aumento das chamadas doenças
crônicas não transmissíveis, como:
HIPERTENSÃO ARTERIAL
DIABETES
CÂNCER
Essas doenças são consideradas silenciosas e estão Tipos de câncer e suas estimativas globais de
associadas a 72% dos óbitos no Brasil. A mudança do incidência.
perfil epidemiológico está relacionada ao avanço
tecnológico, que permitiu o desenvolvimento de novas Pesquisas recentes têm demonstrado que alguns tipos
vacinas e novos medicamentos, e às melhorias em de câncer, como o sarcoma de Kaposi – uma neoplasia
saneamento básico nas cidades, que trouxeram mais endotelial –, o câncer de colo do útero e o câncer
qualidade de vida para a população. nasofaríngeo são mais frequentes em países com
menor Índice de Desenvolvimento Humano (IDH). Por
As diferenças observadas entre as taxas outro lado, os cânceres colorretal, de pulmão e tireoide
de incidência de cada tipo de câncer em países de são mais frequentes em países com alto IDH. É claro
diferentes continentes indicam que as estratégias de que essa relação não é determinante, mas é proveitosa
enfrentamento devem ser desenhadas de acordo com o para pensarmos como o acesso à saúde é importante no
contexto de cada país. controle da doença. O sarcoma de Kaposi, por
INCIDÊNCIA exemplo, é uma neoplasia associada a pacientes com a
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Número de novos casos surgidos em determinada (SIDA/AIDS).
população e em determinado intervalo de tempo.
Os cânceres de próstata e mama são aqueles que
apresentam os maiores números de novos casos no
mundo. Por esse motivo, políticas públicas de controle
vêm sendo gradualmente implementadas e, hoje, são
uma prioridade do nosso Sistema Único de Saúde, o
SUS.

Lesões do sarcoma de Kaposi.

Para pensarmos nas mudanças na epidemiologia do
câncer, podemos tomar como exemplo o caso do
câncer de pulmão. Provavelmente, você já assistiu a
algum filme ou série de época, principalmente os que
se passam em meados do século XX, em que era
comum fumar. O tabagismo era mais do que um
hábito, tratava-se de um fator cultural muito presente.
No final da década de 1980, cerca de 43% dos homens
e 27% das mulheres eram fumantes no Brasil.
Com fortes políticas e estratégias de combate ao
tabagismo implementadas pelo Ministério da Saúde,
esses números diminuíram significativamente, o que
reduziu também as doenças e as mortes relacionadas a
esse problema. É muito provável que você já tenha
visto nas embalagens de cigarros aquelas fotos que
alertam para as consequências do uso, ou mesmo
algum aviso proibindo fumar em locais fechados.
Vacina contra
o HPV.
Essas e outras estratégicas combinadas colocaram o
Brasil em destaque na luta antitabaco. Outro exemplo é
a vacinação contra o papilomavírus humano
(HPV) no Brasil, que certamente diminuirá as taxas de
câncer de colo do útero nas próximas décadas.
Você verá mais adiante que muitos agentes estão
associados ao processo de desenvolvimento do câncer
(carcinogênese), inclusive os agentes infecciosos,
como vírus e bactérias. Países do continente africano
têm as maiores taxas globais de casos de câncer
atribuídos a agentes infecciosos. A alta prevalência de
HPV, vírus das hepatites B e C, herpes vírus humano
tipo 8 e vírus Epstein-Barr associada à infecção pelo
vírus HIV aumentam bastante o risco para
aparecimento de diferentes cânceres. Os principais
tipos relacionados a essa associação são o sarcoma de
Kaposi, linfoma não Hodgkin e o câncer cervical
invasivo. Fica evidente, então, que, embora fatores
genéticos e ambientais contribuam conjuntamente para
o desenvolvimento do câncer, as influências
ambientais (agentes infecciosos, consumo de álcool,
tabaco, dieta, história reprodutiva e carcinógenos
ambientais) parecem ser os fatores de risco dominante
para a maioria dos tipos de câncer.
MAS QUAL O PRINCIPAL FATOR DE RISCO
PARA O DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER?
Segundo o Observatório Global do Câncer da
Organização Mundial da Saúde, o tabagismo é o
principal fator de risco, sendo associado a cerca de
22% das mortes pela doença. O câncer de pulmão tem
a maior taxa de mortalidade entre todos os tipos de
câncer.
As estimativas globais indicam o aumento do número
de novos casos no mundo: segundo a Organização
Mundial da Saúde (OMS), em 2008 e 2018, foram
notificados 12.6 e 18.1 milhões de novos casos,
respectivamente. A projeção é que, em 2040, esse
número alcance 29.4 milhões de casos. O aumento
considerável será reflexo não apenas do real aumento
de novos casos, mas da crescente sensibilidade dos
sistemas de saúde, fruto de um claro e sólido
investimento no controle da doença. Logo, mais
pessoas terão acesso aos sistemas e ao diagnóstico
precoce. Por outro lado, espera-se que a mortalidade
diminua expressivamente, pelo fortalecimento das
estratégias de controle e prevenção, maior acesso aos
serviços de saúde e desenvolvimento de novos e mais
eficazes tratamentos.
DIAGNÓSTICO E EPIDEMIOLOGIA DO
CÂNCER
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre o
diagnóstico e epidemiologia do câncer no Brasil.
MÓDULO 4
Descrever os agentes carcinogênicos e os aspectos
moleculares e clínicos das neoplasias
BASES MOLECULARES DO CÂNCER
Ao longo das décadas, a ciência aprofundou
consideravelmente o conhecimento dos mecanismos
envolvidos nos processos celulares e moleculares da
carcinogênese. As próprias tentativas de combate à
doença resultaram em descobertas fantásticas, que,
inclusive, foram reconhecidas com prêmios Nobel.
Para entendermos a biologia do câncer, é necessário
conhecer as características fenotípicas comuns dos
tumores, que são passadas para as outras células
cancerígenas por meio de alterações genéticas
e epigenéticas.
EPIGENÉTICAS
Epigenética refere-se a outros fatores além da
sequência de DNA, os quais regulam a expressão
gênica (e, portanto, o fenótipo celular).
Estima-se que todos os cânceres apresentam oito
alterações fundamentais em sua fisiologia celular. São
elas:
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE
CRESCIMENTO
Os genes que promovem a proliferação de células
normais são chamados de proto-oncogenes. Nas
células cancerígenas, por outro lado, encontramos
os oncogenes, que são versões mutadas ou
superexpressas dos proto-oncogenes. Os oncogenes
codificam proteínas chamadas oncoproteínas, que
possuem a capacidade de promover o crescimento
celular independentemente dos sinais de crescimento
normais, e, assim, fogem do controle do crescimento
celular, proliferando continuamente.
Crescimento cancerígeno.
Os proto-oncogenes participam das vias de sinalização
que levam à proliferação, e os proto-oncogenes de pró-
crescimento codificam, por exemplo, fatores de
crescimento, transdutores de sinal ou componentes do
ciclo celular. Já os oncogenes correspondentes
codificam oncoproteínas que apresentam funções
semelhantes às suas versões normais, mas elas, em
geral, são constitutivamente ativas, resultado
da contínua ativação dos proto-oncogenes mutados
correspondentes, e favorecem as células
autossuficientes em crescimento.
As mutações pontuais nos genes da família RAS são o
tipo mais comum de anomalia envolvendo proto-
oncogenes humanos. A proteína RAS, codificada pelos
genes de mesmo nome, atua como um transdutor de
sinal extracelular, ou seja, auxilia na comunicação da
membrana celular com o núcleo, principalmente na
transmissão de sinais estimulatórios de crescimento. A
forma inativa da proteína RAS é ligada a GDP,
enquanto a ligação a GTP promove sua ativação.
Mutações em RAS fazem com que essa proteína
permaneça ativada, ligada a GTP, promovendo
continuamente o estímulo de pró-crescimento celular.
Estima-se que até 20% de todos os tumores humanos
apresentam mutação das proteínas RAS, mas, em
alguns tipos específicos, a frequência de mutação é
muito maior. Cerca de 90% dos adenocarcinomas
pancreáticos, por exemplo, apresentam mutação
pontual em RAS.
PROTO-ONCOGENES
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre proto-
oncogenes: a importância do gene MYC.
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES
DE CRESCIMENTO
Como aprendemos, os proto-oncogenes conduzem à
proliferação normal das células. Já os genes
supressores de tumor e seus respectivos produtos são
responsáveis por frear essa proliferação. Logo, caso
ocorram anomalias nesses genes, teremos
a diminuição da inibição do crescimento, que é uma
marca da carcinogênese. As proteínas codificadas
pelos genes supressores de tumor formam um sistema
de checagem de todos os pontos do ciclo celular,
evitando o crescimento descontrolado. Muitas delas,
como as proteínas RB e p53, reconhecem sinais de
estresse celular, principalmente o dano ao DNA, e
respondem finalizando a multiplicação celular.
RB
O RB é um gene regulador negativo fundamental do
ciclo celular, na transição da fase G1 para S, atuando
também no controle da diferenciação celular. Quando
hipofosforilada, RB exerce um efeito antiproliferativo
e, uma vez que haja sinalização de fatores de
crescimento, RB é hiperfosforilada e inativada. Na
maioria dos cânceres humanos, esse gene está
diretamente ou indiretamente inativado. Um dos
mecanismos que comprometem a funcionalidade da
RB são mutações em um dos quatro genes que regulam
sua fosforilação. Com isso, praticamente todas as
células cancerígenas apresentam desregulação no
ponto de checagem G1/S, proliferando-se
indefinidamente.
TP53
O TP53 regula a progressão do ciclo celular, o reparo
do DNA, a senescência celular e a apoptose. Com
todas essas funções, não é difícil imaginar que
mutações de perda de função nesse gene ocorram em
praticamente todos os tipos de câncer, incluindo os
carcinomas de pulmão, de cólon e mama, as três
principais causas de morte por câncer. Realmente, o
TP53 é o gene que mais sofre mutação em cânceres
humanos e, na maioria dos casos, as mutações estão
presentes em ambos os alelos. A proteína p53,
codificada pelo gene TP53, faz parte de um sistema de
sinais que detectam danos ao DNA, encurtamento de
telômeros, hipóxia e o estresse causado pelo excesso
de sinalização pró-crescimento.
VOCÊ LEMBRA ONDE ISSO PODE OCORRER?
NAS CÉLULAS QUE APRESENTAM
MUTAÇÕES EM GENES RAS, POR EXEMPLO!
ATENÇÃO
É importante lembrar que tumores sem mutação no
TP53 e RB apresentam, em vez disso, mutações que
afetam proteínas que regulam a função de RB e da
p53. Com a perda de função da p53, por exemplo, o
dano genômico segue sem reparo, mutações em proto-
oncogenes e em outros genes se acumulam, e a célula
vai trilhando um caminho perigoso, rumo à
transformação maligna.
ALTERAÇÃO DO METABOLISMO CELULAR
Mesmo em um ambiente com doses suficientes de
oxigênio, as células tumorais apresentam uma
mudança no metabolismo celular, caracterizado por
altos níveis de absorção de glicose e aumento da
conversão de glicose para lactose, pela via glicolítica.
Esse fenômeno, chamado de efeito Warburg é
conhecido como glicólise aeróbica, permite a síntese
de macromoléculas e organelas que são necessárias
para o rápido crescimento celular.
EVASÃO DA APOPTOSE
A morte celular pela apoptose é uma resposta protetora
a condições patológicas que poderiam contribuir para a
malignidade se as células defeituosas permanecessem
viáveis. Vários sinais, como danos ao DNA,
desregulação de algumas oncoproteínas e a perda de
aderência celular à membrana basal, podem
desencadear a apoptose. Anomalias nas vias da
apoptose (intrínseca ou extrínseca) estão presentes em
células cancerígenas, sendo as lesões que desativam
via intrínseca (mitocondrial) as mais comuns. Nesse
caso, o mecanismo de neutralização da ação das
proteínas anti-apoptóticas, como a BCL2, é um dos
mais estabelecidos. Em mais de 85% dos linfomas de
células B foliculares, o gene anti-apoptótico da BCL2
é superexpresso, devido a uma translocação genômica.
POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO
(IMORTALIDADE)
Assim como as células-tronco, os tumores possuem
capacidade irrestrita de proliferação. Além disso, todos
os cânceres contêm células que são imortais.
Três fatores, conjuntamente relacionados, parecem ser
fundamentais para a imortalidade das células
cancerígenas. São eles:
EVASÃO DA SENESCÊNCIA
A grande maioria das células normais podem se dividir
de 60 a 70 vezes. Após esse limite, essas células
entram em senescência, deixando o ciclo celular e
nunca mais se dividindo.
O estado de senescência está associado à regulação
positiva de supressores de tumor, como a p53, que
mantém a RB em um estado hipofosforilado, que
favorece a interrupção do ciclo celular. Como já
comentamos, o ponto de checagem do ciclo celular
G1/S, que é dependente de RB, é interrompido em
quase todos os cânceres, por meio de várias aberrações
genéticas e epigenéticas.
EVASÃO DA CRISE MITÓTICA
A resistência à senescência aumenta a capacidade
replicativa, mas não torna a célula imortal. Essas
células entram em uma fase chamada crise mitótica e
morrem, num fenômeno que está associado ao
encurtamento progressivo dos telômeros. A
manutenção dos telômeros é vista em quase todos os
tumores pela regulação positiva da telomerase. Alguns
outros tumores ainda utilizam outro mecanismo
dependente da recombinação de DNA, denominado
alongamento alternativo de telômeros.
CAPACIDADE DE AUTORRENOVAÇÃO
Como os cânceres são imortais e se proliferam
indefinidamente, acredita-se que eles devam conter
células que possuem capacidade de autorrenovação, as
chamadas células-tronco do câncer. O número dessas
células em tipos específicos de câncer, assim como sua
identidade, ainda é motivo de debate, e os
pesquisadores permanecem incertos se essas células
são comuns ou raras nos tumores.
MANUTENÇÃO DA ANGIOGÊNESE
As células neoplásicas não são capazes de crescer sem
um suprimento vascular; assim, a angiogênese tumoral
deve ser induzida. A vascularização de tumores é
essencial para o fornecimento de nutrientes e remoção
de resíduos do catabolismo, sendo controlada pelo
equilíbrio entre fatores angiogênicos e
antiangiogênicos, produzidos pelas células estromais e
tumorais. Em tumores angiogênicos, a balança pesa
para o lado dos promotores da angiogênese. Além
disso, outros fatores regulam a angiogênese, como a
p53, que induz a síntese do inibidor da angiogênese
trombospondina-1. Por outro lado, a sinalização de
RAS, por exemplo, regula positivamente a expressão
de VEGF, que é um fator pró-angiogênico.
Apesar disso, a vasculatura tumoral não é totalmente
normal, apresentando um padrão aleatório de conexão,
com vasos permeáveis e dilatados. O acesso dos
tumores a esses vasos anormais é um dos fatores que
contribui para a metástase. Dessa forma, a angiogênese
é considerada um fator fundamental para a
malignidade.
Ilustraçã
o da vasculatura tumoral.
INVASÃO E METÁSTASE
A invasão local de um tumor, assim como a metástase,
é um marco da malignidade, resultado de interações
entre as células tumorais e o estroma tecidual normal.
Alterações nas moléculas de adesão intercelular
resultam na dissociação entre as células, sendo o
primeiro passo do processo de invasão. O segundo
passo é a degradação da membrana basal, assim como
do tecido conjuntivo intersticial, seguido das alterações
na ligação das células tumorais e as proteínas da matriz
extracelular. A última etapa da invasão é a locomoção,
que impulsiona as células neoplásicas através das
membranas basais e da matriz degradada. Em relação à
migração, alguns tumores apresentam tropismo por
algum órgão, por conta da expressão de receptores de
adesão ou quimiocinas, que possuem seus ligantes
expressos nas células endoteliais do local metastático.
Metástases de alguns tipos de cânceres.
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNE
O tumor, bem como os antígenos tumorais (produtos
de proto-oncogenes mutados e proteínas
superexpressas ou expressas de forma aberrante, por
exemplo), pode ser reconhecido pelo sistema
imunológico do indivíduo como “não próprio” e ser
destruído. Existem diversas formas de evasão tumoral
da resposta imune, como o crescimento seletivo de
variantes antígeno-negativas, redução ou perda da
expressão de antígenos de histocompatibilidade e
imunossupressão, mediada pela expressão de certos
fatores pelas células tumorais, como o TGF- β.
As células tumorais também podem adquirir diversos
tipos de mutações oncogênicas, caracterizadas por
mutações cromossômicas pontuais e outras anomalias
cromossômicas não aleatórias, como translocações,
deleções e amplificações de genes. Além das alterações
cromossômicas, as alterações epigenéticas possuem
um papel importante na malignidade das células
cancerígenas. Essas alterações incluem o silenciamento
dos genes supressores de tumor pela hipermetilação do
DNA e as alterações globais na metilação e em
histonas. A aquisição dessas alterações, tanto genéticas
quanto epigenéticas, pode ser acelerada
pela instabilidade genômica tumoral e
pela inflamação promotora do câncer.
R
esumo das principais características fenotípicas e
genotípicas do câncer.
INSTABILIDADE GENÔMICA TUMORAL
Anomalias genéticas que aumentam as taxas de
mutação são muito comuns em cânceres, acelerando a
aquisição de mutações necessárias para a
transformação e posterior progressão do tumor.
INFLAMAÇÃO PROMOTORA DO CÂNCER
A infiltração de um câncer provoca uma reação
inflamatória crônica, comparada a uma ferida que não
cicatriza. Em pacientes com estágios avançados de
câncer, a reação inflamatória é tão intensa que pode
causar sinais e sintomas sistêmicos, como veremos a
seguir.
AGENTES CARCINOGÊNICOS
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas e,
para compreender a carcinogênese química, é
necessário que você conheça seus principais estágios: a
exposição das células a uma dose suficiente de agentes
carcinogênicos resulta no que chamamos de iniciação.
As células iniciadas são células alteradas,
potencialmente capazes de gerar um tumor. A
iniciação, que ocorre de maneira rápida e irreversível,
provoca um dano permanente ao DNA (mutações),
mas, de maneira isolada, não é suficiente para a
formação do câncer. Após a exposição ao agente
iniciador, o surgimento de tumores pode ser induzido
por um agente promotor, que estimula a proliferação
das células mutadas.
Os agentes promotores não são por si só
carcinogênicos, sendo que as alterações celulares
causadas por eles não afetam o DNA diretamente e são
reversíveis. Porém, a proliferação celular das células
iniciadas pode levar a outras mutações adicionais,
resultando no aparecimento de um clone canceroso.
Esq
uema geral das etapas envolvidas na carcinogênese
química.
Os agentes químicos carcinogênicos iniciadores
possuem, em sua estrutura,
grupos eletrófilos altamente reativos, que danificam
diretamente o DNA, resultando em mutações e,
eventualmente, em câncer.
ELETRÓFILOS
Um receptor de par de elétrons, um reagente que
procura elétrons.
As substâncias químicas que podem causar a iniciação
da carcinogênese são classificadas em duas categorias:
AÇÃO DIRETA
Nesta categoria, as substâncias não precisam da
conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos,
como os agentes alquilantes utilizados na
quimioterapia.
AÇÃO INDIRETA
Nesta categoria, as substâncias não são ativas até que
sejam convertidas para um carcinógeno final.
Os hidrocarbonetos policíclicos, presentes em
combustíveis fósseis, são os mais potentes
carcinógenos químicos indiretos. Os promotores
carcinogênicos químicos, como ésteres de forbol,
hormônios, fenóis e drogas, não são mutagênicos, mas
sua aplicação leva à proliferação e expansão clonal das
células iniciadas.
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO
A radiação na forma de raios ultravioleta (UV) da luz
solar ou na forma de radiação ionizante possui efeito
carcinogênico. Acredita-se que os raios UVB sejam os
responsáveis pela indução dos cânceres de pele, como
carcinoma de células escamosas, carcinoma
basocelular e melanoma da pele. A carcinogênese
provocada pela luz UVB ocorre através da promoção
de formação de dímeros de pirimidina no DNA. Essas
ligações resultam na distorção da hélice do DNA,
impedindo o pareamento adequado com a fita
complementar. Esses dímeros são normalmente
reparados pela via de reparo de DNA; com a exposição
solar excessiva, as fitas mutadas tornam-se frequentes
e superam a capacidade de reparo, levando ao câncer
em alguns casos.
A proteção solar é de fundamental importância na
exposição à radiação UVB.
Além disso, as radiações ionizantes eletromagnéticas
(raios X e raios γ) e particuladas (partículas α e β,
prótons e nêutrons) também são carcinogênicas. A
exposição a essa radiação de forma médica,
ocupacional, os acidentes em usinas nucleares e até
mesmo a explosão da bomba atômica culminaram no
aparecimento de vários cânceres. Essa radiação gera
ruptura do cromossomo, translocações e, com menos
frequência, mutações pontuais, resultando em danos
genéticos e carcinogênese.
QUALQUER TIPO CELULAR PODE SER
TRANSFORMADO EM UMA CÉLULA
CANCERÍGENA SE HOUVER EXPOSIÇÃO
SUFICIENTE À RADIAÇÃO!
CARCINOGÊNESE MICROBIANA
Diferentes microrganismos são capazes de induzir
alterações no DNA, como é o caso do HPV, produzir
proteínas que interferem na transcrição dos genes,
como o HTLV-1, produzir oncoproteínas com a
inativação de genes supressores e induzir uma
inflamação crônica imunologicamente mediada, com
proliferação e dano genômico a longo prazo, como
ocorre com os vírus das hepatites B e C e com a
bactéria Helicobacter pylori.
PARA CONHECER MAIS COMO ESSES
ORGANISMOS PROVOCAM A
CARCINOGÊNESE, NÃO DEIXE DE VISITAR
O EXPLORE+.
ASPECTOS CLÍNICOS DAS NEOPLASIAS
O câncer é compreendido como um conjunto de
diferentes doenças de variadas localizações que
podem, mesmo quando em uma única localização,
apresentar alterações fenotípicas e genotípicas nos
tipos celulares envolvidos na formação do tumor.
A localização do tumor, seja ele benigno, seja maligno,
é um fator crítico para os efeitos clínicos. A presença e
o crescimento da massa neoplásica podem
prejudicar tecidos vitais, fornecendo um local
apropriado para o aparecimento de infecções. Além
disso, o conhecimento da localização do tumor é
fundamental para o manejo do paciente oncológico.
A desenvolvimento da caquexia no câncer não sejam
presença e o crescimento da massa neoplásica podem
prejudicar os tecidos adjacentes.
Tumores pancreáticos e alguns tipos de tumores
neurológicos são de difícil intervenção cirúrgica e
medicamentosa, além de alto grau de agressividade e
invasividade. Outro exemplo são os tumores em
glândulas endócrinas, como a hipófise, que podem
levar a disfunções hormonais de graves consequências.
A secreção crônica excessiva de insulina em adultos
pode ser indicativa de tumor nas células beta
pancreáticas, chamado de insulinoma. Apesar de raro,
a grande maioria dos insulinomas é benigno, sendo os
malignos geralmente deficientes na excreção da
insulina, tamanha a diferenciação fenotípica das
células tumorais.
No caso dos tumores hipofisários, principalmente os
adenomas, as manifestações clínicas estão relacionadas
ao tipo celular secretor específico que está
transformado. Por exemplo, existem adenomas
hipofisários lactotróficos (secretor de prolactina),
gonadotróficos (secretor de hormônio luteinizante e
hormônio folículo estimulante), somatotrófico
(secretor de hormônio do crescimento), entre outros.
Os adenomas podem ter como consequência a
manifestação de alterações visuais, pela compressão do
nervo óptico, ou alterações endócrinas, como a
interrupção do ciclo menstrual, produção de leite fora
do período de lactação (podendo acometer também
homens), impotência e perda da libido.
Outro aspecto clínico que pode ser observado em
pacientes com câncer é a perda progressiva da gordura
e massa magra corporal, associada à fraqueza
profunda, anorexia e anemia. Esse processo é
denominado caquexia e está associado à perda
uniforme de gordura e músculo magro, elevada taxa
metabólica basal e a algumas evidências de inflamação
sistêmica.
A
caquexia é um aspecto clínico que pode ser observado
em pacientes com câncer.
Embora os mecanismos responsáveis pelo
ainda bem compreendidos, estudos indicam que a
associação da doença com o sistema imune, a partir da
liberação de mediadores, pode ter papel importante na
perda de massa corporal.
Em alguns pacientes oncológicos, há o
desenvolvimento de sinais e sintomas que não são
prontamente explicados pela localização anatômica do
tumor, ou pelos aspectos hormonais provenientes do
tecido no qual o tumor surgiu. Essas manifestações são
conhecidas como síndromes paraneoplásicas e
antecedem e acompanham o progresso do câncer,
desaparecendo com a cura e reaparecendo se houver
recidiva. No caso das dermatoses paraneoplásicas,
existem as dermatoses reveladoras de câncer interno,
como acantose nigricante
maligna, pênfigos, eritema gyratum
repens, tromboflebite migratória, entre outras.
Embora existam diversos tipos de câncer de pulmão, o
carcinoma broncogênico é o mais comum, tendo a sua
origem quase sempre relacionada ao fumo crônico. O
sintoma mais recorrente e precoce é a tosse, sendo
observada em até 70% dos pacientes. Outras
manifestações, como obstrução dos brônquios,
diminuição da capacidade respiratória, sibilos e
expectoração hemóptica (expectoração de sangue),
podem aparecer, dependendo do estágio e da
localização pulmonar do tumor. Em situações mais
graves de invasão do tumor para outras áreas
intratorácicas, isso pode resultar no acometimento da
pleura e de estruturas do sistema nervoso central, como
o plexo braquial.
ACANTOSE NIGRICANTE MALIGNA
Refere-se a um padrão de reação inespecífica
caracterizada por hiperqueratose e hiperpigmentação
da pele relacionadas a alguma neoplasia maligna
interna.
PÊNFIGOS
Doença autoimune caracterizada pelo aparecimento de
bolhas dérmicas.
ERITEMA GYRATUM REPENS O apoio
Múltiplas placas eritematosas descamativas, podendo psicológico é fundamental no acompanhamento
vir acompanhadas de intenso prurido. do paciente com câncer.

TROMBOFLEBITE MIGRATÓRIA Você deve ter percebido que as manifestações clínicas

do câncer se baseiam, em muitos casos, na localização
Trombose venosa superficial que ocasiona um do tumor, seja ele restrito ao órgão de origem, seja
processo inflamatório local. quando já se estende a outros tecidos.
A classificação de um câncer é baseada no grau de
diferenciação das células neoplásicas, no número de
mitoses e na sua arquitetura celular. Os critérios para
cada classificação variam para os diferentes tipos de
tumores, mas geralmente são compostos de duas
(baixo e alto grau) a quatro categorias. Entretanto, essa
tarefa não é nada fácil. No caso dos tumores de mama,
por exemplo, existe grande heterogeneidade fenotípica,
com tumores de graus, estágios e tipos histológicos
Tosse, o sintoma mais precoce e comum do carcinoma diferentes.
broncogênico.
A dor no paciente oncológico é fator agravante na
diminuição da qualidade de vida, e sua incidência
aumenta com a progressão da doença, podendo afetar
até 70% dos pacientes, sendo 90% destes em estado
avançado. Curiosamente, cerca de 20% dos pacientes
relatam que a dor está associada à terapia, e não
propriamente à doença. Em muitos casos, é necessária
a administração simultânea de analgésicos para conter
a dor, incluindo opioides, como a morfina.
Não menos importante, é preciso atentar para os
cuidados psicológicos do paciente com câncer.
Frequentemente, sintomas como perda ou diminuição
do convívio social, da integridade física, estreitamento
do círculo social, incapacidade de manter a rotina pré-
diagnóstico e descrença religiosa são descritos nos
pacientes neoplásicos. Hostilidade, ansiedade, culpa,
depressão e psicose também são reações comuns.

Tumores de mama apresentam grande heterogeneidade

fenotípica, com graus, estágios e tipos histológicos
diferentes.
Atualmente, é imprescindível a associação de dados
histológicos, anatômicos, imunológicos e genéticos
para compreender por completo determinado fenótipo
tumoral.
Outro método importante utilizado para inferir a
provável agressividade clínica de um tumor é
o estadiamento. O estadiamento dos cânceres sólidos
baseia-se no tamanho da lesão primária, no grau de
disseminação para os linfonodos regionais e na
presença ou ausência de metástases via hematológica.
Hoje em dia, o principal sistema de estadiamento é
do American Joint Committee.
ESSE SISTEMA USA UMA CLASSIFICAÇÃO
CHAMADA DE TNM, ONDE:

✔ T SIGNIFICA TUMOR PRIMÁRIO

✔ N, ENVOLVIMENTO DOS LINFONODOS

REGIONAIS

✔ M, METÁSTASE

ESSA CLASSIFICAÇÃO TAMBÉM VARIA PARA

TIPOS DIFERENTES DE CÂNCER.
A lesão primária (T) varia de T1 a T4, com aumento
crescente. Caso seja uma lesão in situ, ela é
identificada como T0. O N0 significaria ausência de
envolvimento de linfonodos, enquanto N1 a N3
representam envolvimento crescente de linfonodos.
M0 significa ausência de metástases, enquanto M1 ou
M2 indicam a presença de metástases. A identificação
do tumor dentro dessas escalas é necessária para que o
prognóstico seja o mais assertivo possível e para
auxiliar na escolha terapêutica mais eficaz para o
paciente.