Quimio Informática

Universidade Federal de Mato Grosso
Quimiometria
Quimioinformática como
ferramenta no desenvolvimento
de novas substâncias
Prof. Dr. Ricardo Stefani

ICET/CUA
Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt)
Informática vs. Computação
Informática: Tratamento automatizado da informação
Computação: Resolução de problemas numéricos ou não numéricos

através de algoritmos
Algoritmo: Sequência de passos lógicos para a

resolução de um problema
Quimioinformática
Segundo Brown (1999):
“Quimioinformática é o uso da informática para a resolução de problemas

Envolvendo química”
Área Interdisciplinar: Química, informática, matemática,

Ciência da Computação
Bioinformática: Uso da informática para resolver problemas envolvendo

Macromoléculas biológicas
Quimioinformática
Muitas vezes chamada de técnica in silico
Principais usos:
1. Descoberta de novas drogas (Drug Design and Discovery)
2. Entendimento da relação entre estrutura e atividade biológica (QSAR)
3. Entendimento entre a relação entre estrutura e propriedades físico-
químicas (QSPR)
4. Desenvolvimento de bibliotecas de substâncias químicas
5. Prospecção virtual (virtual screening)
6. Planejamento racional de novas moléculas
7. Reduzir necessidade de testes in vivo e in vitro
Quimioinformática
O que a Quimioinformática não é ?
• Química Computacional
• Química Quântica
• Bioinformática
• Bioinformática lida com macromoléculas biológicas
• Quimioinformática lida com micromoléculas (mesmo as biológicas) e
macromoléculas sintéticas
• Estatística
• Inteligência artificial aplicada à química
Quimioinformática
Tópicos
Descritores Moleculares
Espaço químico
Diversidade molecular
Similaridade Molecular
Classificação e seleção de substâncias
Aprendizagem por máquina
Desenvolvimento de bibliotecas
QSPR
Prospecção virtual
Desenvolvimento de novos materiais
Descritores moleculares
“Estrutura determina a propriedade”
“Uma propriedade da molécula depende de outras”
Descritor molecular é a descrição numérica de certa propriedade da molécula
Tipos:
0D (Ponto de fusão, ebulição, peso e volume molecular, etc.)
1D (Numero de ligações, de átomos, cargas totais, momento de dipolo.etc.)
2D (distância entre átomos, número de grafos, conectividade,etc)
3D (Volume molecular, raio de van der Waals, TPSA, WASA, SAA, etc.)
4D (volume do sítio ativos, número de interações intermoleculares, etc.)
5D (Tipos de interações com o sistema)
Espaço Químico
Banco que contém as moléculas e os dados a serem analisados.
Bons dados geram boas análises
Gera-se descritores moleculares para cada molécula no ChemSpace
Molecule i : M (i ) = å1 d j (i )
j
Cada tipo de problema requer uma classe de descritor diferente, ou mesmo vários
tipos de descritores
Cada tipo de problema requer uma classe de descritor diferente, ou mesmo vários
tipos de descritores
Descritores Consititucionais
Descritores Topológicos
Descritores geométricos
Descritores eletrostáticos
Descritores quânticos
Descritores Termodinâmicos
Descritores de reatividade
O O O
Topological * CH2 CH2 O CH2 CH2 NH CH CH2 O

n
*
O
2-D (Kier & Hall indices)
O
CH2
OH
Geometric
3-D (I, SA, Molecular
Volume)
Quantum-chemical
Molecular orbital structure (HOMO-
LUMO energies, dipole moment)
Electrostatic
Charge distribution (partial
charges, H-bond
donors/acceptors)
Descritores Constitucionais
vNúmero total de átomos
vNúmero total ou relativo de certos elementos na
molécula (C, H, N, O, F, etc.)
vNúmero total ou relativo de certos grupos funcionais na
molécula (C=O, -NH, -OH, etc.)
vTipo e total de ligações na molécula
vTamanho e número total de anéis na molécula
vTipo de anéis presentes na molécula
vPeso molecular
Descritores Topológicos
vÍndice de conectividade
v Índice de valência
vÍndice de formas
vÍndice de flexibilidade
vÍndices topológicos eletrônicos
Descritores Geométricos
vÁrea de superfície
vSuperfície acessível ao solvente
vVolume molecular
vÍndice gravitacional (RDF)
vÁreas de sombra da molécula
Descritores Eletrostáticos
Cargas parciais atômicas
Parâmetros de polaridade
Momento de dipolo
Polarizabilidade
Potenciais eletrostáticos na superfície molecular
Descritores Quânticos
Energia total da molécula
Energia de repulsão eletron-eletron
Energia de ressonância
Cinética eletrônica
Energia total de cinética
Problemas com descritores

•Substâncias com descritores semelhantes
deveriam mostrar propriedades semelhantes
• O fato é que elas podem ser semelhantes em
um contexto e totalmente diferente em outro
•É difícil encontrar linearidade entre os
descritores
•Como comparar diversos tipos de descritores
e encontrar uma relação entre eles ?
Problemas com descritores

•Quanto maior a similaridade estrutural entre as
moléculas, mais próximas serão as suas
propriedades
Geração de descritores
Similaridade Molecular
•Quanto maior a similaridade estrutural entre as
moléculas, mais próximas serão as suas
propriedades
Medidas de similaridade
Medidas Quantitativas
• numéricas
• Descritores moleculares, impressão digital, bits, etc
Sequencia de vetores ou bits que podem ser comparadas por funções

geométricas de distância.
n B( x & y )
T ( x, y ) =
å (x - yi )
2
E ( x, y ) = i
i =1
B( x) + B( y ) - B( x & y )
Tanimoto (padrão)
DTanimoto ( x, y ) =
å x -y
i i
=1-
i å min( x , y )
i i i
å max( x , y )
i i å x + å y - å min( x , y )
i i i i i i i i
DEuclidean ( x, y ) = (
å i i
x - y )2
DTanimoto ( , ) = 0.68
DEuclidean ( , ) = 21.93
•
Impressão digital (bits)
Codificar a conectividade bit-a-bit
• Permite a comparação rápida de duas moléculas
• Construção:
•Encontrar todos os caminhos do grafo
•Gerar um vetor de bits para cada caminho
•Gerar apenas um vetor através da operação OU
length walk bit array
H H
0 C 1010000000
H C C O H 1 C–H 0001010000
1 C–C 0001000100
H H 2 C–C–H 0001000010
2 C–C–O 0100010000
3 C–C–O–H 0000011000
ALL 1111011110
Impressão digital (bits)
0100010100010100010000000001101010011010100000010100000000100000
0100010100010100010000000001101010011010100000000100000000100000
Pequenas diferenças estruturais podem alterar

muito as propriedades
Como descobrir os melhores descritores ?
e.g. Comparação de
faces requer a
identificação de
características
chaves.
Como as
identificamos?
O mesmo se aplica a
moléculas.
Quais as características (descritores) mais

relevantes ?
•Ninguém sabe. Depende do problema a
ser abordado
•Os descritores ideais dependem do
contexto. Muitas vezes um descritor 0D é
melhor para resolver um problema do que
um 3D.
•Para selecionar descritores pode-se usar
IA
Seleção de descritores (variáveis)
•Análise de regressão linear e criação de

modelo matemático. NADA DE RETA !!!!!
–R2 >= 0,3 e <= 0,95
•Descritores pouco correlacionados: levam
a um modelo matemático não confiável
•Descritores muito correlacionados:
Sobrecarga do modelo. Falsos positivos e
modelo “viciado”
Seleção de descritores (variáveis) por IA
•Quando existe milhares de descritores,

análise estística pode levar a erros.
•Usa-se técnicas de IA para a seleção de
descritores
–Reconhecimento de padrões
–Supoort Vector Machines
–Algoritmos genéticos
–Redes neurais
Seleção de descritores (variáveis) por IA
•Assim IA facilita a seleção de descritores

Exemplo: Clustering
Rede Neural Artificial (ANN)
Input
Camada escondida Saída
Input
Input
Input
Input
Input
Input
Input
Funções Previsão
Input
Parâmetros
Suport Vector Machines (SVM)

Método supervisionado de aprendizado de
máquina
Classificação em dois grupos
Classificação de múltiplas classes não é uma
limitação, pois pode-se construir uma SVM para
cada classe
Apresenta resultados melhores que muitos
métodos populares de classificação

1968: base matemática
Teoria de Lagrange
[Vapnik et al, 1992] Primeiro artigo
[Vapnik et al, 1998] Definição detalhada
Última década
Série de artigos com aplicações de SVM
Série de artigos com otimizações de SVM
SMO, por exemplo

SVM são utilizadas em diversas áreas:
Quimio- e Bioinformática
Reconhecimento de assinaturas
Classificação de texto e imagens
Identificação de spams
Reconhecimento de padrões diversos
Identificação de dados replicados
Motivação da SVM
Como separar as duas Como separar as duas
classes? classes?
Conceitos de SVM
Qual o hiperplano ótimo?
Menor erro de classificação
Maior margem
Distância entre vetores de suporte e o hiperplano
Conceitos de SVM
Qual o hiperplano ótimo?
Menor erro de classificação
Maior margem
Distância entre vetores de suporte e o hiperplano
Virtual Screening
Seleção
biblioteca
de substâncias
Triagem virtual
Substâncias
ótimas
protótipos
Método: Virtual Screening
1D Filtering 2D Filtering 3D Filtering 3D Fitting
e.g. MW 200-500
Lipinsky
Quantitative Structure-Properties-
Relationship (QSPR)
Encontrar correlações entre
estrutura química e determinadas
propriedades
Predizer a característica de novas

moléculas e materiais a partir de
substâncias conhecidas
Quantitative Structure-Properties
Relationship (QSPR)
Dados Extrair e organizar descritores
SUBSTANCE NMA Descriptors (Xi)

3
"Y" Mol. Vol. (Å ) LogP Hydrophilicity
HO
O 2HC
1 32 420 3.31 0.14
2 52 332 3.92 0.11
HO C O HC
2H
HN
2HC
2HC
3 2 498 4.57 0.07

O
4 75 467 2.93 0.16

O
2HC
2HC
5 16 359 3.68 0.12

etc. etc. etc. etc. etc.
Construindo modelos QSPR

D(propriedades) µ D(Descritores)
Y = f(Xi)
Simple (Univariate) Linear Regression Hammett, 1939
pKi = ao + a1 (Mol Voli)

Hansch, 1969
Multiple Linear Regression (MLR)
pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (µi) + ...
Partial Least-Squares (PLS) Regression Wold, et al. 1984
pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ...

Quantitative Structure-Performance Relationship (QSPR) Models
Conjunto de polímeros
In vitro/In vivo Data (Y) µ Molecular Descriptors (Xi)
QSPR
Y = f(Xi)
Predição Interpretação
Biblioteca
diacid component
combinatória
O O O
C Y C O CH2 CH2 C NH CH CH2 O
C O
O
R
2500
n
diphenol component
2500
O O
Explosão
HO C Y C OH
2000
HO2C HO2C CO2H HO2C O CO2H
CO2H
Glutaric Acid Diglycolic Acid
Combinatória
Succinic Acid
Size of library
HO2C
1500
HO2C
CO2H CO2H
Adipic Acid 3-Methyl-Adipic Acid
HO2C HO2C O
CO2H O CO2H
Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid
HO2C
Sebacic Acid
CO2H 1000
O
HO CH2 C NH CH CH2 OH
400
n=1,2 C
OR
O
500
OH OH
25 100
OH OH
OH OH
0
Methanol Ethanol Isopropanol Butanol iso-Butanol sec-Butanol
O Y or R
5 10 20 50
OH OH O OH
Hexanol Octanol 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol
OH
OH
Dodecanol Benzyl Alcohol

Planejamento racional de moleculas
Gerar biblioteca virtual

Gerar subconjunto de moléculas representativas
Construir os modelos computacionais

Prever as propriedades desejadas
Fazer previsões para toda a biblioteca e além

HO
O 2HC
HO C
2H
O HC
HN
Molecular Good
O
volume diversity
2HC
2HC
Rotatabl
Dipol e bonds
O
e
O
2HC
2HC
Moment Poor
of inertia
O
diversity
Density
Double bonds
Synthesis->
Predict
value
Biol. testing-
ed
> QSPR
model
Cluster representatives
1
Dos modelos para o
planejamento racional e síntese
Do modelo QSPR,
selecionar os
melhores descritos
e valores que se
relacionam com a 2
propriedade
desejada
Sintesizar diacid component

polímeros CO Y O
CO
O
CH2 CH2 C NHCH CH2
CO
O
conhecidos e O
R 3
diphenol component n
testar HO
O
C Y
O
C OH
HO2C HO2C CO2H HO2C O CO2H

CO2H
Succinic Acid Glutar ic Acid Diglycolic Acid
HO2C HO2C
CO2H CO2H
Adipic Acid 3-Methyl-A dipic Acid
HO2C HO2C O
Planejar e
CO2H O CO2H
Suberic Acid Dioxaoctanedioic Acid
HO2C
CO2H
Sebacic Acid
sintestizar HO CH2
n=1,2
O
C NH CH
C O
CH2 OH
novos
OR
OH OH
OH OH
OH OH
Methanol Ethanol Isopr opanol Butanol iso-Butanol sec -Butanol
polímeros
O
OH OH O OH
Hexanol Octanol 2-( 2-Ethoxyethoxy)ethanol
OH
OH
Dodecanol Benzyl Alcohol

1
1
Ferramentas:
ChemAxon: http://www.chemaxon.com
Virtual Chemistry Lab: http://www.vcclab.org
Weka: www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka/
libSVM: An integrated and easy-to-use tool for support vector classification

and regression.
www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/
ADRIANA: http://www.molecular-networks.com/products/adrianacode
THERESA: http://www.molecular-networks.com/products/theresa
1
Referências
Comp. Mat. Sci, 2009, 45, 52-59.
Biosensors and Bioeletronics, 2009, 25, 543-52.
Biomaterials, 2007, 28, 4171-4177.
Adv. Matr., 2001, 13, 1713-1717.

Quimio Informática

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Algoritmo: Sequência de passos lógicos para a

Segundo Brown (1999):

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Área Interdisciplinar: Química, informática, matemática,

Bioinformática: Uso da informática para resolver problemas envolvendo

Descritor molecular é a descrição numérica de certa propriedade da molécula

Gera-se descritores moleculares para cada molécula no ChemSpace

Topological * CH2 CH2 O CH2 CH2 NH CH CH2 O

Problemas com descritores

Problemas com descritores

Sequencia de vetores ou bits que podem ser comparadas por funções

Impressão digital (bits)

Pequenas diferenças estruturais podem alterar

Como descobrir os melhores descritores ?

Quais as características (descritores) mais

Seleção de descritores (variáveis)

•Análise de regressão linear e criação de

Seleção de descritores (variáveis) por IA

•Quando existe milhares de descritores,

Seleção de descritores (variáveis) por IA

•Assim IA facilita a seleção de descritores

Rede Neural Artificial (ANN)

Suport Vector Machines (SVM)

Suport Vector Machines (SVM)

Suport Vector Machines (SVM)

Método: Virtual Screening

1D Filtering 2D Filtering 3D Filtering 3D Fitting

Predizer a característica de novas

SUBSTANCE NMA Descriptors (Xi)

3 2 498 4.57 0.07

4 75 467 2.93 0.16

5 16 359 3.68 0.12

Construindo modelos QSPR

Simple (Univariate) Linear Regression Hammett, 1939

pKi = ao + a1 (Mol Voli)

pKi = ao + a1 (Mol Voli) + a2 (logP) + a3 (µi) + ...

Partial Least-Squares (PLS) Regression Wold, et al. 1984

pKi = ao + a1 (PC1) + a2 (PC2) + a3 (PC3) + ...

Quantitative Structure-Performance Relationship (QSPR) Models

In vitro/In vivo Data (Y) µ Molecular Descriptors (Xi)

Dodecanol Benzyl Alcohol

Planejamento racional de moleculas

Gerar biblioteca virtual

Construir os modelos computacionais

Fazer previsões para toda a biblioteca e além

Sintesizar diacid component

HO2C HO2C CO2H HO2C O CO2H

Dodecanol Benzyl Alcohol

Virtual Chemistry Lab: http://www.vcclab.org

libSVM: An integrated and easy-to-use tool for support vector classification

Comp. Mat. Sci, 2009, 45, 52-59.

Biosensors and Bioeletronics, 2009, 25, 543-52.

Biomaterials, 2007, 28, 4171-4177.

Adv. Matr., 2001, 13, 1713-1717.

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