Estima-se que os primeiros mamíferos verdadeiros surgiram no Jurássico ou Cretáceo:
Os tritylodontideos (uma das mais avançadas famílias de cinodontes) desenvolveram um corpo pequeno, tipicamente do tamanho de um roedor, e segundo alguns estudiosos, foi a partir deste grupo que os mamíferos evoluíram. Os primeiros mamíferos continuaram a evoluir enquanto aprimoravam seus sentidos, e sua crescente de coordenação exigia cada vez mais capacidade cerebral. A evolução da placenta se adequa melhor a essa necessidade, pelo embrião permanecer no útero recebendo nutrientes e oxigênio da mãe por um período prolongado, possibilitando o desenvolvimento do cérebro. À medida que o cérebro continuou a se expandir, trouxe aos mamíferos maiores capacidades de aprender. A maioria dos mamíferos não ficou maior do que um cão grande até a época do Eoceno, há cerca de 55 milhões de anos, quando um rápido aumento na temperatura global encorajou a expansão das florestas ao redor do mundo. Essa abundância de rica vegetação abriu outros nichos ecológicos para os mamíferos explorarem e sua diversidade disparou. Foi nesse contexto que surgiram os primeiros primatas. Nossa perspectiva dos mamíferos do Jurássico e do Cretáceo mudou radicalmente nas últimas três ou quatro décadas: antes considerados um grupo insignificante que vivia à sombra dos dinossauros, atualmente, entende-se que tenham sido diversos e abundantes, comparáveis em escala à fauna de mamíferos atuais. Havia espécies se alimentando de pequenos invertebrados, répteis, outros mamíferos e de alimentos vegetais. Havia os que escavavam o solo para construir suas tocas, os que viviam em árvores, os semiaquáticos e até planadores. No entanto, a grande diferença dos mamíferos de outrora aos da fauna moderna é a ausência de animais de médio e grande porte. Atualmente, é possível reconstruir com meticulosidade as condições geográficas, e o trabalho obstinado com fósseis (costumeiramente minúsculos) está criando percepções sobre o que se supunha até então. Todos os mamíferos vivos hoje (incluindo os humanos) com todas suas formas e comportamentos variados, descendem desses pequenos animais que sobreviveram às várias extinções.