Bandeira FMGC et al Rev. bras. hematol. hemoter.

2007;29(2):179-184

Revisão / Review

Importância dos programas de triagem para o gene da hemoglobina S

Importance of screening programs of the hemoglobin S gene

Flávia M. G. C. Bandeira1,2 A anemia falciforme caracteriza-se como quadro hemolítico hereditário que evolui
1
cronicamente causando danos físicos e emocionais às pessoas acometidas. Até o pre-
Marcos A. C. Bezerra
sente momento não se dispõe de tratamento curativo, a não ser o transplante de medula
Magnun N. N. Santos1 óssea, que ainda tem sido realizado de maneira experimental. A triagem neonatal de
Yara M. Gomes2 hemoglobinopatias, principalmente da anemia falciforme, tem sido essencial ao diag-
nóstico precoce e à instituição de medidas preventivas e promotoras de saúde. No
Aderson S. Araújo1 entanto, o Ministério da Saúde do Brasil recomenda o exame dos pais a partir da
Frederico G. C. Abath2 identificação de heterozigotos, mas não faz alusão quanto à ampliação da triagem para
outros familiares. Uma família que possua uma criança afetada com estas síndromes
passa a ter um marcador para um grupo genético de risco. Neste caso, a triagem
ampliada para os familiares mais próximos (avós, pais, irmãos, tios e primos) poderá
identificar muitos portadores ou casais em risco, antes do casamento e procriação,
além de servir de base a programas de assessoramento genético e de controle
epidemiológico das hemoglobinopatias, uma herança genética bastante freqüente em
nossa população. Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(2):179-184.

Palavras-chave: Anemia falciforme; hemoglobina S; triagem neonatal; triagem fami-

liar ampliada.

Introdução Como relata Ramalho,4 a anemia falciforme é a doença

As hemoglobinopatias são alterações conseqüentes a
problemas tanto estruturais quanto de síntese das cadeias
da hemoglobina, representadas pelas síndromes falciformes
e talassemias, respectivamente. Constituem as enfermidades
genéticas de maior freqüência no mundo. De acordo com a
Organização Mundial da Saúde, mundialmente, 270 milhões
de pessoas possuem genes que determinam hemoglobinas
anormais. Estudos epidemiológicos mostram que 300 a 400
mil crianças nascidas vivas apresentam anemia falciforme ou
alguma forma de talassemia grave.1
No Brasil, a anemia falciforme tem significativa impor-
tância epidemiológica em virtude da prevalência e da morbi-
mortalidade que apresenta e, por isso, tem sido apontada
como uma questão de saúde pública.2,3
hereditária mais prevalente no Brasil, chegando a acometer
0,1% a 0,3% da população negróide, com tendência a atingir
parcela cada vez mais significante da população devido ao
alto grau de miscigenação em nosso país. As regiões onde a
condição tanto de portador quanto de doente é mais
prevalente são Sudeste e Nordeste.4,5
Segundo dados do Ministério da Saúde, as prevalências
referentes à doença em diferentes regiões brasileiras permi-
tem estimar a existência de mais de 2 milhões de portadores
do gene da HbS; mais de 8 mil afetados com a forma homo-
zigótica (HbSS).6 Estima-se o nascimento de setecentos a mil
casos novos anuais de doenças falciformes no país.6
Através de estudos de prevalência na cidade de Cam-
pinas, Ramalho7 encontrou um valor de 6% de ocorrência de
portadores do traço falciforme em um grupo heterogêneo

1
Hospital Hemope, Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco, Fundação Hemope, Recife, PE, Brasil.
2
Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães/Fiocruz, Recife, PE, Brasil.

Correspondência: Flavia M. G. C. Bandeira

Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães, Departamento de Imunologia
Av. Moraes Rego, s/n, Cidade Universitária
50670-420 – Recife-PE – Brasil
Tel.: (081)2101-2559 - Fax: (81)3453-2449.
E-mail: fmgcb@cpqam.fiocruz.br e yara@cpqam.fiocruz.br

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formado por recém-nascidos (RN), doadores de sangue, par-
turientes, pacientes de serviços de triagem e dos serviços de
ambulatórios e enfermarias do Hospital das Clínicas da Uni-
versidade de Campinas (Unicamp). Paiva e Silva et al.2 mos-
traram que a anemia falciforme traz, para a população adulta
acometida, sérios problemas emocionais e econômicos. Os
autores sugerem a necessidade de implementação de progra-
mas comunitários de diagnóstico precoce, assim como orien-
tação médica, social e psicológica, além de aconselhamento
genético aos casais portadores de traço falciforme.
No Brasil, as hemoglobinopatias têm sido muito estu-
dadas no âmbito de distribuição racial, com alguns estudos
ao nível de diagnóstico neonatal, merecendo ser citado o
trabalho de Ruiz et al.,8 onde foi feito um estudo sobre
hemoglobinas anormais em RN utilizando sangue de cordão
umbilical, na cidade de Santos, São Paulo. Os autores encon-
traram a HbS em 2,85% dos RN, sendo 2,72% em heterozigose
e 0,13% em homozigose (SS) em um total de 2.281 crianças
examinadas. A prevalência de HbS entre os negróides foi de
4,92% e, entre os caucasóides, de 0,45%. Em outro estudo
utilizando sangue de cordão umbilical realizado em João Pes-
soa – Paraíba, foi encontrada a presença da HbS em 0,2% dos
1.006 RN estudados oriundos de hospitais da zona urbana
de João Pessoa, todos na forma heterozigota.9 Os autores
comentam, mas não explicam, essa ocorrência aquém da es-
perada para a região. Em Pernambuco, pesquisa realizada por
Silva et al.,10em doadores de sangue na Fundação de Hema-
tologia e Hemoterapia de Pernambuco (Fundação Hemope),
revelou uma prevalência em torno de 3% de portadores de
traço falciforme. Um estudo de Bandeira et al.,11 nesse mes-
mo estado, mostrou uma prevalência de 5,3% de portadores
dessa condição em 1.988 RN no Instituto Materno Infantil de
Pernambuco (IMIP), diagnosticados através de eletroforese
de hemoglobina em pH alcalino, realizada em sangue de cor-
dão umbilical. Estudando 1.500 RN de quatro maternidades
públicas do Recife, Araújo12 encontrou 3,47% de crianças
portadoras do traço falciforme, desta feita utilizando croma-
tografia líquida de alta performance (HPLC). A triagem
neonatal de hemoglobinopatias em todos os RN do municí-
pio do Recife, com posterior seguimento dos casos positi-
vos e suspeitos e subseqüente aconselhamento genético
às famílias acometidas, foi sugerida na ocasião por Bandei-
ra et al.11 O presente artigo apresenta uma breve revisão
sobre a importância da implantação de programas de tria-
gem neonatal bem como de triagem familiar ampliada da
anemia falciforme.
Programas de triagem neonatal para síndromes
falciformes e hemoglobinopatias
O programa de triagem neonatal teve início na década
de 50, orientado para doenças metabólicas, como a fenil-
cetonúria, e foi estabelecido como rotina na década de 60 em
países como os Estados Unidos.9 Desde então, as triagens
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populacionais de rotina no período neonatal têm ganho im-
portância no campo da pediatria preventiva.13 A anemia
falciforme é uma doença genética na qual é possível detectar
precocemente o estado do portador, levando vários países, a
começar pelos Estados Unidos, a iniciar programas de tria-
gem neonatal visando estabelecer o diagnóstico precoce das
síndromes falciformes e estabelecer programas de acompa-
nhamento destes pacientes, aconselhamento e orientação
de seus familiares.
Na América Central, em países como a Jamaica e Repú-
blica Dominicana, onde a freqüência do gene S é relativa-
mente alta, existem programas mais amplos como a detecção,
tratamento e aconselhamento genético de indivíduos porta-
dores de HbS. Na Jamaica, desde 1952 trabalha-se dentro de
normas eficientes e bem documentadas voltadas para a im-
portância deste tipo de prevenção.14
Desde a década de 70, programas de triagem neonatal
de hemoglobinopatias vêm sendo implantados em vários
países como os Estados Unidos e Cuba. Alguns países tra-
balham com o estudo pré-natal, usando técnicas de análise
de DNA para o exame de vilosidades coriônicas nos primei-
ros três meses de gestação, ou para o exame do líquido
amniótico, este último com a desvantagem de só poder ser
realizado a partir da 16ª semana. Estas duas últimas aborda-
gens apresentam dois problemas principais: o alto custo do
procedimento e a necessidade de mão-de-obra especializa-
da. Além do que, em nosso país, não existe legislação que
aprove a interrupção da gravidez, caso seja feito o diagnós-
tico nessas condições.15
Países da América Central, como Cuba, República
Dominicana, Porto Rico, entre outros, dispõem de programas
de diagnóstico pré ou neonatal, por possuírem importante
contingente populacional descendente de negros africanos,
além de altos índices de portadores de HbS.16 Vários autores
ressaltam a diminuição da morbimortalidade neste grupo de
crianças quando o diagnóstico é feito durante o período
neonatal.17,18
Um fato importante na instituição desses programas é
que seja assegurado acompanhamento clínico e suporte emo-
cional para os pais e filhos afetados. O consentimento prévio
das gestantes sobre a realização ou não da investigação em
questão também é alvo de inúmeras discussões pelas pesso-
as envolvidas com esses programas.19
Del Villar e Borjas20 avaliaram o programa de triagem
neonatal na Ilha de Toas, Venezuela, e encontraram o gene da
HbS em 7% da população. Os autores ressaltam o desconhe-
cimento daquela população sobre o modo de transmissão da
condição em estudo. Na República Dominicana, 5% a 10% da
população e um em cada dez RN são portadores do gene S.
Neste país, 1,4% dos pacientes hospitalizados é falcêmico.16
Em Cuba estima-se que 3% a 7% da população sejam porta-
dores do gene da HbS. De 1983 até 1989, 806.935 gestantes
foram triadas observando-se uma prevalência de Hb normal
de 3,7%.21
Bandeira FMGC et al
A avaliação de quatro anos do programa de triagem
neonatal no estado da Califórnia, EUA, foi relatada por Shafer
et al.22 como um programa de sucesso. Naquela localidade,
dos 2 milhões de RN triados nos primeiros quatro anos do
programa, 492 foram diagnosticados com alguma forma de
síndrome falciforme, dos quais 58,9% eram portadores de
HbSS, 29% de HbSC e 9,5% de S +β talassemia.
Uma discussão em relação aos programas de triagem
de hemoglobinopatias em RN é se a mesma deve ser univer-
sal ou restrita às populações de risco. Vários trabalhos mos-
tram que, em determinadas situações, caso a triagem fosse
seletiva, muitos casos e portadores deixariam de ser detecta-
dos.23,24 Em estudo realizado em Londres, Adjaye et al.25 res-
saltaram a dificuldade em determinar a raça da genitora e
consideraram alta a desinformação da população negra ou
mestiça sobre a alta prevalência desta condição entre eles.
Segundo uma avaliação feita sobre o custo-benefício da tria-
gem universal nos EUA, este procedimento poderia ser colo-
cado à disposição da população americana com custos soci-
almente aceitáveis para a população de vários estados.26
Implantação dos programas de triagem neonatal
no Brasil
Na cidade de Campinas - SP, foi iniciado em 1994 um
programa de triagem neonatal para doença falciforme no qual,
até junho de 1995, haviam sido analisadas 12.777 amostras
de sangue de cordão umbilical. A prevalência de hemoglobinas
anormais neste grupo foi de 2,18%, sendo que a presença de
HbS foi detectada em 213 neonatos (1,67%), dois dos quais
homozigotos (Pinheiro, comunicação pessoal). A partir de
então, a triagem neonatal de hemoglobinopatias vem sendo
realizada em todas as maternidades daquela cidade, onde
esse procedimento é obrigatório por Lei Municipal desde
setembro/1997.27 Quatro anos depois, em decorrência da or-
ganização da sociedade civil e pela força da Portaria 822 GM/
MS de 2001,28 surgiu uma nova perspectiva quanto à aborda-
gem do governo brasileiro para as doenças falciformes. A
triagem neonatal para hemoglobinopatias era acrescentada
às já existentes, isto é, à pesquisa de fenilcetonúria e ao
hipotiroidismo congênito. O estado de Minas Gerais e a cida-
de de Campinas foram pioneiros no Brasil a implantar essa
avaliação no período neonatal.29
No estado de Pernambuco, essa fase foi posta em exe-
cução através da portaria GM/MS 452, de outubro de 2001.30
Em Pernambuco, o Hospital Hemope funciona como rede
complementar para o Serviço de Referência de Triagem
Neonatal do Estado de Pernambuco (SRTN/PE) no tocante
ao seguimento dos portadores de hemoglobinopatias desde
a implantação do Programa de Triagem Neonatal (PTN) em
junho de 2001 (Portaria 822 GM/MS).28 Nesse ano, no Recife,
apenas quatro maternidades ligadas ao Sistema Único de
Saúde (SUS) procediam à coleta do "teste do pezinho". A
interiorização desse programa em Pernambuco deu-se no
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período de 2002 a dezembro de 2005, com a introdução dessa
rotina nas dez Gerências Regionais de Saúde (Geres) sob a
coordenação da Secretaria Estadual de Saúde.31 As amostras
são coletadas em papel de filtro e encaminhadas ao Labora-
tório Central de Saúde Pública de Pernambuco (Lacen-PE),
onde são processadas. Os resultados são encaminhados ao
SRTN, que refere os casos positivos para doença falciforme
e outras hemoglobinopatias para o Hemope.
Segundo dados do Lacen-PE, a coleta de amostras vem
aumentando ano a ano, tendo sido coletados, em 2002, 21.280
amostras, em 2003, 40.932, em 2004, 53.459 e até junho de
2005, 38.370 amostras. Estes números correspondem a 13,3%,
25,6% e 33,3% dos nascimentos no estado, respectivamente.
Seguimento dos casos
O esforço em reduzir a morbimortalidade através de tri-
agem neonatal esbarra na imperiosa necessidade de segui-
mento dessas crianças e não apenas no estabelecimento de
seus diagnósticos.32 O diagnóstico precoce de qualquer pa-
tologia genética permite que tanto o tratamento quanto os
programas de prevenção de futuros casos sejam estabeleci-
dos prontamente.14 Quanto mais cedo se tem o diagnóstico
de anemia falciforme, mais precocemente podem-se instituir
medidas que visem a reduzir a morbimortalidade nesse grupo
de pacientes e prevenir seqüelas que interfiram diretamente
no bem-estar dessa população. A detecção de um caso posi-
tivo põe a família de sobreaviso e permite a prevenção de
complicações e o aconselhamento genético.33,34,35
Na década de 80, em Nova York, foi feito um estudo
onde se evidenciou que a triagem neonatal de hemoglo-
binopatias só é efetiva se houver subseqüente acesso des-
sas crianças à unidade de saúde e se for mantido adequado
aconselhamento genético às suas famílias.36,37 A triagem
neonatal e a detecção de casos suspeitos devem ser segui-
das por programas educacionais bastante firmes, com espe-
cial ênfase aos pacientes portadores do traço falciforme, de-
vido a toda sua condição de potente transmissor da altera-
ção genética. A informação sobre essa situação precisa che-
gar aos pais de forma clara e objetiva, e a busca dos casos
positivos precisa ser muito bem planejada para que o progra-
ma surta efeito.38
Em uma avaliação retrospectiva dos cuidados e assis-
tência prestada às crianças portadoras de doença falciforme
diagnosticadas no período neonatal na cidade de Londres,
Milne37 concluiu pela necessidade de um seguimento mais
cuidadoso após o diagnóstico.
Um estudo prospectivo realizado entre 1976 e 1980 em
Houston, Texas, Estados Unidos da América, tinha, entre
seus objetivos, informar aos pais dos RN que eram diagnos-
ticados como portadores de hemoglobinopatia S, a sua con-
dição genética. Em 1980 foi estabelecido um grupo compara-
tivo para o grupo de intervenção, com crianças portadoras
de hemoglobinopatia S nascidas entre 1976 e 1978, cujos
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pais não foram informados da situação. O grupo prospectivo
procurava prontamente o serviço de saúde em caso de epi-
sódios febris e menor taxa de mortalidade por complicações
infecciosas.39
Visão do problema pelas organizações de saúde
A OMS recomenda que países que enfrentam esse pro-
blema de saúde dediquem esforços para sua detecção preco-
ce, principalmente pelo fato de a maioria das pessoas acome-
tidas viver em condições precárias.40 A Organização Pan-ame-
ricana de Saúde (Opas) sugere que a identificação de uma
condição particular, que é usualmente prevalente em uma
região, deva levar ao desenvolvimento de um programa es-
pecífico para seu controle.16 O Comitê de Genética da Acade-
mia Americana de Pediatria estabelece a rotina desde o diag-
nóstico neonatal de hemoglobinopatias (ou o mais precoce
possível), até o acompanhamento das crianças e famílias atin-
gidas.41
O estudo das hemoglobinas humanas anormais é de
importância para a saúde pública do Brasil, cuja colonização
se deu absorvendo grande contingente de povos oriundos
de regiões onde essas alterações apresentam prevalências
significativas.42
Existem duas estratégias possíveis para triagem neo-
natal: i) teste seletivo de RN filhos de casais sabidamente
portadores do traço falciforme, ou que já tenham algum filho
doente, ou dos RN filhos de mães portadoras do traço falci-
forme detectado no pré-natal, e ii) triagem universal de todos
os RN (esta indicada em populações onde as desordens falci-
formes são comuns, pois diminui-se o risco de perder casos
positivos).43
Triagem familiar ampliada para o gene HBB*S
A triagem neonatal universal de hemoglobinopatias
com foco principal na detecção da síndrome falciforme é es-
sencial ao diagnóstico precoce e à instituição de medidas
preventivas e promotoras de saúde. A presença de HbS em
uma criança constitui-se em um marcador para um grupo de
risco genético.
Portanto, a realização de triagem ampliada para os fami-
liares mais próximos (avós, pais, irmãos, tios, primos) pode
identificar muitos portadores e/ou casais de risco antes do
casamento e procriação, em número maior que na população
sem história familiar desta alteração genética.35,44 Esta abor-
dagem combinada é uma estratégia de efeito em longo prazo,
admitindo-se que serão encontradas formas das famílias apre-
enderem estas informações genéticas e assegurarem que a
cada nova geração seja oferecida oportunidade de testes
para identificação de portadores.35
O elevado grau de miscigenação populacional no Bra-
sil, sem controle pré-nupcial ou pré-natal de rotina para de-
tectar portadores de hemoglobinopatias (entre as quais a
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Bandeira FMGC et al
anemia falciforme e a doença falciforme), induz o surgimento
de novos casos destas condições assim como novos porta-
dores do traço falciforme. No entanto, no Brasil, o Ministério
da Saúde45 recomenda o exame dos pais a partir da identifica-
ção de heterozigotos, mas não faz alusão quanto à ampliação
da triagem para outros familiares.
Recentemente iniciamos um estudo com o objetivo de
determinar a prevalência de síndromes falciformes em famili-
ares selecionados a partir de casos-índice, com particular
interesse em determinar o número de afetados adicionais de-
tectados pelo modelo de triagem familiar ampliado, em Per-
nambuco, por Bandeira et al.46 Sendo assim, coletamos sub-
sídios para propor uma triagem ampliada para familiares (avós,
pais, tios e primos). Tal ampliação poderá servir de base a
programas de assessoramento genético e de controle epide-
miológico das hemoglobinopatias, uma vez que pode identi-
ficar muitos portadores ou casais em risco, certamente em
número maior que na triagem familiar restrita. Nesse estudo,
familiares de casos-índice oriundos do Programa de Triagem
Neonatal de Pernambuco/PE (PTN/PE) até a segunda gera-
ção foram submetidos à análise das hemoglobinas através
de eletroforese, HPLC e teste de solubilidade. O PTN/PE, via
Lacen, analisou 141.790 crianças, sendo 4.360 (3%) portado-
ras do traço falciforme. Para esse estudo, foram selecionadas
sete famílias de casos-índice HbSS, oito de HbSC e HbSß e
cinco de HbAS com 164, 198 e 76 familiares respectivamente.
Destes, 29,8%, 20% e 18% são portadores do gene HBB*S
sendo que 100% deles não sabiam de sua condição genética
quanto à presença deste gene. Esses resultados preliminares
são um indicativo da importância de estudos relacionados à
triagem familiar ampliada para o gene da HbS e poderão for-
necer subsídios para a construção de estratégias de detecção
de uma herança genética bastante freqüente em nossa popu-
lação.
Conclusão
A detecção precoce de portadores do traço falciforme
permite o aconselhamento e/ou orientação genética aos por-
tadores e, conseqüentemente, pode funcionar como meio para
evitar custos para o sistema de saúde. Na medida em que
casais de risco têm chance de optarem ou não por uma gesta-
ção, custos com pacientes falciformes, tais como tratamento
de infecções e crises álgicas, profilaxia antiinfecciosa, sobre-
carga de ferro, custo transfusional, entre outros, podem ser
evitados.
Abstract
Sickle cell anemia is a hereditary condition that evolves to a chronic
illness, causing physical and emotional disorders to those involved.
As yet there is no cure except for bone marrow transplantation
which is still in the experimental stage. Neonatal screening for
hemoglobin disorders, particularly sickle cell anemia, has been