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FORTALEZA
2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
FORTALEZA
2010
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
BANCA EXAMINADORA:
______________________________________
André Ferrer Carvalho, MD, PhD (Orientador)
______________________________________
Carlos Henrique Nery Costa, MD, PhD
______________________________________
Francisco Marcos Bezerra da Cunha, MD, PhD
______________________________________
Geanne Matos de Andrade, PhD
DEDICATÓRIA
Aos meus colaboradores neste trabalho, Dr José Artur Costa D’Almeida, Luis
Edmundo Teixeira de Arruda Furtado e José Marcelino Aragão Fernandes.
1 INTRODUÇÃO.......................................................................................................... 10
1.1 CONCEITO................................................................................................................ 11
1.2 HISTÓRICO............................................................................................................... 12
1.3 EPIDEMIOLOGIA.................................................................................................... 18
1.4 IMUNOPATOLOGIA............................................................................................... 23
1.5 DIAGNÓSTICO......................................................................................................... 26
1.5.1 Manifestações Clínicas................................................................................................. 26
1.5.2 Testes Clínicos.............................................................................................................. 30
1.5.3 Testes Farmacológicos................................................................................................. 32
1.5.4 Testes Eletrofisiológicos.............................................................................................. 33
1.5.5 Dosagem do Anticorpo Anti-Receptor de Acetilcolina (anti-AChR).......................... 36
1.5.6 Dosagem do Anticorpo Anti-Quinase Especifica do Músculo (anti-MuSK)............. 38
1.5.7 Anticorpos Contra o Músculo Estriado (ACAME)...................................................... 38
1.5.8 Outros Procedimentos.................................................................................................. 39
1.6 PROGNÓSTICO........................................................................................................ 40
1.7 PERGUNTA DE PARTIDA...................................................................................... 42
1.8 HIPÓTESES............................................................................................................... 43
1.9 OBJETIVOS............................................................................................................... 44
2 MATERIAIS E MÉTODOS...................................................................................... 45
2.1 CASUÍSTICA............................................................................................................. 46
2.2 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS............................................................................... 50
2.3 DADOS CLÍNICOS................................................................................................... 51
2.4 INVESTIGAÇÃO COMPLEMENTAR.................................................................. 54
2.4.1 Testes Farmacológicos................................................................................................. 54
2.4.2 Testes de Estimulação Repetitiva................................................................................. 55
2.4.3 Radiografia (RX) Simples, Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância Magné-
tica (RM) deTórax.............................................................................................................. 55
2.4.4 Rotina Laboratorial....................................................................................................... 55
2.5 EVOLUÇÃO DO PACIENTE.................................................................................. 57
2.6 PROCEDIMENTOS TERAPÊUTICOS.................................................................. 58
2.7 COMORBIDADES..................................................................................................... 59
2.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA........................................................................................ 60
3 RESULTADOS........................................................................................................... 61
3.1 ASPECTOS GERAIS SÓCIO-DEMOGRÁFICOS................................................ 62
3.2 ACHADOS CLÍNICOS............................................................................................. 64
3.3 PROCEDIMENTOS TERAPÊUTICOS.................................................................. 72
4 DISCUSSÃO............................................................................................................... 74
5 CONCLUSÕES........................................................................................................... 88
REFERÊNCIAS.................................................................................................................. 90
LISTA DE TABELAS
Ach Acetilcolina
AChR Receptor de acetilcolina
AAChR Anticorpo anti-receptor de acetilcolina
AChR Receptor de acetilcolina
ENMG Eletroneuromiografia
FAN Fator antinuclear
FR Fator reumatóide
HGF Hospital Geral de Fortaleza
HLA Antígeno leucocitário humano
HUWC Hospital Universitário Walter Cantídio
IgG Imunoglobulina G
MG Miastenia grave
MGAE Miastenia grave auto-imune experimental
mmHg Milímetro de mercúrio
MMII Membros inferiores
MMSS Membros superiores
MuSK Proteína quinase específica do músculo
PAMC Potencial de ação muscular composto
RM Ressonância Magnética
RNA Ácido ribonucléico
RX Radiografia
SUS Sistema Único de Saúde
T4 Tetraiodotironina
TC Tomografia computadorizada
TER Teste de estimulação repetitiva
TSH Hormônio estimulante da tireóide
UFC Universidade Federal do Ceará
INTRODUÇÃO
11
1. INTRODUÇÃO
1.1. CONCEITO
1.2. HISTÓRICO
As palavras “Myasthenia gravis” têm origem grega e latina, onde “mys” significa
músculo e “astenia” fraqueza e “gravis” severo (KESSEY, 2002; SAVOY, 1945; VIETS,
1953). Durante a história da miastenia gravis, várias foram as denominações na literatura
médica para esta patologia a partir de 1887. Destaca-se (CUNHA, 2007):
h) Poliomesencefalomielite (Kalischer);
Outros dão crédito a Wilks (1877), por descrever um paciente com fraqueza
muscular bulbar e generalizada dos membros, que faleceu por insuficiência respiratória e,
principalmente, por ter descoberto em necropsia que o bulbo estava livre da doença em
distinção a outros tipos de paralisia bulbar. (ROPPER; BROWN, 2005, THANVI; LO, 2004).
Em 1887, Oppenheim descreveu uma mulher de vinte e nove anos de idade com
fraqueza muscular flutuante comprometendo as extremidades e a musculatura bulbar, que
morreu subitamente por insuficiência respiratória após um ano de acompanhamento. Apesar
de estudo microscópico cuidadoso, não foi encontrada nenhuma alteração do sistema nervoso
central o que o levou a caracterizar a doença como uma patologia de curso crônico
progressivo e letal, à semelhança da paralisia lábio-glosso-laríngea, sem atrofia muscular
(OOSTERHUIS, 1984; PASCUZZI, 1994; VIETS, 1953).
14
Samuel Goldflam apresentou três pacientes cuja doença iniciou subitamente com
fraqueza ocular e bulbar, seguindo-se generalização. Ressaltou que a principal característica
da doença era a flutuação dos sintomas e a exaustão muscular após esforço físico e que em
uma paciente do sexo feminino os sintomas desapareciam durante as gestações. Alertou,
também, que o diagnóstico pode ser confundido com histeria ou a melhora ser interpretada
devido à terapia específica, quando o repouso físico e psíquico era o melhor tratamento. Não
foram encontradas quaisquer lesões do sistema nervoso central nestes pacientes. Para esse
neurologista, a doença era causada por uma substância tóxica que agia no sistema nervoso
central. Os trabalhos de Goldflam, assim como os de Erb foram relevantes e estimularam
Simpson a propor o epônimo de “síndrome de Erb-Goldflam” (ASSIS, 1990a; PASCUZZI,
1994; KEYNES, 1961).
Em 1895, Jolly apresentou num encontro em Berlin, dois pacientes cuja doença
iniciou com ptose, disfagia e fraqueza generalizada com caráter flutuante. Um deles tinha
disfagia severa e morreu subitamente durante uma refeição. O outro, ao fazer exercício
voluntário num grupo muscular, desenvolvia exaustão; em outros não exercitados aumentava
a fraqueza. Isto sugeriu para Jolly a presença de algum fator circulante relacionado com
origem no músculo exercitado; ele a descreveu como “miastenia gravis pseudoparalítica”
(CUNHA; SCOLA; WERNECK 1999b). Outra observação de Jolly foi que ao fazer
estimulação repetitiva com corrente farádica ocorria diminuição da contração tetânica, que
melhorava com repouso. Jolly chamou esse fenômeno de resposta decremental da região
miastênica. Tais estudos de estimulação elétrica foram a base para a técnica atual do teste de
estimulação repetitiva conhecido como “teste de Jolly” (CUNHA; SCOLA; WERNECK
1999b; OOSTERHUIS, 1984; PASCUZZI, 1994; THANVI; LO, 2004; VIETS, 1953).
Viets (1953) fez uma síntese dos casos conhecidos entre 1672 e 1900. A partir
daí, a miastenia grave foi reconhecida como entidade clínica bem definida (VIETS, 1953).
Simpson, em 1960, propôs nova teoria em que a miastenia seria uma desordem
auto-imune com agressão na placa motora terminal, baseada na sua associação com outras
desordens auto-imunes, anormalidades tímicas e curso flutuante da doença (SIMPSON,
1960). Tal hipótese foi fortalecida por Nastuk, Plescia e Osserman (1960) e Strauss et al.
(1960), em estudos com dados laboratoriais. Estes pesquisaram soros de miastênicos e
demonstraram a presença de anticorpos contra músculo esquelético, que estavam presentes
nos pacientes com timoma (NASTUK; PLESCIA; OSSERMAN, 1960; SIMPSON, 1960;
STRAUSS et al, 1960).
Starr encontrou 250 casos de miastenia grave na literatura, dos quais 28% tinham aumento do
timo. Bell revisou a literatura até 1917 e observou que metade dos pacientes com miastenia
grave tinha tumor ou hiperplasia do timo (ASSIS, 1990a; OOSTERHUIS, 1984; PASCUZZI,
1994; KEYNES, 1961).
Keynes apresentou uma série com 281 timectomias realizadas entre 1942 a 1956.
Os resultados foram melhores nos pacientes com menos de trinta anos sem timoma, dos quais
um terço apresentou remissão e outro terço melhora considerável. Nos doentes com timoma,
os resultados foram duvidosos (BLALOCK, 1944; KEYNES, 1949). Rowland, em 1980,
declarou que a timectomia era terapia padrão para miastenia grave em todo o mundo, sem
contestações, no entanto, até hoje, não há estudos prospectivos e randomizados concluídos
que assegurem a técnica correta e a efetividade da timectomia em pacientes sem timoma.
(CUNHA; SCOLA; WERNECK, 1999b; ROWLAND, 1980).
1.3. EPIDEMIOLOGIA
A miastenia grave é considerada uma doença rara, porém, das doenças que afetam
a junção neuromuscular, é a mais comum (THANVI; LO, 2004; VICENT; PALACE;
HILTON-JONES, 2001).
Acredita-se ser doença não herdada e não familiar, mas há dados que chamam a
atenção para ocorrência familiar ocasional. Christian Herrmann, em 1966, descreveu um par
de adultos, um par de crianças e um pai e filho com a doença, além de outros três casos com
familiares distantes acometidos (HERRMANN, 1966) e, posteriormente, vários autores
descreveram casos de gêmeos monozigóticos acometidos pela doença (ALTER; TALBERT,
1960; DIAS-TOSTA et al., 1989; ALLEN et al., 1984).
Sua incidência varia de acordo com a idade, gênero e etnia e tem se mostrado
constante, enquanto a prevalência se mostra cada vez maior, talvez devido à maior sobrevida
destes pacientes conseqüente à melhoria dos meios diagnósticos e terapêuticos (JUEL;
MASSEY, 2007). Uma implicação deste achado é que pacientes com miastenia envelhecerão
e estarão sujeitos a doenças adicionais próprias do processo de envelhecimento e,
consequentemente, o cuidado destes doentes tornar-se-á mais complexo em um futuro
próximo. Além disso, é provável que mais pacientes idosos desenvolvam a doença.
(PHILLIPS; TORNER, 1996).
A doença pode estar presente em qualquer idade, mas parece ser mais comum em
mulheres jovens e homens idosos (ALSHEKHLEE et al., 2009; ARAGONES et al., 2003;
CUNHA; SCOLA; WERNECK, 1999a; JUEL; MASSEY, 2007) apresentando dois picos -
um na segunda e terceira décadas de vida (afetando predominantemente as mulheres) e outro
na sexta e sétima décadas (predominando em homens) (DRACHMAN, 1998;
HETHERINGTON; LOSEK, 2005; JUEL; MASSEY, 2007; SANCHEZ et al., 2002;
THANVI; LO, 2004; VINCENT; PALACE; HILTON-JONES, 2001). Na quinta década, os
novos casos estão igualmente distribuídos entre homens e mulheres. (JUEL; MASSEY,
2007).
entre três e 175 por milhão de habitantes, e tem aumentado desde 1950 (PHILLIPS;
TORNER, 1996; POULAS et al., 2001; SANCHEZ et al., 2002; VICENT; PALACE;
HILTON-JONES, 2001). Em estudo realizado por MacDonald no ano de 2000 já havia
prevalência de 400 por milhão (MACDONALD et al., 2000); devido à melhoria na sobrevida
destes pacientes, e o aumento da longevidade da população, este valor pode chegar a mais de
500 por milhão nos próximos anos (MACDONALD et al, 2000; VICENT; PALACE;
HILTON-JONES, 2001).
Tem sido sugerido que a incidência da doença cai depois dos 70 anos
(ARAGONES et al., 2003). No entanto, em um estudo populacional no Reino Unido usando
anticorpo anti-receptor de acetilcolina (AAChR) como arma diagnóstica, foi demonstrado que
a miastenia é subdiagnosticada após os 75 anos de idade (VINCENT et al, 2003). Aragonès et
al, em 2003 fizeram estudo prospectivo de 10 anos em Barcelona, Espanha, em que obtiveram
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incidência de 21,27 por milhão, e destes, 46.2% dos pacientes eram pacientes com mais de 70
anos. (ARAGONES et al, 2003). Classicamente, os estudos consideram que menos de 20%
dos pacientes tiveram seus primeiros sintomas após os 60 anos e foi considerado excepcional
após os 70 anos, no entanto este estudo demonstrou não apenas que a incidência da doença
tem aumentado, mas também a importância dos idosos neste aumento (KURTZKE, 1978;
STORM-MATHISEN, 1984).
No Brasil, em 1999, foi relatado o primeiro caso de uma índia amazonense com
miastenia gravis. (DIAS-TOSTA; KUCKELHAUS; AMARAL, 1999). Desde então não há
relato na literatura da doença entre índios brasileiros.
A miastenia é uma doença heterogênea sendo que em até 90% dos pacientes
nenhum agente específico pode ser identificado. Porém, há evidência forte de que o banco
genético é um fator predisponente importante para o desenvolvimento da doença, que pode
ser precipitada por vários e desconhecidos fatores ambientais (VINCENT; PALACE;
HILTON-JONES, 2001).
Em relação aos fatores desencadeantes, estes podem ser os mais diversos como
gravidez, puerpério, infecção, anestesia geral, ou uso de outras drogas, como penicilamina,
antimaláricos, beta-bloqueadores, verapamil ou aminoglicosídeos.
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1.4. IMUNOPATOLOGIA
Tal hipótese foi fortalecida por Nastuk, Plescia e Osserman (1960) e Strauss et al
(1960), em estudos laboratoriais. Eles pesquisaram soros de miastênicos e demonstraram a
presença de anticorpos que reagiam com as estrias transversais dos músculos esqueléticos
(anticorpo anti-músculo esquelético) em pacientes com timoma (NASTUK; PLESCIA;
OSSERMAN, 1960; SIMPSON, 1960; STRAUSS et al, 1960).
1.5. DIAGNÓSTICO
Os pacientes com a miastenia gravis neonatal tem o início dos sintomas nas
primeiras 72 h de vida e duração média de duas a cinco semanas, com recuperação espontânea
completa em dois meses e boa resposta aos anticolinesterásicos e plasmaférese (ROPPER;
BROWN, 2005).
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para baixo podem agravar a ptose, achado este chamado de Sinal de Cogan. (JUEL;
MASSEY, 2007; GAY; SALMON; WINDSON, 1967; OOSTERHUIS, 1984).
Astenia pode ser um sintoma presente na maioria dos miastênicos, sem que seja
devidamente valorizada. Os doentes podem se queixar de sensação de esgotamento físico ou
perda de energia, sendo pior ao final do dia, após as atividades normais dos doentes. (ASSIS,
1990b; OOSTERHUIS, 1984).
Vários pacientes demonstram fraqueza no fechar dos olhos, que podem ser
facialmente abertos pelo examinador. O fenômeno de Bell, quando é observada rotação
superior e lateral dos olhos ao se tentar fechá-los, pode ser evidenciado em pacientes com
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fraqueza do orbicular dos olhos. Em fraqueza severa, os lábios não podem, voluntariamente,
ser fechados (JUEL; MASSEY, 2007; ROPPER; BROWN, 2005).
c) diplopia;
d) disartria ou disfonia;
g) astenia;
g) se houver fraqueza bulbar, beber água de um copo não é possível sem provocar
tosse ou regurgitação pelo nariz;
Durante o teste, uma dose inicial de 2mg e até três doses subseqüentes de 2, 3 e
3mg são administrados se necessário, podendo chegar até 10mg de cloridato de edrofônio.
Devido aos potenciais efeitos colaterais muscarínicos, incluindo broncoespasmo e bradicardia,
atropina deve estar disponível. Se a força muscular melhora claramente após um minuto da
administração da medicação, o teste é considerado positivo e o procedimento concluído
(JUEL; MASSEY, 2007).
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O teste pode ser valorizado com uma injeção de solução salina como placebo
antes do edrofônio e caso seja necessário, não deve haver hesitação para repetir o teste após
esforço muscular e, preferencialmente, no final do dia.
O teste de estimulação repetitiva tem sido muito útil no diagnóstico das doenças
da junção neuromuscular. É usado pelo menos há 50 anos e é baseado nas observações de
Jolly em 1885, que demonstraram diminuição progressiva nas amplitudes dos potenciais de
ação muscular após série de estímulos elétricos. Neste teste, choques elétricos são deferidos
em um nervo na frequência de três por segundo, e os potenciais de ação são captados por
eletrodos de superfície sobre o músculo. Uma rápida redução na amplitude dos potenciais
musculares evocados (resposta decremental de 15%) é considerada positiva (KEESEY, 2002).
A margem de positividade é aumentada quando músculos fracos ou vários músculos
proximais são testados. (DRACHMAN, 1994).
(GUIDELINES..., 1992). Com baixas taxas de estimulação do nervo motor (2 a 5Hz), o teste
de estimulação repetitiva depleta a reserva imediata de acetilcolina na junção neuromuscular.
Isto reduz o fator de segurança e a probabilidade de transmissão neuromuscular satisfatória.
Nas desordens da junção neuromuscular, este fator de segurança está reduzido e redução
adicional pela estimulação repetitiva faz com que alguns potenciais de placa final falhem em
alcançar limiar de despolarização. Isto resulta em falência para iniciar potenciais de ação da
fibra muscular. Com reduzido número de potenciais de ação individuais de fibra muscular, o
potencial de ação muscular composto (PAMC) se torna reduzido tanto em amplitude quanto
em área, com resposta decremental como resultado. Na miastenia grave, o teste de
estimulação repetitiva é anormal quando a amplitude do quarto PAMC tem redução maior que
10% do seu valor de base. Isto pode não ser evidenciado em testes realizados após repouso,
mas apenas naqueles após exercício, como conseqüência de exaustão pós-ativação (JUEL;
MASSEY, 2007).
a 92% dos pacientes, mas sua especificidade é limitada, com positividade em outras desordens
dos nervos, músculos ou junção neuromuscular. (KATIRJI; KAMINSKI, 2002; OH et al,
1992; SANDERS; HOWARD, 1991; STALBERG; TRONTELJ, 1979).
miastênica (DRACHMAN et al, 1982). Este achado sugere que os anticorpos podem variar na
capacidade de produzir fraqueza miastênica e que a habilidade do anticorpo em se ligar ao
complemento, contribui para sua patogenicidade (DRACHMAN, 1994). O grande tamanho e
a estrutura complexa da molécula do AChR sugere que os auto-anticorpos podem se ligar a
vários epítopos diferentes apesar de ser conhecido que a maioria dos anticorpos se ligam à
subunidade alfa (LINDSTROM; SHELTON; FUJII, 1988). Há evidência de que pacientes
com miastenia gravis têm populações heterogêneas de anticorpos anti-receptor de acetilcolina
e que há apenas limitado compartilhamento de especificidades entre os pacientes
(DRACHMAN, 1987a; VINCENT et al, 1987).
Estes anticorpos reagem com elementos contráteis dos músculos esqueléticos. São
encontrados em 30% dos pacientes com miastenia de início no adulto, e parecem ser mais
comuns em pacientes com doença tardia (CIKES, 1988). Podem ser úteis como marcadores
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1.6. PROGNÓSTICO
Pacientes com timoma e miastenia gravis têm prognóstico pior após timectomia
que aqueles sem sintomas miastênicos (KESLER, 2004). Por outro lado, a presença de
timoma está associada a pior remissão da miastenia após timectomia (BUDDE et al, 2001;
MAGGI et al, 1989). Uso agressivo de plasmaférese pré-operatória e imunoglobulina pode
minimizar fraqueza peri-operatória mesmo em casos severos de miastenia (KESLER, 2004).
1.8. HIPÓTESES
1.9. OBJETIVOS
2. MATERIAIS E MÉTODOS
2.1. CASUÍSTICA
O projeto foi submetido ao Comitê de Ética dos hospitais e a pesquisa foi iniciada
após aprovação dos mesmos (Código CEP- 028.04.09).
Foram obtidos 157 prontuários de pacientes que tiveram diagnóstico desta doença.
Durante a pesquisa inicial destes prontuários, do total de cento e cinqüenta e sete, doze não
foram encontrados e sete eram de pacientes com outros diagnósticos, em especial, distrofias
musculares e doença do neurônio motor superior ou inferior e, portanto, foram descartados
ainda nesta fase da pesquisa.
Foram analisados, então, cento e trinta e oito prontuários, sendo que, destes, três
pacientes eram acompanhados simultaneamente em dois locais diferentes, nove não tinham
diagnóstico definitivo e quatro tinham domicílio fora do estado do Ceará. Assim um total de
122 prontuários de pacientes foram estudados nesta pesquisa.
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Os dados coletados dos prontuários foram anotados numa ficha individual, por
pesquisador único, e depois transferidos para banco de dados no computador.
a) sexo;
d) tempo de doença;
e) tempo de seguimento;
f) naturalidade;
g) procedência;
h) renda familiar;
i) escolaridade;
o) histopatológico da timectomia;
p) principais comorbidades.
Esta divisão, apesar de não incluir boa proporção de doentes em cada grupo já que
o grupo de pacientes entre 12 e 50 anos, se mostrou ser maior que os demais, foi escolhida
baseada na diferença entre as características clínicas e epidemiológicas já descritas na
literatura, entre esses grupos.
Naqueles prontuários em que esta avaliação inicial não tinha sido feita, e o doente
tinha sido submetido a internações hospitalares, os dados foram coletados de análises feitas
pelo departamento de enfermagem ou assistência social segundo padronização dos hospitais
consultados.
A idade, para fins de análise, foi considerada como a vigente no período dos
primeiros sintomas da doença, no entanto foi registrada também a idade na primeira avaliação
neurológica.
b) diplopia;
Os dados sobre exame físico e neurológico foram anotados a partir das descrições
formais nos prontuários, apesar das variações esperadas, considerando o longo período
estudado e modificações que sofre este tipo de protocolo em hospitais universitários.
b) diplopia;
d) mastigação difícil;
h) paresia cervical
k) reflexos musculares;
m) dispnéia;
n) crise miastênica;
o) crise colinérgica.
e) grupo III: miastenia grave fulminante: de início abrupto, com fraqueza severa
dos músculos bulbares, tronco e extremidades, envolvendo a musculatura da
função respiratória, sendo comum a progressão da doença num período de seis
meses;
f) grupo IV: miastenia grave generalizada severa tardia: neste grupo a doença se
agrava até a sua forma mais severa num período de dois anos ou mais, após os
primeiros sintomas dos Grupos I e II, seguindo-se evolução com piora gradual
ou súbita.
54
Devido aos possíveis efeitos adversos durante estes testes, há a recomendação que
os mesmos sejam realizados em ambiente hospitalar, portanto, todos os pacientes avaliados
através dos testes farmacológicos tiveram seus resultados registrados nos prontuários.
considerando que os resultados eram avaliados após 10 a 30 minutos, até duas horas. Os
parâmetros clínicos avaliados eram semelhantes aos já descritos anteriormente para o teste do
edrofônio.
tireóide (TSH), triiodotironina (T3), tetraiodotironina (T4), fator antinuclear (FAN) e fator
reumatóide (FR).
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a) corticoesteróides;
b) anticolinesterásicos (piridostigmina);
d) plasmaférese;
e) imunoglobulina;
f) timectomia.
2.7. COMORBIDADES
3. RESULTADOS
Foram observados cinco pacientes com início dos sintomas até os doze anos de
idade, sendo todas do sexo feminino, e duas eram irmãs. Entre doze e cinqüenta anos, o
número de pacientes foi maior, totalizando cento e seis doentes, sendo setenta e cinco (70,8%)
do sexo feminino e trinta e um (29,2%) do sexo masculino. No grupo de pacientes com idade
superior a cinquenta anos no início da doença, encontraram-se onze doentes: cinco (45,4%) do
sexo feminino e seis (54,6%) do sexo masculino. Após os sessenta anos, a doença teve nítido
predomínio entre os homens com razão de 1,5:1.
Ao avaliar os dados sociais, observou-se que dos cento e vinte e dois pacientes
avaliados, sessenta (49,2%) possuíam renda familiar mensal inferior a três salários mínimos,
sete (5,73%), entre três e cinco salários mínimos e sete (5,73%) tinham renda superior a cinco
salários mínimos por mês. Quarenta e oito doentes (39,4%) não tinham esta informação
registrada no prontuário hospitalar.
Apenas dezoito doentes (14,8%) estavam empregados, sendo que cinqüenta (41%)
estavam aposentados ou sem ocupação. O emprego informal teve grande incidência, trinta e
um doentes (25,4%) trabalhavam por conta própria.
Ao dividir os pacientes com miastenia grave entre aqueles com a forma clínica
ocular e os doentes com a forma generalizada da doença, demonstrou-se uma expressiva
positividade do teste de estimulação repetitiva entre os pacientes com a forma generalizada da
doença, o que não foi evidenciado entre os pacientes com a forma ocular. (tabela 5)
Por ocasião da última avaliação, a grande maioria dos doentes (63.3%) estava
assintomática, e nenhum deles foi classificado nos grupos III ou IV. Porém, todos os
pacientes com idade inferior a doze anos estavam sintomáticos, distribuídos entre os grupos I
e II.
4. DISCUSSÃO
Apesar da renda familiar média não ser uma variável comumente estudada e
analisada nos trabalhos sobre miastenia, vislumbrou-se a importância deste dado durante esta
pesquisa ao levar em consideração que a doença pode ter um curso grave se não tratada,
chegando a uma taxa de mortalidade de 20 a 30% em 10 anos (THANVI; LO, 2004). A
grande maioria destes pacientes é totalmente dependente de medicação contínua para controle
dos sintomas da doença, o que leva a custos mensais consideráveis para indivíduos de baixa
renda, já que se trata de medicação que não é regularmente dispensada pelo Sistema Único de
Saúde (SUS). Dos cento e vinte e dois pacientes avaliados, sessenta (49,2%) possuíam renda
inferior a três salários mínimos e apenas dezoito doentes (14,8%) estavam empregados, sendo
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que cinqüenta e dois (41%) estavam aposentados ou sem ocupação o que demonstra que pelo
menos nesta população do nordeste brasileiro, estas são variáveis importantes para o
tratamento e, consequentemente, evolução e prognóstico da doença.
Na casuística atual foram avaliados cento e vinte e dois pacientes, sendo oitenta e
cinco (69,7%) do sexo feminino e trinta e sete (30,3%) do sexo masculino, numa proporção
de 2.3:1. A média de idade foi 30,3 anos, sendo que os pacientes do sexo masculino tiveram
uma média de idade maior (38,9 anos) que as mulheres (26,6 anos). A idade na apresentação
da doença era maior em homens e o pico de incidência variou com o gênero, ocorrendo aos 16
anos (segunda década) para sexo feminino e 41 anos (quinta década) para o sexo masculino.
A maioria dos autores relata que a doença pode estar presente em qualquer idade,
(ALSHEKHLE, 2009; ARAGONES et al, 2003; CUNHA; SCOLA; WERNECK, 1999a ;
JUEL; MASSEY, 2007) e, em geral, apresenta dois picos de incidência - um na segunda e
terceira décadas de vida (afetando predominantemente as mulheres) e outro na sexta e sétima
décadas (predominando nos homens), dado este coincidente com a casuística atual.
(DRACHMAN, 1998; JUEL; MASSEY, 2007; SANCHEZ et al., 2002; SINGHAL et al.,
2008; THANVI; LO, 2004; VINCENT; PALACE; HILTON-JONES, 2001).
Tem sido sugerido que a incidência da miastenia gravis cai depois dos 70 anos
(ARAGONES et al., 2003) dado coincidente com esta casuística, que apresentou apenas um
paciente com início da doença após os setenta anos, sendo do sexo masculino. No entanto, em
estudo populacional no Reino Unido usando anticorpo anti-receptor de acetilcolina como
arma diagnóstica, foi demonstrado que a miastenia é subdiagnosticada após os 75 anos de
idade (VINCENT et al., 2003). Aragonès et al., (2003) fizeram estudo prospectivo de 10 anos
em Barcelona, Espanha em que obtiveram incidência de 21.27 por milhão, e destes, 46,2%
dos pacientes eram pacientes com mais de 70 anos (ARAGONES et al., 2003).
Classicamente, os estudos consideram que menos de 20% dos pacientes tiveram seus
primeiros sintomas após 60 anos e foi considerado excepcional após 70 anos (KURTZKE,
1978; STORM-MATHISEN, 1984). No entanto, Aragonès demonstrou não apenas que a
incidência geral da miastenia gravis tem aumentado, mas também a importância dos idosos
neste aumento.
Por outro lado, Phillips e colaboradores (1992), no estado da Virgínia - EUA, relataram que
5% dos pacientes estudados pertenciam a quatro famílias que tinham história clara de parentes
de um ou dois graus com miastenia gravis, o que demonstra que a doença tem caráter familiar
evidente apesar da pesquisa atual não confirmar este dado da literatura (PHILLIPS et al,
1992).
Nos pacientes com idade de início da doença entre doze e cinqüenta anos de
idade, disfagia e disfonia foram freqüentes e naqueles pacientes com mais de cinquenta anos,
a disfonia foi tão freqüente quanto diplopia, o que a torna um sintoma relevante. Atrofia
muscular, alteração de reflexos, principalmente hiporreflexia, hipotonia e dor retroesternal
ocorreram em número insignificante dos pacientes.
Durante análise dos sinais e sintomas evolutivos da doença, ou seja, aqueles que
se desenvolveram entre os primeiros sintomas e a primeira avaliação médica, os achados
iniciais mantiveram a mesma proporção, tornando-se apenas mais freqüentes na população
estudada.
Cunha, Scola e Werneck (1999a), ainda chamam atenção para a astenia como
sintoma predominante entre os pacientes miastênicos, numa freqüência que a coloca ao lado
de ptose e diplopia. Contrariamente, Juel e Massey (2007) afirmaram que a miastenia se
apresenta mais como fraqueza flutuante do que como fadiga generalizada e dor, o que
coincide com a casuística atual, em que apesar da astenia apresentar maior incidência durante
a evolução da doença, a sua freqüência não é comparável ao comprometimento da
musculatura ocular extrínseca (CUNHA; SCOLA; WERNECK, 1999a; JUEL; MASSEY,
2007).
80
cinqüenta anos de idade têm incidência e prevalência maiores, são mais propensos a progredir
de forma mais severa e a ter mais complicações do tratamento (HETHERINGTON; LOSEK,
2005; PHILLIPS et al, 1992). Nessa amostra, os pacientes com idade maior que cinqüenta
anos tiveram evolução semelhante àqueles com idade entre doze e cinquenta anos, o que
demonstra as características próprias desta amostra.
76,52% de seus pacientes com este teste. Esta avaliação é virtualmente sempre positiva na
miastenia generalizada, porém, pode ser negativa em até 50% dos casos de miastenia ocular, a
sensibilidade geral podendo atingir de 60 a 75%. (JUEL; MASSEY, 2007; OH et al., 1992).
Esses valores tendem a aumentar à medida que mais músculos são avaliados e acredita-se que
as diferenças de positividade dependam da forma como o teste é realizado, imobilização do
músculo estudado, efeitos da temperatura e uso de testes provocativos.
coincidência das duas doenças em frequencia maior que a esperada para a população em
geral, porém, a causa não está devidamente esclarecida. Acredita-se que os mesmos fatores
causais como genéticos, auto-imunes, dentre outros, estejam envolvidos (DRACHMAN,
1994; LISAK, 1997; ROWLAND, 1977).
Outras doenças auto-imunes que podem estar associadas com a miastenia gravis
incluem artrite reumatóide, anemia perniciosa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose,
doença de Sjögren, polimiosite, colite ulcerativa e pênfigo (THANVI; LO, 2004).
Rowland (1980) tinha a timectomia como terapia padrão inicial para miastenia em
todo o mundo, sem contestações (ROWLAND, 1980). No entanto, não há estudo prospectivo
e randomizado completo para afirmar a técnica ou efetividade da timectomia em pacientes
sem timoma. (JUEL; MASSEY, 2007) Embora os pacientes que se submetem a timectomia,
sem timoma, tenham maior probabilidade de ficar livre da medicação, se tornar assintomático,
ou exibir melhora clínica, a associação entre timectomia e a melhora pode ser associada tanto
a este procedimento cirúrgico quanto a diferença na população estudada. (JUEL; MASSEY,
2007). Vários trabalhos publicados comparam o tratamento conservador com timectomia, mas
a maioria deles não são estudos randomizados, prospectivos ou controlados (ASSIS et al.,
1987; FRASER; SIMSPSON; CRAWFORD, 1978; GENKINS et al., 1975; HANKINS et al.,
1985; MANN; JOHNS; CAMPA, 1976; OLANOW; WECHSLER; ROSES, 1982;
SCCADING et al., 1985; TOSTA; FERNANDES, 1989; WERNECK; MOREIRA, 1991).
Com o intuito de avaliar a resposta à timectomia, Werneck, Cunha e Scola (2000), analisaram
153 pacientes miastênicos e procederam ao pareamento de vinte e oito pacientes submetidos a
tratamento conservador e vinte e oito submetidos a timectomia e concluiu que não há
diferença estatística entre tratamento conservador e timectomia em relação a remissão ou
piora (WERNECK; CUNHA; SCOLA, 2000).
miastenia de início tardio, o timo geralmente é normal (AARLI et al, 2003; COMPSTON et
al, 1980). Nesta casuística, entre os pacientes em que este dado estava disponível, a maioria,
dezesseis (50%), apresentou hiperplasia no histopatológico, sendo que seis (18,8%) pacientes
apresentaram timo normal e dez (31,2%), timoma, dado compatível com a literatura geral, em
que a hiperplasia tímica é mais comum entre os pacientes com miastenia gravis, mas diferente
daquele encontrado por vários autores indianos que têm mostrado o timoma como achado
histopatológico mais comum. (PANDIT; RAO, 1995; ROY et al., 2000; SINGHAL et al.,
2008; VAIDEESWAR et al., 2004). Esta diferença em relação aos estudos indianos está
ligada a um desvio de seleção já que naqueles, os pacientes submetidos à timectomia
apresentavam timo alargado nos exames de imagem ou tinham doença mais severa. Nesta
casuística, vários dos pacientes submetidos a este procedimento cirúrgico, tiveram indicação
como tratamento padrão para miastenia gravis e, apenas os doentes diagnosticados mais
recentemente tiveram tratamento conservador e indicação da timectomia apenas em
nãoresposta ao tratamento clínico convencional em miastênicos não timomatosos ou alteração
tímica nos exames de avaliação do mediastino anterior.
5. CONCLUSÕES
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