Farmacologia

Mediadores Químicos II

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª M.ª Cinthia Madeira de Souza

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
 Mediadores Químicos II

• Introdução;
• Aminoácidos;
• Peptídeos;
• Monoaminas;
• Purinas;
• Gasotransmissores;
• Acetilcolina;
• Canabinoides.

OBJETIVO DE APRENDIZADO
• Correlacionar os aspectos teóricos da Farmacologia Básica aos principais mediadores químicos.
UNIDADE Mediadores Químicos II

Introdução
Agora que já vimos os neurotransmissores envolvidos na transmissão colinérgica e
adrenérgica, vamos ver as outras classificações de neurotransmissores.
Relembrando, os neurotransmissores podem ser inibitórios ou excitatórios. Os neuro-
transmissores denominados excitatórios são aqueles que se ligam aos receptores e fazem
com que um sinal elétrico vá para a célula, produzindo uma resposta.
Já os neurotransmissores inibitórios, são aqueles que impedem a continuação do
sinal, por meio de uma ligação.
Existem mais de 100 neurotransmissores já identificados pela Ciência e que desem-
penham um papel importante no funcionamento do corpo humano.
Primordialmente, os neurotransmissores eram classificados em três classes: monoa-
minas, aminoácidos e peptídeos. Atualmente, com estudos mais avançados em Biolo-
gia Molecular, são classificados em seis tipos, apresentados a seguir.

Aminoácidos
Gaba
O GABA (Ácido Gama-Aminobutírico) é um dos principais mensageiros químicos do
corpo humano e é originado pela biossíntese de glutamato (Figura 1).
Tem papel importante na regulação da excitabilidade neuronal, sendo também res-
ponsável pela regulação do tônus muscular. É um neurotransmissor de ação inibitória,
por meio da ativação do receptor GABA-A e seu papel fisiológico está associado ao
comportamento agressivo e à impulsividade.
Sua atuação em nível cerebral se dá por meio da ligação dos receptores específicos
transmembrana dos neurônios pré e pós-sináptico.
Depois dessa ligação, os canais iônicos são abertos, tendo um influxo de íons cloreto
para dentro da célula, seguido de um efluxo de potássio para fora da célula, causando
uma hiperpolarização.
Atualmente, os receptores GABA são de três subtipos: A, B e C, sendo o GABA-A
e o GABA-C receptores do tipo inotrópicos e GABA-B do tipo metabotrópico. Os neu-
rônios secretores de GABA são denominados gabaérgicos.
Em relação às funções fisiológicas do GABA, vai depender da direção (entrada ou
saída na célula) e da magnitude do potencial de ação gerado. Com o influxo de potássio
para dentro da célula, haverá uma ação excitatória e, quando houver efluxo, haverá uma
ação inibitória.
O GABA tem função importante no desenvolvimento neuronal, regulando a prolife-
ração das células progenitoras neurais, migração e diferenciação de neurônios, além de
atuar nas sinapses.
Além da função no SNC, o GABA tem função relevante na produção de insulina,
devido à sua ligação nas células alfa das ilhotas de Langerhans, inibindo a secreção de
glucagon e promovendo a secreção de insulina.

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Glutamato
O glutamato é o aminoácido livre mais abundante no SNC, de caráter hidrofílico, por
isso não atravessa a membrana hematoencefálica. Sua biossíntese e degradação pode
ser observada na Figura 1, assim como a relação entre o GABA e o glutomato.
O glutamato possui atuação como neurotransmissor excitatório e, por não atravessar
a barreira hematoencefálica, é sintetizado no Sistema Nervoso.
Tem função importante no desenvolvimento neural, na recuperação da plasticidade
sináptica, na memória, no aprendizado, na epilepsia, na ansiedade, na depressão, no
limiar de dor e de dependência/tolerância a drogas.
Essas ações se dão, principalmente, na membrana pós-sináptica, promovendo suas
ações por meio de interações com seus receptores, que podem ser do tipo ionotrópicos
ou metabotrópicos.

Glutamato GABA T α-cetoglutarato

Glutamina Glutamato
sintetase B6 (ciclo de Krebs)

Glutamato
descarboxilase

Ácido gama-aminobutírico
(GABA)
Ciclo
GABA Oxidação Succinato de Eliminação
transaminase Krebs

Aldeído Succínico

Redução Gama-
hidroxibutirato

Figura 1 – Esquema da biossíntese de Ácido Gama-Aminobutírico (GABA) e sua degradação.

Observe a correlação com o aminoácido glutamato, importante neurotransmissor do SNC

Peptídeos
Ocitocina
A ocitocina pertence ao grupo dos hormônios e dos neurotransmissores. É um pep-
tídeo composto por nove aminoácidos e produzida pelo hipotálamo e armazenada na
hipófise posterior, também conhecida como neurohipófise.
Tem ações periféricas e neuronais e podemos destacar como principais funções: promo-
ver as contrações uterinas no momento do parto, atuar como um redutor do sangramento
na hora do parto, protegendo assim a mãe e o bebê, estimular a liberação do leite materno,
modulação dos sentimentos e também é conhecida como o hormônio da felicidade.
Suas funções se dão, principalmente, pela ligação aos receptores, que possuem
uma proteína G acoplada e que requerem magnésio e moléculas de colesterol para seu
bom funcionamento.
Os receptores são expressos por neurônios no cérebro e na medula espinhal, além
das amígdalas, e outros tecidos periféricos.

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Endorfinas
As endorfinas também são conhecidas como os hormônios do bem-estar, pois atuam
elevando a autoestima, reduzindo os sintomas depressivos e de ansiedade.
Atualmente, já foram identificados 20 tipos de endorfinas no Sistema Nervoso. A mais
eficiente delas é a beta-endorfina, que resulta num efeito eufórico ao cérebro.
As endorfinas são produzidas pela hipófise e liberadas no sangue junto com outros
hormônios, por exemplo, o hormônio do crescimento (GH) e o ACTH (hormônio adre-
nocorticotrófico), que estimulam a produção de adrenalina e cortisol.
Além disso, os mais recentes estudos demonstram que as endorfinas podem ter efei-
tos sobre as áreas cerebrais, resultando em modulação da dor, humor, depressão e ansie-
dade, bem como a inibição do Sistema Nervoso Simpático, responsável pela modulação
de diversos órgãos, como coração, pulmões e intestino.

Monoaminas
Epinefrina
A epinefrina, também conhecida como adrenalina, é tanto um hormônio como um
neurotransmissor. Sua produção ocorre na glândula adrenal, localizada sobre os rins
(supra renais).
É o hormônio do estresse, liberado nas situações de “luta ou fuga”, ou seja, ativação
do simpático, sendo ativado em situações extremas, como nervosismo, cansaço físico,
hipoglicemia, hemorragias etc.
Atua, principalmente, nos órgãos periféricos, com reações fisiológicas de vasocons-
trição periférica, aumento do ritmo respiratório, dilatação da pupila, taquicardia, tremo-
res, sudorese e retenção de urina, dentre outros efeitos fisiológicos vistos na unidade de
título “Mediadores Químicos – Parte I”.
A atividade da epinefrina se dá pelos receptores alfa e beta, já que sua molécula não
é capaz de atravessar as membranas.

Epinefrina e infarto: durante as reações de “fuga”, a alta concentração de epinefrina faz

com que o sangue chegue mais rápido aos órgãos e tecidos. A adrenalina provoca um au-
mento do ritmo cardíaco, dilatação das artérias e vasoconstrição dos vasos. Se uma dessas
artérias tiver uma placa de aterose, ou seja, estiver entupida, não possibilita a passagem de
sangue até o coração, causando a morte celular por falta de oxigênio.

Norepinefrina
Identificada na década de 1960, também é conhecida como noradrenalina, é pro-
duzida na Medula Suprarrenal e no Sistema Nervoso. Quando produzida no Sistema

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Nervoso, por meio dos neurônios pós-ganglionares, atua como neurotransmissor exci-
tatório do SNA.
Tem como precursor o aminoácido tirosina e é um precursor endógeno da epinefrina.
Está envolvida em muitos processos fisiológicos, sendo o mais conhecido deles o efeito
vasopressor (ou seja, aumenta a vasoconstrição, provocando aumento da pressão arterial).
Também tem um efeito importante no coração, denominado efeito inotrópico po-
sitivo, que aumenta a força de contração do músculo cardíaco. A norepinefrina está
relacionada à capacidade de manutenção do estado de alerta, além de boa memória.

Estresse de curta duração

GI. Suprarrenal

Liberação de epinefrina e
noradrenalina

Quebra de glicogênio e
liberação de ácidos graxos

Disponibilização de
energia para as células

Figura 2 – Relação entre epinefrina e norepinefrina

em casos de estresse de curta duração

Histamina
A histamina é uma amina biogênica envolvida, principalmente, na resposta imu-
nológica, mas também atua como um neurotransmissor em nível central, regulando a
função intestinal.
Como responsável pela resposta imunológica, é produzida por basófilos e mastócitos
localizados no tecido conjuntivo. Tem como função aumentar a permeabilidade dos va-
sos para as células de defesa, a fim de ter uma resposta à inflamação.
É fruto da conversão de histidina, por meio da enzima histidina descarboxilase, sendo
encontrada na maioria dos tecidos do corpo. Possui receptores específicos nas diferentes
partes do corpo.
Para o Sistema Nervoso Central, o receptor responsável é o H3, receptor acoplado
à proteína G, estando pouco presente no Sistema Nervoso Periférico. Esses receptores

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agem como autor receptores pré sinápticos em neurônios histaminérgicos, responsáveis

pelo controle da ciclagem de histamina.
O receptor H3 também é capaz de inibir a liberação de outros neurotransmissores,
como dopamina, GABA, acetilcolina, serotonina e noradrenalina.
Devido à localização desses receptores, a histamina está relacionada à formação e à
consolidação da memória, controle motor, controle do sono e fome.
Esse receptor é um possível alvo para diversas condições, como ciclo sono-vigília,
TDAH, doença de Parkinson, epilepsia e Doença de Alzheimer, dentre outros.
Ainda não existe um fármaco seletivo para esse receptor, mas é alvo de diversas pesquisas.

Dopamina
A dopamina é uma catecolamina sintetizada no citoplasma dos neurônios dopami-
nérgicos a partir da tirosina. Após sua produção, a dopamina é transportada dentro de
vesículas, sendo que sua liberação é realizada por meio de exocitose. Os receptores de
dopamina são divididos em D1, D2, D3, D4 e D5, de acordo com sua localização no
cérebro e suas funções.
Tabela 1 – Receptores de dopamina
D1 D2 D3 D4 D5
Neoestriado, Córtex ventral,
Neoestriado e Estriado ventral Hipocampo
Localização estriado ventral
estriado ventral e hipotálamo
medula
e hipotálamo
e córtex e mesencéfalo
Pré-sináptico - x - - -
Pós-sináptico X x x x x
Afinidade pela dopamina ++++ ++++ + +++ ++
Sistema
Segundo Mensageiro Ativação Inibição Inibição Inibição Ativação
(efeito na Adenilcilcase)
Legenda: x = presente; - = ausente; + = afinidade comparada.

É responsável pelo controle motor, cognição, prazer, humor e é precursora de nora-

drenalina.
A figura a seguir ilustra sua síntese e sua posterior conversão em noradrenalina.

Tirosina DOPA
Tirosina hidroxilase
L-DOPA descarboxilase
Dopamina
Dopamina
beta-hidroxilase

Noradrenalina
Figura 3 – Rota de síntese da Dopamina, com sua conversão em noradrenalina
A dopamina está envolvida em diversas condições clínicas, como esquizofrenia e
doença de Parkinson.
Na esquizofrenia, os atuais estudos demonstram que há uma provável alteração nas
rotas neuronais dos neurônios dopaminérgicos, devido, principalmente, ao aumento da
concentração de dopamina no cérebro.

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 Já na doença de Parkinson, há a morte de neurônios na região do mesencéfalo, neu-
rônios estes responsáveis pela liberação de dopamina.

Serotonina
A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina ou 5-HT é uma monoa-
mina sintetizada nos neurônios serotoninérgicos (no SNC) e nas células enterocromafins
localizadas no trato gastrointestinal dos mamíferos. Sua síntese se dá por meio do ami-
noácido triptofano, por meio da enzima triptofano hidroxilase.
Os receptores de 5HT estão localizados na membrana celular das células nervosas e
são divididos em 7 classes:
• 5-HT1;
• 5-HT2;
• 5-HT3;
• 5-HT4;
• 5-HT5;
• 5-HT6;
• 5-HT7.
Atua no SNC como neurotransmissor das emoções, como agressão, ira, humor e tem
atuação no ciclo sono-vigília, vômito, apetite e temperatura corporal.
Também atua sobre o Sistema Cardiovascular, musculatura lisa e promoção da agre-
gação plaquetária.

A hipótese das monoaminas para estudos da causa da depressão se dá pela redução e pelo
desbalanço desses neurotransmissores na fenda sináptica (dopamina, serotonina e noradre-
nalina), responsável por desencadear os sintomas de depressão.

Purinas
Adenosina
A adenosina é um nucleotídeo, do tipo purina, que se dá pela união de uma adenina
e uma ribose. É sintetizada por meio da degradação endógena de aminoácidos, como
metionina, treonina, valina e isoleucina.
Tem função energética, na transferência de energia, sob a forma de Trifosfato de
Adenosina (ATP), além de ter função de sinalização intracelular, sob a forma de Adeno-
sina Monofosfato Cíclico (AMPc).
Já no SNC, tem função de neurotransmissor, atuando como inibidor pré e pós si-
náptico, redução da atividade motora, diminuição da frequência respiratória, indução de
sono e diminuindo sintomas de ansiedade.

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Já em nível periférico, pode ter como principais efeitos: inibição da liberação de

hormônios e outros neurotransmissores, estímulo de vias aferentes nociceptivas, dimi-
nuição da frequência cardíaca, inibição da agregação plaquetária (efeito anticoagulante),
imunossupressão, vasodilatação periférica e broncoconstrição.
A cafeína é um antagonista da adenosina.

Gasotransmissores
Óxido Nítrico
O Óxido Nítrico (NO) é uma molécula gasosa simples, que é encontrada no ar atmos-
férico em pequenas concentrações.
É uma molécula tóxica devido ao seu radical livre (elétron desemparelhado), que o
torna uma espécie reativa de oxigênio (ERO).
A meia-vida do NO é bastante curta, apenas 10 segundos, devido à sua rápida oxi-
dação. Sua síntese endógena se dá por meio da L-arginina, de maneira indireta. Muitas
células podem sintetizar NO, por meio do grupo de enzimas denominado NOs sintases.
As funções do NO são complexas e muitas vezes antagônicas, dependendo da sua
concentração ou depuração tecidual. O NO é um mensageiro intercelular importante.
A sinalização celular do NO é realizada diretamente no meio intracelular, sem a
necessidade de receptores específicos, devido, principalmente, à sua capacidade de pe-
netração celular.
Assim, o NO é utilizado em funções fisiológicas de resposta rápida. Mas quais são
essas funções?
Como explicado, no mesmo tecido, o NO pode ter função de mensageiro ou de toxina.
A figura a seguir (Figura 4) ilustra algumas dessas funções.
Antitrombótico, proteção à isquemia, antiateroesclerótico,
antiagregante plaquetário
Vasos Sanguíneos
Choque séptico, inflamação, ateroesclerose

Perfusão coronariana, intrópico negativo

Coração
Choque séptico, síndrome de reperfusão após isquemia
Óxido Nítrico

Memória tardia, fluxo sanguíneo e isquemia, secreção

neuroendócrina, controle visual e olfativo
SNC
Neurotóxico, pró-convulsivo, enxaqueca, hiperalgesia

Fluxo sanguíneo, peristaltismo, secreção exócrina, proteção da mucosa,

antimicrobiano
Intestino
Dano da mucosa (homorragia digestiva), mutagênese

Antimicrobiano, antiparasitário, antitumoral

Tecido Imunológico
Autotransplante, inflamação, choque séptico, dano tecidual

Figura 4 – Funções benéficas e maléficas do óxido nítrico, a

depender da concentração e da depuração tecidual
Fonte: Adaptada de FLORA FILHO, 2000

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Acetilcolina
A acetilcolina (Ach) é o único representante de sua classe. É encontrada no SNC e no
SNP e está associada também aos neurônios motores.
Já detalhamos as ações da acetilcolina na unidade anterior. Que tal relembrar?

Importante!
A acetilcolina desempenha papel fundamental nos movimentos musculares, na memó-
ria e na aprendizagem.

Canabinoides
Além dessas seis, atualmente, vem-se estudando e incluindo o Sistema Endocanabinoide,
uma rede regulatória responsável por manter as funções do organismo em equilíbrio.
Os receptores canabinoides são uma classe de receptores com sete domínios acopla-
dos à proteína G e que são ativados por substâncias denominadas canabinoides. São de
dois tipos: CB1 e CB2.
Os canabinoides encontrados em plantas são chamados de fitocanabinoides. Atual-
mente, existem mais de 120 fitocanabinoides já descritos e a pesquisa dessas substân-
cias vem aumentando devido ao seu potencial terapêutico.
Dentre os canabinoides, o canabidiol, também conhecido como CDB, é um fitocana-
binoide encontrado na planta Cannabis sp.
É um composto não psicoativo com benefícios terapêuticos promissores em diversas
patologias, como crises convulsivas.

Anandamida (Araquidoniletanolamina)
Foi a primeira substância endógena descoberta que tem atuação nos receptores ca-
nabinoides. Devido à sua longa cadeia de hidrocarbonetos, possui lipofilicidade, o que
permite uma passagem eficiente na barreira hematoencefálica.

É sintetizada a partir de lipídios de membrana e rapidamente metabolizada pela en-

zima amidase e, apesar de não produzir efeito prolongado, apresenta muitos dos efeitos
farmacológicos do THC (tetrahidrocanabidiol, originado da maconha, Cannabis sp).

Seu nome tem significado de “felicidade”. Possui diversas funções no nosso organis-
mo dentre apetite, memória, dor, depressão, ansiedade e fertilidade.

2AG (2-araquidonilglicerol)
O 2AG é um endocanabionoide, agonista endógeno dos receptores CB1 e CB2.
É uma substância produzida a partir da enzima diacilglicerol lipase específica, que atua

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nos lipídios da membrana celular. Tem importante papel parácrino, pois tem como prin-
cipais funções:
• Controle endócrino, ativando a secreção de ACTH e glicorticoides e inibindo a
liberação de gonadotrofinas, GH, prolactina e TSH;
• Atuação no centro hipotalâmico, seja direto, seja por meio de neuropeptídios, atu-
ando como um regulador da alimentação;
• Regulação da percepção somatossensorial em nível periférico;
• Estimulação da hematopoese (formação de elementos figurados do sangue);
• Implantação e desenvolvimento embrionário.

A figura a seguir (Figura 5) demonstra a via de síntese e de degradação da Ananda-

mida e do 2-araquidonilglicerol (2AG).

Fosfadiletanolamina Fosfadilinositol

N-acil trasferase Fosfolipase C

N-araquidonil fosfatidiletanolamina Diacilglicerol

Diacilgelicerol lipase
Fosfolipase D (DAGL)

Anandamida 2-araquidonilglicerol

Hidrolase de ácido graxo Monoacilgelicerol lipase

(FAAH) (MGL)

Etanolamina Ácido Araquidônico Glicerol

Figura 5 – Via de síntese (setas verdes) e degradação (setas azuis) da anandamida e do

2-araquidonilglicerol. Os complexos enzimáticos estão representados pela cor vermelha
Fonte: Adaptada de HASHIMOTODANI et al., 2007

Agora que já conhecemos os principais neurotransmissores, o que acontece se não

temos o perfeito funcionamento?

Como o Sistema Nervoso é um Sistema complexo, problemas nesses neurotransmis-

sores podem causar danos ao SNC.

Alguns dos danos que podem ocorrer:

• Deficiência de produção de um neurotransmissor;
• Excesso de liberação de um neurotransmissor;
• Desativação do neurotransmissor por alguma enzima;
• Reabsorção muito rápida de um neurotransmissor.

Grande parte das patologias em nível SNC, como a depressão e a ansiedade, estão
relacionadas a esse desbalanço de neurotransmissores.

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Livros
Farmacologia Clínica
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica. 4.ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2010.

Leitura
Serotonina e controle hipotalâmico da fome: uma revisão
Compreenda o papel da serotonina em relação ao controle da fome.
https://bit.ly/30WAj9F
A Importância de Canais Iônicos para a Ação de Fármacos Causadores de Dependência
https://bit.ly/3vRWNXA

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Referências
FLORA FILHO, R.; ZILBERSTEIN, B. Óxido nítrico: o simples mensageiro percor-
rendo a complexidade. Metabolismo, síntese e funções, Rev. Assoc. Med. Bras., São
Paulo, v. 46, n. 3, p. 265-271, set. 2000. Disponível em: <http://www.scielo.br/scielo.
php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302000000300012&lng=en&nrm=iso>.

FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica. 4.ed. Rio de Janeiro: Gua-

nabara Koogan, 2010.

GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmaco-

logia. 3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.

GOODMAN & GILMAN; BRUNTON, L. L. As Bases Farmacológicas da Terapêutica.

12.ed. São Paulo: Artmed, 2012.

HASHIMOTODANI, Y.; OHNO-SHOSAKU, T.; KANO, M. Endocannabinoids and

synaptic functions in the CNS. Neuroscientist, Estados Unidos, v. 13, n. 2, p. 127-
137, 2007.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 12.ed. São Paulo: Mc Graw Hill, 2013.

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