Farmacologia

Mediadores Químicos – Parte I

Responsável pelo Conteúdo:

Prof.ª M.ª Cinthia Madeira de Souza

Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
 Mediadores Químicos – Parte I

• Introdução;
• Sinalização Química Entre as Células;
• Transmissão Colinérgica;
• Transmissão Adrenérgica;
• Depressão, Ansiedade e a Relação com os Neurotransmissores.

OBJETIVO DE APRENDIZADO
• Correlacionar os aspectos teóricos da farmacologia básica com os principais
mediadores químicos.
UNIDADE Mediadores Químicos – Parte I

Introdução
Nesta Unidade, abordaremos os principais mediadores químicos envolvidos na trans-
missão simpática e parassimpática.
Antes de iniciarmos, que tal relembrarmos alguns conceitos?
O Sistema Nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC) e pelo Sistema
Nervoso Periférico (SNP).
O SNC é composto pelo encéfalo e pela medula espinhal e é responsável por receber
as informações, analisá-las e as integrar, a fim de proporcionar uma resposta.
Já o SNP carregará as informações dos órgãos para o SNC e vice-versa. O SNP se
subdivide em eferente e aferente.
Na porção eferente, os neurônios transportam os sinais originados do cérebro e da me-
dula espinhal. Já o aferente compõe aquele que traz as informações da periferia ao SNC.
Os neurônios aferentes trazem os impulsos sensoriais a fim de modular a função da di-
visão eferente por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa.

Sistema Nervoso
Encéfalo
Central
SISTEMA Medula Espinhal
Parassimpático
NERVOSO
Divisão Aferente
Sistema Nervoso
Sistema Autônomo Simpático
Periférico
Divisão Eferente
Sistema Somático Entérico

Figura 1 – Organograma com a divisão do Sistema Nervoso

A porção eferente do Sistema Nervoso Periférico é dividida em dois sistemas: o sistema
somático e o sistema autônomo.
O Sistema Nervoso Somático é aquele que visa a garantir ao organismo sua atuação
voluntária no ambiente, por meio do controle dos músculos esqueléticos. Esse Sistema
atua com um único neurônio, cujo corpo celular está localizado no SNC e sua termina-
ção nervosa está nos músculos esqueléticos.

Já o Sistema Nervoso Periférico Autônomo, também denominado Sistema Nervoso

Visceral ou Involuntário, controla toda as atividades vitais do músculo liso, glândulas e
músculo cardíaco.

Os órgãos viscerais são inervados por uma cadeia de dois neurônios, controlados por
outra via eferente, denominada Sistema Nervoso Autônomo.

Durante muito tempo, o Sistema Nervoso Entérico foi considerado uma porção pós-
-ganglionar da divisão parassimpática do Sistema Nervoso Autônomo (SNA). Atual-
mente, é reconhecido como divisão própria do Sistema Nervoso Autônomo, junta-
mente com os Sistemas Nervosos Simpático e Parassimpático, mas ainda é possível
encontrar em diversas Literaturas somente as divisões simpática e parassimpática.

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Neurônios eferentes
O SNA transporta impulsos nervosos do SNC para os órgãos efetores por meio de
dois tipos de neurônios:
• Pré-ganglionar,
• Pós-ganglionar.

Gânglios: agregação de corpos celulares de nervos localizados na periferia do Sistema

Nervoso Periférico.

Os neurônios pré-ganglionares possuem seu corpo celular localizado no interior do

SNC, emergem do tronco cerebral ou da medula espinhal e fazem sinapses em gânglios.
Os gânglios funcionam como uma forma de comunicação entre o neurônio pré-
-ganglionar e pós-ganglionar. O neurônio pós-ganglionar tem corpo celular no gânglio.
Não é mielinizado e termina nos órgãos efetores, como músculos lisos das vísceras,
músculo cardíaco e glândulas exócrinas.
Gânglio

Tronco cerebral Órgão

ou medula espinhal
Neurônio Pré-Ganglionar Neurônio Pós-Ganglionar Efetor

Transmissor Transmissor
Corpo celular
ganglionar neuroefetor

Figura 2 – Neurônio eferente esquemático do Sistema Nervoso Autônomo

Neurônios aferentes
Os neurônios aferentes são também denominados fibras do SNA e são responsáveis
pela regulação reflexa desse sistema e na sinalização do SNC para influenciar os ramos
eferentes do Sistema.

Neurônios simpáticos
O SNA eferente é dividido nos Sistemas Nervosos Simpático, Parassimpático e Entérico.
Anatomicamente, os neurônios simpáticos e parassimpáticos se originam no SNC e
emergem de duas regiões diferentes da medula espinal.
Os neurônios pré-ganglionares do Sistema Simpático se originam das regiões torácica
e lombar da medula espinal (T1 à L2) e fazem sinapse em duas cadeias de gânglios que
correm próximos e paralelos em cada lado da medula espinal.
Os neurônios pré-ganglionares são curtos comparados aos pós-ganglionares. Os axô-
nios dos neurônios pós-ganglionares se estendem desses gânglios até os tecidos que eles
inervam e regulam (órgãos efetores).
Essa estruturação permite a essa divisão do SNA ativar numerosos órgãos efetores
ao mesmo tempo.

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UNIDADE Mediadores Químicos – Parte I

Neurônios parassimpáticos
As fibras pré-ganglionares parassimpáticas emergem com os nervos craniais III (ocu-
lomotor), VII (facial), IX (glossofaríngeo) e X (vago), bem como da região sacral da medula
espinal (S2 a S4) e fazem sinapse nos gânglios próximos dos órgãos efetores.

Normalmente, os órgãos possuem inervação simpática e parassimpática, cada um

exercendo atividade antagônica (Figura 3).

Saiba mais sobre a inervação e neurotransmissão da parte entérica do Sistema Nervoso

Autônomo. Disponível em: https://bit.ly/3cxt9Px

Tanto nos gânglios do Sistema Nervoso Autônomo Simpático ou Parassimpático

ocorre o que chamamos de sinapses químicas entre os neurônios pré-ganglionares e
pós-ganglionares.

Em ambos os casos, o neurotransmissor, isto é, a substância responsável pela trans-

dução de sinal, é a acetilcolina.

Figura 3 – Divisão do SNA em Parassimpático e Simpático e suas respectivas funções

Fonte: LOPES, 2002

A Figura 3 mostra os neurônios pré e pós-ganglionares SNP Simpático e Parassimpático.

As principais diferenças na organização anatômica dos neurônios levam a variações

nas funções de cada divisão.

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 O Sistema Nervoso Simpático é amplamente distribuído, inervando todos os siste-
mas efetores do organismo. Em contraste, a distribuição da divisão parassimpática é
mais limitada.

As fibras pré-ganglionares simpáticas têm uma influência muito mais ampla do que as
fibras parassimpáticas e fazem sinapse com um número maior de fibras pós-ganglionares.
Essa organização permite a descarga difusa do Sistema Nervoso Simpático.

A divisão parassimpática é mais circunscrita, com interações uma a uma, e os gân-

glios estão próximos ou no interior do órgão que inervam, limitando o número de rami-
ficações que essa divisão consegue fazer.

O arranjo anatômico do Sistema Parassimpático resulta em funções distintas dessa divisão.

O Sistema Nervoso Somático inerva os músculos esqueléticos. Um axônio motor

somático é altamente ramificado e cada ramo inerva uma fibra muscular simples.

Assim, um neurônio motor somático pode inervar até 100 fibras musculares. Esse
arranjo leva à formação da unidade motora.

A ausência de gânglios e a mielinização dos nervos motores permite uma resposta

rápida por esse Sistema Nervoso Somático.

Tabela 1 – Característica e comparação dos Sistemas Nervosos Simpático e Parassimpático

Simpático Parassimpático
Região torácica e lombar Área cerebral e sacral
Origem da medula espinhal da medula espinhal
Pré-ganglionares longas Pré-ganglionares curtas
Comprimento das fibras
Pós-ganglionares curtas Pós-ganglionares longas
Gânglios – localização Extensa Próximo ou no interior do órgão efetor
Ramificação das
Ampla Mínima
fibras pré ganglionares
Distribuição Difusas Limitada
Tipos de respostas Difusas Discretas

As informações sobre o Sistema Nervoso Autônomo estão no Material Complementar.

Sinalização Química Entre as Células

A sinalização química pode ocorrer de diversas maneiras, seja por neurotransmissão,
liberação de mediadores locais, seja por secreção de hormônios.

Essa sinalização acontece, principalmente, pela falta de comunicação física entre

os neurônios.

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UNIDADE Mediadores Químicos – Parte I

A comunicação entre neurônios e entre neurônios e órgãos efetores acontece por

meio da emissão de sinais químicos específicos, denominados neurotransmissores, pelos
terminais nervosos.
Essa liberação é desencadeada pela chegada de um potencial de ação no terminal
nervoso, que desencadeia uma despolarização.
Essa despolarização leva a um aumento de Ca2+ intracelular, que inicia a fusão das
vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica e libera seu conteúdo.
Os neurotransmissores difundem-se rapidamente pela fenda ou pelo espaço sináptico
entre os neurônios e chegam até os seus receptores específicos.

Gânglio

Simpático Receptor
Neurônio Pré-Ganglionar Neurônio Adrenérgico

Órgãos efetores
Pós-Ganglionar
Acetilcolina
Corpo celular Receptor Norepinefrina
Nicotínico
Gânglio

Receptor
Parassimpático
Neurônio Pós-Ganglionar Muscarínico
Neurônio
Pré-Ganglionar
Acetilcolina
Corpo celular Receptor Acetilcolina
Nicotínico

Músculo esquelético
Somático Sem Receptor
Gânglio Nicotínico

Corpo celular Acetilcolina

Figura 4 – Representação esquemática dos neurotransmissores envolvidos no Sistema Nervoso

Autônomo e Somático. Em verde, tem-se o neurônio adrenérgico e, em vermelho, o colinérgico
Todos os neurotransmissores e a maioria dos hormônios e mediadores locais pos-
suem caráter hidrofílico, o que dificulta sua passagem pela camada bilipídica das células.

Assim, o sinal é mediado pela ligação a receptores específicos na superfície celular

dos órgãos-alvo.

Já foram identificadas mais de 50 moléculas no Sistema Nervoso, porém apenas seis

estão com mais frequência envolvidas com as ações dos fármacos terapeuticamente úteis.

Cada uma dessas substâncias se liga a uma família específica de receptores, para
obtenção de uma resposta. No SNA há predominância da acetilcolina e norepinefrina,
enquanto no SNC essas substâncias são mais amplas.

Transmissão Colinérgica
É aquela transmissão mediada pela Acetilcolina (Ach), no neurônio colinérgico.
A acetilcolina intermedeia a transmissão do impulso nervoso através dos gânglios
autônomos nos Sistemas Nervosos Simpático e Parassimpático. Ela é a neurotrans-
missora na suprarrenal.

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 A transmissão dos nervos pós-ganglionares autônomos para órgãos efetores no Sis-
tema Parassimpático e para alguns órgãos do Sistema Simpático também envolve a
liberação de acetilcolina.
No Sistema Nervoso Somático, a transmissão na junção neuromuscular (ou seja, entre
a fibra nervosa e o músculo voluntário) também é colinérgica.
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas (CLARK, 2013):
1. Síntese de Acetilcolina: a colina é transportada do líquido extracelular para o
citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema carregador dependente de
energia que cotransporta sódio e carrega permanentemente uma carga positiva
e, dessa forma, não consegue difundir-se através da membrana. A captação da
colina é o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase catalisa
a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar ACh (um éster)
no citosol. A acetil-CoA é originada da mitocôndria e é produzida pela oxida-
ção de piruvato e de ácidos graxos;
2. Armazenamento: a ACh é empacotada em vesículas pré-sinápticas por um pro-
cesso de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura con-
tém não só ACh, mas também Trifosfato de Adenosina (ATP) e Proteoglicano.
O ATP é um cotransmissor que atua em receptores pré-juncionais purinérgicos
inibindo a liberação de ACh ou norepinefrina. A cotransmissão nos neurônios
autônomos é uma regra, e não a exceção. Isso significa que a maioria das vesícu-
las contém o neurotransmissor primário (neste caso, a ACh), e o cotransmissor
que aumenta ou diminui o efeito do neurotransmissor primário. Os neurotrans-
missores em vesículas, ao longo do terminal do nervo no neurônio pré-sináptico,
parecem contas de um colar de pérolas e são denominadas varicosidades;
3. Liberação: quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio
voltagem-dependentes, chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio
voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando um aumento na
concentração de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão
das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo
no espaço sináptico. Essa liberação pode ser bloqueada pela toxina botulínica.
Em contraste, a toxina da aranha viúva negra provoca a liberação de toda a
ACh armazenada nas vesículas esvaziando-as na fenda sináptica;
4. Ligação de Ach ao seu receptor: a ACh liberada das vesículas sinápticas
difunde-se através do espaço sináptico e se liga a um dos dois receptores pós-
-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana do neurônio
que liberou a ACh ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos. Os receptores
pós-sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em
duas classes – muscarínicos e nicotínicos. A ligação ao receptor leva a uma res-
posta fisiológica no interior da célula, como o início de um impulso nervoso na
fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas nas células efetoras
mediados por moléculas segundas mensageiras;
5. Degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou seja, o espaço entre
os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos nervos ou
órgãos efetores): o sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido
à hidrólise da ACh pela AChE formando colina e acetato na fenda sináptica;

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UNIDADE Mediadores Químicos – Parte I

6. Reciclagem de colina e acetato: a colina pode ser recaptada pelo sistema de

transporte de alta afinidade, acoplado ao sódio, que a leva de volta para o inte-
rior do neurônio, em que ela é acetilada a ACh e armazenada até ser liberada
por um potencial de ação subsequente.

Figura 5 – Esquema representando a síntese e liberação

de acetilcolina do neurônio colinérgico
Fonte: CLARK, 2013

Receptores colinérgicos
Os receptores colinérgicos podem ser muscarínicos e nicotínicos. Podem ser diferen-
ciadas entre si com base em suas diferentes afinidades para fármacos que mimetizam a
ação da ACh (fármacos colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos).

Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G.
Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide
que está presente em certos cogumelos venenosos. Porém, os receptores muscarínicos
apresentam baixa afinidade pela nicotina. Estudos de ligação e inibidores específicos,
diferenciaram cinco subclasses de receptores muscarínicos: M1, M2, M3, M4 e M5.

Embora esses cinco receptores tenham sido identificados por clonagem gênica, apenas
os receptores M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente.

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 Esses receptores se localizam em gânglios do Sistema Nervoso Periférico e nos ór-
gãos efetores autonômicos, como coração, músculos lisos, cérebro e glândulas exócrinas.

Os cinco subtipos encontrados nos neurônios, receptores M1 também são encontra-

dos nas células parietais gástricas, M2, nas células cardíacas e nos músculos lisos, e M3,
na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo liso.

Assim, os fármacos com ações muscarínicas preferencialmente estimulam receptores

muscarínicos nesses tecidos, mas, em concentrações elevadas, podem mostrar alguma
atividade em receptores nicotínicos. Atualmente, são feitos esforços para desenvolver
agonistas e antagonistas muscarínicos que atuem em subtipos específicos de receptores.

Receptores nicotínicos
Esses receptores, além de ligarem a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm baixa
afinidade pela muscarina. O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e
funciona como um canal iônico disparado pelo ligante.

A ligação de duas moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que permite
a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora.

A nicotina em concentração baixa estimula o receptor e em concentração alta o blo-

queia. Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios
autonômicos e na Junção Neuromuscular (JNM).

Os receptores nicotínicos dos gânglios autônomos diferem daqueles situados na JNM.

Transmissão Adrenérgica
As catecolaminas, em especial a noradrenalina ou a norepinefrina, exercem um papel
importante na transmissão no SNP Simpático.

Importante!
Você sabe o que são catecolaminas? São moléculas que possuem um grupamento ca-
tecol e que são importantes para a manutenção da homeostase corpórea. As principais
representantes das catecolaminas são a dopamina, a epinefrina (adrenalina) e a norepi-
nefrina. Cada uma delas tem um efeito, excitatório ou inibitório.

Quando a norepinefrina ou a epinefrina é o transmissor, a fibra é denominada adre-

nérgica (adrenalina é outro nome da epinefrina).

No Sistema Simpático, a norepinefrina faz a intermediação entre a transmissão dos

impulsos dos nervos pós-ganglionares autônomos e o órgão efetor.

A neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos é muito similar à descrita para

os neurônios colinérgicos, exceto que a norepinefrina é o neurotransmissor, em vez
de acetilcolina.

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A neurotransmissão ocorre nos numerosos alargamentos semelhantes às contas de

um rosário, denominados varicosidades. O processo envolve cinco etapas: síntese, arma-
zenamento, liberação e ligação com o receptor da norepinefrina, seguido da remoção do
neurotransmissor da fenda sináptica.
1. Síntese de norepinefrina: a tirosina é transportada por um transportador ligado
à Na+ para o neurônio adrenérgico, em que é hidroxilada a di-hidroxifenilalanina
(DOPA) pela tirosina hidroxilase. Essa é a etapa limitante da velocidade de
síntese de norepinefrina. A DOPA é descarboxilada pela dopadescarboxilase
(descarboxilase de L-aminoácido aromático), formando dopamina no citoplasma
do neurônio pré-sináptico;
2. Armazenamento de norepinefrina em vesículas: a dopamina é, então, trans-
portada para o interior das vesículas por um sistema transportador de aminas
que também está envolvido na captação da norepinefrina pré-formada. Esse
sistema é bloqueado pela reserpina. A dopamina é hidroxilada para formar a
norepinefrina pela enzima dopamina hidroxilase;
3. Liberação de norepinefrina: a chegada do potencial de ação na junção neuro-
muscular inicia a entrada de íons cálcio do líquido extracelular para o axoplasma.
O aumento no cálcio causa a fusão das vesículas com a membrana celular e a
liberação de seu conteúdo (exocitose) na sinapse;
4. Ligação aos receptores: a norepinefrina liberada das vesículas sinápticas
difunde-se por meio do espaço sináptico e se liga aos receptores pós-sináp-
ticos no órgão efetor ou aos receptores pré-sinápticos no terminal nervoso.
O reconhecimento da norepinefrina pelos receptores inicia uma cascata de
eventos no interior da célula, resultando na formação do segundo mensa-
geiro intracelular que atua como intermediário (transdutor) na comunica-
ção entre o neurotransmissor e a ação gerada no interior da célula efetora.
A norepinefrina também se liga a receptores pré-sinápticos que modulam a
liberação do neurotransmissor;
5. Remoção da norepinefrina: a norepinefrina pode difundir-se para fora da
fenda sináptica e entrar na circulação geral ou ser metabolizada a derivados
metilados pela catecolmetiltransferase associada à membrana pós-sináptica na
fenda sináptica ou ainda ser capturada por um sistema de transporte que a
bombeia de volta para o neurônio. A captação neuronal envolve uma ATPase
ativada por Na+ ou K+, que pode ser inibida pelos antidepressivos tricíclicos,
como imipramina, ou pela cocaína. O mecanismo de captação da norepine-
frina para o interior do neurônio pré-sináptico é o mecanismo primário para
terminar com os seus efeitos;
» Possíveis destinos da norepinefrina captada: logo que a norepinefrina en-
tra no citoplasma do neurônio adrenérgico, ela é captada para o interior da
vesícula através do Sistema Transportador de aminas e é sequestrada para
futura liberação por outro potencial de ação ou pode permanecer no citoplas-
ma em um pool protegido. Alternativamente, a norepinefrina pode ser oxi-
dada pela Monoaminaoxidase (MAO), presente na mitocôndria neuronal. Os
produtos inativos do metabolismo da norepinefrina são excretados na urina,
como ácido vanililmandélico, metanefrina e normetanefrina.

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 Figura 6 – Esquema representando a síntese e liberação de
noradrenalina (norepinefrina) do neurônio adrenérgico
Fonte: CLARK, 2013

Receptores adrenérgicos
No Sistema Nervoso Simpático, várias classes de adrenorreceptores podem ser di-
ferenciadas farmacologicamente. Duas famílias de receptores, designadas α e β, foram
inicialmente identificadas com base na resposta aos agonistas adrenérgicos epinefrina,
norepinefrina e isoproterenol.

O uso de fármacos bloqueadores específicos e a clonagem de genes revelaram as

identidades moleculares de inúmeros subtipos de receptores. Alterações na estrutura
primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários fármacos.

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A Figura 7 mostra os principais receptores adrenérgicos e seus efeitos.

Adrenorreceptores

1 2 1 2

Inibição liberação
Vasoconstrição Taquicardia Vasodilatação
de norepinefrina

Aumento da Inibição de Leve redução da

Aumento da lipólise
resistência periférica liberação de Ach resistência periférica

Aumento da Inibição da liberação Aumento da Aumento da

contratilidade do glicogenólise
Pressão Arterial de insulina miocárdio hepática e muscular

Aumento da Aumento de
Midríase liberação de
liberação de renina glucagon

Fechamento Relaxamento da
esfíncter bexiga musculatura uterina

Figura 7 – Principais efeitos mediados pelos adrenorreceptores

Depressão, Ansiedade e a Relação

com os Neurotransmissores
O Sistema Límbico é o sistema cerebral responsável pelas emoções. A utilização de
medicamentos chamados de “drogas antidepressivas” tem atuação de um aumento fun-
cional dos neurotransmissores na fenda sináptica, principalmente, da noradrenalina, da
serotonina e da dopamina, e com alteração no número e na capacidade de sensibilidade
nos neuroreceptores.

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Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:

Vídeos
O que são neurotransmissores?
https://youtu.be/FD8Qaw1TS-k
Farmacologia Sistema Nervoso autônomo
https://bit.ly/3ste3Ad

Leitura
Sistema colinérgico: revisitando receptores, regulação e a relação
com a doença de Alzheimer, esquizofrenia, epilepsia e tabagismo
https://bit.ly/31qAPNk
Influência dos polimorfismos dos genes dos receptores β–adrenérgicos
na regulação cardiovascular e no desenvolvimento das doenças cardiovasculares
https://bit.ly/31vrmo0

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Referências
FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan. 4.ed. 2010.

GOLAN, D. E. e col. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farma-

cologia. 3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.

GOODMAN & GILMAN; BRUNTON, L. L. As Bases Farmacológicas da Terapêutica.

12.ed. Local: Rio de Janeiro. McGraw-Hill, Artmed, 2012.

KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 12.ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill,

2013.

LOPES, SÔNIA. Bio 2. São Paulo: Saraiva, 2002.

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