Prevenção e tratamento de infecções

não complicadas do trato urinário

inferior na era do aumento da
resistência antimicrobiana -
abordagens não-antibióticas: uma
revisão sistêmica
Propósito

As infecções do trato urinário (ITUs) são uma das infecções mais comuns encontradas
na prática clínica cotidiana. São responsáveis por 10 a 20% de todas as infecções
tratadas em unidades de atenção primária e 30 a 40% das tratadas em hospitais. O risco
de ITU na população feminina é considerado 14 vezes maior do que na população
masculina . A prevalência da etiologia bacteriana resulta em um grande consumo de
antibióticos de amplo espectro, o que, por sua vez, leva ao aumento das taxas de
uropatógenos resistentes. Portanto, as opções de prevenção e tratamento não antibiótico
são agora de grande importância.

Métodos

Uma pesquisa sistemática da literatura foi realizada nos últimos 20 anos (1999-2019) e
as eficiências dessas oito diferentes intervenções não-antibióticas foram analisadas e
discutidas.

Resultados

Este artigo fornece uma visão geral sobre as opções não-antibióticas para o manejo da
ITU, incluindo a aplicação de produtos de cranberry, o fitonematoma N Canephron,
probióticos, antiinflamatórios não-esteróides (AINE), D- manose, estrogênios, vitaminas
e imunoterapia.

Conclusões

Os últimos 20 anos de pesquisa sobre abordagens não-antibióticas na UTI não

trouxeram evidências conclusivas de que o uso de antibióticos pode ser substituído
completamente por opções não-antibióticas. Portanto, os antibióticos continuam sendo
um padrão ouro para o tratamento e a prevenção da ITU. No entanto, a mudança da
estratégia terapêutica por meio da inclusão de medidas não-antibióticas no manejo da
ITU pode ter sucesso em evitar a resistência antimicrobiana, pelo menos em alguma
medida.

Palavras-chave
Infecções do trato urinário Tratamento de prevenção não
antibiótico UTI
Introdução

Na prática clínica diária, as infecções do trato urinário (ITU) são vistas com muita
frequência. São responsáveis por 10 a 20% de todas as infecções tratadas em unidades
de atenção primária e 30 a 40% das tratadas em hospitais [ 1 ]. O risco de ITU na
população feminina é considerado 14 vezes maior do que na população masculina
[ 2 ]. A ITU pode ser dividida em infecções do trato urinário associadas aos cuidados de
saúde (HAUTIs) e UTIs associadas à comunidade (CAUTIs). O CAUTI é comumente
diagnosticado em pacientes do sexo feminino com fatores de risco, como idade, história
de ITU, atividade sexual e diabetes mellitus, enquanto o HAUTI está ligado a
intervenções médicas no hospital. Aqui, os cateteres urinários internos são vistos como
os principais fatores de risco [ 3]. Para pacientes ginecológicos, a profilaxia antibiótica
de HAUTI é recomendada antes da cirurgia para prolapso de órgãos pélvicos e / ou
incontinência urinária de esforço, histerectomia abdominal ou vaginal, histerectomia
laparoscópica e histerossalpingografia [ 4 ].

UTIs recorrentes (rUTIs) são outro grande problema no gerenciamento de UTI. Aqui,
rUTI é definido como pelo menos três episódios de ITU ocorrendo dentro de 12 meses,
ou pelo menos dois episódios acontecendo dentro de 6 meses [ 5 ]. Pacientes com rUTI
são frequentemente tratados com antibióticos, mesmo para bacteriúria assintomática
(ABU) associada a uma maior ocorrência de resistência a antibióticos [ 6 ]. O
tratamento com antibióticos de longa duração também pode levar a alterações no
microbioma normal da vagina e do trato gastrointestinal.

Os uropatógenos mais comuns responsáveis por infecções do trato urinário

são Escherichia coli(com uma incidência de cerca de 65%), Enterococcus faecalis,
Klebsiella pneumonia e Proteus mirabilis [ 7 ] com frequências também dependendo do
tipo de infecção do trato urinário, ITU-SVD ou HAUTI. As taxas de resistência a
antibióticos tanto no CAUTI como no HAUTI dependem muito da localização
geográfica [ 3 ]. A prevalência de etiologia bacteriana em infecções do trato urinário
resulta em um consumo extensivo de antibióticos de amplo espectro, levando ao
aumento das taxas de uropatógenos resistentes [ 8 ] .]. A prescrição freqüente de
antibióticos empíricos e a transmissão de genes resistentes a antibióticos, juntamente
com outros determinantes da resistência de elementos genéticos móveis, finalmente
levaram ao aumento da resistência a múltiplas drogas (MDR) mesmo em nível
comunitário, tornando o tratamento da ITU ainda mais difícil [ 9 ]. Estudos mostraram
que o desenvolvimento de resistência é muito rápido, enquanto sua reversibilidade em
situações clínicas, bem como no nível da comunidade, é lenta [ 10].]. Portanto, há uma
necessidade urgente de introduzir novas soluções no gerenciamento da UTI. Uma vez
que o uso extensivo de antibióticos para todos os tipos de infecções levou ao aumento
da resistência aos antibióticos, as opções de tratamento não-antibiótico são agora de
grande importância. A redução do uso de antibióticos não só minimiza a resistência aos
antibióticos, mas também melhora a qualidade de vida do paciente devido a um menor
número de efeitos colaterais. Este artigo fornece uma visão geral sobre oito opções
diferentes de não-antibióticos para prevenir ou tratar ITUs entre janeiro de 1999 e
janeiro de 2019.
Métodos

Uma busca sistemática da literatura foi realizada no período de 20 anos entre janeiro de
1999 e janeiro de 2019 (inclusive) no PubMed (data da pesquisa de fevereiro de 2019)
de artigos sobre a eficiência de oito diferentes intervenções não antibióticas para
prevenir e tratar ITUs. Estes incluem produtos de cranberry, o fitodreco Canephron N,
probióticos, anti-inflamatórios não-esteróides (AINE), D-manose, estrogênios, vitaminas
e imunoterapia oral. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: “ITU” ou “infecções
do trato urinário” E “cranberry”, “canephron N”, “probióticos” ou “lactobacillus”,
“antiinflamatórios não-esteróides” ou “NSAID”, “D-manose”. ", Estrógenos" ou
"ospemifeno", "vitaminas" ou "vitamina C" ou "ácido ascórbico" ou "vitamina D",
"imunoterapia" ou "urovaxom" ou "imunização" ou "OM-89", "UTI" ou “infecções do
trato urinário” E “não-antibiótico” ou “prevenção” ou “tratamento”. Ensaios clínicos
randomizados e estudos observacionais foram realizados em mulheres não grávidas,
com idade superior a 18 anos, geralmente saudáveis, com ou sem fatores de risco para
rUTI. As intervenções foram comparadas com grupos de pacientes do sexo feminino
que receberam placebo ou antibioticoterapia. Como critério de resultado,

Resultados
Produtos de cranberry

Cranberries em uma forma de suco ou comprimidos são amplamente utilizados e auto-

administrados para a prevenção de ITU. Seu mecanismo de ação inclui a inibição
da adesão bacteriana (principalmente E. coli ) às células uroepiteliais [ 11 ]. Quando a
adesão é bloqueada, as bactérias não são capazes de invadir a superfície da mucosa do
trato urinário. No estudo realizado por Singh et al. em um grupo de pacientes, após 12
semanas de receber extrato de cranberry, quando comparado ao placebo, a adesão
bacteriana diminuiu. Extratos de cranberry também foram superiores ao placebo em
termos de redução do pH da urina e prevenção de sintomas de ITU, como disúria,
bacteriúria e piúria [ 12 ].

Na última Cochrane Review, os autores concluíram que o suco de cranberry não

diminuiu o número de ITUs e, portanto, o oxicoco não tem benefício significativo na
prevenção da ITU [ 13]. Esta foi uma grande mudança no relatório Cochrane anterior
[ 14], onde algumas evidências foram encontradas de que o suco de cranberry pode
diminuir o número de ITUs sintomáticos durante um período de 12 meses,
particularmente para mulheres com rUTIs. Sua eficácia para outros grupos era menos
certa. Desde então, novos ensaios clínicos em produtos de cranberry foram
realizados. Foxman et al. avaliaram os efeitos terapêuticos do suco de cranberry e o
risco de ITU após cirurgia ginecológica em que o paciente foi cateterizado. Neste estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, 160 pacientes receberam cápsulas de
cranberry ou placebo. Os resultados mostraram que, no grupo de tratamento com
cranberry, a incidência de ITU foi significativamente menor do que no grupo
placebo. Além disso, entre as mulheres após cirurgia ginecológica benigna eletiva com
colocação de cateter,15 ].

Maki et al. aferiu o efeito do consumo de suco de cranberry na ocorrência de episódios

de ITU em mulheres com história recente de ITU. Durante 24 semanas, 185 mulheres
receberam 240 ml de suco de cranberry, enquanto outras 185 mulheres receberam uma
bebida placebo. Os resultados mostraram que 1 em 3.2 incidências, ITU clínica foi
prevenida através de intervenção cranberry [ 16 ]. Takahashi et al. também realizaram
um estudo randomizado, duplo-cego e demonstraram que a bebida cranberry é superior
ao placebo em termos de prevenção da ITU, mas isso só foi observado em um grupo de
pacientes do sexo feminino com mais de 50 anos de idade. Eles concluíram que a
eficiência dos produtos de cranberry ainda permanece controversa, uma vez que reduziu
o risco de infecção do trato urinário apenas em uma população limitada [ 17].]. Em
contraste, o suco de cranberry não reduziu significativamente o risco de ITU em
comparação com placebo em um estudo realizado por Stapleton et al. em que 176
mulheres na pré-menopausa com história recente de ITU foram randomizadas (120 para
suco de cranberry e 56 para placebo) e acompanhadas por uma mediana de 168 dias,
embora uma tendência de efeito protetor tenha sido observada neste estudo [ 18 ].

As principais substâncias responsáveis pela inibição da adesão de E. coli à mucosa

urinária são as proantocianidinas de dois tipos de ligação - tipos A e B. As habilidades
protetoras do suco de oxicoco são devidas a proantocianidinas do tipo A
[ 19 ]. Vostalova et al. Sugeriu que, no que diz respeito aos componentes ativos em
sucos de cranberry, as quantidades são limitadas. Eles testaram com um pó de cranberry
com uma alta concentração de proantocianidinas (0,56%). Os participantes foram
alocados aleatoriamente em um cranberry ( n = 89) ou um grupo placebo ( n = 93). O
grupo de pó de cranberry que recebeu 500 mg de cranberry por 6 meses experimentou
um tempo maior para a primeira ITU, em seguida, fez o grupo placebo. Além disso, as
análises de intenção de tratar mostraram que no grupo cranberry, as ITUs foram
significativamente menores [10,8% vs. 25,8%, p = 0,04, com uma história de 12 meses
de ITU padronizada por idade ( p = 0,01)] [ 20 ].

Os resultados gerais sugerem que os produtos de cranberry podem ser

uma opção para a prevenção de ITU em pacientes saudáveis, não
grávidas, assim como em pacientes após cirurgia ginecológica quando
um cateter foi colocado. No entanto, esses achados ainda precisam de
confirmação porque os estudos realizados não envolveram um número
suficientemente grande de participantes. Mais ainda, Liska et al. em sua
meta-análise sobre cranberries e UTIs, algumas publicações podem
relatar conclusões conflitantes devido ao fato de que as recomendações
são direcionadas principalmente para mulheres com rUTI e incluem
resultados de várias populações que também podem causar diferenças
nos resultados [ 21]. ].

Terapia Herbal com Canephron N

Outra alternativa, abordagem não-antibiótica para tratamento de ITU é

a administração de preparações à base de plantas. Um produto aprovado
em muitos países é o Canephron N (Bionorica, Alemanha). Este contém
ervas do século, raízes lovage e folhas de alecrim. Tem propriedades
diuréticas, espasmolíticas, antiinflamatórias, antibacterianas e
nefroprotetoras e também é considerado seguro tanto na gravidez
quanto durante a amamentação [ 22 ].

Miotla et al. avaliaram a eficiência do Canephron N na prevenção de ITU

em pacientes do sexo feminino de alto risco submetidos a estudos
urodinâmicos (UDS). Nesse estudo, mulheres com pelo menos um fator
de risco para ITU receberam após UDS ou 3 g de dose única de
fosfomicina trometamol (FT) ou 5 ml de Canephron N tomados por via
oral três vezes ao dia por 1 semana. Não houve diferença
estatisticamente significativa na incidência de ITU entre os dois
grupos. Os autores concluíram que a profilaxia da infecção do trato
urinário após UDS com este fitodrogo pode ser uma boa alternativa aos
antibióticos administrados após a UDS em pacientes do sexo feminino
de alto risco [ 23 ].

Wagenlehner et al. conduziram um estudo duplo-cego, multicêntrico, de

não inferioridade comparando a eficiência do tratamento com UTI com
Canephron N à antibioticoterapia padrão com fosfomicina
trometamol. Uma grande coorte de pacientes do sexo feminino com
sintomas de ITU inferior não complicada aguda foi alocados
aleatoriamente em dois grupos recebendo tanto Canephron N 2 dragees
tid ou fosfomicina trometamol 3 g dose única com placebo
correspondente correspondente. Os resultados foram muito
promissores, uma vez que apenas 16,5% dos pacientes tratados com
Canephron N necessitaram de tratamento antibiótico adicional, em
comparação com 10,2% no grupo da fosfomicina. O estudo, portanto,
demonstrou não-inferioridade (margem de inferioridade de 15% com
intervalo de confiança de 95%) do fitoterápico em comparação com o
tratamento com antibiótico. Note-se, uma vantagem adicional foi que
com Canephron N, menos efeitos colaterais gastrointestinais, como
diarréia e dor abdominal, foram observados. No grupo fitoterápico, no
entanto, cinco episódios de pielonefrite ocorreram (principalmente
durante os primeiros dias de terapia), em comparação com um episódio
de pielonefrite no grupo da fosfomicina [24 ].

Probióticos

O principal argumento a favor do uso de probióticos para a prevenção e

tratamento da ITU é o fato de a vagina ser um reservatório potencial
para as bactérias que provocam ITUs. Alterações na microbiota vaginal
com redução de Lactobacillus spp. colônias estão associadas a um risco
aumentado de ITU. Essas alterações podem ser induzidas por terapia
antimicrobiana, alterações no nível hormonal devido à menopausa ou
uso de contraceptivos e até mesmo pela própria ITU [ 25 ]. O uso de
probióticos orais ou intravaginais para restaurar a microbiota vaginal
natural parece ser uma abordagem promissora para reduzir o consumo
de antibióticos e diminuir a resistência antimicrobiana.

Em um estudo duplo-cego, não-inferioridade realizado por Beerepoot et

al. 252 mulheres na pós-menopausa com rUTIs foram randomizados
para receber 12 meses de antibioticoprofilaxia com trimetoprim-
sulfametoxazol ou cápsulas probióticas orais contendo 10 9 unidades
formadoras de colônia de Lactobacillus rhamnosus GR-1 e Lactobacillus
reuteri RC-14. Os resultados do estudo mostraram que a suplementação
com 480 mg de L. rhamnosusGR-1 e L. reuteri RC-14 diminuíram
significativamente o número médio de recorrências em pacientes com
ITUs sem complicações quando comparado com a administração de
trimetoprim-sulfametoxazol. No entanto, ao contrário do
sulfametoxazol-trimetoprim, os lactobacilos não aumentaram a
resistência aos antibióticos. No estudo, após 1 mês de profilaxia com
trimetoprim-sulfametoxazol, a resistência ao trimetoprim-
sulfametoxazol, trimetoprim e amoxicilina aumentou de
aproximadamente 20-40%, para aproximadamente 80-95% em E.
coli das fezes e urina de mulheres assintomáticas e daquelas com UTIs
induzidas por E. coli [ 26 ].

Em outro estudo duplo-cego, Stapleton et al. investigaram mulheres pré-

menopáusicas com uma história de rUTIs, dando-lhes diariamente
Lactina-V ( estirpes de Lactobacillus crispatus) ou placebo durante 5
dias, depois uma vez por semana durante 10 semanas. Os resultados
deste estudo mostraram uma redução significativa dos episódios de ITU
em pacientes que receberam tratamento com Lactobacillus intravaginal ,
comparado ao grupo placebo. Aqui, o tratamento com Lactin-V resultou
em colonização prolongada com cepas de L. crispatus e reduziu a
frequência de rUTI em cerca de 50% entre os
participantes. Infelizmente, os resultados não puderam ser comparados
diretamente com a profilaxia antibiótica das ITUs [ 27].

Lactobacilos podem ser especialmente úteis para mulheres com histórico

de ITUs recorrentes e complicadas ou uso prolongado de antibióticos. Os
probióticos são seguros em termos de causar resistência a antibióticos e
podem oferecer outros benefícios à saúde devido à recolonização vaginal
com Lactobacilli. No entanto, pesquisas mais abrangentes ainda são
necessárias antes de recomendar probióticos como alternativas aos
antibióticos [ 28 ].

Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs)

Os sintomas das infecções do trato urinário são principalmente ligados à

reação inflamatória do trato urinário devido a um aumento significativo
na produção de prostaglandinas urinárias, porque o início e a duração
dos sintomas clínicos da ITU parecem estar fortemente ligados aos
níveis de prostaglandinas [ 29 ]. Como os AINEs podem inibir a
biossíntese de prostaglandinas [ 30 ], eles podem ser úteis no alívio dos
sintomas da ITU. No entanto, ainda não está claro se eles podem
substituir os antibióticos no tratamento e / ou prevenção de ITUs.

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de Gagyor et al. pacientes do

sexo feminino com sintomas de ITU foram randomizados em grupos que
receberam fosfomicina trometamol (3 g dose única; 243 analisados) ou
ibuprofeno (400 mg tid por 3 dias; 241 analisados). Apenas pacientes
sem risco e fatores complicadores foram recrutados. Aqui, dois terços do
grupo de ibuprofeno se recuperaram sem antibióticos, mas tiveram uma
carga total significativamente maior de sintomas, enquanto que mais
tiveram pielonefrite (cinco casos no ibuprofeno e um no grupo da
fosfomicina). Os autores sugerem que o tratamento sintomático é uma
possível opção a ser considerada em mulheres com sintomas de ITU
leves a moderados [ 31].]. Bleidorn et al. conduziram um seguimento
retrospectivo de 6 meses neste estudo comparando antibióticos com
AINEs e não demonstraram impacto negativo nos pacientes em termos
de recidiva e pielonefrite após 28 dias até 6 meses após a participação no
estudo [ 32 ]. Em outro estudo randomizado, duplo-cego, de não
inferioridade, envolvendo 253 mulheres com ITU não complicada,
Kronenberg et al. compararam o uso de norfloxacino ( n = 120; 400 mg
bid) com diclofenaco ( n = 133; 75 mg) por 3 dias. Aqui, a fosfomicina
trometamol foi usada como antibiótico de resgate (dose única de 3 g)
após o término da droga do estudo no dia 3, se os sintomas
persistissem. O estudo mostrou que o diclofenaco era inferior ao
norfloxacino em termos de alívio dos sintomas, mas poderia reduzir o
uso de antibióticos, embora aumentasse o risco de pielonefrite (6 casos
no diclofenaco e nenhum no grupo norfloxacina) [ 33]. Outro estudo
randomizado, controlado, duplo-cego, não inferioridade realizado por
Vik et al. compararam o uso de pivmecillinam (200 mg tid; 178
analisados) com ibuprofeno (600 mg tid; 181 analisados) por 3 dias em
mulheres não gestantes com ITU não complicada. O estudo revelou que
a administração de ibuprofeno teve algum efeito, embora inferior ao uso
de pivmecillinum. Os autores, entretanto, concluíram que o ibuprofeno
não pode ser recomendado como tratamento inicial para mulheres com
ITUs sem complicações até que seja possível identificar pacientes que
desenvolverão complicações, já que todos os 7 pacientes que
desenvolveram pielonefrite receberam ibuprofeno [ 34 ].

A substituição de antibióticos por antiinflamatórios não esteroidais

(AINEs) para o tratamento da ITU não complicada pode ser à custa do
prolongamento dos sintomas e aumento do risco de pielonefrite. Devido
a esse fato, em ITU não complicada, é preferível retardar o uso de
antibiótico enquanto se monitora de perto o paciente, em vez de se
demitir completamente do tratamento antimicrobiano. Nessa estratégia
também é importante compartilhar um processo de tomada de decisão
com um paciente e conhecer suas expectativas em relação ao tratamento
[ 33 ]. É importante ressaltar que os AINEs foram estudados apenas
como uma opção de tratamento para infecções do trato urinário, mas
não para a prevenção de rUTIs.
D -Mannose

A membrana do muco do trato urinário é revestida com proteínas que

interferem na adesão de bactérias [ 5 ]. D -Mannose é um
monossacarídeo que pode ser rapidamente absorvido e excretado pelo
trato urinário e pode prevenir a adesão de fimbria bacteriana tipo 1 ao
uroepitélio. Este é um fator de virulência bacteriana que promove a ITU
- especialmente causada por E. coli [ 35 ].

Kranjcec et al. alocados aleatoriamente participantes do sexo feminino

com rUTIs para três grupos. O primeiro grupo recebeu diariamente 2 g
de D- manose em pó ( n = 103), o segundo grupo recebeu 50 mg de
nitrofurantoína por dia ( n = 103) e o terceiro grupo não recebeu
nenhuma prevenção ( n = 102) por 6 meses. Os resultados do estudo
mostraram que o risco de ITU foi significativamente reduzido tanto
pela D- manose quanto pela nitrofurantoína, com um menor risco de
efeitos colaterais no grupo D- manose. Os autores concluem que
a D- manose pode ser útil para a prevenção da ITU, embora mais
pesquisas ainda sejam necessárias [ 36 ].

Estrógenos

O estrogênio é um hormônio não apenas responsável pela regulação do

sistema reprodutor feminino, mas também por estimular a proliferação
de lactobacilos, reduzindo o pH vaginal e diminuindo
a colonização vaginal por Enterobacteriaceae [ 5 ]. O estrogênio
aumenta a capacidade antimicrobiana do uroepitélio, inibe a
multiplicação bacteriana e, ao fortalecer a integridade epitelial, impede
que as bactérias atinjam níveis mais profundos do uroepitélio
[ 37Estimular esses mecanismos é especialmente benéfico para mulheres
pós-menopausadas com baixos níveis de estrogênio que sofrem de
rUTIs. Portanto, sugere-se que o uso de estrogênios tópicos pode reduzir
o risco de infecções recorrentes. No entanto, a eficiência dos estrogênios
na prevenção de ITU ainda permanece discutível.

A literatura atual mostra a redução da incidência de ITU após o uso

tópico de estrogênio intravaginal [ 38 , 39 ] e falha na restauração da
microbiota vaginal e redução do risco de ITU [ 40 , 41 , 42 ]. Na Revisão
Cochrane de 2008 sobre estrogênios para prevenção de rUTIs em
mulheres na pós-menopausa, os autores concluíram que os estrogênios
vaginais reduziram o número de ITUs em mulheres na pós-menopausa
com rUTI, mas os resultados dependeram do tipo de estrogênio e da
duração do tratamento [ 43]. Nenhum novo ensaio clínico sobre
estrogênios vaginais foi realizado nos últimos anos. Além disso, os
estrogênios orais são considerados ineficazes na prevenção da ITU e
estão conectados a um grande número de efeitos adversos, como
sensibilidade mamária ou sangramento vaginal [ 44 ]. No entanto,
recentemente, um agonista / antagonista de estrogênio oral, o
ospemifeno, foi introduzido. Destina-se a ser usado para tratar
dispareunia moderada a grave devido à atrofia vulvovaginal e não tem
efeitos adversos importantes nos sistemas mamário, ósseo ou
cardiovascular dos doentes [ 44 ]. Assim, o ospemifeno poderia ser uma
nova opção não-antibiótica promissora para a prevenção da ITU em
pacientes na pós-menopausa, especialmente naqueles com atrofia
vulvovaginal adicional [ 45 ] .]. Entretanto, nenhum dado válido sobre
seu possível efeito preventivo está disponível no momento. Mais
pesquisas bem estruturadas sobre o uso do ospemifeno na rUTI são,
portanto, necessárias.

Vitaminas

A suplementação de vitamina C (ácido ascórbico) é frequentemente

reconhecida como uma profilaxia não antibiótica para as rUTIs. Tem
dois mecanismos de ação sugeridos. A primeira é a acidificação da urina
[ 46 ] e a segunda é um efeito bacteriostático mediado pela redução de
nitratos urinários em óxidos de nitrogênio reativos [ 47 ]. No entanto,
evidências sobre o valor de proteção C da vitamina UTI em pacientes não
grávidas são limitadas e, portanto, seu uso não deve ser promovido.

A vitamina D também é recomendada como suplemento para a

prevenção de rUTI. Isto é baseado em sua função como um indutor de
respostas imunes inatas antibacterianas [ 48 ]. Jorde et al. conduziram
um estudo randomizado de 5 anos em participantes masculinos e
femininos. Quinhentos e onze indivíduos com pré-diabetes foram
aleatoriamente alocados para vitamina D3 (20.000 UI por semana)
versus placebo por 5 anos. Nisso, 116 pacientes receberam vitamina D e
111 estavam no grupo placebo. Apenas 18 pacientes no grupo da vitamina
D relataram ITU, em comparação com 34 indivíduos no grupo
placebo. O efeito na ITU foi mais pronunciado no sexo masculino. Os
autores sugerem que a suplementação com vitamina D pode prevenir a
ITU, mas estudos confirmatórios são necessários [ 49 ].

Imunoterapia

Os extratos bacterianos são usados no manejo da ITU porque são

capazes de estimular o sistema imunológico do hospedeiro através da
ativação de células dendríticas derivadas de monócitos para produzir
anticorpos e citocinas [ 50 ]. Eles podem ser uma opção atraente para a
prevenção de ITU, pois podem ser uma alternativa à profilaxia
antibiótica em pacientes com rUTIs.

Em sua revisão e metanálise, Naber et al. identificaram 11 estudos que

investigaram o uso de lisados bacterianos orais e vaginais na profilaxia
de rUTIs [ 51 ]. Três dos quatro estudos que tratam de uma vacina
vaginal foram analisados (220 pacientes). Os resultados mostraram a
eficácia da vacina vaginal apenas quando administrada com um ciclo de
reforço (sem rUTIs em 50% versus 14% com placebo); no entanto,
estudos de fase III adequados ainda estão faltando. Sete dos estudos
trataram de um imunoestimulante oral (OM-89), uma preparação
liofilizada de proteínas de membrana de 18 cepas diferentes de E.
coli uropatogênica (UPEC) [ 52]. Cinco dos sete estudos foram
escolhidos para a meta-análise. Cerca de 1000 pacientes do sexo
feminino foram analisadas por um período de observação de 6 a 12
meses [ 53 , 54 , 55 , 56 ]. Consequentemente, o número médio de
ocorrência de ITU, bem como o uso de antibióticos, foi
significativamente menor no grupo de pacientes tratados com OM-89
em todos os ensaios realizados na análise (média de 39%) [ 51 ].

Aziminia et al. Também revisou sistematicamente as evidências sobre a

eficácia de vacinas ou imunoestimulantes na redução da taxa de
recorrência de infecções do trato urinário. Eles incluíram cinco estudos
usando o OM-89. Em quatro desses estudos, foi demonstrada uma
redução significativa de rUTIs [ 53 , 54 , 55 , 56 ]. Em um estudo
posterior [ 57 ] usando um produto modificado (OM-89S) que não está
mais disponível, os mesmos resultados não puderam ser
confirmados. Segundo Aziminia et al. a falta de efeito foi provavelmente
devido ao baixo número de infecções do trato urinário durante o estudo,
o alto número de violações do protocolo e / ou o processo de fabricação
modificado.

De outra preparação de vacina, Urovac, consistindo de dez espécies

uropatogênicas mortas pelo calor - incluindo seis sorotipos de E. coli,
Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Morganella
morganii e Enterococcus faecalis , três ensaios clínicos randomizados
foram analisados. Nesse estudo, um ( n = 91) usou vacina de alta dose,
vacina de baixa dose e placebo [ 58 ]; enquanto dois estudos ( n =
54 en = 75) utilizaram vacina com reforço, sem reforço e placebo
[ 59 , 60]. No geral, o Urovac reduziu o risco de recorrência da ITU
durante meio ano após a administração (RR 0,75, 95% IC 0,63-0,89;
baixa QOE). Este efeito parece mais pronunciado em pacientes que
recebem vacina com reforço, em comparação com aqueles que
receberam apenas a vacina. Recomenda-se a confirmação por estudos de
fase III maiores por investigadores independentes.

Em contraste com os resultados supracitados, Huttner et al. conduziram

um estudo de fase 1b randomizado, simples-cego e controlado por
placebo em 188 pacientes saudáveis do sexo feminino com rUTIs. O
objetivo foi avaliar a segurança e a imunogenicidade do antígeno O de E.
coli na forma de uma vacina biconjugada intramuscular
contendo O- antígenos de quatro sorotipos de E. coli (ExPEC4V). A
vacina foi bem tolerada e não houve efeitos adversos graves no grupo
 experimental. Também deu uma resposta funcional de anticorpos que
resultou em significativamente menos ITUs por diferentes E.
colisorotipo no grupo da vacina, comparado com o grupo placebo. As
evidências deste estudo sugerem que o ExPEC4V não reduziu a
recorrência da ITU em comparação ao placebo no desfecho do estudo
(RR 0,82, 95% IC 0,62–1,10; baixa QOE), mas o número de ITUs
causados por diferentes sorotipos de E. coli foi significativamente menor
no grupo da vacina em comparação com o grupo placebo (0,207
episódios médios vs. 0,463 episódios médios; p = 0,002). Huttner et
al. já iniciaram estudos de fase II para confirmar esses resultados
promissores [ 61 ].

O Uromune é outro extrato bacteriano com um benefício potencial

quando usado no gerenciamento de ITU. É um spray sublingual
composto de bactérias inativadas - Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus vulgaris e Enterococcus faecalis. O mecanismo de
ação do Uromune baseia-se na teoria de que a estimulação da mucosa
sublingual leva à ativação de uma resposta imune na mucosa do trato
urinário [ 62 ] .]. No estudo de Yang, 75 pacientes do sexo feminino com
rUTIs completaram 3 meses de terapia com Uromune como um spray
sublingual uma vez ao dia. Durante o período de acompanhamento de 12
meses, nenhuma ITU foi observada em 59 pacientes (78%). Das 16
mulheres que apresentaram recidiva da ITU, 14 (87%) estavam na pós-
menopausa. Atualmente, um ensaio clínico randomizado duplo-cego
com Uromune versus placebo está sendo realizado [ 62 ].

Para outros lisados bacterianos recomendados para profilaxia de rUTI,

como StroVac ® e SolcoUrovac ® contendo dez bactérias uropatogênicas
mortas pelo calor, Urostim ® contendo quatro espécies microbianas, e
Urvakol ® contendo 5 espécies Gram-negativas e para atividade
adjuvante Propionibacterium acnes , sem ensaios O cumprimento dos
critérios pré-definidos pode ser encontrado dentro deste período de
tempo.

Conclusões

ITUs são um problema comum para mulheres em diferentes idades. No

entanto, UTIs não são apenas um problema exclusivo para o paciente,
mas também são um fator de alto custo para o sistema de saúde. O
aumento da resistência antimicrobiana com seus gastos e consequências
para a saúde aumentou o interesse em aplicar diferentes formas não-
antibióticas de prevenção e tratamento de infecções do trato urinário
inferior não complicadas. Infelizmente, os últimos 20 anos de pesquisa
sobre abordagens não-antibióticas na UTI não trouxeram evidências
conclusivas de que o uso de antibióticos pode ser substituído
completamente por opções não-antibióticas. Portanto, os antibióticos
continuam sendo um padrão ouro para o tratamento e a prevenção da
 ITU. No entanto, a mudança da estratégia terapêutica por meio da
inclusão de medidas não-antibióticas no manejo da ITU pode ter sucesso
em evitar a resistência antimicrobiana, pelo menos em alguma
medida. De acordo com as diretrizes atualizadas de 2019 da Associação
Européia de Urologia, a prevenção de ITU inclui, antes de mais nada, o
aconselhamento sobre prevenção de fatores de risco, medidas
antimicrobianas e, finalmente, profilaxia antimicrobiana. Essas
intervenções devem ser incorporadas com ênfase nessa ordem
[63 ]. Com a devida identificação dos fatores de risco para ITU, como
sexo, ITUs anteriores, infecção vaginal, atividade sexual, uso de agentes
espermicidas, trauma / manipulação, diabetes mellitus, obesidade e
anormalidades anatômicas [64], juntamente com intervenções não-
antibióticas, uma redução significativa de rUTI poderia provavelmente
ser alcançada, deixando apenas alguns pacientes nos quais a profilaxia
antibiótica precisa ser feita como último recurso. Embora o tratamento
da ITU não complicada com diferentes AINEs tenha sido globalmente
ainda inferior à antibioticoterapia, a estratégia de tratar, como em outras
doenças bacterianas primariamente benignas, principalmente o
hospedeiro e não a bactéria, pode estimular novas pesquisas para
melhores alternativas. Deve ser particularmente notado que o resultado
clínico da ITU não complicada tratada com o fitodreco Canephron N não
foi inferior à antibioticoterapia e mostrou redução comparável dos
sintomas à antibioticoterapia. No entanto, bem projetado,

Notas
Contribuições do autor

SW: coleta de dados, análise de dados, redação / edição de manuscritos. KN: escrita /
edição de manuscritos. TR: redação / edição de manuscritos. PM: gerenciamento de
projetos, redação / edição de manuscritos.

Financiamento

Nenhum.