RESUMO DE BASES ANATOMOFISIOLÓGICAS,

FISIOPATOLÓGICAS E FAMACOLÓGICAS EM
NEUROLOGIA E PSIQUIATRIA (UC7) -
NEUROFARMACOLOGIA
GaKa 107
SUMÁRIO

AULA 1 - INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 6

MEDIADORES QUÍMICOS NO SNC................................................................ 6

TIPOS DE MEDIADORES QUÍMICOS NO SNC ...................................................................... 6
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS................................................................. 6
ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS ............................................................. 7
AÇÃO DE FÁRMACOS NO SNC..................................................................... 7
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA ...................................................................................... 7
COMPLEXIDADE DAS INTERCONEXÕES NEURONAIS ............................................................. 8
RESPOSTAS ADAPTATIVAS SECUNDÁRIAS .......................................................................... 8
NEUROTRANSMISSORES CEREBRAIS .............................................................. 8
NORADRENALINA......................................................................................................... 9
DOPAMINA ................................................................................................................. 9
SEROTONINA .............................................................................................................10
HISTAMINA................................................................................................................10
ACETILCOLINA ...........................................................................................................10
GLUTAMATO .............................................................................................................10
GABA .....................................................................................................................11
GLICINA ...................................................................................................................11

AULA 2 - FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES .............................................. 12

HISTÓRICO DO ÓPIO .............................................................................. 12

FONTE E CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES ....................................................... 12
RECEPTORES OPIÓIDES E LIGANTES ENDÓGENOS............................................. 13
DOR ................................................................................................. 13
VIAS DA DOR ....................................................................................... 13
VIA AFERENTE ASCENDENTE EXCITATÓRIA ......................................................................13
VIA EFERENTE DESCENDENTE INIBITÓRIA (MODULATÓRIA) .................................................14
AÇÃO DOS OPIÓIDES .............................................................................. 14
VIA AFERENTE ...........................................................................................................14
VIA EFERENTE (MODULATÓRIA) ....................................................................................14
EFEITOS FARMACOLÓGICOS ..................................................................... 14
TOLERÂNCIA ....................................................................................... 15
DEPENDÊNCIA ..................................................................................... 15
FARMACOCINÉTICA ............................................................................... 16
APLICAÇÕES DOS OPIÓIDES ...................................................................... 16
EFEITOS COLATERAIS DOS OPIÓIDES............................................................ 16
TOXICIDADE AGUDA POR OPIÓIDES ............................................................. 17
MONITORADOS COM OPIÓIDES ................................................................. 17
TRATAMENTO INTOXICAÇÃO COM OPIÓIDES ................................................. 17

AULA 3 – FARMACOLOGIA DOS ANTICONVULSIVANTES ............................ 18

FISIOLOGIA......................................................................................... 18
A EPILEPSIA ........................................................................................ 18
FISIOPATOLOGIA DA EPILEPSIA .................................................................. 19
TRATAMENTO DA EPILEPSIA ..................................................................... 19
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES .............................................................. 19

2
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO ..........................................................................20
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO TIPO T ................................................................21
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO HVA ...................................................................21
FÁRMACOS QUE AUMENTAM INIBIÇÃO MEDIADA PELO GABA ..............................................21
FÁRMACOS INIBIDORES DE RECEPTORES DE GLUTAMATO ....................................................23
LEVETIRACETAM.........................................................................................................23
DIETA CETOGÊNICA .............................................................................. 23
CONCLUSÃO ....................................................................................... 24

AULA 4 - FÁRMACOS USADOS NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS ......... 25

DOENÇA DE ALZHEIMER .......................................................................... 25

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER ..............................................25
ESTRATÉGIAS.............................................................................................................27
PERSPECTIVAS FUTURAS ...............................................................................................27
DOENÇA DE PARKINSON .......................................................................... 27
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ...................................................................................28
NOVAS ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS ........................................................................30
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ............................................................ 30

AULA 5 - FÁRMACOS ESTIMULANTES DO SNC & PSICOTOMIMÉTICOS ........ 31

DEFINIÇÃO ......................................................................................... 31
ESTIMULANTES PSICOMOTORES ................................................................. 31
DERIVADOS ANFETAMÍNICOS ........................................................................................31
MECANISMO DE AÇÃO DA ANFETAMINA ..........................................................................31
MECANISMO DE AÇÃO DA FENFLURAMINA .......................................................................32
VIA DE RECOMPENSA ..................................................................................................32
EFEITOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS ......................................................................32
USO CLÍNICO DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS ...............................................................32
EFEITOS ADVERSOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS .......................................................33
NEUROADAPTAÇÃO.....................................................................................................33
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS .......................................34
COCAÍNA .................................................................................................................34
METILXANTINAS .........................................................................................................35
DROGAS PSICOTOMIMÉTICAS ................................................................... 36
MECANISMO DE AÇÃO ................................................................................................36
LSD, PSILOCIBINA E MESCALINA ....................................................................................36
MDMA (3,4-METILENODIOXIMETANDETAMINA) OU ECSTASY ..............................................36
BLOQUEADORES DE RECEPTOR NMDA ...........................................................................37

AULA 6 - FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS ................................. 38

TESTES PRÉ-CLÍNICOS ............................................................................ 38

FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DA ANSIEDADE ................................................ 38
BENZODIAZEPÍNICOS ............................................................................. 38
SISTEMA GABAÉRGICO ...............................................................................................39
MECANISMO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS ..............................................................39
PRINCIPAIS EFEITOS FARMACOLÓGICOS ..........................................................................40
BENZODIAZEPÍNICOS USADOS COMO ANSIOLÍTICOS...........................................................40
FARMACOCINÉTICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS ..................................................................40

3
USO CRÔNICO DOS BENZODIAZEPÍNICOS ........................................................................40
TOLERÂNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS ...........................................................................40
TOXICIDADE DOS BENZODIAZEPÍNICOS ...........................................................................41
DEPENDÊNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS .........................................................................41
QUADRO CLÍNICO DE ABSTINÊNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS .............................................41
BUSPIRONA ......................................................................................... 41
FÁRMACOS PARA TRATAR A ANSIEDADE ......................................................... 41

AULA 7 - FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS .................................................. 42

COMPORTAMENTOS PSICÓTICOS ............................................................... 42

DISTÚRBIOS COM PSICOSE ....................................................................... 42
ESQUIZOFRENIA .........................................................................................................42
AGENTES ANTIPSICÓTICOS....................................................................... 42
TÍPICOS....................................................................................................................42
ATÍPICOS ..................................................................................................................42
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS ........................................................................ 43
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA DAS PSICOSES.......................................................................43
SISTEMA DOPAMINÉRGICO ...........................................................................................43
AÇÕES ADICIONAIS DO ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS .............................................................44
EFEITOS COLATERAIS ..................................................................................................44
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ...................................................................... 44
EFEITOS COLATERAIS ..................................................................................................45
META TERAPÊUTICA .............................................................................. 45

AULA 8 - FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS & ESTABILIZADORES DE HUMOR .... 46

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO E TEORIA MONOAMINÉRGICA ........................... 46

ANTIDEPRESSIVOS ................................................................................. 46
1. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT) ...................................................... 46
MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTS..................................................................................47
OUTROS EFEITOS DOS ADTS (EFEITOS COLATERAIS) .........................................................47
2. INIBIDORES DA MAO .......................................................................... 47
MECANISMO DE AÇÃO DO IMAO ..................................................................................47
EFEITOS COLATERAIS DOS IMAO...................................................................................47
COMO EVITAR A INTERAÇÃO COM TIRAMINA ...................................................................47
3. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DA SEROTONINA (ISRS) .......................... 48
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS ISRS ...................................................................48
EFEITOS COLATERAIS DOS ISRS.....................................................................................48
4. INIBIDORES DA RECAPTURA DA NORADRENALINA (IRN)................................... 48
5. INIBIDORES DA RECAPTURA DA SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) ............... 48
6. ATÍPICOS ........................................................................................ 48
7. MULTIMODAIS .................................................................................. 49
RESPOSTA À MEDICAÇÃO E RESPOSTA AO PLACEBO ........................................... 49
EFICÁCIA X TOLERABILIDADE .................................................................... 49
ALTERAÇÕES FARMACOGENÉTICAS ............................................................. 49
MODELOS ANIMAIS ............................................................................... 49
O QUE A TEORIA CLÁSSICA MONOAMINÉRGICA NÃO EXPLICA .............................. 50
BUSCA DE NOVOS ANTIDEPRESSIVOS ............................................................ 50
TEORIA DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL ...........................................................50
TEORIA NEUROTRÓFICA DA DEPRESSÃO ..........................................................................50
TEORIA NEUROGÊNICA DA DEPRESSÃO ...........................................................................51

4
FÁRMACOS RECENTES ............................................................................ 51
CETAMINA ................................................................................................................51
BREXANOLONA ..........................................................................................................51
PERSPECTIVAS FUTURAS .......................................................................... 51

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AULA 1 - INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO
CENTRAL
MEDIADORES QUÍMICOS NO SNC
Existem em grandes quantidades e podem ser tanto clássicos (dopamina,
noradrenalina, serotonina) e não clássicos (hormônios e gases) que possuem efeitos sobre o
SNC.
Além disso, existe uma grande diversidade molecular de receptores e canais iônicos
para cada tipo de mediador, de modo que temos subdivisões dentro das próprias divisões.
Isso explica o porquê de um fármaco atuar sobre determinados receptores que
desencadeiam efeitos particulares.
Os receptores se tornam alvos seletivos para novas drogas em desenvolvimento,
sempre com o objetivo de proporcionar o efeito principal e evitando efeitos adversos pela
atuação sobre outros receptores não esperados.

TIPOS DE MEDIADORES Q UÍMICOS NO SNC

1. Neurotransmissores: Bem rápidos
a. Transmissão rápida: Canais iônicos;
b. Transmissão lenta: Receptores ligados à proteína G;
2. Neuromoduladores: Um pouco mais lentos do que os neurotransmissores
a. Receptores ligados à proteína G (peptídeos);
b. Segundos mensageiros (NO aumenta GMPc);
3. Fatores Neurotróficos (BDNF, NGF, fator de crescimento nervoso, VGEF)
a. Receptores ligados a tirosina cinase, regulam expressão gênica, controle de
crescimento nervoso e características fenotípicas de neurônio.

LOCAIS DE AÇÃO DOS F ÁRMACOS

Atuam através de mediadores (muito mais químicos do
que elétricos) para alterar sinalizações que culminem na
modificação de funções e de comportamentos.
1. Propagação do potencial de ação:
a. Bloqueio do potencial de ação: Pode ser feito
por meio de anestésicos, mas o uso de fármacos
nessa região bloqueia todos os impulsos e
possui baixa especificada;
2. Síntese de neurotransmissores: Local importante de modulação.
a. Bloqueio da entrada de precursores: Normalmente ocorre por meio de
canais específicos de membrana que permitem a entrada de precursores da
síntese, como aminoácidos (triptofano no caso da serotonina);
b. Bloqueio da ação de enzimas de síntese: Após a entrada do aminoácido
precursor, ele precisa ser modificado pela ação de enzimas para que haja a
produção do neurotransmissor. No caso da serotonina, o triptofano sofre ação
da enzima triptofano descarboxilase (passo limitante) que o transforma em 5-
HTP e, posteriormente, serotonina;
3. Armazenamento: Neurotransmissor não fica no axoplasma por ser uma região que
possui muitas enzimas que podem metabolizá-lo. Assim, por meio de canais
vesiculares, ele é colocado numa vesícula onde fica acondicionado e seguro até que
haja um potencial de ação que promova a fusão das vesículas e liberação dos
neurotransmissores.
a. Bloqueio dos canais vesiculares;

6
 4. Metabolismo: Enzimas de catabolismo na região do axoplasma.
a. Inibidores das enzimas de metabolismo: Monoamino oxidase metaboliza
os neurotransmissores monoamina. Assim, podemos impedir que haja esse
catabolismo de modo que o neurotransmissor continua atuando;
5. Liberação dos neurotransmissores: Evolve cálcio que entra pelos canais ativados
pelo potencial de ação. Molecularmente, algumas proteínas ancoram as vesículas na
região da membrana pré-sináptica para que haja a exocitose.
a. Bloqueio da liberação dos neurotransmissores;
6. Captação: Ocorre tanto na pré-sináptica (reciclagem com metabolização ou
armazenamento vesicular), quanto na célula da glia.
a. Bloqueio da Recaptação: Neurotransmissores ficam por mais tempo na
região da fenda sináptica de modo que sua ação é prolongada
7. Degradação: Ocorre por meio de enzimas extra-neuronais, como a
acetilcolinesterase na membrana da célula pós-sináptica que metaboliza Ach.
a. Inibição da degradação;
8. Atuação em receptores pós-sinápticos:
a. Antagonista de receptores: Bloqueio da ação dos receptores;
b. Agonista de receptores: Estimula a ação dos receptores.
9. Condutância iônica;
10. Sinalização retrógrada.
Fármacos bem seletivos que alteram a expressão gênica específica e fármacos que
atuam mais na direção da pós-sinapse do que da pré-sinapse possuem maior grau de
especificidade.
Se soubermos o mecanismo de funcionamento fisiopatológico da ansiedade,
conseguimos desenvolver um fármaco capaz de atuar especificamente em regiões e alvos e
gerem um efeito mais seletivo. Em contrapartida, o bloqueio de uma transmissão nervosa é
pouco seletivo pois ele faz isso de maneira geral no SNC.

ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS

Quimicamente são alvos proteicos:
1. Canais iônicos: São voltagem dependentes;
2. Receptores:
a. Ionotrópicos
b. Acoplados à proteína G;
c. Ligados a cinases;
d. Nucleares;
3. Enzimas;
4. Proteínas de transporte: Favorecem a liberação das vesículas

AÇÃO DE F ÁRMACOS NO SNC

Características importantes que são exclusivas do SNC:

BARREIRA H EMATOENCEFÁLICA
Os capilares do organismo apresentam fenestrações que
permitem a passagem de conteúdo do lúmen para o meio
extracelular. Contudo, no SNC isso não ocorre devido à presença da
barreira hematoencefálica, formada por projeções de astrócitos que
envolvem os capilares e fecham as fenestrações, dificultando a
exteriorização do conteúdo para o SNC.
Portanto, apenas fármacos muito pequenos conseguem atuar nesta região por
entrarem no SNC por meio de difusão passiva ou de transportadores que os carreguem.

7
 Assim, é importante para o processo de desenvolvimento de fármacos que atuem no
SNC que seja pensado em moléculas pequenas o suficiente e que sejam capazes de transpor
essa barreira. Em contrapartida, podemos também usar esse conceito para desenvolver
fármacos sistêmicos e que não possuam ação ao nível do SNC através de moléculas maiores.
Anti-histamínicos são inibidores do receptor H1 de histamina e um efeito colateral
poderoso desses medicamentos é dar sono, pois ele é capaz de ultrapassar a barreira
hematoencefálica e atuar na região que produz o sono.

C OMPLEXIDADE DAS INTERCONEXÕES N EURONAIS

O SNC encontra-se em equilíbrio o tempo inteiro com
todos os sistemas. Para isso, existem os sistemas de controle
excitatório e inibitório no cérebro, os quais encontram-se em
equilíbrio o tempo inteiro e geram o nosso comportamento
como resultado dessa interação.
Com um fármaco, é possível modular positivamente um organismo que se encontra
lentificado e dormindo de modo a fortalecer o sistema excitatório. Por outro lado, também é
possível utilizar um fármaco inibitório em casos de hiperatividade para diminuir o excesso
de atividade.
Esse sistema pode ser modificado de maneira indireta e pode ser feito tanto pela
estimulação da via que promove o efeito que se quer ou inibindo a via que não se deseja.
Assim, podemos fornecer um fármaco estimulatório da via inibitória para uma criança com
hiperatividade.

RESPOSTAS ADAPTATIVAS SECUNDÁRIAS

Muito presente no uso de drogas de abuso que induzem tolerância farmacológica, ou
seja, maiores quantidades de droga são necessárias para fornecer a mesma magnitude de
resposta que a da primeira estimulação.
Trata-se de respostas tanto ao nível de receptores (que se internalizam ou
externalizam), quanto ao nível de circuitos promovendo remodelação devido à ação dos
mecanismos de plasticidade.
Como exemplo, antidepressivos não possuem efeito imediato, mas precisam de um
tempo para atuar de modo a estimular as respostas adaptativas secundárias que geram o
efeito terapêutico de interesse. Ou seja, às vezes o efeito terapêutico não é necessariamente
aquele que tem efeito imediato, mas aquele tardio que depende da adaptação.

NEUROTRANSMISSORES CEREBRAIS
Para ser considerado um neurotransmissor, é necessário que seja sintetizada dentro
do SNC. Assim, apesar de ter a mesma forma química, as histaminas dos mastócitos não são
neurotransmissores.

8
N ORADRENALINA
Entrada do precursor aminoácido tirosina através de um
transportador de L-aminoácidos aromáticos no neurônio pré-
sináptico que sofre, então, influência da enzima tirosina-
hidroxilase a transformando em L-DOPA e, depois por outra enzima,
em dopamina.
A dopamina, então, entra em uma vesícula que se contiver a
enzima dopamina β-hidroxilase, ela é transformada em
noradrenalina.
A diferença fenotípica de um neurônio dopaminérgico e outro noradrenérgico é a
existência da enzima dopamina β-hidroxilase.
Com a liberação da noradrenalina, há atuação em receptores
noradrenérgicos:
Pós-sinápticos (𝛼1, β1, β2);
Pré-sinápticos autorreceptores (𝛼2): São moduladores
inibitórios para a própria liberação do neurotransmissor em
questão.
Vias: Noradrenalina é produzida por neurônios em locais
específicos, como o locus ceruleus (principal núcleo neuronal), e que
se projetam para várias regiões do SNC. Possuem localização mais
concentrada e são disseminadas através de vias cujos axônios são
longos e liberam seus neurotransmissores em várias áreas do
cérebro.
Funções: Alerta, vigília, humor e regulação da pressão arterial.

DOPAMINA
Entrada do precursor aminoácido tirosina através de um
transportador de L-aminoácidos aromáticos no neurônio pré-sináptico
que sofre, então, influência da enzima tirosina-hidroxilase a
transformando em L-DOPA e, depois por outra enzima, em dopamina,
que entra na vesícula e nela fica armazenada até que haja a deflagração
de um potencial de ação.
Ao ser liberada na fenda sináptica, a dopamina age através de
receptores de dopamina:
Pós-sinápticos metabotrópicos (D1 e D5): Sinalizam através de
AMPc e PKA;
Pós-sinápticos metabotrópicos (D2, D3 e D4): São inibitórios do
AMPc e PKA;
Pré-sinápticos autorreceptores (D2).
O efeito ocorre de acordo com o balanço dos efeitos dos
diferentes receptores (que aumentam ou diminuem AMPc) na pós-
sinapse e que depende da quantidade de cada tipo de receptor
presente nesta e em outras áreas.
Vias dopaminérgicas e suas funções:
Mesocortical (Área tegmental ventral do mesencéfalo ao
córtex): Memória, atenção e resolução de problemas;
Nigroestriacal (Substância negra ao estriado): Controle de movimentos e parte do
sistema extrapiramidal. Sua degeneração ocorre na doença de Parkinson;
Mesolímbica (Mesencéfalo ao sistema límbico como núcleo accumbens, hipocampo,
amigdala): Sensações de prazer, motivação e alucinações das psicoses;
Túbero-infundibular (Tuber cinéreo ao infundíbulo): Controle da secreção de
prolactina, com efeito inibitório em receptores D2.

9
SEROTONINA
Síntese a partir do aminoácido triptofano que é transformado
pela triptofano hidroxilase (etapa limitante da reação) em 5-HTP
que, por sua vez, é transformada em serotonina. Depois de
sintetizada, é estocada em vesículas até ser liberada com a
deflagração de um potencial de ação.
Na sinapse, a serotonina encontra um dos 14
receptores conhecidos de serotonina:
5-HT1A e 5-HT4~7: Receptores metabotrópicos que
atuam através da Adenil ciclase e interferem na
síntese de AMPc. A diferença é que 5-HT1A é inibitório,
ao passo que os 5-HT4~7 são estimulatórios;
5-HT2A e 5-HT2C: Atuam através da via da fosfolipase C,
IP3 e cálcio produzindo PKC;
5-HT3: Único receptor de canal.
A existência de uma grande variedade de receptores para serotonina nos mostra que
apenas a inibição da síntese de serotonina é muito inespecífica, pois a especificidade é dada
pela ação de cada tipo de receptor que responde a essa mesma enzima.
Vias: Sintetizada nos núcleos da rafe na região mesencefália e da
ponte e distribuída para todas as regiões encefálicas por meio de seus
axônios.
Funções: Efeitos comportamentais e emocionais (humor,
agressividade, ansiedade, alucinações, libido), comportamento
alimentar, sono e vigília, controle da transmissão sensorial, regulação da
temperatura corporal e pressão arterial e vômito.

H ISTAMINA
Sintetizada nos corpos mamilares do hipotálamo e liberada em
várias regiões através das vias que saem do hipotálamo.
Funções: Ciclo sono e vigília, termorregulação, ingestão de
água e alimentos e controle motor (interação com sistema
dopaminérgico).

ACETILCOLINA
Presente no SNP e SNC nos neurônios colinérgicos.
Sintetizada pela entrada da colina que, junto com Acetil-CoA,
sofrem ação da colina acetiltransferase produzindo Ach que é
armazenada em vesículas até a deflagração do potencial de ação.
Principalmente sintetizada nos núcleos da base e
interneurônios do estriado. Importante no Alzheimer pela
degeneração dos núcleos da base e diminuição da liberação de Ach.
Funções: Aprendizado e memória de curto-prazo, alerta e
controle motor.

G LUTAMATO
Os aminoácidos não são sintetizados em corpos neuronais
em locais específicos, mas de modo difuso pelo cérebro.
O glutamato é produzido a partir da glutamina que sofre
ação da enzima glutaminase. Além disso, o glutamato pode ser
revertido a glutamina através da glutamina sintase.
A partir do glutamato é sintetizado o GABA que possui ação
inibitória (ao contrário do glutamato) pela enzima de acetilase do
ácido glutâmico (DAG).

10
 Assim, o neurônio glutamatérgicos recebe o
precursor glutamina através de um transportador e a
transforma em glutamato pela enzima glutaminase. É
armazenada na vesícula e liberada na sinapse por intermédio
de um potencial de ação.
Pode ser recaptada pelo transportador EAAT do neurônio pré-sináptico, onde é
reutilizada e colocada dentro de vesículas; ou pelo transportador TAAE do astrócito, onde é
transformada em glutamina pela enzima glutamina sintase, liberada pelo transportador de
glutamina e podendo ser recaptada pelo neurônio glutamatérgicos.
Portanto, o astrócito pode ser considerado um reservatório
de glutamina (precursor do glutamato).
Os receptores glutamatérgicos podem ser:
Ionotrópicos: NMDA, AMPA e Cainato. São os mais
importantes para a farmacologia;
Metabotrópicos: Grupos I, II e III.
NMDA é um receptor de cátions, assim, quando o glutamato se liga a ele, existe
deslocamento do magnésio e abertura do canal com entrada de sódio e cálcio

GABA
Neurotransmissor inibitório disseminado pelo cérebro em
muitas vias inclusive de intrneurônios.
A enzima glutaminase transforma glutamina em glutamato
que, dentro do neurônio GABAérgico é transformado pela enzima
ácido glutâmico descarboxilase (GAD) em GABA. Este é
armazenado em vesículas e liberado na fenda sináptica sob estímulo
despolarizante.
Receptores GABAérgicos:
GABAA: É um canal de ânions cloreto;
GABAB: Receptor metabotrópico;
GABAC.

G LICINA
Importante como aminoácido inibitório na medula espinal através do percurso da dor.

11
 AULA 2 - FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES
HISTÓRICO DO ÓPIO
Provém da planta papoula (Papaver somniferum) que quando tem seu bulbo cortado
escorre um líquido branco que dá origem ao ópio.
Em III a.C. foi usado pelos árabes para tratar diarreia e em XVI d.C. foram conhecidas
suas propriedades analgésicas e chamada “Droga de Deus”.
Foi utilizado de forma ilícita como fumo por ingleses, indianos e chineses, conferindo
sensação de bem estar, hipnose e sono.
Em 1805, Serturner conseguiu isolar o alcaloide morfina do ópio. O nome foi dado em
homenagem ao Morfeu, Deus grego dos sonhos.
Entre 1839 e 1860 houve a guerra do ópio entre o Reino Unido e a China. A China
perdeu e teve que ceder o território de Hong Kong para o Reino Unido. A partir de então, o
ópio começou a ser utilizado até ser constatada a dependência química da substância.
As indústrias farmacêuticas começaram a explorar o ópio e a Bayer chegou a
desenvolver a heroína como droga de efeito antitussígeno. Posteriormente, sua venda foi
banida e atualmente ela é considerada uma droga sintética de abuso.

FONTE E CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

1. Naturais: Presentes como alcaloides do ópio
Morfina (agonista pleno);
Codeína (agonista parcial e pró-fármaco);
2. Derivados Semi-sintéticos:
Heroína (diacetilmorfina);
3. Sintéticos: Indústrias farmacêuticas, baseada na estrutura
química desses compostos produziram mudanças.
Agonistas: Meperidina, Metadona, Fentanila;
Agonista parcial: Buprenorfina;
Agonista-antagonista: Pentazocina, Nalorfina;
Antagonista: Naloxona, Naltrexona.
A heroína é muito mais lipossolúvel e atinge mais rapidamente o cérebro, de modo
que possui alta capacidade de produzir tolerância e síndrome da abstinência. O fato de ela
ter duas acetilações permite sua atuação nas áreas ligadas à recompensa (núcleo accumbens).
Farmacocinética é o movimento do fármaco dentro do organismo: Absorção (entrada
do ponto de absorção até a corrente sanguínea), distribuição, metabolização e excreção.
É importante lembrar que a via endovenosa não existe absorção, pois ela já cai direto
na corrente sanguínea.
O uso dessas drogas é feito dependendo da ocasião de acordo com a farmacocinética
de cada um deles. Por exemplo, a fentanila é muito utilizada em ambiente cirúrgico apenas
por via endovenosa, pois tem efeito de início e de término muito rápidos.
Agonista parcial é um fármaco que se liga ao receptor por um reconhecimento total,
mas não ativa 100% e não chega ao total de sua potência como os agonistas plenos.
Agonistas-antagonistas são aqueles que se comportam como agonistas em alguns
receptores de opióides e antagonistas em outros.
Antagonistas possuem alta afinidade pelo receptor, mas não possui atividade
intrínseca e atua impedindo a possibilidade de atuação de um agonista.
Sempre utilizar os nomes farmacológicos do princípio ativo de acordo com a DCB
(denominações comuns brasileiras), jamais o nome comercial.
A morfina possui radicais fenantrênicos.

12
RECEPTORES OPIÓIDES E LIGANTES ENDÓGENOS
μ (mu) – MOR: Encefalinas e β-endorfinas. É o mais comum, encontrado espalhado
no SNC e em outras áreas fora do SNC como intestino;
ⲕ (kappa) – KOR: Dinorfinas. Encontrado na parte espinal e supraespinal;
δ (delta) – DOR: Encefalinas e β-endorfinas;
ORL (opioid receptor-like): Nociceptina/ Orfanina. “Receptor órfão”;
ɛ (epsilon): Endomorfina.
Todos os receptores opioidérgicos são molecularmente inibitórios e metabotrópicos.
Na região da pré-sinapse, provocam a hiperpolarização dos neurônios através de proteínas
Gi que inibe Adenil ciclase e da produção de AMPc, de modo que não há entrada de cálcio e
nem liberação de vesículas contendo neurotransmissores. Em contrapartida, na região da
pós-sinapse, os receptores metabotrópicos aumentam a permeabilidade dos canais de
potássio causando influxo para o intracelular e consequente hiperpolarização.
A existência de um receptor que reconhece a substância de uma planta parece
estranho, mas faz sentido quando pensamos que o motivo de sua existência é o fato de termos
produção endógena de substâncias que fossem similares, ou seja, os peptídeos opióides
endógenos.
Esses opióides vêm dos pré-pró-peptídeos,
principalmente a POMC, que é clivada em várias regiões
formando vários pequenos peptídeos.
Através da localização dos receptores e a função daquela
área específica foi possível compreender a função dos opióides.
Localizado no córtex, tálamo, hipotálamo, núcleo parabraquial, formação reticular,
sustância cinzenta periaquedutal (mesencéfalo) e substância gelatinosa do corno dorsal da
medula espinal.

DOR
A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável relacionada com lesão
tecidual real ou potencial. Apresenta 2 componentes:
Sensação dolorosa ou nocicepção;
Reatividade emocional à dor (que potencializa a dor).
Um analgésico esteroidal ou não apenas abole a nocicepção e não a reatividade
emocional à dor. O opióide, entretanto, é capaz de inibir os dois.
Nocicepção recebe influência de: Experiências prévias (dores anteriores
potencializam as experiências futuras pelo medo); estados ou traços psicológicos (indivíduo
com depressão apresenta limiar de dor mais baixo); fatores sociais, culturais e ambientais;
estímulos dolorosos; fatores psicológicos; e mecanismos neuropáticos.

VIAS DA DOR
V IA AFERENTE ASCENDENTE E XCITATÓRIA
O estímulo doloroso sobre os receptores localizados
na pele, vísceras e músculos é transmitido para o neurônio
primário, cujo corpo celular encontra-se no gânglio das raízes
dorsais e faz a primeira sinapse na lâmina II do corno dorsal
da substância cinzenta da medula espinal.
Após entrar na medula, ocorre o cruzamento do plano
mediano e sobe em direção ao tálamo pelo trato espino-
talâmico. No tálamo, existem projeções para integrar a
sensação dolorosa que ocorre no córtex somatossensorial e
sistema límbico.

13
V IA E FERENTE DESCENDENTE INIBITÓRIA (MODULATÓRIA )
Responsável pela modulação da dor.
A via descendente provém do córtex
somatossensorial, tálamo, hipotálamo, substância cinzenta
periaquedutal e núcleos rubros, desce pelas fibras da medula
espinal, realizam o cruzamento do plano mediano em direção
à lâmina II do corno dorsal da substância cinzenta da medula.
A modulação é feita nos interneurônios inibitórios que inibem a descarga dos
neurônios ascendentes da dor.
Os neurotransmissores da dor liberados na primeira sinapse no corno dorsal são
glutamato e substância P que conferem a sensação dolorosa da via ascendente.
O neurotransmissor liberado pelos interneurônios é a encefalina que possuem ação
inibitória e realizam a modulação da dor.

AÇÃO DOS OPIÓIDES

V IA AFERENTE
Nociceptores na periferia: Receptores μ modulada pelo NO;
Primeira sinapse: Receptores μ opioidérgicos presentes na pré-sinapse do primeiro
neurônio que inibem a liberação do glutamato e sustância P;
Diretamente no tálamo: Receptores opioidérgicos (principalmente μ) que são
inibitórios e provocam hiperpolarização neuronal.
A via aferente é inibida em 3 pontos de
modulação pelos opióides. Dessa maneira, o efeito
analgésico dos opióides é muito forte por agir tanto
periférica quanto centralmente.

V IA E FERENTE (MODULATÓRIA )
É uma via que naturalmente já causa a
modulação e diminuição da dor. Assim, com a ação dos
opióides, a inibição natural dessa via é potencializada.
Os neurotransmissores da via modulatória inibitória da dor são serotonina e
noradrenalina, que atuam nos interneurônios modulatórios da via ascendente, nos quais há
glicina, GABA e encefalina.
Os opióides inibem o potencial de ação dos interneurônios GABAérgicos que se
encontram entre a substância periaquedutal e os núcleos rubros e nos núcleos da rafe. Esses
interneurônios freiam naturalmente a modulação da dor, de modo que a sua inibição libera e
potencializa a via de modulação inibitória da dor, permitindo que mais serotonina e
noradrenalina sejam liberadas para os interneurônios inferiores da medula.
Trata-se de um circuito que gera uma inibição pela ação de um fármaco inibitório
sobre uma via modulatória inibitória que estava freando naturalmente a inibição.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS
Efeito analgésico é feita ao nível espinal e supraespinal com sensação de bem estar,
euforia e aumento da capacidade de suportar a dor.
Efeito não esperado de depressão respiratória e diminuição da sensibilidade ao
CO2, constituindo um efeito direto nos centros respiratórios bulbares do SNC. Assim, doses
terapêuticas acabam deprimindo todas as fases da respiração, ou seja, devemos tomar
cuidado para não usar os opióides em indivíduos que apresentam disfunção pulmonar.
Associações de opiódes como anestésicos gerais, tranquilizantes e álcool causa
grande depressão respiratória que pode culminar no coma.

14
 O sono também é uma consequência dos opióides, também chamados de
hipnoanalgésicos. Apesar disso, o sono fisiológico já é uma causa natural de diminuição da
sensibilidade dos centros bulbares ao CO2.
Efeito de diminuição do reflexo da tosse pela atuação direta sobre o centro da tosse
no SNC, mas não está associada à depressão respiratória em si. Assim, fármacos como a
codeína podem ser utilizados como antitussígeno em casos de tosse não produtiva que
incomodam muito o paciente, principalmente o acamado.
Efeito de diminuição da motilidade do trato gastrointestinal e constipação. Com
isso, ocorre diminuição de secreção de HCl, biliares e pancreáticas; aumento do tempo de
esvaziamento gástrico; diminuição da absorção de drogas por via oral; diminuição da
velocidade de passagem do conteúdo intestinal; e aumento do tônus do esfíncter anal. Devido
a esse feito de constipação esses medicamentos foram utilizados para o tratamento da
diarreia.
Assim, os opióides não devem ser utilizados para dores de cólicas biliares pois ele
causa a constrição do esfíncter de Oddi, aumentando a pressão do ducto biliar piorando ainda
mais a cólica biliar.
Efeito de indução de náuseas e vômitos devido à ação direta sobre
quimiorreceptores na área postrema. Ocorrem náuseas em 40% e vômitos em 15%. Esse
efeito é potencializado pela ação de aumento do tempo de esvaziamento gástrico que
mantém a comida parada no estômago dos indivíduos que acabaram de se alimentar.
Efeito de miose é patognomônico de opióides. Por isso, os indivíduos que utilizam
heroínas podem ser diferenciados daqueles que utilizam cocaína pela observação do sinal
da pupila puntiforme. Assim, temos a constrição da pupila pelo efeito direto sobre os
receptores μ opioidérgicos presentes na terminação do nervo parassimpático.
Efeito de aumento da mortalidade neonatal pela atuação sobre a musculatura lisa
relaxando-a e dificultando o trabalho de parto. Existem também os efeitos sobre o SNC de
diminuição da respiração que diminuem a cooperação da paciente na hora do parto. Além
disso, é capaz de atravessar a placenta causando depressão respiratória no bebê.
Apesar disso, a neperidina é mais utilizada na obstetrícia por ter menor grau de todos
esses feitos citados. Ainda assim, se possível deve-se evitar o uso de opióides durante a
gravidez.

TOLERÂNCIA
Tolerância farmacodinâmica são mudanças adaptativas nos
sistemas que sofrem ação da droga, de modo que para manter o
mesmo efeito apresentado na sensibilização (primeira dose) o
indivíduo precisa aumentar cada vez mais a quantidade da dose de
fármaco administrada.
Existem mudanças ao nível molecular de internalização de receptores opioidérgicos
e reciclagem e mudanças ao nível de circuitos com maior arborização. Acredita-se que
ambos os tipos de mudanças estão envolvidos nesse processo de desenvolvimento de
tolerância.

DEPENDÊNCIA
Ocorre com o uso abusivo (inclusive das substâncias sintéticas abolidas como heroína)
e uso crônico de doses terapêutica.
Deve-se realizar a redução gradual da dose (desmame) para evitar sintomas da
síndrome de abstinência. NUNCA interromper completamente de uma vez;
Efeitos são mediados principalmente pela ativação de receptores μ e os agonistas ⲕ
são menos propensos a produzir tolerância.

15
 A dependência física provocada pelos opióides ocorre através de um desequilíbrio
agudo no sistema como consequência dos efeitos da droga. Cronicamente, o organismo
consegue reestabelecer o equilíbrio do sistema na presença da droga através de modulações
cerebrais (internalização de receptores e novas vias) para tentar manter o sistema em
equilíbrio. Nesse caso, o indivíduo encontra-se em estado de dependência.
Com a remoção da droga, ocorre um desequilíbrio devido à readaptação obtida do
sistema. O resultado é a síndrome da abstinência, caracterizado pela exacerbação de efeitos
oposto àqueles apresentados pelo fármaco.
Síndrome da abstinência dos opióides: Hiperalgesia, cólicas do trato
gastrointestinal, sudorese, febre, dores musculares, tosse, agressividade e depressão.
Assim, opióides sem supervisão apropriada tem risco potencial de abuso.
São fármacos de alta lipofilicidade que atravessam a barreira hematoencefálica e que
possuem efeito rápido. Assim, eles são fármacos de alto abuso pois seu efeito rápido causa
facilmente tolerância e necessidade de aumento das doses em uso. Além disso, quanto mais
curta a meia-vida, mais intensa é a abstinência e maior o risco de abuso.
Utilização de metadona para a dependência devido a sua longa duração no organismo.
Ou seja, é possível fazer uso de uma dose menor que permanece mais tempo no organismo
e permite realizar o desmame com maior facilidade.

FARMACOCINÉTICA
Absorção: Mucosa nasal e bucal dos mais lipofílicos; Transdérmica (não há efeito de
primeira passagem); Injeção intramuscular/ subcutânea; Via oral e retal.
Efeito de primeira passagem: 25% de biodisponibilidade via oral (metabolização de
primeira passagem pelo fígado).
Ligação a proteínas plasmáticas.
Cruzam a barreira hematoencefálica. Buprenorfina e fentanila são altamente
lipofílicos.
Metabolização hepática: Conjugação com ácido glucurônico (Morfina → morfina-6-
glucuronídeo). Apesar de o metabólito ser conjugado para tornar-se mais hidrofílico e ser
excretado na urina, no caso da morfina, o M6G é 2 vezes mais potente que a própria morfina
e menos lipossolúvel. Assim, na administração crônica, o metabólito pode contribuir
significativamente para ações analgésicas da morfina.
Excreção renal por filtração glomerular, ocorrendo circulação entero-hepática.

APLICAÇÕES DOS OPIÓIDES

Dores agudas de moderadas a intensas, dores crônicas, oncológicas e pós-cirúrgicas.
Embora atenuada, a dor ainda é percebida, porém a reação emocional à dor é
diminuída.
Antitussígeno: Codeína e dextrometorfano;
Tratamento da dependência: Metadona (farmacocinética com período de ação mais
longo);
Antidiarreico: Loperamida e difenoxilato;
Intoxicação por opióide: Naloxona (antagonista)

EFEITOS COLATERAIS DOS OPIÓIDES

Depressão respiratória, náuseas e vômitos, confusão mental, disforia, constipação,
retenção urinária, prurido (estimula liberação de histamina pelos mastócitos), hipotensão
arterial (decorrente de histamina que vasodilata) e aumento de pressão do trato biliar.

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TOXICIDADE AGUDA POR OPIÓIDES
Depressão respiratória: 2~4 ciclos/ min e cianose;
Hipotensão: Histamina;
Miose (pupila puntiforme): Hipóxia pode levar à dilatação das pupilas;
Músculos esqueléticos flácidos: Mandíbula relaxada, posição da língua pode
causar asfixia;
Coma.

MONITORADOS COM OPIÓIDES

Problemas respiratórios (enfisema, asma): Depressão respiratória;
Insuficiência renal e idosos: Excreção renal;
IMAO, Fenotiazinas, antidepressivos: Aumento dos efeitos de depressão respiratória;
Grávidas: Depressão respiratória no bebê.

TRATAMENTO INTOXICAÇÃO COM OPIÓIDES

Realizar ventilação mecânica e administrar antagonistas de opióides (naloxona).
Cuidado para evitar a síndrome de abstinência.

17
 AULA 3 – FARMACOLOGIA DOS ANTICONVULSIVANTES
FISIOLOGIA
Os canais iônicos se encontram em 3 principais
estados:
Estado de repouso: Fechado, sem passagem
de nenhum íon através dele;
Configuração aberta: Suas estruturas começam a se alterar e ele muda de
conformação, sendo possível abrir um poro por onde passam os íons;
Confirmação inativada: Intermediária entre aberto e fechada. Acontece pois o
portão de inativação que se localizava fora do canal passa a oclui-lo e
independentemente do sinal elétrico que venha, ele não será aberto.
Esses canais iônicos são importantes para a geração de potenciais de ação, que são o
modo pelo qual acontece a comunicação entre os neurônios.
Basicamente o potencial de ação é deflagrado através de um
estímulo forte o suficiente para elevar o potencial de membrana
acima do limiar de -55mV, causando a abertura dos canais de sódio
e permitindo o influxo de sódio por difusão passiva para dentro da
célula. O resultado é a geração de uma despolarização elétrica que
causa o potencial de ação.
Quando o potencial elétrico atinge +40 mV, inicia-se a
abertura de canais de potássio de modo que ocorre influxo de
potássio para fora da célula e consequente repolarização celular
com queda do potencial de membrana para um valor menor do que
o potencial de repouso, causando o chamado período refratário.
Nesta fase, os canais iônios encontram-se na conformação inativada,
de modo que se mantém fechados impedindo que ocorra a
deflagração de um novo potencial de ação.
O neurotransmissor GABA é um dos principais inibitórios e sua função é basicamente
restringir os sinais excitatórios. Portanto, se quisermos que os sinais se concentrem em
determinada região do cérebro, temos os interneurônios inibitórios que liberam GABA para
impedir que os sinais elétricos se espalhem para outras áreas do SNC, de modo que tenhamos
um sinal mais restrito e localizado.
Na sinapse, existe a terminação pré-sináptica responsável
pela liberação de neurotransmissores contidos no interior de
vesículas através do influxo de cálcio deflagrado pela chegada de
um potencial de ação despolarizante. Isso acontece pela abertura
dos canais de cálcio do tipo HVA que são dependentes de voltagem.
O receptor GABAA é inibitório pois se configura como um
canal que, quando aberto, permite a entrada de íons cloreto para
dentro da célula, promovendo a hiperpolarização. Nessa condição,
não é possível que haja a deflagração de um potencial de ação.
O receptor glutamatérgicos NMDA é, geralmente,
excitatório e se constitui como um canal iônico que, quando ativado,
permite a entrada de cátions responsáveis por realizar a
despolarização celular e deflagração de um potencial de ação.

A EPILEPSIA
Quando os canais iônicos ou redes neurais trabalham de modo anormal ou em
excesso, existe a geração de atividades elétricas de alta frequência, o que caracteriza uma
crise epilética. Ou seja, ou os canais iônicos de sódio e cálcio estão trabalhando em excesso
(mantendo a célula despolarizada por mais tempo) ou as redes neurais inibitórias não estão
trabalhando eficientemente para bloquear os sinais excitatórios em excesso.

18
 Crise epiléptica: Definida como a ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas
decorrentes de atividade neuronal síncrona ou excessiva no cérebro.
As descargas de alta frequência podem ocorrer em decorrência:
Aumento da neurotransmissão excitatória;
Diminuição da neurotransmissão inibitória;
Condutância anormal dos canais iônicos;
Alterações das características das membranas (membrana mais solúvel).
Numa situação normal, existe o lado excitatório e inibitório em equilíbrio. Contudo,
durante uma crise epilética, ocorre excitação em maior grau do que a inibição.
Causas são variadas:
Genéticas: Alteração de canais de cálcio que se mantém mais abertos;
Ambientais: Toxinas, lesão, doenças ou combinação de todos.
Sintomas Dependem da localização da atividade elétrica excessiva ou anormal e
podem ser:
Sintomas motores (contrações rítmicas);
Perda de consciência;
Alterações nas funções não-motoras (olfato);
Alterações em funções de ordem superior (linguagem e memória);
Sensação de medo e confusão;
Olhar fixo e perplexo;
Crise de ausência: Interrupção súbita de consciência devido a uma dessinconização
da transmissão tálamo-córtex.

FISIOPATOLOGIA DA EPILEPSIA
Nova terminologia da classificação das crises:
Focal: Rede neuronal constituída em um único hemisfério;
Generalizada: Ambos os hemisférios são acometidos, mas
isso não significa todo o cérebro.
Durante a vigília, temos a passagem de sinais sensoriais do
tálamo para o córtex; contudo, durante o sono, os canais de cálcio
tipo T estão ativados e impedem a passagem da informação
sensorial para o córtex. Assim, durante a crise de ausência, ocorre
a ativação dos canais de cálcio tipo T durante a vigília que são
ativados numa situação de hiperpolarização da membrana,
promovendo aumento de GABA e perda do excitatório.
Por isso, o canal de cálcio do tipo T é um alvo do tratamento
farmacológico para a crise de ausência.

TRATAMENTO DA EPILEPSIA
O tratamento vai depender do tipo da convulsão (local, generalizada ou de ausência).
No caso das crises focais, deve-se identificar a causa e, muitas vezes, é possível fazer a
remoção cirúrgica.
A farmacologia atua no bloqueio da geração de novos potenciais de ação, na tentativa
de diminuir a frequência das descargas elétricas e, portanto, as crises epiléticas. Isso é feito
através do prolongamento do período refratário, ou seja, manter o canal de sódio mais tempo
em sua forma inativada, de modo que novos potenciais de ação não são capazes de abri-los.

FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES
Bloqueadores de canais de sódio;

19
 Bloqueadores de canais de cálcio: HVA (responsável pela liberação de
neurotransmissores na sinapse) e tipo T (responsáveis pelas crises de ausência);
Aumento da inibição pelo GABA;
Inibidores de receptores de glutamato: Inibem o estímulo excitatório;
Ligação à SV2 (proteína de vesícula sináptica): Impede a liberação de
neurotransmissores.

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO

Principais características:
Aumentam o tempo de inativação dos canais de sódio;
Podem ser utilizados para o tratamento de crises ficais e generalizadas;
Possuem pouco efeito para as crises de ausência;
Possuem maior afinidade para os canais que trabalham em altas frequências.
Principais fármacos: Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina, Lacosamida e Ácido
valpróico.

F ENITOÍNA
Mecanismo de Ação: Ocasiona um bloqueio das descargas elétricas, diminuindo o
tempo de recuperação dos canais desativados, mantendo-os mais tempo nessa
conformação e impedindo a propagação dos potenciais de ação;
Utilizado para as crises generalizadas e focais;
> 95% ligada à albumina plasmática: Importante para os pacientes com baixa
concentração de albumina no plasma (CUIDADO!), pois quanto menos albumina no
sangue, maior a concentração de fármaco livre e capaz de atuar;
Inativação pelo metabolismo hepático: Atenção aos pacientes com insuficiência
hepática que não são capazes de metabolizar o fármaco e ficam com concentração
elevada no plasma;
½ plasmática de 24 horas;
Interação medicamentosa: Fármacos que utilizam a CYP450 para serem
metabolizados;
Metabolismo de cinética de saturação (ou de ordem zero): Maioria dos fármacos
trabalham sob metabolismo de ordem zero (aquilo que é eliminado é proporcional
ao contido no plasma), de modo que o incremento da dosagem ocasiona alteração da
concentração no plasma e será proporcional ao eliminado. Portanto, os
medicamentos que atuam sob esse tipo de metabolismo normalmente possuem vias
de eliminação saturadas de modo que pequenos aumentos de concentração na
dosagem podem não ser proporcionalmente eliminados pelo organismo, podendo
acumular no organismo e ocasionar efeitos tóxicos;
Janela terapêutica muito estreita: Diferença de concentração entre a terapêutica e
a tóxica é muito próxima. Portanto, pequenos incrementos na dosagem podem ser
perigosos.

C ARBAMAZEPINA
Mecanismo de Ação: Atividade anticonvulsivante semelhante à fenitoína por
diminuir a velocidade de recuperação dos canais de sódio inativados;
Utilizado para as crises focais;
Seu metabólito é ativo e anticonvulsivante.

L AMOTRIGINA
Mecanismo de Ação: Retarda a recuperação dos canais de sódio da sua forma
inativada (mesmo mecanismo que os anteriores);
Utilizada para crises focais e tônico-clônicas.

L ACOSAMIDA
Mecanismo de Ação: Aumenta o tempo de recuperação dos canais de sódio
inativados;
Utilizado para o tratamento de crises focais;

20
 Um dos mais novos fármacos anticonvulsivantes dessa classe;
Pode ser uma alternativa à fenitoína e carbamazepina devido a menores interações
medicamentosas;
Janela terapêutica limitada e efeitos adversos dependem da dose.

BLOQUEADORES DE C ANAIS DE CÁLCIO TIPO T

Os canais de cálcio tipo T encontram-se inativados durante a vigília devido à
despolarização da membrana. Já durante o sono, eles se ativam pela hiperpolarização e
impedem a passagem de informação sensorial do tálamo para o córtex.
Durante as crises de ausência, ocorre hiperpolarização e ativação desses canais no
estado de vigília.

E TOSSUXIMIDA
Bloqueador de canais de cálcio do tipo T;
Na dose terapêutica não altera o bloqueio do canal de sódio e nem interfere com a
inibição do GABA;
Utilizado para crises de ausência;
Ineficaz para crises focais e generalizadas pois não altera os canais de sódio.

Á CIDO V ALPRÓICO
Diminui a velocidade de recuperação dos canais de sódio inativados e, sob doses
mais altas, diminui a atividade dos canais de cálcio do tipo T;
Utilizado para crises de ausência e focais;
Possui múltiplos efeitos:
o Aumenta a inibição mediada pelo GABA: Aumento da atividade da enzima
descarboxilase do ácido glutâmico (sintetizadora do GABA) e inibindo
enzimas que degradam o GABA.
Alternativa para fenitoína e carbamazepina (crises focais) e para etossuximida (crises
de ausência);
Atenção: Efeito teratogênico de malformação fetal quando usado por grávidas.

BLOQUEADORES DE C ANAIS DE CÁLCIO HVA

Ativado quando há despolarização da membrana sináptica, permitindo a entrada de
cálcio na pré-sinapse e causando a liberação de neurotransmissores.

G ABAPENTINA
Fármaco com estrutura análoga ao GABA;
Inibição dos canais de cálcio do tipo HVA;
Utilizado para o tratamento de crises focais e generalizadas, pela diminuição de
neurotransmissores;
Poucas interações medicamentosas e efeitos adversos;
Não é tão eficaz quanto os outros medicamentos.

P REGABALINA
Fármaco com estrutura análoga ao GABA;
Inibição dos canais de cálcio do tipo HVA;
Utilizado no tratamento de crises focais pela diminuição de liberação dos
neurotransmissores glutamato e noradrenalina;
Poucas interações medicamentosas.

FÁRMACOS QUE AUMENTAM INIBIÇÃO MEDIADA PELO GABA

Aumentam a neurotransmissão inibitória e possui efeitos muito variados pois os
receptores GABA estão espalhados pelo cérebro.

21
 Os principais fármacos dessa classe são os barbitúricos e os benzodiazepínicos,
sendo que os primeiros têm efeito sobre todos os tipos de receptores GABA A, ao passo que
os segundos atuam apenas sobre alguns subgrupos.
Receptor GABAA é constituído de subunidades de modo que os receptores são
diferentes entre si devido a essa constituição de subunidades. Assim, pode ser que essa
seletividade dos benzodiazepínicos se deva a uma maior afinidade por uma dessas
subunidades.
Os fármacos possuem sítio de ligação no receptor GABA
diferente do sítio de ligação do próprio neurotransmissor e sua ligação
aumenta a afinidade do receptor pelo neurotransmissor. Dessa maneira,
com a ligação dos benzodiazepínicos, aumento da frequência de
abertura do canal; enquanto a ligação dos barbitúricos faz com que o
canal permaneça mais tempo aberto.
O resultado da utilização de ambas as medicações, portanto, é o maior influxo de
cloreto e maior hiperpolarização com consequente menor disparo dos potenciais de ação.

B ENZODIAZEPÍNICOS
Na presença do benzodiazepínico, o receptor GABA torna-se mais afim ao
neurotransmissor, facilitando sua ligação a ele. Com isso, ocorre maior frequência de
abertura do canal com maior influxo de íons cloreto para dentro da célula e consequente
hiperpolarização.
Possuem efeito seletivo para alguns receptores GABAA, devido à composição de suas
subunidades.
Principais medicamentos usados são:
Diazepam, lorazepam e midazolam: Tratamento de crises focais e generalizadas;
Clonazepam: Tratamento da crise de ausência, sendo o 4º fármaco de escolha
(etossuximida, ácido valpróico e lamotrigina).
A via de transmissão tálamo-córtex é formada por dois principais neurônios:
O neurônio tálamo-reticular GABAérgico que possui um receptor GABA e localiza-
se no tálamo fazendo sinapse com o neurônio relé;
O neurônio relé responsável por levar a informação do tálamo para o córtex que
possui receptores para GABA e canais de cálcio do tipo T (ativos quando
hiperpolarizados).
Clonazepam atua sobre os receptores GABAérgicos
localizados nos neurônios tálamo-reticular, causando
hiperpolarização desse neurônio e inibição de sua atuação, de
modo que o neurotransmissor GABA produzido por ele não é
liberado na sinapse com o próximo neurônio. Dessa maneira, o
neurônio relé não é hiperpolarizado, e o canal de cálcio tipo T
também não se ativa, corrigindo, então, a crise de ausência.
É importante notar que o clonazepam possui ação mais seletiva para o receptor GABA
do neurônio tálamo-reticular que permite a ação de tratamento das crises de ausência. Se ele
possuísse uma ação mais ampla e conseguisse atuar sobre os receptores GABA dos neurônios
relés, o efeito seria de piorar ainda mais a crise de ausência desse paciente. Portanto, outros
benzodiazepínicos podem exacerbar as crises de ausência devido a esse efeito.

B ARBITÚRICOS
Possuem efeito sobre todos os tipos de receptores GABA A independentemente da
subunidade presente nesse receptor. Portanto, possui um efeito mais potente que o
benzodiazepínico e efeitos colaterais mais importantes também.
Seu uso tem sido diminuído com o tempo devido aos efeitos colaterais.
Considerado um agonista parcial de receptor GABAA.

22
 Fenobarbital: Liga-se a receptor GABAA e potencializa a ação do GABA por aumentar
o tempo de abertura de canal de cloreto. Utilizado para o tratamento de crises focais,
mas devido à ocorrência de sedação pronunciada, seu uso tem diminuído na clínica.

V IGABATRINA
Possui estrutura análoga ao GABA e inibe irreversivelmente a GABA transaminase
(enzima responsável pela metabolização do GABA) e consequente aumento de sua
concentração no cérebro.
Efeito adverso principal é sobre o campo visual, tendo seu efeito limitado.
Pode ser usado para tratar espasmos infantis e epilepsia focal refratária e espasmos
em crianças.

FÁRMACOS INIBIDORES DE RECEPTORES DE GLUTAMATO

Ativação excessiva de sinapses glutamatérgicas excitatórias é responsável por causar
a atividade elétrica excessiva ou anormal que dá origem às crises epiléticas.
Em função de efeitos adversos comportamentais como distúrbios do sono ou psicose,
a sua utilidade clínica é limitada.

F ELBAMATO
Inibe receptores NMDA (subunidade NR2B);
Considerado um antiepilético potente;
Possui poucos efeitos comportamentais e sedativos;
Associado com casos de anemia aplásica fatal e insuficiência cardíaca;
Uso para epilepsia refratária apenas devido aos seus efeitos adversos.

R UFINAMIDA
Antagonista glutamatégico;
Perfil clínico semelhante ao felbamato, ou seja, bloqueia a subunidade NR2B;
Pode inativar canais de sódio;
Utilizado para o tratamento para crises focais, síndrome de Lennox-Gastaut
(convulsões frequentes e refratárias na infância) e epilepsia refratária;
Não foi constatado nenhum efeito adverso grave.

L EVETIRACETAM
Se ligam à proteína específica da vesícula sináptica (SV2A);
Interfere com a exocitose e liberação de neurotransmissores;
Utilizada para as crises focais e generalizadas;
Rápido início de ação;
Baixa ligação a proteínas plasmáticas;
Menos efeitos adversos e interações medicamentosas;
Recém aprovado (2000).

DIETA CETOGÊNICA
Dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos, e teor adequado de proteínas. Além
de levar à perda de peso, ajuda na diminuição das crises epiléticas.
É apenas um tratamento adjuvante ao medicamentoso e possui resultados
satisfatórios aos refratários.
Seu mecanismo de atuação é desconhecido.

23
CONCLUSÃO
Os anticonvulsivantes possuem o papel de diminuir a transmissão excitatória e ativar
a inibitória para tentar freá-la. Isso é feito pelo bloqueio de canais de sódio e de cálcio ou
através do aumento da ação da neurotransmissão inibitória GABAérgica ou inibir a ação do
glutamato. É possível, ainda, interferir com a exocitose de vesículas de neurotransmissores.

As perspectivas são:
Avanços na fisiologia/fisiopatologia da sinalização no SNC: Maior conhecimento,
planejamento e descoberta de novos fármacos;
Mas a eficácia de muitos fármacos: Parcialmente explicada pelos perfis moleculares
conhecidos;
Decisões do tratamento: Empíricas;
Genética: Farmacologia baseada em mecanismos de ação.

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 AULA 4 - FÁRMACOS USADOS NAS DOENÇAS
NEURODEGENERATIVAS
DOENÇA DE ALZHEIMER
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Não existe a cura definitiva da doença, então o tratamento baseia-se na tentativa de
se restaurar de maneira provisória e parcial algumas atividades cognitivas e habilidade
funcional que esses pacientes tenham perdido. Para isso faz-se:
1. Abordagem profilática: Retardar o início da demência ou prevenir declínio
cognitivo adicional;
2. Tratamento sintomático: Restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades
cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores
de demência;
3. Terapêutica complementar: Tratamento das manifestações não-cognitivas da
demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e
distúrbio do sono.
Atualmente discute-se a prevenção, mas ainda apenas no espectro experimental
buscando-se estratégias como dieta e exercícios físicos que possam retardar ou evitar o
aparecimento da doença.
Os fármacos aprovados para o tratamento dessa doença são:
Inibidores da colinesterase: Usada pois a doença afeita neurônios colinérgicos;
Memantina.
Fármacos usados provisoriamente no tratamento da doença, pois ambos são
incapazes de interromper a neurodegeneração, de modo que ela sempre ocorrerá
progressivamente. Eles possuem um efeito retardatário apenas, mas nunca capazes de
impedi-lo.

I NIBIDORES DA C OLINESTERASE

O primeiro medicamento que surgiu foi a Tacrina que, anos depois, foi substituída
pelos demais devido à descoberta de sua hepatotoxicidade.
Todos esses medicamentos são utilizados com indicação de doenças leves a
moderadas e raramente graves.

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 Atuam pela inibição da colinesterase, permitindo que haja mais Ach na sinapse
disponível para fazer o seu efeito de transmissão dos impulsos nervosos.
Efeitos colaterais são os mesmos observados pela atuação do sistema nervosos
autônomo parassimpático, possuindo efeitos majoritariamente periféricos devido à
hiperativação colinérgica:
Náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da
secreção ácida;
Oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia;
Tonturas, cefaleia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção
brônquica.
Estes fármacos se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano, porque não
conseguem impedir a neurodegeneração.
Indicações de descontinuação:
O paciente adere mal ao tratamento;
A deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio, após 3 a 6 meses de
tratamento;
Há rápida deterioração após um período inicial de estabilização;
Após um período de interrupção do tratamento constata-se que o fármaco não está
mais proporcionando benefícios.

M EMANTINA
Um dos aspectos presentes na doença de Alzheimer é a excitotoxicidade
glutamatérgica como uma das causas ou fatores de risco para a morte neuronal presente
nesses pacientes. Ou seja, existe um excesso de glutamato que é neurotóxico e contribui para
a ocorrência da morte neuronal.
Dessa maneira, o fármaco Memantina constitui-se como um antagonista não-
competitivo do receptor NMDA glutamatérgicos.
Diferentemente de outros antagonistas de receptor NMDA usados, possui uma
afinidade moderada e seletiva, ou seja, não se liga a todo e qualquer receptor NMDA
inespecificamente, mas é um ligante sensível à voltagem que se liga aos receptores
dependendo da voltagem da membrana. Isso o diferencia e permite que sejam evitados
efeitos adversos como aparecimento de alucinações.
O canal normal, num estado de repouso, encontra-se
fechado impedindo a entrada de íons de modo que seu potencial de
repouso se encontra em aproximadamente -70 mV. Assim, quando
ele se abre, ocorre a entrada de cátions e despolarização da
membrana.
Existe, então, uma situação patológica que está entre o
estado de repouso e o fisiológico e seu potencial de membrana gira
em torno de -50 mV. Nessa condição, geralmente os canais ficam
abertos por muito tempo e perdem a sua capacidade de fechar e de
inativar-se.
Dessa maneira, a memantina é capaz apenas de se ligar aos canais quando o potencial
de membrana está mais negativo, ou seja, quando ele está em repouso ou quando está
trabalhando na forma patológica. Quando ele trabalha de modo fisiológico, o potencial de
membrana encontra-se mais positivo e a memantina não possui afinidade por esse canal.
Isso significa que esse fármaco se liga apenas aos canais que não estão trabalhando
de maneira fisiológica e permite que os canais que possuem sua função fisiológica
preservada continuem funcionando normalmente. Assim, o funcionamento fisiológico não é
afetado.
Exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende do receptor
nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana).
Pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases.

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 Aspectos da farmacocinética da memantina são:
Absorção por via oral;
Distribuição: ~45% ligação às proteínas plasmáticas;
T ½ de eliminação: 60~100h;
Excreção renal.

E STRATÉGIAS
O tratamento farmacológico da doença de Alzheimer é bastante limitado e se
restringe a esses dois fármacos apresentados. Apesar disso, existem possíveis formas de
tratamento que têm potencial para serem efetivos, mas carecem de estudos clínicos
suficientes.
Algumas possibilidades são os antioxidantes, estrógeno (mulheres na menopausa),
estatinas (pacientes com colesterol), AINEs (neuroinflamação crônica que leva à morte
neuronal) e Ginkgo-biloba (fitoterápico antioxidante).
Inibição da gama secretase responsável pela produção do beta-amilóide não é uma
boa saída, pois ela é responsável pela clivação de outras proteínas presentes na célula e que
são de grande importância para o funcionamento neuronal.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Inibidores da fibrilogênese;
Inibidores da formação (inibição das secretases) mais específicas para a beta-
amiloide;
Promotores da depuração do beta-amilóide;
Fator de crescimento neural (NGF).

DOENÇA DE PARKINSON
Doença neurodegenerativa em que são afetados os neurônios dopaminérgicos na
substância negra relacionados com coordenação, movimentação, locomoção e controle dos
movimentos.
Basicamente os pacientes apresentam tremor em repouso e rigidez muscular, com
supressão dos movimentos voluntários e dificuldade de interromper/iniciar/alterar
movimentos.
Frequentemente pode estar associado com um quadro de demência.
Numa situação normal, um neurônio dopaminérgico parte da substância negra e vai
em direção ao estriado. A dopamina liberada atua sobre um receptor dopaminérgico do tipo
inibitório no neurônio GABAérgico, causando a sua inibição. O resultado dessa inibição
(inibir o inibitório) é a estimulação e permissão da passagem da informação do tálamo para
o córtex, de modo que não haja impedimento para a realização e coordenação de
movimentos.
Na situação da doença de Parkinson, não existe dopamina e o neurônio GABAérgico
encontra-se hiperativado impedindo a passagem da informação para o córtex, de modo que
o paciente apresenta imobilidade e dificuldade de coordenação dos movimentos.
A Ach é um neurotransmissor que
potencializa a ação do GABA, de modo que os
antagonistas de Ach também podem ser
utilizados no tratamento da doença de
Parkinson.
Portanto, o tratamento farmacológico consiste no fortalecimento do tônus
dopaminérgico e inibição do GABA. Contudo, existem efeitos adversos pois esses
neurotransmissores estão presentes em outras regiões do organismo além da via nigro-
estriatal.

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TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
É importante lembrar que a dopamina não cruza a barreira hematoencefálica.
Portanto, os tratamentos por via oral são feitos através do precursor da dopamina, a dopa que
ultrapassa a barreira hematoencefálica.
Fármacos que substituem a dopamina (Levodopa):
Necessário fazer o uso concomitante do inibidor da dopa-
descarboxilase de ação periférica (carbidopa) que tem
efeito de conversão da dopa em dopamina (não atravessa
a barreira), diminuindo a dose e os efeitos colaterais;
Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina, pergolida,
pramipexol, ropinirol. Não é necessário a presença de
um neurônio dopaminérgico para realizar nenhum tipo
de conversão pois já atua diretamente no receptor;
Inibidores da MAO: Selegilina;
Inibidores da COMT: Eentacapona;
Fármacos que liberam dopamina: Amantadina (eficaz na redução da discinesia
induzida por levodopa);
Antagonistas da acetilcolina: Benztropina.

L EVODOPA
Tratamento de primeira linha para doença de Parkinson.
Da mesma maneira que os inibidores de colinesterase para a doença de Alzheimer,
sua eficácia terapêutica diminui à medida que a doença avança, pois não impede que a
neurodegeneração ocorra, apenas repõe a dopamina que falta no sistema.
~80% pacientes melhora inicial.
~20% tem funções motoras restauradas.
Aumenta expectativa de vida.
A L-dopa é o composto capaz de atravessar a
barreira hematoencefálica e ir em direção ao SNC. Tanto no
SNP quanto no SNC existe a enzima dopa-descarboxilase
que converte a L-dopa a dopamina (incapaz de atravessar a
barreira hematoencefálica). Por isso, administramos a
carbidopa em concomitância de modo a evitar que essa
conversão ocorra no SNP e aumentando a quantidade no
SNC sem precisar aumentar a dose do medicamento.
Aspectos farmacocinéticos:
Absorção rápida por via oral. No intestino: transportador de aminoácidos aromáticos;
Alimentação rica em proteínas: retarda absorção (intestino) e passagem pela BHE;
Pico de concentração plasmática após 1 dose: 0,5~2h;
T ½ plasmática: 1~3h.
Efeitos adversos agudos: Decorrente do aumento de dopamina perifericamente
Náusea e anorexia. Domperidona: antagonista dopaminérgico sem acesso aos
núcleos da base, pode ser útil para evitar este efeito;
Hipotensão;
Efeitos psicológicos: do tipo esquizofrênico, confusão, insônia, desorientação.
Efeitos adversos tardios: Muito relacionado com as flutuações da concentração
plasmática de dopamina devido à sua meia vida curta.
Levodopa: Duração de ação curta (6-8h): Flutuações na concentração plasmática:
1. Discinesia (movimentos involuntários anormais e excessivos): em geral 2 anos após
início do tratamento: face e os membros;
2. “Efeito liga-desliga”: Rápidas flutuações no estado clínico, a rigidez pode
subitamente piorar por alguns minutos/horas e melhorar novamente.
Preparações de liberação sustentada ou coadministração de inibidores da COMT
(Entacapona) podem contrabalançar as flutuações plasmáticas, evitando segundo efeito.

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A GONISTAS DA D OPAMINA
Não dependem de neurônios funcionais para conversão enzimática, ao contrário da
dopa que necessita dos neurônios dopaminérgicos para transformar a dopa em dopamina.
Apresentam duração de ação mais longa que a levodopa, impedindo que haja as
flutuações da concentração plasmática e prevenindo o fenômeno do liga-desliga.
Frequentemente usados para flutuações na atividade motora
1. Pramipexol e ropinirol:
Seletivos D2/3;
Mais tolerados;
Farmacocinética: Absorção oral e duração de ação: 8~24h;
Efeitos adversos: Sonolência, fadiga, alucinações, comportamento compulsivo,
náusea, hipotensão;
2. Apomorfina:
Farmacocinética: Administração subcutânea;
Farmacodinâmica: Alta afinidade por receptor D4. Afinidade moderada para D2, D3,
D5, α1D, α2B e α2C e baixa afinidade por D1;
Pode ser utilizada para tratamento dos episódios de “desliga” (flutuações de
dopamina);
Efeitos adversos: ação emética, alterações de humor, hipotensão;
Fármaco de última escolha para os casos refratários.

I NIBIDORES DA COMT
Catecol o-metiltransferase é uma das enzimas que
metabolizam a dopamina e a levodopa. Assim, quando
administramos levodopa ao paciente, podemos administrar a
carbidopa e inibidores da COMT (entacapona e taolcapona)
para aumentar ainda mais a concentração de dopa que chega
ao SNC.
COMT também está presenta na periferia e esses inibidores possuem atuação
exclusivamente periférica.
A utilização de inibidores da COMT faz com que a dopamina gerada fique mais tempo
atuando na sinapse pois inibe a enzima que metaboliza o neurotransmissor.
Tolcapona
Farmacocinética: Duração de ação relativamente longa (2~3x/dia);
Ações central e periférica;
Efeitos adversos: Náusea, hipotensão, confusão, alucinação. Hepatotoxicidade
(devido a esse efeito, só é usado no caso de a Entocapona não funcionar);
Uso em pacientes que não respondem a outros fármacos
Entacapona
Farmacocinética: Duração de ação curta (2h). Em geral, administrado junto com
levodopa/carbidopa;
Ação periférica;
Efeitos adversos: náusea, hipotensão, confusão, alucinação.

I NIBIDORES DA MAO-B
Existem as MAO A e B, sendo que a segunda é a que possui maior afinidade pela
dopamina.
Selegilina e Rasagilina: Inativação seletiva da MAO-B, irreversível.
Efeitos benéficos modestos sobre os sintomas da doença de Parkinson, então sempre
usar em concomitância com um agonista dopaminérgico ou levodopa.
Menor inibição do metabolismo periférico das catecolaminas (levodopa + iMAO-B)
Não exibem “efeito do queijo” (potencialização dos efeitos catecolaminérgicos),
tiramina.

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 Selegilina: Inibidor seletivo da MAO-B e metabolizada a anfetamina, causando efeitos
como excitação, ansiedade e insônia (efeitos eufóricos).
Interação medicamentosa: Selegilina+meperidina causando estupor, rigidez,
agitação, hipertermia.
Rasagilina: Sem este efeito adverso pois não é transformado a anfetamina.

A NTAGONISTAS M USCARÍNICOS
Bastante utilizados antes da levodopa:
Hexifenildil (2-4mg, 3x/dia);
Mesilato de benztropina (1-4mg, 2x/dia);
Hidrocloreto de difenidramina (25-50mg, 3-4x/dia)
Efeitos terapêuticos modestos, de modo que o tratamento da doença de Parkinson no
início ou junto com terapia dopaminérgica.
Efeitos adversos: Bloqueio colinérgico, sedação, confusão mental, constipação,
retenção urinária.

A MANTADINA
Antiviral usado para o tratamento de influenza A e que possui atividade
antiparkinsoniana devido ao seu mecanismo de alteração da liberação de dopamina e
anticolinérgico.
Efeito modesto, para doença de Parkinson leve e usado como terapia de início em
administração conjunta com levodopa.
Efeitos colaterais (leves e reversíveis): Náusea, vômito, letargia, efeitos de bloqueio
colinérgico.

N OVAS ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS

Potenciais tratamentos da doença de Parkinson:
Istradefilina, preladenant: Antagonistas de receptores de adenosina A2A;
Antagonistas de receptores glutamatérgicos.

ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

Assim como para a doença de Parkinson e de Alzheimer, não há uma cura. Então o
tratamento é feito basicamente com o intuito de se aliviar os sintomas.

R ILUZOLE
Farmacocinética:
Absorção oral;
Ligada às proteínas plasmáticas;
Metabolismo no fígado;
T ½: 12h;
Farmacodinâmica:
Efeitos pré e pós-sinápticos;
Inibe liberação de glutamato;
Bloqueio de canais cainato e NMDA pós-sinápticos;
Inibe canais de Na+ voltagem dependentes;
Efeito modesto sobre a ELA, retardando em algum grau a deterioração.

A GONISTA DO RECEPTOR GABA B

Baclofeno: Tratamento sintomático da espasticidade.
Agonista do receptor metabotrópico que ativa a
proteína Gi, causando a inibição das contrações musculares
por inibição da entrada de cálcio e perda de potássio.

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 AULA 5 - FÁRMACOS ESTIMULANTES DO SNC &
PSICOTOMIMÉTICOS
DEFINIÇÃO
Psicoestimulantes: Basicamente efeito na função mental e no comportamento,
produzindo excitação e euforia, redução da sensação de fadiga e um aumento na atividade
motora.
Psicotomiméticos (alucinógenos): Afeta principalmente o pensamento e a
percepção. Cognição distorcida de uma maneira complexa, produzindo efeitos que
superficialmente lembram a doença psicótica.

ESTIMULANTES PSICOMOTORES
DERIVADOS ANFETAMÍNICOS

O ecstasy é tanto um estimulante psicomotor, quanto um psicotomimético.

Fenfluramina foi usada na década de 80 como redutor de apetite, mas parou de ser
usada devido aos seus efeitos adversos

MECANISMO DE AÇÃO DA ANFETAMINA

Atua principalmente sobre dois tipos de mecanismos:
Inibição da recaptura de monoaminas e aumento da liberação
para a fenda independente de potenciais de ação.
Inibição da recaptura de monoaminas (serotononina,
noradrenalina ou dopamina), sendo que a maioria atua sobre a
adrenalina e a dopamina, enquanto a fenfluramina é um dos
fármacos que atua mais sobre a serotonina.
Ocorre chegada do potencial, exocitose e liberação do neurotransmissor.
Posteriormente, os transportadores existentes na membrana pré-sináptica são responsáveis
por realizar a recaptura desse neurotransmissor para dentro da célula para que ele não fique
indefinidamente presente na fenda sináptica. Portanto, na presença da anfetamina, o
neurotransmissor liberado não será mais recaptado pela membrana pré-sináptica e ficará
disponível em grandes quantidades na terminação. Isso acontece, pois a anfetamina é
recaptada por esses transportadores no lugar do neurotransmissor.
A anfetamina, uma vez no interior da célula pré-sináptica, interfere com o
transportador vesicular que é responsável por realizar o armazenamento do
neurotransmissor sintetizado no citosol dentro da vesícula, para que possa ocorrer sua
liberação pela exocitose. Assim, haverá grande quantidade de neurotransmissor no citosol
não sendo internalizado para as vesículas, o que causa confusão para o transportador de
captura, de modo que se começa a liberar o neurotransmissor para a fenda sináptica sem
que haja necessidade da chegada de um potencial de ação para isso.
Assim, haverá disponível na fenda sináptica, tanto o neurotransmissor que não foi
recaptado, quanto o neurotransmissor que é liberado pelo seu crescente acúmulo no citosol
pela falta de internalização nas vesículas.
Em síntese, o efeito da anfetamina que consiste em agitação, euforia e aumento da
atividade motora é em decorrência do aumento dos neurotransmissores, não pela própria
droga anfetamina.

31
MECANISMO DE AÇÃO DA FENFLURAMINA
Interfere na sinalização do neurotransmissor da
serotonina da mesma maneira como acontece para a anfetamina.
Ou seja, ela interfere com o funcionamento do transportador de
serotonina da membrana pré-sináptica, quanto das vesículas.
Portanto, a fenfluramina entra no lugar da serotonina para a terminação pré-sináptica,
é transportada no lugar da serotonina para dentro das vesículas, de modo que mais
serotonina se acumula na região do citosol e passa a ser liberada para a fenda sináptica
através do transportador de recaptura.
A serotonina é um neurotransmissor que possui muitos receptores cujas ações são
distintas. Dessa maneira, o uso de fenfluramina na década de 80 como supressor do apetite
se deve a sua ligação ao receptor de melanocortina 4, localizada principalmente no
hipotálamo que é o centro do controle do apetite, de modo a promover a diminuição do
apetite.

V IA DE RECOMPENSA
Os derivados anfetamínicos atuam praticamente na via
mesolímbica-mesocortical (de recompensa) da dopamina.
Os neurônios que partem da área tegumental ventral
jogam uma grande quantidade de dopamina, principalmente na
região do núcleo accumbens e na região do córtex pré-frontal.

E FEITOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS

Efeitos no SNC:
Alerta;
Euforia;
Excitação;
Fadiga mental reduzida;
Estimulação locomotora com fadiga física reduzida;
Insônia;
Diminuição do apetite;
Comportamento estereotipado (repetitivo);
Bruxismo: Muita dopamina que aumenta a ação dos músculos da mandíbula.
Efeitos no SNP (efeitos simpatomiméticos):
Aumento da pressão arterial sistêmica;
Diminuição da motilidade do trato gastrointestinal.

U SO C LÍNICO DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS

O uso desses medicamentos é bastante limitado, principalmente devido ao fato de
serem medicamentos capazes de causar dependência.
Metilfenidato e dextroanfetamina são medicamentos usados para o transtorno do
déficit de atenção e hiperatividade em crianças.
Além desses, o fármaco atomexetina também pode ser usado para o tratamento
deste transtorno devido ao fato de causar inibição da recaptura de noradrenalina e de
dopamina no córtex pré-frontal sem o risco de causar dependência como os demais
derivados anfetamínicos. O motivo desse risco diminuído se deve a não interferência na
concentração de dopamina no núcleo accumbens e estriado.
Um composto que causa euforia e excitação, aumentando a atividade física e mental
pode ser usado para o tratamento do transtorno de déficit de atenção, pois causa aumento de
concentrações de monoaminas no córtex pré-frontal.
Os efeitos de euforia e excitação ocorrem, em maior grau, quando existe uma atuação
diretamente sobre o núcleo accumbens e estriado.

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 Anfetamina e metilfenidato são medicamentos usados para o tratamento da
narcolepsia, caracterizada por uma sonolência excessiva diurna.
Não são mais utilizados como supressores de apetite, pois são relativamente
ineficazes e tem grande tendência a causar hipertensão pulmonar e doença valvular cardíaca.
O uso prolongado de derivados anfetamínicos pode levar à depleção de
neurotransmissores, ocasionando neurotoxicidade com consequente degeneração dos
terminais nervosos que contêm aminas e morte neuronal.

E FEITOS ADVERSOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS

Insônia;
Anorexia;
Hipertensão;
Confusão;
Náusea;
Diarreia;
Dependência: Conjunto de sintomas cognitivos, comportamentais e fisiológicos que
indicam que o indivíduo perdeu o controle do uso da droga e continua a usar a
substância apresar das consequências adversas deste uso;
Síndrome da abstinência: Sinais/sintomas físicos e psíquicos que surgem em função
da diminuição ou interrupção do uso, como disforia, sonolência, insônia (às vezes) e
irritabilidade geral;
Esquizofrenia anfetamínica;
Psicose anfetamínica.
Derivados anfetamínicos têm como consequência o efeito desagradável após o efeito
eufórico e a lembrança da euforia, de modo que apresentam o desejo para repetir a dose.

N EUROADAPTAÇÃO
Fenômeno que pode explicar a dependência e a
síndrome da abstinência.
Quando um usuário faz uso das anfetaminas, acontece o
bloqueio da recaptura do neurotransmissor e aumento de sua
liberação na fenda sináptica. Assim, ocorre aumento de
estimulação desse neurotransmissor e atuação sobre o núcleo
accumbens causando o efeito de euforia e excitação.
Algumas alterações do funcionamento da sinapse e do neurônio ocorrem:
Interação com receptores da pré-sinapse causando a inibição da síntese dos
precursores da dopamina para tenta controlar e manter a homeostasia celular. Assim,
com o tempo, a administração contínua da anfetamina leva o sistema sintetizar menos
dopamina;
Diminuição na quantidade de receptores na pós-sinapse como um mecanismo de
proteção do organismo através da fagocitose dos receptores para tentar manter a
homeostase, o que diminui a sensação de prazer e faz com que o usuário aumente as
doses para tentar manter o efeito;
Aumento do número de transportadores de recaptura de neurotransmissores na
pré-sinapse como meio de tentar diminuir a quantidade de neurotransmissor
presente na fenda sináptica.
Todos esses efeitos acontecem como modo de tentar reduzir a neurotransmissão e o
efeito na pós-sinapse.
Na abstinência, não há o agente que promove a descarga de grandes quantidades de
dopamina que causa o efeito de prazer sentido pelo usuário. Assim, se não existe esse agente,
ocorre apenas o efeito causado pela liberação fisiológica de dopamina que, neste caso,
encontra-se reduzida devido aos mecanismos de adaptação (menor produção, menor
liberação, maior captação e menor quantidade de receptores para atuação). O resultado é a
presença de efeitos como fadiga e disforia que são efeitos opostos àqueles que ele
apresentava antes da neuroadaptação.

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 Desenvolvimento dos efeitos de tolerância
Rápida tolerância: Efeitos eufóricos e anorexígenos da
anfetamina;
Lenta adaptação: Estimulação locomotora e
comportamento estereotipado.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS DOS DERIVADOS ANFETAMÍNICOS

Vias de administração: Oral através de pílulas (mais comum), intravenoso, nasal,
sublingual e retal;
Rápida absorção intestinal por serem bases fracas encontram-se em sua forma
molecular que facilmente atravessa a bicamada lipídica da membrana plasmática;
Atravessam a barreira hematoencefálica e barreira placentária;
Excreção renal: Quantidade de eliminação pode ser controlada através da
acidificação (bases fracas em meio ácido ficam em sua forma ionizada que não é
facilmente reabsorvida e acaba sendo eliminada) ou alcalinização.

C OCAÍNA
Encontrada nas folhas da coca, que é uma planta na América
do Sul. Nativos consomem as folhas devido ao seu efeito estimulante,
principalmente por aqueles que trabalham nas regiões de alta
altitude para reduzir a fadiga durante o trabalho.

M ECANISMO DE A ÇÃO
É semelhante aos derivados cocaínicos, atuando no bloqueio da recaptura de
monoaminas (principalmente dopamina) e causando uma intensificação dos efeitos devido
ao aumento da quantidade de dopamina na fenda sináptica principalmente em regiões como
o núcleo accumbens.
Da mesma maneira que os derivados de anfetamina, a cocaína também atua sobre a
via mesolímbica-mesocortical dopaminérgica (via de recompensa), induzindo os neurônios
que partem da área tegumental ventral a aumentar a quantidade de dopamina.

E FEITOS E STIMULANTES
Estimulação locomotora, fadiga física reduzida, euforia, excitação, fadiga mental
reduzida, alucinação e efeitos simpatomiméticos periféricos (aumento da pressão sanguínea,
vasoconstrição, taquicardia, sudorese, vasodilatação cutânea e hipertermia).
Em doses excessivas, a cocaína pode causar tremores, convulsões, seguido de
depressão respiratória e vasomotora.

U SO C LÍNICO
Ocasionalmente usado como anestésico local, principalmente em oftalmologia e em
menor grau nas cirurgias do nariz e da garganta;
Bloqueio de canais de sódio voltagem dependentes;
Não há nenhum outro uso clínico.

E FEITOS A DVERSOS
Disrritimias cardíacas, dissecção de aorta, infarto do miocárdio e cerebral,
hemorragias;
Efeito teratogênico: Dano no desenvolvimento cerebral do feto, tamanho do cérebro
é reduzido e ocorrem malformações neurológicas e dos membros;
Tolerância e dependência: Causa o efeito de fissura, síndrome da abstinência
(depressão, disforia e fadiga) e tolerância (usuário usam cada vez mais doses maiores
para sentir os mesmos efeitos).
Na cocaína, o fenômeno da neuroadapatação é o mesmo que acontece no caso dos
derivados de anfetamina. Ou seja, inibição da enzima de produção do precursor da dopamina,
menor síntese de neurotransmissor, aumento na síntese de transportadores da dopamina
(recaptação) e diminuição de receptores da pós-sinapse.

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A SPECTOS F ARMACOCINÉTICOS
Vias de administração:
o Nasal: Sensação menos, causa atrofia e
necrose da mucosa e do septo nasal;
o Intravenosa: Euforia intensa e imediata;
o Fumo: Crack (droga de rua), causando um efeito quase tão rápido quanto a
administração intravenosa;
Metabólito da cocaína fica depositado no cabelo, assim ele também pode ser usado
como forma de monitoramento do uso dessa droga;
Excreção pela urina.

METILXANTINAS
Substâncias pertencentes a essa classe são: Cafeína, teofilina e teobromina.
Uma xícara de café instantâneo ou de chá forte contém 50~70 mg de cafeína.

M ECANISMO DE A ÇÃO
1. Antagonistas de receptores de adenosina (A1 e A2);
2. Bloqueio da ação de fosfodiesterases responsáveis por transformar AMPc em 5’AMP,
ou seja, esses compostos aumentam a quantidade de AMPc dentro da célula. As
consequências são aumento da PKA, PKC e ativação ou inativação de processos por
fosforilação de proteínas;
3. Ativação de receptores de rianodina com consequente liberação de cálcio de dentro
do retículo endoplasmático para o meio intracelular.
a. Estimula a contração das células musculares;
b. Aumenta a excitabilidade dos neurônios e capacidade de liberar
neurotransmissores;
c. Melhor sobrevivência neuronal.
Cálcio em grandes quantidades pode ter um efeito neurotóxico, aumentando o
estresse oxidativo e espécies reativas de oxigênio.

E FEITOS F ARMACOLÓGICOS
Estimulante do SNC: Redução da fadiga, melhora da performance mental sem euforia
(como no caso das anfetamidas e cocaína) nem efeitos psicotomiméticos mesmo em
doses altas;
Diurese;
Estimulação do músculo cardíaco;
Relaxamento do músculo liso (músculo brônquico) pela fosfodiesterase;
Secreção de HCl pela mucosa gástrica.

U SO C LÍNICO
Pouco uso clínico. É incluído em aspirinas com objetivo de produzir alerta;
Teofilina é usada como broncodilatador para asma.

E FEITOS A DVERSOS
Cafeína: Insônia, ansiedade e agitação.
Testes in vitro demonstram um efeito teratogênico e altas doses são teratogênicas em
animas, mas estudos epidemiológicos não têm demonstrado efeitos carcinogênicos e
teratogênicos do café ou chá em humanos.

F ARMACOCINÉTICA
Absorção oral;
Distribuição: Todo organismo, atravessa barreia hematoencefálica, atravessa
placenta;
Metabolização no fígado pela CYP1A2;
Excreção renal.

35
DROGAS PSICOTOMIMÉTICAS
Exemplos dessas drogas são: LSD, MDMA (ecstasy), psilocibina e mescalina.
São responsáveis por distorcerem o pensamento, percepção e humor, fazendo
parecer que o indivíduo está sonhando.
Não há alteração psicomotora marcante.
MDMA (ecstasy) é tanto um psicoestimulante, quanto um psicotomimético.

MECANISMO DE AÇÃO
1. Inibição da recaptura de serotonina (5-HT), possuindo mecanismo semelhante aos
derivados de anfetamina: MDMA (ecstasy);
2. Agonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT2: Ácido lisérgico (LSD),
psilocibina e mescalina;
3. Antagonistas de receptores NMDA: Fenciclidina e quetamina.

LSD, PSILOCIBINA E MESCALINA

LSD: Composto derivado do ácido lisérgico proveniente do ergot (fundo de cereal)
e exerce potente efeito psicotomimético.
Mescalina: Derivado de um cacto mexicano. Além da sua ação como agonista 5-HT2,
age também como inibidor do transporte de monoaminas.
Psilocibina: Obtido a partir de um fungo e tem propriedades muito semelhantes ao
LSD.

E FEITOS F ARMACOLÓGICOS
Função mental: Alteração da percepção, visões e sons distorcidos e fantásticos;
Alucinações, auditivas, tácteis ou olfativas;
Pensamentos ilógicos e desconectados;
Efeitos das drogas são subjetivas e varia de acordo com o usuário;
LSD: Ocasionalmente produz experiência extremamente perturbadora ao usuário
(bad trip). A experiência alucinatória tem uma qualidade ameaçadora e pode ser
acompanhada de ilusões paranoicas. Isso pode ocasionar tentativas de homicídios ou
de suicídios. Efeitos similares a um ataque esquizofrênico agudo. “Flashbacks” da
experiência alucinatória pode voltar semanas ou meses mais tarde.
Drogas de abuso apesar das propriedades aversivas. Desenvolvem o fenômeno da
tolerância rapidamente e não tem sido observada a síndrome da abstinência.

MDMA (3,4- METILENODIOXIMETANDETAMINA ) OU ECSTASY

Derivado anfetamínico que inibe o transportador de monoamina, principalmente de
serotonina (5-HT). Assim, é o ecstasy que é recaptado pelo transportador em vez da
serotonina da fenda sináptica, aumentando, então, a liberação de serotonina.
Afeta as vias serotoninérgicas relacionadas ao humor, sono percepção e apetite.
A diferença do MDMA para outros compostos é que ele atua sobre as vias de
recompensa através da serotonina. Assim, a serotonina liberada pelos núcleos do locus
ceruleus (faz conexões para múltiplas áreas do SNC), pode promover a liberação de
dopamina no núcleo accumbens.
MDMA é bastante usado como droga de festa por causar euforia, aumento de energia
e perda de inibição. Causa sérios riscos a curto e longo prazo, podendo resultar em morte
mesmo em baixas doses.
Ocasiona hipertermia aguda, dano no músculo esquelético e na função renal.
Os efeitos pós uso de MDMA persistem por alguns dias: Depressão, ansiedade,
irritabilidade e agressividade.

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BLOQUEADORES DE RECEPTOR NMDA
Quetamina (K especial) é um anestésico dissociativo e droga de abuso.
Esketamina é usada como antidepressivo.
Fenciclidina (PCP, pó de anjo ou PeaCePill) é um alucinógeno popular que causa
euforia e alucinações.

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 AULA 6 - FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Ansiedade é o sentimento de apreensão inescapável.
Distúrbios de ansiedade:
Transtornos do pânico;
Transtorno obsessivo-compulsivo;
Transtorno do estresse pós-traumático;
Fobia social;
Transtorno de ansiedade social;
Transtorno de ansiedade generalizada;
Fobias específicas.

TESTES PRÉ-CLÍNICOS
O estudo de fármacos que poderiam aliviar a ansiedade é
feito com o uso de um campo aberto, ou seja, uma arena com fundo
subdividido em quadrantes em que colocamos o rato por um
período de tempo fixo, durante o qual anotamos o tempo de
movimentação e o número de quadrantes pelos quais ele se
locomove.
A região ao redor das paredes é uma área mais seguira para eles, de modo que a
tendência é que eles andem ao redor delas. Isso acontece pois eles têm vibricias que
encostam na parede e conferem maior sensação de segurança. Ou seja, a região do meio é
mais ameaçadora.
Utiliza-se esse medo inato para se analisar o uso dos fármacos ansiolíticos, pois a
partir disso os ratos tendem a andar mais na região do meio considerada ameaçadora.
Realiza-se então um cálculo do número de quadrantes em
que andou na área seguida em contraposição ao movimento na área
ameaçadora.
Outro equipamento útil é o labirinto em cruz-elevado que
também se baseia no conflito do roedor de andar em áreas com ou
sem paredes.

FÁRMACOS PARA TRATAMENTO DA ANSIEDADE

Benzodiazepínicos;
Antidepressivos;
Buspirona;
Agentes bloqueadores β-adrenérgicos (propranolol): Alívio dos sintomas físicos da
ansiedade;
Anticonvulsivantes (valproato);
Antipsicótico atípico (risperidona).

BENZODIAZEPÍNICOS
O mecanismo de ação foi determinado através da descoberta de sítios de ligação dos
benzodiazepínicos em estudos in vitro realizados com o uso de benzodiazepínicos marcados
por trício em fatias de córtex. A partir disso, descobriu-se que havia acúmulo desses
medicamentos em regiões (córtex, hipocampo e amígdala) que estavam relacionadas à
ansiedade.
Essas regiões são ricas em receptores do tipo GABA A, de modo que é possível
perceber a influência desses receptores no mecanismo da ansiedade.

38
 Portanto, existe uma potencialização dos efeitos do neurotransmissor inibitório GABA
(aminoácido).

SISTEMA GABAÉRGICO
É um sistema muito difuso com conexões longas e muito
presente em interneurônios.
Assim, tanto GABA, quanto glutamato (aminoácido excitatório)
estão presentes em todos os locais realizando o contrabalanço de freio
e estimulação da atividade.
Os receptores GABAérgicos são em 3 subtipos:
GABAA: Receptor ionotrópico formado por 5 subunidades
presas à membrana e responsável por aumentar a
condutância ao cloreto (Cl);
GABAB: Receptor metabotrópico (7 domínios transmembrana acoplados à proteína
G), composto por dois receptores próximos um ao outro formando um dímero;
GABAC: Receptor ionotrópico de 5 subunidades que tem vários subtipos.
O mais importante deles é o GABAA, por ser o principal receptor de atuação dos
benzodiazepínicos.
O glutamato sofre ação da enzima ácido glutâmico descaboxilase e se transforma em
GABA, entra em sua vesícula mediada por um transportador vesicular e fica aguardando a
entrada de cálcio para ser liberado por exocitose. Isso ocorre nas terminações dos neurônios
GABAérgicos que apresentam a enzima em seu interior.
GABA atua nos receptores pós-sinápticos e também
entra através de um transportador de GABA (GAT) nos
astrócitos, o qual possui e enzima GABA transaminase,
responsável pela metabolização do neurotransmissor.
Além disso, os receptores GABAA e GABAB estão presentes na região da pré-sinapse.
Portanto, temos um sistema GABAérgico que atua tanto inibindo a condutância dos
sinais do impulso na pós-sinapse quanto na pré-sinapse.
O receptor GABAA possui 5 subunidades (duas 𝛼,
duas β e uma ɣ). Assim, a molécula de GABA se liga entre as
subunidades 𝛼 e β, de modo que precisamos de duas
moléculas de GABA se ligando ao mesmo tempo para que
haja a abertura do canal. Em contrapartida, o
benzodiazepínico se liga entre as subunidades 𝛼 e ɣ.

MECANISMO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS

O receptor GABAA possui um sítio de ligação do GABA e outro sítio alostérico de
ligação do benzodiazepínico. Assim, o GABA entra no sítio dele, promove uma alteração da
conformação possibilitando a abertura do canal e influxo de íons cloreto para dentro da célula,
tornando o meio intracelular mais hiperpolarizado e dificultando a condutância do sinal.
O GABA precisa de duas moléculas ao mesmo tempo entrando para desencadear
esse efeito.
O benzodiazepínico:
Aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto, de modo que o canal se abre
mais vezes e produz um influxo maior de íons;
Aumenta a afinidade do GABA pelo seu receptor.

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PRINCIPAIS E FEITOS FARMACOLÓGICOS
Sedativo-hipnótico (depende da dose) e altera um pouco a arquitetura do sono;
Ansiolítico;
Relaxante muscular;
Anticonvulsivante;
Amnésico.
Ocorre conforme a localização e o tipo de subunidades dos receptores GABA A:
Isoforma 𝛼1: Produz mais sedação
Isoforma 𝛼2: Produz um efeito mais ansiolítico;
Isoforma 𝛼5: Interferem mais na memória, causando uma amnésia anterógrada. Essa
subunidade se localiza mais na região do hipocampo.

BENZODIAZEPÍNICOS U SADOS COMO ANSIOLÍTICOS

Diazepam: Benzodiazepínico protótipo utilizados apenas para casos agudos;
Alprazolam: Bom efeito na síndrome do pânico;
Lorazepam: Usado na síndrome de abstinência ao álcool, principalmente casos de
comprometimento hepático, devido a sua metabolização também ser pelos rins;
Clonazepam: Principal ansiolítico que possui também ação anticonvulsivante;
Bromazepam;
Midazolam: Preparação para procedimentos invasivos (cirurgia) para ação
ansiolítica e efeito de amnésia anterógrada;
Flunitrazepam: “Boa noite cinderela” que potencializa o efeito depressor.
Diazempam e clonazepam são os mais utilizados devido à disponibilidade no SUS.
Na prática, os benzodiazepínicos são utilizados por cerda de 3 meses inicialmente,
mas precisam ser suspensos devido a sua capacidade de causar dependência.
Todos esses medicamentos são controlados e possuem tarja preta.

FARMACOCINÉTICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Administração oral (com boa absorção) ou intravenoso, intramuscular;
Alta lipossolubilidade: Acúmulo em tecidos gordurosos e importante para a
redistribuição;
Alta hidrofobicidade: Forte ligação a proteínas plasmáticas, importante para estados
de carências;
Metabolização hepática (CYP3A4): Cuidado com disfunções, idosos e muito jovens
devido aos efeitos prolongados ou interações farmacológicas. Alguns metabólitos
ativos e eliminação mais longa (efeitos cumulativos e ressaca prolongada em uso
contínuo);
Excreção urinária;
Ação curta (hipnótico), média e longa (ansiolítico, anticonvulsivante).

U SO C RÔNICO DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Prejuízos psicomotores;
Prejuízos cognitivos (lentidão);
Dependência.
Não é indicado o uso crônico desses medicamentos.

TOLERÂNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Tolerância diferencial:
o Rápida: Efeito sedativo/hipnótico (possuem ação mais rápida e observa-se
maior aumento de doses);
o Intermediária: Efeito anticonvulsivante;
o Praticamente inexistente: Efeito ansiolítico.
Tolerância do tipo funcional, ou seja, farmacodinâmica.

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TOXICIDADE DOS BENZODIAZEPÍNICOS
Doses Terapêuticas – Efeitos Adversos:
o Confusão;
o Sonolência;
o Descoordenação motora;
o Amnésia;
o Aumenta efeito depressor do álcool (jamais administrar com álcool).
Superdosagem aguda:
o Tentativa de suicídio: Induz sono prolongado sem profunda depressão
respiratória ou cardiovascular, ao contrário de uso de opióides;
o “Droga do estupro” (“Boa noite Cinderela”)
Tratamento da Intoxicação:
o Antagonista competitivo FLUMAZENIL que se liga ao sítio do
benzodiazepínico, funcionando como um agente competitivo, mas não
funciona como antagonista do GABA, apenas do benzodiazepínico;
o Casos fatais são raros com benzodiazepínico sozinho, porém depressão
respiratória grave em combinação com álcool e outras drogas!

DEPENDÊNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

50% de pacientes em uso por mais de um ano (síndrome de abstinência).
Droga de meia-vida curta tem mais propensão a causar a síndrome de abstinência.
A dependência está ligada a aspectos farmacocinéticos. Quanto maior a
lipossolubilidade e menor o tempo de meia-vida, maior a capacidade do fármaco de causar
dependência.

Q UADRO C LÍNICO DE ABSTINÊNCIA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Efeitos contrários aos apresentados com o uso dessa medicação: Irritabilidade;
Ansiedade; Agitação; Insônia; Tremores; Sudorese; Náuseas; Letargia; Sensibilidade mais
aguçada a luz e sons; Caibras; Convulsão.

BUSPIRONA
Outro fármaco utilizado para a ansiedade e que possui ação bastante distinta;
Agonista parcial receptores serotoninérgicos 5-HT1A;
Não tem efeito sedativo, anticonvulsivante ou de relaxamento muscular;
Início do efeito ansiolítico demora dias ou semanas (ponto negativo);
Efeitos colaterais: Tontura, cefaleia, nervosismo, fraqueza, náusea;
Menos tolerância e não produz efeito rebote

FÁRMACOS PARA TRATAR A ANSIEDADE

Antidepressivos (Fluoxetina): Ansiedade generalizada, fobia, ansiedade social e
estresse pós-traumático;
Benzodiazepínicos (vários): Ansiedade aguda (ex Diazepam);
Buspirona: Ansiedade generalizada;
Anticonvulsivante (valproato): Ansiedade generalizada;
Antipsicótico atípico (risperidona): Ansiedade generalizada e estresse pós-
traumático;
Antagonistas β-adrenérgicos (propranolol): Redução de sintomas físicos (suor,
tremor, taquicardia).

41
 AULA 7 - FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS
COMPORTAMENTOS PSICÓTICOS
Distúrbios de realidade e de percepção;
Comprometimento das funções cognitivas;
Distúrbios do afeto (humor).

DISTÚRBIOS COM PSICOSE

Esquizofrenia;
Transtorno bipolar;
Transtorno do estresse pós-traumático;
Distúrbios orgânicos como delirium ou demência;
Desvios de personalidade;
Efeitos de diversas substâncias psicoativas.

E SQUIZOFRENIA
Acomete aproximadamente 1% população entre 16 e 30 anos.
Sintomas Positivos:
o Ilusões e alucinações;
o Distorções da realidade
o Transtornos de pensamento e comportamentos bizarros e agitados.
Sintomas negativos:
o Afeto deprimido;
o Isolamento social e emocional
Comportamento cognitivo: Deficiência de atenção e memória de curto prazo.

AGENTES ANTIPSICÓTICOS
TÍPICOS
São aqueles capazes de aliviar os sintomas positivos.
1. Fenotiazinas:
a. Clorpromazina: Primeiro antipsicótico descoberto e ainda muito utilizado até
hoje;
b. Flufenazina;
2. Tioxantinas:
a. Tiotixeno;
3. Butirofenonas:
a. Haloperidol;
b. Pimozida.

ATÍPICOS
Além de aliviar os sintomas positivos, também aliviam os sintomas negativos.
1. Clozapina;
2. Olanzapina;
3. Quetiapina;
4. Risperidona;
5. Ziprasidona;
6. Aripiprazol.

42
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
H IPÓTESE DOPAMINÉRGICA DAS PSICOSES
Baseadas justamente por observação dos efeitos dos fármacos, como a clorpromazina,
que foi descoberta ao acaso. Observou-se que seu uso aliviava as psicoses e, a partir disso,
começou-se a estudar os mecanismos de ação.
Foi observado que os antipsicóticos típicos acabam
bloqueando os receptores D2 pós-sinápticos (70~80%).
Dose clínica eficaz é a dose que o paciente precisa
tomar e que alivia os sintomas da psicose. Entre a
clorpromazina e a flufenazina, conseguimos determinar que a
flufenazina é mais potente, pois possui menor dose clínica
eficaz.
Concentração inibitória 50% em molaridade quantifica a dose em molaridade capaz
de inibir em 50% (antagonista competitivo) a ligação de 1 bloqueador do receptor D2. Com
isso, viu-se que a clorpromazina precisava de uma quantidade mais alta, comparado com a
flufenazina.
Construiu-se, então, uma curva e estabeleceu-se que o mecanismo de ação comum a
todos esses antipsicóticos típicos era de antagonizar os receptores D2. A partir disso, surge
a hipótese dopaminérgica, ou seja, de que fármacos que bloqueiam receptores D2 são
capazes de serem terapeuticamente eficazes em inibir a psicose.

SISTEMA DOPAMINÉRGICO
Já que os antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores D2, é
necessário lembrar onde estão as vias dopaminérgicas:
Via Mesocortical: Sai da área tegmental ventral do
mesencéfalo em direção ao córtex, sendo responsável por sua
inervação.
o Comprometimento cognitivo: Deficiência de memória e
atenção das psicoses.
Via Nigroestriatal: Sai da substância nigra e inerva o estriado,
sendo responsável pelo sistema nervoso extrapiramidal.
o Resulta nos movimentos hipercinéticos das psicoses.
Via Mesolímbica: Sai dos corpos neuronais localizados na área
tegmental ventral do mesencéfalo e inervam as regiões límbicas
(hipocampo, amígdala, núcleo accumbens).
o Responsáveis pelas alucinações das psicoses.
Via Túbero-infundibular: Sai do hipotálamo (região do túber
cinério) e inerva a hipófise. Nessa região, a dopamina sinaliza
via D2 a inibição dessa via responsável pela liberação de
prolactina.
Foi mostrado que esses neurônios dopaminérgicos ficam
mais ou menos ativos com o uso desses antipsicóticos através de
um estudo in vitro usando fatias de cérebro de roedores em que
se avaliou o estado elétrico dos neurônios embebidos em um
meio com o antipsicótico. Encontrou-se que os neurônios
mesolímbicos apresentam uma redução de número de células
ativas de 70~80% após 3 semanas; e que os neurônios
nigroestriatal apresentam uma redução menor de
aproximadamente 40~50% após 3 semanas.
A explicação para uma redução menor na via nigroestriatal em relação à via
mesolímbica é a presença de uma menor quantidade de receptores D2 ou característica
diferente dos receptores D2 dessa região.
Os efeitos colaterais dos antipsicóticos é explicado pela inibição dos neurônios da
via nigroestriatal e da via túbero-infundibular quando se pretende inibir apenas os neurônios
das vias mesolímbica e mesocortical responsáveis pelos sintomas psicóticos. Assim, estão

43
presentes os movimentos hipercinéticos como efeitos colaterais (sintomas parkinsonianos)
da inibição da via nigroestriatal; e hiperprolactinemia como efeito colateral da inibição da
via túbero-infundibular.
Na área dos antipsicóticos típicos existe uma variação individual da dose vs.
concentração plasmática bem grande devido a polimorfismos prevalentes. Ou seja, alguns
pacientes apresentam efeitos colaterais explicados pela detecção de concentração
plasmática muito elevada apesar de estarem tomando doses dentro do normal. Esse
fenômeno é explicado por uma variação genética de metabolização com polimorfismos
enzimáticos que determinam uma lentificação do metabolismo e acúmulo do fármaco no
organismo.
Por outro lado, existem pacientes que não respondem clinicamente às medicações
antipsicóticas mesmo que se comprove que eles tomam a medicação corretamente. Isso
acontece devido à presença de polimorfismos que determinam metabolizadores rápidos.
Assim, a medicina individualizada seria a melhor solução nesses casos, uma vez que
poderíamos avaliar a presença de diferentes polimorfismos que codificassem maior ou
menor taxa de metabolização, de modo que pudéssemos receitar a quantidade adequada de
fármaco àquele paciente.

AÇÕES ADICIONAIS DO ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

Bloqueio M1: Bloqueio muscarínico que determina um efeito colateral de boca seca
e ganho de peso a longo prazo;
Bloqueio H1; Bloqueio histaminérgico causando efeito colateral de sonolência;
Bloqueio alfa 1: Bloqueio adrenérgico com efeito colateral de bradicardia,
hipotensão;
Bloqueio 5-HT2: Bloqueio serotoninérgico com efeito colateral de ganho de peso.

E FEITOS C OLATERAIS
Bloqueio D2 da via nigroestriatal causa sintomas extrapiramidais agudos:
Distonia;
Parkinsonismo
Acatisia;
Hiperprolactinemia (via túbero-infundibular).
Início tardio:
Discinesia tardia: Movimentos involuntários.
Outros:
Bloqueio M1: Xerostomia, retenção urinária, dificuldade de memória;
Bloqueio H1: Sedação;
Bloqueio alfa 1: Hipotensão ortostática;
Bloqueio 5-HT2: Leve ganho de peso;
Idiosincrasia: Síndrome neuroléptica maligna (1 a 2%) que consiste em uma
hipertermia violenta

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Bloqueio dos receptores D2 pós-sinápticos em menor grau (40 a 60%) em relação aos
típicos (metade) que é suficiente juntamente com um bloqueio mais generalizado dos
receptores 5-HT2A (70 a 90%).
Clozapina: Seletivo para vias dopaminérgicas mesolímbicas e mesocorticais (não
nigroestriatais). Por isso, não apresenta tantos efeitos colaterais motores extrapiramidais, já
que o bloqueio dessas vias ocorre em menor grau.

44
E FEITOS C OLATERAIS
Baixos relatos de sintomas extrapiramidais agudos e discinesia tardia.
Não produz hiperprolactinemia (exceção: risperidona).
Presença de muitos efeitos colaterais metabólicos que dificultam seu uso:
Ganho de peso: Principalmente clozapina e olanzapina, devido ao bloqueio intenso
de receptores 5-HT2A;
Resistência à insulina (diabetes mellitus);
Hiperlipidemia: Até 10% colesterol, principalmente olanzapina e quetiapina;
Cardiovasculares: Arritmias principalmente ziprazidona.

META TERAPÊUTICA
Curto prazo: Controle de um episódio psicótico, ou seja, reduzir sintomas positivos.
Longo prazo: Prevenção da recaída.
Clozapina deve ser utilizada apenas para pacientes refratários e com monitoramento
sanguíneo (leucopenias graves), pois é responsável pela leucopenia.
Necessidade urgente de desenvolvimento de novos antipsicóticos com base em
novas teorias, além da hipótese dopaminérgica.

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 AULA 8 - FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS & ESTABILIZADORES DE
HUMOR
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO E TEORIA MONOAMINÉRGICA
Baseado em descobertas ao acaso que ocorreram na década de 50 quando as
indústrias farmacêuticas estavam tentando desenvolver novos compostos. Com o seu uso foi
possível observar uma melhora do humor dos pacientes:
Desenvolvimento de novos anti-histamínicos e sedativos fenotiazínicos: Originaram
os antidepressivos tricíclicos que inibem a recaptura neuronal de monoaminas;
Desenvolvimento de agentes antituberculosos (Iproniazida): Originaram os
antidepressivos inibidores da MAO (enzima monoamino oxidase) que oxida as
monoaminas presente nas membranas das mitocôndrias localizadas dentro do
neurônio.
O que se percebeu de similaridade entre eles foi a facilitação da neurotransmissão
monoaminérgica. Por isso, começou-se a postular a teoria monoaminérgica da depressão, ou
seja, que ela seria devida a uma redução das monoaminas no cérebro.
Essas teorias foram reforçadas na década de 60, através da descrição de que a
depressão deveria ser decorrente a uma diminuição da noradrenalina e da serotonina
cerebral. Ou seja, ambas reforçam a teoria monoaminérgica clássica da depressão.
É importante ressaltar que essa teoria apresenta muitas falhas, mas até os dias atuais
a maioria dos fármacos antidepressivos foram desenvolvidos com base nela.
Pensando nas monoaminas, esses sistemas de neurotransmissores constroem uma
cadeia intrincada:
Vias dos núcleos dorsais da rafe (serotoninérgica) que são ascendentes em direção
ao córtex pré-frontal, áreas do prosencéfalo, diencéfalo e área frontal;
Vias do locus ceruleus (noradrenérgica) que são ascendentes em direção ao córtex
pré-frontal e frontal;
Vias mesencefálicas da área tegmental ventral (dopaminérgicas) em direção ao
sistema límbico (amígdalas, hipocampo, núcleo accumbens) e córtex pré-frontal.

ANTIDEPRESSIVOS
1. Antidepressivos Tricíclicos (ADT);
2. Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO);
3. Inibidores Seletivos da Recaptura de 5-HT (ISRS);
4. Inibidores da Recaptura de NA (IRN);
5. Inibidores da Recaptura de 5-HT e NA (duais);
6. Antidepressivos Heterocíclicos (múltiplos mecanismos de ação);
7. Multimodais.

1. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT)

Imipramina (Tofranil® –1962 Jules Axelrod);
Clomipramina;
Desipramina;
Trimipramina;
Amitriptilina;
Nortriptilina;
Protriptilina;
Maprotilina*
Possuem 3 anéis cíclicos em sua composição.

46
MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTS
Bloqueio da recaptação das aminas Noradrenalina e
Serotonina (5-HT) através da competição pelo transportador de
membrana. Assim, trata-se de uma ação mista, já que atuam tanto
nas sinapses de neurônios de dois tipos de neurotransmissores.

O UTROS E FEITOS DOS ADTS (E FEITOS C OLATERAIS )

Essa classe de antidepressivos não é considerada “limpa”, ou seja, possui efeitos
secundários além do seu efeito principal pelo qual ele é usado. Isso explica os efeitos
colaterais apresentados.
Latência mínima para efeito antidepressivo, ou seja, o tempo de início dos efeitos é
de 2~3 semanas (Propriedade comum a praticamente todos antidepressivos).
Outros efeitos apresentados por eles são:
Bloqueio de receptores M1: Xerostomia, constipação intestinal, visão turva e
sonolência;
Bloqueio de receptores H1: Sonolência e ganho de peso;
Bloqueio de receptores alfa 1: Hipotensão arterial, tontura e sonolência.

2. INIBIDORES DA MAO
1. Irreversíveis (2 a 4 semanas):
a. Fenelzina;
b. Tranilcipromina.
2. Reversíveis (12 horas):
a. Moclobemida

MECANISMO DE AÇÃO DO IMAO

Inibe enzima monoamino oxidase A (MAO A) presente na membrana das
mitocôndrias dentro dos neurônios, reduzindo a metabolização de Serotonina (5-HT) e
Noradrenalina.
Hoje em dia é bem menos utilizada do que antigamente, devido aos seus efeitos
colaterais.

E FEITOS C OLATERAIS DOS IMAO

Hipotensão postural;
Ganho de peso excessivo;
Efeitos anticolinérgicos (menores do que os ADTs, mas ainda assim importantes):
Boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc;
Excessiva estimulação central pode produzir: Tremores, excitação, insônia;
Interação com aminas simpatomiméticas de ação indireta (efedrina e anfetamina)
devido ao fortalecimento do sistema noradrenérgico;
Interação com alimentos contendo tiramina (efeito queijo).
Não seriam drogas de escolha para pacientes com uma ansiedade associada.

C OMO EVITAR A INTERAÇÃO COM TIRAMINA

Restrições dietéticas: Queijos envelhecidos, arenque defumado, cerveja e vinhos,
fígado, extratos de leveduras, embutidos (salsicha) e feijões de fava;
Restrições medicamentosas: Descongestionantes nasais (simpatomiméticos de
ação indireta).

47
3. INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DA SEROTONINA (ISRS)
Fluoxetina;
Paroxetina;
Fluvoxamina;
Sertralina;
Citalopram;
Escitalopram (racêmico);
Nefazodona.
Classe mais utilizada mundialmente.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS ISRS

Bloqueio da recaptura de Serotonina (5-HT);
Bloqueio da recaptura de Noradrenalina;
Bloqueio da recaptura de Dopamina;
Bloqueio de receptores de Serotonina (5-HT);
Bloqueio de Receptores M1;
Ação em receptores sigma (opióides);
Inibição enzimática CYP 2D6, 3A4, 1A2 (interações medicamentosas).
O nome seletivo não é tão correto para os fármacos do SNC pois nenhum deles de
fato é seletivo, apesar de esse ser um pouco mais seletivo.
Escitalopram para ser o que menos inibe as CYP, embora a fluoxetina pareça que
iniba mais.

E FEITOS C OLATERAIS DOS ISRS

Disfunção sexual (~30-40%); Tontura;
Ansiedade; Erupção cutânea;
Nervosismo; Prurido;
Insônia; Tremor;
Dor de cabeça; Problemas gastrointestinais;
Tremor; Sudorese;
Sonolência; Boca seca.
Fadiga;
Muitos desses efeitos colaterais acontecem apenas a curto prazo e em menor grau.
Assim, como antidepressivos são medicamentos a longo prazo, muitas vezes seu uso vale a
pena.

4. INIBIDORES DA RECAPTURA DA NORADRENALINA (IRN)

Reboxetina;
Atomoxetina.

5. INIBIDORES DA RECAPTURA DA SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN)

Venlafaxina;
Duloxetina.

6. ATÍPICOS
Mecanismo de ação: Desconhecidos, porém efeitos envolvendo as monoaminas.
Bupropiona: Inibe a recaptura de dopaminas (efeito para indivíduos que querem
parar de fumar, que não aceitam a perda de libido);

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 Mirtazapina: Antagonista de 5-HT2A, 5-HT3 e alfa2, além de inibir a recaptura de
Serotonina e Noradrenalina;
Trazodona: Antagonista de 5-HT2A, usado principalmente como sedativo. Para
atingir efeito antidepressivo são necessárias doses elevadas;
Agomelatina: Aonista de receptores MT1 e MT2 da melatonina e antagonista de 5-
HT2C.

7. MULTIMODAIS
São fármacos mais modernos com efeitos simultâneos em vários sistemas.
Vortioxetina: Inibe recaptura de Serotonina, agonista parcial 5-HT1A/1B e
antagonista 5-HT3 e 5-HT7. Possui um componente menor de depressão cognitiva, ou seja,
afeta menos a memória. Contudo, é um medicamento muito caro.
Todas as classes de antidepressivos são extremamente utilizadas.

RESPOSTA À MEDICAÇÃO E RESPOSTA AO PLACEBO

O curso natural da depressão melhora por uma resiliência natural (placebo).

No caso da medicação, podem estar envolvidos polimorfimos.

EFICÁCIA X TOLERABILIDADE
Não se sabe por quê:
A eficácia só ocorre em alguns pacientes;
Alguns tem mais efeitos adversos que outros
Será que seriam substratos neurais diferentes? Variações genéticas particulares em
cada indivíduo?
Isso torna o tratamento e o entendimento mais complexos.

ALTERAÇÕES FARMACOGENÉTICAS
Farmacocinética: Variações no gene CYP2D6.
Farmacodinâmica: Variações em transportadores de membrana, receptores e
proteínas de sinalização.

MODELOS ANIMAIS
Estresso crônico por subjugação social (bullying) no qual o animal desenvolve
depressão por outro animal hierarquicamente superior que o agride.

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 Teste do nado forçado: Coloca-se o camundongo que sofreu agressões na água e
observamos que ele não nada, apenas boia, ou seja, ele desiste por se sentir desamparado.
Ao sofrer um estresse crônico, ele não reage ao estresse agudo (água).
Ao dar-se um antidepressivo cronicamente ao camundongo com depressão,
observamos que ele passa a nadar quando colocado na água.

O QUE A TEORIA CLÁSSICA MONOAMINÉRGICA NÃO EXPLICA

Apesar de todo avanço científico e tecnológico em várias áreas da medicina, pouco
se avançou desde as descobertas casuais da década de 50...
Demora do efeito (monoaminas aumentam na hora, mas não há um efeito rápido sobre
a depressão);
Ausência de evidência direta da causa (bloqueio das monoaminas não induz
depressão imediata);
Nem todos os facilitadores são antidepressivos.

BUSCA DE NOVOS ANTIDEPRESSIVOS

Busca por novas teorias por cima de mecanismos
moleculares sobre um estresse crônico que leva à depressão.

TEORIA DO E IXO H IPOTÁLAMO-H IPÓFISE-ADRENAL

Estresse crônico aumenta os níveis de cortisóis sanguíneos que atuam sobre os
receptores de glicocorticoides presentem em grande quantidade no hipocampo. Esse é um
dos motivos pelos quais os indivíduos sob estresse possuem pior memória.
A capacidade energética da célula sob estresse crônico diminui, impedindo a
ocorrência de neuroplasticidade e resiliência celular.
Se usarmos um fármaco que antagonize os receptores de glicocorticoides,
poderíamos imaginar uma melhora da resiliência
Assim, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é um componente essencial para a
capacidade do indivíduo lidar com o estresse.
Hipótese: Normalização do eixo ser necessária para remissão da depressão
Essa hipótese também tem furos, uma vez que existem indivíduos com depressão que
não apresentam elevadas quantidades de cortisol, por possível tolerância ou feedback.

TEORIA N EUROTRÓFICA DA DEPRESSÃO

BDNF contribui para a resiliência.
Em roedores:
Estresse diminui expressão de BDNF no hipocampo.
Antidepressivos produzem efeito oposto.
Em humanos:
Menor expressão de BDNF no hipocampo de deprimidos (autópsia), mas não nos
tratados com antidepressivos.
Hipótese: BDNF no hipocampo ser necessário para remissão da depressão.
Indivíduos deprimidos apresentam redução da quantidade de botões sinápticos, ou
seja, existe redução da produção de BDNF pelos altos níveis de glicocorticoides que, através
da ação sobre seus receptores, diminuem a síntese.
Indivíduos tratados com antidepressivos (inibidor de recaptura de monoaminas), há
aumento do BDNF, aumentando arborização e botões sinápticos.

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TEORIA N EUROGÊNICA DA DEPRESSÃO
Em humanos:
Volume do hipocampo é reduzido na depressão (imagem cerebral e estudos
morfométricos pós-mortem);
Também observado em córtex pré-frontal e amígdala.
Em roedores:
Neurogênese hipocampal é reduzida em modelos de estresse;
Antidepressivos aumentam neurogênese hipocampal;
Neurogênese hipocampal é necessária para efeitos comportamentais dos
antidepressivos
Hipótese: Neurogênese ser necessária para remissão da depressão.
Tratamento com estimulação transcraniana (eletrochoque) aumenta proliferação
celular no córtex frontal de rato, sendo uma forma de tratar a depressão.

FÁRMACOS RECENTES
C ETAMINA
Desenvolvida em 1962 para anestesia.
Não é “ketamina”.
Mecanismo de ação:
Antagonista glutamatérgicos;
Atua no receptor ionotrópico do tipo NMDA, bloqueando o próprio canal.
O glutamato é um aminoácido excitatório que se liga ao receptor NMDA e promove a
abertura e entra de cátions, sendo que o magnésio fica bloqueando o canal e é deslocado
para que haja a abertura. Dessa maneira, a cetamina funciona como bloqueador do receptor
impedindo a ligação do glutamato.
Utilizado apenas em casos refratários.
Uso off-label: Doses bem mais baixas (10 a 20x inferior) – infusão muito lenta, durante
40 minutos.
Aprovação 11/2020 pela ANVISA da escetamina (S-cetamina) como spray nasal – USO
EXCLUSIVO HOSPITALAR (racêmico).
Potencial para droga de abuso.
Contra-indicações: Problemas cardiológicos graves ou instáveis, hipertireoidismo
não tratado, uso regular de certas drogas como cocaína, sintomas psicóticos agudos.
Cerca de 70% das pessoas com depressão maior (ideações suicidas graves) ou
bipolar refratários aos tratamentos convencionais respondem bem à cetamina.
Para os respondedores: Melhora do humor, do animo, redução da angústia,
pensamentos mais positivos e fim da ideação suicida.

BREXANOLONA
Derivado sintético da Alopregnanolona (devido a sua redução abrupta após parto).
Aprovada em março/2019 pelo FDA para Depressao Pós-Parto.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Desenvolvimento de modelos animais mais adequados;
Estudos pré-clínicos envolvendo compostos derivados de “novas teorias”;
Maior empenho das indústrias farmacêuticas;
Estudos moleculares visando maior entendimento da patofisiologia;
Meios diagnósticos mais objetivos.

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