CAPTULO 9

A EPOPIA DO DESENVOLVIMENTO DOS ANESTSICOS LOCAIS

Maria dos Prazeres Barbalho Simonetti
... multiplicarei grandemente a tua dor... e com dor comers da terra todos os dias da tua vida... at que tornes terra... porquanto s p e em p te tornars Gnesis:3,16-19.

Misericordioso, Ele criou o remdio contra a dor enquanto nos concedia o livre arbtrio.

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INTRODUO Na transparncia daquela seringa v-se o lquido difano capaz de interromper a transmisso do impulso nervoso e promover insensibilidade. o anestsico local a nos contar uma histria de quase 150 anos de engenho humano (Figura 1).

Figura 1. Lquido difano

Pouca ateno tem sido dada epopia que marcou a elucidao do segredo escondido nas folhas de uma planta, permitindo engenharia molecular desenvolver os anestsicos locais atuais, mais ecazes e seguros. Poucos, tambm so os relatos na literatura1-3 contando essa histria que se confunde com a histria da anestesia regional, posto que ambas so uma a conseqncia da outra. Na trajetria do desenvolvimento dos anestsicos locais, mentes privilegiadas partindo do desconhecido desvendaram o modelo ofertado pela natureza, quando a tecnologia estava ainda oculta na bruma dos primeiros dias. A partir deste notvel feito, o engenho humano realizou variaes em torno de um mesmo tema a matriz miraculosa detentora do poder de bloquear a dor. A estrutura molecular dos anestsicos locais: um bailado bizarro de formas humanas Um olhar de relance na estrutura molecular dos anestsicos locais nos remete para um arranjo estereotipado, com cabea, tronco e membros (ps), aparentando a forma humana. Vistas em conjunto, essas molculas formam um bailado bizarro cujos gurantes assumem a postura bpede ou postam-se com as pernas entrelaadas lembrando a posio adotada pelos praticantes da ioga (Figuras 2 e 3).

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Figura 2. Bailado bizarro

cabea

tronco

membros

Posio de p

Posio de ioga

Figura 3. Estrutura molecular dos anestsicos locais

Essa bizarria deve-se s modicaes no modelo natural que a tesoura qumica promoveu para chegar-se ao agrupamento anestesiforo o arranjo molecular responsvel pela atividade anestsica local. A famlia Erytroxyloncea Nos altiplanos andinos viceja um arbusto da famlia Erytroxyloncea, assim chamada porque o caule exibe uma nuance avermelhada. As espcies mais importantes so a Erytroxylon coca dos Andes e Erytroxylon coca encontrada na ilha de Java, a coca de Java, que contribuiu para a elucidao do segredo contido nas folhas da coca andina. Os nativos da regio do Peru e Bolvia, os Incas, acreditavam que esse arbusto era uma ddiva do deus-sol o imperador Manco Capac, e que santicava os campos onde era cultivado4.

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A aristocracia detinha o domnio sobre esta planta na busca da euforia e do bem-estar enquanto os nativos ao mascarem suas folhas beneciavam-se com a mitigao da fome e com a resistncia fsica que os permitiam conduzir cargas pesadas pelas encostas dos Andes. A chegada dos exploradores europeus, contudo, acrescentou mais poder quelas folhas, pois que levadas Europa constatou-se a propriedade de promover insensibilidade, fazendo nascer a anestesia regional. Os cristais amargos de Niemann Naqueles tempos, os alemes estavam no apogeu da industrializao e Goerdick em 1855 extraiu o alcalide das folhas do arbusto andino a eritroxilina. Coube porm, a Niemann, discpulo do famoso Wller, em 1860 obter do extrato eritroxilina, cristais puros com sabor amargo, e a esta substncia deu o nome de cocana. A Companhia Merck industrializou esses cristais e ofereceu aos jovens mdicos, Freud e Kller a cocana em soluo, que seguiu destinos diferentes: Freud interessou-se pelo seu efeito sistmico e em razo disto recebeu a pecha injusta de ter contribudo para o terceiro agelo da humanidade, depois da morna e do lcool5,6. Na verdade, um dos seus grandes mritos foi ter criado a psicofarmacologia que teve na cocana, sua inspirao. Enquanto Kller, empolgado com o efeito entumescedor da lngua promovido por aquela soluo, conduziu a primeira pesquisa bsica da histria da anestesia regional: instilou a cocana na crnea de animais (coelho, ces e rs) e o fez em si mesmo quando proferiu a famosa frase: Eu no posso sentir nada..5,. Nascia assim a anestesia regional com a tcnica de anestesia tpica no globo ocular no dia 15 de setembro de 1884. Todavia, a paternidade deste feito suscitou contestao, que foi dirimida graas lisura do prprio Freud, permitindo que Kller fosse consagrando denitivamente pela sua criao: a descoberta da anestesia regional pertence a Kller e est bem documentada5. Fato como esse, contudo, continua a permear as descobertas em todas as reas do conhecimento: a tentativa de negar a propriedade intelectual de algum por alguns poucos sem escrpulo. Mas a histria caminha e a verdade aora. Durante quase 50 anos, a cocana dominou o cenrio da anestesia regional. Suas desvantagens, entretanto, tornaram-se evidentes de tal ordem a suscitar um substituto, devido: a) promover dependncia; b) curta durao de ao; c) impossibilidade de ser esterilizada; e d) alto custo1,2. A complexidade do modelo escondido nas folhas das cocas Partindo do desconhecido, mentes privilegiadas se voltaram para a identicao qumica dos cristais de Niemann aquele alcalide que se cristalizava em prismas com sabor amargo e capaz de induzir anestesia: insensibilidade, relaxamento muscular e analgesia. Sua frmula bruta foi analisada, em 1862, por W. Lossen e era composta pela combinao de elementos qumicos, C17H21NO4. Somente em 1897, Willsttet, elucidou a frmula estrutural da cocana. Tratava-se do produto da dupla estericao do carboxi-amino-alcool, a ecgonina, com o lcool metlico e o cido benzico (Figura 4). Por meio do aquecimento com cidos minerais, a cocana foi desmembrada em trs partes: a) cido benzico, b) alcool metlico c) ecgonina1-3. O passo seguinte foi a realizao de testes siolgicos e concluiu-se que os produtos da hidrlise da cocana, a benzoilecgonina e a ecgonina eram destitudas de atividade anestsica local (Figura 5)1,2.

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COCANA 1850 Radicais pirrolidnico e piperidnico

Figura 4. Frmula estrutural da cocana

cido benzico alcol metlico

ecgonina

Figura 5. Hidrlise cida da cocana

O encadeamento dos fatos que levaram ao agrupamento anestesiforo A molcula da cocana, uma vez estabelecida quimicamente, suscitou a identicao dos componentes responsveis pela atividade anestsica local com vistas criao de um sucedneo desprovido de tais desvantagens. Sendo o grupo carboximetilado (ecgonina) destitudo de atividade biolgica, restava identicar os elementos de ligao que comporiam a parte ativa da molcula. E ilaes comearam a ser feitas pelas mentes privilegiadas com as dicas fornecidas pela prpria natureza e que foram sabiamente aproveitadas na busca da identicao do agrupamento anestesiforo. O primeiro passo aconteceu com a descoberta da coca de Java, a espcie Erytroxylon coca que crescia naquela ilha. Em 1891, Giesel isolou um alcalide desta planta cuja particularidade era ser quimicamente diferente da cocana dos Andes, pois a base nitrogenada era formada pela tropina (carboxiamino) em vez da ecgonina (que continha o lcool metlico). Este alcalide, dotado de forte atividade anestsica local foi chamado tropacocana (Figura 6)1,2.

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cido benzico

tropina

Tropacocana

Figura 6. Cocana de Java (Geisel 1891)

Novamente a natureza ajudou desta feita com a colaborao da Atropa belladonna da famlia das Solanceas, da qual provm a atropina e isolada por Mein, em 18331,2. Confrontando a estrutura da coca de Java com a da atropina foi possvel constatar: a) A base nitrogenada, o grupo carboxilamino, tropina (as pernas da molcula) da tropacocana, tinha a mesma estrutura qumica da atropina; b) Diferente da atropina, que continha o cido trpico (a cabea da molcula), a tropacocana conserva o cido benzico da cocana; De que se concluiu: a) O cido benzico era essencial para a atividade anestsica local; b) A base nitrogenada (carboxilamino) ou tropina (os ps da molcula) da atropina, que j havia sido identicada, formava um sistema fechado contendo dois anis de cinco elementos, a pirrolidina, que fundida com a estrutura piperidina contendo seis elementos, com o nitrognio tercirio comum para ambos os anis. E nalmente, na comparao dos produtos vegetais, tropacocana, cocana e atropina, permitiu-se constatar: a) Que os trs tm a mesma estrutura qumica, quanto base nitrogenada, isto , formam o sistema fechado contendo pirrolidina e piperidina; b) O lcool metlico apenso no sistema fechado da cocana (ecgonina) no essencial para a atividade biolgica, pois no existindo na tropacocana, no prejudica a forte atividade anestsica local desta (Figura 7)1,2. Como reforo para o parentesco entre a cocana e a atropina existem evidncias farmacolgicas: a cocana exibe propriedade atropnica ou antimuscarnica, enquanto a atropina dotada de certa atividade anestsica local. A tesoura qumica desfez o sistema fechado da base nitrogenada.

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cido benzico

cido benzico

ecgonina

tropina

cocana

Tropacocana

Figura 7. Comparao entre cocana e tropacocana

E a epopia continuou. Desta feita, o desao veio com o corte da estrutura fechada (as pernas da molcula), formada pela coalescncia dos anis saturados: pirrolidina e piperidina. E dois compostos foram sintetizados, nos quais a cabea benzica (cido benzico) foi mantida, estericando a base nitrogenada, do sistema fechado, tornado aberto, pois a tesoura qumica cortou o anel pirrolidinco, enquanto conservou o nitrognio tercirio comum ao sistema fechado (Figura 8).

-Eucana

-Eucana

ruptura do anel pentagonal nitrogenado da ecgonina

agrupamento anestofrico

Figura 8. Obteno de dois novos compostos (Vince 1897)

Esse artifcio qumico resultou obteno da alfa-eucana e beta-eucana, por Vinci em 1891 com atividade anestsica local1,2. Uma diferena, contudo, particularizava a alfa-eucana: a persistncia do lcool metlico, que estava ausente na beta-eucana. Os testes siolgicos realizados por Liebermann, em 1981, demonstraram que a beta-eucana era dotada de forte atividade anestsica local enquanto a alfa-eucana era mais txica1,2, permitindo concluir: a) O complexo sistema de anis fechados da cocana, no era essencial para a atividade anestsica local; b) O lcool metlico dispensvel para essa atividade. Nesse passo dos acontecimentos, o artifcio da ruptura do anel pirrolidnico fez aparecer os primeiros gurantes do bailado bizarro adotando a posio bpede diferente da substncia-me, a cocana, cuja postura lembra a dos praticantes da ioga.

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Benzocana: o anestsico local desprovido do lcool-amino-tercirio As eucanas de Vinci foram decisivas naquele sculo nebuloso na elucidao da matriz ofertada pela natureza, e, por conseguinte para o desenho do agrupamento anestesiforo do qual deriva aquele lquido difano que promove a insensibilidade. E o engenho humano continuava perseguindo a busca do anestsico local que substitusse a cocana. Em 1890, Ritsert introduziu modicaes no grupo benzoato (cido benzico) por meio do radical etil, o etil paraaminobenzoato, obtendo a benzocana que s tinha cabea e tronco. Faltava neste composto o nitrognio tercirio (as pernas da molcula), que foi comprovado estar ligado solubilidade. Dai o porqu da benzocana, que teve os membros amputados, no poder ser dissolvida na gua no ter se prestou para uso clnico na anestesiologia (Figura 9)5.

Bezocana 1890

Figura 9. Ausncia do nitrognio tercirio

Parece que as eucanas perderam-se nas brumas do passado, enquanto a benzocana ainda lembrada como uma ferramenta de valor na pesquisa bsica e tambm utilizada em ungentos e pomadas, at hoje. Procana: o resultado da elucidao do agrupamento anestesiforo Estes retalhos de descobertas engenhosas contriburam para o nascimento da bioqumica, antes chamada iatroqumica, e com Einhorn surgiu a especialidade, o qumico farmacutico, enquanto a relao estrutura-atividade corporicou-se mais tarde com Adams, ao comprovar, em 1926, que o aumento da cadeia intermediria (o tronco da molcula) na frmula dos anestsicos locais, fazia aumentar a atividade, bem como a toxicidade1,2. Enfeixando essa epopia maravilhosa no desenvolvimento dos anestsicos locais, Einhorn desenhou o agrupamento anestesiforo, ao concluir que a atividade anestsica local residia em um cido aromtico estericado pelo lcool-amino-tercirio, e iniciou o preparo de vrios compostos, selecionando o mais vantajoso deles: a procana (Figura 10).

Figura 10. Agrupamento anestesiforo: cido aromtico estericado pelo lcool-amino-tercirio

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E a procana nasceu em 1904, trazendo vantagens sobre a cocana: maior durao de ao (mais favorecida ainda pela associao com a epinefrina), possibilidade de esterilizao sem perda da atividade, menor toxicidade e baixo custo (Figura 11). Uma particularidade, contudo, notabiliza todos os anestsicos locais sintticos: diferente do que ocorre com os descendentes da morna, os anestsicos locais mesmo sendo concebidos pelas variaes do modelo natural, no herdaram os efeitos psicomimticos indesejveis que levam to temida dependncia da cocana.

Procana 1904

Figura 11. Paraaminobenzoco-dietil-amino-etanol

Lidocana: um presente da natureza moldado no agrupamento anestesiforo A procana e outros compostos a ela relacionados tais como a tetracana, a clorprocana, e outros mais com estruturas diferentes, dominaram o cenrio da clnica por mais de 50 anos. medida que as tcnicas de bloqueio de nervo iam se aperfeioando, a obteno de agentes com efeitos mais duradouros e ecazes se impunha (Figura 12).

Figura 12. Ciclo evolutivo dos AL 1960-1999

Foi ento que a natureza novamente decidiu colaborar, escondendo em um vegetal da famlia Gramineae o modelo que deu origem lidocana. Nele estava uma matriz, o alcalide indlico, que foi chamado gramina, e ao sofrer modicaes qumicas aproximou-se do agrupamento aneste-

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siforo de Einhonr, posto que era dotado de cabea (a xilidida), tronco (uma cadeia intermediaria modicada) e continha o nitrognio tercirio, ligado a dois radicais etlicos e iguais queles existentes no terminal da procana (as pernas da molcula). Da porqu manteve a postura bpede no bailado bizarro dos anestsicos locais. A criao da lidocana se deve a dois qumicos suecos, Lfgrem e Lundqvist, que retomaram o composto gramina e chegaram isogramina, o LL30 (nome dado em aluso as suas iniciais). Disso resultou o anestsico local mais potente que a procana, a xilocana, que tem este nome oriundo da matria prima, a m-xilidida (estrutura obtida pela incluso de um radical metil, apenso na cabea benzica) (Figura 13)7.

Lidocana 1904

Figura 13. Derivado amida

referido que a potncia desse agente foi comprovada pelo prprio qumico Lundqvist por meio da auto-realizao de um bloqueio raquidiano com a ajuda de um espelho. Tambm paira uma curiosidade na origem da lidocana: a existncia de sementes de uma planta, a Arundo donax, que oresce na sia, contendo o mesmo princpio ativo. Dois qumicos russos estudaram o alcalide, atrados que foram pela negativa dos camelos em comer estas sementes (decerto pela insensibilidade que provocavam). Uma vez patenteada a frmula da LL30, a Astra comprou os direitos da patente, em uma transao feliz e marcada pela lisura. E a lidocana permanece at a hoje, e desde 1943 vem beneciando a anestesia regional. E a Sucia assumiu a hegemonia no desenvolvimento dos anestsicos locais atuais, antes pertencente Alemanha. Os gurantes na posio dos devotos da ioga: uma volta origem O desenvolvimento dos anestsicos locais remete para um ciclo virtuoso que se fecha nestes quase 150 anos, graas ao denodo das mentes privilegiadas que impulsionaram a engenharia molecular em prol da preveno e do alvio da dor. Inspirados no modelo natural, todos os anestsicos locais so variaes em torno de um mesmo tema: o agrupamento anestesiforo. O encadeamento, observado nas modicaes das frmulas qumicas dos anestsicos locais, permite observar que a estrutura dos agentes mais novos

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(a famlia pipecolilxilidida) fecha o ciclo, ao incorporar um pedao da substncia-me, a cocana (Figura 13). O esqueleto pipecolilxilidida: incio da era estereoisomrica Cada vez mais se impunha a necessidade de anestsicos locais de efeitos mais duradouros ditada pelo progresso da anestesia regional e pela sua ampla aceitao no redor do mundo. Depois da lidocana, o esqueleto estrutural o pipecolilxilidida foi criado na Sucia pelo qumico Ekenstram, em 1957. Essa estrutura retoma o radical piperidnico da cocana. E como em um passe de mgica, a cabea xilidida da lidocana encontra-se com a piperidina (da cocana). Dessa fuso originaram-se a mepivacana, a bupivacana e mais tardiamente a propivacana, que contm os radicais: metil, butil e propil, respectivamente, que as individualizam. A famlia pipecolilxilidida particulariza-se por manifestar a condio estereoisomrica que foi herdada da substncia-me. Essa caracterstica da cocana foi descrita por Maier em 19204. Na frmula estrutural do esqueleto pipecolilxilidida, a presena do carbono assimtrico (quiral) confere a isomeria ptica, criando imagens especulares, a exemplo das nossas mos (Figura 14). Por essa razo, as molculas se duplicaram. Durante muitos anos, elas que nasceram gmeas, foram utilizadas na forma racmica (2 ismeros) acreditando tratar-se de uma entidade nica. Esses compostos tambm se assemelham substncia-me quanto postura, pois reassumem a posio dos devotos da ioga, no bailado bizarro dos anestsicos locais (Figura 15). A homoquiralidade: um privilgio da natureza A cocana contm o carbono assimtrico, porm encontrada na natureza s na forma canhota (esquerda). Esta curiosidade biolgica, a presena de um s ismero nos produtos naturais, receptores, enzimas, neurotransmissores etc., deve-se a razes evolutivas que remontam s origens do Universo. Por isso, a natureza criou sabiamente vias metablicas estereoespeccas para que o organismo lide com um s ismero, pois seria mais complicado faz-lo com os dois8. Em contrapartida, na sntese industrial, os produtos dotados de carbono assimtrico invariavelmente so obtidos na forma racmica, contendo portanto os dois ismeros, o direito e o esquerdo. Atualmente, a separao do racemado possvel graas ao progresso tecnolgico visando obteno de um composto isomrico puro em escala industrial (Figura 16)9.

Esqueleto pipecolixilidida

Figura 14. Cabea xilidida unida ao terminal piperidnico (da cocana)

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Mepivacana 1954

Figura 15. Incio da era esteriossomrica

Figura 16. Carbono assimtrico

Compostos estereoisomricos derivados da lidocana Intercalando a seqncia evolutiva da famlia pipecolilxilidida, foram desenvolvidas modicaes em cima da estrutura da lidocana. Desse malabarismo no arranjo molecular, surgiram a prilocana e a etidocana, que adquiriram o carbono assimtrico, e a respectiva isomeria ptica, que lhe confere a duplicidade molecular. Da modicao que resultou a prilocana e que a fez racmica, ressalta a estereoespecicidade farmacocintica e sua conseqncia: o aparecimento de metahemoglobinemia, determinada por um dos seus ismeros. No bailado bizarro dos anestsicos locais, a prilocana aparece na posio bpede e na anestesiologia teve vida curta, porm ainda aproveitada pela odontologia. Para a criao da etidocana, radicais qumicos foram apensos na estrutura da lidocana buscando maior potncia e durao de ao prolongada e desta tentativa resultou um composto de altssima lipossolubilidade. A conseqncia, contudo, foi que o bloqueio anestsico promovia a inverso sensitiva-motora, atribuda a esta excessiva lipossolubilidade, tornando-a impraticvel para uso clnico. A molcula da etidocana tambm preserva a posio bpede no bailado bizarro dos anestsicos locais, como a prilocana. A cardiotoxicidade da bupivacana: a busca por alternativas No nal do de 1979, eclodiu a controvrsia da bupivacana (Figura 17)10. Em razo disso, foi possvel a comprovao de graus diferentes de potncias entre os seus ismeros e a esteroespecicidade que eles per se manifestam (Figuras 14 e 15).

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Figura 17. Transio 1860 1999

Essas particularidades j haviam sido demonstradas por berg desde 197211 e conrmada por outros, posteriormente. Assim, o ismero esquerdo da bupivacana menos potente que o direito, e este por sua vez, detm maior esteroespecicidade para os canais inicos dos sistemas neuronal e cardiocirculatrio (Figura 18). Na condio de uma mistura racmica, a bupivacana pode causar a to temida cardiotoxicidade que foi considerada at um problema de sade publica4.

Bupivacana 1963

Figura 18. Composto racmico

Em cima dessa evidncia, houve a preocupao de amenizar o capricho da natureza por ter construdo os canais inicos formados por aminocidos com disposio tridimensional esquerda. Decerto, isso deve ter contribudo para que esta estereoespecicidade se manifestasse na preferncia do ismero direito para os canais do corao, particularmente o da bupivacana (Figura 15). Essa cardiolia indesejvel, contudo, ocorre indistintamente com qualquer anestsico local quando doses excessivas e ou injeo no intencional no vaso sangneo acontece durante a realizao da tcnica regional. Todavia, a cardiotoxicidade da bupivacana mais grave por induzir arritmias reentrantes, levando parada cardaca de reverso difcil, seno impossvel.

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Como alternativa para estes efeitos indesejveis, a propivacana foi desenvolvida, sendo a caula da famlia pipecolilxilidida, particularizando-se: a) Por conter no esqueleto pipecolilxilidida o radical propil (C3H5), de peso atmico inferior bupivacana (C4H9); b) E por ter peso atmico menor apresenta menor potncia bloqueadora do nervo e dos sistemas neuronal e cardiocirculatrio, em relao bupivacana (C4H9).; c) Em razo disso, apresenta menor estereoespecicidade pelos canais inicos cardiacos; d) Forma um composto homoquiral, pois o ismero direito foi excludo antes de sua liberao para uso clnico, e o p da (p)ropivacana foi eliminado, e o nome ropivacana adotado. Como corolrio, a ropivacana menos cardiotxica, mas em contrapartida menos potente em termos de bloqueio do nervo o alvo para o qual os anestsicos locais se direcionam. Bupivacana homoquiral e misturas enantiomricas da bupivacana Posteriormente, a bupivacana retomada pela sua maior vantagem, a eccia bloqueadora, at ento no superada por qualquer outro anestsico local. Valendo-se da evoluo tecnolgica na separao isomrica, os qumicos procederam resoluo (separao da mistura racmica) da bupivacana e eliminaram o maior responsvel pela sua maior desvantagem a carditoxicidade, ao desprezarem o ismero direito. E a levobupivacana foi obtida, puricada, destarte suavizando seu potencial cardiotxico. A preocupao com a estereoespecicidade de anestsicos locais pelos canais inicos do corao no deve ser nica na prtica clnica (Figura 19).

Figura 19. Estereoespecicidade de anestsicos locais pelos canais inicos do corao

Para a eccia de um bloqueio anestsico, outras variveis se fazem necessrias para prover a qualidade da anestesia. Nesse particular, o relaxamento muscular, em certos procedimentos imperioso. Canais inicos mais exigentes so responsveis pelo bloqueio motor, portanto prescinde da participao do ismero mais potente, o direito. De tal ordem que a ausncia do ismero direito (o mau, como passou a ser rotulado) nos compostos levobupivacana e ropivacana, faz que a qualidade da anestesia deixe a desejar (Figura 20).

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Bupivacana

S-bupivacana

R-bupivacana

Figura 20. O bem e o mal

Dessas evidncias, surgiu em 1998, no Departamento de Farmacologia do Instituto de Cincias Biomdica da Universidade de So Paulo, o conceito da racionalizao isomrica na forma da modicao da relao enantiomrica da bupivacana12. A bupivacana existe na proporo de 50:50 entre ismeros esquerdo e direito. Pelo manuseio desta relao, compostos racmicos especcos, por conterem dois ismeros8, foram talhados, porm diferentes do conceito clssico de riens, que deniu o racemado como a relao de 1:1 entre os dois ismeros13. Essa ausncia de equimolaridade fundamentou-se no favorecimento do ismero esquerdo em detrimento do ismero direito, na gama de propores, S90:R10 a S75:R25, (S(-) bupivacana e R(+)bupivacana.). Na viso maniquesta, o bem suplantando o mal. Esses compostos foram originalmente batizados simocanas. A entidade de proporo S75:R25 demonstrou ser mais potente sem a carditoxicidade correspondente14,15 e vem sendo comercializada com grande aceitao no mbito da anestesiologia brasileira e qui no exterior (Figuras 21 e 22).

Figura 21. O mal que complementa o bem

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Figura 22. Manipulao da relao enantiomtrica da rupivacana: simocanas

O ciclo cocanico o livre arbtrio direcionado para o bem se completa O desenvolvimento dos anestsicos locais parou com a famlia pipecolilxilidida, que incorporando um pedao da cocana ao seu esqueleto, a poro piperidnica, vem dominando atualmente a anestesia regional. Nesses quase um sculo e meio de histria de sucessos que se iniciou com a elucidao do segredo das folhas daquele arbusto, muito se fez para que aquele lquido difano contido na seringa assegurasse eccia e segurana (Figura 23). Todavia, paramos em 1999 com a manipulao de ismeros, que resultou as misturas enantiomricas da bupivacana que marcam o trmino do ciclo evolutivo dos anestsicos locais daquele milnio.
Ropivacana Eccia

Bupivacana Eccia

Segurana

Segurana

Levobupivacana Eccia

Segurana

Simocana = Eccia Segurana

Figura 23. Eccia/segurana em relao bupivacana de anestsicos locais usados na clnica

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Ao vislumbrarmos a segunda metade do segundo sculo dessa epopia, auguremos que outro presente divino esteja escondido nas folhas de outro vegetal e que mentes privilegiadas reiniciem outro ciclo mais virtuoso ainda, pois nada existe de novo no front, depois de 1999 (Figura 24).

Figura 24. Qual ser a prxima ddiva da Natureza?

Por tudo isso devemos entender o misticismo da civilizao incaica e reverenciar a cocana por ter santicado o territrio da anestesia regional, onde foi cultivada, ao fornecer a munio que vem suprindo o arsenal teraputico na guerra contra a dor.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Virji AS, Puffer HW, McKenzie RG. Historical development of procaine from cocaine. N Z Dent J, 1969;65:107114. 2. Rocha e Silva M. Anestsicos locais. In: Rocha e Silva M. Fundamentos de farmacologia e suas aplicaes teraputica. 3.ed. So Paulo: Edart, 1973, p. 47-63. 3. Cartwright PD, Fyhr P. The manufacture and storage of local anesthetics. Reg Anesth, 1988;13:1-12. 4. de Jong RH. Local anesthetics: from cocaine to xilocaine. In: de Jong RH. Local anesthetics, Mosby, 1994, p. 1-8. 5. Wandam LD. Some aspects of the history of local anesthesia. In: Arthur GR, Strichartz GR. Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin, Springer-Verlag, 1987, p. 1-19. 6. Byck R. Freud e a cocana. Rio de Janeiro: Espao e Tempo, 1989. 7. Holmdahl MH. Xylocain (lidocaine, lignocaine), its discovery and Gordhs contribution to this clinical use. Acta Anaesthesiol Scand, 1998;42(suppl 113):1-8. 8. Szelenyi I, Geisslinger G, Polymeropoulos E et al. The real gordian knot: racemic mixture versus pure enantiomers. Drugs News Perspect, 1998;11:139-159. 9. Simonetti MPB, Batista RA, Ferreira FMC. Estereoisomeria: a interface da tecnologia industrial de medicamentos e da racionalizao teraputica. Rev Bras Anestesiol, 1998;48:390-399. 10. Whiteside JB, Wildsmith JA. Developments in local anaesthetic drugs. Br J Anaesth, 2001;87:27-35. 11. Aberg G. Toxicological and local anaesthetic effects of optically active isomers of two local anaesthetic compounds. Acta Pharmacol Toxicol, 1972;31:273-286.

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Curso de Educao Distncia em Anestesiologia

12. Simonetti MPB, Ferreira FMC. Does the D-isomer of bupivacaine contribute to the improvement of efcacy in neural block? Reg Anesth Pain Med, 1999;24(3/suppl):43. 13. Ariens EJ. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol, 1984;26:663-668. 14. Simonetti MPB, Ferreira FMC, Ferreira Jr R. Is it worth manipulating the enantiomeric ratio of bupivacaine to improve the efcacy of neural block with a reduced cardiotoxicity? Inter Monitor, 1999;11:196. 15. Simonetti MPB, Ferreira FMC, Bird RA. Optimization of the therapeutic index of bupivacaine through the manipulation of the enantiomeric ratio. In: World Congress of Anesthesiologists, 12. Montreal: Book of Abstracts, 2000, p. 247.