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Disciplina de Imunologia

Auro Nomizo (aunomizo@fcfrp.usp.br)


Fabiani Gai Frantz (frantz@fcfrp.usp.br)
Lcia Helena Faccioli (faccioli@fcfrp.usp.br))

Departamento de Anlises Clnicas, Toxicolgicas e Bromatolgicas


Bibliografia:
1- Anotaes em aula (fornecendo CD, acesso as apresentaes);
2- Abbas, A. K.; Lichtman, A. H. Imunologia Celular e Molecular,
3-Janeway, C. A., Travers, P., Walport, M. Shlomchik, M. Imunobiologia. Sistema Imune na Sade e
na Doena,
3- Links de internet. http//www.sbi.org.br/links
Dra. Lcia H Faccioli Prof. Auro Nomizo
Prof. Fabiani G. Frantz Prof. Doutor
Prof. Titular em Imunologia Prof. Doutor
Linhas de Pesquisa
Prof. Lcia Helena Faccioli Modulao da Resposta
Imune por mediadores lipdicos; Estudo da reao
inflamatria

Prof. Fabiani G. Frantz Imunologia e Epigentica

Prof. Auro Nomizo Imuno regulao


Avaliaes contedo acumulativo

02 de setembro de 2016 prova 1

14 de outubro de 2016 prova 2

24 de novembro de 2016 prova 3


O que ser estudado

Elementos da Resposta Imune

Resposta Imune Inata

Resposta imune adaptativa


MORFOLOGIA DO

SISTEMA IMUNE
rgos e tecidos linfides centrais e perifricos
MEDULA SSEA: Ossos chatos ou longos. Gera precursores e/ou onde diferenciam a
maioria das clulas hematopoiticas;

Sensvel a irradiaes, hormnios, alteraes metablicas, stress, drogas IS, etc;

Fonte de clulas progenitoras stem cells, alvo potencial para terapias gnicas.
ORGOS LINFIDES CENTRAIS (PRIMRIOS)
MEDULA SSEA - Local de origem dos leuccitos e de
diferenciao dos Linfcitos B
TIMO - Local de diferenciao dos linfcitos T
rgos linfides secundrios - Linfonodos

Linfonodos ao longo das junes dos vasos linfticos formam rede que drena lquido intersticial
derivado do sangue, para o ducto torcico, o qual se liga na veia subclvia esquerda
rgos linfides secundrios Linfonodos e bao

Functions of the lymphatic system:


1) to maintain the pressure and volume of the extracellular fluid by returning
excess water and dissolved substances from the interstitial fluid to the circulation.
2) lymph nodes and other lymphoid tissues are the site of clonal production of
immunocompetent lymphocytes and macrophages in the specific immune
response.
LINFONODOS
Os linfcitos esto sempre recirculando pelos linfonodos
rgos linfides secundrios - Ndulos Linfides

Ndulo linfide solitrio do


Intestino Grosso na
mucosa e submucosa da
parede intestinal
Peyers patches
Lymphoid tissue in the airway
Tonsilas

()
BAO
A recirculao dos linfcitos aumenta as chances dos mesmos
encontrarem os Antgenos especficos

T cells originate from bone-marrow precursors that mature into


naive T cells in the thymus. Naive T cells traffic to secondary
lymphatic organs, including peripheral lymph nodes, Peyer's
patches, mesenteric lymph nodes and the spleen, where they
might encounter antigen and become polarized into T helper 1
(TH1), TH2 and other effector T cells, which are collected in
efferent lymphatics and enter the circulation through the thoracic
duct. Activated T cells traffic to extralymphoid organs, including
the uninflamed lungs, skin, central nervous system and
gastrointestinal organs. Many activated T cells ultimately migrate
to the liver to undergo apoptosis. Activated T cells can home to
almost all inflamed organs and tissues
Os linfcitos ativados recirculam e voltam para o local da
infeco
Elementos da Resposta Imune
Elementos Figurados do Sangue
Clulas do Sistema Imune
Diferenciao e proliferao das
Clulas so coordenados por
citocinas e fatores de
crescimento
Leuccitos
Neutrfilos no sangue
Receptores de Neutrfilos
Outras molculas de superfcie nos neutrfilos
Grnulos no citoplasma dos neutrfilos
ALGUNS DOS RECEPTORES SO PARA
QUIMIOCINAS E CITOCINAS QUE PARTICIPAM DO RECRUTAMENTO E
ATIVAAO CELULAR
Recrutamento de Neutrfilos um fenmeno complexo
e ocorre em resposta a vrios mediadores solveis
Citoesqueleto dos neutrfilos participa da migraodos
neutrofilos e tambm importante para fagocitose
A fagocitose um importante mecanismo de defesa.
Vrios receptores medeiam a Fagocitose de
microrganismos e outras substancias estranhas ou
modificadas
Outra consequncia do reconhecimento de microrganismos, ligao de seus
subprodutos ou outras substancias estranhas aos receptores especficos na
superficie celular, a ativao intracelular de fatores de transcrio e
produo de mediadores
Aps a fagocitose so ativadas enzimas que geram produtos
txicos para os microrganismos
Aps a fagocitose so ativadas enzimas que geram produtos
txicos para os microrganismos
Neutrfilo fagocitando Neutrfilos fagocitando
leveduras Anthrax bacilli
Inflamao com predomnio de Neutrfilos
EOSINFILOS
Caractersticas gerais dos Eosinfilos
Citocinas e produtos liberados pelos eosinfilos
Receptores em Eosinfilos

Receptores
para Citocinas,
quimiocinas e
fatores do
complememnto
Eosinfilos so importantes na asma alrgica
Eosinfilos so importantes nas helmintases
Moncitos (sangue) e macrfagos
(tecidos)
Greek: "big eaters", makros = large, phagein = eat) are cells within
the tissues that originate from specific white blood cells called
monocytes
Clulas do Sistema Mononuclear Fagoctico - SMF
Subtipos de macrfagos
The figure illustrates different polarized macrophage populations in specific physiological contexts and gives
examples of the transcription factors associated with these phenotypes. C/EBP, CCAAT/enhancer-binding protein-;
CREB, cAMP-responsive element-binding protein; IFN, interferon-; IL-4, interleukin-4; IRF, interferon-regulatory
factor; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor-; RUNX1, Runt-related transcription factor 1; STAT, signal
transducer and activator of transcription; TH, T helper.
Macrfagos fagocitam microrganismos, matam, digerem e
apresentam peptdeos em sua membrana - Os macrfagos
so clulas apresentadoras de antgenos ou APCs
Vrios receptores reconhecem molculas dos
patgenos e substancias estranhas e medeiam a
Fagocitose
Aps fagocitose de microrganismos ou ligao de seus subprodutos aos
receptores especficos, ocorre ativao intracelular de fatores de transcrio,
resultando no aumento da produo de molculas solveis (como citocinas e
mediadores lipidicos) e expresso de outras de superfcie.
Macrfagos interagem direta e indiretamente
com outras clulas da resposta imune
Macrfagos tambem sintetizam mediadores lipdicos
Macrfagos tambem tm receptores para diferentes citocinas, fatores de
crescimento, mediadores lipdicos, complemento, anticorpos, venemos e outros
Aps fagocitose ou interao com substancias exogenas ou
endogenas alteradas, macrfagos tornam-se ativados, aumentam
expresso e produo de molculas e atividade
microbicida.
Macrfago possui vrios mecanismos para matar os
patgenos
Mecanismos efetores que levam morte dos microrganismos

1. Morte intracelular dependente de oxignio e independente de mieloperoxidase

Durante a fagocitose a glicose metabolizada pela via da pentose monofosfato e o


NADPH formado. O citocromo B, que faz parte do grnulo especfico, combina com a
NADPH oxidase da membrana plasmtica, ativando-a. A NADPH oxidase ativada usa
oxignio para oxidar o NADPH. O resultado a produo de nion superxido. Alguns
dos nions superxidos so convertidos a H2O2 e oxignio singleto pela superxido
dismutase. Alm disso, o nion superxido pode reagir com H2O2 resultando na
formao de radical hidroxlico e mais oxignio singleto. O resultado de todas essas
reaes a produo dos compostos de oxignio txicos: nion superxido (O2-),
H2O2, oxignio singleto (1O2) e radical hidroxila (OH).

2. Morte intracelular dependente de oxignio e dependente de mieloperoxidase


medida que os grnulos azurfilos se fusionam com o fagossomo, mieloperoxidase
liberada no fagolisossomo. Mieloperoxidase utiliza H2O2 e ons haletos (normalmente
Cl-) para produzir hipoclorito, uma substncia muito txica. Alguns dos hipocloritos
podem se decompor espontaneamente para produzir oxignio singleto. O resultado
dessas reaes a produo de hipoclorito txico (OCl-) e oxignio singleto (1O2).
Mecanismos efetores que levam morte dos microrganismos

Morte intracelular independente de oxignio

Alm do mecanismo de morte dependente de oxignio h tambm o


mecanismo de morte independente de oxignio em fagcitos:
Protenas catinicas (catepsinas) liberadas no fagolisossomo podem
danificar membranas bacterianas; lisozima degrada paredes celulares
bacterianas; lactoferrina quela ferro, que impede a bactria de utilizar
este nutriente necessrio; enzimas hidrolticas degradam protenas
bacterianas. Dessa forma, mesmo pacientes que tm defeitos nas
etapas de morte dependente de oxignio so capazes de matar
bactria. Entretanto, como os mecanismos dependentes de oxignio
so muito mais eficientes em matar, pacientes com defeitos nesses
mecanismos so mais susceptveis e tm infeces mais srias.
A fagocitose ativa o burst respiratrio nas clulas
fagociticas

Phagocytosis and respiratory burst in professional phagocytes are regulated by partially


overlapping signaling pathways. In neutrophils and macrophages stimulation of
immunoglobulin G (IgG) receptors triggers phagocytosis and respiratory burst.
Produo de reativos de oxignio e de nitrognio so
importantes para matar microrganismos
Produo de reativos de oxignio e de nitrognio so
importantes para matar microrganismos
Produo de xido Ntrico por macrfagos pode ser
induzida por citocinas, produtos de bactrias, tumores
Mecanismos microbicidas independentes de oxignio

Table 4. Oxygen-independent mechanisms of


intracellular killing
Effector Molecule Function
Cationic proteins Damage to microbial
(including cathepsin) membranes
Lysozyme Splits mucopeptide in
Lactoferrin bacterial cell wall
Proteolytic and hydrolytic Deprives proliferating
enzymes bacteria of iron
Digestion of killed
organisms

<Defensinas> familia de proteinas


cationicas, ricas em cisteinas (30-35
residuos) presentes nos fagcitos,
especialmente nos granulos azurfilos
de neutrfilos e que matam bacterias,
fungos e virus.
Macrfagos podem ser ativados por diferentes
citocinas
Fagocitose de clulas apoptticas por macrfagos no induz
inflamao: macrfago fagocitando dois neutrfilos apoptticos
Outra funo fundamental dos Macrfagos e outras APCs,
apresentar os antgenos aos linfcitos
Dendritic Cells ou Clulas Dendrticas =
DC = APC profissional
- Langerhans cells : presente na pele (epiderme) e
nas membranas mucosas
- Interstitial dendritic cell: nos rgos em geral
- Interdigitating dendritic cells: nos rgos linfides
secundrios
- Circulating dendritic cells: no sangue
Clulas Dendriticas so as principais
clulas apresentadoras de antgenos ou
APC e expressam molculas de MHC I e
II
Diferenciao de Clulas Dendrticas
So vrios subtipos de DC. Diferenciao dos diversos tipos de DC
depende de citocinas e dos PAMPs
Follicular Dendritic
Cells (FDCs) have an
intricate morphology
.These cells, which are
located in lymphoid
nodules (also referred
to as "follicles"), have
numerous dendrites or
thin filiform processes
at one point in their life
cycles.

LANGERHANS
CELL
Maturao das DC depende de citocinas e do reconhecimento
de molculas de patgenos ou outras molculas
Plasticity of monocyte-derived dendritic cells.

Activated monocytes can differentiate into different types of dendritic cell (DC) after encounter with
different cytokines. These distinct DCs will influence the differentiation of lymphocytes into immune
effectors with different functions, leading to varied immune responses.
Assim como os Macrfagos, as Clulas Dendrticas
possuem molculas de MHC para apresentar os
antgenos aos linfcitos T
Clulas Dendrticas possuem diferentes receptores
para antgenos, molculas de patgenos (PAMPs) e
componentes de venenos (VAMPs)

VAMPs
Clulas Dendrticas capturam os antgenos e os
transportam para os linfonodos onde induzem a
resposta imune
Clulas Dendrticas capturam os antgenos e os transportam
para os linfonodos e bao onde ativam a resposta imune
Marcadores de macrfagos podem ser compartilhados com
clulas dendriticas
Linfcitos T e B
Linfcitos em esfregao
sanguneo
Os linfcitos T e B tm origem na medula ssea.
Os T terminam sua diferenciao no Timo e
os B na prpria medula ssea
Aps terminarem sua diferenciao os linfcitos T e B saem para a circulao
sangunea e vo para os rgos linfides perifricos. Estes expressam marcadores
especficos de T ou B
Os linfcitos maduros esto sempre recirculando
Os linfcitos se tornam ativados quando
migram para os stios perifricos
LINFCITOS T

NO ATIVADO ATIVADO
resting primed
naive experienced
Clulas Efetoras
Clulas No Funcionais Deleo Clonal
Anrgicas
Linfcitos T
Marcadores presentes na membrana dos linfcitos T

CD8 ou
Os linfcitos T s reconhecem os antgenos que esto
presentes na superfcie das Clulas Apresentadoras de
Antgenos (APCs)

APC

APC

APC
APC
Follicular helper CD4 T cells
Linfcitos B
Linfcitos B tm imunoglobulinas na sua membrana as quais
reconhecem antgenos ntegros em suspenso. Linfcito B se
diferencia em clulas produtoras de Anticorpos
Marcadores de membrana de Linfcitos B
MARCADORES DE DIFERENCIAO DE
LINFCITOS B
Plasma cells ou Plasmcitos: secretam anticorpos

terminally differentiated, specialized antibody producing cells


develop in lymphoid organs and at sites of immune responses often migrate
to the bone marrow
may survive for long periods, in contrast to the majority of differentiated
other effector cells are short-lived and not self-renewing
Os linfcitos B tambm so clulas apresentadoras de
antgenos
Linfcitos Natural Killer
Clulas natural killer (NK) so clulas citotxicas
Leuccitos Totais

Granulcitos

Clulas
mononucleares
Basfilos e Mastcitos
Basfilos em esfregao sanguneo.
Seu similar nos tecidos so os mastcitos
Mastcito do lavado da
cavidade peritoneal

Mastcitos desgranulando
Mast Cells ou mastcitos

Resting Mast cell Degranulated mast cell

Mediators released include:


Leukotriene C4 & D4, Prostaglandin D2 Platelet Activating Factor, Chymase, Tryptase, Heparin,
Histamine IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-

Causing:
Vasodilation, increased vasopermeability, contraction of smooth muscle, bronchoconstriction,
increase neutrophil chemotaxis, increase eosinophil, neutrophil and monocyte chemotaxis,
anticoagulation, increased fibroblast proliferation & platelet activation
Current model of mast cell (MC) development and heterogeneity. MC development occurs from a
hematopoietic stem cell (HSC) in bone marrow that proceeds along the myeloid lineage through the
common myeloid progenitor (CMP) and granulocyte/macrophage progenitor (GMP). Mast cell
progenitors (MCP) develop either from GMP or directly from HSC, circulate in the blood stream, migrate
into peripheral tissues and mature. Common basophil/mast cell progenitors (BMCP) are found in spleen
Os mastcitos so importantes nas
alergias

Gros de plens
Mast cells (MCs) as effectors in homeostasis and disease. MCs in various tissue microenvironments are
poised to respond to an array of stimuli by releasing numerous mediators. These regulate both
physiological (e.g., wound healing, hair follicle cycling, angiogenesis, bone remodeling) and
pathological process (e.g., allergic reactions) by influencing various cell types
Mechanisms of mast cell
responses to pathogens.