DEPTO.

ANLISES CLNICAS E
TOXICOLGICAS

FACULDADE DE FARMCIA

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS















TOXICOLOGIA GERAL








Profa. Edna Maria Alvarez Leite
Profa. Leiliane Coelho Andr Amorim









CONCEITOS BSICOS


1) TOXICOLOGIA

A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das leses
txicas e da avaliao quantitativa do espectro das alteraes biolgicas
produzidos pela exposio aos agentes qumicos.
a cincia que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substncias
qumicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas
substncias qumicas.
A toxicologia se apoia, ento, em 3 elementos bsicos:
1) o agente qumico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) o sistema biolgico (SB) com o qual o AQ ir interagir para produzir
o efeito;
3) o efeito resultante que dever ser adverso (ou txico) para o SB.


2) REAS DA TOXICOLOGIA

A toxicologia uma cincia multidisciplinar, que abrange uma vasta
rea de conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras
cincias, pois sem os conhecimentos interrelacionados, dificilmente poder
atingir seus objetivos: prevenir, diagnosticar e tratar.
A toxicologia desenvolvida por especialistas com diferentes
formaes profissionais, oferecendo cada um contribuies especficas em
uma ou mais reas de atividade permitindo assim, o aperfeioamento dos
conhecimentos e o desenvolvimento das reas de atuao.
No mbito da toxicologia, distinguem-se vrias reas, de acordo com a
natureza do agente ou a maneira como este alcana o organismo.
Destacam-se entre outras:

Toxicologia ambiental: que estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interao dos contaminantes qumicos ambientais com os organismos
humanos.
Toxicologia ocupacional: que estuda os efeitos nocivos produzidos pela
interao dos contaminantes do ambiente de trabalho, com o indivduo
exposto e o impacto sobre sua sade.
Toxicologia de alimentos: que estuda os efeitos adversos produzidos por
agentes qumicos presentes nos alimentos, sejam estes contaminantes ou de
origem natural. a rea da toxicologia que estabelece as condies nas
quais os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos sade.

Toxicologia de medicamentos: que estuda os efeitos nocivos produzidos
pela interao dos medicamentos com o organismo decorrentes do uso
inadequado ou da suscetibilidade individual.
Toxicologia social: estuda os efeitos nocivos dos agentes qumicos usados
pelo homem em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social
(de relao) ou legal.


3) AGENTE TXICO (AT)

qualquer substncia qumica que interagindo com o organismo capaz de
produzir um efeito txico, seja este uma alterao funcional ou morte. A
maioria das substncias qumicas, consideradas como agentes txicos, so
substncias exgenas conhecidas como xenobiticos.

3.1) Classificao dos agentes txicos

Os AT podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos
critrios utilizados. A seguir so apresentadas classificaes quanto s
caractersticas fsicas e qumicas, e quanto ao tipo de ao txica.

3.1.1) Quanto s caractersticas fsicas:
Gases: so fludos sem forma, que permanecem no estado gasoso em
condies normais de presso e temperatura.
Ex.: CO, NO e NO
2
, O
3
etc.
Vapores: so as formas gasosas de substncias normalmente slidas ou
lquidas nas condies ambientais
Ex: vapores resultantes da volatilizao de solventes orgnicos como
benzeno, tolueno, xileno etc.
Partculas ou aerodispersides: partculas de tamanho microscpico, em
estado slido ou lquido
Ex: poeiras e fumos; neblinas e nvoas

3.1.2) Quanto s caractersticas qumicas:
Esta classificao se baseia na estrutura qumica das substncias que mais
se destacam quanto ao interesse toxicolgicos
Ex: Halogneos; Produtos alcalinos; Hidrocarbonetos alifticos;
Hidrocarbonetos aromticos; Metais; outros

3.1.3) Quanto ao tipo de ao txica (ou rgo onde atuam):
Nefrotxico; Neurotxico; Hepatotxico; Outros





4) TOXICIDADE

a capacidade, inerente a um agente qumico, de produzir danos aos
organismos vivos, em condies padronizadas de uso. Uma substncia
muito txica causar dano a um organismo se for administrada em
quantidades muito pequenas, enquanto que uma substncia de baixa
toxicidade somente produzir efeito quando a quantidade administrada for
muito grande.
O conhecimento da toxicidade das substncias qumicas se obtm
atravs de experimentos em laboratrio utilizando animais. Os mtodos so
empregados com todo rigor cientfico com a finalidade de fornecer
informaes relativas aos efeitos txicos e principalmente para avaliar riscos
que podem ser extrapolados ao homem.
Os agentes qumicos podem ser classificados, segundo HODGES &
HAGGARD, em 6 classes de toxicidade, de acordo com os valores de DL
50

(Tabela I ). Esta classificao utilizada para consultas rpidas, qualitativas,
com finalidade de obter informaes relativas toxicidade intrnseca das
substncias.
A falha desta classificao est no fato dela se basear apenas na
toxicidade intrnseca da substncia que um parmetro extremamente
varivel, sendo influenciado por uma srie de fatores, relacionados
principalmente ao agente qumico, organismo e exposio.
Em situaes prticas no se deve conhecer somente a toxicidade das
substncias, representadas geralmente pela DL
50
, pois to importante como
conhecer a toxicidade dos agentes qumicos, conhecer e saber avaliar o
risco txico de uma substncia qumica.

Tabela I : Classificao Quanto ao Grau de Toxicidade


Categoria de Toxicidade DL
50
Rata (via Oral)

Extremamente txico
Altamente txico
Moderadamente txico
Ligeiramente txico
Praticamente no txico
Relativamente atxico

< 1mg/kg
1-50 mg/kg
50-500 mg/kg
0,5-5 g/kg
5-15 g/kg
> 15 g/kg


4.1) Fatores que influem na toxicidade

4.1.1) Fatores ligados ao agente qumico
Propriedade fsico-qumica (solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de
partio leo/gua, pka, tamanho molecular, estado fsico, etc.);
Impurezas e contaminantes;
Fatores envolvidos na formulao (veculo, adjuvantes).

4.1.2) Fatores relacionados com o organismo
Espcie, linhagem, fatores genticos;
Fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta;
Sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo;
Estado emocional, estado patolgico.
4.1.3) Fatores relacionados com a exposio
Via de introduo;
Dose ou concentrao;
Freqncia.
4.1.4) Fatores relacionados com o ambiente
Temperatura, presso;
Radiaes;
Outros (luz, umidade, etc.).


5) RISCO E SEGURANA

O risco associado uma substncia qumica se define como a
probabilidade de que uma substncia produza um efeito adverso, um dano,
sob condies especficas de uso.
Nem sempre a substncia de maior toxicidade a de maior risco, ou
seja, de maior perigo para o homem. Dependendo das condies de uso,
uma substncia classificada como muito txica (elevada toxicidade
intrnseca) pode ser menos perigosa do que uma pouco txica. Existindo
um risco associado ao uso de uma substncia qumica, h a necessidade de
estabelecer condies de segurana. Portanto define-se como segurana, a
certeza prtica de que no resultar efeitos adversos para um indivduo
exposto a uma determinada substncia em quantidade e forma recomendada
de uso. Ou seja, quando fala-se em risco e segurana, significa a
possibilidade ou no da ocorrncia de uma situao adversa.
Um problema srio, no entanto, estabelecer o que um risco
aceitvel no uso de substncia qumica. Esta deciso bastante complexa e
envolve o binmio risco-benefcio, ou seja, altos riscos podem ser aceitveis
no uso das chamadas life saving drugs, ou seja, os frmacos essenciais
vida e no serem aceitveis no uso de aditivos de alimentos, por exemplo.
Na utilizao das substncias qumicas para diversos fins, alguns
fatores devem ser considerados na determinao de um risco aceitvel:
Necessidade do uso da substncia;
Disponibilidade e a adequao de outras substncias alternativas para o
uso correspondente;
Efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservao dos recursos
naturais;
Consideraes sobre o trabalho (no caso dela ser usada nvel
ocupacional);

Avaliao antecipada de seu uso pblico (ou seja, o que ela poder
causar sobre a populao em geral, onde existe por exemplo: crianas,
velhos, doentes, etc.);
Consideraes econmicas.


6) INTOXICAO

um conjunto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas
que revelam o desequilbrio orgnico produzido pela interao do agente
qumico com o sistema biolgico. Corresponde ao estado patolgico
provocado pelo agente txico, em decorrncia de sua interao com o
organismo.
Logicamente, o efeito txico s ser produzido, se a interao com o
receptor biolgico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para
quebrar a homeostasia do organismo. Existem, ento, na grande maioria das
vezes, uma srie de processos envolvidos, desde o contato do agente txico
com o organismo, at o sintoma clnico que revela esta interao. Isto
permite dividir a intoxicao em 4 fases distintas, a saber:

Fase de Exposio: corresponde ao contato do agente txico com o
organismo. Representa a disponibilidade qumica das substncias qumicas
e passveis de serem introduzidas no organismo.
Fase Toxicocintica: consiste no movimento do AT dentro do organismo.
formada pelos processos de absoro, distribuio, armazenamento e
eliminao (biotransformao e excreo). Todos esses processos envolvem
reaes mtuas entre o agente txico e o organismo, conduzindo
disponibilidade biolgica.
Fase Toxicodinmica: corresponde ao do AT no organismo. Atingindo o
alvo, o agente qumico ou seu produto de biotransformao interage
biolgicamente causando alteraes morfolgicas e funcionais, produzindo
danos.
Fase Clnica: corresponde manifestao clnica dos efeitos resultantes da
ao txica. o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito
txico e evidenciam a presena do fenmeno da intoxicao.


7) DISTINO ENTRE EFEITOS ADVERSOS E NO ADVERSOS

O efeito adverso ou anormal com freqncia definido em relao
medio que est fora da amplitude normal. A amplitude normal, por sua
vez, se define com base nos valores mdios que se tem observado num
grupo de indivduos presumivelmente sos. No entanto praticamente
impossvel, numa populao geral, definir valores normais, onde se inclui
grupos que pode ser especialmente sensveis aos fatores ambientais, em

especial as pessoas muito jovens e muito idosas, as afetadas por alguma
enfermidade e as expostas a outros agentes txicos e tenses.
Por isso tm-se procurado formular critrios para determinar efeitos
adversos baseados em consideraes biolgicas e no somente em
diferenas estatisticamente significativas em relao a uma populao
controle.
Sendo assim o efeito no adverso aquele que no reduz a
capacidade funcional nem a capacidade para compensar tenses adicionais.
So reversveis logo aps cessar a exposio, sem diminuio detectvel da
capacidade do organismo para manter a homeostase, e no realam a
suscetibilidade aos efeitos de outras influncias ambientais.
Por outro lado, se pode deduzir que os efeitos adversos so alteraes
biolgicas que:
Ocorrem com uma exposio intermitente ou continuada e que do lugar
diminuio da capacidade funcional ( determinada por parmetros
anatmicos, fisiolgicos e bioqumicos ou de comportamento) ou uma
diminuio da capacidade para compensar tenses adicionais;
So reversveis durante a exposio ou logo cessada esta, quando tais
alteraes causam diminuies detectveis da capacidade do organismo
para manter a homeostase; e
Realam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras
influncias ambientais.


8) EFEITOS TXICOS

So os efeitos adversos causados por substncias qumicas. Assim,
todo o efeito txico indesejvel e nocivo. Mas nem todos efeitos
indesejveis so txicos.

8.1) Classificao dos efeitos txicos

8.1.1) Efeito idiossincrtico
As reaes idiossincrticas correspondem s respostas
quantitativamente anormais a certos agentes txicos, provocados por
alteraes genticas. O indivduo pode ter uma resposta adversa com doses
baixas (no-txicas) ou ento ter uma resposta extremamente intensa com
doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros
agentes metemoglobinizantes, devido a deficincia, de origem gentica, na
NADH-metemoglobina redutase.

8.1.2) Efeito alrgico
Reaes alrgicas ou alergia qumica so reaes adversas que
ocorrem somente aps uma prvia sensibilizao do organismo ao AT, ou a
um produto quimicamente semelhante.

Na primeira exposio, a substncia age como um hapteno
promovendo a formao dos anticorpos, que em 2 ou 3 semanas esto em
concentraes suficientes para produzir reaes alrgicas em exposies
subsequentes.
Alguns autores no concordam que as alergias qumicas sejam efeitos
txicos, j que elas no obedecem ou apresentam uma relao dose-
resposta (elas no so dose dependente). Entretanto, como a alergia
qumica um efeito indesejvel e adverso ao organismo, pode ser
reconhecido como efeito txico.

8.1.3) Efeito imediato, crnico e retardado
Efeitos Imediatos ou agudos so aqueles que aparecem imediatamente
aps uma exposio aguda, ou seja, exposio nica ou que ocorre, no
mximo, em 24 horas. Em geral so efeitos intensamente graves.
Efeitos crnicos so aqueles resultantes de uma exposio crnica, ou
seja, exposio a pequenas doses, durante vrios meses ou anos. O
efeito crnico pode advir de dois mecanismos:
(a) Somatria ou Acmulo do Agente Txico no Organismo: a velocidade
de eliminao menor que a de absoro, assim ao longo da exposio o
AT vai sendo somado no organismo, at alcanar um nvel txico.
(b) Somatria de Efeitos: ocorre quando o dano causado irreversvel e,
portanto, vai sendo aumentado a cada exposio, at atingir um nvel
detectvel; ou, ento, quando o dano reversvel, mas o tempo entre cada
exposio insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.
Efeitos retardados so aqueles que s ocorrem aps um perodo de
latncia, mesmo quando j no mais existe a exposio. Exemplo: efeitos
carcinognicos que tm uma latncia a 20-30 anos.

8.1.4) Efeitos reversveis e irreversveis
A manifestao de um ou outro efeito vai depender, principalmente, da
capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, leses hepticas so
geralmente reversveis, j que este tecido tem grande capacidade de
regenerao, enquanto as leses no sistema nervoso central (SNC) so
geralmente irreversveis, uma vez que as clulas nervosas so pouco
renovadas.

8.1.5) Efeitos locais e sistmicos
O efeito local refere-se quele que ocorre no local do primeiro contato
entre o AT e o organismo. J o sistmico exige uma absoro e distribuio
da substncia, de modo a atingir o stio de ao, onde se encontra o receptor
biolgico. Existem substncias que apresentam os dois tipos de efeitos. (ex.:
Benzeno, chumbo tetraetila, etc.).




8.1.6) Efeitos resultantes da interao de agentes qumicos
O termo interao entre substncias qumicas utilizado todas as
vezes em que uma substncia altera o efeito de outra. A interao pode
ocorrer durante a fase de exposio, toxicocintica ou toxicodinmica. Como
conseqncia destas interaes podem resultar diferentes tipos de efeitos:
Adio: aquele produzido quando o efeito final de 2 ou mais agentes
quantitativamente igual soma dos efeitos produzidos individualmente.
Ex.: Chumbo e arsnio atuando a nvel da biossntese do heme (aumento da
excreo urinria da coproporfirina).
Sinergismo: Ocorre quando o efeito de 2 ou mais agentes qumicos
combinados, maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex.: A hepatotoxicidade, resultante da interao entre tetracloreto de carbono
e lcool muito maior do que aquela produzida pela soma das duas aes
em separado, uma vez que o etanol inibi a biotransformao do solvente
clorado.
Potenciao: Ocorre quando um agente txico tem seu efeito aumentado
por atuar simultaneamente, com um agente no txico
Ex.: O isopropanol, que no hepatotxico, aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.
Antagonismo: Ocorre quando dois agentes qumicos interferem um com
a ao do outro, diminuindo o efeito final. , geralmente, um efeito
desejvel em toxicologia, j que o dano resultante (se houver) menor
que aquele causado pelas substncias separadamente. Existem vrios
tipos de antagonismo:
(a) Antagonismo qumico: (tambm chamado neutralizao) ocorre
quando o antagonista reage quimicamente com o agonista, inativando-o.
Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das
intoxicaes. Ex.: Agentes quelantes como o EDTA, BAL e penicilamina, que
seqestram metais (As, Hg, Pb, etc.) Diminuindo suas aes txicas.
(b) Antagonismo funcional: ocorre quando dois agentes produzem
efeitos contrrios em um mesmo sistema biolgico atuando em receptores
diferentes. Ex.: Barbitricos que diminuem a presso sangnea, interagindo
com a norepinefrina, que produz hipertenso.
(c)Antagonismo no-competitivo, metablico ou farmacocintico:
quando um frmaco altera a cintica do outro no organismo, de modo que
menos AT alcance o stio de ao ou permanea menos tempo agindo. Ex.:
Bicarbonato de sdio que aumenta a secreo urinria dos barbitricos;
fenobarbital que aumenta a biotransformao do tolueno, diminuindo sua
ao txica.
(d)Antagonismo competitivo, no-metablico ou farmacodinmico:
ocorre quando os dois frmacos atuam sobre o mesmo receptor biolgico,
um antagonizando o efeito do outro. So os chamados bloqueadores e este
conceito usado, com vantagens, no tratamento clnico das intoxicaes.
Ex.: Naloxone, no tratamento da intoxicao com opiceos. Atropina no
tratamento da intoxicao por organofosforado ou carbamato.

AVALIAO TOXICOLGICA


Todas as substncias qumicas so txicas em certas condies de
exposio. No entanto, para toda substncia deve haver alguma condio de
exposio que seja segura no que se refere Sade Humana, com a
possvel exceo dos agentes carcinognicos e mutagnicos. Ou seja,
condies de exposio nas quais as substncias qumicas sejam mantidas
abaixo dos nveis mximo permitido. E quando no for possvel definir um
limite mximo permitido, deve-se evitar a exposio.
Os dados sobre seres humanos relativos toxicidade das substncias
qumicas, obviamente so mais pertinentes para avaliao da segurana que
os dados obtidos em animais experimentais. No entanto, as exposies
controladas de seres humanos substncias perigosas ou potencialmente
perigosas vm-se restringidas por consideraes ticas e por isso
necessrio confiar na informao obtida por mtodos clnicos e
epidemiolgicos. Todavia, quando esta informao no disponvel, como
ocorre com substncias qumicas novas, devem-se obter dados somente
mediante os testes de toxicidade realizados com animais.
O grau de confiabilidade com o qual pode-se estimar os riscos para
sade humana baseado nos testes de toxicidade em animais depende da
qualidade dos dados, assim como da quantidade e tipos dos testes
realizados.


1) CONCEITO

A avaliao toxicolgica compreende a anlise de dados toxicolgicos
de uma substncia qumica com o objetivo de classific-la em categorias
toxicolgicas, e ao mesmo tempo, fornecer informaes respeito da forma
correta e segura de uso, bem como medidas de preveno e tratamento.


2) PRIORIDADES NA SELEO DE SUBSTNCIAS QUE SE
SUBMETERO AOS TESTES TOXICOLGICOS

A princpio, todas as substncias qumicas novas devem se submeter a
uma avaliao de seguridade antes de sua fabricao e venda. Entretanto,
devido ao grande nmero de substncias qumicas que se representa um
possvel perigo para a sade humana e a limitao de recursos necessrio
dar prioridade aquelas que so diretamente consumidas pelo homem,
como frmacos, os aditivos alimentares e as que se utilizam amplamente
como praguicidas ou produtos domissanitrios.

As substncias qumicas industriais que podem estar presentes no
meio ambiente geral ou do trabalho ou contaminar outros produtos
representam outra categoria de problemas.
A mxima prioridade deve corresponder aos compostos de presumida
toxicidade elevada, aguda, crnica ou diferenciada (como a
carcinogenicidade) ou de maior persistncia no meio ambiente. Isto se aplica
tambm aos compostos que inibem a a desativao metablica de
substncias qumicas, pois podem constituir uma forma mais insidiosa de
toxicidade. As substncias qumicas resistentes ao metabolismo, em especial
ao metabolismo pela microflora, tero uma elevada persistncia ambiental.
Muitos compostos halogenados se encontram nesta categoria e, em
consequncia, devero Ter algum grau de prioridade. Tambm interessam
os compostos que se acumulam nas cadeias alimentares que se depositam
no organismo, por exemplo, o metilmercrio e o DDT.
Em suma os critrios essenciais para determinao da prioridade para
seleo das substncias qumicas que se colocar prova so os seguintes:
indicao ou suspeita de perigo para a sade humana e tipo de gravidade
dos efeitos potenciais sade.
grau provvel de produo e emprego
potencial de persistncia no meio ambiente
potencial de acumulao na e no meio ambiente, e
tipo e magnitude das populaes que estaro expostas
A substncia qumica de primeira prioridade para as provas ser
aquela que se classifique em lugar destacado em virtude de todos estes
critrios ou de sua maioria.


3) ALCANCE QUE DEVEM TER OS TESTES DE TOXICIDADE

O alcance das provas de toxicidade necessrias (ou requeridas)
depender de algumas consideraes. Como primeiro passo poder ser til
realizar uma estimativa aproximada de toxicidade com base na estrutura
qumica e nas propriedades fsico-qumicas da substncias e as correlaes
conhecidas destas variveis com a atividade biolgica. Estas consideraes
sero teis para adotar decises a respeito das medidas de segurana
durante os trabalhos de laboratrio.
A avaliao preliminar de toxicidade dever comear quando sintetizam
as substncias qumicas na fase de Laboratrio de Desenvolvimento de um
processo industrial. A avaliao completa das substncias qumicas em
questo, tanto a respeito da exposio profissional como da exposio da
populao geral, e a avaliao de possvel contaminao de gua, ou dos
alimentos, devero iniciar mais tarde, quando j tem-se resolvido levar
adiante a produo. Ou seja, no caso de medicamento, os testes
toxicolgicos so realizados aps as triagens farmacolgicas, uma vez
comprovados seus efeitos teraputicos.

Os dados de toxicidade obtidos durante as etapas de desenvolvimento
de um processo tecnolgico podem ser fontes de dados a respeito dos
perigos sobre a sade, no somente das matrias primas, mas tambm de
outras substncias utilizadas ou produzidas, como produtos intermedirios,
no processo tecnolgico. Alm disso, a avaliao toxicolgica pode facilitar a
seleo de um processo tecnolgico substutivo que seja menos nocivo para
a sade.
Na definio de normas ambientais e sanitrias e necessrio dar
preferncia as substncias qumicas que manifestem um grau significativo
de toxicidade e constituem um perigo de sade, as quais sero utilizadas
amplamente na Indstria, na agricultura e os produtos de consumo.
importante considerar que, as mudanas e aevoluo dos processos
industriais, a formulao de novas substncias qumicas e as modificaes
no emprego das substncias qumicas conhecidas podem propor novos e
maiores perigos. E isso requer uma constante reavaliao das prioridades.


4) RELAO DOSE-EFEITO E RELAO DOSE-RESPOSTA

Os estudos das alteraes causadas pelas substncias qumicas tem
por objetivo estabelecer as relaes dose-efeito e dose-resposta que
fundamentam todas as consideraes toxicolgicas necessrias para
avaliao do risco sade.
Os estudos relativos exposio qumica objetivando medidas de
preveno dos efeitos nocivos sade necessrio existir disponvel uma
medida quantitativa da relao entre a magnitude da exposio ao agente
qumico e o tipo e grau de resposta numa populao exposta a esse agente.
somente com base nessa relao que se pode, seguramente, permitir uma
dose tolervel do agente nocivo, em algum nvel acima do zero, de tal modo
que uma frao significativa do grupo exposto no experimente um
indesejvel efeito sobre a sade
Para uma melhor compreenso da diferena entre os dois tipos de
relaes, torna-se necessrio conceituar dose, efeito e resposta. A
expresso Dose se emprega para especificar a quantidade de uma
substncia qumica administrada, a qual pode no ser idntica dose
absorvida. Nas exposies ambientais pode-se estimar a dose com base na
medio das concentraes ambientais em funo do tempo. E a dose nos
orgos e tecidos que interessam, pode-se estimar com base na quantidade
administrada ou injerida; ou na medida da concentrao em amostras
biolgicas. A informao para estimar a dose nos tecidos ou orgos requer
dimensionar os processos de absoro , distribuio, armazenamento,
biotransformao e excreo da substncia qumica ou seus metablitos, em
funo do tempo.
Quando a ao txica se manifesta no local de introduo ou muito
prximo deste ( por exemplo, a pele ) a estimativa da dose no tecido pode

ser muito confivel. Entretanto, quando a ao txica se manifesta em algum
outo stio distante do primeiro contato ( por exemplo clulas hepticas ), a
estimativa da dose toxicologicamente significativa menos confivel.
O s termos Efeito e Resposta, muitas vezes podem ser usados como
sinnimos para denominar uma alterao biolgica, num indivduo ou numa
populao em relao uma exposio ou dose. Contudo, na Toxicologia se
diferenciam, utilizando o termo efeito para denominar uma alterao
biolgica e o termo resposta para indicar a proporo de uma populao
que manifesta um efeito definido.
Segundo esta terminologia, a resposta a taxa de incidncia de um
efeito. Por exemplo, se pode dizer que o valor de DL
50
a dose que causar
uma resposta de 50% em uma populao em que se estuda o efeito letal de
uma substncia qumica.
Alguns efeitos podem ser medidos em uma escala graduada de
intensidade ou gravidade, relacionando sua magnitude diretamente com a
dose e por isso so denominados Efeitos Graduados. Certos efeitos, no
entanto, no permitem gradao e se podem expressar somente dizendo
que esto presentes ou ausentes. Estes efeitos se denominam Efeitos
Qunticos, como por exemplo, a morte ou ocorrncia de um tumor.

4.1) Curvas Dose-efeito e Dose-resposta

As relaes dose-efeito e dose-resposta so representadas pelas
curvas correspondentes.
A curva dose-efeito demonstra a relao entre a dose e a magnitude de
um efeito graduado, em um indivduo ou em uma populao. Estas curvas
podem adotar distintas formas, lineares ou no. Exemplo: relao entre a %
de carboxiemoglobina no sangue e a intensidade dos sinais e sintomas da
intoxicao.
A curva dose-resposta representa a relao entre a dose e a proporo
da populao que responde com um efeito quntico. Em geral estas curva
so sigmides. Uma forma de explicar a configurao das curvas dose-
resposta dizer que cada indivduo de uma populao tem uma tolerncia
prpria e requer uma certa dose antes de responder com um efeito. A
princpio, existem tanto uma dose baixa a qual ningum responder como
uma dose alta a qual todos respondero. A razo deve-se variabilidade
biolgica, isto , diferente sensibilidade dos indivduos (ou animais) ao
de determinada substncia qumica.
importante mencionar que, para cada efeito haver, ento, uma
curva dose-resposta distinta. Alm de que a configurao da curva dose-
resposta da mesma substncia qumica e a mesma espcie animal pode
variar com as mudanas das condies experimentais, por exemplo, as
mudanas na forma de distribuio da dose no tempo (frequncia).
A curva sigmide ou em forma de S uma expresso curvilnea
comumente observada na maior parte das curvas dose-resposta. O

fundamento biolgico desta relao se pode compreender parcialmente
quando se pensa na natureza da distribuio de frequncia das
suscetibilidades ou resistncias individuais em uma populao. A maior parte
das pessoas que compem uma populao respondero prximo a um nvel
de dose mdia, sendo poucas as que respondero somente a nveis de dose
muito baixos ou muito altos. Isto d lugar a uma curva de distribuio normal
de frequncia, geralmente utilizando escala logartmica de dose, a qual se
apresenta como uma distribuio simtrica
A Figura 1 mostra uma distribuio normal de frequncia, simtrica em
relao ao ponto central. Sua distribuio acumulativa de frequncia mostra
a curva sigmide frequentemente observada. Uma relao dose-resposta se
apresentar como uma distribuio acumulativa de frequncia porque o
indivduo que reage a uma dose baixa tambm reagir, naturalmente, dose
mais elevadas. Em consequncia, a frequncia de indivduos reativos a uma
dose elevada determinada inclue todos aqueles que respondem a essa dose
e a todas as doses inferiores.















Figura 1: Relao dose-resposta hipottica como distribuio de
frequncia e como distribuio acumulativa de frequncia


No entanto, a equao matemtica correspondente curva sigmide
difcil de manusear e, por isso levada a se transformar em uma linha reta
para apresentao e avaliao dos dados. A Figura 2 ilustra essa
transformao apresentando tanto a escala porcentual como a escala
probito (unidade de probabilidade), a qual possibilita a transformao em
reta.
Dessa forma curva dose-resposta permite avaliar a resposta da
populao estudada a partir das doses, s quais 20%, 70%, 84% ou
qualquer outra porcentagem da populao reage a um determinado efeito.
comum calcular as doses eficazes em se tratando de um efeito teraputico,

as quais so representadas por DE20, DE50, DE70 etc.. Ao estudar o efeito
letal de um agente qumico, as doses so representadas como DL20, DL50,
etc.. A DL50 constitui um importante parmetro no estudo da toxicidade de
uma substncia qumica determinado por uma relao dose-resposta.















Figura 2: Transformao da curva sigmide normal (%) em uma
linha reta (probito)


Um outro parmetro importante, alm da DL50, a inclinao da reta.
Por exemplo duas substncias podem ter a mesma DL50, como mostrado na
Figura 3, no entanto, qualquer afirmao a respeito da igualdade relativa de
toxicidade seria vlida somente essa dose especfica. Pois, em doses mais
elevadas a substncia C seria mais txica que a D e em dose mais baixas a
substncia D seria mais txica. Esta figura ilustra tambm a importncia do
paralelismo das curvas dose-resposta, como exemplificado pelas substncia
E e F. Este paralelismo essencial para a legitimidade das afirmaes gerais
a respeito da toxicidade relativa das substncias qumicas. Contudo deve-se
compreender que as curvas das substncia E e F se aplicam somente a um
efeito especfico e a um conjunto de condies experimentais. As
observaes da resposta corespondentes a um efeito txico distinto ou a
administrao por um outra via poder ou no produzir curvas paralelas de
dose-resposta para as mesmas substncias.
As inclinaes mais planas como apresentado na Figura 4 pela
substncia A, indicam fatores tais como uma absoro deficiente, uma
excreo ou detoxificao rpida ou efeitos txicos que se manifestam algum
tempo depois da administrao. As inclinaes empinadas como
representada pela substncia B, indicam com frequnciauma absoro
rpida e rpido comeo dos efeitos txicos.



















Figura 3: Curvas dose-resposta de quatro substncias qumicas
















Figura 4: Curvas dose-resposta de duas substncias qumicas


A inclinao da reta pode predizer o perigo de uma substncia txica,
uma vez que ela representa a distncia existente entre a dose txica mnima
e a dose txica mxima. Quanto menor esta distncia, mais perigosa a
substncia e por isso menor a segurana no seu manuseio.
Em relao aos frmacos, alm de seu efeito teraputico , existe a
possibilidade do aparecimento de um ou mais efeitos txicos. A maneira de
avaliar a segurana de um frmaco comparar a relao dose-resposta
obtida no estudo de um efeito biolgico no txico ou efeito teraputico
(chamado efeito eficaz) com a relao dose-resposta obtida para o efeito

txico. Da comparao destas duas relaes podem ser obtidos os
parmetros ndice teraputico (IT) e margem de segurana (MS), mostrados
na figura 5.


Efeito Eficaz Efeito Txico
100



50







DE
50
DL
50
dose(mg/kg)


Figura 5: Relao dose-resposta para o efeito eficaz e para o efeito
txico de um hipottica substncia W.


O ndice teraputico (IT) calculado pela relao:
DL
50

IT =
DE
50

Onde: DL
50
a dose letal para 50% da populao analisada e
DE
50
a dose efetiva para 50% da mesma populao.

Quanto maior o IT maior a segurana da substncia. A desvantagem
deste ndice que para calcul-lo, utiliza-se as doses mdias e elas no
representam, significativamente, as relaes dose-resposta, como
demonstrado na Figura 4. Sempre que possvel indicado um outro
parmetro que expressa segurana, qual seja a Margem de Segurana.

A margem de segurana (MS) calculada pela relao:
DL
1

MS =
DE
99

Onde: DL
1
a dose letal para 1% da populao estudada e
DE
99
a dose efetiva para 99% da mesma populao.





5) TIPOS DE TESTES DE TOXICIDADE

Para estudar o potencial txico de uma substncia qumica preciso,
alm de estabelecer uma relao dose-resposta, proceder a realizao de
outors estudos toxicolgicos ou testes de toxicidade. Uma das finalidades
dos Testes de toxicidade fornecer dados que possam ser utilizados para
avaliao do risco do uso de substncias qumicas para o Homen e
estabelecer limites de segurana na exposio aos agentes qumicos.
Aps o epsdio da Talidomida (epidemia de m formao congnita,
1959-1961, em crianas cujas respectivas mes haviam feito uso da
talidomida no incio da gravidez), as Instituies Governamentais, em
diversos pases,exigiram um maior rigor na realizao dos testes
toxicolgicos objetivando acabar ou minimizar a ocorrncia das chamadas
reaes adversas aos medicamentos.
No se tratando de medicamento, estes testes devem ser relizados
para cada substncia qumica produzida e comercializada, de acordo com os
critrios j vistos anteriormente. Os tipos de testes a serem realizados,
podem variar de um pas para outro, no entanto devem considerar os
principais critrios de avaliao de toxicidade:
exame anato-patolgico (aspectos macro e microscpico)
peso dos orgos
crescimento do animal
exames fisiolgicos
exames bioqumicos
estudos do comportamento
efeito sobre a fertilidade e feto
DE
50
e DL
50

CE
50
e CL
50

No Brasil, a Resoluo 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de
Sade, estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda,
Crnica, teratognicidade, embriotoxicidade e estudos especiais ( estudos de
comportamento, carcinognicidade e outros)

5.1) Teste de toxicidade aguda

Este estudo caracterizado pela administrao ou exposio da
substncia qumica numa dose nica (ou mltipla num espao de 24 horas),
utilizando pelo menos duas espcies. A DL
50
(e CL
50
) a prova mais comum
de toxicidade aguda.
Os principais objetivos deste estudo so:
avaliar a toxicidade intrnseca do Agente Toxico ou Substncia Qumica.
avaliar a suscetibilidade das espcies
identificar rgos alvo
promover informaes para o delineamento e seleo dos nveis de dose
para estudo mais prolongados (toxicidade crnica)

5.2) Testes de toxicidade sub-crnica

O tempo de exposio deste estudo de 1 a 3 meses. usado 3
doses experimentais (mnima, intermediria e mxima). Sendo que a dose
mxima no deve produzir um ndice de letalidade acima de 10% ( para que
no inviabilize as avaliaes histopatgicas e bioqumicas).
Os principais objetivos deste estudo so:
determinar a dose de nenhum efeito observado DNEO (que significa a
dose mxima na qual no se observa efeito).
estudar mais efetivamente rgos alvos e determinar aqueles com mais
suscetibilidade.
prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crnica.

5.3) Teste de Toxicidade Crnica

Este estudo semelhante ao sub-crnico, porm o perodo de
exposio de 2 anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste
anterior, este tambm no procura letalidade e utiliza 3 nveis de dose pela
via de administrao segundo a via de uso prescrita.
O protocolo experimental compreende as observaes e alteraes
especificadas no estudo de toxicidade sub-crnica e outros parmetros
bioqumicos que permitem uma melhor avaliao de todos os rgos e
funes, principalmente funo renal e heptica.
Os principais objetivos deste estudo so:
verificar nveis mximos de dose das substncias que no produzem
efeitos discernveis de doena quando administrados durante a maior
parte da vida do animal.
verificar os efeitos txicos que no so resultados dos estudos de
toxicidade sub-crnica
procura-se determinar o mecanismo de ao txica das substncias
qumicas.

5.4) Teste de Carcinogenicidade:

As evidncias primrias que podem apontar o potencial carcinognico
das substncias qumicas so de origem epidemiolgica ou experimental em
roedores. Esses efeitos devem ser observados em pelo menos, duas
espcies de animais de laboratrio, com uma durao mxima de 130
semanas em ratos, 120 semanas em camundongos e 130 semanas em
hamsters. So utilizadas, no mnimo, 2 doses da substncia. A maior dose
a dose mxima tolerada (DMT), definida como sendo aquela que no
provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e no induz
mortalidade ou sinais clnicos de toxicidade. A menor dose corresponde
metade da DMT. Cada grupo experimental constitudo de, pelo menos, 50

animais. Todos animais utilizados no experimento so submetidos
necropsia completa.
A avaliao final do risco de carcinogenicidade para o homem, alm
das evidncias primrias, obtida pela execuo de testes de curta durao
(evidncias secundrias). Estes testes podem ser agrupados em 3
categorias gerais:
Testes que detectam leso do DNA, incluindo o estudo da formao de
ligaes entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformao
do agente txico, quebra de fitas, induo de profagos e reparo do DNA
Testes que evidenciam alteraes dos produtos gnicos ou das funes
celulares
Testes que avaliam alteraes cromossmicas.
A evidncia de carcinogenicidade considerada limitada nas
seguintes situaes:
- nmeros reduzidos de experimentos
- impropriedade de dose e vias de administrao
- emprego de uma nica espcie animal
- durao imprpria do experimento;
- nmero reduzido de animais e
- dificuldade em diferenciar as neoplasias malgnas e bengnas.
A evidncia inadequada indicada nas seguintes situaes:
- a no excluso do acaso nos estudos realizados;
- a existncia de vcios no delineamento experimental;
- a existncia de outros estudos que demonstrem a ausncia de
carcinogenicidade.

5.5) Teste de Mutagenicidade

Os efeitos mutagnicos das substncias qumicas podem ser avaliados
atravs de ensaios como microorganismos e em organismos superiores,
inclusive o homem. Os ensaios com microorganismos, realizados "in vitro",
so indicados na triagem rotineira dos agentes txicos. Os ensaios com
microorganismos avaliam basicamente o dano provocado ao DNA pela
substncia qumica estudada ou seu produto de biotransformao
No estudo do potencial mutagnico de um composto, os ensaios com
animais de laboratrio oferecem grandes vantagens, especialmente a de
reproduzir as condies de exposio do homem. Nestes ensaios, as
alteraes cromossmicas so identificadas na medula ssea do fmur de
ratos e camundongos expostos experimentalmente ao agente txico.

5.6) Teste de Teratogenicidade

A avaliao do efeito teratognico de um composto qumico, atravs de
mtodos experimentais em animais de laboratrio executada num
complexo protocolo envolvendo 3 fases distintas.

A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial txico do composto
qumico sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o
tratamento dos animais, machos e fmeas, durante um perodo de no
mnimo 60 dias antes do acasalamento e, depois, para as fmeas durante a
gestao e lactao. Ao meio termo da gravidez procede-se o sacrifcio da
metade doas animais do grupo experimental para a constatao de
anormalidades uterinas. Ao final, so observados o nmero, sexo, peso
corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes.
Na segunda fase, as informaes so obtidas a partir da administrao
de doses dirias da substncia qumica na dieta de animais fmeas grvidas
no perodo da organognese. Neste estudo feita uma avaliao minuciosa
e detalhada da mo e filhotes.
Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos as substncia sobre o
desenvolvimento peri e ps natal. A administrao da substncia qumica
feita durante o perodo que compreende o ltimo tero da gestao at o
desmame. Neste estudo avaliado o desenvolvimento somtico, neromotor,
sensorial e comportamento da prole.

5.7) Testes comportamentais

Devido uma maior preocupao da populao relacionada os efeitos
neurocomportamentais e os poluentes ambientais, o desenvolvimento de
testes comportamentais em animais de laboratrios tm alcanado maior
relevncia.
Temos o exemplo do chumbo, que foi proibido sua adio na gasolina
no pela incidncia de encefalopatias e sim pelos estudos no
comportamento.
Atualmente 25% dos limites de segurana para substncias qumicas
derivam de estudos no comportamento.

5.8) Estudos observados no homem

So estudos que se realizam com o devido respeito pelos direitos da
dignidade humana e submetidos a cdigos de tica especficos
estabelecidos por organizaes nacionais e internacionais.
EX: O instrumento internacional relativo a essa questo a Declarao de
Helsinki e o artigo 7 do Pacto Internacional de Direitos Civis e Polticos
adotados pela Assemblia Geral da ONU em 1966
Estes estudos geralmente esto relacionados uma simulao de
exposio ocupacional agentes qumicos, ou mesmo um estudo clnico
desta exposio.





6) EXTRAPOLAO DOS DADOS TOXICOLGICOS

Os testes toxicolgicos que utilizam animais de laboratrio so
realizados em condies rigorosamente padronizadas visando estabelecer
os possveis efeitos txicos das substncias em humanos a partir da
extrapolao dos dados encontrados. A finalidade dos Testes Toxicolgicos
portanto fornecer dados que possam ser utilizados para avaliao do risco
no uso da substncia qumica para o homem e estabelecer Limites de
Segurana para a exposio qumica.
Em muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os
efeitos txicos das substncias qumicas no homem. Contudo, importante
compreender que os modelos de animais experimentais apresentam
limitaes e que a exatido e fidedignidade de uma predio quantitativa de
toxicidade no homem dependem de certas condies, como a espcie de
animal escolhida, o desenho dos experimentos e os mtodos de
extrapolao dos dados de animais ao homem.
O problema mais difcil na extrapolao dos dados de animais para o
homem a converso de uma espcie a outra. Para a maior parte das
substncias qumicas a patognese da intoxicao idntica no homem e
outros mamferos, razo pela qual os sinais de intoxicao tambm so
iguais. Consequentemente, so mais comuns as diferenas quantitativas na
resposta txica do que as qualitativas.
Embora o homem possa ser mais sensvel que certos animais de
laboratrio, tambm h muitos casos nos quais algumas espcies de animais
so mais sensveis que o homem. Por exemplo, o rato mais sensvel
atropina, j o co tolera a atropina em dose 100 vezes superior a dose letal
para o homem. Entretanto o co mais sensvel que o homem ao cido
ciandrico.
Para estabelecer um limite de exposio para as substncias qumicas
a partir de dados experimentais em animais utiliza-se um fator de segurana
(FS), afim de resolver as incertezas da extrapolao.

O qual estabelecido a partir da frmula:
LT = DNEO
FS

Em geral, a magnitude do fator de segurana depender:
natureza do efeito txico
tipo e tamanho da populao exposta
quantidade e qualidade dos dados toxicolgicos
Um fator de 2 a 5 ou meneos pode-se considerar suficiente quando o
efeito contra o qual se protege aos indivduos ou uma populao no se
considera muito grave, quando somente um pequeno grupo de trabalhadores
est sujeito uma exposio provvel e quando a informao toxicolgica se
deriva de dados humanos. Por outro lado, pode ser necessrio recorrer a um

fator de seguridade de 1000, ou mais quando o possvel efeito muito grave,
quando tem que proteger uma populao em geral e quando os dados
toxicolgicos se derivam de experimentos limitados com animais de
laboratrio.
Em relao maior parte dos aditivos alimentares que no se
consideram carcinognicos, aceita-se dividir o DNEO em animais por 100,
afim de determinar a Ingeto Diria Aceitvel (IDA) no homen. Nos casos
dos praguicidas e certas substncias qumicas ambientais se utilizam fatores
de segurana que vo de menos de 100 a mais de 1000. Nos casos de
algumas exposies ocupacionais e certos contaminantes ambientais so
propostos fatores de segurana muito pequenos, como 2 a 5. Tambm so
propostos fatores de segurana para as substncias carcinognicas que vo
de 100 a 5000.

































FASES DA INTOXICAO


Desde o momento em que o agente qumico entra em contato com o agente
biolgico, at o momento em que a intoxicao visualizada atravs dos
sinais e sintomas clnicos, ocorrem uma serie de etapas metablicas que
compem a chamada Fases da Intoxicao que so quatro:
- Fase de Exposio,
- Fase Toxicocintica
- Fase Toxicodinmica
- Fase Clnica
essencial lembrar que:
Mais do que da dose administrada, a resposta funo da
concentrao do AT que interage com o receptor biolgico; e que,
a concentrao do AT no stio de ao dependente das duas primeiras
fases da intoxicao.


1) FASE DE EXPOSIO

Exposio a medida do contato entre o AT e a superfcie corprea do
organismo e sua intensidade depende de fatores, tais como:

Via ou local de exposio

As principais vias de exposio, atravs das quais os AT so
introduzidos no organismo so:
- via gastrintestinal (ingesto)
- via pulmonar (inalao)
- via cutnea (contato)
Embora no to importante para a Toxicologia como estas trs, existe
tambm a via parenteral. A via de introduo influi tanto na potncia quanto
na velocidade de aparecimento do efeito txico. A ordem decrescente de
eficincia destas vias : via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-
cutnea > intra muscular > intra-drmica > oral, cutnea.
Estas vias ganham maior ou menor importncia, de acordo com a rea
da Toxicologia em estudo. Assim, a via pulmonar e a cutnea so as mais
importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional, a via gastrointestinal na
Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicdios e
homicdios, e a via parenteral tem certa importncia na Toxicologia Social e
de Medicamentos (Farmacotoxicologia).
Durao e freqncia da exposio

A durao de uma exposio importante na determinao do efeito
txico, assim como na intensidade destes. Geralmente a exposio pode ser
classificada, quanto durao em:
- exposio aguda: exposio nica ou mltipla que ocorra em um
perodo mximo de 24 horas
- exposio sub-aguda: aquela que ocorre durante algumas semanas
(1 ms ou mais)
- exposio sub-crnica: aquela que ocorre durante alguns meses
(geralmente por 3 meses)
- exposio crnica: ocorre durante toda a vida.
Quanto freqncia da exposio observa-se que, geralmente, doses
ou concentraes fracionadas podem reduzem o efeito txico, caso a
durao da exposio no seja aumentada. Assim, uma dose nica de um
agente que produz efeito imediato e severo, poder produzir menos do que a
metade ou nenhum efeito, quando dividida em duas ou mais doses,
administradas durante um perodo de vrias horas ou dias. No entanto,
importante ressaltar que a reduo do efeito provocado pelo aumento de
freqncia (ou seja, do fracionamento da dose) s ocorrer quando:
- a velocidade de eliminao maior do que a de absoro, de modo
que os processos de biotransformao e/ou excreo ocorram no espao
entre duas exposies;
- o efeito txico pela substncia parcial ou totalmente revertido antes
da exposio seguinte.
Se nenhuma destas situaes ocorrerem, o aumento de freqncia
resultar em efeitos txicos crnicos.


2) FASE TOXICOCINTICA

Nesta fase tem-se a ao do organismo sobre o agente txico,
procurando diminuir ou impedir a ao nociva da substncia sobre ele. de
grande importncia, porque dela resulta a quantidade de AT disponvel para
reagir com o receptor biolgico e, consequentemente, exercer a ao txica.
A fase toxicocintica constituda dos seguintes processos:
- absoro
- distribuio
- eliminao: biotransformao e excreo
Pode-se notar que nesta fase o agente txico dever se movimentar
pelo organismo e para tal ter que, freqentemente, transpor membranas
biolgicas. Assim, muito importante o conhecimento dos fatores que
influem no transporte das substncias qumicas pelas membranas.
2.1) Fatores que influem no transporte por membranas

Estes fatores podem ser agrupados em duas classes distintas:


Fatores relacionados com a membrana
- Estrutura da membrana
- Espessura da membrana
- rea da membrana
Destes 3 fatores, destaca-se a estrutura da membrana. Sabe-se que a
membrana biolgica constituda de camada lipdica bimolecular, contendo
em ambos os lados, molculas de protenas que penetram e s vezes
transpem esta camada. Os cidos graxos presentes na camada lipdica no
possuem uma estrutura cristalina rgida, ao contrrio, na temperatura
fisiolgica eles tem caractersticas quase fludas. Portanto, o carter fludo
das membranas (e portanto sua permeabilidade) determinado
principalmente pela estrutura e proporo relativa de cidos graxos
insaturados presentes na regio. Este modelo denominado de mosaico
fludo, foi proposto por SINGER & NICOLSON em 1972 e o mais aceito
atualmente.

Fatores relacionados com a substncia qumica
Lipossolubilidade:
Devido constituio lipoprotica das membranas biolgicas, as
substncias qumicas lipossolveis, ou seja, apolares, tero capacidade de
transpo-la facilmente, pelo processo de difuso passiva. J as substncias
hidrossolveis no transporo estas membranas, a no ser que tenham
pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, atravs dos poros
aquosos.
Coeficiente de partio leo/gua:
o parmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das
substncias qumicas. Este coeficiente obtido ao se agitar um agente
qumico em uma mistura de solvente orgnico e gua (em condies de pH e
temperatura controladas). As substncias polares, hidrossolveis, se
concentram na fase aquosa e as apolares, lipossolveis, na fase orgnica.
Quanto maior for a concentrao da substncia na fase orgnica, maior ser
a sua lipossolubilidade. Ex.: coeficiente de partio n-octanol/gua a 37
o
C e
pH 7,4 de algumas substncias:
- clorpromazina = 79,7;
- AAS = 11,7;
- paracetamol = 1,79.
Grau de ionizao ou de dissociao:
A maioria dos agentes txicos so cidos fracos ou bases fracas que
possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A extenso
desta ionizao depender do pH do meio em que a substncia est
presente e do seu prprio pKa. importante relembrar que a forma ionizada
polar, hidrossolvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor
membranas por difuso passiva. O grau de ionizao das substncias, em
diferentes pH, poder ser obtido atravs da aplicao da frmula de
Henderson-Hasselbach, para cidos fracos e bases fracas.


cidos:
[HA]
HA H
+
+ A
-
pK
a
= pH + log assim,
|H
+
||A
-
|

|HA|
= 10
pKa-pH

|H
+
||A
-
|



Bases:
|RNH
3
+
|
R - NH
3
+
RNH
2
+ H
+
pKa = pH + log assim,
|RNH
2
|


| RNH
3
+
|
- = 10
pKa - pH

| RNH
2
]


Quando o pH do meio igual ao pKa de um composto, a metade deste
estar na forma ionizada e a outra metade na forma no-ionizada. Importante
ressaltar que o pKa sozinho no indica se um composto tem carter cido ou
bsico, j que os cidos fracos tem pKa elevado, mas as bases fortes
tambm o tem. Da mesma maneira os cidos fortes tem pKa baixo assim
como as bases fracas.


2.2) Absoro

a passagem do AT do meio externo para o meio interno,
atravessando membranas biolgicas. O meio externo na absoro pode ser
o estmago, os alvolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora
do sangue. Existem trs tipos de absoro mais importantes para a
Toxicologia.


2.2.1) Absoro pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral

Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a
boca at o reto, geralmente pelo processo de difuso passiva. So poucas

as substncias que sofrem a absoro na mucosa bucal, principalmente
porque o tempo de contato pequeno no local. Estudos feitos
experimentalmente, no entanto, mostram que cocana, estricnina, atropina e
vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa bucal. Esta absoro
dependente, principalmente, do coeficiente de partio leo/gua (quanto
maior este coeficiente mais fcil a absoro) e resulta em nveis sangneos
elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos sucos
gastrintestinais.
No sendo absorvido na mucosa bucal, o AT tender a sofrer absoro
na parte do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma no-ionizada
(lipossolvel). Para se conhecer a frao de AT no ionizado, ou aquela apta
a sofrer absoro por difuso passiva, importante a utilizao da frmula
de Handerson-Hasselbach. De maneira geral, os cidos fracos no se
ionizam em meio cido, como o do estmago, sendo assim absorvidos na
mucosa gstrica, enquanto as bases fracas por no se ionizarem no pH
intestinal, sero absorvidas no local. Exemplo: salicilatos e barbitricos so
absorvidos, principalmente, no estmago e aminopirina, quinina, anilina,
sero absorvidos no intestino.
Embora a grande maioria dos AT sofram absoro no TGI por difuso
passiva, existem alguns que sero absorvidos por processo especial, mais
precisamente por transporte ativo. Exemplo: o chumbo absorvido por
transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o clcio; o tlio
transportado pelo sistema carregador responsvel pela absoro de Fe, etc.

Fatores que influem na absoro pelo TGI
Alm das propriedades fsico-qumicas dos AT, outros fatores podero
influir na absoro:
- administrao de EDTA: parece que este quelante altera a permeabilidade
da membrana, por seqestrar o clcio presente na sua estrutura,
facilitando assim, de maneira inespecfica, a absoro de cidos, bases e
substncias neutras. Existe sempre entretanto, no caso da ingesto de
minerais, a possibilidade do EDTA quelar o AT, o que resultaria em uma
menor absoro do mesmo
- contedo estomacal: a absoro ser favorecida se o estmago estiver
vazio, devido ao maior contato do AT com a mucosa.
- secrees gastrintestinais, sua concentrao enzimtica, e sua acidez:
estes sucos digestivos, seja por sua acidez inica, seja por ao
enzimtica, podem provocar mudanas na atividade ou na estrutura
qumica do agente, alterando assim a velocidade de absoro. Ex.: sabe-
se que o pH estomacal das crianas no to cido como o dos adultos.
Isto implica em um desenvolvimento maior de microorganismos,
principalmente Encherichia coli, microorganismo que reduz, no estmago,
o nitrato nitrito. Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos,
estes sero reduzidos a nitritos que so rapidamente absorvidos pela
mucosa estomacal, causando, ento, metemoglobinemia.

- mobilidade intestinal: o aumento da mobilidade intestinal diminuir o tempo
de contato do agente txico com a mucosa e, consequentemente, a
absoro neste local.
- efeito de primeira passagem pelo fgado: as substncias absorvidas no
TGI entram na circulao porta e passam pelo fgado, podendo ser
biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Atravs da secreo
biliar sero excretadas no intestino, donde sero reabsorvidas ou
excretadas pelas fezes. o tambm chamado de ciclo entero-heptico.
Este efeito pode ser responsvel pela menor biodisponibilidade de
algumas substncias, quando estes so administradas por via oral.


Tabela 1: Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem
afetar a absoro de agentes txicos pelo TGI

Parmetro

Diferena fisiolgica Diferena
na absoro

pH suco gstrico


gestante>mulher>homem

altera absoro oral

motilidade intestinal


< nas gestantes

> absoro

esvaziamento gstrico


prolongado nas gestantes

> absoro

Alguns dos fatores que influem na absoro pelo TGI podem variar de
acordo com o sexo e, no sexo feminino, entre as gestantes e no gestantes.
Este fato importante na avaliao da intensidade de absoro de
xenobiticos por essa via. A tabela 1 mostra as principais diferenas
fisiolgicas existentes entre homens e mulheres, gestantes e no gestantes,
que podem influenciar a absoro pelo TGI.


2.2.2) Absoro Cutnea

A pele ntegra uma barreira efetiva contra a penetrao de
substncias qumicas exgenas. No entanto, alguns xenobiticos podem
sofrer absoro cutnea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as
propriedades fisiolgicas da pele e propriedades fsico-qumicas dos
agentes.

A pele formada por duas camadas, a saber: epiderme e derme. A
epiderme, que a camada mais externa da pele constituda por cinco
regies distintas:
regio crnea: possui duas sub-camadas, o extrato crneo descontnuo
(mais superficial) e o extrato crneo contnuo. Esta regio constituda de
clulas biologicamente inativas, que so continuamente renovadas
(geralmente a cada 2 semanas no adulto), sendo substitudas por clulas
provenientes das regies mais profundas da epiderme. Durante esta
migrao para a superfcie, as clulas sofrem um processo de desidratao e
de polimerizao do material intracelular, que resulta na queratinizao
celular, ou seja, na formao de protena filamentosa denominada queratina.
regio gordurosa: constituda de lpides provenientes, principalmente, da
ruptura de lipoprotenas durante o processo de queratinizao.
regio lcida: constituda de clulas vivas em fase inicial de queratinizao.
regio germinativa: local onde ocorre a formao das clulas da epiderme e
tambm da melanina.

Na derme, que formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a
presena de vasos sangneos, nervos, folculos pilosos, glndulas sebceas
e sudorparas. Estes trs ltimos elementos da derme permitem o contato
direto com o meio externo, embora no existem dados que demonstrem
haver absoro atravs das glndulas citadas.
As substncias qumicas podem ser absorvidas, principalmente,
atravs das clulas epidrmicas ou folculos pilosos:

Absoro transepidrmica:
A absoro dos agentes qumicos pela pele tem sua velocidade limitada
pela regio crnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato crneo
contnuo. As substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs
dos lpides existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade
desta absoro indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do
agente. J as substncias polares, de baixo peso molecular, penetram
atravs da superfcie externa do filamento de queratina, no extrato hidratado.
A absoro transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente,
devido ao elevado nmero de clulas epidrmicas existente, embora no
seja uma penetrao muito fcil para os AT.

Absoro transfolicular:
O nmero de folculos pilosos varia de 40 a 800 por cm
2
, o que representa
apenas 0,1 a 1% da superfcie total da pele. Sendo assim, esta absoro no
to significativa quanto a transepidrmica. Algumas substncias qumicas
podem penetrar pelos folculos pilosos, alcanando rapidamente a derme.
uma penetrao fcil para os agentes qumicos, uma vez que eles no
necessitam cruzar a regio crnea. Qualquer tipo de substncia qumica,
seja ela lipo ou hidrossolvel, ionizada ou no, gs ou vapor, cida ou

bsica, pode penetrar pelos folculos. uma absoro tambm importante
para alguns metais.

Fatores que influem na absoro cutnea
So vrios os fatores que podem influir na absoro atravs da pele.
Geralmente eles so agrupados em quatro classes diferentes:

- Fatores ligados ao organismo:
Superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem
maior do que na mulher (mdia de 1,70 a 1,77 m
2
no homem e
de 1,64 a 1,73 m
2
na mulher). Este fato pode aumentar a
absoro transepidrmica no homem (maior superfcie de
contato com o xenobitico).
Volume total de gua corprea: Quanto maior o volume aquoso
corpreo, maior a hidratao da pele e consequentemente, a
absoro pela pele. Quando comparado mulher, o homem
possui maior volume aquoso total, extra e intracelular o que
favoreceria a absoro cutnea. Este fato deve ser
considerado, tambm, quando se compara mulheres grvidas e
no grvidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso
corpreo e, em conseqncia, maior hidratao do extrato
crneo. Isto possibilita maior absoro cutnea de
xenobiticos.
Abraso da pele: com a descontinuidade da pele, a penetrao
torna-se fcil;
Fluxo sangneo atravs da peIe: estudos demonstram que, em
mdia, 5% do sangue bombeado pelo corao passa pela pele,
em um fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Inflamao ou fatores
que levam hiperemia aumentaro a absoro cutnea. Um
fato a ser considerado a gravidez. Durante a gestao ocorre
alteraes significativas no fluxo sangneo das mos
(aumentam 6 vezes) e ps (aumentam 2 vezes). Esse aumento
no fluxo sangneo poder influir na absoro cutnea de
xenobiticos nas gestantes expostas. No foi detectada
diferena entre o fluxo sangneo cutneo de homens e
mulheres no gestantes. Um fator a ser considerado a
vascularizao das reas expostas, uma vez que, quanto mais
vascularizada a regio, maior o fluxo sangneo no local.
Queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou
moderadas, j que as severas destroem totalmente o tecido,
formando uma crosta de difcil penetrao;
Pilosidade: nas reas em que existem plos, a absoro
cutnea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regies
glabras;


- Fatores ligados ao agente qumico:
Volatilidade e viscosidade;
Grau de ionizao;
Tamanho molecular.

- Fatores ligados presena de outras substncias na pele:
Vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, devido
diminuio da circulao sangnea.
Veculos: podem auxiliar na absoro, mas no promovem a
penetrao de substncias que, normalmente, no seriam
absorvidas pela pele ntegra. Alguns veculos podem, tambm,
absorver o ar de dentro dos folculos e da mesma maneira
aumentar a absoro transfolicular.
gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de
tecido seco. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10
vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. O
contato prolongado com gua pode aumentar a hidratao da
pele em 3 a 5 vezes, o que resultar em um aumento na
permeabilidade cutnea em at 3 vezes.
Agentes tenso-ativos: os sabes e detergentes so substncias
bastante nocivas para a pele. Eles provocam alterao na
permeabilidade cutnea, mesmo quando presentes em
pequenas concentraes. Alteram principalmente a absoro
de substncias hidrossolveis, devido a modificaes que
provocam na estrutura do filamento de queratina. Estes
agentes tensoativos se ligam queratina e com isto provocam
a sua reverso de o para | hlice.
Solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para
qualquer tipo de agente qumicos, pois removem lpides e
lipoprotenas presentes no extrato crneo, tornando-o poroso e
menos seletivo. Os solventes mais nocivos so aqueles com
caractersticas hidro e lipossolveis. Destaca-se, como um dos
mais nocivos, a mistura clorofrmio: metanol (2:1).

- Fatores ligados s condies de trabalho (quando se tratar de
exposio ocupacional):
tempo de exposio;
temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de
1,4 a 3 vezes na velocidade de penetrao cutnea de agentes
qumicos, para cada 10
o
C de aumento na temperatura.


Como citado anteriormente, o sexo e o estado gestacional podem
alterar parmetros fisiolgicos importantes e, consequentemente, a
intensidade da absoro cutnea (Tabela 2).

Tabela 2: Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem
afetar a absoro de agentes txicos pela pele.

Parmetro Diferena fisiolgica

Diferena na
absoro
hidratao cutnea

> nas gestantes > absoro
rea drmica

> na superfcie corprea homem > absoro
espessura drmica

> no homem < absoro
fluxo de sangue/pele > nas gestantes > absoro




Ao dos agentes txicos sobre a pele

No contato dos agentes qumicos com a pele podem ocorrer:
- Efeito nocivo local sem ocorrer absoro cutnea. Ex.: cidos e bases
fortes.
- Efeito nocivo local e sistmico. Ex.: o arsnio, benzeno, etc.
- Efeito nocivo sistmico, sem causar danos no local de absoro: o caso,
por exemplo, dos inseticidas carbamatos (exceo feita ao Temik que
um carbamato com potente ao local).


2.2.3) Absoro pelo trato pulmonar

A via respiratria a via de maior importncia para Toxicologia
Ocupacional. A grande maioria das intoxicaes Ocupacionais so
decorrentes da aspirao de substncias contidas no ar ambiental. A
superfcie pulmonar total de aproximadamente 90 m
2
, a superfcie alveolar
de 50 a 100 m
2
e o total de rea capilar cerca de 140 m
2
. O fluxo
sangneo contnuo exerce uma ao de dissoluo muito boa e muitos
agentes qumicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmes.
Os agentes passveis de sofrerem absoro pulmonar so os gases e
vapores e os aerodispersides. Estas substncias podero sofrer absoro,
tanto nas vias areas superiores, quanto nos alvolos.


2.2.3.1) Gases e Vapores

Vias Areas Superiores (VAS)

Geralmente no dada muita ateno para a absoro destes
compostos nas vias areas superiores. Deve-se considerar, no entanto, que
muitas vezes a substncia pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando
sua penetrao at os alvolos. A reteno parcial ou total dos agentes no
trato respiratrio superior, est ligada hidrossolubilidade da substncia.
Quanto maior a sua solubilidade em gua, maior ser a tendncia de ser
retido no local. Visto sob este ngulo, a umidade constante das mucosas que
revestem estas vias, constitui um fator favorvel. H, no entanto, a
possibilidade da ocorrncia de hidrlise qumica, originando compostos
nocivos, tanto para as vias areas superiores quanto para os alvolos. Ex.:
tricloreto de fsforo + H
2
O HCl + CO
2
; dixido de enxofre (SO
2
) + H
2
O
cido sulfrico.
Isto importante porque estes produtos formados, alm dos efeitos
irritantes, favorecem tambm a absoro deles ou de outros agentes pela
mucosa j lesada. Assim, nem sempre, a reteno de gases e vapores nas
vias areas superiores sinnimo de proteo contra eventuais efeitos
txicos.

Alvolos
Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato:
- uma gasosa formada pelo ar alveolar; e
- outra lquida representada pelo sangue.
As 2 fases so separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o
endotlio capilar. Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se
comportar de duas maneiras diferentes: como um veculo inerte, ou como
meio reativo. Em outras palavras, o agente txico pode dissolver-se
simplesmente por um processo fsico ou, ao contrrio, combinar-se
quimicamente com elementos do sangue. No primeiro caso tem-se a
dissoluo do AT no sangue e no segundo caso a reao qumica.

- Dissoluo do AT no sangue

Deve-se, neste caso, considerar o agente qumico como o soluto e o
sangue como solvente. Em relao ao soluto, o fator que influi na absoro
pulmonar a sua concentrao no ar alveolar (presso parcial). Na verdade
se estabelece uma troca de molculas entre o ar alveolar e o sangue, no
sentido do local onde a presso parcial menor. Assim, se a presso parcial
no ar alveolar for maior que no sangue, ocorrer absoro e se for maior no
sangue do que no ar alveolar, haver excreo. evidente, portanto, a
importncia de fatores ambientais, tais como temperatura e presso, j que
estes fatores vo influir na presso parcial de gases e vapores.

Em relao ao solvente, deve-se considerar a constituio do sangue.
Este tecido orgnico apresenta tanto uma caracterstica aquosa (3/4 do
sangue gua) quanto orgnica (protenas, lpides, etc.). Sendo assim, mais
do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente txico, deve-se aqui,
considerar a sua solubilidade no sangue. A importncia deste fator surge de
maneira mais evidente, quando se recorda que a durao do contato entre o
ar alveolar e o sangue de uma frao de segundo apenas. Ento, para os
gases e vapores que no estabelecem combinaes qumicas, apenas suas
solubilidades no sangue asseguraro uma boa absoro pulmonar. Uma
maneira prtica de se observar a solubilidade de uma substncia no sangue
determinar o chamado coeficiente de distribuio (K). O coeficiente de
distribuio (K) expresso pela relao entre a concentrao do agente
txico no ar alveolar/concentrao do AT no sangue, no momento em que se
instala o equilbrio. Alguns autores utilizam a correlao: concentrao do AT
no sangue/concentrao do AT no ar alveolar, para avaliar a solubilidade da
substncia.
Ento um coeficiente baixo, ou seja denominador alto, implica em uma
boa solubilidade no sangue e isto conduz a uma concentrao elevada do
agente neste meio. No entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a
saturao sangnea ser lenta, a reteno do agente neste local ser mais
longa e a transferncia aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de
distribuio alto, os fenmenos inversos acontecem. Assim o K permite
avaliar a concentrao do AT no sangue conhecendo-se sua concentrao
no ar alveolar.
Pode-se observar que dois fatores foram destacados at aqui: a
presso parcial do gs ou vapor e sua solubilidade no sangue. No foi
considerada a presena das membranas alveolares e capilares interpostas
entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas tem espessura muito
pequena (cerca de 1) e superfcie muito grande, no representando um
obstculo absoro das substncias qumicas. Se o agente txico tem
pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue, poder ser
absorvido pelos pulmes.
importante considerar tambm fatores fisiolgicos, tais como a
freqncia cardaca e respiratria, que podem aumentar ou diminuir a
saturao sangnea e consequentemente a absoro. A influncia destes
fatores difere de acordo com o tipo de substncia analisada. Assim, para
substncia de K baixo, ou seja, muito solveis em gua, o aumento da
freqncia respiratria favorecer a absoro. J para a substncia de K
elevado (pouco solvel no sangue), a absoro ser favorecida pelo
aumento na freqncia cardaca. Importante ressaltar que, no caso do sexo
feminino, o estado gestacional pode alterar esses parmetros fisiolgicos e,
em conseqncia, a intensidade da absoro pulmonar (Tabela 3).

Tabela 3: Diferenas fisiolgicas entre mulheres gestantes e no
gestantes, que podem afetar a absoro pulmonar de agentes txicos.


Parmetro Diferena fisiolgica

Diferena
na absoro

funo pulmonar

> nas gestantes

> exposio
pulmonar

rendimento cardaco

> nas gestantes


> absoro


- Combinao Qumica do Agente Qumico com o Sangue

Ao contrrio da dissoluo, que puramente fsica, ocorre aqui uma
fixao entre o AT e o sangue que depender da afinidade qumica entre
estes dois elementos. No caso da combinao qumica, no ocorrer um
equilbrio entre o AT presente no ar alveolar e no sangue. So vrias as
substncias qumicas que se ligam quimicamente ao sangue so monxido
de carbono (CO), chumbo, mercrio, etc.
2.2.3.2) Material particulado ou aerodispersides

Aerodispersides so partculas slidas ou lquidas de pequeno
tamanho molecular, que ficam em suspenso no ar, por um perodo longo de
tempo. Geralmente, somente as partculas com dimetro menor ou igual a 1
atingiro os alvolos e podero sofrer absoro. As partculas que possuem
dimetro maior ficaro retidas nas regies menos profundas do trato
respiratrio.
A penetrao e reteno dos aerodispersides no trato pulmonar
depende de fatores como:
- Dimetro da partcula: o dimetro das partculas nem sempre indica o seu
comportamento no aparelho respiratrio. importante considerar o
dimetro aerodinmico que funo do tamanho (dimetro fsico) e da
densidade da partcula. Quanto maior o dimetro aerodinmico, menor a
penetrao ao longo das vias areas superiores. Assim, se existem duas
partculas com o mesmo dimetro fsico, a de maior densidade ter o
maior dimetro aerodinmico e penetrar menos ao longo das vias areas
superiores (VAS).
- Hidrossolubilidade: devido umidade existente nas VAS, as partculas
hidrossolveis tendero a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar,
sem alcanar os alvolos.
- Condensao: o tamanho das partculas no aparelho respiratrio pode ser
alterado pela aglomerao ou por adsorso de gua, originando partculas
maiores. Influem na condensao a carga da partcula, as propriedades

fsico-qumicas da substncia, o tempo de reteno no trato respiratrio,
etc.
- Temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento
natural e ao acaso de partculas coloidais pequenas), o que provocar
maior coliso das partculas e, consequentemente, sua maior
condensao e maior reteno.

Mecanismos de reteno dos aerodispersides
As partculas que medem mais do que 30 no conseguem penetrar no
trato pulmonar, uma vez que, devido fora da gravidade, elas se
sedimentaro rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a fora de
inspirao aumentada (por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a
penetrao dessas partculas.
As partculas que apresentam dimetro menor do que 30 , entretanto, so
capazes de penetrar no trato pulmonar, sendo que o mecanismo de reteno
e remoo das mesmas varia de acordo com a regio do trato pulmonar.
- Regio nasofarngea: nesta regio, as partculas com dimetro
aerodinmico entre 30 e 5 se depositam pelo processo de impactao.
Como o dimetro da partcula e a velocidade do ar inspirado so elevados
e as vias dessa regio tem uma mudana brusca de direo, as partculas
se chocam com as paredes e ficam retidas
- Regio traqueobronquial: partculas com dimetro aerodinmico entre 5 e
1 se depositam nessa regio, por sedimentao. Como o ar no tem
muita velocidade e nem h mudanas bruscas de direo nesta regio, as
partculas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido fora de
gravidade.
- Regio alveolar: apenas partculas com dimetro menor do que 1
conseguem atingir esta regio, onde se depositam por um processo de
difuso. Como a velocidade do ar praticamente nula, e a fora da
gravidade pouco influi (as partculas so muito pequenas), os
aerodispersides, devido ao movimento browniano, vo se chocando com
as partculas dos gases presentes nos alvolos (O
2
e CO
2
) e assim
difundem-se at s paredes, onde se depositam.

Mecanismos de Remoo dos Aerodispersides do Trato Pulmonar
Nem todas partculas que se depositam no aparelho pulmonar sero
retidas nele. Se assim fosse, calcula-se que, aps 20-30 anos de trabalho, os
mineiros deveriam ter cerca de 1 kg de partculas retidas em seus pulmes.
No entanto, os estudos detectaram apenas cerca de 20g o que demonstra
um eficiente sistema de remoo ou de clearence pulmonar. Os
mecanismos de remoo vo depender do local de deposio. Assim:
Regio nasofarngea: as partculas so removidas pelo muco, associado
ao movimento dos clios, que vibram em direo faringe. o chamado
movimento mucociliar.

Regio traqueobronquial: o processo de remoo o mesmo anterior
(movimento mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presena de
corpo estranho na regio, pode auxiliar nesta remoo. Algumas
substncias tais como o SO
2
, amnea e tambm a fumaa de cigarro
diminuem a velocidade de remoo nesta regio.
Regio alveolar: os epitlios dos bronquolos e dos alvolos so
desprovidos de clios. O muco est presente devido secreo das clulas
epiteliais. Esse muco se move em direo ao epitlio ciliado, atravs de
um processo de migrao, ainda bastante discutido. Sabe-se que este
mecanismo capaz de remover as partculas em direo s vias areas
superiores e que ele estimulado pela presena das prprias partculas
nos alvolos. Outro mecanismo de remoo a fagocitose, realizada pelos
macrfagos presentes em grande nmero na regio.
Os fagcitos contendo as partculas podem migrar em duas direes: -
at aos brnquios onde so eliminados pelo movimento mucociliar (que o
mais comum); - at ao sistema linftico, atravs da penetrao pelas paredes
dos alvolos. A fagocitose pode remover at 80% das partculas
presentes nos alvolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode
variar tambm de acordo com a regio:
Na regio nasofarngea a velocidade muito rpida. A remoo ocorre em
minutos.
Na regio traquebronquial a velocidade rpida e a remoo ocorre em
minutos ou horas. Em regies mais profundas dos brnquios esta
velocidade de remoo moderada (cerca de horas).
Na regio alveolar a velocidade de clearence lenta, podendo levar de
dias at anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partcula e do
mecanismo de remoo. As partculas presentes nos alvolos, que no
foram removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na regio, causando
as chamadas Pneumoconioses.


2.3) Distribuio

Aps a entrada do AT na corrente sangnea, seja atravs da absoro
ou por administrao direta, ele estar disponvel para ser distribudo pelo
organismo. Normalmente a distribuio ocorre rapidamente e a velocidade e
extenso desta depender principalmente do:
Fluxo sangneo atravs dos tecidos de um dado rgo;
Facilidade com que o txico atravessa a membrana celular e penetra nas
clulas de um tecido.
Assim, aqueles fatores que influem no transporte por membranas,
discutidos anteriormente, sero importantes tambm na distribuio. Alguns
agentes txicos no atravessam facilmente as membranas celulares e por
isto tem uma distribuio restrita enquanto outros, por atravess-las

rapidamente, se distribuem atravs de todo organismo. Durante a
distribuio o agente alcanar o seu stio alvo, que o rgo ou tecido onde
exercer sua ao txica, mas poder, tambm, se ligar a outros
constituintes do organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo.
Em alguns casos, estes locais de maior concentrao so tambm os
stios de ao e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. o caso do
monxido de carbono (CO), para o qual o sangue representa, tanto o local de
concentrao quanto o de ao txica. Felizmente para o homem, no
entanto, a grande maioria dos AT atingem seus maiores nveis em locais
diferentes do stio alvo (exemplo: Pb armazenado nos ossos e atua nos
tecidos moles). Este acmulo do AT em outros locais que no o de ao,
funciona como uma proteo ao organismo, uma vez que previne uma
elevada concentrao no stio alvo. Os agentes txicos nos locais de
concentrao esto em equilbrio com sua forma livre no sangue e quando a
concentrao sangnea decai, o txico que est concentrado em outro
tecido liberado para a circulao e da pode atingir o stio de ao.
A importncia do sangue no estudo da distribuio grande, no s
porque o principal fludo de distribuio dos AT, mas tambm por ser o
nico tecido que pode ser colhido repetidamente sem distrbios fisiolgicos,
ou traumas orgnicos. Alm disto, como o sangue circula por todos os
tecidos, algum equilbrio pode ser esperado entre a concentrao do frmaco
no sangue e nos tecidos, inclusive no stio de ao. Assim, a concentrao
plasmtica fornece melhor avaliao da ao txica do que a dose (a no ser
quando a concentrao plasmtica muito baixa em relao concentrao
nos tecidos).

A distribuio do AT, atravs do organismo ocorrer de maneira no
uniforme, devido a uma srie de fatores que podem ser reunidos em dois
grupos: Afinidade por diferentes tecidos e Presena de membranas
O papel da ligao s protenas plasmticas e do armazenamento na
distribuio desigual dos xenobiticos so, dentre os supracitados, os mais
estudados, atualmente


2.3.1) Afinidade por diferentes tecidos

2.3.1.1) Ligao s protenas plasmticas (PP)
Vrias protenas do plasma podem se ligar constituintes do corpo
(ex.: cidos graxos, triptofano, hormnios, bilirrubinas, etc.) e tambm aos
xenobiticos. A principal protena, sob o ponto de vista da ligao a
xenobiticos, a albumina. Algumas globulinas tem tambm papel relevante
na ligao aos agentes estranhos, especialmente queles de carter bsico.
Destaca-se aqui a o
1
glicoprotena cida.
Com exceo das substncias lipossolveis de carter neutro, que
geralmente se solubilizam na parte lipdica das lipoprotenas, a ligao de

frmacos s protenas plasmticas feita, usualmente, pela interao de
grupos polares ou no polares dos AT com o(s) grupamento(s) protico(s).
Ex.: os frmacos de carter cido, se ligam em um nico stio de albumina,
possivelmente ao nitrognio do aminocido terminal, que no homem, o
cido asprtico.
O elevado peso molecular das protenas plasmticas impede que o
complexo AT-PP atravesse pelas membranas dos capilares restringindo-o ao
espao intravascular. Assim, enquanto ligado s protenas plasmticas, o AT
no estar disponvel para a distribuio no espao extravascular. Deve-se
observar, no entanto, que esta ligao reversvel (geralmente feita por
pontes de hidrognio, foras de van der Waals, ligao inica), e a medida
que o agente livre se difunde atravs da membrana capilar, a frao ligada
se dissocia das protenas tornando-se apta para ser distribuda. Esta ligao
atua, portanto, graduando a distribuio dos xenobiticos e,
consequentemente, a chegada ao stio de ao.
Efeitos txicos severos pode aparecer, quando h um deslocamento
anormal dos xenobiticos de seus stios de ligao protica. Alguns dos
fatores que influem nesta ligao so:
Competio entre frmacos: as protenas plasmticas no possuem stios
especficos de ligao e duas ou mais substncias que se ligam ao
mesmo stio protico, iro competir entre si por esta ligao. Esta
competio pode ocorrer entre dois ou mais xenobiticos ou entre
xenobiticos e substratos endgenos. Como conseqncia ocorrer um
aumento na concentrao livre de um dos frmacos e, portanto, o risco de
intoxicao. Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo stio da
albumina; o warfarin (anticoagulante) geralmente deslocado pelo AAS.
Condies patolgicas: algumas doenas alteram a conformao do stio
de ligao na protena, outras alteram o pH do plasma e podem provocar
a ionizao do complexo agente-protena e outras, ainda, modificam a
quantidade de protenas plasmticas. Ex.: a sndrome nefrtica, que
permite a eliminao da albumina atravs da urina, causando
hipoalbuminemia.
Concentrao do agente: quanto maior a concentrao do frmaco no
plasma, maior a ligao protica. Ex.: fenitona. Se a concentrao deste
anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligao protica aumenta
mais do que o esperado e a frao livre disponvel para a distribuio e
ao pequena. Neste caso o efeito teraputico pode nem ser alcanado.
Concentrao protica: o aumento das protenas plasmticas resulta em
maior ligao plasmtica dos xenobiticos. Ex.: aumento de lipoprotena
implica em maior ligao da imipramina.
pH: para alguns frmacos o pH do plasma altera a ligao s protenas.
Ex.: a teofilina ter uma maior ligao s protenas plasmticas quando o
pH do sangue est aumentado.
Idade: a concentrao de algumas protenas plasmticas alterada com a
idade. Ex.: as crianas tem uma quantidade de albumina menor do que o

adulto. Consequentemente, os frmacos que se ligam essencialmente
albumina estaro mais livres e podem ser mais rapidamente distribudos,
causando efeitos txicos mais severos, mesmo com doses no muito
grandes.
Espcie e variedade




2.3.1.2) Ligao Celular
Embora no to estudado como a ligao s protenas plasmticas, a
ligao a outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuio
desigual dos agentes pelo organismo. Sabe-se a quantidade total de
albumina plasmtica no homem de 70kg cerca de 120g e a albumina
intersticial total em torno de 156g, logo a quantidade de albumina total no
corpo aproximadamente 276g, ou seja, cerca de 0,4% do peso corpreo. A
gua corprea total corresponde a 60% do peso corpreo, logo pode-se
deduzir que os restantes 40% do peso corpreo de tecido no hidratado.
Assim, a ligao de AT a componentes teciduais poder alterar
significativamente a distribuio dos xenobiticos, j que a frao de AT
ligada aos tecidos ser inclusive maior do que a ligada s protenas
plasmticas. Sob o aspecto de ligao a xenobiticos, o tecido heptico e o
renal tem um papel especial. Eles possuem elevada capacidade de se
ligarem aos agentes qumicos e apresentam as maiores concentraes
destes (e tambm de substncias endgenas), quando comparados com
outros rgos.
Os mecanismos atravs dos quais estes rgos removem os agentes
do sangue no esto bem estabelecidos, no entanto, sabe-se que as
protenas intra-celulares so componentes fundamentais na ligao dos
frmacos ao tecido heptico e renal. Por ex.: a protena Y ou ligandina,
presente no citoplasma das clulas hepticas tem alta afinidade pela maioria
dos cidos orgnicos e parece ter importante papel na transferncia de
nions orgnicos do plasma para o fgado.
A metalotineina, outra protena tecidual, tem sido encontrada no fgado
e rins ligada ao cdmio, cobre e zinco. A rapidez com que o fgado se liga a
xenobiticos pode ser exemplificada pelo chumbo que, 30 minutos aps a
administrao tem sua concentrao heptica 50 vezes maior do que a
plasmtica.


2.3.1.3) Armazenamento
Os agentes txicos podem ser armazenados no organismo,
especialmente em dois tecidos distintos:
Tecido adiposo:

Como a lipossolubilidade uma caracterstica fundamental para o
transporte por membranas, lgico imaginar que os agentes txicos de uma
maneira geral podero se concentrar no tecido adiposo. Os xenobiticos so
armazenados no local atravs da simples dissoluo fsica nas gorduras
neutras do tecido. Assim, um agente txico, com elevado coeficiente de
partio leo/gua, pode ser armazenado no tecido adiposo em grande
extenso e isto diminuir a concentrao do AT disponvel para atingir o stio
alvo. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivduo obeso e 20%
de um magro. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa lgico
imaginar que a toxicidade de um AT no ser to grande para a pessoa
obesa como para uma pessoa magra. Mais real, no entanto, pensar na
possibilidade de um aumento sbito da concentrao do AT no sangue e stio
de ao, devido a uma rpida mobilizao das gorduras.
Tecido sseo:
Um tecido relativamente inerte como o sseo pode tambm servir como
local de armazenamento de agentes qumicos inorgnicos, tais como flor,
chumbo e estrncio.
O fenmeno de captura dos xenobiticos pelos ossos pode ser
considerado essencialmente um fenmeno qumico, no qual as mudanas
ocorrem entre a superfcie ssea e o lquido que est em contato com ela. O
lquido o fludo extracelular e a superfcie envolvida a matriz inorgnica
do osso. Recordando: a superfcie ssea possui uma matriz orgnica e outra
inorgnica, esta sendo formada pelos cristais de hidroxiapatita
[3Ca
3
(PO
4
)
2
Ca(OH)
2
]. Aps ser trazido at o cristal sseo atravs do fludo
extracelular, o AT poder penetrar na superfcie do cristal, de acordo com o
seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por exemplo, o fluoreto (F
-
) pode
ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH
-
) e o Pb e Sr no lugar do
Ca. O armazenamento de xenobiticos no tecido sseo poder, ou no,
provocar efeitos txicos no local. O Pb no nocivo para os ossos, mas o F
pode provocar fluorose ssea e o Sr radioativo, osteosarcoma e outras
neoplasias.
Este armazenamento no irreversvel. O agente txico pode ser
liberado dos ossos atravs de:
Dissoluo da hidroxiapatia atravs da atividade osteoclstica (destruio
do tecido sseo provocado pela ao dos osteoclastos, clulas do prprio
tecido sseo que tem tal funo);
Aumento da atividade osteoltica (destruio do tecido sseo provocada
por substncias qumicas, enzimas, etc). Este tipo de ao pode ser
observado atravs da ao do paratormnio, hormnio da paratireide,
que tem ao descalcificante ssea. Se no lugar do clcio o osso contiver
um AT, este ser deslocado para a corrente sangnea, aumentando a sua
concentrao plasmtica.
Troca inica

2.3.2) Presena de membranas


2.3.2.1) Barreira Hematenceflica
A chamada barreira hematenceflica, que protege o crebro da entrada
de substncias qumicas, um local menos permevel do que a maioria de
outras reas do corpo.
Existem trs razes anatmicas e fisiolgicas principais que dificultam
a entrada de agentes txicos no crebro, formando a chamada barreira
hematenceflica:
as clulas endoteliais dos capilares so muito finas com nenhum ou
poucos poros entre elas;
os capilares do sistema nervoso central (SNC) so largamente
circundados pelos astrcitos (tecido conectivo glial);
a concentrao protica no fludo intersticial do SNC muito menor do que
em qualquer outra parte do corpo.
Assim, em contraste com outros tecidos, o AT tem dificuldade em se
mover entre os capilares, tendo de atravessar no somente o endotlio
capilar, mas tambm a membrana das clulas gliais, para alcanar o fludo
intersticial. Uma vez que este fludo pobre em protenas, o AT no pode
usar a ligao protica para aumentar a distribuio dentro do SNC. Estes
fatos juntos atuam como um mecanismo de proteo, que diminui a
distribuio e ao dos txicos no SNC, j que eles no entram no crebro
em quantidades significativas. A eficincia da barreira hematoenceflica varia
de uma rea do crebro para outra. Ex.: a crtex, o nucleopineal e o lbulo
posterior da hipfise so mais permeveis do que outras reas cerebrais.
No est claro se a maior permeabilidade destas reas decorre de um
suprimento sangneo mais rico ou de uma permeabilidade mais adequada
da barreira ou dos dois fatores juntos.
Os princpios que regem o transporte das substncias atravs de
membranas so tambm os que comandam a entrada de txicos no crebro.
Assim, somente a forma livre estar apta para entrar no crebro, desde que
seja lipossolvel. A lipossolubilidade um fator preponderante na velocidade
e quantidade de AT que entra no SNC, ou seja, a velocidade de entrada no
SNC proporcional ao coeficiente de partio o/a da substncia.
A barreira hematenceflica no est totalmente desenvolvida por
ocasio do nascimento e esta seria uma explicao para a maior toxicidade
dos AT nos recm-nascidos.

2.3.2.2) Barreira Placentria
Durante anos, o termo barreira placentria demonstrou o conceito que
a principal funo da placenta era proteger o feto contra a passagem de
substncias nocivas provenientes do organismo materno. Sabe-se hoje que
ela possui funes mais importantes, tais como a troca de nutrientes (O
2
,
CO
2
,etc.). Este material vital necessrio para o desenvolvimento do feto
transportado por processo ativo, com gasto de energia. J a maioria dos
xenobiticos que se difundem atravs da placenta o fazem por difuso

passiva. Atualmente sabe-se que a placenta no representa uma barreira
protetora efetiva contra a entrada de substncias estranhas na circulao
fetal.
Anatomicamente a placenta o resultado de vrias camadas celulares
interpostas entre a circulao fetal e materna. O nmero de camadas varia
com a espcie e com o perodo de gestao e isto provavelmente afeta a sua
permeabilidade. Na espcie humana ela possui ao todo seis camadas, trs
de origem materna e trs de origem fetal.
Poderia se pensar que as espcies que apresentam placenta com
maior nmero de camadas so mais protegidas contra agentes txicos
durante a gestao. Entretanto, a relao entre o nmero de camadas e a
permeabilidade placentria no est suficientemente estudada. Embora no
totalmente efetiva na proteo do feto contra a entrada de AT, existem alguns
mecanismos de biotransformao de frmacos, que podem prevenir a
passagem placentria de alguns xenobiticos.


2.4) ELIMINAO

Aceita-se, atualmente, que a eliminao composta de dois processos
distintos: a biotransformao e a excreo.


2.4.1) Biotransformao

O organismo vivo apresenta mecanismos de defesa, que buscam
terminar ou minimizar a ao farmacolgica ou txica de um frmaco sobre
ele, destacando-se o armazenamento, a biotransformao e a excreo.
A intensidade e durao de uma ao txica determinada,
principalmente, pela velocidade de biotransformao do agente no
organismo. Segundo alguns autores, se no existisse a biotransformao, o
organismo humano levaria cerca de 100 anos para eliminar uma simples
dose teraputica de pentobarbital, que um frmaco muito lipossolvel.
Pode-se conceituar Biotransformao como sendo o conjunto de
alteraes maiores ou menores que um agente qumico sofre no organismo,
visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreo.

2.4.1.1) Mecanismos da Biotransformao

A biotransformao pode ocorrer atravs de dois mecanismos:
chamado Mecanismo de Ativao da Biotransformao, que produz
metablitos com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.: a
piridina biotransformada ao on N-metil piridnico que tem toxicidade
cinco vezes maior que o precursor. O mesmo ocorre com o inseticida

parathion que biotransformado a paraoxon, composto responsvel pela
ao txica do praguicida e
Mecanismo de Desativao, quando o produto resultante menos ativo
(txico) que o precursor. o mais comum de ocorrer para os xenobiticos.
comum encontrar-se na literatura cientfica, os termos Metabolizao
e Detoxificao, como sinnimos de biotransformao. Hoje, no entanto, se
guarda o termo metabolizao para os elementos essenciais endgenos do
organismo e sabe-se que detoxificao no sinnimo de Biotransformao.
Isto porque detoxificao significa diminuio de toxicidade e nem todas as
reaes de biotransformao, como citado acima, produziro metablitos
menos txicos ou ativos que o seu precursor.
importante ressaltar que, na maioria das vezes:
Nenhum frmaco deixar de ser, no mnimo, parcialmente
biotransformado;
Nenhum frmaco sofrer apenas um tipo de biotransformao;
Duas espcies animais no biotransformaro um frmaco de maneira
idntica;
Nenhuma biotransformao permanecer inalterada com doses repetidas
do frmaco.
A biotransformao pode ocorrer em qualquer rgo ou tecido orgnico
como por exemplo no intestino, rins, pulmes, pele, etc. No entanto, a grande
maioria das substncias, sejam elas endgenas ou exgenas sero
biotransformadas no FGADO.
O fgado o maior rgo humano, tendo diversas e vitais funes,
destacando-se entre elas, as transformaes de xenobiticos e nutrientes. A
biotransformao executada geralmente por enzimas, principalmente
aquelas existentes nos chamados microssomas hepticos, que so vesculas
presentes no sistema retculo endotelial liso (REL). Algumas reaes de
biotransformao no so microssmicas, embora sejam enzimticas e um
nmero ainda menor pode ocorrer sem o envolvimento de enzimas.

2.4.1.2) Fases da Biotransformao

As reaes envolvidas na biotransformao dos xenobiticos podem
ser agrupadas em duas fases distintas:
- Fase Pr-Sinttica ou Fase I, onde ocorrem reaes de oxidao,
reduo e hidrlise.
- Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II, onde ocorrem reaes de
conjugao.

Fase Pr-Sinttica
Oxidao:
A essncia bioqumica de vida animal a oxidao e qualquer
xenobitico que possa ser modificado por via idntica ou anloga ser
facilmente biotransformado no organismo, embora nem sempre o produto

resultante seja menos txico. As oxidaes so, geralmente, catalisadas por
uma classe de enzima denominada oxidase de funo mista, que so
enzimas complexas, inespecficas (oxidam diferentes tipos de compostos) e
que necessitam de NADPH e O
2
para agirem. Durante a oxidao elas
exigem uma molcula de oxignio para cada molcula de frmaco a ser
oxidado (um tomo de oxignio incorporado ao frmaco ocorrendo a
oxidao e outro , geralmente, combinado com H
2
, formando gua).
A enzima ou sistema enzimtico principal na oxidao de xenobiticos
o chamado Citocromo P
450
. Esta enzima um citocromo (complexo de
protena e heme) chamado de P
450
porque em sua forma reduzida ligado
ao monxido de carbono, ter um pico (P) de absorbncia no comprimento
de onda de 450nm. O cit P
450
parece estar localizado nas camadas
profundas na membrana do retculo endotelial liso (REL), mais
especificamente, nos microssomas hepticos. Esta enzima a oxidase
terminal do sistema de oxidases mistas. Ela recebe os eltrons provenientes
de outras fases da reao, se reduz e se liga ao O
2
e ao frmaco,
promovendo de fato a oxidao do composto. Isto demonstrado na Figura
6 apresentada a seguir:
Outras enzimas esto presentes nos microssomas hepticos e, embora
menos conhecidas e importantes que o Cit P
450
podem, tambm,
biotransformar xenobiticos. o caso por exemplo do citocromo b
5
, que est
localizado fora das membranas do REL.
O sistema enzimtico Cit P
450
influenciado por uma srie de
substncias, que podem induzir ou inibir a sua atividade, alterando a
biotransformao de determinados compostos. Ex.: a) fenilbutazona
(antiinflamatrio e antireumtico) e o cloranfenicol podem inibir a
biotransformao enzimtica da tolbutamida, medicamento antidiabtico.
Com isto, uma dose teraputica deste medicamento poder causar crises de
hipoglicemia srias, devido diminuio excessiva do acar no sangue; b)
Fenobarbital e lcool so exemplos de indutores enzimticos, que aumentam
a biotransformao de outros frmacos como a metadona, fenilbutazona, etc.
Parece que nestes casos tanto o fenobarbital como o lcool, aumentam a
concentrao do Cit P
450
e, consequentemente, aumenta a biotransformao
dos frmacos. Outros fatores que influem na biotransformao sero
discutidos posteriormente.








NADPH CitP
450
redutase


P
450
+++

RH
P
450
++


RH
H
2
O
ROH

e
-




NADPH




P
450
++


e
-


e
-


NADPH Cit b
5
Cit b
5
redutase
e
-


NADPH .oxignio super
reativo

Figura 6: Oxidao dos xenobiticos atravs do sistema microssmico
Citocromo P
450




Reduo:
A reduo de xenobiticos muito menos comum do que a oxidao
uma vez que a mesma contrria tendncia geral das reaes bioqumicas
dos tecidos vivos, ou seja a oxidao. Deve-se considerar que toda a reao
enzimtica , fundamentalmente, reversvel sendo sua direo dependente
do equilbrio qumico. Assim, se a forma reduzida no equilbrio mais
excretvel que a forma oxidada, a lei de ao das massa tende a deslocar a
reao no sentido da reduo. A reduo pode ser executada
enzimaticamente, envolvendo enzimas microssmicas ou no. J foi
demonstrado a existncia do Cit P
450
redutase, enzima NADPH dependente,
localizada fora da membrana do REL, que responsvel pela reduo de
uma srie de produtos.

Exemplos:

Reduo no-microssmica
- desaminao
O
2


P
450
+++
O
2
RH

O
2

RH
.
O
2
2-


P
450
+++


RH


NH
2
N
-
C
-
CH
3
O
anilina acetanilida



- Reduo dissulfdrica

C
2
H
5
-S -S - C
2
H
5
C
2
H
5
- SH
dietil dissulfeto etil mercaptan


Reduo microssmica

NH
2
NO
2
nitrobenzeno anilina


Hidrlise
Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de
biotransformao. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres,
embora amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas.
A hidrlise de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas
esterases, que podem ser de origem microssmica ou no. Geralmente
estas esterases no tem uma boa especificidade, ou seja, uma esterase
pode, alm de hidrolisar steres, provocar a quebra de acetanilidas, amidas
e outros derivados da anilina.

Fase Sinttica ou de Conjugao
Um fator importante na toxicidade de um xenobitico a sua
capacidade de ser excretado, e parece que os rins dos vertebrados
constitudo de maneira e excretar eletrlitos mais facilmente que no
eletrlitos. Assim, quanto mais ionizado estiver um cido orgnico no pH do
meio, mais rapidamente ele ser excretado pelos rins. A ionizao, por sua
vez, depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade), ou
seja, da distncia entre o centro geomtrico de todas as cargas positivas e
de todas as cargas negativas. claro que molculas com momento dipolo
baixo (carga positiva perto da carga negativa) tero uma simetria maior e,
portanto, uma ionizao mais difcil. J molculas com grandes dipolos (ou
seja, molculas onde as cargas positivas e negativas esto distantes) tero
uma menor simetria e, consequentemente, maior ionizao.

Nas reaes de conjugao o xenobitico, provenientes ou no da fase
pr-sinttica, se liga a substratos endgenos do organismo formando
metablitos com tamanho molecular elevado e, consequentemente, mais
excretveis e menos txicos. Ou seja, na conjugao observa-se: aumento
do tamanho maior polaridade maior ionizao maior excreo
menor toxicidade.
Os principais compostos endgenos envolvidos na conjugao so:
Aminocidos e seus derivados, tais como a glicina, cisteina, etc.
Carboidratos e seus derivados, especialmente o cido glicurnico e
glicose.
Conjugao com compostos simples, como por exemplo sulfato e acetato.
O composto endgeno envolvido na conjugao est, geralmente, na
sua forma ativa, ou seja, ligado a uma coenzima da qual transferido para
o xenobitico.
As coenzimas envolvidas so:
Coenzima A (onde est ligado o acetato ou outros cidos graxos de cadeia
curta).
Adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde est ligado o sulfato,
metionina e etionina.
Uridina difosfato (UDP) onde se liga o cido glicurnico e a glicose.
As conjugaes mais freqentes so aquelas feitas com cido
glicurnico e com o sulfato.

Conjugaes com cido glicurnico:
O cido glicurnico um derivado 6-carboxil da glicose, formado
durante o metabolismo deste acar. A forma ativa deste composto, o cido
uridino difosfato glicurnico (UDPGA) formado enzimaticamente na frao
solvel do fgado. Esta forma ativa doa o cido glicurnico para se conjugar
com o xenobitico e esta reao catalisada pela transglicuronilase ou
glicuroniltransfe-rase, presente na frao microssmica heptica.
O cido glicurnico que est em configurao o no UDPGA, sofre
inverso de Walden e se conjuga com o xenobitico em configurao |.
Os conjugados glicurnicos ou glicurondeos so muito polares e,
portanto, facilmente excretados do organismo. Em relao s substncias
endgenas, so poucas aquelas capazes de sofrerem conjugao
glicurnica. Exemplo: tiroxina e bilirrubina. como se o organismo tivesse
guardado este tipo de conjugao para a biotransformao de xenobiticos.

Conjugao com Sulfato:
Este tipo de conjugao quase to comum quanto a anterior. Os
produtos da conjugao com sulfatos so sais de sulfatos cidos (SO
3
) ou de
sulfamatos (NHSO
3
), que, no pH fisiolgico so totalmente ionizados e
rapidamente excretados pelos rins. Os ons sulfatos presentes no organismo
tambm tero que ser ativados para se conjugarem com os xenobiticos.

Esta ativao envolve o uso de ATP e feita pelas enzimas ATP-sulfato-
adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3-fosfotransferase. Forma-se, ento,
o PAPS, que a forma ativa do sulfato, presente na frao microssmica
heptica e que sob ao da sulfoquinase cede o sulfato ao xenobitico,
formando o conjugado.

2.4.1.3) Fatores que influem na Biotransformao
Alm da induo e inibio enzimtica estudada anteriormente, outros
fatores podem alterar a biotransformao dos xenobiticos. So eles:

Dose e Freqncia:
A dose geralmente altera a via de biotransformao. Certas enzimas
possuem elevada afinidade, mas baixa capacidade para biotransformar
substncias exgenas. Por isto, sero rapidamente saturadas, quando doses
elevadas do txico so administradas e outras vias secundrias passam a ter
um papel mais importante. Exemplo: o acetaminofem em doses baixas (15
mg/Kg) 90% biotransformado atravs da conjugao com sulfato. Em
doses elevadas (300 mg/kg) apenas 43% ser excretado como tal, passando
a ser significativa, as excrees como glicurondeo e cido mercaptrico
(conjugao com glutation).
Em relao freqncia, ela pode levar a uma sensibilizao ou
induo de receptores enzimticos, aumentando a biotransformao.
Dieta e estado nutricional:
O estado nutricional bastante importante para a biotransformao;
podendo alterar a atividade do Cit P
450
(oxidase ou redutase). As deficincias
em vitaminas, especialmente a C, E e do complexo B, reduzem a velocidade
de biotransformao. Elas esto direta ou indiretamente envolvidas na
regulao do Cit P
450
. Alm disto, suas deficincias podem alterar a energia e
o estado redox das clulas, diminuindo a produo de cofatores, necessrios
para a fase de conjugao. Uma dieta rica em lpides diminui, geralmente, a
biotransformao, uma vez que estes podem aumentar a suscetibilidade
peroxidao lipdica. Esta maior suscetibilidade pode se estender aos lpides
das membranas biolgicas, e com isto destruir os sistemas enzimticos
intracelulares levando a um aumento da toxicidade dos frmacos. Este papel
desenvolvido, tambm, pelas dietas pobres em protenas, visto que a
menor concentrao protica diminuir a sntese enzimtica e,
consequentemente, a biotransformao.
Algumas substncias naturalmente presentes nos alimentos podem
aumentar a biotransformao dos xenobiticos. o caso dos compostos
indlicos e dos hidrocarbonetos policclicos aromticos; estes ltimos
presentes em carnes assadas, que induzem Fase I da biotransformao.
Sexo, Idade, Peso:
J foi demonstrado que, para algumas substncias, existem diferenas
entre as respostas txicas de animais macho e fmea. Estudos feitos em
ratos demonstraram que as fmeas so mais suscetveis a uma dose de

hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). Este fato
explicado pela menor capacidade do fgado das fmeas em biotransformar
xenobiticos tornando-as mais suscetveis ao da maioria dos agentes
txicos. A menor atividade heptica destes animais fmeas no entanto, ir
diminuir a ao de frmacos que so biotransformados pelo mecanismo de
ativao (ex.: o tetracloreto de carbono e halotano). Acredita-se que estas
diferenas entre sexo sejam causadas pelos hormnios sexuais, posto que,
ao se administrar testosterona s fmeas, houve aumento na capacidade de
biotransformao e com a castrao de machos ocorreu diminuio desta
capacidade. A influncia do sexo sobre a biotransformao ocorre tambm
em processos que ocorrem em outros rgos como por exemplo nos rins.
Ex.: animais machos so mais suscetveis ao txica do clorofrmio,
provavelmente, por biotransformar mais rapidamente este solvente,
originando o fosgnio, metablito intermedirio ativo. Embora as diferenas
entre sexo sejam mais pronunciadas em ratos, outras espcies entre elas o
homem, tambm apresentam estas modificaes (ex.: nicotina, cido
acetilsaliclico, heparina, etc.).
Idade, tanto os animais jovens, quanto os velhos, apresentam menor
capacidade de biotransformar xenobiticos e, consequentemente, so mais
suscetveis aos seus efeitos txicos. Geralmente, o Cit P
450
dos recm-
nascidos tem apenas 20% a 50% da atividade observada em adultos. Em
relao aos idosos, no s a atividade diminuda do Cit P
450
, mas tambm
outros fatores, tais como menor fluxo sangneo, menor eficincia no sistema
da excreo renal e biliar, contribuem para a menor biotransformao dos
xenobiticos.

2.4.1.4) Importncia da Biotransformao para as Anlises
Toxicolgicas
Esta reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o
agente txico em material biolgico como produto biotransformado. Assim,
conhecendo a biotransformao do AT, sabe-se o que procurar na amostra
enviada ao laboratrio. Alm disto, conhecendo-se a biotransformao e os
metablitos formados, fica mais fcil saber que tipo de amostra a mais
indicada para ser requisitada. Exemplo: a metanfetamina, um anorexgeno do
grupo anfetamnicos usado como bolinha biotransformada no organismo,
produzindo anfetamina, que excretada pelos rins. Assim, quando da
ingesto ou intoxicao com a metanfetamina, o produto principal a ser
pesquisado na urina dever ser a anfetamina. Os solventes clorados do tipo
CHCl
3
e CCl
4
so muito pouco biotransformados no organismo e quando isto
ocorre o produto formado geralmente o CO
2
, que ser, assim como os
precursores, eliminados pelo ar expirado. Logo no adianta solicitar ou
receber amostras de urina para serem analisadas.
J um outro solvente clorado, o tricloretileno, muito biotransformado
no organismo produzindo principalmente cido tricloactico (TCA) e

tricloetanol (TCE), eliminados na urina. Para este xenobitico a urina
amostra biolgica adequada.


2.4.2) Excreo

Este processo , muitas vezes, denominado Eliminao, embora pelo
conceito atual a eliminao tambm o processo de biotransformao. A
excreo pode ser vista como um processo inverso ao da absoro, uma vez
que os fatores que influem na entrada do xenobitico no organismo, podem
dificultar a sua sada. Basicamente existem trs classes de excreo:
eliminao atravs das secrees, tais como a biliar, sudorpara, lacrimal,
gstrica, salivar, lctea.
eliminao atravs das excrees, tais como urina, fezes e catarro.
eliminao pelo ar expirado.
O processo mais importante para a Toxicologia e a excreo urinria.

2.4.2) Excreo Urinria
Sabe-se que a capacidade de um rgo em realizar uma determinada
funo est intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins
possuem um elevado desenvolvimento anatmico, voltado para a excreo
de substncias qumicas.
Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins
recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40
A enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 A). Assim, os glomrulos
filtram substncias lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou bsicas, desde
que tenham PM menor do que 60.000. A filtrao glomerular um dos
principais processos de eliminao renal e est intimamente ligado a um
outro processo que a reabsoro tubular. As substncias, aps serem
filtradas pelos glomrulos, podem permanecer no lmem do tbulo e ser
eliminada, ou ento podem sofrer reabsoro passiva atravs da membrana
tubular. Isto vai depender de alguns fatores, tais como o coeficiente de
partio leo/gua; o pKa da substncia e pH do meio. De modo geral, as
substncias de carter alcalino so eliminadas na urina cida e as
substncias cidas na urina alcalina. Isto porque nestas condies as
substncias se ionizaro, tornando-se hidrossolveis e a urina , em sua
maior parte, formada de gua.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva.
Substncias lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos
capilares que circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana
por difuso passiva e carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e
do pH do meio, elas podem, ou no, se ionizarem e, consequentemente,
serem excretadas ou reabsorvidas.
O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa.
Existem dois processos de secreo tubular renal, um para substncias

cidas e outro para as bsicas estando estes sistemas localizados,
provavelmente, no tbulo proximal. A secreo tubular tem as caractersticas
do transporte ativo, ou seja, exige um carregador qumico, gasta energia,
um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de
concentrao. Algumas substncias endgenas, tais como o cido rico, so
excretadas por este mecanismo e a presena de xenobiticos excretados
ativamente, pode interferir com a eliminao de substratos endgenos. A
Penicilina um exemplo de xenobitico secretado ativamente pelos tbulos.
O uso de Probenecid (frmaco excretado pelo mesmo sistema) evita que
este antibitico seja secretado muito rapidamente do organismo. Geralmente,
o que ocorre no organismo uma combinao dos trs processos de
excreo renal, para permitir uma maior eficcia na eliminao dos
xenobiticos.

2.4.2.2) Excreo Fecal e Catarral
No so processos muito importantes para a Toxicologia. Os AT
encontrados nas fezes correspondem frao ingerida e no absorvida ou
ento ao AT que sofreu secreo salivar, biliar ou gstrica. As partculas que
penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectorao no
TGI e, se no forem reabsorvidas, sero, tambm, excretadas pelas fezes.

2.4.2.3) Secreo Biliar
Dentre as secrees orgnicas, a mais significativa para a excreo de
xenobiticos a biliar. O fgado tem uma posio vantajosa na remoo de
substncias exgenas do sangue, principalmente daquelas absorvidas pelo
trato gastrintestinal. Isto porque, o sangue proveniente do TGI, atravs da
circulao porta, passa inicialmente pelo fgado, e somente depois entra na
circulao sistmica. No fgado parte do xenobitico pode ser
biotransformado e os metablitos ou mesmo o produto inalterado podem ser
secretados pela bile no intestino.
Existem, sabidamente, trs sistemas de transporte ativo para a
secreo de substncias orgnicas na bile, a saber, para substncias cidas,
bsicas e neutras. quase certa a existncia de um outro sistema para os
metais. Uma vez secretado no intestino, os xenobiticos podem sofrer
reabsoro ou excreo pelas fezes. No se conhece o mecanismo que
determina se a excreo ser urinria ou biliar. Esquematicamente temos:

estmago fgado circulao sistmica
| +
intestino bile

o chamado ciclo entero heptico e a morfina um exemplo tpico de
xenobitico que apresenta tal ciclo. Ela conjugada com cido glicurnico no
fgado e o glicurondeo de morfina secretado pela bile no intestino. Neste

local, pela ao da enzima |-glicuronidase, a morfina liberada e
reabsorvida. O glicorondeo que no for lisado ser excretado pelas fezes.

2.4.2.4) Outras secrees
A eliminao atravs da secreo sudorpara j conhecida h alguns
anos. Desde 1911 sabe-se que substncias tais como iodo, bromo, cido
benzico, cido saliclico, chumbo, arsnio, lcool, etc., so excretadas pelo
suor. O processo parece ser o de difuso passiva e pode ocorrer dermatites
em indivduos suscetveis, especialmente quando se promove a sudorese
para aumentar a excreo pela pele.
A secreo salivar significativa para alguns xenobiticos. Os
lipossolveis podem atingir a saliva por difuso passiva e os no
lipossolveis podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao
seu peso molecular, atravs de filtrao. Geralmente as substncias
secretadas com a saliva sofrem reabsoro no TGI.
Existe um interesse em relao secreo de xenobiticos no leite,
pois este acaba sendo ingerido por recm-nascidos. Geralmente as
substncias apolares sofrem difuso passiva do sangue para o leite e como
esta secreo mais cida do que o sangue (ela tem pH = 6,5), os
compostos bsicos tendem a se concentrarem mais a. J os compostos
cidos tem uma concentrao lctea menor que a sangnea. Vrias
substncias so, sabidamente, eliminadas pelo leite: DDT, PCB (difenil
policlorados), Pb, Hg, As, morfina, lcool, etc.




2.4.2.5) Excreo pelo ar expirado
Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo so
parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido a difuso
pelas membranas que, para substncias que no se ligam quimicamente ao
sangue, depender da solubilidade no sangue e da presso de vapor. Estes
xenobiticos so eliminados em velocidade inversamente proporcional
reteno no sangue, assim, gases e vapores com K elevado (pouco solveis
no sangue) so rapidamente eliminados, enquanto os de K baixo (muito
solvel no sangue) so lentamente excretados pelo ar expirado. A freqncia
cardaca e respiratria influem na excreo destes agentes: a primeira nos
de K alto e a segunda nos de K baixo. Em relao presso de vapor, os
lquidos mais volteis sero, quase exclusivamente, excretados pelo ar
expirado.

Fatores que influem na velocidade e via de excreo
Via de Introduo: a via de introduo influi na velocidade de absoro, de
biotransformao e, tambm, na excreo.

Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente
txico na sua forma livre est disponvel eliminao.
Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a
secreo urinria est facilitada.
Freqncia respiratria: em se tratando de excreo pulmonar, uma vez
que, aumentando-se a freqncia respiratria, as trocas gasosas
ocorrero mais rapidamente.
- Funo renal: sendo a via renal a principal via de excreo dos
xenobiticos, quaisquer disfuno destes rgos interferir na velocidade e
proporo de excreo.


3) FASE TOXICODINMICA

Esta a terceira fase da intoxicao e envolve a ao do agente txico
sobre o organismo. O AT interage com os receptores biolgicos no stio de
ao e desta interao resulta o efeito txico. O rgo onde se efetua a
interao agente txico-receptor (stio de ao) no , necessariamente, o
rgo onde se manifestar o efeito. Alm disto, de um AT apresentar
elevadas concentraes em um rgo, no significa obrigatoriamente, que
ocorrer a uma ao txica. Geralmente os AT se concentram no fgado e
rins (locais de eliminao) e no tecido adiposo (local de armazenamento),
sem que haja uma ao ou efeito txico detectvel.
Quando se considera a complexidade dos sistemas biolgicos (do
ponto de vista qumico e biolgico), pode-se imaginar o elevado nmero de
mecanismos de ao existentes para os agentes txicos. Alguns destes
mecanismos, os principais em Toxicologia, so resumidos a seguir:


3.1) Interferncia com o funcionamento de sistemas biolgicos

3.1.1) Inibio irreversvel de enzimas
O exemplo clssico deste mecanismo so os inseticidas organo-
fosforados, que inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE). Estes
inseticidas impedem, assim, que a acetilcolina (Ach), um dos mais
importantes neurotransmissores do organismo, seja degradada em colina e
cido actico, aps transmitir o impulso nervoso atravs da sinapse.
Ocorrer acmulo de Ach e, consequentemente, os efeitos txicos
decorrentes deste acmulo.

3.1.2) Inibio reversvel de enzimas
Geralmente, os AT que atuam atravs deste mecanismo so anti-
metablitos, ou seja, quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma
enzima. Assim, o agente txico captado pela enzima, mas no consegue
ser transformado por ela, interrompendo assim reaes metablicas

essenciais para o organismo. uma inibio reversvel porque o prprio
organismo ao final da exposio capaz de revert-la, em velocidade no
muito lenta. O exemplo clssico a dos inseticidas carbamatos, que inibem
tambm a AChE s que reversivelmente. Outro exemplo so os antagonistas
do cido flico (usados no tratamento de tumores malignos e como
herbicidas). Estas substncias inibem enzimas envolvidas na sntese das
bases purnicas e pirimidnicas, impedindo, consequentemente, que haja
sntese de DNA e proliferao celular. Como estes frmacos no tem ao
seletiva, podem causar efeitos txicos em uma srie de tecidos e rgos.

3.1.3) Sntese letal
Neste tipo de mecanismo de ao, o agente txico , tambm, um
antimetablito. Ele incorporado enzima e sofre transformaes
metablicas entrando em um processo bioqumico, dando como resultado
um produto anormal, no funcional e muitas vezes txico. Em outras
palavras, h a sntese de substncias que no so farmacologicamente teis
e, dependendo da concentrao deste produto anormal, pode haver morte
celular, tecidual ou de sistemas biolgicos. Tem-se como exemplo, o cido
fluoractico (CH
2
-F-COOH), usado como rodenticida e que atua no
organismo tomando o lugar do cido actico no ciclo do cido ctrico. Os
processos metablicos desenvolvem-se at formao de cido fluoroctrico
(no lugar do cido ctrico). Este produto anormal vai inibir a aconitase,
enzima responsvel pela etapa seguinte do ciclo. Assim, h formao de um
substrato anormal, txico, que impede o desenvolvimento do ciclo do cido
ctrico, indispensvel para o suprimento de energia de quase todos os
organismos vivos.

3.1.4) Seqestro de metais essenciais
Vrios metais atuam como cofatores em vrios sistemas enzimticos,
como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-reduo.
Destacam-se o Fe, Cu, Zn, Mn e Co. Alguns agentes txicos podem atuar
como quelantes, ou seja, se ligam ou seqestram os metais, impedindo que
eles atuem como cofatores enzimticos. Desta maneira, o processo
biolgico, no qual estas enzimas atuam, ficar prejudicado ou mesmo
interrompido. o caso dos ditiocarbomatos. Eles se complexam com metais,
formando complexos lipossolveis e impedindo a ao enzimtica. Este o
mecanismo de ao do Antabuse, medicamento usado, por muitos, no
tratamento do alcoolismo.


3.2) Interferncia com o transporte de oxignio

A hemoglobina (Hb), pigmento responsvel pelo transporte de O
2
dos
alvolos para os tecidos e da retirada de CO
2
dos tecidos para os pulmes,
constituda de uma parte protica (globina) e outra no protica (heme). No

heme tem-se basicamente, uma molcula de Fe
2+
ligada a quatro molculas
de protoporfirina. Este complexo ferroprotoporfirnico o responsvel pela
colorao vermelha da Hb. Quimicamente o ferro possui 6 valncias de
coordenaes, portanto no heme restam ainda 2 coordenaes livres. Uma
delas ligada globina formando a hemoglobina e a outra (a 6
a
) ligada ao
O
2
, dando origem a oxemoglobina (HbO
2
), que o pigmento normal do
sangue.
Existem alguns agentes txicos que alteram a hemoglobina e,
consequentemente, impedem o transporte de oxignio. So trs os
pigmentos anormais do sangue, ou seja, formas de Hb que so incapazes de
transportar O
2
.
-Carboxemoglobina (HbCO) que pode ser causada pelo CO,
diclorometano, etc)
- Metemoglobina (MeHb) resultante, por exemplo da exposio a
anilina, acetaminofeno, nitritos,etc;
- Sulfemoglobina (SHb), a droga oxidante metaclorpramida exemplo
de um agente sulfemoglobinizante.
No caso de carboxemoglobina, o monxido de carbono, que tem 210
vezes mais afinidade pela Hb do que o O
2
, liga-se sexta coordenao do
Fe
2+
, deslocando o O
2
. Esquematicamente, tem-se:

HbO
2
+ CO HbCO + O
2


A HbCO incapaz de exercer a funo respiratria e efeitos
decorrentes desta hipoxia vo aparecer no indivduo exposto.
Existem vrios xenobiticos tais como os nitritos, anilina e
acetaminofem, que uma vez no sangue, oxidam os ons Fe
2+
da
hemoglobina, formando a chamada metemoglobina. O Fe
3+
da MeHb perde a
capacidade de se ligar na 6
a
coordenao com o O
2
e, assim, este pigmento
no cumprir, tambm, a funo respiratria. Dentro deste grupo de agentes
txicos, que agem interferindo com o transporte de O
2
, esto, ainda, os
agentes que provocam a lise das hemcias. Com a hemlise, a hemoglobina
extravasada para o meio extracelular, onde desnaturada. Haver assim
menor quantidade de Hb e logicamente menor transporte de O
2
para os
tecidos.


3.3) Interferncia com o sistema gentico

3.3.1) Ao citosttica
Alguns agentes txicos impedem a diviso celular e,
consequentemente, o crescimento do tecido. Esta ao pode ser
desenvolvida atravs de distintos mecanismos, tais como a inibio
enzimtica (j estudada) ou o encaixe entre as duplas hlices do DNA. Neste
ltimo caso esto as substncias denominadas de Alquilantes, que ao se

intercalarem entre as base de cada hlice, inibem o crescimento celular. So
usadas no tratamento do cncer, mas no tem ao seletiva.

3.3.2) Ao mutagnica e carcinognica
Certas substncias qumicas tem a capacidade de alterarem o cdigo
gentico, ou seja, de produzirem um erro no cdigo gentico. Se esta
alterao ocorrer nos genes de clulas germinativas, ou seja, que sero
enviadas prxima gerao (clulas hereditrias), pode ocorrer um efeito
mutagnico. Este efeito possui um perodo de latncia relativamente grande,
se manifestando apenas algumas geraes aps a ao. Isto porque,
geralmente, a mutao ocorre em genes recessivos e s ser manifestada
se houver o cruzamento com outro gen recessivo que tenha a mesma
mutao. Logicamente, os estudos que comprovam esta ao so bastante
difceis de serem realizados e avaliados, o que faz com que, atualmente,
poucas substncias sejam, comprovadamente, mutagnicas. O mais comum
existir suspeita de aes mutagnicas.
A ao carcinognica vem sendo mais intensamente estudada nos
ltimos anos. Nesta ao os xenobiticos provocam alteraes
cromossmicas que fazem com que as clulas se reproduzam de maneira
acelerada. Esta reproduo incontrolvel no produzem clulas harmnicas
e perfeitas. Embora o mecanismo exato de desenvolvimento do cncer no
seja totalmente conhecido, aceita-se que esta ao ocorra em duas fases
distintas: a converso neoclssica ou fase de iniciao e o desenvolvimento
neoclssico ou promoo. Na fase de iniciao, um xenobitico ou produto
de biotransformao promove a alterao a nvel do DNA. Esta leso origina
a chamada clula neoplstica, que atravs da interferncia de outras
substncias qumicas e/ou fatores, muitas vezes desconhecidos, sofre
processo de crescimento, originando o neoplasma e o cncer instalado.
Entre as duas fases do processo carcinognico existe, geralmente, um
perodo de latncia que pode variar de meses a anos.
A teratognese resulta de uma ao txica de xenobiticos sobre o
sistema gentico de clulas somticas do embrio/feto, levando ao
desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.
(NOTA: neoplasma: massa ou colnia anormal de clulas. A neoplasia pode
ser benigna (tumor no invasivo) ou maligna).


3.4) Interferncia com as funes gerais das clulas

3.4.1) Ao anestsica
Um dentre os vrios mecanismo que podem resultar em efeito
anestsico, a interferncia com o transporte de oxignio e nutrientes para
as clulas biolgicas. O xenobitico se acumula na membrana de certas
clulas, impedindo que haja a passagem destes nutrientes. As clulas mais

sensveis essa deficincia so as do SNC, por necessitarem de maior
quantidade destes compostos essenciais.

3.4.2) Interferncia com a neurotransmisso
Na realidade, muitos dos mecanismos agrupados aqui podem decorrer
de inibio enzimtica, ou seja poderiam ser classificados no primeiro grupo
de ao txica citadas no item 3.3.1.
Vrios agentes txicos atuam alterando a transmisso neurolgica
atravs da interferncia com os neurotransmissores envolvidos. esta
interferncia pode ocorrer a nvel pr-sinptico, sinptico e/ou ps-sinptico.
Exemplos:
bloqueio dos receptores de diferentes sinapses (curare);
inibio do metabolismo dos neurotransmissores (praguicidas
organofosforados);
bloqueio na sntese ou metabolismo de neurotransmissores
(mercrio);
inibio da liberao da liberao pr-sinptica dos
neurotransmissores (toxina botulnica - Clostridium botulinum);
estimulao da liberao de neurotransmissores (anfetamina)
bloqueio da recaptura dos neurotransmissores para as clulas pr-
sinpticas (imipramina, anfetamina).


3.5) Irritao direta dos tecidos

Os xenobiticos que tem ao irritante direta sobre os tecidos, reagem
quimicamente, no local de contato, com componentes destes tecidos.
Dependendo da intensidade da ao pode ocorrer irritao, efeitos custicos
ou necrosantes. Os sistemas mais afetados so pele e mucosas do nariz,
boca, olhos, garganta e trato pulmonar. Destacam-se neste grupo, a ao
dos gases irritantes (fosgnio, gs mustarda, NO
2
, Cl) e lacrimognicos
(acrolena, Br, Cl). Outra ao irritante de tecidos a dermatite qumica. Os
xenobiticos que apresentam esta ao txica (substncias vesicantes como
as mustardas nitrogenadas ou agentes queratolticos como o fenol), lesam a
pele e facilitam a penetrao subsequente de outras substncias qumicas.


3.6) Reaes de hipersuscetibilidade

Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Aparece
aps exposio nica ou aps meses/anos de exposio; os efeitos desta
ao diferem essencialmente daqueles provocados pelo xenobitico
originalmente. Os principais tipos de reaes de hipersuscetilidade so:


3.6.1) Alergia qumica (sulfonamidas)

Este tipo de ao txica s desenvolvida aps absoro do
xenobitico pelo organismo e ligao com a protena formando o antgeno (o
agente txico funciona como hapteno). Com a formao do antgeno, ocorre,
consequentemente, o desenvolvimento de anticorpos e do complexo
antgeno/anticorpo. Este complexo se liga s clulas teciduais ou basfilos
circulantes, sensibilizando-as, ou seja desenvolvendo grnulos internos,
contendo histamina, bradicinina, etc. Quando ocorre uma segunda exposio
do organismo ao mesmo xenobitico, os anticorpos previamente
desenvolvidos promovem a alterao da superfcie celular com conseqente
desgranulizao celular. Estes grnulos secretam na corrente sangnea
histamina e bradicinina, que so os responsveis pela sintomatologia
alrgica. Esta sintomatolgia bastante semelhante, independente do tipo de
xenobitico que a desencadeou. Os rgos mais afetados so pulmes e
pele.


3.6.2) Fotoarlegia ( prometazina, sabes, desodorante hexaclorofeno)

As caractersticas deste tipo de ao txica so bastante semelhantes
s da alergia qumica. A diferena primordial entre os dois que, na
fotoarlegia, o xenobitico necessita reagir com a luz solar (reao
fotoqumica), para formar um produto que funciona como hapteno. Aps a
sensibilizao, sempre que houver exposio ao sol, na presena do
xenobitico, haver o aparecimento dos sintomas alrgicos. importante
ressaltar que a fotoalergia s aparece aps repetidas exposies.

3.6.3) Fotossensiblizao (agentes branqueadores, furocumarinas)

Estes xenobiticos, quando em contato com a luz solar, formam
radicais altamente reativos que produzem leses na pele, muito semelhante
s queimaduras de sol. Esta reao pode aparecer logo na primeira
exposio. As leses resultantes da fotossensibilizao podem persistir
sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposio ao
agente qumico.



4) BIBLIOGRAFIA

AMDUR, M. O.; DOULL, J.; KLAASEN, C. D. - Casareth and Doull's
Toxicology-The basic science of poison. 5 ed.,New York:Pergamon Press,
1996.

ARINS, E.J.; LEHMANN,P.A.; SIMONIS,A.M. - Introduccion a la
Toxicologia General. Ed. Diana, Mxico, 1978
LARINI, L. - Toxicologia - 2 Ed., Editora Manole, 1993.
FREDDY HAMBURGUER; JOHN A. HAYES; EDWARD W. PELIKAN - A
guide to general Toxicology., Karger Continuing Education series, V.5,
1983
ERNEST HOGGSON & PATRICIA E. LEVI - Introduction to Biochemical
Toxicology. 2 ed. Appleton & Lange Norwalk, Connecticut, 1992
FERNCOLA,N.A.G.G. - Nociones basicas de Toxicologia, ECO/OPAS,
Mxico, 1985
OGA, S. (Ed.) - Fundamentos de Toxicologia. Atheneu:So Paulo, 1996