Con Senso Sep Se

RBTI / CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE - PARTE I
Introduo
os ltimos anos tem crescido nossa ateno para o tema sepse. Dados epidemiolgicos pouco animadores confrontam as boas expectativas lanadas no plano teraputico. No Brasil, assim como em outros pases, diversos fruns foram criados para se discutir o tema. Os nmeros justicam o destaque dado esta questo. Nos Estados Unidos, cerca de 750.000 novos casos de sepse grave so diagnosticados a cada ano. Estima-se que 200.000 mortes aconteam neste intervalo de tempo como conseqncia do evento sptico. Considerando apenas pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTI), cerca de 20% a 25% deles apresentaro, em algum momento, o diagnstico de sepse grave ou choque sptico, com taxa de mortalidade intra-hospitalar variando entre 30% e 60%. Associada ao fato de que o reconhecimento dessa condio no to simples quanto de outras doenas, e de que o tratamento oferecido no est padronizado na maioria dos hospitais brasileiros, o Ncleo de Ensino e Pesquisa, do Centro de Terapia Intensiva, do Hospital Israelita Albert Einstein e a Associao de Medicina Intensiva Brasileira decidiram, em 2002, realizar o I Consenso Brasileiro de Sepse. Este consenso reuniu diversos especialistas no assunto e formulou vrios documentos abrangendo questes como epidemiologia, siopatologia, diagnstico e tratamento do paciente sptico. O objetivo maior deste consenso foi o de padronizar estratgias de diagnstico, tratamento e preveno da sepse baseando-se nas evidncias disponveis na literatura mdica entre os anos de 1970 e 2002. Alm disso, esse consenso deve servir como documento acreditado pela comunidade cientca brasileira, no sentido de nortear a prtica clnica, a viabilizao de estudos clnicos com homogeneidade de intervenes e at mesmo embasar tecnicamente aes governamentais neste campo. O processo para se estabelecer uma prtica consensual sobre um determinado tema engloba uma seqncia operacional que pode ser assim exposta: 1) Criao de um grupo de autoridades na rea; 2) Subdiviso deste grupo em sub-reas especcas de conhecimento;
3) Elaborao de um contedo programtico (currculo) que responda s necessidades expostas nos objetivos; 4) Elaborao de sub-documentos para cada sub-tema que integra o currculo, com normas de formatao estabelecidas e baseadas em evidncias; 5) Exposio do contedo em uma homepage, durante vrias semanas, para acolhimento de sugestes e crticas com respostas publicadas na Web; 6) Elaborao de um documento que contemple todos os sub-documentos; 7) Apresentao deste documento em uma plenria aberta comunidade cientca; 8) Compilao de um documento nal aps discusso com a plenria. Este volume da RBTI trar a compilao de seis documentos, incluindo a epidemiologia, a siopatologia da disfuno de mltiplos rgos, critrios diagnsticos de sepse, sepse grave e choque sptico, critrios diagnsticos da resposta inamatria sistmica, estratgias de monitorizao da resposta inamatria e controle do foco infeccioso. No volume seguinte, sero publicados todos os documentos relacionados com a teraputica da sepse. Para ns de editorao, alguns documentos foram condensados em um s texto. Todo o contedo deste volume, e do seguinte, foram extrados e sintetizados a partir dos originais, que esto disponveis em dois endereos eletrnicos para consulta permanente: www. einstein.br/sepse e www.amib.com.br. Trata-se de um documento de extrema importncia para toda a equipe multiprossional que atende o paciente sptico. Esperamos que os conceitos e recomendaes aqui expostos possam auxiliar a ns mdicos na suspeio, diagnstico, controle e tratamento das variadas dimenses dessa enfermidade, bem como, e de sobremaneira, trazer benefcios reais a esses pacientes, reduzindo tanto a morbidade da doena sepse quanto a mortalidade relacionada mesma. Elizer Silva Jairo Bittencourt Othero Presidente do I Consenso Brasileiro de Sepse
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RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva
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Epidemiologia
Epidemiology
Elizer Silva 1, Cleovaldo Pinheiro 2, Vito Michels Jnior 3.
SUMMARY This document reports the results of the main epidemiological studies related to sepsis performed in intensive care units. However, these studies are heterogeneous regarding denitions, inclusion criteria, follow-up period, and outcome evaluation. The reader should be aware about those points in order to better understand what the data do mean. This document rst discusses these points before presenting the data from the epidemiological studies. In general, from one-quarter to one-third of patients in the intensive care units develop sepsis on admission or in the following days. The mortality rate related to severe sepsis is around 30%. Key Words: sepsis, septic shock, epidemiology, mortality
urante os ltimos anos, sepse vem se tornando o principal tema discutido em distintos fruns e revistas mdicas. No entanto, o real impacto dessa doena na sociedade parcamente discutido. Uma das principais fontes de dados para solidicar essa questo, e mesmo propiciar s autoridades de sade e aos prossionais uma melhor contextualizao, so os estudos epidemiolgicos. No entanto, estudos epidemiolgicos em sepse prescindem de alguns requisitos bsicos para torn-los comparveis e mais aplicveis nos campos do planejamento assistencial e da pesquisa clnica. Entre esses requisitos, destacam-se: a) homogeneizao dos conceitos e denies de sepse; b) estudos com bases populacionais e; c) avaliaes repetidas do paciente durante toda a hospitalizao. A melhor compreenso destes requisitos auxilia na avaliao dos estudos existentes, bem como na elaborao de estudos futuros. Este documento prover: a) subsdios conceituais pertinentes a estudos epidemiolgicos, auxiliando na avaliao crtica desses estudos e; b) dados epidemiolgicos de sepse nos Estados Unidos, na Europa e na Amrica latina, incluindo resultados preliminares de unidades de terapia intensiva no Brasil. REQUISITOS BSICOS PARA ESTUDOS EPIDEMIOLGICOS Denies Desde a ltima reunio de consenso das sociedades americanas do Trax e de Terapia Intensiva 1, ocorrida em 1991, o tema denio vem sendo objeto de calorosas discusses. Embora no seja objetivo deste documento, o entendimento desse tema fundamental para, posteriormente, analisar os estudos epidemiolgicos. Diferente de outras doenas, a sepse pode representar distintas situaes clnicas dentro de um espectro evolutivo da mesma condio siopatolgica. A referida reunio de consenso estabeleceu que sepse a resposta inamatria sistmica secundria a um processo infeccioso. A presena de disfuno orgnica secundria sepse dene sepse grave e, por m, instabilidade cardiovascular persistente aps reposio volmica adequada, necessitando de vasopressores, dene choque sptico. No entanto, ter-se
como sndrome sptica e septicemia continuam sendo utilizados em algumas publicaes, o que pode confundir o leitor quando da anlise de dados epidemiolgicos. Dois problemas maiores se originam dessa falta de homogeneizao conceitual. Primeiro, diferentes taxas de ocorrncia e de mortalidade aparecem em estudos clnicos. Parte desta disparidade pode ser atribuda heterogeneidade das denies utilizadas. Segundo, o mesmo paciente pode, ao longo de sua internao, evoluir para diferentes estgios da mesma doena como sepse ou choque sptico. Assim, faz-se necessria adequada utilizao dos termos que denem sepse, bem como avaliao do paciente durante toda a internao (um paciente pode no estar com sepse sua admisso e desenvolver a sndrome durante a sua internao). Estudos com Bases Populacionais A maioria dos estudos epidemiolgicos em sepse utiliza dados de incidncia, densidade de incidncia ou taxa de ocorrncia em diferentes ambientes, como enfermarias e unidades de terapia intensiva. No entanto, esses estudos apontam basicamente para a taxa de ocorrncia da sepse nessas reas. A real incidncia da doena em determinado pas deveria ser calculada a partir de dados populacionais. Dever-se-ia tambm conhecer qual a populao da regio estudada e quantos desses desenvolvem sepse por ano. Assim, estaramos alcanando o nmero desejado da incidncia da sepse naquela rea geogrca. Avaliaes Repetidas ao Longo da Internao Uma vez que o mesmo paciente pode ser classicado dentro dos vrios estgios da sepse (sepse, sepse grave e choque sptico), fundamental vericar-se no mtodo do estudo se os autores utilizaram o mesmo paciente nos diversos estgios, contribuindo dessa forma, para cada uma das taxas de ocorrncias de cada estgio. DADOS EPIDEMIOLGICOS NORTE-AMERICANOS Segundo o Centers for Disease Control (CDC), em 1990 havia 450.000 casos de sepse por ano nos Estados Unidos com mais de 100.000 mortes 2. No entanto, esse relatrio utilizou a denio
1. Supervisor da Unidade de Terapia Intensiva Hospital Albert Einstein 2. Chefe do Servio de Medicina Intensiva do Hospital de Clnicas de Porto Alegre 3. Pesquisador Aliado da Unidade de Terapia Intensiva Hospital Albert Einstein Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao: 02 de julho de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Elizer Silva - Unidade de Terapia Intensiva - Hospital Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627 5 Andar - Morumbi - 05651-901 So Paulo, SP - Fone: (11) 3747-1520 - E-mail: eliezer@einstein.br
Volume 16 - Nmero 2 - Abril/Junho 2004
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de septicemia, que no necessariamente signica sepse grave. Em 1991, a j referida reunio de consenso 1 props novas denies, e o termo septicemia foi abandonado. Embora essas denies tenham sido largamente utilizadas em estudos clnicos e mesmo na prtica clnica, apenas dois estudos epidemiolgicos nos Estados Unidos as utilizaram. O primeiro deles, conduzido por Rangel-Frausto e col. 3, demonstrou a taxa de ocorrncia de SIRS, sepse, sepse grave e choque sptico em uma nica instituio. Durante nove meses, 3.708 pacientes admitidos em 3 enfermarias e 3 unidades de terapia intensiva foram seguidos prospectivamente. Desses, 68% apresentaram, em algum momento, dois ou mais critrios de SIRS. Desses 68%, 17% desenvolveram sepse, 13% sepse grave e apenas 3% apresentaram todos os critrios de choque sptico. A taxa de mortalidade global de todos os pacientes foi de 9% enquanto que, para os pacientes com sepse grave, foi de 20%. Obviamente, a maior parte dos pacientes com sepse grave e choque sptico se encontrava nas unidades de terapia intensiva. As grandes limitaes desse estudo foram: a) ter sido realizado em um nico centro, b) a amostra de paciente era oriunda de enfermarias e UTI. O segundo estudo, conduzido por Sands e col.4, incluiu 8 centros acadmicos nos Estados Unidos. Os autores utilizaram uma denio modicada de sndrome sptica, idealizada por Bone e col.5, que inclua trs critrios de SIRS. Foram includos, prospectivamente, pacientes internados em UTI e todos os pacientes de enfermaria e de pronto-socorro que tiveram hemocultura positiva, perfazendo 12.759 pacientes. A taxa de ocorrncia encontrada da sndrome sptica foi de 2 0,16 casos por 100 admisses ou 2,8 0,17 por 1000 pacientes/dias. Como os autores no utilizaram todos os critrios da reunio de consenso, as taxas de ocorrncia de sepse, sepse grave e choque sptico no foram apresentadas. Considerando que os critrios de sndrome sptica so semelhantes queles de sepse grave, poderamos utilizar a taxa de mortalidade encontrada para sndrome sptica de 34% (28 dia) como sendo para sepse grave. Novamente, diferentes unidades hospitalares foram utilizadas (enfermaria, UTI, etc.). Um estudo que merece destaque por seu desenho indito o de Quartin e col. 6. Esse estudo avaliou a inuncia da sepse na sobrevida a longo prazo, diferente da maioria dos estudos que procura identicar a taxa de mortalidade no primeiro ms de acompanhamento ou intra-hospitalar. Os autores utilizaram os pacientes do VACSSS (Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group) 7, que foram randomizados para altas doses de corticide ou placebo. A populao estudada envolveu 1.505 pacientes spticos e foi acompanhada at 8 anos aps a internao, ou at o bito. Desses, 675 (45%) apresentaram quadro compatvel com sepse grave, e 224 (15%) apresentaram critrios de choque sptico. Somente 44% dos pacientes com choque sptico sobreviveram aps 1 ano de acompanhamento. Quando toda a populao de pacientes spticos foi avaliada ao nal de dois anos, apenas 30% dos pacientes sobreviveram. Aps 5 anos, somente os sobreviventes de sepse no complicada apresentavam risco elevado de morte comparados com a populao-controle. digno de nota que todos os pacientes com choque sptico j haviam falecido antes de 5 anos de acompanhamento. Aps 8 anos, 1.229 dos 1.505 pacientes spticos tinham falecido. Por m, os autores foram capazes de mostrar que sepse, per se, causa de morte a longo prazo, ao colocar, lado a lado, os pacientes spticos portadores de comorbidades com os pacientescontrole portadores das mesmas comorbidades. Dados mais recentes sobre incidncia de sepse nos Estados Unidos so oriundos de um novo relatrio do CDC 8 e de dois grandes estudos epidemiolgicos conduzidos por Angus e col.9 e Martin e col.10. O relatrio do CDC referente ao ano de 2000, mesmo utilizando o termo septicemia, referiu sepse como a 10 causa de morte, sendo responsvel por 1,3% das mortes naquele ano. No estudo de Angus, estimaram em 750.000 novos casos, a cada ano, com taxa de mortalidade entre 35% e 50%, o que representaria 200 a 300.000 mortes por sepse grave e choque sptico. Vale lembrar que durante as ltimas dcadas a taxa de mortalidade associada ao choque sptico, ajustada pelo escore APACHE II, no tem alterado de forma signicativa, apesar de crescente aparato tecnolgico das unidades de terapia intensiva 11. O estudo de Angus 9 foi baseado em anlise retrospectiva de 6.621.559 admisses hospitalares em 7 estados americanos (aproximadamente 25% da populao). Os autores utilizaram a classicao do CID-9 para identicar pacientes com sepse e disfuno orgnica, vericando, a posteriori, se os mesmos pacientes preenchiam os critrios da reunio de consenso das sociedades americanas do trax e de terapia intensiva. Nessa amostra populacional, os autores identicaram 192.980 casos de sepse grave durante o ano de 1995. Aps ajustes para idade e sexo, poder-se-ia armar que incidncia anual de sepse grave naquele pas de 3 casos por 1000 habitantes ou 2,6 casos por 100 altas hospitalares. A taxa de mortalidade global foi de 28,6% e apresentava relao quase linear com a idade (10% em crianas e 38,4% nos adultos 85 anos). Os autores destacaram ainda os custos relacionados ao paciente com sepse grave. Cerca de 22.000 dlares eram gastos por paciente, sendo que os no sobreviventes despendiam maiores recursos, em torno de 26.000 dlares. Pacientes internados em terapia intensiva alcanavam cifras superiores, cerca de 30.000 dlares. Por m, houve uma alarmante projeo. Assumindo um crescimento anual de casos por ano de 1,5%, chegaramos, naquele pas, a 934.000 novos casos em 2010 e de 1.110.000 casos no ano de 2020. O segundo estudo epidemiolgico 10 avaliou todas as altas hospitalares de centenas de hospitais americanos e pode inferir a incidncia populacional de sepse naquele pas. Os dados mais relevantes deste estudo incluam: a) incidncia de sepse na ordem de 1,3% de todas as hospitalizaes; b) aumento anual da taxa de incidncia de 8,9%; c) inverso do predomnio de infeces por Gram-negativos para Gram-positivos ao longo dos anos estudados; d) diminuio da mortalidade (diferente de outros estudos que avaliaram somente choque sptico) de 27,8% (entre 1979 e 1898) para 17,9% (entre 1990 e 2000); e, e) aumento na incidncia de disfuno orgnica ao longo dos anos. DADOS EPIDEMIOLGICOS EUROPEUS Existem vrios estudos epidemiolgicos de sepse no continente europeu utilizando critrios semelhantes queles utilizados pelos norte-americanos. Dois desses estudos foram conduzidos por Brun-Buisson e col. 12,13. O primeiro 12 examinou prospectivamente a relao entre bacteremia e sepse grave em 85.750 admisses entre enfermarias e unidades de terapia intensiva, em 24 hospitais franceses. Alm dos dados epidemiolgicos tradicionais, esse estudo relatou os fatores de risco relacionados bacteremia e sepse. Os autores avaliaram todos os casos de bacteremia clinicamente signicativa, isto , associada SIRS. Aps a identicao, os pacientes eram classicados de acordo com reunio de consenso 1. Houve tambm busca ativa de pacientes com sepse grave, em virtude de um segundo estudo realizado em paralelo. As taxas de incidncia
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de bacteremia, sepse grave e de sepse grave com hemocultura positiva foram, respectivamente, 9,8, 6 e 2,6 por 1000 admisses. Estas taxas de incidncia foram signicativamente maiores nas UTI quando comparadas quelas das enfermarias. Os fatores de risco independentes identicados para o desenvolvimento de sepse grave, durante episdio de bacteremia, foram idade e fonte sptica intraabdominal, pulmonar, menngea ou mltipla. No entanto, nenhum microrganismo em especial mostrou qualquer relao com o desenvolvimento de sepse. A probabilidade de morte at o 28 dia aps bacteremia foi de 25% e aps bacteremia associada sepse grave foi de 54%. Sepse urinria esteve associada com melhor prognstico. A grande limitao desse estudo foi o mtodo de seleo, que partiu basicamente do diagnstico da bacteremia. sabido que muitos pacientes desenvolvem sepse sem hemocultura positiva. O estudo a seguir contempla essa questo. O mesmo grupo de investigadores, em outro estudo 13, relatou a incidncia, os fatores de risco e a evoluo da sepse grave e do choque sptico em adultos. Os autores analisaram prospectivamente todos os pacientes admitidos em 170 UTI francesas, durante 8 semanas. Foram registradas 11.828 admisses com taxa de mortalidade de 17%. Os pacientes que apresentavam infeco com dois ou mais dos seguintes critrios: a) taquicardia, b) taquipnia, c) ventilao mecnica, d) febre ou hipotermia e, e) hipotenso arterial associada disfuno orgnica foram includos no estudo. Choque sptico foi denido como hipotenso arterial persistente por, no mnimo, 1 hora, apesar da reposio volmica. Todos os pacientes com sepse grave foram prospectivamente classicados em: a) sepse documentada (com comprovao microbiolgica), b) sepse grave sem comprovao microbiolgica e c) sepse grave sem infeco (SIRS grave). Durante o perodo de busca ativa (8 semanas), 1.064 episdios de sepse grave clinicamente suspeita foram identicados em 1.052 pacientes (9% das admisses). Somente 75% dos pacientes com sepse grave clinicamente suspeitada tiveram infeco documentada. Bacteremia ocorreu em 53% dos pacientes com sepse grave documentada. A taxa mdia de ataque de sepse grave suspeitada clinicamente foi de 9 por 100 admisses em UTI, e sepse grave foi documentada em 6,3 por 100 admisses. Sepse grave adquirida na comunidade somou 48%, e adquirida no hospital, 52%. A taxa de mortalidade global dos pacientes com sepse grave documentada ou com choque sptico foi de 56%. Os autores relataram ainda que os fatores de risco para o desenvolvimento de sepse grave foram idade avanada, admisses clnicas ou cirrgicas de urgncia, imunossupresso ou insucincia heptica crnica. Resultados microbiolgicos e terapia antimicrobiana tiveram pouca inuncia sobre o prognstico. Este ltimo dado bastante controverso, uma vez que vrios estudos mostram que a adequao da antibioticoterapia fator fundamental para a boa evoluo dos pacientes. Somente mltiplas fontes de infeco estiveram associadas ao fraco prognstico, enquanto, novamente, sepse urinria esteve associada ao melhor resultado. A anlise dos fatores prognsticos demonstrou claramente que morte precoce est principalmente associada gravidade da resposta aguda do hospedeiro, enquanto que morte secundria est essencialmente (mas no exclusivamente) associada s caractersticas da(s) doena(s) de base do paciente. Contudo, escores que mensuram gravidade e disfunes orgnicas inuenciaram tanto morte precoce como secundria. Rello e col.14 publicaram em 1993 dados oriundos de 111 episdios consecutivos de bacteremia, em uma nica unidade de terapia intensiva clnico-cirrgica da Espanha, durante um perodo de trs anos. O objetivo principal era o de analisar a epidemiologia
e os fatores que inuenciam a mortalidade das bacteremias adquiridas na UTI. A taxa de ataque foi de 1,9 por 100 paciente-dia. A mortalidade geral foi de 31,5%, e a taxa de mortalidade diretamente atribuda infeco foi de 65,7%. A presena de choque foi a varivel que mais alterou a evoluo. Alm dessa varivel, apenas a origem intra-abdominal da infeco se relacionou com prognstico. As bactrias isoladas com maior freqncia foram o Staphylococcus coagulase-negativo, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli. Os cateteres intravasculares foram a fonte de infeco mais freqente. Em sntese, as bacteremias adquiridas na UTI no tm diferena signicativa das bacteremias nosocomiais, porm, h maior incidncia e mortalidade. Estudo realizado no Reino Unido15 teve a inteno de estudar a epidemiologia da sepse em pacientes com doenas clnicas que tiveram hemoculturas coletadas e de determinar o valor da SIRS na predio da bacteremia. Foram analisados 270 episdios clnicos em que foram coletadas hemoculturas no perodo de setembro a dezembro de 1993. Os critrios utilizados foram os do consenso da ACCP/SCCM1 para a denio de SIRS, sepse grave e choque sptico que ocorreram em 55%, 5% e 3% dos episdios, respectivamente. A mortalidade da sepse grave foi de 38% versus 56% do choque sptico. Trs outros estudos merecem citao por suas caractersticas metodolgicas e pelo alcance de seus resultados. O primeiro estudo epidemiolgico prospectivo a utilizar os critrios do consenso da ACCP/SCCM 1 para a denio de sepse foi The Italian SEPSIS Study, que envolveu 99 unidades de terapia intensiva18, no perodo de um ano, entre 1993 e 1994. A anlise preliminar de 1.101 pacientes mostrou que, admisso, SIRS foi responsvel por 52% dos diagnsticos; com sepse, sepse grave e choque sptico responsveis por 4,5%, 2,1%, e 3%, respectivamente. Nesse estudo, se o paciente evolusse com piora, era computado mais de um diagnstico. A taxa de mortalidade geral foi de 28,1% e foi claramente associada a condies presentes na admisso. A sepse teve 36% de mortalidade, sepse grave, 52% e choque sptico, 81,8%. Vincent e col. 19 publicaram em 1995 o conhecido estudo EPIC. Envolvendo 17 pases da Europa Ocidental, os autores convidaram 1.417 unidades de terapia intensiva a participarem de um estudo de prevalncia de corte (apenas 1 dia foi monitorado). Unidades coronarianas e peditricas no foram convidadas. O estudo foi desenhado para se obter dados referentes infeco (no necessariamente sepse), conforme critrios do CDC. Cada infeco foi classicada como: a) adquirida na comunidade; b) adquirida no hospital, e, c) adquirida na UTI. Os pacientes no foram classicados de acordo com a reunio de consenso1. Pouco mais de 10.000 pacientes foram analisados. Desses, 4.501 (44%) tiveram um ou mais episdios de infeco. Infeco adquirida na comunidade acometeu 1.376 pacientes, enquanto infeco adquirida no hospital acometeu 975 pacientes e adquirida na UTI acometeu 2.064 pacientes. A taxa de mortalidade variou entre as UTI e esteve relacionada taxa de prevalncia de infeco. Dados oriundos de culturas microbiolgicas atestaram que, entre os pacientes com infeco adquirida na UTI, os microorganismos mais freqentemente isolados foram Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus coagulasenegativa e fungos. Os fatores de risco para bito, aps anlise de regresso, foram: idade > 60 anos, disfuno orgnica admisso, escore APACHE II elevado, tempo de UTI elevado, pneumonia, infeco da corrente sangnea e cncer. Recentemente, Alberti e col.20 publicaram um elegante e com-
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pleto estudo epidemiolgico englobando 28 unidades de terapia intensiva da Europa. Os autores avaliaram, em um ano de acompanhamento, 14.364 pacientes admitidos nessas UTI. As denies utilizadas nesse estudo estavam de acordo com a reunio de consenso1. Os pacientes foram avaliados diariamente durante todo o perodo de internao. Do nmero total de pacientes avaliados, 6.011 permaneceram menos de 24 horas na UTI e no foram avaliados plenamente ao longo do estudo. O principal resultado desse estudo foi que a incidncia de infeco foi de 21,1%, e, nos pacientes que permaneceram na UTI por mais de 24 horas, a incidncia foi de 18,9%, incluindo 45% dos pacientes infectados j na admisso na UTI. Novecentos e quarenta e quatro pacientes preencheram os critrios de sepse grave (6,6% do total de pacientes), enquanto que 1.180 pacientes preencheram os critrios de choque sptico (8,2% do total de pacientes). A taxa de mortalidade hospitalar variou de 16,9% nos pacientes no-infectados a 53,6% naqueles com infeco adquirida no hospital. A taxa de mortalidade hospitalar dos pacientes com sepse cou entre 44,8% e 67,9% (IC 95%) e dos pacientes com choque sptico entre 47,2% e 63,8% (IC 95%). DADOS EPIDEMIOLGICOS LATINO-AMERICANOS Existem poucos estudos latino-americanos publicados que aparecem na base de dados MedLine, mas dois merecem destaque. O primeiro foi publicado em 2000 por Leon-Rosales e col.21 e reproduziu, em parte, o mtodo do estudo EPIC19. Ele envolveu 254 UTI mexicanas para viabilizar um estudo de prevalncia de um dia. Um total de 895 pacientes foi includo no estudo, dos quais 521 (58,2%) estavam infectados. O estudo no classicou os pacientes de acordo com a reunio de consenso1, portanto a taxa de prevalncia de sepse grave e choque sptico no foram relatadas. A taxa de mortalidade para os pacientes com infeco adquirida na UTI foi de 25,5% com tempo de acompanhamento mximo de 6 semanas. A mortalidade global da populao estudada cou em 22,5%. O estudo BASES (Brazilian Sepsis Epidemiological Study)22 vem sendo desenvolvido no Brasil desde maio de 2002. Inicialmente, 5 diferentes unidades de terapia intensiva de duas regies (sul e sudeste) do Brasil foram includas, e os dados preliminares aqui apresentados referir-se-o a pacientes dessas UTI. Outras unidades de terapia intensiva esto coletando dados. Trata-se de um estudo prospectivo, de corte, que avalia todos os pacientes admitidos nessas unidades, independentemente de sua doena. Diariamente e durante todo o perodo de internao na UTI, os investigadores catalogam dados clnicos e laboratoriais no sentido de vericar a presena de SIRS, sepse, sepse grave e choque sptico. Dois grupos acabam sendo prospectivamente formados: a) pacientes que permanecem menos de 24 horas na UTI, e, b) aqueles que permanecem mais de 24 horas. Os dados preliminares encontrados nestas 5 unidades de terapia intensiva esto sintetizados nas tabelas 1 e 2. Nos pacientes com mais de 24 horas, a incidncia de sepse
Tabela 1 Caractersticas Demogrcas dos Pacientes Includos no Estudo Admisses na UTI (n) Pacientes perdidos (n) Pacientes excludos (n) Pacientes includos (n) Idade mdia (anos) Masculino/feminino (%) Tempo de permanncia na UTI (dias) Taxa de mortalidade global (%) Centro 1 837 135 100 602 69 17 61 / 39 3,9 5,9 11,4 Centro 2 194 12 02 180 55 18 58 / 42 7,5 11,6 36,7 Centro 3 228 02 07 219 49 21 59 / 41 5,1 6,1 28,8 Centro 4 124 13 10 101 56 19 62 / 38 4,9 6,2 27,7 Centro 5 305 15 13 277 67 14 51 / 49 5,0 6,7 26,0 Total 1688 177 132 1379 62 19 59 / 41 4,8 7,2 21,6
Tabela 2 Caractersticas Clnicas e Infecciosas dos Pacientes com > 24-horas de Permanncia na UTI Pacientes includos (n) Idade mdia (anos) Masculino / feminino (%) Escore APACHE II Escore SOFA no Dia 1 Tempo de permanncia na UTI (dias) Principais diagnsticos admisso na UTI Infeco respiratria, n (%) Sind. coronariana aguda, n (%) Ps-operat. cirurgia GI, n (%) Sepse, n (%) Cirurgia GI para neoplasia, n (%) Cirurgia cardiovascular, n (%) Local da infeco Pulmo, n (%) Trato urinrio, n (%) Abdmen/ferida cirrgica, n (%) Corrente sangnea, n (%) Outras/desconhecida Pacientes includos, n Categorias diagnsticas (Consenso) SIRS Sepse Sepse grave Choque sptico Taxa de mortalidade global (%) Centro 1 359 69 17 61/39 20,0 8,9 3,7 3,3 5,6 6,6 43 (11,9) 52 (14,5) 09 (02,5) 34 (09,5) 22 (06,1) 38 (10,6) 86 (72,3) 09 (07,6) 04 (03,3) 05 (04,2) 15 (12,6) 359 291 121 057 042 12,9 Centro 2 146 55 18 58/42 20,4 10,8 5,5 3,7 9,5 12,5 16 (10,9) 24 (16,4) 11 (07,5) 02 (01,4) 04 (02,7) 01 (0,06) 30 (43,5) 04 (05,7) 05 (07,3) 01 (01,5) 29 (42,2) 146 130 072 038 034 30,1 Centro 3 125 49 21 59/41 22,3 7,3 5,7 3,3 8,2 6,6 10 (08,0) 04 (03,2) 05 (04,0) 17 (13,6) 04 (03,2) 04 (03,2) 52 (67,5) 05 (06,5) 01 (01,3) 19 (24,7) 125 122 079 046 039 24,8 Centro 4 76 56 19 62/38 21,3 9,6 4,3 3,3 6,2 6,6 12 (15,8) 25 (32,9) 07 (09,2) 03 (03,9) 07 (09,2) 24 (68,5) 05 (14,3) 03 (08,6) 03 (08,6) 76 74 34 19 16 23,7 Centro 5 178 67 14 51/49 24,2 6,2 6,1 3,4 7,3 7,5 42 (23,6) 02 (01,1) 50 (28,1) 13 (07,3) 25 (14,0) 18 (10,1) 75 (70,1) 05 (04,7) 06 (05,6) 21 (19,6) 21 (19,6) 178 168 109 081 072 31,3 TOTAL 884 62 19 59/41 21,4 8,8 4,8 3,5 7,0 8,2 123 (13,9) 107 (12,0) 082 (09,3) 069 (07,8) 062 (07,0) 061 (06,9) 267 (65,6) 023 (05,6) 020 (0,49) 010 (02,5) 087 (21,4) 884 (100) 785 (88,8) 415 (46,9) 241 (27,3) 203 (23,0) 22,0
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Tabela 3 Resumo dos Estudos Epidemiolgicos que Mencionam a Taxa de Ocorrncia de Sepse Grave e Respectiva Taxa de Mortalidade Ref. 05 06 02 12 13 17 18 20 22 Local UTI/ enfermaria UTI/ enfermaria/PS Hospital UTI/enfermaria UTI UTI/enfermaria UTI UTI UTI N 3708 12.759 6.621.559 85.750 11.828 270 1101 14.364 1.379 Multicntrico No Sim Sim Sim Sim No Sim Sim Sim Seguimento 28 dias 28 dias/ 5 m 28 dias 28 dias 28 dias 28 dias Internao hospitalar Internao hospitalar 28 dias Critrios de Incluso Consenso ACCP/SCCM Sndrome sptica (Bone) CID-9 + Consenso Bacteremia+SIRS SIRS+disfuno orgnica Consenso ACCP/SCCM Consenso ACCP/SCCM Consenso ACCP/SCCM Consenso ACCP/SCCM Incidncia de Sepse Grave 11,5% 2% 2,6% 0,26% 6,3% 5% 2,1% 6,6% 27% Taxa de Mortalidade Sepse Grave 20% 34% 28,6% 54% 56% 38% 52% 44,8-67,9%# 46,9%
#Intervalo de conana 95%
grave e de choque sptico foi de 27% e 23%, respectivamente. As denies da Conferncia de Consenso1 foram facilmente aplicveis e apresentaram ntida relao com a taxa de mortalidade. A taxa de mortalidade encontrada para sepse, sepse grave e choque sptico foram 33,9%, 46,9% e 52,2%, respectivamente. Expanso desses dados a outras regies do Brasil fundamental para se estimar, com mais propriedade a real incidncia de sepse e sua mortalidade atribuda em nossas unidades de terapia intensiva. Sntese a) O conhecimento das principais caractersticas metodolgicas concernentes a estudos metodolgicos fundamental para melhor analis-los. Dentre essas caractersticas a serem observadas, destacam-se: denio utilizada para diagnosticar sepse, tempo de seguimento adequado, avaliao diria do paciente ao longo da internao e vericao de um denominador populacional, permitindo assim utilizar o termo incidncia; b) Dos estudos que mencionam a taxa de incidncia, ou taxa de ocorrncia (ataque) de sepse grave, varia entre 0,26% (incluindo pacientes de enfermaria) e 27% (apenas pacientes de terapia intensiva). A tabela 3 demonstra resumidamente os estudos que relataram as taxas de ocorrncia e de mortalidade de sepse grave; c) A mortalidade atribuda sepse grave alta, principalmente se considerar um perodo maior de acompanhamento, podendo variar de 20% a 60% (Tabela 3); considerando os dados de Quartin e col. ao nal de 5 anos de seguimento, todos os pacientes com choque sptico haviam falecido. RESUMO Este documento descreve os resultados dos principais estudos epidemiolgicos relacionados a sepse realizados em unidades de tratamento intensivo. Contudo, estes estudos so heterogneos em relao s denies, aos critrios de incluso, ao perodo de seguimento e avaliao de desfecho. O leitor precisa estar atento sobre estes pontos para melhor entender o que os dados signicam. Este documento discute primeiramente estes pontos antes de apresentar os dados dos estudos epidemiolgicos. Em geral, de um quarto a um tero dos pacientes de unidades de terapia intensiva desenvolvem sepse na admisso ou nos dias subsequentes. A taxa de mortalidade relacionada a sepse est em torno de 30%. Unitermos: chave: sepse, choque sptico, epidemiologia, mortalidade.
REFERNCIAS
01. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: denitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med, 1992;20:864-874. 02. Centers for Disease Control: Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia United States, 1979-1987. JAMA, 1990;263:937-938. 03. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al - The natural history of the systemic inammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA, 1995;273:117-123. 04. Sands KE, Bates DW, Lanken PN et al - Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Group. JAMA, 1997;278:234-240. 05. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1989;17:389-393. 06. Quartin AA, Schein RM, Kett DH et al - Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival. Department of Veterans Affairs Systemic Sepsis Cooperative Studies Group. JAMA, 1997;277:1058-1063. 07. Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Effect of highdose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med, 1987;317:659-665. 08. Anderson RN - National Vital Statistics Reports (serial online), 16 September 2002. (http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr50/nvsr50_16.pdf), em 17 de fevereiro de 2003. 09. Angus D, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al - Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med, 2001;29:1303-1310. 10. Martin GS, Mannino DM, Eaton S et al - The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 trough 2000. N Engl J Med, 2003;348:1546-1554. 11. Friedman G, Silva E, Vincent JL - Has the mortality of septic shock changed with time? Crit Care Med, 1998;26:2078-2086. 12. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J - Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospective survey in ICUs and ward of 24 hospitals. French BacteremiaSepsis Study Group. Am J Respir Crit Care Med, 1996;154:617-624. 13. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J et al - Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis. JAMA, 1995;274:968974. 14. Rello J, Ricart M, Mirelis B et al - Nosocomial bacteremia in a medical-surgical intensive care unit: epidemiologic characteristics and factors inuencing mortality in 111 episodes. Intensive Care Med, 1994;20:94-98 15. Jones GR, Lowes JA - The systemic inammatory response syndrome as a predictor of bacteraemia and outcome from sepsis. QJM, 1996;89:515-522. 18. Salvo I, de Cian W, Musicco M et al - The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med, 1995;21:(Suppl2):S244-S249. 19. Vincent JL, Bihari DJ, Suter P et al - The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. International Advisory Committee. JAMA, 1995;274:639644. 20. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H et al - Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med, 2002;28:108-121. 21. Ponce de Leon-Rosales SP, Molinar-Ramos F, Dominguez-Cherit G et al - Prevalence of infections in intensive care units in Mexico: a multicenter study. Crit Care Med, 2000;28:1316-1321. 22. Silva E, Pedro MA, Sogayar ACB et al - Brazilian Sepsis Epidemiological Study (BASES study). Critical Care, 2004;8:R251-R260.
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Critrios para o Diagnstico de Sepse, Sepse Grave e Choque Sptico

Diagnosis Criteria for Sepsis, Severe Sepsis and Septic Shock
Gustavo Faissol Janot de Matos 1, Josu Almeida Victorino 2.
SUMMARY This document reports the criteria for sepsis, severe sepsis and septic shock proposed by the Brazilian Sepsis Consensus Committee. The authors make a comprehensive revision about the subject highlighting the ACCP/SCCM Consensus Conference (1991) denitions and the recent (2001) SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Denitions Conference. Finally, the authors recommend that although there are some limitation in applying the SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock criteria formerly proposed, those criteria have been validated in several clinical and epidemiological studies and they should keep in use. Key Words: sepsis, severe sepsis, septic shock, denitions.
termo sepse signica decomposio da matria orgnica por um agente agressor (bactrias, fungos, parasitas, vrus). Os termos infeco e sepse so geralmente utilizados de forma independente; entretanto, a terminologia acaba simplicando uma relao complexa. O termo infeco est relacionado presena de agente agressor em uma localizao (tecido, cavidade ou uido corporal) normalmente estril, e o termo sepse est relacionado conseqente manifestao do hospedeiro; isto , a reao inamatria desencadeada frente uma infeco grave. Sepse, choque sptico e disfuno de mltiplos rgos so as maiores causas de morte nas Unidades de Terapia Intensiva, apesar dos recentes avanos tecnolgicos 1-6. a dcima causa mais freqente de morte nos Estados Unidos 7 e no Brasil apesar de no ter-se dados ociais sobre a prevalncia, estima-se um papel mais importante ainda para a etiologia de morte em geral. Um estudo recente realizado nos Estados Unidos revelou que sepse grave a responsvel por mais de 215.000 mortes anuais, a partir de uma populao total de 750.000 pacientes com taxa mdia de mortalidade de aproximadamente 29% 8. Com o envelhecimento da populao, a disseminao de procedimentos invasivos, o uso de drogas imunossupressoras para o tratamento de neoplasias, doenas auto-imunes e transplantes, a incidncia de sepse vem aumentando expressivamente nas ltimas dcadas, e a tendncia que aumente cada vez mais nos prximos anos. Dessa forma, como se trata de uma doena de alta prevalncia mundial e com elevada taxa de morbimortalidade surgiu a necessidade da padronizao de critrios diagnsticos, com o objetivo de realizar o diagnstico precoce, de forma a inuenciar na melhora da sobrevida dos pacientes. DEFINIES DA CONFERNCIA DE CONSENSO 1991: Em 1991 foi realizada a Conferncia de Consenso de Sepse 12, cujo objetivo era determinar a padronizao de novas
denies e termos sobre sepse, para aumentar a preciso e a rapidez do diagnstico. Foram denidos os seguintes termos: Sndrome da resposta inamatria sistmica (do ingls systemic inammatory response syndrome SIRS). Resposta do organismo a um insulto variado (trauma, pancreatite, grande queimado, infeco sistmica), com a presena de pelo menos dois dos critrios abaixo: 1. Febre-temperatura corporal > 38 C ou hipotermia temperatura corporal < 36 C; 2. Taquicardia freqncia cardaca > 90 bpm; 3. Taquipnia freqncia respiratria > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg; 4. Leucocitose ou leucopenia leuccitos > 12.000 cels/ mm3 ou < 4.000 cels/mm3, ou a presena de > 10% de formas jovens (bastes). Sepse quando a sndrome da resposta inamatria sistmica (SIRS) decorrente de um processo infeccioso comprovado. Sepse grave quando a sepse est associada manifestaes de hipoperfuso tecidual e disfuno orgnica, caracterizada por acidose lctica, oligria ou alterao do nvel de conscincia, ou hipotenso arterial com presso sistlica menor do que 90 mmHg. Porm, sem a necessidade de agentes vasopressores. Choque sptico quando a hipotenso ou hipoperfuso induzida pela sepse refratria reanimao volmica adequada, e com subseqente necessidade de administrao de agentes vasopressores. Falncia de mltiplos rgos alterao na funo orgnica de forma que a homeostasia no possa ser mantida sem interveno teraputica. No deve ser considerado como fenmeno tudo ou nada, isto , a falncia orgnica um processo continuo e dinmico, que pode variar desde disfuno leve at falncia total do rgo. Geralmente so utilizados parmetros de seis rgos-chave: pulmonar, cardiovascular, renal, heptico, neurolgico e coagulao13-15.
1. Mdico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Albert Einstein 2. Mdico do Servio de Medicina Intensiva do Hospital de Clnicas de Porto Alegre e da Unidade de Tratamento Intensivo do Hospital Me de Deus Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao: 02 de julho de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Gustavo Faissol Janot de Matos - Hospital Israelita Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627 5 andar - Morumbi - 05651-901 So Paulo, SP - Telefone: 011 37471520 - E-mail: gustavofm@einstein.br
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Apesar da realizao da Conferncia de Consenso, existem muitas controvrsias quanto ao modo ideal de diagnstico precoce do quadro inamatrio ou infeccioso, persistindo a diculdade na categorizao e padronizao diagnsticas 12,16 . Os critrios elaborados so muito sensveis, de forma que muitos pacientes com doenas que no apresentam nenhum componente inamatrio ou infeccioso sejam includos no diagnstico de SIRS 17,18. Todavia, Frausto e col.19, realizaram estudo prospectivo com o objetivo de analisar as denies propostas para o diagnstico de SIRS e sepse. Foram estudados 2527 pacientes que preencheram critrios SIRS por um perodo de 28 dias. A taxa de mortalidade aumentava medida que os pacientes apresentavam nmero maior de critrios para SIRS. A taxa de mortalidade para pacientes sem nenhum critrio de SIRS foi de 3%, enquanto que pacientes que apresentavam 2 ou mais critrios, a taxa de mortalidade aumentava progressivamente de acordo com o nmero de critrios. A taxa de mortalidade para pacientes que apresentavam 2 critrios era de 7%, 10% com 3 critrios, 17% com 4 critrios, 16% para pacientes com critrios diagnsticos de sepse, 20% com sepse grave e 46% com choque sptico. Tais resultados indicam que apesar de muito sensveis, os critrios so consistentes com a hiptese de que a progresso clnica de SIRS a choque sptico dene a histria natural da resposta inamatria secundria infeco, e confere uma maior taxa de mortalidade para pacientes com m perfuso tecidual e falncia orgnica conseqente. Apesar da inteno de introduzir critrios sensveis e denidos, mais de dois teros da populao dos pacientes em Unidades de Terapia Intensiva e boa parte dos pacientes internados nas enfermarias tambm apresentam 19,20 critrios diagnsticos de SIRS sem, no entanto, apresentarem quadro inamatrio ou infeccioso. Por exemplo, um paciente com quadro viral (gripe) que apresenta taquicardia e febre, no preenche, necessariamente, critrios para SIRS ou sepse, da mesma forma um paciente em Unidade de Terapia Intensiva com quadro de edema pulmonar agudo (taquipnia e taquicardia), ou em ps-operatrio recente de cirurgia de grande porte (febre, taquicardia e taquipnia) ou vtima de um trauma automobilstico (taquipnia e taquicardia), os apresentem. Assim, pode-se concluir que os critrios de resposta inamatria sistmica e sepse so extremamente sensveis e no selecionam adequadamente os pacientes de risco para falncia de mltiplos rgos, que necessitam de uma abordagem diagnstica e teraputica imediata e muitas vezes precocemente invasiva. Alm disso, pacientes imunossuprimidos ou idosos podem apresentar infeces graves, sem apresentarem os sinais de SIRS/sepse. Da mesma forma que pacientes em vigncia de antibioticoterapia no apresentam critrios diagnsticos de SIRS e sepse, alm do diagnstico de infeco por meio de culturas ser menos acurado, pela prpria presena do antimicrobiano inibindo o crescimento do agente agressor. Ainda, a magnitude da alterao dos sinais no se correlaciona com a gravidade do quadro sptico. SISTEMA P.I.R.O. A conferncia de Consenso de 1991 no contemplou na elaborao dos critrios alguns itens muito importantes
como: a durao do processo infeccioso vigente, o local da infeco, o agente agressor e o processo siopatolgico subjacente. Tais dados so importantes para a homogeneizao e estraticao dos pacientes de acordo com a doena de base e com a magnitude da resposta inamatria desencadeada. Alm disso, tais dados possibilitariam a formulao de novas denies para identicar pacientes que possivelmente responderiam a uma determinada estratgia teraputica direcionada, com o conhecimento dos mecanismos inamatrios e bioqumicos envolvidos21. Em 2001 foi realizada a Conferncia de Washington22 com o objetivo de padronizar novos critrios para deteco precoce de resposta inamatria e falncia orgnica. Apesar da argumentao embasada na siopatologia e das evidncias primrias sugerindo o papel de indicadores bioqumicos no diagnstico, ainda no havia evidncia efetiva de que estes poderiam modicar a denio de sepse e seus critrios diagnsticos. Entretanto, novas tendncias promissoras foram propostas com o sistema P.I.R.O. (do ingls P predisposition predisposio; I infection infeco; R inamatory response resposta inamatria; O organ disfunction disfuno orgnica), para estadiamento da sepse. Seu racional consiste em categorizar os pacientes quanto aos fatores predisponentes, resposta ao insulto agressor e grau de disfuno orgnica conseqente, tornando a estraticao mais direcionada para a resposta inamatria desencadeada pelo hospedeiro e disfunes orgnicas secundrias. Tal sistema capaz de discriminar a morbidade proveniente da infeco, daquela originada pela resposta gerada pelo prprio hospedeiro ao agente agressor. CONCLUSO Apesar de toda a polmica, os conceitos de sepse, sepse grave e choque sptico permanecem teis na prtica clnica. Atualmente, no h evidncias consistentes disponveis para que para que se altere esta forma de classicao. Acredita-se que as denies da Conferncia de Consenso de 1991 so as mais adequadas, e desta forma devem ser seguidas na prtica diria em Unidades de Terapia Intensiva. RECOMENDAES: Como se trata de uma doena de alta prevalncia mundial e com elevada taxa de morbimortalidade faz-se necessrio a padronizao de critrios diagnsticos com o objetivo de realizar o diagnstico precoce, de forma a inuenciar na melhora da sobrevida dos pacientes. Os critrios de resposta inamatria sistmica e sepse so extremamente sensveis e no selecionam adequadamente os pacientes de risco para falncia de mltiplos rgos, que necessitam de uma abordagem diagnstica e teraputica imediata e muitas vezes precocemente invasiva. A despeito disto, os critrios diagnsticos de acordo com a Conferncia de Consenso so consistentes com a hiptese de que a progresso clnica de SIRS a choque sptico dene a histria natural da resposta inamatria secundria infeco, e confere uma maior taxa de mortalidade para pacientes com m perfuso tecidual e falncia orgnica conseqente, podendo assim ser aplicados na prtica clnica.
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RESUMO Este documento relata os critrios para sepse, sepse grave e choque sptico propostos pelo comit designado para este m do Consenso Brasileiro de Sepse. Os autores fazem uma extensa reviso do tema, destacando, principalmente, as denies propostas pela Conferncia de Consenso da ACCP/ SCCM (1991) e as recentes denies propostas pela Society of Critical Care Medicine, European Society of Intensive Care Medicine, American College of Chest Physicians, American Thoracic Society e Surgical Infection Society. Por m, os autores recomendam que apesar de existir algumas limitaes nos critrios de SIRS, sepse, sepse grave e choque sptico inicialmente propostos, aqueles critrio tm sido validados em vrios estudos clnicos e epidemiolgicos e, por isso, devem ser mantidos. Unitermos: sepse, sepse grave, choque sptico, denies. REFERNCIAS
01. Increase in national hospital discharge survey rates for septicemia United States, 1979-1987. MMWR 39:31,1990. 02. Parrillo JE, Parker MM, Natanson C et al - Septic shock in humans. Advances in understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction and therapy. Ann Intern Med, 1990;113:227-242. 03. Marik PE, Varon J - Sepsis, In: Irwin RS, Cerra FB, Rippe JM - Intensive Care Medicine. New York Lippincott-Raven 1998;2029. 04. Salvo I, de Cian W, Musicco M, Langer M, Piadena R, Woler A, Montani C, Magni E The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med, 1995;21:S244-S249 05. Rangel-Frausto MS - The epidemiology of bacterial sepsis. Infect Dis Clin North Am, 1999;13:299-312. 06. Balk RA - Severe sepsis and septic shock. Denitions, epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care Clin, 2000;16:179-192. 07. www.cdc.gov/nchs/data/nsvr/nsvr49/nsvr49_08.pdfaceesed 1 october 2002) 08. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al - Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med, 2001;29:1303-1310. 09. Bone RC - Sepsis, the sepsis syndrome multi organ failure: a plea for comparable denitions. Ann Intern Med, 1991;114:332-333. 10. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP et al - Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1989;17:389-393. 11. Bone RC - Sepsis syndrome. New insights into its pathogenesis and treatment. Infect Dis Clin North Am, 1991;5:793-805. 12. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: ACCP/SCCM Consensus Conference: Denitions for sepse and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepse. Crit Care Med, 1992;20:864-874. 13. Heard SO, Fink MP - Multiple organ failure syndrome Part I: Epidemiology, prognosis, and pathophisiology. Intensive Care Med, 1991;6:279-294. (Referncia no encontrada na PUBMED). 14. Vincent JL, Ferreira FL - Multiple Organ Failure: Clinical Syndrome, In: Evans TW, Fink MP - Mechanisms of Organ Dysfunction in Critical Illness. Update in Intensive Care Medicine Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2002;394403. 15. Varon J, Marik PE - Multiple Organ Dysfunction Sndrome. In: Irwin RS, Cerra FB, Rippe JM - Intensive Care Medicine. Lippincott-Raven Philadelphia, 1999;2044-2048 16. Abraham E - Consensus conference denitions for sepsis, septic shock, acute lung injury, and acute respiratory distress syndrome: time for a reevaluation. Crit Care Med, 2000;28:232-235. 17. Vincent JL - Im sorry to say that I dont like you? Crit Care Med, 1997;25:372374. 18. Bossink AW, Groeneveld J, Hack CE, Thijs LG - Prediction of mortality in febrile medical patients how useful are systemic inammatory response syndrome and sepse criteria? Chest, 1998;113:1533-1541. 19. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al - The natural history of the systemic inammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA, 1995;273:117-123. 20. Pittet D, Rangel-Frausto S, Li N et al - Systemic inammatory response syndrome, sepsis, severe sepsis and septic shock: Incidence, morbidities and outcomes in surgical ICU patients. Intensive Care Med, 1995;21:302-309. 21. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J et al - Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults. A multicenter prospective study in intensive care units. French ICU Group for Severe Sepsis. JAMA, 1995;274:968-974. 22. Levy MM, Fink MP, Marshall JC - 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS International Sepsis Denitions Conference. Intensive Care Med, 2003;29:530538.
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Critrios para Diagnstico e Monitorizao da Resposta Inamatria

Criteria for Inammatory Response Diagnosis and Monitoring
Arnaldo Prata Barbosa 1, Cleovaldo Pinheiro 2, Otelo Rigato 3, Susana Lobo 4 Gilberto Friedman 2
SUMMARY BACKGROUND AND OBJECTIVES: Infection and sepsis are characterized by clinical and laboratory signs (body temperature, leukocytosis and tachycardia). However, those signs can result from non-infectious causes and neither are specic or sensitive. There are others clinical and laboratory markers of inammation for infection suspicion. We reviewed studies that have validated SIRS criteria in the context of a septic patient. Also, we veried variables used to monitor the inammatory response. METHODS: A systematic review of the literature was done using the database MedLine, from 1970 to 2003. For diagnostic criteria, the term systemic inammatory response syndrome (SIRS) was used as the main descriptor combined with diagnosis, denition, criteria, classication, epidemiology or clinical history. For inammatory response monitoring, the main descriptor was sepsis, septic shock, SIRS, combining with diagnosis, markers, reactive protein C, antithrombin III, pro-calcitonin and cytokines. During the Brazilian Sepsis Consensus assembly (February 2003), suggested modications were reviewed for a nal text. RESULTS: SIRS criteria remained useful. Sepsis, severe sepsis, septic shock and MOFS are different moments in evolution and progressive in SIRS severity. Besides conventional parameters, it is possible to characterize SIRS through certain biological markers. Among the several markers, literature highlights reactive protein C (PCR) and procalcitonin (PTC), both acute phase proteins, in helping to differentiate between SIRS and sepsis. CONCLUSIONS: The presence of sepsis and the case severity frequently can not be established only by an usual clinical evaluation. Among all available laboratory parameters, a blood value of PCR or PCT is the best marker, if followed by an adequate clinical evaluation. These markers have a good cost/benet relationship and evaluate the presence of sepsis and the treatment course for the control of the infectious site. Key Words:
nfeco e sepse so acompanhadas por sinais clnicos e laboratoriais, tais como mudanas na temperatura corporal, leucocitose e taquicardia. Contudo, estes sinais e sintomas de inamao sistmica podem resultar de causas no infecciosas e so tampouco especcas ou sensveis. Assim, o intensivista precisa estar atento a vrios indicadores clnicos e laboratoriais da inamao na forte suspeita de infeco. Em 1991, a Conferncia de Consenso sobre Sepse, designou o termo Sndrome da Resposta Inamatria Sistmica (SRIS) para qualquer reao inamatria secundria a agresses, infecciosas ou no. O ponto de corte estabelecido para caracterizao do envolvimento sistmico foram alteraes (pelo menos duas) de temperatura, freqncia cardaca, freqncia respiratria e leucograma 1. SRIS de causa infecciosa (sepse) compreende sinais clnicos e laboratoriais de inamao sistmica pouco especcos e sensveis que tambm pode se manifestar de causa no infecciosa. Portanto, difcil a distino entre os pacientes spticos daqueles com sinais clnicos e laboratoriais de SRIS na ausncia de infeco, e interpretar a evoluo da resposta frente ao tratamento com antibiticos. Alm disso, os testes bacteriolgicos podem ser positivos por contaminao ou co-
lonizao e quando negativos no excluem infeco. Esta reviso visa resgatar os estudos que validaram os critrios de SIRS no contexto do paciente sptico, bem como vericar as variveis utilizadas para monitorizao da resposta inamatria. MTODO Para avaliar estudos sobre critrios diagnsticos de SRIS e de monitorizao da resposta inamatria, foi realizada reviso sistemtica da literatura utilizando a base de dados MedLine, no perodo de 1970 a 2003. Para os critrios diagnsticos, o termo em ingls systemic inammatory response syndrome (SIRS) foi utilizado como descritor principal cruzando-o com os descritores diagnosis, denition, criteria, classication, epidemiology or clinical history. Para monitorizao da resposta inamatria os descritores principais em ingls foram sepsis, septic shock, SIRS, cruzando-o com os descritores diagnosis, markers, reactive protein C, antithrombin III, pro-calcitonin, cytokines. As referncias recuperadas atravs da base de dados foram acrescidas de outras recuperadas a partir de outras fontes de dados. Estas referncias, quando aplicvel, foram clas-
1. Professor Adjunto, Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFRJ; Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB/SBP - Coordenador Mdico da UTI-Peditrica do Hospital Copa DOr, Rio de Janeiro, RJ. 2. Professor Adjunto de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS 3. Mdico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Srio Libans, Infectologista da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias da Universidade Federal de So Paulo e do Hospital Alemo Oswaldo Cruz. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de So Paulo. 4. Professora de Medicina, Escola de Medicina, FUNFARME, So Jos do Rio Preto, So Paulo, Brasil. Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao: 02 de julho de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Gilberto Friedman - Rua Fernandes Viera 181/601 - 90035-091, Porto Alegre, RS - Tel: 051-33116649 - Fax: 051-33307807 - E-mail: gfried@portoweb.com.br
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sicadas de acordo com nvel de evidncia, segundo critrios de Sackett 2. Os relatores apresentaram sua proposta de texto durante a assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003, em So Paulo. As modicaes sugeridas foram revisadas e um texto nal foi redigido. CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DA SRIS De acordo com a Conferncia de Consenso do ACCPSCCM, SRIS consiste na resposta inamatria sistmica a uma variedade de insultos clnicos graves, infecciosos ou no, manifestada por duas ou mais das seguintes condies: Temperatura > 38 C ou < 36 C; Freqncia cardaca > 90 batimentos/min; Freqncia respiratria > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 mmHg (< 4,3 kPa); Leuccitos > 12.000 clulas/mm3, ou < 4.000 clulas/ mm3 ou > 10% de formas jovens. SRIS associada infeco documentada ou na presena de disfuno orgnica (sinais de hipoperfuso ou hipotenso arterial) caracteriza sepse e sepse grave, respectivamente. Choque sptico consiste em sepse grave com hipotenso arterial, a despeito de reposio volmica adequada, associada hipoperfuso. Sndrome de disfuno de mltiplos rgos (SDMO) compreende disfuno orgnica na qual a homeostasia no se mantm sem interveno. Sepse, sepse grave, choque sptico e SDMO so momentos evolutivamente distintos e progressivamente graves da SRIS (de natureza infecciosa). Entretanto, existem pacientes em que no se consegue caracterizar infeco, mas que preenchem critrios de SRIS, constituindo, a SRIS de origem no-infecciosa. O diagnstico de SRIS representa maior risco de morbimortalidade, independentemente do fator desencadeante. Diversos trabalhos demonstraram que ela maior quanto maior o nmero de critrios e persistncia do quadro, destacando-se que a presena de choque se correlaciona signicativamente com a mortalidade . OUTROS PARMETROS CLNICO-LABORATORIAIS Os critrios diagnsticos de SRIS em estudos epidemiolgicos, no devem ser considerados a nica base de diagnstico clnico. H outros sinais e sintomas que levantam a possibilidade diagnstica3-5: Sinais clnicos: Vasodilatao perifrica; Choque inexplicvel; Alteraes do nvel de conscincia. Parmetros hemodinmicos ou laboratoriais: Aumento do dbito cardaco; Reduo da resistncia vascular sistmica; Aumento do consumo de oxignio; Acidose lctica; Hipoalbuminemia; Decincia funcional de ferro; Alteraes nas provas de funo heptica e renal; Trombocitopenia; Fragmentao de granulcitos; Relao entre neutrlos imaturos e total de neutrlos; Coagulao intravascular disseminada. INDICADORES BIOLGICOS Alm dos parmetros clnicos, hemodinmicos e laboratoriais convencionais, diversos estudos tm demonstrado ser possvel caracterizar a SRIS (infecciosa ou no) atravs da presena ou ausncia de determinados indicadores biolgicos associados ao processo inamatrio e infeccioso. Recentemente diversos estudos tm avaliado o uso da protena C reativa (PCR) e da procalcitonina (PTC), ambas protenas de fase aguda, na diferenciao entre SRIS de origem no-infecciosa e infecciosa (sepse), observando que tanto a PCR (> 10 mg/dl) quanto a PCT (> 2 ng/ml), so indicadores especcos de infeco bacteriana 5-9, encontrando-se em nveis progressivamente maiores nos pacientes com sepse, sepse grave e choque sptico. Alm das citocinas e protenas de fase aguda, diversos outros indicadores biolgicos tm sido utilizados para se estudar a SRIS. A tabela 1 apresenta os indicadores biolgicos mais conhecidos atualmente, com suas caractersticas pr e antiinamatrias. Seu emprego no diagnstico da SRIS; entretanto, tem pouca utilidade prtica, encontrando-se atualmente restrito aos trabalhos de pesquisa.
Tabela 1 - Indicadores Biolgicos Pr e Antiinamatrios Pr-Inamatrios Tromboxano Molculas de adeso IL-1beta solveis Neuropeptdeos IL-2 vasoativos IL-6 Fosfolipase A2 IL-8 Tirosina cinase IL-15 PAI-1 Elastase de Radicais livres neutrlos IFN-gama Prostaciclinas CD-14 Prostaglandinas PAF TNF-alfa Antiinamatrios IL-1ra IL-4 IL-10 IL-13 Receptor da IL-1 tipo II TGF-beta Receptores solveis do TNF CD-14 recombinante solvel Protena de ligao ao LPS Cortisol
MONITORIZAO DA RESPOSTA INFLAMATRIA Temperatura Corporal A presena de febre um sintoma comum de pacientes com infeco. Alteraes na temperatura corporal ocorrem rapidamente e so sinais de inamao e infeco facilmente mensurveis. Entre os pacientes que apresentam sndrome da resposta inamatria sistmica com febre, a infeco a causa em mais de 80% dos casos. O aumento na temperatura corporal , geralmente, o primeiro sinal de inamao sistmica e costuma coincidir com a liberao de produtos microbiolgicos ou bactria vivel na circulao 10. Durante o curso da sepse, a hipotermia pode ocorrer em percentagem pequena de pacientes e sinal de mau prognstico. Apesar de pacientes graves apresentarem febre sem infeco, a temperatura um parmetro facilmente mensurvel, pois a maioria dos pacientes com infeco apresentam alteraes na temperatura corporal. Contudo, em alguns estudos a presena de febre mostra-se como um indicativo sensvel de infeco, mas em outros a febre se apresenta como uma varivel especca
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e pouco sensvel. Por outro lado, no h relao entre febre e a gravidade da doena. Apesar destas limitaes, a temperatura corporal continua sendo um importante critrio no diagnstico de sepse. Leuccitos e Contagem Diferencial A elevao da contagem de leuccitos , freqentemente, interpretada como evidncia de infeco. Contudo, a leucocitose no um indicador especco ou sensvel de infeco. O nmero de leuccitos pode aumentar aps hemorragia gastrintestinal, transfuso sangnea, cirurgia ou uso de corticosterides11. Da mesma forma, o valor do desvio esquerda, reetindo a formao de formas jovens pela medula ssea, de valor limitado. Alm disso, algumas doenas infecciosas cursam sem leucocitose tal como tuberculose, febre tifide, caxumba e outras. Portanto, o valor diagnstico da leucocitose para infeco e sepse limitado. Contudo, assim como alteraes na temperatura corporal, estes parmetros so facilmente mensurveis e continuam fundamentais na monitorizao da sepse. Parmetros da Coagulao A sepse a causa inamatria mais comum de distrbios da coagulao. A diminuio dos inibidores do sistema da coagulao ocorrem precocemente durante a sepse e parmetros da coagulao podem ser usados como indicadores de diagnstico. Os nveis de anti-trombina III (AT III) e D-dmeros reetem o desenvolvimento de um estado de hipercoagubilidade, as vezes mais precoce que o surgimento de parmetros clnicos usuais de sepse12,13. A diminuio precoce dos nveis plasmticos de ATIII, especialmente se for rpida, indica um prognstico desfavorvel e seus nveis iniciais possuem valor prognstico para predizer a morte. A contagem de plaquetas est diminuda na maioria dos pacientes com sepse. A trombocitopenia importante (<100.000 plaq/mm3) costuma atingir at 40% dos pacientes com sepse. Os nveis de protena C declinam rapidamente algumas horas antes do desenvolvimento de sinais clnicos de sepse ou do recrudescimento de um quadro j instalado. Um estudo mostrou que a protena C inversamente correlacionada com a morbidade (choque, coagulao intravascular disseminada, disfuno orgnica e gravidade da doena) e com a mortalidade nos quadros spticos 14 . Pr-Calcitonina (PCT) Diversos estudos sugerem que PCT seja um bom indicador da presena de sepse. Os pacientes com nveis de PCT 0,5 ng/ml, provavelmente, no esto com sepse grave. Aumentos dos nveis de PCT costumam indicar a presena de infeco. O ponto de corte pode diferir dependendo do cenrio. Na UTI, apenas nveis > 1 ng/ml tendem a identicar um processo sptico 15 . A PCT induzida primariamente por infeces generalizadas. Parece ajudar a diferenciar SIRS de causas infecciosas e no-infecciosas podendo contribuir no apenas para o diagnstico precoce, mas tambm para o acompanhamento da efetividade das medidas teraputicas. Contudo, a dosagem de PCT ainda mais onerosa que a de protena-C-reativa e os estudos ainda no permitem concluir se o conhecimento do
nvel de PCT pode ajudar o clnico a inuenciar o desfecho do paciente sptico. Protena C Reativa (PCR) A protena C reativa uma protena de fase aguda sintetizada pelo fgado e liberada aps o incio de um processo inamatrio ou leso tecidual. Alguns estudos sugerem que a PCR um indicador de infeco ou sepse. O que determina o valor da PCR a taxa de sntese que depende da intensidade do processo inamatrio. Contudo, o valor discriminatrio de uma medida pode variar para diferentes tipos de infeces. Entretanto, os nveis de PCR podem permanecer elevados por mais tempo que outros indicadores de inamao em um processo de resoluo do quadro sptico e pode elevar-se mesmo em infeces menores, limitando seu uso como um teste discriminatrio e tambm para avaliar a gravidade da sepse 16 . Interleucinas Entre as citocinas, a interleucina-6 (IL-6) e a IL-8 so as mais relacionadas com a gravidade da resposta infeco ou inamao. Outras citocinas, como o fator de necrose tumoral (FNT), IL-1 ou IL-10 correlacionam-se fracamente com o curso clnico de pacientes spticos e muitas vezes no so detectados em pacientes com sepse 17 . As concentraes plasmticas de IL-6 e IL-8 correlacionam com o prognstico de pacientes graves. Elevadas concentraes de pico de IL-6 so encontradas em no-sobreviventes de sepse. Contudo, estas citocinas esto elevadas em uma srie de condies inamatrias no-infecciosas. Vrios estudos foram conduzidos para, particularmente, relacionar a IL-6 com o prognstico de pacientes spticos. Contudo, o que os autores demonstraram foi que a acurcia diagnstica da IL-6 para sepse seria limitada, pois eleva-se de forma inespecca em estados inamatrios sem infeco 18. Outros Mediadores com Limitaes Clnicas Endotoxina; Receptores para TNF; Fosfolipase A2 (FLA2); Elastase neutroflica; HLA-DR; Reao em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction-PCR); Outras citocinas. CONCLUSO O diagnstico de infeco importante para decidir o tratamento a seguir e evitar a disfuno orgnica. importante denir a presena de infeco, pois pacientes com sintomas sistmicos de inamao apresentam prognstico ainda pior se a origem do processo infecciosa. Contudo, em pacientes mais graves, a constatao da presena de sepse e a gravidade do caso freqentemente no pode ser estabelecida apenas por uma avaliao clnica usual. De todos os parmetros laboratoriais disponveis, a dosagem srica de PCR ou PCT o melhor indicador, se acompanhada de adequada avaliao clnica. Estes indicadores
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renem boa relao custo/benefcio e avaliam a presena de sepse e o curso do tratamento para o controle do foco infeccioso. No entanto, a dosagem da PCT mais dispendiosa que a de PCR e no h estudos que justiquem o uso de um indicador em detrimento do outro. RECOMENDAES Os critrios para o diagnstico da SRIS propostos pela Conferncia de Consenso do ACCP-SCCM de 1991 devem continuar a ser utilizados, pois apesar das crticas contrrias, continuam at o momento o mais simples e aplicvel conjunto de medidas para diagnstico da SRIS, beira do leito, de que se dispe; A avaliao diagnstica da inamao sistmica deve ser feita, inicialmente, atravs de adequada avaliao clnica, com ateno aos sinais clnicos, como temperatura corporal, e resultados laboratoriais, como a contagem de leuccitos; A determinao dos nveis sricos da protena C reativa (PCR) e da procalcitonina (PCT) pode ajudar a distinguir entre SRIS de natureza no-infecciosa e infecciosa (sepse), encontrando-se nestes casos valores de PCR > 10 mg/dl e de PCT > 2 ng/ml. Estes dois indicadores so equivalentes quanto tomada de deciso diagnstica. A dosagem de citocinas, incluindo a IL-6, nada acrescenta a estes dois indicadores; A determinao dos nveis sricos das principais citocinas pr-inamatrias e antiinamatrias, assim como de outros indicadores biolgicos pode ajudar a caracterizar a presena da SRIS, mas sua dosagem no um mtodo prtico a ser utilizado no dia-a-dia, alm de no contribuir signicativamente para distinguir a SRIS noinfecciosa da sepse; Outros indicadores de inamao, incluindo fatores da coagulao, como AT III e protena C, identicam, com razovel acurcia, o prognstico de pacientes spticos, embora no mais sensvel ou especco que a PCR ou PCT. RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Infeco e sepse so acompanhadas por sinais clnicos e laboratoriais(temperatu ra corporal, leucocitose, taquicardia). Contudo, estes sinais e sintomas podem resultar de causas no infecciosas e so tampouco especcas ou sensveis. Existem outros indicadores clnicos e laboratoriais da inamao na forte suspeita de infeco. Esta reviso visa resgatar os estudos que validaram os critrios de SIRS no contexto do paciente sptico, bem como vericar as variveis utilizadas para monitorizao da resposta inamatria. MTODO: Realizou-se uma reviso sistemtica da literatura utilizando a base de dados MedLine, no perodo de 1970 a 2003. Para os critrios diagnsticos, o termo em ingls systemic inammatory response syndrome (SIRS) foi utilizado como descritor principal cruzando-o com os descritores diagnosis, denition, criteria, classication, epidemiology or clinical history. Para monitorizao da resposta inamatria os descritores principais foram sepsis, septic shock, SIRS, cruzando-o com os descritores diagnosis, markers, reactive protein C, antithrombin III, pro-calcitonin, cytokines. Durante a assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse (fevereiro de 2003), as modicaes sugeridas foram revisadas para uma redao nal. RESULTADOS: Os critrios de SRIS continuam sendo teis. Sepse, sepse grave, choque sptico e SDMO so momentos evolutivamente distintos e progressivamente graves da SRIS. Alm dos parmetros convencionais, possvel caracterizar a SRIS atravs de determinados indicadores biolgicos. Entre os diversos indicadores, a literatura destaca a protena C reativa (PCR) e a procalcitonina (PTC), ambas protenas de fase aguda, no auxlio da diferenciao entre SRIS e sepse. CONCLUSES: A constatao da presena de sepse e a gravidade do caso, freqentemente no pode ser estabelecida apenas por uma avaliao clnica usual. De todos os parmetros laboratoriais disponveis, a dosagem srica de PCR ou PCT o melhor indicador, se acompanhada de adequada avaliao clnica. Estes indicadores renem boa relao custo/benefcio e avaliam a presena de sepse e o curso do tratamento para o controle do foco infeccioso Unitermos: REFERNCIAS
01. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al - Denitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992;101:1644-1655 02. Sackett DL - Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest, 1989;95:(Suppl2):2S-4S. 03. Napolitano LM, Ferrer T, McCarter RJ Jr et al - Systemic inammatory response syndrome score at admission independently predicts mortality and length of stay in trauma patients. J Trauma, 2000;49:647-652. 04. Sun D, Aikawa N - The natural history of the systemic inammatory response syndrome and the evaluation of SIRS criteria as a predictor of severity in patients hospitalized through emergency services. Keio J Med, 1999;48:28-37. 05. Levy MM, Fink MP, Marshall JC - 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS International Sepsis Denitions Conference. Intensive Care Med, 2003;29:530-538. 06. Vincent JL, Mercan D - Dear Sirs, what is your PCT? Intensive Care Med, 2000;26:1170-1171. 07. Reny JL, Vuagnat A, Ract C et al - Diagnosis and follow-up of infections in intensive care patients: value of C-reactive protein compared with other clinical and biological variables. Crit Care Med, 2002;30:529-535. 08. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C et al - Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2001;164:396-402. 09. Ugarte H, Silva E, Mercan D et al - Procalcitonin used as a marker of infection in the intensive care unit. Crit Care Med, 1999;27:498-504. 10. Cohen J - The detection and interpretation of endotoxaemia. Intensive Care Med, 2000;26:(Suppl1):S51-S56. 11. Dale DC, Fauci AS, Guerry D et al - Comparison of agents producing a neutrophilic leukocytosis in man. Hydrocortisone, prednisone, endotoxin, and etiocholanolone. J Clin Invest, 1975;56:808-813. 12. Mesters RM, Mannucci PM, Coppola R et al - Factor VIIa and antithrombin III activity during severe sepsis and septic shock in neutropenic patients. Blood, 1996;88:881-886. 13. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J et al - Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deciencies. Chest, 1992;101:816-823. 14. Lorente JA, Garcia-Frade LJ, Landin L et al - Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest, 1993;103:1536-1542. 15. Muller B, Becker KL, Schachinger H et al - Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med, 2000;28:977-983. 16. Selberg O, Hecker H, Martin M et al - Discrimination of sepsis and systemic inammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med, 2000;28:2793-2798. 17. Friedman G, Jankowski S, Marchant A et al - Blood interleukin 10 levels parallel the severity of septic shock. J Crit Care, 1997;12:183-187. 18. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C et al - Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2001;164:396-402.
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Controle do Foco Diagnstico e Tratamento

Source Control Diagnosis and Treatment
Alexandre Rodrigues Marra1, Odin Barbosa da Silva2, Srgio Barsanti Wey3.
SUMMARY In an emergency room or in an intensive care unit, the physician often is confronted with a patient with the initial diagnosis of sepsis. Because the mortality of known cases of infection, mainly bacteremia is high, especially with Gram-negative and staphylococcal infections, a rapid yet meticulous approach is need. The purpose of this review is to clarify to the physician how important is to identify de site of infection and to clarify some evidences that some times are not made for us in terms of diagnosis and therapeutic methods. Key Words: sepsis, infection, source control, treatment, surgery, antibiotics.
localizao do foco da infeco em um paciente sptico de fundamental importncia. Em levantamento epidemiolgico de sepse nos Estados Unidos da Amrica (EUA), Angus e col. 1 mostraram que a mortalidade pode variar entre 15,4% e 41,2% dependendo do local inicial da infeco. A conduta teraputica, incluindo a antimicrobiana vai diferir, substancialmente, de acordo com o local da infeco primria e a no descoberta deste local possibilitar maior probabilidade de erro teraputico. Vrios trabalhos mostraram que a escolha inicial inadequada do esquema antimicrobiano pode levar ao aumento signicativo da taxa de mortalidade em pacientes spticos 2. MTODO Para elaborao deste estudo, foi realizado um levantamento na base de dados MedLine entre 1966 e 2002, recuperando os textos integrais de todas as metanlises (ainda que sujeita a crticas), revises e reunies de consenso envolvendo pacientes spticos. Considerando o que existe de evidncia na literatura mdica, sero discutidos, individualmente, os quadros infecciosos mais comuns de sepse grave e os procedimentos que tm sido validados em trabalhos cientcos representativos. INFECO RESPIRATRIA As infeces do trato respiratrio so causas comuns de sepse em todo o mundo1,3,4. Conrmar a presena de infeco, identicar corretamente o agente infeccioso e tomar medidas locais de controle, so passos importantes no tratamento da sepse por infeco respiratria. Apesar da importncia da pneumonia comunitria na sepse, ela tem sido bem estudada em vrios consensos prvios5, e ser discutida o que dispoe-se de evidncia na Pneu-
monia Associada ao Ventilador (PAV). O diagnstico da PAV no uma tarefa simples num paciente grave, em ventilao mecnica. Os achados mais comumente associados s pneumonias, como febre, leucocitose, escarro purulento e reduo de transparncia pulmonar em radiograas, podem estar presentes por outros motivos nestes pacientes. A febre pode acontecer por situaes diferentes em pacientes graves. Por outro lado, pacientes gravemente enfermos podem apresentar processo infeccioso sem apresentar febre, esta propriamente mau denida no paciente internado em terapia intensiva. Considera-se febre valores acima de 38,3 C. A radiograa de trax, ntero-posterior, com aparelho porttil, deve ser realizada em todo paciente com suspeita de pneumonia. Apesar da presena de condensaes pulmonares no ser especca, auxilia muito na conduta. O estabelecimento da etiologia das infeces do trato respiratrio, em pacientes de terapia intensiva, bastante difcil. A deteco isolada de alguma bactria em amostras do trato respiratrio (secreo traqueal ou lavado bronquioloalveolar) no suciente. Alm desse dado deve-se levar em conta os critrios clnicos e anormalidades radiolgicas do paciente. Deve-se obter amostras de secreo traqueal ou lavado bronquioloalveolar para exame direto (Gram) e cultura. Encaminh-las para o laboratrio de microbiologia com intervalo de at duas horas da realizao da coleta (Evidncia A-II) 6. Os derrames pleurais devem ser puncionados e examinados em pacientes spticos com suspeita de pneumonia. O material deve ser examinado pela colorao de Gram, contagem leucocitria, glicose, pH, DHL e dosagem de protenas. Devese obter o lquido pleural e envi-lo para cultura, sempre que possvel para pacientes que apresentem inltrado pulmonar adjacente ou alguma outra razo para suspeita de infeco (Evidncia A-II) 7.
1. Mdico do Centro de Terapia Intensiva Hospital Albert Einstein; Doutor em Medicina Universidade Federal de So Paulo 2. Especialista em Terapia Intensiva pela Associao de Medicina Intensiva Brasileira. - Coordenador da UTI-Adulto e do Comit de Ensino e Pesquisa do Hospital Santa Joana, Recife, PE - Preceptor da Residncia de Clnica Mdica do Hospital da Restaurao, Recife, PE. 3. Mdico Infectologista do Hospital Albert Einstein; Professor Livre-Docente da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias da Universidade Federal de So Paulo Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao: 02 de julho de 2004 Endereo para correspondncia: Unidade de Terapia Intensiva - Hospital Albert Einstein - Av. Albert Einstein, 627 5 andar - Morumbi - 05651901 So Paulo, SP
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A hemocultura deve ser colhida em todo paciente suspeito de pneumonia grave, apesar de apenas 20% a 25% das vezes obter-se resultado positivo. Devem ser colhidos dois pares (um para aerbio e outro para anaerbio), em locais diferentes, com intervalo de 10 a 90 minutos. A aspirao de secrees respiratrias deve ser com procedimento assptico e, sempre que possvel, tambm assptica deve ser a intubao traqueal. O tempo de permanncia em ventilao mecnica aumenta o risco de infeco; o paciente, logo que possvel, deve ser extubado8. Circuitos de ventiladores no devem ser trocados em menos de 48 horas e ainda no h denio do tempo mximo de permanncia9. O uso de tubo traqueal especial, permitindo aspirao subgltica intermitente mostrou reduo da incidncia de PAV em pacientes ventilados mecanicamente10. O uso de protetores gstricos permite o crescimento bacteriano e pode aumentar a incidncia de PAV. Apesar do sucralfato no inibir a acidez gstrica e, em conseqncia, permitir menor crescimento bacteriano no estmago em relao aos anticidos, trabalho recente no mostrou diferena no risco de PAV, tempo de permanncia na UTI e mortalidade em relao ranitidina11. INFECO DA CORRENTE SANGNEA As hemoculturas devem ser colhidas em todo paciente com suspeita de infeco da corrente sangnea. Sinais como febre, hipotermia, calafrios, leucocitose com ou sem desvio esquerda, neutropenia e choque so os mais citados na literatura como indicativos de bacteremia e sugerem a necessidade de coleta de hemoculturas. Hemocultura positiva est diretamente relacionada ao prognstico do paciente, uma vez que a mortalidade associada s infeces da corrente sangnea apresenta taxas que variam de 20% a 40%. A rpida instituio de terapia antimicrobiana emprica adequada est diretamente relacionada diminuio de mortalidade 2. Outras medidas de destaque so: Obter culturas de sangue, em todo novo episdio de febre, mesmo quando o quadro clnico no sugerir quadro infeccioso; Obter hemoculturas adicionais quando existir alta suspeita de bacteremia ou fungemia (Evidncia B-II) 6; Coletar duas amostras de sangue, com volume de pelo menos 10 a 15 ml de sangue perifrico, de locais de venopuno diferentes, aps a correta desinfeco da pele com iodo povidine, para pacientes sem cateter vascular (Evidncia AII) 6; Caso no seja possvel obter amostras de sangue perifrico de dois locais diferentes, existe a recomendao para uma das amostras ser de sangue perifrico, e a outra amostra colhida atravs do sangue aspirado do cateter central (Evidncia A-II) 6. INFECO GENITOURINRIA A presena de bactria na urina pode ocorrer em pacientes de terapia intensiva uma vez que utilizam, freqentemente, sonda vesical de demora indicada para melhor avaliao do dbito urinrio. A sonda deve ser colocada de forma assptica, ser do menor dimetro que permita uma boa drenagem e ser xada na pele para evitar trao uretral. Irrigao da sonda, apenas quando houver obstruo 12. No h indicao para sua troca regular. No h necessidade de monitorizao microbiolgica de rotina. Cultura da ponta da sonda vesical no deve ser realizada. Deve-se coletar a urina dos pacientes com sonda vesical, da sua poro nal e no da bolsa coletora para a realizao de urocultura (Evidncia B-II) 6. Deve-se transportar esse material para o laboratrio o mais rpido possvel a m de se evitar multiplicao bacteriana (Evidncia B-II) 6. O material dever estar sob refrigerao, caso exista a possibilidade de ocorrer demora no transporte por tempo superior a uma hora (Evidncia B-II) 6. INFECO ABDOMINAL E DE FERIDA CIRRGICA O controle cirrgico de um foco infeccioso na sepse parte importante no tratamento. Como regra geral, um paciente com coleo intra-abdominal ou rea necrosada, necessita de interveno cirrgica como parte da teraputica. Quando existe um foco circunscrito de infeco, com indicao cirrgica, no se deve postergar indenidamente o ato, aguardando condies ideais. Existem pacientes sem condies de sobreviver a uma cirurgia, mas h aqueles sem condies de sobreviver sem cirurgia. As hemoculturas devem ser colhidas em casos suspeitos de sepse abdominal. Tambm devem ser colhidas culturas de feridas suspeitas de infeco. O diagnstico de imagem mais importante para infeces intra-abdominais a ultra-sonograa, devido, principalmente ao baixo custo e facilidade de realizao beira do leito; como limitao principal do mtodo temos o fato do resultado estar na dependncia da experincia do operador. Em alguns casos, como no exame do retroperitnio, necessria a tomograa computadorizada; esta mais sensvel, principalmente se for realizada com a administrao de contraste. Toda coleo anormal intra-abdominal deve ser puncionada e drenada, e o material coletado deve ir para exame microbiolgico. A drenagem percutnea, guiada por mtodo de imagem tem se mostrado to eciente como a laparotomia e deve ser o procedimento de escolha, porm em casos de diagnstico difcil ou de re-intervenes, a laparotomia sobrepe7,13. Deve-se examinar se existe eritema, secreo purulenta e edema no local cirrgico de pacientes em ps-operatrio. Reavaliar se no existe a necessidade de abordagem cirrgica. Sempre enviar o material obtido de secrees no intraoperatrio para realizao de colorao de Gram e cultura (Evidncia B-II) 6. INFECO RELACIONADA A CATETERES VENOSOS CENTRAIS A utilizao de acesso venoso central fundamental para o tratamento de pacientes graves internados em unidades de terapia intensiva. Pacientes de UTI podem apresentar febre relacionada presena do cateter central. Pode existir inRBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva
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feco no local da puno ou infeco sistmica a partir de contaminao da parte intravascular do cateter. Nessas situaes, h a necessidade da retirada do cateter e do envio de sua extremidade distal (5 cm), em tubo seco, para cultura. As tcnicas mais adequadas so: a semi-quantitativa (tcnica de Maki) e a quantitativa (tcnica de sonicao). A retirada do cateter a regra na suspeita ou conrmao de bacteremia relacionada ao cateter, sendo necessrio um novo cateter central. Este deve ser colocado, preferencialmente, em outro local de puno. A retirada sistemtica do cateter em pacientes com febre apenas no indicada (Evidncia D-III) 14. Os cateteres venosos, arteriais, de presso intracraniana e outros, no devem ser retirados apenas por febre recente de causa desconhecida, nem trocados rotineiramente, exceto o cateter de Swan-Ganz que deve ser retirado ou trocado antes do 5 dia de uso. A colocao de um cateter venoso tem que ser feita usando-se tcnica assptica, com todo o material necessrio para evitar acesso bacteriano corrente sangnea. Acesso por via subclvia tem menor probabilidade de infeco que por via jugular ou femoral, principalmente quando no-tunelizado 14. A coleta de hemocultura tambm est indicada em caso de suspeita de infeco relacionada ao cateter. Deve-se coletar duas amostras de sangue perifrico por venopuno para realizao de culturas e no utilizar o cateter suspeito para obteno das amostras, em caso de suspeita de infeco relacionada ao cateter. Na possibilidade de realizao de culturas pela tcnicas quantitativas, pode-se coletar amostra de sangue pelo cateter suspeito e outra amostra por venopuno (Evidncia B-II) 6. OUTRAS RECOMENDAES DE DESTAQUE Enviar para cultura tanto o introdutor quanto a ponta do cateter de Swan-Ganz, em caso de suspeita de infeco relacionada a cateter. (Evidncia C-II) 6. No se recomenda a realizao de culturas de rotina dos lquidos infundidos pelo cateter, a no ser que exista forte evidncia epidemiolgica. (Evidncia B-III) 6. No realizar rotineiramente a troca de cateter atravs de o-guia. Deve ser trocado apenas quando houver obstruo no cateter sem sinais de infeco ou existir suspeita de infeco e no existem sinais clnicos conrmatrios de possvel infeco pericateter (hiperemia, edema ou presena de secrees). Entretanto, se a cultura do cateter retirado resultar positiva, o mesmo deve ser repassado em outro local (Evidncia B-III) 6 . No h recomendao para remoo de cateter inserido sob condies de emergncia, a no ser que haja quebra das tcnicas de anti-sepsia. Para pacientes com hemoculturas negativas e culturas de ponta de cateter positivas, deve-se considerar o tratamento ou a coleta subseqente de culturas de pacientes imunodeprimidos ou portadores de valvas prostticas. Aps a remoo do cateter colonizado, associado com infeco de corrente sangnea, e persistindo a bacteremia ou a fungemia ou a no melhora clnica entre 48 e 72 horas, mesmo com o tratamento emprico adequado, deve ser feita investigao para endocardite bacteriana, tromboebite spVolume 16 - Nmero 2 - Abril/Junho 2004
tica ou outra infeco metasttica (Evidncia B-III) 14. Os pacientes que necessitam cateteres de triplo-lmem podem se beneciar do uso de cateteres impregnados com antibiticos 14,15. ENDOCARDITE A endocardite bacteriana um quadro grave e de rpida disseminao devido ao deslocamento de mbolos spticos para a corrente sangnea. Seu diagnstico conrmado pela presena de hemocultura positiva e a demonstrao clara de um processo vegetante no endocrdio, geralmente sobre um folheto valvar, por meio de um ecocardiograma transtorcico e, quando da no visualizao da vegetao por esse meio, realizar ecocardiograma transesofgico16. Em algumas situaes faz-se necessrio a realizao de procedimento cirrgico para controle do foco infeccioso. Os pacientes com insucincia cardaca aguda ou choque cardiognico tambm so candidatos cirurgia. Leses das vlvulas mitral e artica mais comumente necessitam de correo cirrgica. Infeco perivalvular e ausncia de melhora com o uso esquema antibitico referendado pelas culturas tambm so indicaes de cirurgia. O tamanho da vegetao, per se, no justica interveno cirrgica. Leses maiores embolizam com mais freqncia e embolizao recorrente, aps instituio de tratamento antimicrobiano efetivo, uma indicao de retirada da vlvula17. As infeces fngicas devem ser tratadas cirurgicamente e as por Gram-positivos, tendo como exemplo o S. aureus, tm maior probabilidade de levar troca valvular. INFECO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL O encfalo pode ser o local primrio do processo infeccioso desencadeador de sepse. O controle de infeco menngea faz-se apenas com antibiticos; no entanto, grandes abscessos enceflicos, principalmente se nicos, exigem drenagem cirrgica. O mesmo se recomenda para empiemas intracranianos. Deve-se submeter puno liqurica, aps realizao de tomograa, pacientes que inexplicavelmente apresentam alterao do sensrio ou sinais focais e presena de febre. O material deve ser enviado para bacterioscopia e cultura para bactrias, fungos e microbactrias, caso haja suspeita clnica (Evidncia B-III) 6. OUTRAS INFECES Os focos infecciosos tradicionalmente descritos como responsveis por sepse de causa desconhecida so a colecistite acalculosa e a sinusite. A colecistite acalculosa deve ser suspeitada no paciente grave que no se alimenta, apresentando queixas lgicas no quadrante superior direito do abdmen e alteraes de funo heptica. Deve ser investigada, principalmente, com ultra-sonograa e pode necessitar de controle cirrgico. A sinusite acontece mais freqentemente em pacientes com sondas nasais (traqueais ou gstricas). Deve-se realizar a aspirao do material para realizao de colorao de Gram, culturas para bactrias aerbias e anaerbias, e tambm para fungos, se houver suspeita clnica e tomogrca de sinusopa-
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tia, em pacientes spticos e que estejam apresentando febre e suspeita-se que seja o foco infeccioso (Evidncia B-II) 6. CONTROLE DAS INFECES - VIGILNCIA A vigilncia das infeces hospitalares faz parte dos principais componentes do controle dessa importante complicao do paciente hospitalizado, principalmente em unidades de terapia intensiva. Programas de vigilncia e de controle de infeco hospitalar levam grande reduo das taxas de infeco dos tratos urinrio e respiratrio, do local cirrgico e da corrente sangnea. Os quatro principais componentes para o sucesso da preveno das infeces hospitalares so: 1) um epidemiologista para 1.000 leitos ocupados; 2) uma enfermeira treinada e especializada no controle de infeco hospitalar para cada 250 leitos; 3) um sistema de vigilncia planejado e 4) uma divulgao das taxas de infeco aos funcionrios do hospital 18. Estudo demonstrando a eccia da vigilncia de infeco hospitalar, realizado por Haley e col. 1985, apresentou diminuio nas taxas de infeco hospitalar em torno de 32% para hospitais que implantaram um sistema de vigilncia de infeco hospitalar com os itens descritos. Por outro lado, os hospitais sem nenhum programa de vigilncia ou com programas pouco ecazes, tiveram um aumento nas taxas de infeco hospitalar de 18%, durante o perodo estudado de 5 anos 19. VIGILNCIA EPIDEMIOLGICA Dene-se vigilncia epidemiolgica como a coleta de dados diria, com tabulaes, anlises e divulgao desses dados para os prossionais de sade de determinada unidade, como por exemplo, as unidades de terapia intensiva ou para os funcionrios de todo o hospital. Alguns aspectos devem ser levantados, pois a vigilncia do hospital, com coleta detalhada baseada em dados clnicos e microbiolgicos de todos os pacientes internados, demanda muito tempo da equipe do servio de controle de infeco hospitalar (SCIH). VIGILNCIA DO PROCESSO As medidas de controle so recomendaes que devem ser incorporadas e estimuladas no dia-a-dia, por todos os prossionais de sade no intuito que sejam os auxiliadores na preveno das infeces. importante ressaltar que as medidas de controle de infeco hospitalar s sero ecazes se os prossionais da sade adotarem medidas preconizadas e tambm incorporarem mudanas de comportamento nas atividades rotineiras. RECOMENDAES Infeco respiratria Deve-se obter uma amostra de secreo traqueal ou lavado bronquioloalveolar para exame direto (Gram) e cultura. Encaminh-la para o laboratrio de microbiologia com intervalo de at duas horas da realizao da coleta (Evidncia A-II) 6. Deve-se obter o lquido pleural e envi-lo para cultura, sempre que possvel para os pacientes que apresentem inltrado pulmonar adjacente ou alguma outra razo para suspeita de infeco (Evidncia A-II) 7. Infeco da Corrente Sangnea Obter hemoculturas adicionais quando existir alta suspeita de bacteremia ou fungemia (Evidncia B-II) 6. Coletar duas amostras de sangue, com volume de pelo menos 10 a 15 ml de sangue perifrico de locais de venopuno diferentes, aps a correta desinfeco da pele com iodo povidine, para pacientes sem cateter vascular (Evidncia A-II) 6. Caso no seja possvel obter amostras de sangue perifrico de dois locais diferentes, existe a recomendao para uma das amostras ser de sangue perifrico, e a outra amostra colhida atravs do sangue aspirado do cateter central (Evidncia A-II) 6. Infeco Genitourinria Deve-se coletar a urina dos pacientes com sonda vesical, da sua poro nal e no da bolsa coletora para a realizao de urocultura (Evidncia B-II) 6. Deve-se transportar esse material para o laboratrio o mais rpido possvel a m de se evitar multiplicao bacteriana (Evidncia B-II) 6. O material dever estar sob refrigerao, caso exista a possibilidade de ocorrer demora no transporte por tempo superior a uma hora (Evidncia B-II) (6. Infeco Abdominal e de Ferida Cirrgica Enviar sempre o material obtido de secrees no intraoperatrio para realizao de colorao de Gram e cultura (Evidncia B-II). Infeces Relacionadas a Cateteres Venosos Centrais A retirada sistemtica do cateter em pacientes com febre apenas, no indicada (Evidncia D-III)14. Na possibilidade de realizao de culturas pela tcnicas quantitativas, pode-se coletar amostra de sangue pelo cateter suspeito e outra amostra por venopuno (Evidncia B-II) 6. Enviar para cultura tanto o introdutor quanto a ponta do cateter de Swan-Ganz em caso de suspeita de infeco relacionada ao cateter. (Evidncia C-II)6. No se recomenda a realizao de culturas de rotina dos lquidos infundidos pelo cateter, a no ser que exista forte evidncia epidemiolgica. (Evidncia B-III)6. No realizar rotineiramente a troca de cateter atravs de o-guia. Deve ser trocado apenas quando houver obstruo sem sinais de infeco ou existir suspeita de infeco e no existem sinais clnicos que conrmem possvel infeco pericateter (hiperemia, edema ou presena de secrees). Entretanto, se a cultura do cateter retirado resultar positiva, o mesmo deve ser repassado em outro local (Evidncia B-III)6. Aps a remoo do cateter colonizado, associado com infeco de corrente sangnea, e persistindo a bacteremia ou a fungemia ou a no melhora clnica entre 48 e 72 horas, mesmo com o tratamento emprico adequado, deve ser feita investigao para endocardite bacteriana, tromboebite sptica ou outra infeco metasttica (Evidncia B-III)14.
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Infeco do Sistema Nervoso Central Deve-se submeter puno liqurica, aps realizao de tomograa, pacientes que inexplicavelmente apresentam alterao do sensrio ou sinais focais e presena de febre. O material deve ser enviado para bacterioscopia e cultura para bactrias, fungos e microbactrias, caso haja suspeita clnica (Evidncia B-III)6. Outras infeces Deve-se realizar a aspirao do material para realizao de colorao de Gram, culturas para bactrias aerbias e anaerbias, e tambm para fungos, se houver suspeita clnica e tomogrca de sinusopatia, em pacientes spticos e que estejam apresentando febre e acredita-se que esse seja o foco infeccioso (Evidncia B-II)6. RESUMO Freqentemente, o mdico se depara com pacientes com o diagnstico de sepse, quer na sala de emergncia ou em unidades de terapia intensiva. Em decorrncia da alta mortalidade dos casos de infeco, principalmente por bacteremia, com ateno especial para os Gram-negativos e Staphylococcus aureus, a realizao de uma investigao clnica, se faz necessria. O objetivo desta reviso mostrar para o mdico o quanto importante identicar o local da infeco destes pacientes e mostrar algumas evidncias em mtodos diagnsticos e teraputicos em doenas infecciosas, que muitas vezes no so realizadas por ns. Unitermos: sepse, infeco, controle de foco, tratamento, cirurgia, antibiticos. REFERNCIAS
01. Angus D, Linde-Zwirble WT, Lidicker J et al - Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated cost of care. Crit Care Med, 2001;29:1303-1310. 02. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S et al - The inuence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest, 2000;118,146-155. 03. Silva E, Pedro MA, Sogayar ACB, Mohovic T, Silva CLO, Janiszewski M, Cal RGR, de Sousa F, Abe TP, de Andrade J, de Matos JD, Rezende E, Assuno M, Avezum , Rocha PCS, de Matos GFJ, Bento AM, Corra AD, Vieira PCB, Knobel E. Critical Care 2004, 8:R251-R260. 04. Alberti C, Brun-Buisson C, Burchardi H et al - Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med, 2002;28:108-121. 05. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A et al - Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med, 2001;163:1730-1754. 06. OGrady NP, Barie PS, Bartlett JG et al - Practice guidelines for evaluating new fever in critically ill adult patients. Task Force of the Society of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 1998;26:1042-1059. 07. Llewelyn M, Cohen J - Diagnosis of infection in sepsis. Intensive Care Med, 2001;27:(Suppl1)S10-S32. 08. World Health Organization. Prevention of hospital-acquired infections - A practical guide 2nd Ed, 2002. 09. Smulders K, Hoeven H, Weers-Pothoff I et al - A randomized clinical trial of intermittent subglottic secretion drainage in patients receiving mechanical ventilation. Chest, 2002;121:858-862. 10. Gastinne H, Wolff M, Delatour F et al - A controlled trial in intensive care units of selective decontamination of the digestive tract with nonabsorbable antibiotics. The French Study Group on Selective Decontamination of the Digestive Tract. N Engl J Med, 1992;326:594-599. 11. Cook D, Guyatt G, Marshall J et al - A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med, 1998;338:791-797. 12. Center for Disease Control. Guideline for Prevention of Catheter-associated Urinary Tract Infections. http://www.cdc.gov/ncidod/hip/GUIDE/uritract. htm acessado em 14/02/2003. 13. Jimenez MF, Marshall JC - Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med, 2001;27:(Suppl1):S49-S62. 14. The Health Care Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Am J Infect Control, 2002;30:476-489. 15. Darouiche RO, Haad II, Heard SO et al. A comparison of two antimicrobialimpregnated central venous catheters. Catheter Study Group. N Engl J Med, 1999;340:1-8. 16. Ad Hoc Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, American Heart Association. Diagnosis and Management of Infective Endocarditis and Its Complications. Circulation, 1998;98:2936-2948. 17. Bonow RO, Carabello B, de Leon AC Jr et al - ACC/AHA guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Valvular Heart Disease). J Heart Valve Dis. 1998;7:672-707. 18. Eggimann P, Pittet D - Infection Control in the ICU. Chest, 2001;120:2059-2093. 19. Haley RW, Culver DH, White JW et al - The efcacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in US hospitals. Am J Epidemiol, 1985;121:182205.
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Disfuno de Mltiplos rgos

Multiple Organ Dysfunction
Elizer Silva 1, Jairo Bittencourt Otero 2.
SUMMARY This document summarizes the main evidences available in the literature on the mechanism of multiple organ dysfunction in sepsis. Besides, this document describes the clinical descriptors of organ dysfunction commonly used in the intensive care units and in clinical trials Key Words: sepsis, multiple organ dysfunction, pathophysiology.
oi realizado uma reviso sistemtica da literatura, tomando-se primariamente como base de dados a MedLine, no perodo de junho de 1992 a setembro de 2002, e utilizando-se como descritor principal o termo disfuno de mltiplos rgos (multiple organ dysfunction) e sepse (sepsis). Secundariamente, foram recuperadas referncias bibliogrcas a partir de outras fontes e bases de dados. Sempre que pertinente, todas as referncias foram classicadas de acordo com o nvel de evidncia, seguindo-se os critrios descritos por Sackett. A causa mais comum de morte em pacientes com sepse a disfuno de mltiplos rgos (DMO), caracterizada pela deteriorao aguda da funo de dois ou mais rgos. Os rgos habitualmente envolvidos so pulmes, rins, corao (incluindo o sistema vascular) e fgado. Coagulopatia, a depender da denio, parece ser o denominador comum de todo o processo microvascular que embasa siopatologicamente a DMO. Outro rgo comumente envolvido o sistema nervoso central, designado como encefalopatia sptica. No entanto, sua real prevalncia desconhecida, uma vez que pacientes spticos se encontram, muitas vezes, sedados. MECANISMOS PROPOSTOS PARA DISFUNO CELULAR I Formao de Energia O metabolismo celular inadequado, em decorrncia de defeitos na produo de energia, parece ser uma das principais causas de disfuno orgnica em pacientes spticos 1. Do ponto de vista siolgico, a adenosina trifosfato (ATP) a fonte energtica para a manuteno do metabolismo celular. A energia liberada a partir da reao de hidrlise da ATP utilizada como fonte energtica para vrios processos metablicos, incluindo transporte ativo, em nvel de membrana celular, e sntese/degradao protica. Na maioria das clulas, a produo de ATP ocorre, primariamente, na mitocndria, atravs do processo denominado fosforilao oxidativa. O perfeito funcionamento destes aparatos celulares depende da disponibilidade de oxignio. Sendo assim, o meta-
bolismo energtico pode ser interrompido ou pela menor disponibilidade de oxignio s clulas ou por alterao intrnseca do funcionamento da mitocndria (disfuno mitocondrial). II Diminuio da Disponibilidade de Oxignio Tecidual Os seres humanos so organismos aerbios estritos. Assim, no sobrevivem, exceto por curto perodo de tempo, falta de oxignio. Muito se tem discutido a respeito do papel da diminuio da disponibilidade de oxignio s clulas, sem choque documentado, na siopatologia da sepse 1-3. Sabe-se, no entanto, que em algumas fases evolutivas do choque sptico inequvoca a participao da hipxia tecidual. Abaixo esto os quatro dos principais mecanismos envolvidos na menor disponibilidade de oxignio em nvel tecidual: a) Hipotenso Arterial e Diminuio do Dbito Cardaco A hipotenso arterial o resultado da combinao de vasodilatao perifrica e da sndrome de extravasamento vascular (leak capillary syndrome)4. Vale ressaltar que, alm da hipovolemia, absoluta ou relativa, que contribui para a diminuio do dbito cardaco, existe uma alterao da funo do msculo cardaco, per se, conhecida como depresso miocrdica5. Estas alteraes hemodinmicas combinadas induzem a importante diminuio do transporte e da oferta de oxignio aos tecidos, caracterizando o que se conhece por hipxia estagnante. A descrio clssica de elevado dbito cardaco nos quadros spticos s ocorre aps reposio volmica, gerando, nestas circunstncias, um estado de hiperuxo. Os mecanismos siopatolgicos envolvidos na intensa vasodilatao perifrica so: a) ativao da xido ntrico sintetase induzida, b) diminuio da atividade da vasopressina e c) ativao dos canais de K+ ATP-sensveis na membrana celular do msculo liso vascular. A combinao destes processos promove intensa vasoplegia, responsvel pela diminuio do poder vasoconstritor das catecolaminas. O extravasamento capilar se d pela ao de substncias proteolticas agindo sobre as pontes celulares que unem as clulas endoteliais. A intensidade das alteraes siopatolgicas depende da leso endotelial e do grau de permeabilidade capilar. Essas alteraes agravam a hipovolemia observada
1. Supervisor da Unidade de Terapia Intensiva Hospital Albert Einstein 2. Professor de Medicina da Universidade Luterana do Brasil, ex-Presidente da Associao de Medicina Intensiva Brasileira Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao: 02 de julho de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Elizer Silva - Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627 5 Andar - Morumbi - 05651-901 So Paulo, SP - Fone: (11) 3747-1520 - E-mail: eliezer@einstein.br
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em pacientes spticos. Depresso miocrdica caracteriza-se como perda parcial da funo sistlica e com conseqente diminuio da frao de ejeo do ventrculo esquerdo, a depresso miocrdica o resultado de dois mecanismos siopatolgicos bsicos: a) presena de substncias depressoras na corrente sangnea, como TNF e IL-1 e xido ntrico, o qual, em parte, secundrio expresso das prprias citocinas; b) miosite com perda de massa miocrdica. b) Redistribuio do Fluxo Sangneo Tecidual a distribuio do uxo sangneo orientado pela demanda metablica tecidual. medida que o oxignio se libera da hemoglobina, uma substncia vasodilatadora (nitrosotiol de baixo peso molecular ou mesmo a ATP extracelular) liberada da hemcia, a qual age diretamente nas arterolas modulando a oferta de oxignio tecidual6. Na sepse, h importantes alteraes no tnus vascular e na densidade de capilares abertos proporcional demanda metablica. Do ponto de vista de orientao do uxo, existe uma perda importante da modulao do tnus vascular, restringindo a capacidade das arterolas em direcionar o uxo, principalmente por perda da capacidade de vasoconstrio (j descritos os mecanismos que induzem vasodilatao). Este fenmeno explica, em parte, a observao concomitante de reas de hipo e hiperperfuso tecidual. c) Shunt Perifrico este fenmeno ocorre quando quantidades expressivas de oxignio que deveriam ser incorporadas cadeia respiratria no atingem ou no so utilizadas pela mitocndria. Atualmente, vrias tcnicas esto disponveis para se avaliar a microcirculao e a real utilizao celular do oxignio, estas tcnicas tm evidenciado distintos gradientes de PO2 entre a microvasculatura e sangue venoso durante a hemorragia e a endotoxemia, sendo que o maior gradiente observado na sepse. A principal hiptese gerada a partir destes dados que o gradiente se forma pelo surgimento ou agravamento do shunt tecidual ou microcirculatrio presente na sepse. d) Trombose difusa na Microcirculao a ativao endotelial secundria exposio destas clulas na endotoxina e citocinas inamatrias, acarreta expresso do fator tecidual na membrana tanto de moncitos circulantes quanto em clulas endoteliais. A ligao deste fator tecidual ao fator VIIa, desencadeia a cascata de coagulao responsvel, na sepse, pela formao de trombos na microcirculao e, por conseqncia, diminuio do aporte de oxignio tecidual e sua disponibilidade em nvel tecidual. III Disfuno Mitocondrial Mesmo que a disponibilidade de oxignio no estivesse comprometida, existem vrias evidncias na literatura que apontam para disfuno mitocondrial como um dos principais mecanismos siopatolgicos da disfuno celular e, conseqentemente, da disfuno orgnica 7. Uma fonte potencial de disfuno mitocondrial pode ser a abertura de um poro inespecco na membrana mitocondrial. Este poro de transio da permeabilidade mitocondrial (MPTP, do ingls mitochondrial permeability transition pore) est, habitualmente, fechado. Contudo, sob certas condies, como perodos de isquemia-reperfuso ou exposio celular a toxinas, os MPTP abrem, levando dissipao do gradienVolume 16 - Nmero 2 - Abril/Junho 2004
te protnico mitocondrial (despolarizao mitocondrial) e, desta forma, impedindo a sntese de ATP. Outro mecanismo siopatolgico proposto a leso celular ps-isquemia, que pode levar disfuno mitocondrial mesmo aps a oxigenao tecidual ter sido restabelecida. Este fenmeno, presente desde a instalao do quadro sptico, se repete a cada instabilidade hemodinmica e seu posterior tratamento. Por exemplo, a respirao celular de tbulos renais submetidos hipxia tecidual est inibida durante a reoxigenao, basicamente pela disfuno do complexo enzimtico mitocondrial. Depleo de ATP dentro da mitocndria pode contribuir para o dano irreversvel da organela durante episdios de isquemia tecidual e hipxia celular. IV Resposta Inamatria Aps interao da bactria (ou outro microrganismo) com a clula do hospedeiro, se inicia uma srie de eventos destinados a debelar o processo infeccioso. Ao se considerar uma infeco por Gram-negativos, a resposta inamatria se inicia aps a interao do LPS (endotoxina) com a protena ligadora do LPS (LBP, do ingls LPS binding protein). Este complexo, posteriormente, se liga ao receptor de membrana CD14 que, juntamente com as protenas Toll-like, iniciaro a sinalizao intra-celular que culmina, atravs da mediao do NFk, com ativao de genes relacionados produo de citocinas8. Estas molculas sero as responsveis por muitos dos sinais e sintomas vistos no paciente sptico, bem como participaro, direta ou indiretamente, na gnese ou na perpetuao das disfunes orgnicas. Em paralelo e, em parte, tambm conseqncia da presena de citocinas e outras molculas inamatrias na corrente sangnea, se inicia a migrao neutroflica (MN). Tomando como exemplo a leso pulmonar, a MN induzida por quimiocinas, a partir da vasculatura dos pulmes para dentro dos alvolos, envolvendo a ultrapassagem dos neutrlos atravs do endotlio, da matriz intersticial e das junes celulares que unem o epitlio alveolar. Assim, os neutrlos podem danicar o mecanismo de depurao alveolar e, desta forma, preencher os alvolos com uidos em condies caracterizadas como inamao pulmonar ou leso pulmonar aguda. Outro processo siopatolgico partcipe da resposta inamatrio e bastante explorado a apoptose ou morte celular programada. Na sepse, a apoptose dos neutrlos, por exemplo, pode ser desencadeada atravs de receptores celulares de superfcie e pela liberao do citocromo e pela mitocndria. Esses processos so estreitamente regulados por inibidores de apoptose e caspases. Caspases, por sua vez, possuem ao pr e anti-apopttica e, portanto, intervenes teraputicas sobre elas alterariam a resposta inamatria, o que, do ponto vista de investigao clnica, bastante atraente. Vrios estudos tm demonstrado como a resposta inamatria sistmica leva disfuno endotelial, incluindo as alteraes na adesividade celular, na coagulao e na regulao do tnus vasomotor. Alguns estudos in vivo, tm sugerido que a densidade de capilares perfundidos est alterada na sepse, de tal sorte que algumas unidades microvasculares esto hiperperfundidas, possivelmente levando a shunt, enquanto que outras unidades esto hipoperfundidas (ou mesmo sem uxo) devido presena de agregados de hemcias e/ou leuccitos.
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DISFUNES ORGNICAS Alteraes siopatolgicas e clnicas das principais disfunes orgnicas observadas nos pacientes spticos: Sistema Nervoso Central A resposta inamatria sistmica secundria ao quadro infeccioso parece ser a explicao mais aceita atualmente para os estados de encefalopatia sptica. Clinicamente esta situao pode ser denida pela presena de diminuio do nvel de conscincia com sinais neurolgicos focais, mioclonias ou, at mesmo, convulses. Outros autores apenas consideram alterao do estado mental caracterizada por anormalidades cognitivas ou comportamentais. Assim, a prpria incidncia da encefalopatia sptica depende precipuamente da denio utilizada. De forma simplista, todo o paciente sptico que apresente anormalidades sbitas da cognio, passando por estados de agitao ou at coma, sem outra causa aparente, deve ser considerado portador de encefalopatia sptica. No entanto, permanece sem respostas claras se estas alteraes no estado mental ou a perda da ligao neuroendcrina entre os rgos um processo adaptativo ou patolgico. Como ser demonstrado a posteriori, o ndice de coma de Glasgow utilizado para avaliar a condio neurolgica desses pacientes. No entanto, a utilizao freqente de sedao prejudica esta avaliao. Leso Pulmonar Aguda com Disfuno Respiratria A principal caracterstica da leso pulmonar aguda o inltrado neutroflico e o aumento da permeabilidade alvolo-capilar. Estes dois fenmenos, secundrios liberao de mediadores inamatrios, so responsveis pelo preenchimento alveolar e, por conseguinte, do shunt pulmonar, o que, em ltima anlise, leva a grave hipoxemia. Todo este processo inamatrio induz a alteraes alveolares graves, com inltrado exsudativo, colapso alveolar e diminuio importante da complacncia pulmonar. Radiologicamente os pacientes com leso pulmonar aguda apresentam um inltrado interstcio-alveolar difuso. A tomograa de trax revela reas de preenchimento e de colapso alveolar preponderantemente nos segmentos posteriores dos lobos pulmonares (efeito gravitacional). Clinicamente estes pacientes desenvolvem grave hipoxemia, diminuio da relao PaO2/FiO2 e da complacncia pulmonar esttica. Freqentemente estes pacientes so submetidos ventilao mecnica invasiva, necessitando elevados nveis de PEEP para manter os alvolos abertos aps manobras de recrutamento alveolar 9. Insucincia Renal Aguda e Disfuno Gastrintestinal Insucincia renal aguda (IRA) um evento clnico bastante comum afetando 2% a 5% dos pacientes hospitalizados e at 10% a 30% daqueles internados em unidades de terapia intensiva. Isquemia renal um dos mais importantes antecedentes identicados em pacientes com IRA, chegando a 50% dos casos. At recentemente, a necrose foi imputada como a principal causa de morte celular envolvida na IRA. Este conceito teve origem no fato de se atribuir como sinnimas IRA e necrose tubular aguda (NTA). Quando h necrose celular, as clulas perdem a integridade de suas membranas e o contedo intracelular extravasa. O extravasamento deste material sobre os tecidos adjacentes pode desencadear resposta inamatria induzida por isquemia-reperfuso, a qual considerado ser a principal causa de dano tecidual e, por conseguinte, da disfuno orgnica. As alteraes na funo de barreira do intestino na doena grave esto provavelmente associadas a mltiplos fatores, incluindo induo da isoforma induzvel da xido ntrico sintetase e superproduo de xido ntrico, alteraes do citoesqueleto e distrbios na respirao celular e, possivelmente, aumento da apoptose epitelial. leo, traduzindo a diculdade de se manter peristalse propulsiva de forma coordenada, um fenmeno invariavelmente associado a grandes cirurgias abdominais, ao choque ou sepse. Disfuno Cardiovascular Uma das caractersticas que mais est ligada doena sptica a hipotenso arterial e a depresso miocrdica, apesar dos elevados valores de dbito cardaco observados no perodo ps-reposio volmica. Como j destacado, os principais fatores que contribuem para as alteraes observadas na vasomoo desses pacientes so: a) liberao exacerbada de xido ntrico, b) decincia de vasopressina e c) abertura dos canais de potssio. Depresso miocrdica, freqentemente mascarada pela diminuio da ps-carga e dos elevados valores de DC (psreanimao), pode ser mais bem entendida como resultante de disfuno celular, secundria a vrios mediadores, associada leso muscular de natureza inamatria. Do ponto de vista clnico, a disfuno cardiovascular na sepse e no choque sptico caracterizada por hipotenso arterial, baixas presses de enchimento (presso venosa central e presso da artria pulmonar ocluda), baixa resistncia vascular sistmica e aumento da presso de artria pulmonar. O dbito cardaco encontra-se elevado aps adequada reposio volmica. O dado que conceitua ou determina a presena de choque sptico a refratariedade da hipotenso arterial frente reposio volmica. Portanto, para manuteno da presso arterial se faz necessrio o uso de drogas vasopressoras. A maioria dos descritores de disfuno orgnica utiliza a combinao de presso arterial, freqncia cardaca e uso de drogas vasoativas para caracterizar a gravidade da disfuno cardiovascular. Coagulopatia e Trombolia Adquirida Recentemente os conhecimentos sobre o sistema de coagulao sofreram mudanas, evoluindo do clssico modelo de cascata para um sistema onde a participao celular fundamental, podendo ser dividido em trs etapas: iniciao, amplicao e modulao. A iniciao realizada prxima ao endotlio, pelo fator tecidual (TF), de origem endotelial, complexado ao fator VII ativado (VIIa). Este processo limitado ao endotlio, formando pequenas quantidades de trombina (a partir da pr-trombina), insucientes para levar coagulao efetiva, porm ativam plaquetas e o complexo protrombinase (fatores Xa e Va). Protegidos da ao de inibidores da coagulao pela localizao na superfcie plaquetria, os fatores de coagulao amplicam a formao de trombina em larga escala, levando
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formao de brina que, por sua vez, exerce feedback positivo em sua via. A modulao do sistema feita por trs inibidores. A iniciao limitada ao endotlio pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que inibe o complexo TF:VIIa:Xa. A amplicao inibida em dois pontos. A formao de trombina diminuda pela protena C ativada (aPC) que impede a ao dos fatores Va e VIIIa. Importante ressaltarmos que a protena C precisa ser ativada pela trombomodulina, uma protena de membrana endotelial que, por sua vez, ativada pela trombina. Desta maneira a trombina exerce feedback negativo em sua via. A sepse uma causa conhecida de coagulao intravascular disseminada (CIVD), a ativao da coagulao pode ser demonstrada na sepse pelos nveis elevados de TF, permitindo a inicializao da coagulao. O sistema de amplicao tambm est ativado, demonstrado pelos nveis elevados de fragmentos de pr-trombina e do complexo trombinaATIII, assim como baixos nveis de ATIII, que est sendo consumida. A diminuio de expresso de trombomodulina endotelial diminui a formao de aPC, retirando o feedback negativo de trombina e impedindo a atuao de aPC em nvel intracelular, como j descrito. A formao excessiva de brina no consegue ser contida pelo sistema de brinlise, podendo ser causa de leso orgnica devido obstruo de microcirculao. Embora os critrios de CIVD sejam controversos, recentemente foi elaborado pela Scientic Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a seguinte denio consensual: CIVD uma sndrome adquirida caracterizada pela ativao intravascular da coagulao secundria a diferentes causas. Pode-se originar e causar grave dano a microvasculatura, a qual pode ser sucientemente grave a ponto de desencadear disfuno de mltiplos rgos. Disfuno Heptica Assim como outras disfunes orgnicas desencadeadas pelo processo sptico, a disfuno heptica pode ser secundria interferncia direta sobre o funcionamento celular ou hipoperfuso tecidual. Em paralelo, a disfuno heptica e a conseqente diminuio na depurao de vrias substncias podem acentuar a resposta inamatria ao retardar a depurao de endotoxina e/ou de citocinas. O efeito clnico mais conhecido da disfuno heptica a hiperbilirrubinemia s custas do aumento da bilirrubina direta. O segundo achado da disfuno heptica, freqentemente utilizado como indicador da funo heptica, o alargamento do tempo de atividade da protrombina (TP) tambm considerado como indicador de CIVD ou disfuno hematolgica. Outra caracterstica da disfuno heptica sua contribuio hiperlactatemia. Como se sabe, hiperlactatemia na sepse multifatorial. Os principais fatores que contribuem para hiperlactatemia so diminuio acentuada da perfuso tecidual, inibio da piruvato desidrogenase e diminuio da depurao do lactato pelas clulas hepticas. Embora a disfuno heptica isoladamente no seja responsvel pela hiperlactatemia na sepse, pode contribuir para sua manuteno ou pelo atraso de sua normalizao. DESCRITORES CLNICOS DE DISFUNO ORGNICA A introduo do termo, Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos (SDMO) reete um consenso emergente que, disfuno orgnica compreende um espectro varivel, desde disfunes menores at falncia irreversvel da funo orgnica. Alm do que, a identicao desta sndrome carreia importante aspecto prognstico. SDMO a principal causa de morte pacientes internados em unidades de terapia intensiva. A estimativa de sua prevalncia varia dependendo da populao estudada e dos critrios utilizados para denir a sndrome. Nos Estados Unidos, a prevalncia da SDMO de 15% levando-se em conta todas as admisses na UTI, e responsvel por at 80% das mortes dentro da UTI, e resulta num custo de mais de 100.000 dlares por paciente ou 500.000 dlares por sobrevivente. Uma das grandes discusses a cerca do tema gira em torno da denio ou dos melhores descritores de cada disfuno orgnica. No objetivo deste captulo avaliar, separadamente, cada descritor. Ns apresentaremos dois sistemas atuais, recentemente validados, como exemplos destes sistemas. O primeiro, descrito por Le Gall e col. 10, que envolve a anlise de seis sistemas/rgos sistemas nervoso central, respiratrio, cardiovascular, renal, hematolgico e heptico (Tabela 1). Este sistema permite montar um escore de gravidade, especialmente utilizado no dia de admisso. O segundo, descrito por Vincent e col. 11, utiliza um sistema simplicado, sem conotao prognstica, mas que possibilita a monitorao dos sistemas orgnicos diariamente, durante a evoluo da doena crtica. Uma caracterstica peculiar deste sistema que considera a utilizao de drogas vasoativas na normalizao das variveis cardiovascula-
Tabela 1 Pontos de Corte para os Intervalos de Nveis de Gravidade para cada uma das Variveis 18 Variveis Escala de coma de Glasgow PaO2/FiO2 sob VM ou CPAP, mmHg (kPa) Freqncia cardaca, bat/min Presso arterial sistlica, mmHg Uria, mmol/l (g/L) Creatinina, mol/l (mg/dl) Diurese, l/dia Leuccitos, x 109/L Bilirrubinas, mol/L (mg/dl) Plaquetas, x 109/L Tempo de protrombina, % Volume 16 - Nmero 2 - Abril/Junho 2004 0 14-15 Sem VM 30-139 90-239 < 6 (< 0,36) < 106 (< 1,2) 0,75-9,99 2,5-49,9 < 34,2 (< 0,6) 50 25% 1 9-13 250 ( 33,2) 140-159 240-269 ou 70-89 6-9,9 (0,36-0,59) 160-141 (1,2-1,6) 05,-0,74 ou 10 1,0-2,4 ou 50 34,2-68,3 (0,6-4,0) < 50 < 25% Nvel de Gravidade 2 6-8 150-249 (19,9-33,1) 160 270 ou 40-69 10-19,9 (0,60-1,19) > 141 (> 1,6) < 0,5 < 1,0 68,4 (> 4,0) 3 4-5 50-149 (6,6-19,8) < 30 < 40 20 ( 1,2) 4 3 < 50 (< 6,6) -
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Tabela 2 Escore SOFA 1 Respirao PaO2/FiO2, mmHg Coagulao Plaquetas x 103/mm3 Fgado Bilirrubina mg/dl (mol/L) Cardiovascular Hipotenso arterial Sistema nervoso central Escala de coma de Glasgow Renal Creatinina, mg/dl (mol/L) ou diurese < 400 2 < 300 3 < 200 Com suporte respiratrio < 150 1,2 1,9 (20 32) PAM < 70 mmHg 13 14 1,2 1,9 (110 170) < 100 2,0 5,9 (33 101) Dopamina 5 ou dobutamina (qualquer dose)* 10 12 2,0 3,4 (171 299) < 50 6,0 11,9 (102 204) Dopamina > 5 ou adrenalina 0,1 ou nora 0,1 69 3,5 4,9 (300 440) ou < 500 ml/dia < 20 > 12,0 (< 204) Dopamina > 15 ou adrenalina > 0,1 ou nora > 0,1 <6 > 5,0 (> 440) ou < 200 ml/dia 4 < 100
*Agentes adrenrgicos administrados por, no mnimo, 1 hora (em g/kg/min)
res, traduzindo melhor a situao do paciente (Tabela 2). Os autores destacam que os valores atribudos a cada disfuno no devem ser somados. Independente do sistema utilizado, a avaliao diria e cuidadosa das disfunes orgnicas, procurando adequadamente identic-las e corretamente corrigir as anormalidades homeostticas, pode alterar, sobremaneira, a morbimortalidade destes pacientes. RECOMENDAES Os mecanismos propostos para disfuno celular so: diminuio da disponibilidade de oxignio tecidual e resposta inamatria exacerbada. A disfuno mitocondrial pode ser secundria tanto a fenmenos relacionados a deprivao de oxignio quanto ao processo inamatrio no controlado. Metabolismo celular inadequado, em decorrncia de defeitos na produo de energia, parece ser uma das principais causas de disfuno orgnica em pacientes spticos. O perfeito funcionamento dos aparatos celulares depende da disponibilidade de oxignio. Sendo assim, o metabolismo energtico pode ser interrompido ou pela menor disponibilidade de oxignio s clulas ou por alterao intrnseca do funcionamento da mitocndria (disfuno mitocondrial). Os quatros dos principais mecanismos envolvidos na menor disponibilidade de oxignio em nvel tecidual so: hipotenso arterial e diminuio do dbito cardaco, redistribuio do uxo sangneo tecidual, shunt perifrico e trombose difusa da microcirculao. A hipotenso arterial o resultado da combinao de vasodilatao perifrica e da sndrome de extravasamento vascular. Vale ressaltar que alm da hipovolemia, absoluta ou relativa, que contribui para diminuio do dbito cardaco, existe uma alterao da funo do msculo cardaco, conhecida como depresso miocrdica. A resposta inamatria sistmica leva disfuno endotelial, incluindo as alteraes na adesividade celular, na coagulao e na regulao do tnus vasomotor, podendo de-
sencadear disfunes orgnicas. A avaliao diria e cuidadosa das disfunes orgnicas, procurando adequadamente identic-las e corretamente corrigir as anormalidades homeostticas, pode alterar a morbimortalidade destes pacientes. RESUMO Este documento sintetiza as principais evidncias cientcas disponveis na literatura mdica sobre os mecanismos relacionados disfuno de mltiplos rgos na sepse, bem como descreve os principais indicadores clnicos da DMO habitualmente utilizados em unidades de terapia intensiva e em estudos clnicos. Unitermos: sepse; disfuno de mltiplos rgos; siopatologia. REFERNCIAS
01. Hotchkiss RS, Karl IE - Reevaluation of the role of cellular hypoxia and bioenergetic failure in sepsis. JAMA, 1992;267:1503-1510. 02. Marik PE, Varon J - The hemodynamic derangements in sepsis: implications for treatment strategies. Chest, 1998;114:854-860. 03. Anning PB, Sair M, Winlove CP et al - Abnormal tissue oxyg enation and cardiovascular changes in endotoxemia. Am J Respir Crit Care Med, 1999;159:1710-1715. 04. Landry DW, Oliver JA - The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med, 2001;345:588-595. 05. Krishnagopalan S, Kumar A, Parrillo JE et al - Myocardial dysfunction in the patient with sepsis. Curr Opin Crit Care, 2002;8:376-388. 06. De Backer D, Creteur J, Preiser JC et al - Microvascular blood ow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2002;166:98-104. 07. Fink MP, Evans TW - Mechanisms of organ dysfunction in critical illness: report from a Round Table Conference held in Brussels. Intensive Care Med, 2002;28:369-375. 08. Cohen J - The immunopathogenesis of sepsis. Nature, 2002;420:885-891. 09. Barbas CSV, Amato MBP, Carvalho CRR - Sndrome do Desconforto Respiratrio Agudo. In: Silva E, Friedman G - Sepse. Atheneu 1999;133-170. 10. Le Gall JR, Klar J, Lemeshow S et al - The Logistic Organ Dysfunction system. A new way to assess organ dysfunction in the intensive care unit. ICU Scoring Group. JAMA, 1996;276:802-810. 11. Vincent JL, Moreno R, Takala J et al - The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med, 1996;22:707-710.
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RBTI / CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE PARTE II
Distrbios de Coagulao
Coagulation Disorders
Flvia R. Machado1, Elizer Silva2, Werther Brunow de Carvalho3.
SUMMARY This document presents a concise review about sepsis-induced coagulation disturbances, as well as the clinical trials which have used anti-thrombin, activated protein C and tissue factor pathway inhibitor as potential therapeutic agents for septic patients. Key Words: coagulation, sepsis, organ dysfunction, anti-thrombin, activated protein C, tissue factor
coagulopatia responsvel, em grande parte, pela disfuno de mltiplos rgos observada em pacientes com sepse, no entanto, s recentemente a relao entre o processo inamatrio sistmico, a coagulopatia com microtrombose difusa e a hipxia tecidual, acarretando disfuno orgnica, tem sido claramente demonstrada. MTODO Utilizou-se a base de dados MedLine, envolvendo os anos de 1990 at 2002. As principais palavras-chave utilizadas foram: sepse, coagulopatia, anti-trombina, fator tecidual, protena C ativada, diagnstico, teraputica e clinical trials. FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DA COAGULAO Cada fenmeno trombtico desencadeado no organismo acompanhado pela gerao de substncias anticoagulantes e brinolticas. Leso endotelial (incluindo endotoxina), estimula a produo do fator tecidual. O complexo capaz de gerar uma segunda molcula crucial na siologia da coagulao, a trombina. A trombina, por sua vez, atua na transformao do brinognio em brina, a qual um dos principais componentes do cogulo. Alm disso, liga-se trombomodulina, que expressa na superfcie das clulas endoteliais, no processo de ativao da protena C. Trs importantes vias controlam a cascata da coagulao: antitrombina (AT), protena C ativada/protena S e inibidor da via do fator tecidual. A antitrombina, produzida no fgado, um dos mais potentes inibidores da cascata da coagulao. Ela exerce seu papel como anticoagulante atravs da inibio da trombina e dos fatores XIIa, XIa, IXa, Xa, plasmina e calicrena. Alm disso, pode bloquear o complexo VIIa-FT. Alm de inibir a trombina, liga-se a glicosaminoglicanos especcos (na ausncia de heparina) na superfcie das clulas endoteliais, induzindo a sntese de prostaciclina. Esta, por sua vez, inibe a
agregao plaquetria, a expresso de molculas de adeso e a ligao de neutrlos s clulas endoteliais e atenua a liberao de IL-6, IL-8 e TNF a partir das clulas endoteliais (atividade antiinamatria). O inibidor da via do fator tecidual bloqueia a ao do complexo fator VIIa-FT ao se ligar com o fator Xa, impedindo o desencadeamento da cascata da coagulao em sua fase inicial. A principal fonte do inibidor da via do fator tecidual so as clulas endoteliais. Outra molcula importante no controle da cascata de coagulao a protena C. Esta molcula, quando ativada, exerce seu papel como anticoagulante ao inativar os fatores Va e VIIIa, bloqueando a gerao de trombina. Como destacado, a prpria trombina, ao se ligar a trombomodulina, ativa a protena C, funcionando como uma ala de controle da prpria gerao de trombina. Alm desta ao anticoagulante, a protena C ativada capaz de bloquear a ao do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminognio-1)1 e do TAFI (inibidor da brinlise dependente de trombina)2, diminuindo o efeito supressivo destes compostos sobre a brinlise. Portanto, a protena C ativada apresenta um papel pr-brinoltico. Por m, a protena C ativada capaz de reduzir a resposta inamatria por vrios mecanismos. Alm da inibio direta da trombina, bloqueando a ao inamatria dessa molcula, este complexo transloca-se at o ncleo e apresenta mltiplos efeitos: a) diminuindo a gerao de trombina; b) diminuindo a gerao de citocinas inamatrias (bloqueando a ao intracelular do NF-kB)3,4; c) impedindo a ligao do LPS ao seu receptor de membrana o CD145; d) diminuindo a expresso do fator tecidual; e) reduzindo a expresso de molculas de adeso3; f) reduzido a transcrio de genes prapoptticos e aumentado a de genes anti-apoptticos3. O plasminognio uma protena inativa, circulante no plasma, que se liga brina medida que o cogulo est sendo formado. O plasminognio convertido a plasmina no momento da formao deste complexo com a brina, iniciando a brinlise. Os compostos que controlam a brinlise so
1. Professora Adjunta e Chefe Clnica do Setor de Terapia Intensiva da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de So Paulo 2. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de So Paulo; Supervisor do Centro de Terapia Intensiva do Hospital Israelita Albert Einstein; Professor da Ps-Graduao da Universidade Federal de So Paulo 3. Professor Adjunto Livre-Docente do Departamento de Pediatria UNIFESP EPM e Chefe das Unidades de Terapia Intensiva dos Hospitais So Paulo e Santa Catarina Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao em 04 de outubro de 2004 Endereo para correspondncia: R. Napoleo de Barros 715 4a andar - Secretaria da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva - CEP 04024-900, So Paulo, SP
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os j citados PAI, especialmente o PAI-1 e o TAFI. Inmeros mecanismos fisiopatolgicos interligam coagulao e a resposta inflamatria. Vrios estudos tm demonstrado que a inflamao sistmica acompanhada por ativao do sistema de coagulao 6,7. A IL-6 parece ser a grande responsvel pelo aumento na expresso de FT, assim como o TNF. Citocinas inflamatrias inibem a sntese de trombomodulina, que essencial para a ativao da protena C8, potencializando assim a ao prcoagulante destas citocinas. Outro aspecto a ser destacado a participao da ativao do sistema de coagulao na resposta inflamatria. Boa parte deste papel desempenhada pela trombina 9, que pode estimular a produo de citocinas inflamatrias, promover a expresso de P-selectina pelas clulas endoteliais causando adeso de neutrfilos e moncitos e de fator ativador plaquetrio (PAF). Durante um episdio sptico a cascata da protena C pode estar comprometida em quase todos os seus passos. Os nveis plasmticos de protena C esto reduzidos por mltiplas razes. O consumo de protena C est aumentado pela ativao da cascata, a sntese heptica est reduzida pelo desvio de funo para produo de protenas de fase aguda e ocorre extravasamento para o interstcio devido permeabilidade capilar aumentada. Alm disso, a presena de citocinas inflamatrias, principalmente TNF- e IL-1, faz com que haja reduo da expresso de trombomodulina e EPCR, comprometendo os mecanismos de ativao10,11. A trombose da microcirculao decorrente desses fenmenos caracteriza um estado de coagulao intravascular disseminada. Essa sndrome est presente na maioria dos pacientes com sepse grave, manifestando-se geralmente como disfuno orgnica e no como sangramento. Embora os critrios de coagulao intravascular disseminada sejam controversos, recentemente foi elaborado pela Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a seguinte definio consensual: CIVD uma sndrome adquirida caracterizada pela ativao intravascular da coagulao secundria a diferentes causas. Pode-se originar de leses a microvasculatura bem como causar dano mesma, o qual pode ser suficientemente grave ao ponto de desencadear disfuno de mltiplos rgos. Este mesmo subcomit criou um algoritmo para se diferenciar os quadros clssicos, multisintomtico de CIVD (overt DIC) daqueles menos claros, com poucas manifestaes clnico-laboratoriais (non overt DIC), como pode ser visto nos algoritmos abaixo.
ALGORITMO PARA O DIAGNSTICO DE CIVD CLSSICA (OVERT DIC) 1. Avaliao do risco: o paciente apresenta uma doena de base que sabidamente est associada CIVD clssica? Se a resposta for positiva, prossiga neste algoritmo; caso contrrio, abandone-o; 2. Coagulograma (contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP), brinognio, monmeros solveis de brina ou produtos da degradao de brina) 3. Escore global para os testes da coagulao contagem de plaquetas (> 100 = 0; < 100 = 1; < 50 = 2) indicadores relacionados com elevao da formao de brina (por ex., produtos da degradao de brina (sem elevao: 0; elevao moderada: 2; elevao acentuada: 3) tempo de protrombina prolongado (< 3 seg.= 0; > 3 seg. mas < 6 seg.= 1; > 6 seg. = 2) nvel de brinognio (> 1 g/l = 0; < 1 gram/l = 1) 4. Clculo do escore 5. Se 5: compatvel com CIVD clssica; repetir o escore diariamente Se < 5: sugestivo (no armativo) de CIVD no clssica; repetir o escore em 1-2 dias. SISTEMA DE ESCORE PARA CIVD NO CLSSICA (NON OVERT DIC) 1. Avaliao de risco: o paciente possui alguma doena de base sabidamente associada a CIVD? sim = 2; no = 0 2. Critrios maiores Quadro 1 3. Critrios especcos Antitrombina Protena C TATcomplexos normal = -1 normal = -1 normal = -1 normal = -1 baixo = 1 baixo = 1 alto = 1 anormal = 1
4. Clculo do escore Este sistema de escore til no somente para realizar o diagnstico de CIVD clssica ou no-clssica, bem como,
Quadro 1
Plaquetas > TP < 3 sec Fibrina solvel ou PDF
100 x109/l = 0 > 3 sec normal
<100 x 109/l =1 elevando = -1 estvel = 0 + caindo = -1 estvel = 0 elevando = alargamento + elevada caindo = -1 estvel = 0 elevando = 1 +
caindo = 1
Volume 16 - Nmero 3 - Julho/Setembro 2004
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para monitorizar a gravidade e a evoluo da coagulopatia na sepse. Outra utilidade deste sistema permitir maior homogeneizao dos parmetros que denem a presena ou no da coagulopatia intravascular. INTERVENES TERAPUTICAS Uma forma de se vericar a relao entre sepse, coagulopatia e disfuno de rgos a constatao que h diminuio de anticoagulantes endgenos e elevao de substncias antibrinolticas, inclusive com implicaes prognsticas. Fourrier e col. demonstraram que em pacientes com choque sptico h diminuio importante de antitrombina e protena C naqueles que evoluem para bito em relao aos sobreviventes12. Essa associao entre os componentes da cascata de coagulao e o prognstico de pacientes com sepse que evoluem para disfuno orgnica motivou estudos envolvendo antitrombina, protena C ativada e inibidor da via fator tecidual. UTILIZAO DE PROTENA C A meia vida da protena C ativada no organismo curta, o que inviabiliza sua utilizao a partir de plasma de doadores. O desenvolvimento de uma molcula por meio de engenharia gentica, na forma j ativada, permitiu sua avaliao clnica. A molcula de protena C ativada recombinante humana, denominada drotrecogina alfa ativada, foi utilizada em estudo clnico de fase III, recentemente concludo e publicado, onde se avaliou sua infuso em pacientes com sepse grave e choque sptico13. O mesmo foi interrompido precocemente uma vez que, pela primeira vez, houve reduo signicativa da taxa de mortalidade. Este o primeiro estudo com impacto favorvel na teraputica da sepse envolvendo os mecanismos siopatolgicos ligados resposta inamatria/ microtrombose. O principal efeito colateral observado foi a ocorrncia de sangramentos graves em 3,5% dos pacientes no grupo tratamento versus 2% no grupo placebo (p = 0,06). A ocorrncia de sangramento parece estar relacionada com a presena de coagulopatia grave, plaquetopenia e com a realizao de procedimentos durante a administrao da medicao. O uso concomitante de heparina no esteve relacionado ao aumento do risco de sangramento. UTILIZAO DE ANTITROMBINA A antitrombina (AT) utilizada, na Europa, em pacientes com CIVD desde a dcada de 1980. Muitos estudos j demonstraram benefcios com relao reverso da disfuno orgnica e parmetros laboratoriais da coagulao. Em pacientes com choque sptico, Fourrier e col. 1993, demonstraram a reduo signicativa dos nveis plasmticos de monmeros de brina aps dois dias da administrao de AT em comparao com a utilizao de placebo14. Tambm houve reduo da mortalidade, embora no signicativa. Eles tambm mostraram melhora signicativa das disfunes orgnicas, bem como reduo dos nveis plasmticos de IL-6 e de molculas de adeso no grupo da droga15. Esses resultados favorveis ensejaram um estudo clnico de fase III, com o objetivo primrio de avaliar a reduo de mortalidade em pacientes com sepse grave16. Um total de
2314 pacientes adultos com sepse grave foi includo, divididos igualmente entre os grupos placebo e tratamento. Era necessria a presena de seis critrios de incluso, sendo trs deles obrigatrios: evidncia de infeco, alterao na contagem de leuccitos e na temperatura. Os demais referiam-se basicamente a critrios de resposta inamatria sistmica e de disfuno orgnica . Os pacientes alocados para o grupo da droga recebiam, durante 96 horas, um total de 30.000 U, por via venosa, de antitrombina. A mortalidade global, no 28 dia, foi de 38,9% no grupo AT versus 38,7% no grupo placebo (p = 0,94). Quando se estraticou a amostra pela gravidade, determinada pelo ndice SAPS II, o subgrupo de pacientes considerados de alto risco (mortalidade prevista pelo SAPS II entre 30% a 60%) mostrou tendncia a reduo de mortalidade em 90 dias (p = 0,07). INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL O inibidor da via do fator tecidual recombinante foi avaliado em estudo de fase II em 210 pacientes com sepse grave, onde se mostrou uma reduo de 20% na mortalidade (no signicativa), com melhora de disfuno orgnica (p = 0,053)17. O estudo fase III, recentemente publicado, avaliou a eccia da infuso venosa da droga em 1754 pacientes com sepse grave. No houve diferena signicativa na mortalidade entre os grupos placebo e tratamento18. ANLISE COMPARATIVA ENTRE OS ESTUDOS Muitas razes possveis foram apontadas na tentativa de justicar porque a infuso de protena C ativada diminuiu a mortalidade de pacientes com sepse grave e a antitrombina e, mais recentemente, o TFPI no. Diferenas nos mecanismos de ao das molculas ou no desenho do estudo poderiam ser responsveis por esse resultado. Com relao ao mecanismo de ao, sabe-se que todas tm atividade anticoagulante, embora por vias diferentes. A ao anticoagulante da APC ocorre prioritariamente na microcirculao, como pode ser observado em pacientes com decincia congnita que desenvolvem prpura fulminans (doena microangioptica). Entretanto, os portadores de decincia de AT apresentam doena macroangioptica, isto , trombose venosa ou arterial de grandes vasos, sugerindo que seria esse o principal local de atuao da molcula. A ao do TFPI se d num momento inicial da cascata da coagulao. A presena de mltiplos sistemas de retroalimentao positiva poderia manter essa cascata ativada, apesar da administrao de TFPI. Parece relevante a diferena no tocante a ao antiinamatria, pelo menos com base nos conhecimentos atuais. Entre outras aes, a APC modula a resposta inamatria pela inibio da produo de NFB e da apoptose. Essa forma de atuao no foi claramente demonstrada em relao AT ou ao TFPI. Dado importante seria tambm a atividade pr-brinoltica desempenhada pela APC, no compartilhada pela AT ou pelo TFPI. Outra possvel explicao origina-se da interao existente entre a heparina e a antitrombina. O papel aditivo da heparina e AT sobre o risco de sangramento e o efeito da heparina inibindo a ligao da AT com seu receptor de membrana,
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bloqueando sua ao antiinamatria, podem ter sido capitais na falta de eccia da AT. Essa interao no ocorreu no estudo da protena C. RECOMENDAES A avaliao laboratorial e o diagnstico de CIVD no so necessrias para a indicao de terapia com protena C ativada, mas podem ser necessrios para a utilizao de antitrombina em pacientes com sepse grave. Nvel de evidncia: II Grau de recomendao: C No estudo PROWESS, para reposio de protena C ativada, 99% dos pacientes tinham evidncia de coagulopatia, embora os critrios descritos no tenham sido utilizados. Essa populao havia sido selecionada por critrios clnicos, o que sugere que o diagnstico laboratorial no seja necessrio para a indicao da reposio. Alm disso, nesse estudo, mesmo os pacientes com nveis normais de protena C tiveram benefcio com a administrao da medicao. Entretanto, alguns dos estudos de fase II de reposio de AT, guiaram a dose a ser utilizada pelos nveis plasmticos de atividade da mesma, objetivando alcanar um nvel de atividade pr-denido. Assim, para a utilizao de drotrecogina alfa ativada ca claro que no existe a necessidade do diagnstico laboratorial de CIVD, nem da dosagem do nvel de protena C, o mesmo no pode ser dito com relao a antitrombina. As recomendaes sobre a utilizao ou no dessas drogas esto a seguir. A Utilizao de Antitrombina no est Indicada em Pacientes com Sepse Grave. Nvel de evidncia: I Grau de recomendao: B O estudo Kybersept no demonstrou reduo signicativa da mortalidade com a reposio com AT, alm de mostrar aumento do risco de sangramento. Com base nesse estudo, o uso de AT nesses pacientes no pode ser recomendado. Em pacientes que no utilizam heparina, a utilizao de antitrombina no tratamento da sepse grave uma questo ainda no resolvida. Nvel de evidncia: III Grau de recomendao: D No estudo Kybersept, o subgrupo de pacientes com sepse grave que no utilizaram heparina teve sua mortalidade signicativamente reduzida. Entretanto, como trata-se de anlise de subgrupo, embora denido previamente, os dados quanto ao balanceamento entre o grupo placebo e droga no foram fornecidos. Assim, at que novos estudos sejam feitos e comprovem a eccia da medicao nessa populao especca, a questo permanece no resolvida. A utilizao de inibidor da via do fator tecidual em pacientes com sepse grave no est indicada. Nvel de evidncia: I Grau de recomendao: B O estudo de fase III mostrou que no houve reduo de mortalidade.
A utilizao de concentrado de protena C em pacientes com sepse grave no est indicada. Nvel de evidncia: IV Grau de recomendao: E No existem estudos duplos cegos, randomizados, placebo-controlados que mostrem que a utilizao de concentrado de protena C reduza a mortalidade de pacientes com sepse grave. Os casos j publicados mostraram efeitos bencos, como reduo da necessidade de amputao e de disfuno orgnica, em comparao com valores histricos. Assim, no existem dados para indicar ou contra-indicar o seu uso. A utilizao de drotrecogina alfa ativada est indicada em pacientes com sepse grave com alto risco de morte. Nvel de evidncia: I Grau de recomendao: B O estudo PROWESS demonstrou reduo signicativa da mortalidade em pacientes que apresentavam, pelo menos, uma disfuno orgnica com instalao em menos de 48 horas. Assim a medicao est indicada nessa categoria de pacientes, na dose de 24 g/kg/hora em infuso contnua durante 96 horas. O paciente ideal para ser tratado com drotrecogina alfa ativada deve preencher esses requisitos mnimos: 1. diagnstico acurado de um quadro infeccioso de base; 2. no mnimo 3 sinais de resposta inamatria sistmica secundrios infeco; 3. presena de duas ou mais disfunes orgnicas secundria infeco. A dosagem dos nveis plasmticos de protena C no necessria para indicar a administrao de drotrecogina alfa ativada. Nvel de evidncia: I Grau de recomendao: B No estudo PROWESS, tanto os pacientes com nveis plasmticos reduzidos quanto aqueles com nveis normais se beneciaram da infuso da medicao. A utilizao do ndice APACHE II como critrio para indicar a administrao de drotrecogina alfa ativada em pacientes com sepse grave ainda uma questo no resolvida. Nvel de evidncia: III Grau de recomendao: D No estudo PROWESS, no subgrupo de pacientes com APACHE II menor que 25, a mortalidade do grupo placebo foi menor que no grupo da droga, embora sem signicncia estatstica. Isso sugere que pacientes menos graves podem no se beneciar do uso da medicao, ao mesmo tempo em que esto expostos a um risco aumentado de sangramento. Como o estudo foi interrompido precocemente, o nmero de indivduos analisados nesse subgrupo foi pequeno o que diculta concluses denitivas a respeito. Alm disso, embora esse raciocnio seja vlido do ponto de vista de anlise de grupo, no existem dados que sugiram que o APACHE II possa ser usado individualmente para previso de risco de bito. Tambm no se trata de um ndice adequado para mensurao de disfuno orgnica. Est atualmente em curso um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado para avaliao do impacto na
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mortalidade do uso de drotrecogina alfa ativada em pacientes com sepse grave e APACHE II menor que 25. Os resultados desse estudo vo contribuir para elucidar a primeira dessas questes. Entretanto, o problema da utilizao de forma individual desse ndice no poder ser respondido. A drotrecogina alfa ativada est contra-indicada em pacientes com risco aumentado de sangramento. Nvel de evidncia: I Grau de recomendao: B Alguns dos critrios de excluso do estudo PROWESS visavam a segurana dos pacientes. Como j observado, houve um aumento do risco de sangramento associado ao uso da medicao, incluindo casos fatais de hemorragia no sistema nervoso central, principalmente em pacientes com plaquetopenia grave (menor que 50.000 clulas/mm3). Esse aumento de risco se conrmou em estudos posteriores, com 2,5% e 5,3% de sangramentos considerados graves, respectivamente durante a infuso e nos 28 dias aps o uso, incluindo SNC (0,5% e 1,1%, respectivamente) (dados ainda no publicados). O risco de sangramento parece estar associado realizao de procedimentos durante a infuso da droga. Dessa forma, de fundamental importncia observar atentamente as regras no tocante a procedimentos nesses pacientes, com interrupo da infuso duas horas antes e reinicio em tempo varivel de acordo com o tipo de procedimento (desde imediato para pequenas intervenes at 12 horas aps cirurgias de grande porte). Com base nisso, fatores que aumentem o risco de sangramento devem ser evitados, havendo algumas contra-indicaes absolutas para o uso da medicao, citadas a seguir. Presena de sangramento ativo Cirurgia de grande porte h menos de 12 horas ou trauma recente Acidente vascular enceflico hemorrgico nos ltimos trs meses Cirurgia intracraniana ou intraespinhal nos ltimos dois meses, TCE grave, massas intracranianas ou presena de cateter peridural. Contagem de plaquetas abaixo de 30.000 clulas/mm3 A utilizao de parmetros laboratoriais (dosagem de plaquetas e INR) para nortear a interrupo precoce da infuso de drotrecogina alfa ativada ainda uma questo no resolvida. Nvel de evidncia: II Grau de recomendao: C No estudo PROWESS, recomendava-se a interrupo da infuso caso a contagem de plaquetas diminussem a nveis inferiores a 30.000 clulas/mm3, o tempo de tromboplastina parcial maior que 120 segundos e o tempo de protrombina aumentado com INR acima de 3.0. No houve associao clara entre as alteraes do coagulograma e o risco de sangramento, mas a presena de plaquetopenia grave parece predispor a sangramento em sistema nervoso central. Tambm o tempo de protrombina muito alargado pode estar relacionado ao aumento da incidncia de sangramento. Com relao ao TTPA, sua mensurao ca alterada na presena de drotrecogina, o que torna o exame inadequado. Com base nesses resultados, sugere-se que sejam feitos diariamente os dois primeiros exames, interrompendo-se a infuso de drotrecogina caso a contagem de plaquetas diminua
abaixo do limite j citado. A transfuso de plaquetas para manter os nveis acima desse limite no parece ser segura, visto no ter diminudo as probabilidades de sangramento no sistema nervoso central. Isso provavelmente se deve ao fato da plaquetopenia ser, na realidade, um indicador da gravidade do distrbio de coagulao. Alm disso, a meia vida das plaquetas transfundidas est muito diminuda nesses pacientes. RESUMO Este documento apresenta uma sntese dos mecanismos siopatolgicos envolvidos na coagulopatia da sepse, bem como os ensaios clnicos envolvendo substncias anti-coagulantes, incluindo antitrombina, protena C ativada e inibidor da via do fator tecidual. Unitermos: coagulao, sepse, disfuno de rgos, antitrombina, protena C ativada, fator tissular. REFERNCIAS
01. Krishnamurti C, Young GD, Barr CF et al Enhancement of tissue plasminogen activator-induced brinolysis by activated protein C in endotoxin-treated rabbits. J Lab Clin Med, 1991;118:523-530. 02. Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB The probrinolytic effect of activated protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood, 1996;88:20932100 03. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A et al Gene expression prole of antithrombotic protein C denes new mechanisms modulating inammation and apoptosis. J Biol Chem, 2001;276:11199-11203. 04. White B, Schmidt M, Murphy C et al Activated protein C inhibits lipopolysaccharide-induced nuclear translocation of nuclear factor KappaB (NF-KappaB) and tumour necrosis factor alpha (TNF-alpha) production n the THP-1 monocytic cell line. Br J Haematol, 2000;110:130-134. 05. Grinnell BW, Joyce D Recombinant human activated protein C: a system modulator of vascular function for treatment of severe sepsis. Crit Care Med, 2001;29:(Suppl7):S53-S60. 06. Vervloet MG, Thijs LG, Hack CE Derangements of coagulation and brinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost, 1998;24:33-44. 07. Lorente JA, Garcia-Frade L, Landin L et al Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest, 1993;103:1536-1542. 08. Levi M, van der Poll T, ten Cate H et al The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest, 1997;27:3-9. 09. Esmon C The normal role of Activated Protein C in maintaining homeostasis and its relevance to critical illness. Crit Care, 2001;5:S7-S12. 10. Fukudome K, Esmon CT Identication, cloning and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. J Biol Chem, 1994;269:26486-26491. 11. Conway EM, Rosenberg RD Tumor necrosis factor suppresses transcription of the thrombomodulin gene in endothelial cells. Mol Cell Biol, 1988;8:5588-5592. 12. Fourrier F, Chopin C, Goudemand J et al Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deciencies. Chest, 1992;101:816-823. 13. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efcacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med, 2001;344:699-709. 14. Fourrier F, Chopin C, Huart JJ et al Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. Chest, 1993;104:882-888. 15. Inthorn D, Hoffmann JN, Hartl WH et al Effect of antithrombin III supplementation on inammatory response in patients with severe sepsis. Shock, 1998;10:90-96. 16. Warren BL, Eid A, Singer P et al KyberSept Trial Study Group. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA, 2001;286:1869-1878. 17. Abraham E, Reinhart K, Svoboda P et al Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: a multicenter, randomized, placebo-controlled, single-blind, dose escalation study. Crit Care Med, 2001;29:2081-2089. 18. Abraham E, Reinhart K, Opal S et al - OPTIMIST Trial Study Group. Efcacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA, 2003;290:238-247.
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Terapia Nutricional na Sepse

Nutritional Therapy Sepse
Paulo Csar Ribeiro1
SUMMARY In the last years, there has been a great interest on nutritional support in sepsis due to different reasons including the impossibility of make use of natural feeding ways, requirements of essential elements for survival during septic injury and the possibility of employ nutritional components by pharmacological doses and on especial combinations for metabolic and immunological control, resulting in improved outcome of these patients. This document synthesizes the best evidence available in the literature. Key Words: nutrition, therapy, sepsis
ados os avanos tecnolgicos e cientcos logrados nas ltimas dcadas, os pacientes graves internados em UTI sobrevivem por um tempo muito mais longo. relativamente comum, atualmente, nos depararmos com enfermos que permanecem na UTI por meses, freqentemente impossibilitados de se alimentar pelas vias naturais. A Terapia Nutricional, seja ela enteral ou parenteral, no mnimo, impede a morte por inanio, ou seja, prov nutrientes essenciais para a sobrevivncia. Alm disso, abre-se um campo magnco e apaixonante onde se vislumbra a possibilidade de utilizar os nutrientes em doses farmacolgicas e em combinaes especiais no mais com o m de nutrir o paciente, mas, control-lo do ponto de vista metablico e modicar sua evoluo, que o que chamamos de farmaconutrio. Tudo isso torna a Terapia Nutricional ferramenta indispensvel no cuidado do paciente sptico grave em UTI, e no possvel conceber seu tratamento sem que se saiba manuse-la com destreza. AVALIAO DA COMPOSIO CORPREA A mensurao da composio corprea pode auxiliar na avaliao nutricional inicial e na eccia do suporte nutricional ao longo do tempo. Mtodos mais prticos, factveis beira do leito, mostram-se muito pouco precisos em funo das alteraes de distribuio hdrica apresentadas pelo paciente grave. Mtodos antropomtricos como peso, costuma apresentar variaes considerveis sendo til apenas quando comparado ao peso prmrbido, ou quando determinaes seriadas podem ser feitas de maneira adequada. A expresso mais comumente usada para clculo do peso relacionado altura o ndice de Massa Corprea (IMC) = Peso (kg) /Altura2 (m) que correlaciona quantidade de tecido adiposo melhor que o peso isoladamente, porm, freqentemente classica como obesos indivduos com excesso de gua, que o caso dos pacientes em questo. RECOMENDAO A Avaliao Subjetiva Global, proposta por Detsky permite, de maneira simples, gil e direta avaliao sucientemente sensvel e especca nessa populao.
AVALIAO DO GASTO ENERGTICO Consensualmente a calorimetria indireta o mtodo de referncia para clculo do gasto energtico, medindo o consumo de oxignio e produo de gs carbnico durante troca de gases respiratrios. Atravs da equao de Weir e da medida do O2 consumido e CO2 produzido calcula-se o gasto energtico como segue: GEB = {[3,796 x VO2] + [1,214 x VCO2]} x 1440. O consumo de oxignio tambm pode ser calculado atravs de medidas feitas pelo cateter de SwanGanz, atravs da equao de Fick que subestima o gasto energtico quando comparado com os mtodos de referncia. A frmula mais antiga para calcular o gasto energtico basal a de Harris-Benedict na qual, ao gasto energtico basal somam-se fatores de ajuste gravidade da doena, grau de atividade, etc. No intuito de evitar a hiperalimentao, h proposta de utilizar a frmula de Harris-Benedict no paciente grave sem considerar os fatores de gravidade. Para regimes de manuteno do estado nutricional recomenda-se administrar o gasto energtico medido ou calculado (GE) (kcal/ dia) x 1 a 1,1; para regimes de repleo recomenda-se o GE x 1,3 a 1,5 Recomendao: Vrios estudos recentes mostram claramente que o gasto energtico dirio do paciente grave dicilmente ultrapassa 20 a 30 kcal/kg (peso seco). Portanto, perfeitamente justicvel utilizar esse valor como referncia para maioria dos pacientes em Terapia Intensiva. ALTERAES METABLICAS Pode-se resumir as alteraes metablicas quanto aos aspectos nutricionais: Obteno de energia atravs da oxidao compulsria de carboidratos, lpides e protenas; e, ao mesmo tempo, uma limitao metablica em utiliz-los. Importante mobilizao protica do compartimento perifrico para o central, com perda real de nitrognio que s se atenua quando possvel controlar a causa da resposta hipermetablica, quando prolongada, esgota as reservas proticas de diversos rgos e co-fator relevante para desenvolvimento da Insucincia Orgnica Mltipla.
1. Responsvel pelo Servio de Terapia Nutricional do Hospital Srio Libans; Diretor da Socidade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao em 18 de outubro de 2004 Endereo para correspondncia: Rua Barata Ribeiro 237 cj 22 - Bela Vista - 01308-000 So Paulo, SP
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ADMINISTRAO DE NUTRIENTES A necessidade energtica nos pacientes tpicos das UTI, situa-se geralmente entre 20 e 30 kcal/kg/dia. A glicose, permanece primeira fonte calrica nos pacientes hipermetablicos; a taxa mxima de oxidao de glicose de 5 mg/kg/min, ou seja, 7,2 g/kg/dia, e, no grupo em questo, parte desta carga mxima tolervel de glicose fornecida pela gliconeognese. Portanto, administrao de glicose em quantidade superior a 5 g/kg/dia, freqentemente leva hiperglicemia, hiperosmolaridade, esteatose heptica e aumento na produo de CO2 e trabalho respiratrio. Sugere-se, ao suprir as necessidades energticas do paciente, que se utilize sempre fonte calrica mista e que a glicose contribua com aproximadamente 60% das calorias no proticas e os lpides com o restante. Os lpides devem ser administrados diariamente, como necessidade energtica, uma vez que a oxidao de glicose est limitada. Isto ainda previne a falta de cidos graxos essenciais. A dose recomendada, de no mximo 1,5 g/kg/dia, e, se usada a via venosa que a administrao seja lenta por 20 a 24 horas; no se aconselha doses superiores a 109 g em 24 horas. No est determinada a relao ideal entre TCM e TCL a ser administrada, mas o que se preconiza atualmente uma mistura de 50% de TCM e 50% de TCL. As necessidades proticas do paciente hipercatablico so grandes e o balano nitrogenado o parmetro nutricional isolado mais consistentemente associado melhora do prognstico. A quantidade recomendada de protenas para estes pacientes de 1,5 a 2 g/kg/dia, estudos mostram que a faixa de suprimento protico que mais se relaciona com melhora do balano nitrogenado est em torno de 1,25 g/kg/dia. NUTRIENTES ESPECFICOS cidos Graxos Polinsaturados Os cidos graxos polinsaturados tipo mega-6, levam a maior produo de cido araquidnico, ativando a cascata que resulta na formao de mediadores inamatrios que, alm de imunossupressores, so muito ativos quanto a fenmenos inamatrios. Utilizao de frmulas enterais enriquecidas com cidos graxos mega 3 e antioxidantes tm mostrado benefcios nos pacientes com leso pulmonar aguda, reduzindo o processo inamatrio, o tempo sob ventilao mecnica e de internao na UTI e a incidncia de falncia de mltiplos rgos. A possibilidade de se usar cidos graxos do tipo mega trs por via venosa talvez traga benefcios semelhantes1 GLUTAMINA A glutamina o amino-cido (aa) mais abundante do organismo. Estima-se que 50% da necessidade energtica do intestino seja suprida pela glutamina. H estudos que mostram reduo drstica dos nveis de glutamina no plasma e msculo de pacientes spticos. Vrios trabalhos em animais e humanos suportam o fato de que a suplementao de glutamina melhora a funo imune, o balano nitrogenado, favorece a manuteno da integridade e a funo da parede intestinal. Doses recomendadas so de 0,5 a 0,7 g/kg/dia. Mais recen-
temente, alguns estudos sugerem superioridade de ao da glutamina por via venosa em pacientes agudamente graves de UTI. Pacientes de UTI que utilizaram Nutrio Parenteral (NPP) enriquecida com glutamina tiveram reduo da mortalidade, custos e permanncia hospitalar comparados aos pacientes pareados que receberam NPP sem glutamina. A via enteral considerada adequada para administrao de glutamina no paciente grave de UTI. A glutamina muito instvel em soluo e sua administrao por via parenteral se faz de maneira mais segura usando-se dipeptdeos como alanil-glutamina ou glicil-glutamina. NUCLEOTDEOS Os nucleotdeos da dieta so considerados fatores importantes para a manuteno da imunidade normal. Dietas isentas de nucleotdeos levam diminuio da hipersensibilidade tardia, supresso seletiva dos linfcitos T auxiliares, reduo das enzimas necessrias maturao dos linfcitos T e reduo da barreira intestinal. ARGININA A dose recomendada diria de 2% da carga calrica total, aproximadamente 30 g para uma adulto de 70 kg. Doses acima de 4% da carga calrica total levam perda dos efeitos bencos tanto imunolgicos e de reteno nitrogenada, aumentando a mortalidade na sepse. H atualmente srias dvidas quanto ao papel de dietas imunoestimulantes de primeira gerao em pacientes spticos. Metanlises recentes e bem conduzidas mostram que, em pacientes de UTI, o uso de tais frmulas enterais no inuenciou a taxa de infeco, reduziu o tempo sob ventilao mecnica, e a permanncia hospitalar, talvez por uma tendncia a aumento da mortalidade. Quanto s dietas imunomoduladoras de segunda gerao(no enriquecidas com arginina), faltam estudos bem desenhados para provar seu efeito na populao em questo. No entanto, trabalhos europeus atuais provam em animais e em humanos(ESPEN, 2004) benefcios com o uso de arginina na sepse. Recomendao: No se preconiza hoje uso de frmulas imunoestimulantes no paciente sptico de UTI, mas nutrientes especcos isolados, associados a frmulas enterais comuns. So necssrios mais estudos para uma concluso mais slida2-4. ANTIOXIDANTES Teoricamente, em situaes em que h excessiva produo de oxidantes, a administrao de agentes que os neutralizem ou repletem o organismo com defesas antioxidantes poderia conferir proteo contra a leso tecidual e a disfuno orgnica. Deve-se lembrar que: Doses de antioxidantes no paciente e nas diferentes doenas no esto estabelecidas; Equilbrio entre antioxidantes e sua relao com minerais e oligoelementos no nos so plenamente familiares; Necessidades de oligoelementos na sade e principalmente nos estados patolgicos so pouco conhecidas e excesso de antioxidantes e oligoelementos pode ser muito prejudiRBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva
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cial, desviando o equilbrio orgnico; Antioxidantes na dieta so equilibrados bioquimicamente, o que no acontece na suplementao farmacolgica. Embora se saiba que, tanto perdas quanto necessidades de micronutrientes no paciente agudo grave estejam aumentadas e que sua administrao possa ser benca as doses no esto ainda estabelecidas e qualquer regime adotado infelizmente emprico. OLIGOELEMENTOS difcil a avaliao dos parmetros bioqumicos de maneira absoluta; se preconiza reposio de Fe no doente agudo grave apenas quando h sinais claros de decincia de Fe, ou seja, quando h Fe baixo associado a Ferritina tambm baixa e aumento da CTLFe, ou sempre que houver perda aguda importante (hemorragia). Presume-se que a suplementao do Zinco seja importante pela ao na imunidade e cicatrizao de feridas, alem disso Hormnio de Crescimento (GH) no age adequadamente em situaes de baixas concentraes de Zn. H estudos que mostram aumento da reao de fase aguda (RFA) associado suplementao de Zn, demonstrado por febre mais alta e duradoura e aumento da liberao de Interleucina-1 beta. A orientao emprica que nos doentes catablicos se reponha 7 a 10 mg/dia, a menos que haja grandes perdas sensveis por fstulas digestivas ou sonda gstrica (repor 12 a 17 mg por litro de dbito). QUANDO INICIAR H poucos dados concretos disponveis sobre quando deva ser iniciado o suporte nutricional. A literatura no conclusiva a respeito dos benefcios da alimentao precoce, embora estudos recentes sugiram que alimentao enteral precoce leve a melhor evoluo dos pacientes quanto morbidade infecciosa. Algumas consideraes: Em pacientes instveis clinicamente, a nutrio parenteral pode representar mais um fator de desequilbrio e seria mais sensato retardar-se o suporte nutricional por 24 a 48 horas at que se atinja uma situao metablica mais estvel. Em pacientes hemodinamicamente instveis, necessitando de quantidades crescentes de drogas vasopressoras, principalmente norepinefrina, o uxo sangneo intestinal est reduzido ao valor limtrofe, e, introduo de suporte nutricional enteral pode desencadear necrose intestinal j que no h possibilidade de aumento do uxo intestinal em resposta introduo do alimento. Pacientes de UTI recebendo drogas vasoativas, sejam quais forem, estveis na sua condio hemodinmica, devem iniciar precocemente terapia nutricional preferentemente enteral. VIAS DE ADMINISTRAO Enteral O uso da via enteral como a preferencial apoia-se em vrias premissas: De menor custo, siolgica, segura, mantm a morfoloVolume 16 - Nmero 3 - Julho/Setembro 2004
gia e funo do trato gastrintestinal, prevenindo translocao bacteriana. MANUTENO DA MORFOLOGIA E FUNO DO TRATO GASTRINTESTINAL: Estudos mostram evidncias menos convincentes de que, a curto prazo, o jejum ou a nutrio parenteral levem a alteraes signicativas na estrutura e funo da parede intestinal. Alguns nutrientes especcos so relevantes para manuteno do trosmo e funo da parede intestinal. So exemplos a glutamina e cidos graxos de cadeia ultracurta, como o cido butrico e valrico. PREVENO DA TRANSLOCAO BACTERIANA: A permeabilidade seletiva da parede intestinal est diretamente ligada sua integridade. Nos doentes agudamente graves, alteraes na permeabilidade da parede intestinal podem levar a translocao bacteriana, explicando a persistncia de um quadro sptico na ausncia de foco infeccioso denido. MELHOR EVOLUO Pacientes graves em nutrio enteral apresentam ndices de infeco muito menores do que os que recebem nutrio parenteral. Que outro fator poderia estar inuenciando a melhor evoluo infecciosa nesses pacientes? Praticamente 50% do Sistema Retculo Endotelial e clulas imunolgicas so oriundas do intestino; 80% das imunoglobulinas so produzidas no intestino; 50% dos linfcitos T helper circulantes com receptores D14 para endotoxinas vem do intestino. Linfcitos B sensibilizados por estmulo antignico saem das placas de Peyer, circulam pelo corpo aumentando a defesa da mucosa local e sistmica atravs do aumento na produo de IgA na lmina prpria que na luz intestinal se aglutina com microorganismos, facilitando sua eliminao. H evidncias cada vez maiores que a manuteno da massa tecidual linfide do intestino preserve a imunidade local e sistmica. A nutrio enteral relaciona-se a maior produo de colecistocinina (aumenta o Ca nos linfcitos, que um co-fator para multiplicao dos linfcitos), regula produo de mediadores inamatrios nos moncitos e aumenta produo de IgA intraluminar. A falta de nutrientes na luz intestinal, como ocorre no suporte nutricional exclusivamente parenteral ou na administrao de dietas elementares que so absorvidas no jejuno proximal, aumenta a expresso das adesinas, fazendo com que a aderncia bacteriana2-7. A detoxicao heptica um mecanismo importante que consiste em duas fases. Tanto a Fase I como a II dependem de uma srie de nutrientes como bioavonides, alguns aminocidos como cistena, N-acetil cistena, taurina, glutamina freqentemente ausentes nas solues mais comuns para suporte nutricional parenteral e mesmo em algumas frmulas de nutrio enteral. Nas situaes de Sepse ou SIRS, onde h formao de muitas substncias txicas para organismo a suplementao desses nutrientes parece importante.
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PNEUMONIA NOSOCOMIAL RELACIONADA NUTRIO ENTERAL: O papel do pH gstrico na patognese da pneumonia nosocomial controverso. Em dois estudos recentemente publicados o sucralfato, que protege a parede gstrica sem elevar o pH, para preveno da hemorragia digestiva alta, levou a menores ndices de pneumonia do que o uso de anticidos isolados ou em combinao com antagonistas da histamina, no entanto discutvel se uso isolado de antagonistas da histamina relaciona-se com maiores ndices de pneumonia nosocomial. No entanto, no s o pH intraluminar, mas tambm o volume gstrico deve ser considerado como fator de risco para aspirao e conseqente pneumonia e suporte nutricional enteral, quando por via gstrica, atua elevando o volume gstrico, contribuindo para a ocorrncia de pneumonias por aspirao8,9. O impacto do suporte nutricional enteral na aspirao leva em conta vrios fatores: Posio do paciente, Via de administrao - Alimentao jejunal deve ser a escolha para pacientes com alto risco para aspirao. A via gstrica pode e deve ser usada para aqueles que tenham alteraes da deglutio de diversas causas, alteraes de motilidade esofgica, falta de iniciativa para se alimentar, etc. A gastrostomia percutnea ou convencional parece relacionarse com ndices mais baixos de aspirao, pelo menos a mdio prazo e pode ser alternativa nos pacientes em que a permanncia de sondas naso ou orogstricas seja problema. Modo de administrao: administrao intermitente parece ser mais siolgica. H estudos que mostram no haver diferena na freqncia de aspirao segundo administrao intermitente ou contnua. A administrao contnua no estmago mantm o pH luminar constantemente alto o que favoreceria a pneumonia, a menos que se utilizasse uma pausa noturna para acidicar o estmago ou se acidicasse o alimento administrado. PARENTERAL A Nutrio Parenteral, principalmente no paciente grave, em muitas situaes no s muito til como imperativa. Este grupo, freqentemente apresenta intolerncia total ou parcial nutrio enteral, ou, por catstrofes abdominais, no pode utilizar o trato digestivo, ou apresenta instabilidade hemodinmica importante que coloca em risco a viabilidade intestinal, ou necessita de suplementao parenteral para atingir seus requerimentos nutricionais. Independentemente de seu inestimvel valor, algumas desvantagens podem ser apontadas: reduz complicaes no infecciosas, mas aumenta a morbidade infecciosa dos pacientes; pela no utilizao do trato alimentar; alguns estudos mostram ndices de infeco 2,2 vezes superiores nos pacientes que recebem nutrio
parenteral quando comparados aos que recebem nutrio enteral10. mais comum hiperalimentao quando usa-se nutrio parenteral e isto signica excesso de glicose e de lpides e suas conseqncias indesejveis relativas diminuio das defesas antiinfecciosas. O suporte nutricional parenteral exige na maioria das vezes um acesso venoso central favorecendo a ocorrncia de infeco pela presena do cateter. Nos pacientes spticos com utilizao do cateter central para monitorizao e administrao de medicamentos, nutrio, etc. a taxa de infeco por cateter costuma ser maior do que quando utilizado isoladamente para NP (1% a 2%). Cateteres de mltiplos lumens independentes, cada um usado para uma nalidade, cursa com ndices de infeco superiores aos dos cateteres de luz nica, da ordem de 13%, segundo alguns estudos, provavelmente por excesso de manipulao, principal fator determinante de contaminao11. RESUMO Nos ltimos anos cresceu o interesse pelo suporte nutricional ao paciente sptico por diversos motivos, tais como a impossibilidade de utilizar as vias naturais de alimentao, a necessidade de prover elementos essenciais sobrevivncia durante o insulto sptico e a possibilidade de se utilizar nutrientes em doses farmacolgicas e em combinaes especiais para o controle metablico e at imunolgico, podendo resultar em melhor evoluo destes pacientes. Este documenta sintetiza todas essas possibilidades utilizando as melhores evidncias disponveis na literatura. Unitermos: nutrio, terapia, sepse. REFERNCIAS
01. Gadek JE, deMichele SJ, Karlstad MD et al - Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med, 1999;27:1409-1420. 02. Heyland DK, Keefe L, Drover JW - Total parenteral nutrition in the critically ill patient: a meta-analysis. JAMA, 1998;280:2013-2019. 03. Heyland DK - Parenteral nutrition in the critically ill patient: more harm than good? Proc Nutr Soc, 2000;59:457-466. 04. Heyland DK, Novak F, Drover JW et al - Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidences. JAMA, 2001;286:944-953. 05. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ - Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med, 1999;27:2799-2805. 06. Kudsk KA, Li J, Renegar KB - Loss of upper respiratory tract immunity with parenteral feeding. Ann Surg, 1996;223:629-658. 07. Li J, Kudsk KA, Gocynsky B et al - Effects of parenteral and enteral nutrition on gut-associated lymphoid tissue. J Trauma, 1995;39:44-52. 08. Cook DJ, Laine LA - Nosocomial pneumonia and the role of gastric pH: a meta-analysis. Chest, 1990;100:7-13. 09. Tryba M - Sucralfate versus antiacids or H2-antagonists for stress ulcer prophylaxis: a meta-analysis on efcacy and pneumonia rate. Crit Care Med, 1991;19:942-949. 10. Brennan MF, Pisters PW, Posner M - A prospective randomized trial of total parenteral nutrition after major pancreatic resection for malignancy. Ann Surg, 1994;220:436-444. 11. Clark-Christoff N, Watters VA, Sparks W - Use of triple-lumen subclavian catheters for administration of total parenteral nutrition. JPEN, 1992;16:403-407.
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Tratamento: Suporte Ventilatrio

Treatment: Ventilatory Support
Coordenao: Carmen Slvia Valente Barbas1 Marcelo Britto Passos Amato2, Carlos Roberto Ribeiro Carvalho3
SUMMARY The ventilatory support of the septic patient aim to reduce the work of breathing and energetic demand as well as to avoid the ventilator induced lung injury. The ventilation with low tidal volumes (6 mL/kg) and individual PEEP levels titration must be done to keep the lungs opened and guarantee an homogeneous ventilation. Key Words: mechanical ventilation, repiratory failure, sepsis, weaning
sepse caracteriza-se por resposta inamatria sistmica a presena de microorganismos e/ou de toxinas e ou mediadores inamatrios liberados por estes. Os pacientes spticos, mesmo os sem comprometimento pulmonar, apresentam taquipnia e aumento da ventilao minuto como resposta do sistema respiratrio sepse1-5. Alm disso, os pulmes podem ser afetados como local primrio ou secundrio da infeco causadora da sepse e ou ainda serem acometidos pela Leso Pulmonar Aguda e ou Sndrome do Desconforto Respiratrio Agudo6-9. Com o objetivo de otimizao do suporte ventilatrio destes pacientes pode-se classic-los em: 1. PACIENTE SPTICO ESTVEL HEMODINAMICAMENTE (SEM USO DE DROGAS VASOATIVAS) a) sob ventilao espontnea sem comprometimento pulmonar b) sob ventilao espontnea com comprometimento pulmonar c) sob ventilao mecnica sem comprometimento pulmonar d) sob ventilao mecnica com comprometimento pulmonar 2. PACIENTE SPTICO INSTVEL HEMODINAMICAMENTE (COM USO DE DROGAS VASOATIVAS) a) sob ventilao mecnica sem comprometimento pulmonar b) sob ventilao mecnica com comprometimento pulmonar c) sob ventilao mecnica com comprometimento cardaco e pulmonar
3. PACIENTE SPTICO EM DESMAME DA VENTILAO MECNICA. 1.a) Paciente sptico estvel hemodinamicamente (sem uso de drogas vasoativas) sob ventilao espontnea sem comprometimento pulmonar: Nestes pacientes observa-se o aumento da freqncia respiratria (FR) e do volume minuto com conseqente aumento do trabalho respiratrio e gasto energtico. Na tentativa de diminuir o trabalho respiratrio pode-se acoplar a estes pacientes um suporte ventilatrio no-invasivo atravs de mscaras faciais com ventiladores de alta sensibilidade, tempo de resposta rpido e nveis de presso inspiratria sucientes para reduzir o esforo muscular e poder proporcionar o repouso da musculatura respiratria10. Grau de evidncia : E 1.b) Paciente sptico estvel hemodinamicamente ( sem uso de drogas vasoativas) sob ventilao espontnea com comprometimento pulmonar. Este paciente normalmente apresenta taquipnia, aumento do trabalho respiratrio e graus variados de hipoxemia de acordo com a extenso e intensidade do comprometimento pulmonar. A administrao de oxignio obrigatria atravs de cateter de O2 e ou mscara de Venturi para manuteno da SpO2 > 93%. O suporte ventilatrio no- invasivo pode ser instalado com nveis de EPAP para manter a SpO2 > 93%. Com nveis de FIO2 < 40% e nveis de IPAP para manter o volume corrente acima de 350 ml e a freqncia respiratria < 28 mov/resp/min. O paciente que necessitar de FIO2 > 50% com nveis timos de EPAP deve ser intubado e conectado ventilao mecnica invasiva. O uso de nveis de IPAP> 25 cmH2O para manuteno de volume corrente acima de 350 ml e ou FR< 28 tambm indicativo de intubao orotraqueal5,9,10. Grau de evidncia: E
1. Professora Livre Docente da Disciplina de Pneumologia da FMUSP e Coordenadora cientca da equipe e da ps-graduao em Pneumologia do CTI Adultos do Hospital Israelita Albert Einstein. 2. Doutor em Pneumologia e chefe do laboratrio experimental em ventilao mecnica da Disciplina de Pneumologia da USP. 3. Professor Associado da Disciplina de Pneumologia da FMUSP. Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao em 15 de outubro de 2004 Endereo para correspondncia: Prof. Dra. Carmen Slvia Valente Barbas - Av. Albert Einstein 627 5 Andar - CTI-Adultos Hospital Israelita Albert Einstein - Morumbi - So Paulo, SP
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1.c). Paciente sptico estvel hemodinamicamente (sem uso de drogas vasoativas) sob ventilao mecnica sem comprometimento pulmonar. Este paciente normalmente necessita de intubao orotraqueal e ventilao mecnica pela diminuio do nvel de conscincia e ou proteo de vias areas e ou anestesia para dor nos casos de politrauma e ou para procedimentos cirrgicos. Nestes pacientes os nveis de PEEP devem ser mantidos para garantir a FIO2 < 40% e relao PaO2/FIO2 > 300. Nveis de volume corrente devem ser mantidos entre 6 e 8 ml/kg (considerar peso ideal) respeitando a presso de plat mxima de 35 mmHg ( para evitar ocorrncia de leso induzida pela ventilao mecnica), com freqncia respiratria entre 15 e 20 mov/resp/min5,9. Grau de evidncia: E 1.d). Paciente sptico estvel hemodinamicamente (sem uso de drogas vasoativas) sob ventilao mecnica com comprometimento pulmonar. Este tipo de paciente geralmente apresenta pneumonia grave associada sepse e ou LPA/SDRA associada a sepse. Se possvel realizar tomograa computadorizada de trax para melhor avaliao do comprometimento pulmonar e de sua extenso, de preferncia com vrios nveis de PEEP para um melhor entendimento da resposta pulmonar aplicao de presso positiva. Os nveis de PEEP devem ser ajustados para manuteno de uma troca gasosa adequada (PaO2/ FIO2 > 300) com uma ventilao pulmonar homognea. Os nveis de volume corrente devem car entre 6 e 8 ml/kg (considerar peso ideal do paciente) respeitando a presso de plat mxima de 35 mmHg5,9,11,12. Grau de evidncia: E 2.a) Paciente sptico instvel hemodinamicamente (com uso de drogas vasoativas) sob ventilao mecnica sem comprometimento pulmonar. Este paciente deve ser mantido sedado e monitorado. Deve ser realizada reanimao volmica precoce e o uso de drogas vasoativas (noradrenalina e dobutamina) para manuteno dos nveis de SvO2 > 75% e os nveis de lactato arterial e ou venoso central os mais prximos possveis do normal. Os nveis de PEEP devem ser mantidos para garantir relao PaO2/FIO2 as mais altas possveis (de preferncia acima de 300). O volume corrente deve ser mantido entre 6 e 8 ml/kg (considerar peso ideal), respeitando a presso plat mxima de 35 cmH2O, com freqncia respiratria entre 15 e 20 mov/resp/min para se evitar o desenvolvimento de leso induzida pela ventilao mecnica como j demonstrado em estudos experimentais5,9,11-13,16. Grau de evidncia: E 2.b) Paciente sptico instvel hemodinamicamente (com uso de drogas vasoativas) sob ventilao mecnica com comprometimento pulmonar. Este paciente deve ser mantido sedado e monitorado. Deve ser realizada reanimao volmica precoce e o uso de drogas vasoativas (noradrenalina) para manuteno dos nveis de SvO2 > 75% e os nveis de lactato arterial e ou venoso central os mais prximos possvel do normal . Ventilar com volume corrente de 6 ml/kg ( considerar peso ideal e utilizar
modos ventilatrios com limitao de presso de plat). A freqncia respiratria deve ser mantida em 20 mov/resp/ min e os nveis de PEEP titulados 2 cmH2O acima do ponto de inexo inferior da curva presso-volume do sistema respiratrio, (geralmente entre 15 e 25 cmH2O), pelo mtodo dos volumes aleatrios Deve-se tentar manter, se possvel, a FIO2 < 50%14-18. Grau de evidncia: C Trinta e cinco por cento dos pacientes spticos desenvolvem Sndrome do desconforto respiratrio agudo. Para estes pacientes existem evidncias que volumes correntes de 6 ml/kg ( peso ideal) diminuem a mortalidade se comparados a 12 ml/kg14,15. Grau de evidncia: A Quando disponvel, realizar tomograa computadorizada de trax para observao do grau e distribuio do comprometimento pulmonar. As manobras de recrutamento alveolar com nveis de PEEP progressivos (at 45 cmH2O) com nveis de presso controlada xos em 15 cmH2O podem ser utilizadas. Nos pacientes com hipoxemia refratria as manobras de recrutamento alveolar deve-se utilizar a posio prona e ou decbito ventral e se observar a resposta. Nos casos de hipoxemia refratria (PaO2/FIO2 <100) apesar do mximo suporte ventilatrio j descrito pode-se utilizar a oxigenao extracorprea com oxigenador de membrana16-21. Grau de evidncia : E 2.c) Paciente sptico instvel hemodinamicamente (com uso de drogas vasoativas) sob ventilao mecnica com comprometimento pulmonar e cardaco. Este paciente deve ser mantido sedado e monitorado. Ajustar a volemia e drogas vasoativas (noradrenalina e dobutamina) de maneira a manter a SvO2 > 75% e nveis de lactato arterial e ou venoso central os mais prximos possveis do normal. Se possvel mensurar o ndice de trabalho dos ventrculos direito e esquerdo, assim como o ndice trabalho do ventrculo esquerdo/ presso capilar pulmonar (tentar manter este ndice acima de 3)22-24. Ventilar o paciente com volume corrente de 6 ml/kg, freqncia respiratria de 20 e nveis de PEEP titulados pelo ponto de inexo inferior da curva presso-volume do sistema respiratrio (PEEP entre 15 e 25 cmH2O) com manuteno de FIO2 mais baixas possveis para manuteno de PaO2 entre 80 e 100 mmHg. Se os nveis de CO2 tiverem acima de 50 mmHg, com pH < 7,2 ou houver intolerncia cardiovascular aos nveis aumentados de CO2 ( aumento importante das presses de artria pulmonar) pode-se associar o uso de insuao intra-traqueal de gases e ou ainda se os nveis de presso de plat permitirem aumentar os nveis de volume corrente at 8 ml/kg14-21. Grau de evidncia: E 3. Paciente sptico em desmame da ventilao mecnica. O desmame do paciente sptico da ventilao mecnica deve ser iniciado assim que este esteja capacitado a iniciar um modo assistido de ventilao com nveis mnimos de trabalho respiratrio, normalmente o modo presso de suporte. O paciente deve estar estvel hemodinamicamente (uso mnimo de drogas vasoativas) e com a FIO2 < 40%. A sedao deve ser descontinuada para permitir que o paciente inicie a ventilaRBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva
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o espontnea com nveis de presso de suporte que garantam um volume corrente acima de 350 ml e uma freqncia respiratria abaixo de 28 mov/resp/min, mantendo o paciente confortvel e sem dor. Os nveis de presso de suporte devem ser baixados progressivamente at nveis de 8-10 cmH2O quando , ento, deve se iniciar a diminuio dos nveis de PEEP. Quando a PSV estiver em nveis de 5 a 7 cmH2O e os nveis de PEEP de 5 a 6 com FIO2 < 40% e SpO2 > 95% considerar o paciente apto para extubao. Neste momento deve-se vericar a PImx (> 25 cmH2O), capacidade de tosse, nvel de conscincia e balano hdrico e funo do VE. Neste momento deve-se fazer uma prova de ventilao espontnea em Tubo T e ou PSV de 5 a 7 cmH2O e PEEP de 5 a 6 cmH2O por 30 minutos a 2 horas. Se o paciente mantiver o volume corrente maior que 350 ml, freqncia respiratria < 28 mov/ resp/min e SpO2 > 93%, sem disritmias com risco de vida, sem hipertenso arterial grave e ou freqncia cardaca maior que 120 bat/min: o paciente poder ser extubado. Grau de evidncia: C Nos pacientes em ventilao mecnica e sedados, h evidncias de que o desmame do suporte ventilatrio ocorrer mais rapidamente com a interrupo da sedao uma vez ao dia para avaliao do nvel de conscincia do paciente e a possibilidade de progresso do desmame27. Nvel de evidncia: B Nos pacientes com fraqueza muscular (comum na polineuromiopatia da sepse) vericar a dose de corticosteride e mant-la a menor possvel, ajustar o aporte nutricional e iniciar a reabilitao da musculatura respiratria com treinamento progressivo com aparelhos de treinamento de musculatura inspiratria destinados a este m. Estes pacientes devem ser extubados com auxlio de ventilao mecnica no-invasiva, que deve ser mantida pelo menos 24 horas aps a extubao destes pacientes28. Nvel de evidncia: E Na ausncia de melhora da fora muscular com reabilitao (PImx >20 cmH2O), deve-se indicar traqueostomia e ser iniciado o treinamento progressivo da musculatura respiratria seguidos de perodos de descanso com presso inspiratria positiva. Com a melhora da fora muscular respiratria, o paciente deve permanecer por perodos progressivos em nebulizao e ou respirao espontnea at a retirada total da presso positiva e posterior fechamento da traqueostomia28. Nvel de evidncia: E RESUMO O suporte ventilatrio do paciente sptico deve ser realizado no sentido de diminuir seu trabalho respiratrio e gasto energtico e de evitar a leso induzida pela ventilao mecnica. A ventilao com volumes correntes de 6 ml/kg .e os nveis de PEEP devem ser ajustados individualmente para se garantir os alvolos abertos e ventilao homognea. Unitermos: ventilao mecnica, insucincia respiratria, sepse, desmame.
REFERNCIAS
01. Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM et al - Efffect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med, 1998;338:347-354. 02. Amoateng-Adjepong Y, Jacob BK, Ahmad M et al - The effect of sepsis on breathing pattern and weaning outcomes in patients recovering from respiratory failure. Chest, 1997;112:472-477. 03. Antonelli M, Conti G, Pelosi P et al New treatment of acute hypoxemic respiratory failure: noninvasive pressure support ventilation delivered by helmet-a pilot controlled trial. Crit Care Med, 2002; 30: 602-608. 04. Bolton CF - Sepsis and the systemic inammatory response syndrome: neuromuscular manifestations. Crit Care Med, 1996;24:1408-1416. 05. Brochard L, Rauss A, Benito S et al - Comparison of three methods of gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. AM J Respir Crit Care Med, 1994;150:896-903. 05. Brower RG, Fessler HE - Mechanical ventilation in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Clin Chest Med, 2000;21:491-510. 06. Fein AM, Calalang-Colucci MG - Acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in sepsis and septic shock. Crit Care Clin, 2000;16:289-317 07. Feissel M, Michard F, Mangin I et al - Respiratory changes in aortic blood velocity as an indicator of uid responsiveness in ventilated patients with septic shock. Chest, 2001;119:867-873 08. Huang CC, Tsai YH, Lin MC et al - Gastric intramucosal PCO2 and pH variability in ventilated critically ill patients. Crit Care Med, 2001;29:88-95 09. Huang CC, Tsai YH, Chen NH et al - Spontaneous variability of cardiac output in ventilated critically ill patients. Crit Care Med, 2000;28:941-946 10. Hund EF, Fogel W, Krieger D et al - Critical illness polyneuropathy: clinical ndings and outcomes of a frequent cause of neuromuscular weaning failure. Crit Care Med, 1996;24:1328-1333 11. Keenan SP, Heyland DK, Jacka MJ et al - Ventilator-associated pneumonia. Prevention, diagnosis, and therapy. Crit Care Clin, 2002;18:107-125 12. Khadaroo RG, Marshall JC - ARDS and the multiple organ dysfunction syndrome. Common mechanisms of a common systemic process. Crit Care Clin, 2002;18;127-141 13. Kress JP, Pohman AS, O`Connor MF et al - Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med, 2000;342:1471-1477. 14. MacIntyre NR, Cook DJ, Ely Jr. EW et al - Evidence-based guidelines for weaning and discontinuing ventilatory support: a collective task force facilitated by the American College of Chest Physicians; the American Association for Respiratory Care; and the American College of Critical Care Medicine. Chest, 2001;120:(Suppl6):375S-395S. 15. Mangialardi RJ, Martin GS, Bernard GR et al - Hypoproteinemia predicts acute respiratory distress syndrome development, weight gain, and death in patients with sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit Care Med, 2000;28:3137-3145 16. Make BJ, Hill NS, Goldberg AI et al - Mechanical ventilation beyond the intensive care unit. Report of a consensus conference of the American College of Chest Physicians. Chest, 1998;113:(Suppl5):289S-344S. 17. Moriyama S, Okamoto K, Tabira Y et al - Evaluation of oxygen consumption and resting energy expenditure in critically ill patients with systemic inammatory response syndrome. Crit Care Med, 1999;27:2133-2136 18. Mutlu GM, Mutlu EA, Factor P - GI complications in patients receiving mechanical ventilation. Chest, 2001;119:1222-1241 19. Pfeiffer B, Hachenberg T, Wendt M et al - Mechanical ventilation with permissive hypercapnia increases intrapulmonary shunt in septic and nonseptic patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med, 2002;30:285-289. 20. Reignier J, Bensaid S, Perrin-Gachadoat D et al - Erythromycin and early enteral nutrition in mechanically ventilated patients. Crit Care Med, 2002;30:1237-1241 21. Savel RH, Yao EC, Gropper MA - Protective effects of low tidal volume ventilation in a rabbit model of Pseudomonas-aeruginosa induced acute lung injury. Crit Care Med, 2001;29:392-398. 22. Sprung CL, Bernard GR, Dellinger RP - International sepsis forum. Intensive Care Med, 2001:27:S1-S2 23. Esteban A, Alia I, Tobin MJ et al - Effect of spontaneous breathing trial duration on outcome of attempts to discontinue mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med, 1999;159:512-518. 24. Tang W, Pakula JL, Weil MH et al - Adrenergic vasopressor agents and mechanical ventilation for the treatment of experimental septic shock. Crit Care Med, 1996;24:125-130. 25. Vincent JL - New management strategies in ARDS Immunomodulation. Crit Care Clin, 2002;18: 69-78 26. White MS, Shepherd RW, McEniery JA - Energy expenditure in 100 ventilated, critically ill children: improving the accuracy of predictive equations. Crit Care Med, 2000;28:2307-2312 27. Herrera MT, Toledo C, Valladares F et al - Positive end-expiratory pressure modulates local and systemic inammatory responses in a sepsis-induced lung injury model. Intensive Care Med. 2003;29:1345-1353. 28. Rivers E - Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001;345:1368-1377
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Analgesia e Sedao em Sepse

Sedation and analgesia
Jos Luiz Gomes do Amaral1, Ana Paula Resque2, Hlio Penna Guimares3, Antnio Capone Neto4, Fbio Santana Machado5, Rachel Moritz6
SUMMARY Adequate analgesia and sedation increase comfort, reduce stress response and facilitate diagnostic and therapeutic procedures in critically ill septic patients. Analgesia and sedation may also have a benecial impact on morbidity. Additionally, management of these patients is best guided by simple clinical scores. Implementation of guidelines for rational analgesia and sedation would help to reduce patients length of stay in the intensive care unit. Key Words: sedation, analgesia, sepsis
depresso da conscincia, bem como do controle neural da respirao e da atividade autonmica induzida por analgsicos e sedativos agrava-se na sepse. Alm disso, essas drogas alteram a resposta imunolgica, aumentando risco de infeces e sepse1,2. Os opiides afetam a proliferao, a diferenciao e a funo das clulas imunolgicas3,4, a resposta atividade fagocitria e a ao de mediadores inamatrios5,6. Os benzodiazepnicos afetam a funo linfocitria7. O propofol parece estimular, enquanto o midazolam reduz a produo de interleucinas (IL)-1beta, IL-6 e TNF-alfa, e ambos suprimem a produo de IL-88. Atravs de mecanismos diversos o tiopental tambm afeta a resposta imunolgica9,10. A estimulao dos receptores -2 pela dexmedetomidina pode, in vitro, induzir a agregao plaquetria e in vivo, promover liberao do xido ntrico do endotlio vascular e a diminuio da liberao de catecolaminas, ao estimular os adrenorreceptores -2 ps-sinpticos11. A fraqueza muscular aps uso prolongado de bloqueadores neuromusculares constitui um dos fatores limitantes ao uso destes frmacos. A sepse e a disfuno de mltiplos rgos tem sido, por sua vez associada miopatia12-18 ou polineuropatia, denominada polineuropatia do paciente grave19-24. As disfunes orgnicas heptica, renal e circulatria que acompanham a sepse modicam as intervenes destinadas a promover sedao e analgesia ao paciente sptico. Metabolismo de Sedativos e Analgsicos na Sepse Os opiides so eliminados atravs do metabolismo heptico (conjugao) e excreo renal. As disfunes nestes rgos, devida a sepse, podero acompanhar-se de acmulo destes agentes ou seus metablitos ativos e prolongar seus efeitos25-27.
Da mesma forma, a eliminao dos diazepnicos depende do uxo sangneo do fgado e da sua atividade enzimtica, pois o metabolismo extra-heptico destes agentes no tem grande expresso clnica. A durao da ao do propofol relativamente pouco afetada em portadores de disfuno renal ou heptica, o que no limita o seu uso em pacientes graves sob tratamento intensivo28. A taxa de ligao protica da dexmedetomidina de 94%, e ela no afetada pela disfuno renal. No entanto, nos pacientes com disfuno heptica, pode resultar em valores menores de depurao. INSTABILIDADE HEMODINMICA, SEDAO E ANALGESIA NA SEPSE Em razo da instabilidade hemodinmica associada sepse, fundamental, ao se prescrever analgsicos e sedativos, estar atento aos seus efeitos cardiovasculares: Todos os opiides promovem bradicardia em razo de estimulao vagal, e dentre eles, a morna tem maior potencial de histaminoliberao, que determina a vasodilatao arteriolar e venosa. Os demais opiides no afetam a pr-carga ou a ps-carga desde que no haja prvia estimulao adrenrgica. Na presena de hipovolemia, quando o equilbrio hemodinmico depende da intensicao do tnus adrenrgico, os opiides podero precipitar a hipotenso arterial - reduo do retorno venoso por venodilatao e reduo da resistncia vascular sistmica por dilatao arteriolar - acentuada. O diazepam29 e o midazolam30 tm ao vasodilatadora direta. Isto faz com que estes agentes, principalmente quando administrados em bolus, ou associados a opiides,
1. Professor Titular da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de So Paulo 2. Mdica Assistente e Coordenadora da Unidade de Terapia Intensiva Neurocirrgica do Setor de Terapia Intensiva da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Escola Paulista de Medicina - Universidade So Paulo 3. Mdico Assistente do Setor de Terapia Intensiva da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de So 4. Mdico assistente e Coordenador do Grupo de Suporte Neurolgico do Centro de Terapia Intensiva do Hospital Albert Einstein; Mdico assistente do Servio de Fisiologia Aplicada, do Instituto do Corao, da Universidade de So Paulo 5. Mdico do Centro de Terapia Intensiva do Hospital Albert Einstein Mdico Assistente da Disciplina de Clnica Mdica da Faculdade de Medicina - USP 6. Professora da UFSC, Mestre em Cincias Mdicas, Doutora em Engenharia de Produo - Ergonomia Apresentado em Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao em 05 de outubro de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Jos Luiz Gomes do Amaral - Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva UNIFESP - Rua Napoleo de Barros 715 - 4 andar - 04024 900 So Paulo, SP
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sejam mal tolerados em pacientes hipovolmicos ou portadores de instabilidade hemodinmica. J em indivduos normais, a administrao de propofol acompanhada de reduo signicativa da presso arterial, do dbito cardaco e da resistncia vascular. Este efeito ainda mais intenso quando associado a opiides, ou se for administrado em pacientes hipovolmicos ou debilitados31,32. Sua associao com cetamina pode reduzir este inconveniente32. Os efeitos hemodinmicos do propofol devem-se a vasodilatao33, dos territrios de capacitncia34, da resistncia35 e da depresso da atividade baroreexa36. A dexmedetomidina promove sedao e analgesia, sem depresso respiratria. Do ponto de vista hemodinmico, apresenta comportamento bifsico. Em menores doses, age sobretudo nos receptores 2a com reduo da freqncia cardaca, presso arterial mdia e resistncia vascular perifrica. Em doses maiores, age sobre receptores 2b com aumento da resistncia vascular sistmica, com conseqente aumento da presso arterial e diminuio reexa da freqncia cardaca36. Particularmente na induo de pacientes em choque37 e em procedimentos de curta durao em pacientes graves, so usados a cetamina e o etomidato. A cetamina estimula o sistema cardiovascular, por meio da combinao de aes indireta simptica central e perifrica, bem como direta no msculo liso dos vasos e miocrdio38. A cetamina inibe a recaptao de catecolaminas39 e promove a vasodilatao direta40. O inotropismo positivo observado em indivduos normais, no se manifesta na presena de reserva miocrdica reduzida41. Entre os demais agentes hipnticos usados em anestesia ou sedao para procedimentos invasivos, o etomidato o frmaco com menor impacto hemodinmico41, afetando pouco o inotropismo ou a capacitncia venosa42,43. As doses elevadas de tiopental utilizadas no tratamento da hipertenso intracraniana resultam amide em acentuada depresso cardiovascular, exacerbada na presena de sepse. Doses e velocidade de injeo de barbitricos tem de ser ajustadas para esta condio. O haloperidol pode aumentar o intervalo da onda QT, com risco aumentado de disritmias cardacas ventriculares, incluindo Torsades de Pointes. O aumento signicativo do intervalo da onda QT j foi descrito, com doses baixas de 35 mg e a presena de disritmias relatadas aps infuso, por via venosa, de 20 mg ou mais44,45. A taquicardia associada ao pancurnio e o efeito histaminoliberador atribudo a alguns bloqueadores neuromusculares, como pancurnio e atracrio pode sobreporse expresso clnica de quadros spticos, dicultar sua avaliao clnica e, eventualmente, constituir complicao do tratamento. O umazenil um antagonista gabargico que reverte os efeitos dos diazepnicos por competio. Seu uso isolado nas doses teraputicas no resulta em efeito signicativo sobre a presso arterial, a freqncia cardaca, a presso ocluda da artria pulmonar, o ndice cardaco, a resistncia vascular sistmica e as variveis respiratrias. No entanto, no est recomendando aps o uso prolongado de benzodiazepnicos pelo risco de induzir sintomas de abstinncia e aumentar o consumo de oxignio do miocrdio. A naloxona, antagonista puro de todos os receptores opiides, tem curta durao de ao o que pode propiciar
a recorrncia do efeito do opiide, quando administrada em pequenas doses. A superdosagem pode resultar em hipertenso arterial grave, disritmias cardacas e edema pulmonar agudo47,48. A taquicardia associada ao pancurnio e o efeito histaminoliberador atribudo a alguns bloqueadores neuromusculares, como o pancurnio e o atracrio pode sobreporse expresso clnica de quadros spticos, dicultar a sua avaliao clnica e, eventualmente, constituir complicao do tratamento. RECOMENDAES A monitorizao da qualidade da analgesia, do nvel de sedao e do grau de bloqueio neuromuscular tem particular relevncia no paciente em sepse. A interpretao dos resultados exige cuidadosa interpretao em razo do impacto da sepse sobre os sistemas nervoso e neuromuscular. Grau E* A interferncia dos agentes usados em sedao e analgesia sobre a resposta imunolgica no contra-indica utilizao destes frmacos, mas exige considerao na prescrio de pacientes spticos. Grau E* A disfuno de mltiplos rgos que acompanha a sepse exige ajustes freqentes na prescrio dos agentes usados em sedao. Grau E* A instabilidade circulatria que acompanha a sepse exige cuidado adicional na titulao de sedativos, hipnticos e bloqueadores neuromusculares. Os opiides e sedativos reduzem o tnus adrenrgico e podem precipitar hipotenso arterial em pacientes dependentes da resposta autonmica e reserva cardaca limitada. Agentes dotados de expressivo potencial de histaminoliberao devem ser evitados. Grau E* O uso de antagonistas, tanto de benzodiazepnicos como de opiides, no est recomendado. Seu uso est associado precipitao de abstinncia ou ao retorno do efeito sedativo dessas drogas. Grau E* *As recomendaes Grau E encontram respaldo na opinio de especialistas e representam extrapolao de situaes anlogas s encontradas na sepse. No so, portanto, baseadas em estudos prospectivos, controlados aleatoriamente realizados em pacientes spticos e controles normais. RESUMO Adequadas sedao e analgesia aumentam o conforto, reduzem a resposta ao estresse e facilitam os procedimentos diagnsticos e teraputicos em pacientes spticos gravemente enfermos. Analgesia e sedao podem tambm reduzir morbidades. Alm disso, o tratamento destes pacientes melhor guiado por escores clnicos simples. A implementao de diretrizes para sedao e analgesia podem reduzir o tempo de permanncia nas unidades de terapia intensiva. Unitermos: sedao, analgesia, sepse.
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REFERNCIAS
01. Pacici R, Di Carlo S, Bacosi A et al - Pharmacokinetics and cytokine production in heroin and morphine-treated mice. Int J Immunopharmacol, 2000;22:603-614. 02. Casalinuovo IA, Gaziano R, Di Francesco P Cytokine pattern secretion by murine spleen cells after inactivated Candida albicans immunization. Effect of cocaine and morphine treatment. Immunopharmacol Immunotoxicol, 2000;22:35-48. 03. Salo M, Pirttikangas CO, Pulkki K Effects of propofol emulsion and thiopentone on T helper cell type-1/type-2 balance in vitro. Anaesthesia, 1997;52:341344. 04. Roy S, Charboneau RG, Barke RA Morphine synergizes with lipopolysaccharide in a chronic endotoxinemia model. J Neuroimmunol, 1999;95:107-114. 05. Nuez G, Urza J Opioids ant the immune system. Rev Med Chil, 1999;127:341-348. 06. McCarthy L, Wetzel M, Sliker JK et al - Opioids, opioid receptors, and the immune response. Drug Alcohol Depend, 2001;62:111-123. 07. Magro CM, Crowson AN Drug-induced immune dysregulation as a cause of atypical cutaneous lymphoid inltrates: a hypothesis. Hum Pathol, 1996;27:125-132. 08. Helmy SA, Al-Attiyah RJ The immunomodulatory effects of prolonged intravenous infusion of propofol versus midazolam in critically ill surgical patients. Anaesthesia, 2001;56:4-8. 09. Ruud B, Benestad HB, Opdahl H Dual effect of thiopentone on human granulocyte activation. Non-intervention by ketamine and morphine. Acta Anaesthesiol Scand, 1988;32:316-322. 10. Salo M Effect of atropine-pethidine premedication on peripheral blood lymphocytes. Acta Anaesthesiol Scand, 1977;21:517-520. 11. Cohen J, Eckstein L, Gutman Y Pharmacokinetics of dexmedetomidine infusion for sedation of postoperative patients requiring intensive care. Br J Pharmacol, 1986;71:135-142. 12. Coakley JH, Nagendran K, Honavar M et al Preliminary observations on the neuromuscular abnormalities in patients with organ failure and sepsis. Intensive Care Med, 1993;19:323-328. 13. Giostra E, Magistris MR, Pizzolato G et al Neuromuscular disorder in intensive care unit patients treated with pancuronium bromide. Occurrence in a cluster group of seven patients and two sporadic cases, with electrophysiologic and histologic examination. Chest, 1994;106:210-220. 14. Hanson P, Dive A, Brucher JM et al - Acute corticosteroid myopathy in intensive care patient. Muscle Nerve, 1997;20:1371-1380. 15. Helliwell TR, Coakley JH, Wagenmakers AJ et al Necrotizing myopathy in critically-ill patients. J Pathol, 1991;164:307-314. 16. Lacomis D, Giuliani MJ, Van Cott A et al Acute myopathy of intensive care: clinical, electromyographic and pathological aspects. Ann Neurol, 1996;40:645-654. 17. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ Causes of neuromuscular weakness in the intensive care unit: a study of ninety-two patients. Muscle Nerve, 1998;21:610617. 18. Ramsay DA, Zochodne DW, Robertson DM et al A syndrome of acute severe muscle necrosis in intensive care unit patients. J Neuropathol Exp Neurol, 1993;52:387-398. 19. Barat M, Brochet B, Vital C et al Polyneuropathies during prolonged stays in resuscitation. Rev Neurol, 1987;143:823-831. 20. Coronel B, Mercatello A, Couturier JC et al Polyneuropathy: potential cause of difcult weaning. Crit Care Med, 1990;18:486-489. 21. Lyclama J, Nijeholt A, Troost J Critical Illness Polyneuropathy, em: Matthews WB - Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam, Elsevier, 1987;575-585. 22. Op de Coul AA, Verheul GA, Leyten AC et al Critical illness polyneuromyopathy after articial respiration. Clin Neurol Neurosurg, 1991;93:27-33. 23. Waldhausen E, Keser G, Schulz WB et al Weaning failure due to acute neuromuscular disease. Crit Care Med, 1989;17:594-595.
24. Wijdicks EF, Litchy WJ, Harrison BA et al The clinical spectrum of critical illness polyneuropathy. Mayo Clin Proc, 1994;69:955-959. 25. Gilton A, dHonneur G, Sandouk P et al Morphine 6 glucuronide accumulation in CSF of renal failure patients after oral morphine. Anesthesiology, 1993;79:A368. 26. Chauvin M, Sandouk P, Scherrmann JM et al Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology, 1987;66:327-331. 27. Don HF, Dieppa RA, Taylor P Narcotic analgesic in anuric patients. Anesthesiology, 1975;42-745-747. 28. Albanese J, Martin C, Lacarelle B et al Pharmacokinetics of long-term propofol infusion used for sedation in ICU patients. Anesthesiology, 1990;73:214217. 29. Abel RM, Staroscik RN, Reis RL The effects of diazepam on left ventricular function and systemic vascular resistance. J Pharmacol Exp Ther, 1970;173:364-370. 30. Chang KS, Feng MG, Davis RF Midazolam produces vasodilatation by mixed endothelium- dependent and -independent mechanisms. Anesth Analg, 1994;78:710-717. 31. Hug CC, McLeskey CH, Narhwold ML et al Hemodynamic effects of propofol: data from over 25,000 patients. Anesth Analg, 1993;77:(Suppl4):S21-S29. 32. Hui TW, Short TG, Hong W et al Additive interactions between propofol and ketamine when used for anesthesia induction in female patients. Anesthesiology, 1995;82:641-648. 33. Rouby JJ, Andreev A, Leger P et al Peripheral vascular effects of thiopental and propofol in humans with articial hearts. Anesthesiology, 1991;75:32-42. 34. Robinson BJ, Ebert TJ, OBrien TJ et al Mechanisms whereby propofol mediates peripheral vasodilatation in humans. Sympathoinhibition or direct vascular relaxation? Anesthesiology, 1997;86:64-72. 35. Lowe D, Hettrick DA, Pagel PS et al Propofol alters left ventricular afterload as evaluated by aortic input impedance in dogs. Anesthesiology, 1996;84:368376. 36. Ebert TJ Is gaining control of the autonomic nervous system important to our specialty? Anesthesiology, 2000;93:382-394. 37. Waxman K, Shoemaker WC, Lippmann M Cardiovascular effects of anesthetic induction with ketamine. Anesth Analg, 1980;59:355-358. 38. Ivankovitch AD, Miletich DJ, Reimann C et al Cardiovascular effects of centrally administered ketamine in goats. Anesth Analg, 1974;53:924-933. 39. Salt PJ, Barnes PK, Beswick FJ Inhibition of neuronal and extraneuronal uptake of noradrenaline by ketamine in the isolated perfused rat heart. Br J Anaesth, 1979;51:835-838. 40. Altura BM, Altura BT, Carella A Effects of ketamine on vascular smooth muscle function. Br J Pharmacol, 1980;70:257-267. 41. Ruth WJ, Burton JH, Bock AJ Intravenous etomidate for procedural sedation in emergency department patients. Acad Emerg Med, 2001;8:13-18. 42. Coriat P, Benameur M, Lebret F Utilization Clinique de ltomidate, em: 6th Journes de Mises au Point en Anesthsie-Ranimation MAPAR, Paris, 1988;145-151. 43. Leger P, Rouby JJ, Andreev A et al Peripheral vascular effects of etomidate. Anesthesiology, 1988;69:A592. 44. Lawrence KR, Nasraway AS - Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: a review of the literature. Pharmacotherapy, 1997;17:531-537. 45. Sharma ND, Rosman HS, Padhi ID et al Torsades de Pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol, 1998;81:238240. 46. Riou B, Viars P, Lecarpentier Y Effects of ketamine on cardiac papillary muscle of normal hamsters and those with cardiomiopathy. Anesthesiology, 1990;73: 910-918. 47. Michaelis L, Hickey P, Clark T et al - Ventricular irritability associated with the use of naloxone. Ventricular irritability associated with the use of naloxone hydrochloride. Two case reports and laboratory assessment of the effect of the drug on cardiac excitability. Ann Thorac Surg, 1974;18:608-614. 48. Tanaka GY Hypertensive reaction to naloxone. JAMA, 1974;228:25-26.
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RBTI / CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE - PARTE III
Terapia Cirrgica Tratamento

Surgical Therapy - Treatment
Luiz Francisco Poli de Figueiredo1, Luiz Alexandre Borges2, Samir Rasslan3.
SUMMARY Surgical critical care has a key role in the diagnosis and treatment of sepsis and multiple organ dysfunction. Patients undergoing emergent or elective surgical procedures are prone to develop complex infectious complications. Infections requiring surgical interventions such as intra-abdominal infections, pancreatitis and sepsis source control maneuvers are analyzed. Key Words: abdominal sepsis, surgical infection, absess, acute abdomen, pancreatitis
drenagem de abscessos e desbridamento de feridas com necrose so formas cirrgicas de tratamento de focos de infeco. Ela converte um abscesso em uma fstula controlada. Exemplos incluem a abertura de uma ferida infectada, a colocao de dreno torcico no tratamento de empiema, a nefrostomia ou colecistostomia percutnea. O desbridamento, a remoo de tecidos necrosados e corpos estranhos infectados permitem a atuao mais efetiva de antibiticos, nutrientes e clulas de defesa do hospedeiro ao local, eliminando as colnias de microorganismos presentes. A eliminao de uma fonte continuada de contaminao, atravs do reparo cirrgico denitivo ou temporrio, por exemplo, nos desvios do trato gastrintestinal, fundamental para a eliminao da fonte da sepse e do choque sptico. Este documento visa apresentar alguns tpicos relacionados a remoo mecnica de focos spticos sob a tica dos trabalhos cientcos publicados. A imensa maioria destes so estudos de srie de casos, estudos no aleatrios e de casos controles. A menor morbidade e mortalidade tem sido observadas com o tratamento menos invasivo. Estes benefcios foram constatados a partir de controles histricos e fazem com que uma comparao aleatria entre a drenagem de um abscesso intra-abdominal por tomograa ou ultra-sonograa, com a drenagem aberta seja muito improvvel ou mesmo antitica. IDENTIFICAO DO FOCO NO PACIENTE CIRRGICO INFECO OPERATRIA No sero discutidos nesta seo os casos nos quais o foco identicado e tratado pela remoo de cateteres, sondas, corpos estranhos ou prteses infectadas. Cirurgias eletivas ou de urgncia podem resultar no desenvolvimento de infeco ps-operatria e sepse. Pacientes submetidos a operaes de mdio ou grande porte podem apresentar um quadro inamatrio sistmico,
no-infeccioso, associado ao trauma tecidual ou ao estresse cirrgico. Nestas condies, o diagnstico diferencial com as fases iniciais de uma infeco e sepse relacionada operao complexo e de difcil identicao. A maioria das infeces cirrgicas surge entre o 4 e o 6 dia de ps-operatrio e geralmente so polimicrobianas. A infeco cirrgica considerada supercial quando ocorre nos primeiros 30 dias aps a operao e raramente causam sepse ou bacteremia. Apresenta algumas das seguintes caractersticas: envolve a pele e o subcutneo, apresenta secreo purulenta na inciso, tem microorganismos isolados em culturas de secreo ou bipsia, sinais clnicos de infeco local. Pequenos abscessos localizados nos os de sutura no so considerados como infeco cirrgica. A cultura qualitativa de swabs de ferida limitada pela contaminao inevitvel de qualquer ferida aberta. A infeco cirrgica considerada profunda ocorre 30 dias de ps-operatrio ou at um ano nos casos de implantes e prteses. Envolve a fscia e camadas musculares profundas, apresentando secreo purulenta, deiscncia profunda da inciso, abscesso na reoperao ou diagnstico radiolgico, histolgico ou clnico. Infeces cirrgicas profundas ou de rgos ou cavidades so freqentemente polimicrobianas, com a presena de anaerbios na maioria delas, e associadas a bacteremia. Duas amostras de hemoculturas devem ser colhidas. A presena de pus ou celulite so indicaes para swabs de feridas ou amostras de lquidos de drenagem (Recomendaes grau E). Quando feridas abdominais sujas ou contaminadas desenvolvem sinais de infeco, a presena de pelo menos uma espcie de anaerbio freqente e o diagnstico de infeco anaerbica associada deve ser considerada, independentemente da identicao pela microbiologia de rotina. Enquanto dados so considerados insucientes a partir de estudos controlados e aleatrios, aceita a prtica de administrar antimicrobianos com cobertura para anaerbicos nestas circunstncias (Recomendaes grau D).
1. Prof. Titular, Depto. Cirurgia UNIFESP/EPM; Mdico Assistente, CTI Hospital Israelita Albert Einstein, So Paulo, SP 2. Coordenador do CTI Hospital Conceio GHC, Intensivista da UTI de Trauma e coordenador das residncias mdicas do Hospital de Pronto Socorro, Porto Alegre, RS. 3. Prof. Titular do Departamento de Cirurgia, Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo, So Paulo, SP Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao em 26 de novembro de 2004 Endereo para correspondncia: Dr. Luiz Francisco Poli de Figueiredo - Rua: Oscar Freire, 1.546/203 - Pinheiros - 05409-010 - So Paulo - SP - E-mail: expluiz@incor.br
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DIAGNSTICO DAS INFECES INTRA-ABDOMINAIS A infeco na cavidade abdominal ocorre por perfurao do trato digestivo, por obstruo de vsceras ocas, isquemia ou infarto intestinal, por disseminao bactermica de foco distncia ou contaminao externa no trauma ou ato operatrio. Quadros de peritonite primria no adulto geralmente ocorrem em portadores de ascite e hepatopatia avanada. Pode ainda ser estril nos quadros inamatrios associados a vasculites e lpus. As cirurgias ou drenagens percutneas no so realizadas, pois no h abscesso localizado ou foco de contaminao bacteriana. A peritonite aps uma cirurgia abdominal eletiva geralmente causada por vazamento da anastomose ou por leses intestinais desapercebidas. A apendicite e a colecistite aguda so resultados da obstruo da vscera, com conseqente inamao e crescimento bacteriano. Os quadros mais tardios evoluem para peritonite localizada ou disseminada, com taxas crescentes de complicaes. A radiograa simples de abdmen um exame muito limitado e necessria informao diagnstica efetiva atravs de imagens adicionais, em geral o ultra-som ou a tomograa computadorizada. (Recomendao grau E). A tomograa tem maior sensibilidade que o ultra-som na identicao de pequenos focos de infeco, principalmente no retroperitnio; porm no pncreas a diferenciao entre um abscesso e inamao pode se difcil. especialmente til na avaliao das estruturas retroperitoneais. Quando realizada com injeo endovenosa de contraste pode auxiliar na diferenciao entre os tecidos viveis e os no viveis. A ressonncia magntica parece ter maior sensibilidade do que a tomograa. Uma sensibilidade e especicidade de 100% e 94% respectivamente, foram observadas na deteco de abscessos intraperitoneais. Entretanto, srias limitaes tcnicas dicultam o seu uso mais freqente. TRATAMENTO DAS COLEES INTRA-ABDOMINAIS Colees intra-abdominais podem drenar espontaneamente para a pele ou rgo interno adjacente como por exemplo para uma ala intestinal ou para a bexiga. A drenagem teraputica permite a criao de uma stula controlada. O grande avano nas tcnicas de imagem permitiu que os abscessos intra-abdominais bem denidos fossem tratados inicialmente atravs da drenagem percutnea, com eccia considerada, no nal dos anos 70 e incio dos anos 80, semelhante ao do tratamento cirrgico convencional (Recomendao grau E). No h estudo aleatrio comparando a drenagem percutnea com a operatria aberta, mas a drenagem percutnea dos abscessos est associada com menor incidncia de sangramento, fstulas e infeces de feridas. Toda a coleo identicada e drenada sob controle radiolgico deve ser enviada para exame bacterioscpico e cultura, pois a diferenciao entre uma coleo infectada e um hematoma ou lquido inamatrio, baseado apenas na radiologia, no convel (Recomendao grau E). Diferentemente da conduta recomendada a vrios anos atrs, no h mais justicativa para indicar uma laparotoVolume 16 - Nmero 4 - Outubro/Dezembro 2004
mia exploradora para descartar uma potencial infeco no detectada, e que o exame radiolgico no tenha demonstrado condio passvel de correo cirrgica. (Recomendao grau E) A laparotomia tem sido reservada para os casos nos quais o desbridamento de tecidos necrosados necessrio, quando a coleo intra-abdominal no est bem denida e/ou quando h impossibilidade ou insucesso na drenagem percutnea. indicada na infeco intra-abdominal quando h piora clnica e disfuno progressiva de rgos. A laparotomia superior a lavagem peritoneal contnua e a peritoneostomia (Recomendao grau D). A peritoneostomia tem sido recomendada para condies nas quais mltiplas exploraes so necessrias para controlar a infeco intra-abdominal. Evita a hipertenso abdominal associada com o fechamento do abdmen sob tenso e facilita a reinterveno. Entre as suas complicaes incluem-se a eviscerao, as perdas macias de lquidos, a formao de fstula e a retrao da parede abdominal com desenvolvimento tardio de hrnia. A laparotomia com reoperao programada raramente indicada, como ocasionalmente na pancreatite necrotizante, quando a demarcao do tecido necrtico no bem denida ou quando o sangramento impede o desbridamento. A reoperao programada, aps 24 horas, especicamente indicada nos casos de viabilidade intestinal questionvel em pacientes com alas isqumicas. A restaurao da perfuso ao intestino isqumico e/ou a resseco das alas inviveis so fundamentais para a remoo do foco sptico. CONTAMINAO POR PERFURAES DO TRATO GASTRINTESTINAL Perfuraes no trato gastrintestinal promovem a contaminao continuada de tecidos estreis por microorganismos da luz intestinal. O desvio do trnsito intestinal diminui a contaminao. No entanto este conceito no se aplica a outros locais nos quais a perfurao freqente. Para a mediastinite secundria a ruptura intratorcica do esfago por perfurao iatrognica, neoplasia ou diverticulite, a drenagem mediastinal e a criao de uma esofagostomia so recomendadas para a maioria dos casos. Apesar da drenagem e do desvio serem de execuo relativamente simples, a resseco parece estar associada com menor morbidade, menor hospitalizao e menos incapacidade, menor taxa de fstulas e maior taxa de reverso de colostomias. (Recomendao grau D). A resseco de um segmento perfurado de clon elimina o foco de contaminao. Entretanto, o tempo operatrio maior e o estresse siolgico adicional para um paciente critico pode resultar em maior morbidade ps-operatria. DESBRIDAMENTO Tecidos com necrose so excelentes meios de cultura para microorganismos, pois no tem suprimento sangneo, permitindo a proliferao bacteriana em um ambiente protegido das clulas inamatrias do hospedeiro. A oxigenioterapia hiperbrica tem abreviado o tempo
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de granulao e reduzido a extenso dos desbridamentos nas fascetes necrotizantes. A interveno cirrgica nas fases iniciais da pancreatite necro-hemorrgica pode eliminar o foco atual ou potencial da infeco, mas introduz a um risco muito maior de sangramento grave, pois os planos teciduais no esto bem demarcados. Como princpio geral, medidas de controle de foco deveriam ser realizadas apenas quando o paciente parecer apropriadamente estabilizado, porm esta reanimao deve ser a mais rpida possvel. A reanimao volmica rpida e agressiva pode reduzir os riscos da anestesia e da interveno. Na fascete necrotizante o desbridamento de tecidos infectados, desvitalizados ou sem sangramento deveria ser realizado rapidamente aps a estabilizao hemodinmica (Recomendao grau E). Na necrose pancretica infectada, a cirurgia precoce no melhora a evoluo clnica (Recomendao grau C). Em geral, a cirurgia deve ser retardada no paciente estvel para permitir a demarcao dos planos teciduais. COLECISTITE ACALCULOSA A colecistite aguda acalculosa infreqente, provavelmente sub-diagnosticada em pacientes graves e que, sem diagnstico e tratamento imediatos, evolui para perfurao. Quando o diagnstico pelo ultra-som incerto, a no progresso de quaisquer das anormalidades inicialmente detectadas tem um excelente valor preditivo negativo. A tomograa computadorizada nestes casos superior ao ultra-som (Recomendao grau E). COMPLICAES SPTICAS IMEDIATAS DA CIRURGIA PARA OBESIDADE MRBIDA A atelectasia das bases pulmonares freqente no psoperatrio. Sinais clnicos de disfuno pulmonar podem ser a manifestao inicial de sepse precoce induzida por uma catstrofe abdominal. A complicao mais grave da cirurgia da obesidade mrbida a peritonite induzida por vazamento da linha de suturas mecnica ou manual, cuja incidncia estimada em 1,2% nas derivaes gstricas abertas, e 3% nas cirurgias por videolaparoscopia. O diagnstico clnico difcil, pois o quadro geralmente no reconhecido at que sinais de sepse grave j estejam presentes. A ingesto de contraste radiolgico pode identicar um vazamento nas diversas linhas de sutura mecnicas ou manuais proximais, tanto na cirurgia aberta quanto por via laparoscpica. Vazamentos nas anastomoses mais distais, enteroentricas, so difceis de visualizar em virtude da diluio do contraste. Os pacientes com suspeita de fstula, porm baseada em sinais clnicos, mesmo sem a conrmao com exames contrastados, devem ser tratados com laparotomia exploradora. A reexplorao por videocirurgia tem sido empregada de modo crescente. A falha em diagnosticar e tratar precocemente estes vazamentos geralmente causa sepse grave, disfuno de mltiplos rgos e morte. RECOMENDAES 1. Infeces cirrgicas profundas ou de rgos ou cavidades so freqentemente polimicrobianas, com a presena de anaerbios na maioria delas, e associadas a bacteremia. Duas amostras de hemoculturas devem ser colhidas. A presena de pus ou celulite so indicaes para swabs de feridas ou amostras de lquidos de drenagem (Recomendaes grau E). 2. Em feridas abdominais sujas ou contaminadas que desenvolvem sinais de infeco operatria, o diagnstico de infeco anaerbica associada deve ser considerada, independentemente da identicao pela microbiologia de rotina. Deve ser administrado antimicrobianos com cobertura para anaerbicos (Recomendao grau D). 3. No diagnstico de um foco de infeco intra-abdominal, imagens adicionais so necessrias, geralmente o ultrasom e/ou a tomograa computadorizada, para localizar e denir a fonte de infeco no abdmen (Recomendao grau E). 4. A drenagem percutnea dos abscessos esta associada com menor incidncia de sangramento, fstulas e infeces de feridas, quando comparada ao tratamento operatrio convencional (Recomendao grau E). 5. Toda a coleo identicada e drenada sob controle radiolgico deve ser enviada para exame bacterioscpico e cultura, pois a diferenciao entre uma coleo infectada e um hematoma ou lquido inamatrio baseado apenas na radiologia no convel (Recomendao grau E). 6. A laparotomia convencional est indicada na infeco intra-abdominal quando h piora clnica e disfuno progressiva de rgos. A laparotomia superior lavagem peritoneal contnua e a peritoneostomia (Recomendao grau D). 7. A resseco denitiva prefervel ao desvio proximal e drenagem na diverticulite perfurada, quando o procedimento de resseco possa ser realizado com segurana (Recomendao grau D). 8. A anastomose primria na presena de perfurao diverticular evita a necessidade de um segundo procedimento para fechar a colostomia. Entretanto, o risco de vazamento anastomtico maior quando h presena de um processo inamatrio agudo; a morbidade associada a estes vazamentos elevada. Ambos as tcnicas tem eccia semelhante aps a resseco do clon na diverticulite (Recomendao grau D). 9. Na fascete necrotizante o desbridamento de tecidos infectados e/ou desvitalizados deve ser realizado rapidamente aps a estabilizao hemodinmica (Recomendao grau E). 10. Na necrose pancretica infectada, a cirurgia precoce no melhora a evoluo clnica em geral, a cirurgia deve ser retardada no paciente estvel para permitir a demarcao dos planos teciduais (Recomendao grau C). RESUMO A terapia intensiva cirrgica tem grande importncia no diagnstico e tratamento da sepse e disfuno de mltiplos rgos. Pacientes operados eletivamente ou de urgncia podem desenvolver complicaes infecciosas complexas. Doenas infecciosas de tratamento potencialmente cirrgico como as infeces intra-abdominais, pancreatite e controle de foco so analisados.
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Unitermos: abscesso, abdmen agudo, infeco operatria, pancreatite, sepse abdominal REFERNCIAS
01. Bilton BD, Zibari GB, McMillan RW et al - Aggressive surgical management of necrotizing fasciitis serves to decrease mortality: a retrospective study. Am Surg, 1998;64:397-400. 02. Brook I, Frazier EH - Aerobic and anaerobic microbiology of retroperitoneal abscesses. Clin Infect Dis, 1998;26:938-941. 03. Bunt TJ - Non-directed relaparotomy for intra-abdominal sepsis. A futile procedure. Am Surg, 1986;52:294-298. 04. Gerzof SG, Robbins AH, Johnson WC et al - Expanded criteria for percutaneous abscess drainage. Arch Surg, 1985;120:227-232. 05. Gerzof SG, Robbins AH, Johnson WC et al - Percutaneous catheter drainage of abdominal abscesses: a ve-year experience. N Engl J Med, 1981;305:653-657. 06. Hau T, Ohmann C, Wolmershauser A et al - Planned relaparotomy versus relaparotomy on demand in the treatment of intra-abdominal infections. Arch Surg, 1995;130:1193-1197. 07. Hemming A, Davis NL, Robins RE - Surgical versus percutaneous drainage of intra-abdominal abscesses. Am J Surg, 1991;161:593-595. 08. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML et al - Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hospital Infection Control Practices. Advisory Committee. Am J Infect Control, 1999;27:97-132. 09. McDowell RK, Dawson SL - Evaluation of the abdomen in sepsis of unknown origin. Radiol Clin North Am, 1996;34:177-190. 10. Mier J, Leon EL, Castillo A et al - Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis Am J Surg, 1997;173:71-75. 11. Montgomery RS, Wilson SE - Intraabdominal abscesses: image-guided diagnosis and therapy. Clin Infect Dis, 1996;23:28-36. 12. Noone TC, Semelka RC, Worawattanakul S et al - Intraperitoneal abscesses: diagnostic accuracy of and appearances at MR imaging. Radiology, 1998;208:525-528. 13. Schilling MK, Maurer CA, Kollmar O et al - Primary vs. secondary anastomosis after sigmoid colon resection for perforated diverticulitis (Hinchey Stage III and IV): a prospective outcome and cost analysis. Dis Colon Rectum, 2001;44:699-705. 14. Tucci G, Torquati A, Grande M et al - Major acute inammatory complications of diverticular disease of colon: planning of surgical treatment. Hepatogastroenterology, 1996;43:839-845. 15. Umbach TW, Dorazio RA - Primary resection and anastomosis for perforated left colon lesions. Am Surg, 1999;65:931-933. 16. Voros D, Pissiotis C, Georgantas D et al - Role of early and extensive surgery in the treatment of severe necrotizing soft tissue infections. Br J Surg, 1993;80:1190-1191. 17. Wyncoll DL - The management of severe acute narcotizing pancreatitis: an evidence-based review of the literature. Intensive Care Med, 1999;25:146-156. 18. Yang HK, Hodgson WJ - Laparoscopic cholecystostomy for acute acalculous cholecystitis. Surg Endosc, 1996;10:673-675.
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Suporte Renal na Sepse

Renal Replacement in Sepsis
Marcelino de Souza Duro Jnior1, Miguel Cendoroglo Neto2, Oscar Fernando Pavo dos Santos3, Nestor Schor4.
SUMMARY Patients with sepsis who developed acute renal failure (ARF) present higher mortality rate. Up to now, there is no drug able to change the natural evolution of the disease and then improving its poor outcome. Dialytical support is the only approved therapy being used in the presence of uremia, hypervolemia, hyperkalemia, and metabolic acidosis which did not respond to conventional clinical measurements. Key Words: Dialysis, hyperkalemia, metabolic acidosis, renal failure, Sepsis, uremia.
m ambiente de terapia intensiva a sepse tem se tornado a principal causa de IRA. Num estudo prospectivo1, a incidncia de IRA foi de 19% em pacientes spticos, 23% naqueles com sepse grave e de 51% em pacientes com choque sptico. A IRA na sepse geralmente um dos componentes da sndrome de disfuno de mltiplos rgos e sistemas e a sua presena afeta adversamente o prognstico destes pacientes. Na fase inicial da sepse alguns pacientes apresentam poliria inapropriada sem insucincia renal e na ausncia de alterao no uxo sangneo renal. Numa fase mais tardia, a diminuio da resistncia vascular sistmica parece precipitar a IRA associada reteno de sdio. Neste estgio, a otimizao dos parmetros hemodinmicos capaz de restabelecer adequadamente a funo renal. A medida que a durao e a gravidade da sepse so perpetuadas, a isquemia, aliada s alteraes hemodinmicas, determinam o quadro de necrose tubular aguda (NTA) e insucincia renal aguda no reversvel. A NTA o padro histolgico mais comum de IRA nesta situao. Habitualmente esses pacientes so hipercatablicos e apresentam elevadas taxas de gerao de uria, necessitando assim sesses de dilise mais intensas e freqentes, sem possibilidade de remoo de lquidos devido a instabilidade hemodinmica freqentemente associada. Distrbios da coagulao, independentemente da disfuno plaquetria presente na uremia, tambm ocorrem, o que favorece o surgimento de eventos hemorrgicos durante o uso de anticoagulante no circuito extracorpreo, de maneira mais usual a heparina. TRATAMENTO NO DIALTICO NA IRA Diurticos Os diurticos de ala so freqentemente utilizados na IRA oligrica com a nalidade de tratar a hipervolemia e, algumas vezes, de transform-la em no-oligrica (grau de recomendao E). A despeito da administrao de diurticos
promover aumento do volume urinrio e algumas vezes at poliria, o uso desta classe de frmacos no parece prevenir ou acelerar a recuperao da IRA, nem diminuir a necessidade de dilise ou reduzir a mortalidade2. A infuso contnua parece apresentar maior eccia e menor incidncia de efeitos colaterais do que com o uso de doses intermitentes3. TRATAMENTO DIALTICO NA IRA Classicamente, as principais indicaes de dilise no paciente com IRA, incluindo aqueles com sepse, so as mesmas aplicadas para aqueles com insucincia renal crnica (IRC): hipervolemia e hipercalemia refratrias ao tratamento clnico, uremia e acidose metablica grave (grau de recomendao D)4. At o presente, no se recomenda o incio de dilise baseado em nveis determinados de creatinina, uria ou dbito urinrio. Mais recentemente, h uma tendncia para se indicar dilise mais precocemente nos indivduos com IRA, evitando-se o surgimento de complicaes em virtude da gravidade nesta populao especca de indivduos (grau de recomendao E). INDICAO NO RENAL DE DILISE NA SEPSE A resposta inamatria sistmica presente na sepse depende, ao menos em parte, da produo e liberao de uma srie de mediadores (citocinas, quimocinas, componentes do sistema complemento, leucotrienos, prostaglandinas, etc.) no plasma de pacientes com sepse. Sendo assim, alguns autores tm preconizado o emprego de terapias de depurao extracorprea, particularmente a hemoltrao contnua, neste cenrio, propiciando assim a eliminao destes mediadores atravs do ultraltrado. Alguns trabalhos tm demonstrado efeitos bencos da hemoltrao sobre os parmetros hemodinmicos e o desfecho em modelos experimentais de sepse5 (grau de recomendao E)4.
1. Doutor em Nefrologia pela UNIFESP EPM, Chefe da Enfermaria da Disciplina de Nefrologia UNIFESP - EPM, Coordenador do Grupo de Nefrologia do CTI-A HIAE 2. Professor Adjunto da Disciplina de Nefrologia UNIFESP EPM, Diretor de Prtica Mdica do HIAE 3. Professor Livre Docente da Disciplina de Nefrologia UNIFESP EPM, Chefe do CTI-A HIAE 4. Professor Titular da Disciplina de Nefrologia UNIFESP EPM. Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao em 25 de novembro de 2004. Endereo para correspondncia: Centro de Terapia Intensiva - Hospital Israelita Albert Einstein - Avenida Albert Einstein, 627 5 andar Morumbi - 05651 So Paulo, SP
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MODALIDADES DIALTICAS Hemodilise Intermitente A hemodilise intermitente ainda a modalidade padro utilizada no tratamento da IRA. Ela muito ecaz, proporciona depurao elevada de uria, e a aquisio de inovaes, como controle volumtrico de ultraltrao e dispositivos de variao de sdio e bicarbonato no banho de dilise, tem permitido um melhor manuseio destes pacientes. A realizao de sesses dirias ou seqenciais (ultraltrao isolada seguida de dilise), o emprego de banho com maior concentrao de sdio e clcio e menor temperatura podem diminuir os episdios de instabilidade hemodinmica relacionados ao procedimento. Fluxos, Durao, Membranas e Tampes Na prescrio da hemodilise aguda de manuteno sugerimos uxo sangneo de 250 a 350 ml/min e uxo de dialisato de 500 a 700 ml/min. A durao da sesso depende do peso corporal, da depurao do dialisador e da taxa de catabolismo (geralmente situa-se ao redor de 4 a 6 horas de tratamento). Empregam-se preferencialmente membranas biocompatveis sintticas ou de celulose modicada4 (grau de recomendao B), banho com tampo bicarbonato e heparina como anticoagulante convencional. Em situaes de risco de sangramento possvel a sua realizao sem anticoagulante. Hemodilise Intermitente Diria prudente que os pacientes com IRA, principalmente os oligricos e hipercatablicos, sejam dialisados diariamente (nvel de evidncia I). Esta abordagem proporciona melhor controle metablico, evita volumes excessivos de ultraltrao, diminuindo assim a incidncia de episdios de hipotenso arterial e, teoricamente, o agravamento da leso renal. TERAPIA DIALTICA CONTNUA H uma tendncia crescente em se utilizar os procedimentos contnuos, apesar de at o momento no se ter evidncias (grau de recomendao E) da superioridade dessas modalidades sobre a hemodilise intermitente4-6. Instabilidade hemodinmica, suporte nutricional e hipercatabolismo so as principais razes da indicao de procedimentos contnuos. Na vigncia de situaes de risco de edema cerebral, a realizao de dilise contnua parece ser benca em relao hemodilise convencional (grau de recomendao C), evitando-se assim variaes bruscas da concentrao de solutos e o risco da sndrome do desequilbrio4. Tipo de Acesso Elas so denominadas de arteriovenosas quando a prpria presso arterial do paciente impulsiona o sangue pelo circuito, geralmente atravs da puno dos vasos femorais (artria e veia). Na modalidade venovenosa, um cateter de duplo lume locado numa veia calibrosa (jugular interna, femoral ou subclvia) e o sangue impulsionado no sistema por intermdio de uma bomba (freqentemente do tipo rolete). Na medida do possvel evita-se a puno da veia subclvia devido ao risco de trombose e estenose tardias (grau de recomendao C)4. A veia jugular interna parece proporcionar menor taxa de recirculao que o acesso femoral (grau de recomendao C). As
modalidades venovenosas proporcionam maior uxo sangneo e maior depurao de solutos evitando-se as complicaes advindas da puno arterial (nvel de evidncia III)4. Desta forma, as modalidades arteriovenosas devem ser reservadas na indisponibilidade de equipamento ou pessoal para realizao de terapia venovenosa (grau de recomendao D)4. Filtros So compostos de membranas sintticas, biocompatveis (indutoras de menor resposta inamatria) e que possuem elevado coeciente de ultraltrao tais, como: polisulfona, poliacrilonitrila, poliamida e polimetilmetacrilato. Nos pacientes com IRA h algumas evidncias que tais membranas devam ser utilizadas em detrimento daquelas derivadas da celulose (grau de recomendao B)4. Anticoagulao O mtodo mais utilizado o da heparinizao convencional. Em pacientes com risco de sangramento, tanto a heparina no fracionada como a heparina de baixo peso molecular e os inibidores diretos da trombina, devem ser evitados (grau de recomendao E). Nestas situaes a terapia pode ser realizada sem anticoagulao, embora a vida til do ltro seja freqentemente menor que 24 horas (grau de recomendao D). Uma alternativa heparina o emprego da anticoagulao regional com citrato. Para tanto, devem-se medir freqentemente os nveis de clcio inico ps-ltro e sistmico para o ajuste das taxas de infuso da soluo de citrato e da reposio de clcio sistmico, respectivamente (grau de recomendao E). Em virtude do risco de acmulo de protamina no paciente com IRA, no se recomenda o uso de anticoagulao regional com heparina e protamina. Quando utilizar heparina de baixo peso molecular deve-se monitorar regularmente (o que incomum) a atividade anti-fator X ativado (grau de recomendao E). Banho de Dilise O dialisato (banho de dilise) e a soluo de reposio devem possuir composio eletroltica semelhante ao plasma ou otimizada para eventual distrbio hidroeletroltico e cido-bsico presentes. Portanto, se possvel, a utilizao de solues individualizadas recomendada. O emprego de solues de dilise peritoneal, com elevadas concentraes de glicose, resulta em oferta excessiva de calorias e freqentemente hiperglicemia. Tanto o bicarbonato como o lactato podem ser utilizados como tampo na correo da acidose metablica (grau de recomendao C) enquanto que, na vigncia de acidose ltica e insucincia heptica graves, utiliza-se preferencialmente o bicarbonato (grau de recomendao C)4. Quando se utiliza citrato como anticoagulante regional, esta substncia transformada em bicarbonato no fgado e geralmente dispensa a adio de outro tampo no dialisato. Dose de Tratamento Sabe-se que em pacientes renais crnicos estveis, h relao entre a dose de dilise e o desfecho (morbimortalidade). Alguns trabalhos mais recentes demonstraram tambm que tal relao existe na IRA, ou seja, elevadas doses de dilise medidas como depurao de uria melhoram o prognstico desses pacientes, porm no h consenso de qual seria a dose mnima de dilise nesta populao (grau de recomendao
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B). Em um estudo prospectivo e aleatrio, Ronco e col.7 mostraram que a mortalidade dos pacientes com IRA submetidos a CVVHF no volume de 35 ml/kg/hora foi menor quando comparada com o grupo de volume de ultraltrao de 20 ml/kg/hora e foi semelhante ao grupo de 45 ml/kg/hora. Analisando exclusivamente a populao de pacientes com sepse, houve tendncia desse benefcio ser crescente em paralelo ao aumento do volume de ultraltrao. Desta forma, at o momento, sugere-se depurao de uria mnima, em torno de 35 ml/kg/hora (nvel de evidncia I). DILISE PERITONEAL A dilise peritoneal geralmente reservada para pacientes com catabolismo leve onde predomina a disfuno renal no contexto global. Ela muito utilizada nos pases em desenvolvimento, principalmente na IRA associada doenas infecciosas como a malria e a leptospirose. O mtodo dialtico relativamente ineciente devido limitao do volume do euente peritoneal. Alm disso, a presena de hipotenso arterial e/ou o uso de drogas vasoativas pode alterar as caractersticas do transporte da membrana peritoneal. Apesar do peritneo ser uma membrana natural, altamente permevel e biocompatvel, a dilise peritoneal, na maioria dos pases desenvolvidos, negligenciada como forma de teraputica dialtica na IRA em decorrncia de alguns fatores, tais como: depurao limitada, taxa de ultraltrao e de remoo de solutos imprevisveis e risco de peritonite alm dos avanos tecnolgicos da hemodilise e das terapias contnuas. Soma-se a isto a mudana do perl dos pacientes com IRA. So indivduos mais idosos, com doenas de base mais graves, hipercatablicos, freqentemente com sepse e evoluo para disfuno de mltiplos rgos e sistemas. Geralmente possuem patologias intra-abdominais ou apresentam insucincia respiratria grave o que diculta tecnicamente a realizao da dilise peritoneal. Apesar destas consideraes, nos pacientes com IRA associada infeco com leve a moderado grau de catabolismo8, a dilise peritoneal uma opo teraputica eciente e economicamente vivel, principalmente nos pases em desenvolvimento (nvel de evidncia I). Recentemente, Phu e col.9 demonstraram que pacientes com IRA (a maioria associada malria) e tratados com hemoltrao apresentaram maior sobrevida (nvel de evidncia I) em relao ao grupo tratado com dilise peritoneal (mortalidade de 15% versus 47%, respectivamente). No grupo com dilise peritoneal utilizou-se cateter rgido, trocas manuais e sistema aberto o que poderia favorecer a ocorrncia de peritonite e afetar adversamente o prognstico desses indivduos. CONCLUSES Apesar da recente mobilizao da comunidade nefrolgica internacional no sentido de se padronizar critrios de denio e de tratamento, at o momento no se conhece qual deve ser a modalidade dialtica de escolha preferencial na IRA e, mais especicamente, na sepse. Os trabalhos mais recentes sugerem que estes pacientes se beneciam de tratamentos mais intensivos e que, como na IRC, a dose de dilise pode inuenciar o prognstico. O tratamento atual do paciente sptico com IRA individualizado e desta forma todo servio de terapia intensiva deve, na medida do possvel, disponibilizar as diversas modalidades dialticas. as principais indicaes de dilise no paciente com IRA, incluindo aqueles com sepse, so as mesmas aplicadas para aqueles com insucincia renal crnica (IRC): hipervolemia e hipercalemia refratrias ao tratamento clnico, uremia e acidose metablica grave (grau de recomendao D) no ambiente de terapia intensiva h uma tendncia crescente em se utilizar os procedimentos contnuos, apesar de at o momento no se ter evidncias (grau de recomendao E) nas dilises contnuas, tanto o bicarbonato como o lactato podem ser utilizados como tampo na correo da acidose metablica (grau de recomendao C) enquanto que, na vigncia de acidose ltica e insucincia heptica graves, utiliza-se preferencialmente o bicarbonato (grau de recomendao C) recomenda-se uma depurao de uria mnimo ao redor de 35 ml/kg/hora nas terapias dialticas contnuas (nvel de evidncia I) na hemodilise, empregam-se preferencialmente membranas biocompatveis sintticas ou de celulose modicada (grau de recomendao B) prudente que pacientes com IRA, principalmente os oligricos e hipercatabicos, sejam hemodialisados diariamente (nvel de evidncia I) pacientes com IRA associada infeco e com leve a moderado grau de catabolismo, a dilise peritoneal uma opo teraputica eciente e economicamente vivel, principalmente nos pases em desenvolvimento (nvel de evidncia I) RESUMO Na sepse, os pacientes que desenvolvem insucincia renal aguda (IRA) apresentam maior mortalidade. At o presente, nenhum frmaco foi capaz de alterar a evoluo natural desta complicao na sepse e favorecer o seu desfecho. O suporte dialtico, nica terapia aprovada no seu tratamento, indicado na vigncia de uremia, hipervolemia, hiperpotassemia e acidose metablica refratrias s medidas clnicas habituais. Unitermos: Dilise, hipercalemia, acidose metablica, falncia renal, sepse, uremia. REFERNCIAS
01. Rangel Frausto MS, Pittet D, Costigan M et al - The natural history of the systemic inammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA, 1995;273:117-123. 02. Shilliday IR, Quinn KJ, Allison ME - Loop diuretics in the management of acute renal failure: a prospective, double-blinded, placebo-controlled, randomized study. Nephrol Dial Transplant, 1997;12:2592-2596. 03. Martin SJ, Danziger LH - Continuous infusion of loop diuretics in the critically ill: a review of the literature. Crit Care Med, 1994;22:1323-1329. 04. Kellum JA, Mehta RL, Angus DC et al - The rst international consensus conference on continuous renal replacement therapy. Kidney Int, 2002;62:1855- 1863. 05. Yekebas EF, Strate T, Zolmajd S et al - Impact of different modalities of continuous venovenous hemoltration on sepsis-induced alterations in experimental pancreatitis. Kidney Int, 2002;62:1806-1818. 06. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB et al - A randomized clinical trial of continuous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int, 2001;60:1154-1163. 07. Ronco C, Bellomo R, Homel P et al - Effects of different doses in continuous veno-venous haemoltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomized trial. Lancet, 2000; 356:26-30. 08. Chitalia VC, Almeida AF, Rai H et al - Is peritoneal dialysis adequate for hypercatabolic acute renal failure in developing countries? Kidney Int, 2002;61:747-757. 09. Phu NH, Hien TT, Mai NT et al - Hemoltration and peritoneal dialysis in infection-associated acute renal failure in Vietnam. N Engl J Med, 2002;347:895-902.
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Suporte Hemodinmico*
Hemodynamic Support
Nelson Akamine1, Constantino Jos Fernandes2, Elizer Silva3, Gustavo Luiz Bchele4, Jefferson Piva5.
SUMMARY One of the key points in the treatment of septic shock patients is the hemodynamic support. The main clinical and hemodynamic characteristics are analyzed, as well as the main hemodynamic interventions including volume replacement and the vasoactive drugs utilization. Key Words: Hemodynamics, vasoactive drugs, uids, blood transfusion.
ste texto aborda o suporte hemodinmico na sepse grave e no choque sptico, limitando-se aos temas de reposio volmica e o emprego de drogas vasoativas. Em condies normais a hemodinmica determinada pela demanda metablica. Na sepse grave e no choque sptico, diversos fatores fazem com que esta adequao que desequilibrada de forma global ou regional. A meta comum da reposio volmica e do uso de drogas vasoativas na sepse e no choque sptico atender a demanda metablica tecidual aqui simplicada como demanda de oxignio. Muitos aspectos siopatolgicos e implicaes teraputicas so comuns a estes dois componentes do suporte hemodinmico e neste captulo seram citados alguns deles como forma de facilitar a compreenso. MTODO A confeco de uma metanlise abordando suporte hemodinmico de pacientes spticos difcil pela falta de homogeneidade nos critrios de incluso e pela ausncia de consenso sobre o suporte a ser empregado. Para elaborao deste texto foi feito um levantamento na base de dados MedLine entre 1966 e 2002, recuperando os textos integrais de todas as metanlises (ainda que sujeita a crticas), revises e reunies de consenso envolvendo pacientes spticos. Alguns poucos estudos respeitam de forma mais completa os critrios clnicos aceitos por consenso e adotam em sua estrutura os conceitos fisiopatolgicos mais recentes. Estes trabalhos mereceram destaque especial no consenso e encontram-se relacionados ao final deste captulo.
REPOSIO VOLMICA Medida da Volemia A medida considerada gold-standard para aferio da volemia so os mtodos com hemcias marcadas com corantes ou radioistopos, de pouca importncia e praticidade nos pacientes spticos. Na sepse grave e no choque sptico, o padro hemodinmico no guarda relao com a volemia absoluta, mas sim com a relao entre volemia e capacitncia vascular. O diagnstico clnico do estado volmico, feito atravs da anamnese e exame fsico pouco sensvel e pouco especco neste cenrio complexo. A medida da presso venosa central (PVC) a forma mais comum de inferir pr-carga. A medida da PVC apresenta diversas possibilidades de erros por motivos mecnicos (doena valvar, hipertenso pulmonar, doenas pulmonares). Seu nmero absoluto pouco relacionado com o estado volmico, porm a anlise de sua variao, aps reposio volmica, pode ser de grande ajuda. A medida da presso de artria pulmonar ocluda (PAPO) necessita da passagem do cateter de artria pulmonar e, da mesma maneira que a PVC, a sua variao mais importante que seu nmero absoluto. O cateter de artria pulmonar possibilita a construo da curva de presso de enchimento versus dbito cardaco (DC) na beira do leito, visando obter o melhor DC nessa fase, guiada pela lei de Starling. importante lembrar que a pr-carga est sendo estimada (volume diastlico nal) atravs de medidas de presso, variveis que no mostram relao linear. Desta forma, na presena de presses baixas, a possibilidade de hipovolemia relativa grande, ao passo que a presena de presses elevadas pode ser resultante tanto de hipervolemia quanto
1. Mdico Supervisor do Centro de Terapia Intensiva Adulto do Hospital Israelita Albert Einstein 2. Coordenador do Grupo de Queimados e Coordenador do Fellowship do Centro de Terapia Intensiva Adulto do Hospital Israelita Albert Einstein. Professor do Ambulatrio de Medicina Geral da Escola Paulista de Medicina da Universidade de So Paulo 3. Mdico Supervisor do Centro de Terapia Intensiva Adulto do Hospital Israelita Albert Einstein para ensino e pesquisa. Doutor em Medicina pela Universidade Federal de So Paulo. Professor do Curso de Ps-graduao da UNIFESP 4. Mdico Assistente do Centro de Terapia Intensiva Adulto do Hospital Israelita Albert Einstein. Ps-Graduando (Doutorado) da Escola Paulista de Medicina da Universidade de So Paulo. 5. Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da Pontifcia Universidade Catlica do Rio grande do Sul (PUCRS); Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio grande do Sul (UFRGS); Chefe Associado da UTI peditrica do Hospital So Lucas da PUCRS; Vice-Presidente da World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies (WFPICCS) Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao em 26 de novembro de 2004. Endereo para correspondncia: Hospital Israelita Albert Einstein - Centro de Terapia Intensiva - Avenida Albert Einstein, 627 - 627 5 Andar Morumbi - 05651-901 So Paulo, SP
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de alteraes na complacncia cardiocirculatria. Os cateteres volumtricos de artria pulmonar, que obtm medidas automticas e seriadas da frao de ejeo e dos volumes ventriculares, ajudam a avaliar PVC e PAPO elevadas. O uso deste cateter ainda limitado. Monitorizao hemodinmica invasiva deve ser considerada nos pacientes que no respondem prontamente s medidas de reposio volmica. A infuso de uidos deve ser titulada a um nvel de presso de enchimento que eqivalha aos maiores DC e volume sistlico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7. Estado Volmico Ideal O estado volmico ideal aquele em que o volume circulante efetivo e/ou o volume estressado do leito vascular estejam restaurados e mantenham variveis hemodinmicas adequadas manuteno da oferta sistmica de oxignio e boa perfuso tecidual regional e sistmica com normalizao do metabolismo oxidativo1. Os parmetros de oxigenao so importantes para aferir se o estado volmico ideal est sendo atingido. A saturao venosa mista de oxignio (SvO2), para o clculo da taxa de extrao de oxignio (TEO2), obtida com o cateter de artria pulmonar e pode auxiliar diretamente na avaliao da volemia, principalmente se for monitorizada de maneira contnua. Pacientes spticos apresentam o DC elevado e m distribuio do uxo aos diversos rgos. Isso pode manter a SvO2 alta, que nestes casos no signica boa perfuso/oxigenao tecidual. H poucos dados conclusivos no uso da SvO2 como guia no tratamento do choque sptico, porm seu valor abaixo de 65% indica m perfuso. A saturao central de oxignio (ScO2), colhida pelo acesso venoso central da veia cava superior, pode fazer s vezes da SvO2. Estudo clnico recente mostrou benefcio de seu uso como guia da reanimao (manuteno da ScO2 acima de 70%) em pacientes com choque2,3. menos sensvel nos pacientes spticos devido s particularidades j descritas do choque, porm a ScO2 de grande auxlio e de fcil coleta. O aumento dos nveis de lactato srico, importante ndice de oxigenao, reete o metabolismo anaerbico devido hipoperfuso nos estados de choque. Porm, a interpretao dos nveis de lactato nos pacientes spticos no segue um padro linear. A anlise contnua dos nveis do lactato e sua tendncia so mais importantes que seu nmero absoluto4. Os ndices de oxigenao/perfuso regional tm sido muito estudados na sepse. A circulao esplncnica tem sido o foco destas investigaes por vrias razes. A isquemia intestinal considerada fator perpetuador da cascata inflamatria nos estado de choque. A tonometria gstrica, que possibilita a medida de presso parcial de dixido de carbono (PCO 2) da mucosa gstrica, considerada bom mtodo para avaliar a perfuso local e preditora de desfecho em pacientes graves. Ainda no h papel conclusivo da tonometria gstrica como meta de reanimao na sepse. A variao de presso de pulso no ciclo respiratrio (pp) um ndice hemodinmico de concluses recentes na literatura e pode evidenciar pr-carga recrutvel. Esse mtodo foi estudado em pacientes spticos sedados, sob ventilao mecnica, e se apresentou como preditor melhor que a PVC e a PAPO no aumento do ndice cardaco aps reposio volmica5,6. A reproduo dos dados em outras situaes se faz necessria. SELEO DO FLUIDO H um grande dcit no volume circulante efetivo no choque sptico. A repleo do volume estressado em pacientes com choque sptico melhora a funo cardaca, a oferta sistmica de oxignio, a perfuso tecidual e reverte o metabolismo anaerbico. Entre os pacientes hipotensos, metade retorna ao equilbrio hemodinmico somente com a administrao de uidos7. Volumes pr-determinados de solues devem ser titulados para restaurao dos ndices clnicos, (por exemplo: diurese e nvel de conscincia), hemodinmicos (por exemplo: presso arterial, freqncia cardaca, PVC, PAPO e pp) e de oxigenao (por exemplo: nvel de lactato, ScO2, SvO2 e tonometria) de acordo com a gravidade de cada caso. A soluo cristalide mais usada para reposio volmica a soluo isotnica a 0,9% (NaCl). A sua distribuio se faz no espao extracelular, sendo que 25% de seu volume permanece no espao intravascular. A necessidade de grandes volumes pode desencadear acidose hiperclormica. A soluo de Ringer com lactato tambm usada, porm contm lactato, clcio e mais hipotnica que a soluo siolgica, tendo sua indicao questionada. As solues hipertnicas (NaCl 3%, 7,5%, e 20%) apresentam concentraes de sdio entre 400 e 2400 mOsm/l. Melhoram a contratilidade cardaca e fazem vasodilatao prcapilar. Apresentam risco de desenvolver estados hipertnicos e h pouca experincia em choque sptico. Os colides podem ser encontrados na forma de albumina, gelatina, dextran e hidroxi-etil-amido (HES). Os dados de presso coloidosmtica da albumina endgena ou exgena no so vlidos para o estado de alta permeabilidade e porosidade capilar do choque sptico. O HES est disponvel em soluo a 6%. Um litro da soluo mantm cerca de 700 ml no espao intravascular por longos perodos, podendo alterar a coagulao de maneira dose-dependente por depresso do fator VIII. O tratamento com uidos no choque sptico aumenta a presso hidrosttica e diminui a presso coloidosmtica do plasma. Isso, associado aumento da permeabilidade vascular prpria da sepse, causa edema pulmonar e sistmico como maior complicao. No h diferena no desenvolvimento de edema pulmonar com o uso de solues cristalides ou colides. Quando tituladas para iguais presses de enchimento, tanto solues cristalides quanto colides, restauram a perfuso tecidual da mesma maneira, porm para este mesmo efeito necessrio duas a quatro vezes mais volume de soluo cristalide. Entretanto, as solues colides apresentam alto custo e mais efeitos adversos e apresentam mais efeitos adversos7. Albumina no deve ser usada na reposio volmica inicial. Esta armao uma recomendao grau C 4,7. As Conferncias de consenso recomendam as solues
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cristalides como de primeira escolha para a reposio volmica do choque sptico. Deparando-se com suas complicaes, as solues colides podem ser usadas. D-se preferncia aos colides no proticos por questo de custo/benefcio. Tanto os uidos colides quanto os cristalides podem ser usados para a reposio volmica inicial. So igualmente efetivos, se titulados para obteno dos ndices clnicos, hemodinmicos e de oxigenao. Esta armao uma recomendao grau C 4,7. TRANSFUSO SANGNEA E um assunto controverso em sepse. A terapia transfusional para melhora do contedo arterial de oxignio (CaO2) no se mostrou melhor na restaurao de perfuso tecidual do que o aumento do DC isoladamente. A transfuso de concentrado de hemcias com clulas velhas e rgidas est associada diminuio do pH intramucoso gstrico e desvio da curva da saturao da hemoglobina para a esquerda. No h nvel timo de hemoglobina denido a ser atingido no paciente sptico. A maioria dos pacientes tolera nveis de 8 a 10 mg/dl. Nveis de hemoglobina de 7-8 mg/dl podem ser aceitos na sepse grave. Esta armao uma recomendao grau B 4,7. Nveis de hemoglobina devem ser mantidos acima de 8 a 10 mg/dl no choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7. METAS NA REPOSIO VOLMICA O choque sptico , a princpio, um choque distributivo, com diminuio da resistncia vascular sistmica, causando diminuio relativa do volume circulante efetivo e do volume estressado do leito vascular por aumento da capacitncia e aumento da frao no estressada. A reposio volmica tenta restabelecer a pr-carga do ventrculo para a melhora do dbito cardaco e da oferta de oxignio. Desta maneira, as medidas hemodinmicas de pr-carga so teis. A reposio volmica guiada inicialmente pela variao das medidas hemodinmicas de pr-carga (PVC e PAPO). Apesar de muitas controvrsias, nenhum estudo provou aumento da mortalidade com o uso do cateter de artria pulmonar. Dois grandes estudos publicados recentemente conrmam essa armao8,9. Nenhum grande estudo usou medidas de oxigenao como ndices de reanimao, j que estes foram delineados no nal da dcada de 80 e incio da dcada de 90 quando esses conceitos ainda no eram amplamente aceitos. No guiar a teraputica do choque por variveis de oxigenao considerado inapropriada. A reposio volmica deve ser o passo inicial no suporte hemodinmico dos pacientes com choque sptico. Esta armao uma recomendao grau C 3,4,7. PROTOCOLO DE REPOSIO VOLMICA Na presena de sepse deve-se avaliar periodicamente a necessidade de infuso de lquidos e manter uma infuso constante com o objetivo de prevenir o aparecimento
de hipovolemia. A agressividade no esquema de infuso dos uidos e na monitorizao deve ser proporcional gravidade do quadro observado, como a presena de hipotenso arterial persistente, sinais de comprometimento cardaco ou neurolgico e acidose lctica. O emprego do cateter de artria pulmonar ca restrito s condies de refratariedade ao tratamento inicial e quando os parmetros disponveis no so sucientes ou adequados como guia teraputico. RECOMENDAES A reposio volmica deve ser o passo inicial no suporte hemodinmico dos pacientes com choque sptico. Esta armao uma recomendao grau C 3,4,7. Tanto os fluidos colides quanto os cristalides podem ser usados para a reposio volmica inicial. So igualmente efetivos, se titulados para obteno dos ndices clnicos, hemodinmicos e de oxigenao. Esta afirmao uma recomendao grau C 4,7. Monitorizao hemodinmica invasiva deve ser considerada nos pacientes que no respondem prontamente s medidas de reposio volmica. Infuso de fluidos deve ser titulada a um nvel de presso de enchimento que eqivalha aos maiores DC e volume sistlico. Esta afirmao uma recomendao grau D 4,7. A albumina no deve ser usada na reposio volmica inicial. Esta armao uma recomendao grau C 4,7. Os nveis de hemoglobina de 7 a 8 mg/dl podem ser aceitos na sepse grave. Esta armao uma recomendao grau B 4,7. Os nveis de hemoglobina devem ser mantidos acima de 8 a 10 mg/dl no choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7. DROGAS VASOATIVAS Monitorizao Hemodinmica Apesar de 50% dos pacientes com choque sptico no retornarem ao equilbrio hemodinmico somente com a administrao de fluidos , muitos evoluem com estados de choque moderado ou grave. A hipotenso arterial em adultos referida como presso arterial mdia (PAM) menor que 60 mmHg, abaixo destes nveis perde-se a auto-regulao dos leitos renal, coronariano e do sistema nervoso central. A PAM uma varivel mais adequada do que presso sistlica, pois reflete melhor a presso de perfuso orgnica. A prioridade inicial no tratamento do choque sptico a restaurao e manuteno da perfuso tecidual. A terapia com vasopressores visa restabelecer a presso arterial para manter o fluxo e a perfuso tecidual necessria. Os pacientes com necessidade de vasopressores devem sempre receber monitorizao invasiva de presso arterial. A medida invasiva da PAM tambm viabiliza o estudo da variao de presso de pulso no ciclo respiratrio ou pp. A maioria dos pacientes com choque sptico necessita de altas presses de PAPO, a despeito do risco de edema pulmonar. A observao dos parmetros de oxigenao so essenciais na avaliao da terapia vasopressora.
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SELEO DE DROGAS VASOATIVAS Os agentes vasopressores so largamente usados nos estados de choque com o intuito de manter nveis adequados de PAM e perfuso tecidual, porm podem reduzir o uxo orgnico por vasoconstrio. Devem ser titulados para restaurar a PAM sem prejudicar o volume sistlico. A dopamina um precursor imediato da noradrenalina e adrenalina. Com doses menores que 5 g/kg/min estimula os receptores DA1 e DA2 nos leitos renal, mesentrico e coronariano causando vasodilatao. Tambm causa aumento da taxa de ltrao glomerular, uxo sangneo renal e excreo de sdio, porm seu aumento de diurese acontece por inibio da bomba sdio-potssio ATPase nos tbulos, diminuindo a reabsoro de sdio. As anlises de bons estudos em insucincia renal aguda na sepse mostraram que a dopamina no alterou desfechos considerados importantes, e o maior estudo publicado at hoje nesse tpico corrobora esses achados. Por isso, seu uso com esse propsito no est indicado10. Em doses maiores que 10 g/kg/min apresenta efeito alfa-adrenrgico com aumento da PAM. Seu efeito hemodinmico em pacientes com choque sptico o aumento da PAM por aumentar o DC e a freqncia cardaca com poucos efeitos na resistncia vascular sistmica. Taquicardia pode ser um efeito colateral indesejvel. Especula-se que a dopamina redistribua o uxo esplncnico reduzindo o uxo para a mucosa. A dopamina o agente de escolha para terapia vasopressora inicial em pacientes com choque sptico aps vigorosa reposio com uidos. Esta armao uma recomendao grau E 4,7. No se deve usar dopamina em doses baixas com o intuito de preservar a funo renal. Esta armao uma recomendao grau E 4,7,10. A adrenalina um agonista alfa-adrenrgico que causa aumento da PAM em pacientes que no respondem aos agentes tradicionais. Aumenta o dbito cardaco e o volume sistlico, com menor atuao na freqncia cardaca e na resistncia vascular. A adrenalina diminui o uxo esplncnico, com aumento do lactato srico, esplncnico e do sangue venoso heptico, e piora dos parmetros de tonometria. A adrenalina deve ser usada se outros vasopressores falharem em restaurar a PAM no choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7 . A noradrenalina um potente agonista alfa-adrenrgico com efeitos beta menos pronunciados. capaz de aumentar a PAM em pacientes que permanecem hipotensos aps reposio volmica e uso de dopamina. Preocupaes do passado sugeriam efeitos vasoconstritores deletrios em vrios leitos. A experincia recente com a noradrenalina em choque sptico mostrou que o frmaco pode aumentar a PAM com sucesso sem causar prejuzo nas funes orgnicas12. Seu efeito hemodinmico causa aumento da PAM por efeito vasoconstritor sem deteriorar o dbito cardaco e aumentar a freqncia cardaca. J que o dbito cardaco aumenta pouco ou no muda e a presso arterial aumenta consistentemente, h aumento no ndice de trabalho sistlico do VE11. Em pacientes com choque do tipo hipovolmico os efeitos vasoconstritores da noradrenalina podem causar srios danos na hemodinmica renal. A situao diferente no choque sptico, um choque distributivo e hiperdinmico, no qual a diminuio do dbito urinrio se faz principalmente por diminuio da presso de perfuso renal. Noradrenalina e dopamina so igualmente efetivas em restaurar a PAM em pacientes spticos aps reposio volmica. Esta armao uma recomendao grau C 4,7,12. Todas as catecolaminas podem causar taquicardia, especialmente em pacientes hipovolmicos. O aumento do consumo de oxignio pelo miocrdio pode ser deletrio em pacientes com doena coronariana prvia. Pacientes com insucincia cardaca podem ter piora do dbito cardaco com o aumento exagerado da ps-carga com vasopressores. A dose das catecolaminas deve ser diminuda sempre que o volume sistlico for prejudicado. Os vasopressores podem apresentar alteraes de uxo esplncnico imprevisveis13. A disfuno cardaca da sepse um evento de mecanismo complexo onde no h evidncia de isquemia. Sua prevalncia chega at a 30% dos casos e cursa com importante dilatao das cmaras cardacas e diminuio da frao de ejeo. O mecanismo no est totalmente claro. A dobutamina uma mistura racmica de dois ismeros. O efeito predominante da dobutamina inotrpico pela estimulao do receptor 1 com aes variveis na PAM. Estudos mostraram aumento do IC, do volume e do ndice de trabalho sistlico do VE, porm com aumento concomitante da freqncia cardaca. A dobutamina o agente farmacolgico de escolha para aumentar o dbito cardaco no tratamento do choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11 . A dobutamina recomendada em pacientes com baixo dbito cardaco aps reposio volmica e PAM normal. Esta armao uma recomendao grau E 4,7,11. A dobutamina recomendada em pacientes com evidncia de m perfuso tecidual. A estratgia de terapia supranormal no apresenta melhora de resultados. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11,14. Os inibidores da fosfodiesterase, amrinona e milrinona, tm pouco espao no tratamento do choque sptico. Os inotrpicos que agem na mobilizao do clcio intracelular causam grande gasto energtico no miocrdio, com risco de isquemia miocrdica e infarto em pacientes com doena coronariana prvia. Uma nova classe de inotrpicos sensibilizadores do clcio, da qual o levosimendan um exemplo, que no causam aumento do gasto energtico pelo corao ainda no apresentam estudos consistentes em sepse. METAS NO EMPREGO DE DROGAS VASOATIVAS Quando a adequada reposio volmica no restabelece a PAM para nveis aceitveis e melhora a perfuso tissular, a terapia com vasopressores deve ser iniciada. Na evidncia de disfuno cardaca da sepse os agentes inotrpicos podem ser usados. O objetivo nal tanto da reposio volmica quanto do emprego de drogas vasoativas restaurar a perfuso tecidual sistmica e regional, revertendo a acidose lctica e normalizando o metabolismo celular. Os parmetros usados para a reanimao do paciente em sepse incluem os hemodinmicos (freqncia cardaca, presso arterial, PVC, PAPO, pp, dbito cardaco, volume diastlico do ventrculo direito) e os de oxigenao tecidual sistmica e regional (lactato, BE, ScO2, SvO2, tonometria gstrica). A melhoria dos padres hemodinmicos tem como objetivo melhorar e corrigir os paRBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva
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dres de oxigenao, os quais so as metas mais importantes do tratamento. A titulao de noradrenalina e dobutamina recomendada para manuteno da PAM e dbito cardaco em pacientes spticos. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11,14. PROTOCOLO PARA ADMINISTRAO DE DROGAS VASOATIVAS Com o uso de cateter de artria pulmonar e a obteno da SvO2, possvel calcular a taxa de extrao global de oxignio (TEO2). A relao entre TEO2 e dbito cardaco fornece curvas que auxiliam na anlise do consumo sistmico de oxignio (VO2). Para um determinado dbito cardaco existe uma TEO2. A otimizao do DC para aumentar a DO2 (da frmula DO2= CaO2 x DC), seja por reposio volmica ou com vasopressores, leva a uma alterao da TEO2. Esta pode ser linear ou no ao aumento do DC. Ou seja, a otimizao da DO2 deve ser aproveitada pelos tecidos, causando nenhuma ou pouca diminuio da TEO2, demonstrando o uso desse oxignio. Se a otimizao da DO2 no for aproveitada pelos tecidos, seja por no haver necessidade ou por alteraes da captao do oxignio pela clula, a TEO2 diminui, mostrando que os tecidos esto devolvendo o oxignio pelo sistema venoso. Desse modo possvel avaliar o consumo de oxignio (VO2)14. Essa estratgia necessita de medida de DC, SvO2 e oximetria de pulso, muito mais convel e til com monitorizao contnua dos ndices, j que as alteraes podem ser rpidas e so mais bem avaliadas em tempo real (Figura 1). A melhoria da VO2 deve ser acompanhada de melhora de parmetros de oxigenao, como lactato e tonometria, para corroborar que existe real melhora da perfuso tecidual.
Figura 1 ndice Cardaco versus TEO2.
A noradrenalina e dopamina so igualmente efetivas em restaurar a PAM em pacientes spticos aps reposio volmica. Esta armao uma recomendao grau C 4,7,12. A adrenalina deve ser usada se outros vasopressores falharam em restaurar a PAM no choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7. No se deve usar dopamina em doses baixas com o intuito de preservar a funo renal. Esta armao uma recomendao grau E 4,7,10. A dobutamina o agente farmacolgico de escolha para aumentar o dbito cardaco no tratamento do choque sptico. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11. A dobutamina recomendada em pacientes com baixo dbito cardaco aps reposio volmica e PAM normal. Esta armao uma recomendao grau E 4,7,11. A dobutamina recomendada em pacientes com evidncia de m perfuso tecidual. A estratgia de terapia supranormal no apresenta melhora de resultados. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11,14. A titulao de noradrenalina e dobutamina recomendada para manuteno da PAM e do dbito cardaco em pacientes spticos. Esta armao uma recomendao grau D 4,7,11,14. RESUMO Um dos pilares no tratamento do paciente com choque sptico o suporte hemodinmico. As principais caractersticas clnicas e de monitorizao invasiva so revistas, bem como as principais intervenes hemodinmicas incluindo reposio volmica e uso de drogas vasoativas. Unitermos: hemodinmica, drogas vasoativas, udos, transfuso sangunea REFERNCIAS
01. Peters J, Mack GW, Lister G The importance of the peripheral circulation in critical illnesses. Intensive Care Med, 2001;27:1446-1458. 02. Rivers EP, Ander DS, Powell D - Central venous oxygen saturation monitoring in the critically ill patient. Curr Opin Crit Care, 2001;7:204-211. 03. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al - Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001;345:1368-1377. 04. Vincent JL - Hemodynamic support in septic shock. Intensive Care Med, 2001;27:(Supll1):S80-S92. 05. Michard F, Boussat S, Chemla D et al - Relation between respiratory changes in arterial pulse pressure and uid responsiveness in septic patients with acute circulatory failure. Am J Respir Crit Care Med, 2000;162:134-138. 06. Gunn SR, Pinsky MR - Implications of arterial pressure variation in patients in the intensive care unit. Curr Opin Crit Care, 2001;7:212-217. 07. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients in sepsis. Task Force of the American College of Critical Care Medicine, Society of Critical care Medicine Crit Care Med, 1999;27:639-660. 08. Rodhes A, Cusaek JA - A randomized, controlled trial of the pulmonary artery catheter in critically ill patients. Intensive Care Med, 2002;28:256-264. 09. Sandham JD, Hull RD, Brant RF et al - A randomized, controlled trial of the use of pulmonary-artery catheters in high-risk surgical patients. N Engl J Med, 2003;348:5-14. 10. Kellum JA, Pinsky MR - Use of vasopressor agents in critically ill patients. Curr Opin Crit Care, 2002;8:236-241. 11. Martin C, Viviand X, Arnaud S et al - Effects of norepinephrine plus dobutamine or norepinephrine alone on left ventricular performance of septic shock patients. Crit Care Med, 1999;27:1708-1713. 12. Martin C, Viviand X, Leone M et al - Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med, 2000;28:2758-2765. 13. Sakka SG, Reinhart K, Wegscheider K et al - Variability of splanchnic blood ow in patients with sepsis. Intensive Care Med, 2001;27:1281-1287. 14. Vincent JL - Determination of oxygen delivery and consumption versus cardiac index and oxygen extraction ratio. Crit Care Clin, 1996;12:995-1006.
No exemplo do quadrado preto h aumento do IC com diminuio linear da TEO2 mantendo o mesmo consumo de O2 (mesma linha de VO2). No exemplo do tringulo preto h aumento do IC sem diminuio linear da TO2 aumentando o consumo de O2 (muda para linha de VO2 mais alta).
RECOMENDAES A dopamina o agente de escolha para terapia vasopressora inicial em pacientes com choque sptico aps vigorosa reposio com uidos. Esta armao uma recomendao grau E 4,7.
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Terapias Inovadoras*
Innovative Therapies
Reinaldo Salomo1, Gilberto Friedman2, Pedro Celeny3, Jos Oliva Proena4, Otelo Rigato5
SUMMARY Sepsis pathophysiology-based therapy has been the aim of several clinical trial in the last 25 years. This document synthesizes the results from those studies highlighting the denitive evidences for the clinical use of these compounds. Key Words: clinical trials, pathophysiology, sepsis
patognese e as manifestaes clnicas da sepse resultam de uma complexa interao entre o agente infeccioso e o hospedeiro. Manifestando-se com diferentes estgios de um mesmo processo, coloca o mdico diante de um de seus maiores desaos, uma emergncia mdica associada elevada morbidade e mortalidade em que a resposta protetora e deletria fazem parte do mesmo processo1. Diversos fatores tm sido relacionados ao mau prognstico na sepse. Dois deles, a presena de doena de base2 e o adequado tratamento antimicrobiano3. merecem especial ateno, pois so relevantes no cuidado dos pacientes spticos e constituem importantes reas de investigao. Assim, entender a relevncia da doena de base na modulao da resposta inamatria e na susceptibilidade s infeces e entender a necessidade de desenvolver novas drogas, incluindo as antimicrobianas, so necessidades cada vez mais atuais e prementes. As terapias experimentais devem ser vistas dentro do contexto do avano dos conhecimentos de siopatogenia da sepse. Elas representam o prximo passo, dentro de uma abordagem em que tm acontecido grandes progressos na terapia de suporte do paciente sptico e no desenvolvimento de novas drogas antimicrobianas. O espao a elas reservado deve estar associado aos tratamentos j estabelecidos e padronizados. Para lograr-se xito em tal abordagem, so fundamentais os estudos que contribuem para o melhor entendimento da complexa siopatogenia da sepse e os estudos experimentais e clnicos que avaliam as teraputicas experimentais orientadas pela patognese. Esse documento visa rever as bases siopatolgicas que embasaram e ainda sustentam os estudos clnicos envolvendo molculas que interferem diretamente na resposta do hospedeiro ao agente infeccioso. MTODO Para se avaliar os estudos sobre terapias experimentais
na sepse, realizou-se uma reviso sistemtica da literatura, tomando-se primariamente como base de dados a MedLine, no perodo entre 1980 e 2002, utilizando-se como descritor principal o termo sepsis / septic shock, cruzando-o com os descritores [sh] LPS, CD14, BPI, TNF, IL-1, ibuprofen, activated protein C, antithrombin, tissue factor e corticoid. Depois, foram recuperadas referncias bibliogrcas a partir de outras fontes e bases de dados. Sempre que pertinente, todas as referncias foram classicadas de acordo com o nvel de evidncia, seguindo-se os critrios descritos por Sackett4. TERAPIAS EXPERIMENTAIS: ALVOS TERAPUTICOS ORIENTADOS PELA PATOGNESE A teraputica adjunta busca interferir no processo siopatolgico em curso no paciente sptico ou na preveno de sua instalao. Apesar do melhor entendimento da sepse, da disponibilidade de novas ferramentas na rea de biotecnologia e de resultados promissores em modelos experimentais, os resultados clnicos, em grande parte, no so animadores. De uma forma geral, as estratgias da terapia experimental so dirigidas neutralizao de produtos ou componentes bacterianos txicos, como o LPS/lipdio A, interao desses com seus alvos celulares e modulao da resposta celular resultante dessa interao. INTERVENO NA INTERAO CELULAR DO LPS Quimicamente, a endotoxina das bactrias gram-negativas um lipopolissacardeo (LPS), que tem na sua poro mais interna o lipdeo A, seguido do core e, na regio externa, o antgeno O, composto por cadeias repetidas de oligossacrides. O lipdeo A a poro responsvel pela toxicidade da molcula e antigenicamente conservado entre as bactrias gram-negativas patognicas. Dessa forma, a perspectiva de desenvolver anticorpos contra estruturas comuns do LPS,
1. Professor Livre-Docente da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias - UNIFESP 2. Professor de Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil. 3. Professor de Medicina, Faculdade de Medicina, Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil. 4. Medico Pediatra Intensivista Titulado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Associao de Medicina Intensiva Brasileira, Medico responsvel pela UTI do Hospital e Maternidade Brasil, Coordenador Tcnico do Hospital AC Camargo, Presidente da Comisso de Ttulo de Especialista da AMIB 5. Mdico da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias UNIFESP Mdico da Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Srio Libans *Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 - Aceito para publicao em 26 de novembro de 2004 Endereo para correspondncia: Prof. Dr. Reinaldo Salomo - Rua Pedro de Toledo 781, 15o andar - 04039 032 S. Paulo, SP - rsalomaodipa@pesquisa.epm.br
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capazes de neutralizar os efeitos txicos da endotoxina de bactrias no relacionadas sorologicamente, era muito promissora5. Anticorpos anti-lipdeo A, obtidos pela primeira vez em 19716, mostraram capacidade de reagir com lipdeos A livres de diversas bactrias no relacionadas. Entretanto, ainda controverso se esses anticorpos so capazes de reconhecer e ligar-se ao lipdeo A/core presentes na molcula de LPS, protegendo-se assim de seus efeitos txicos, ou se essa eventual proteo possa ser por outros mecanismos desencadeados pela imunizao. Resultados experimentais promissores foram obtidos com anticorpos policlonais anti-lipdeo A/core, desencadeando uma srie de ensaios clnicos. Em um estudo prospectivo, aleatrio e duplamente encoberto, o uso de anticorpos antiE. coli J5 reduziu a mortalidade em 37% de pacientes com bacteremia por gram-negativos, chegando a 39% no grupo com choque sptico, em relao aos pacientes que receberam placebo7. Entretanto, esses resultados no foram conrmados em outro estudo clnico8. Esperava-se que resultados mais homogneos fossem obtidos com anticorpos monoclonais anti-lipdeo A. De fato, resultados promissores foram obtidos com anticorpos anti-lipdeo A, tipo E5, em dois ensaios clnicos, tambm prospectivos e duplamente encobertos9,10. Interessantemente, em ambos estudos os anticorpos protegiam um subgrupo de pacientes; todavia, enquanto um protegia pacientes mais graves, inclusive com choque10, o outro mostrava proteo apenas para pacientes sem choque9. Infelizmente, esses resultados no foram conrmados em estudos de fase III posteriores, que utilizaram anticorpos anti-lipdeo A, HA-1A11 e E512, trazendo novamente a questo da capacidade de ligao e de proteo desses anticorpos. Trabalhando com anticorpos monoclonais anti-lipideo A vericou-se que a capacidade de ligao desses anticorpos ao LPS relacionase inversamente com a complexidade de formao do core. Assim, anticorpos anti-lipdeo A no podem ser recomendados para pacientes com sepse grave ou choque sptico, uma vez que os estudos com maior amostra no demonstraram a mesma eccia dos estudos de fase II. A toxicidade do LPS pode tambm ser inibida interferindo na interao com a LBP ou bloqueando a interao com o receptor CD14. Estudos experimentais demonstraram que anticorpos antiCD14 inibem a interao do complexo LPSLBP ao seu receptor em diferentes populaes celulares, bloqueando a ativao induzida pelo LPS13,14. Essa abordagem foi recentemente empregada em estudo clnico, em que se avaliou o efeito do IC14, um anticorpo quimrico antiCD14 humano, nas alteraes induzidas pela administrao de LPS em voluntrios sadios. O IC14 atenuou os sintomas clnicos e inibiu a liberao de citocinas pr-inamatrias, acarretando apenas discreta alterao na funo fagocitria de moncitos e granulcitos15. Anticorpos anti-LBP mostraram proteo aos efeitos txicos do LPS e lipdeo A em modelos experimentais, provavelmente bloqueando a liberao de citocinas como o TNF-16. No foram ainda publicados estudos clnicos. Protena bactericida e indutora de permeabilidade (bactericidal/permeability increasing protein, BPI) uma protena liberada por granulcitos, que guarda grande homologia com a LBP17. Alm de neutralizar o LPS, a BPI citotxica para
bactrias gram-negativas. Sua atividade biolgica devida regio N terminal de aproximadamente 25kD18. Fragmento recombinante dessa regio foi produzido, e sua atividade investigada em modelos experimentais e ensaios clnicos. Injeo de rBPI23 protegeu camundongos dos efeitos txicos do LPS, 93% de sobrevida no grupo que recebeu rBPI23 versus 13% no grupo controle, reduzindo a produo de TNF- e IL-119. Proteo tambm foi observada em sepse em primatas (37% versus 100% sobrevida)20. Ensaios clnicos foram ento conduzidos em crianas com meningococcemia21,22. Em estudo clnico prospectivo, multicntrico, 190 crianas (duas semanas de vida a 18 anos) foram divididas aleatoriamente para receber rBPI21 e 203 para receber placebo. No houve diferena de mortalidade entre os grupos (p = 0,48), embora os autores argumentem que o estudo no teve poder de detectar diferenas de mortalidade e surgiu menor morbidade nos pacientes expostos22. INTERVENO NA CASCATA DE CITOCINAS INFLAMATRIAS Experimentos animais e estudos clnicos trouxeram tona a importncia de citocinas inamatrias na patognese do choque endotxico e sptico e fundamentaram a interveno nessa resposta do hospedeiro como potencial alvo teraputico na sepse. Ao mesmo tempo em que se abria espao para novas abordagens, outras eram revisitadas dentro de um contexto mais rico de informaes. o caso, por exemplo dos corticosterides. antigo o interesse no papel dos corticosterides na siopatogenia da sepse e provavelmente um dos mais recorrentes temas como terapia adjuvante. So potentes inibidores da produo de TNF-, tanto em nvel pr como em prtranscripcional. Diversos estudos experimentais mostraram proteo aos efeitos txicos da endotoxina e em modelos de sepse, enquanto resultados clnicos controversos eram relatados. Em 1987, dois grandes estudos clnicos, prospectivos, aleatrios e duplamente encobertos foram publicados. Nesses estudos foram utilizadas doses elevadas de corticide (30 mg/ kg de metilpredinisona por dose)23. No se observou diferena na preveno ou reverso do choque, nem na mortalidade geral. Todavia, duas observaes causaram grande impacto. No subgrupo com elevao de creatinina, houve mais mortes nos pacientes que receberam corticosterides que naqueles que receberam placebo, e, no grupo que recebeu corticosteride, mais mortes foram relacionadas a infeces secundrias. Esses estudos tiveram repercusses importantes, quer em relao ao planejamento de novos estudos, quer na prpria prtica mdica, visto no ser incomum naquela ocasio o uso, de certa forma emprico, de corticosterides na sepse. Mais recentemente, no entanto, estudos clnicos enfatizaram a importncia do corticide na sepse, renovando a necessidade de mais ensaios clnicos. Um primeiro aspecto diz respeito associao entre funo adrenal e sobrevida na sepse. A m resposta corticotropina, reetindo maior disfuno da adrenal, foi associada com pior evoluo em adultos com sepse24,25. Nveis basais de corticide e capacidade de resposta corticotropina foram relacionados com prognstico em 189 pacientes com choque sptico, permitindo inclusive um escalonamento de gravidade24. Outro aspecto importante o
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efeito do corticide na modulao da resposta aos vasoconstritores, normalmente alterada nos pacientes spticos26,27. Um estudo clnico prospectivo, aleatrio e duplamente encoberto foi conduzido com 299 pacientes com choque sptico28, avaliando o efeito do uso de doses baixas de hidrocortisona e udrocortisona na mortalidade. Baseado em resultados anteriores, antecipava-se o principal potencial de benefcio entre os pacientes que no respondessem ao estmulo com cortitropina. De fato, observou-se nesse grupo de pacientes reduo de mortalidade aos 28 dias de observao (placebo = 63% versus corticosteride 53%, p = 0,04), assim como na mortalidade observada na UTI e no hospital, e tambm maior precocidade na retirada de drogas vasoativas (no dia 28, foi retirado em 40% do grupo placebo versus 57% do grupo com corticosteride, p = 0,001). Os antiinamatrios no-esterides (AINE) tambm foram avaliados no tratamento da sepse, por serem capazes de induzir resposta favorvel em alguns modelos. Em estudos experimentais com ces29, o ibuprofeno no reduz a hipotenso arterial induzida por endotoxina, mas restaura o dbito cardaco e previne acidose. A droga no previne alterao da permeabilidade30, e seu efeito mais pronunciado quando administrado antes da endotoxina31. Estudos clnicos demonstraram algum benefcio do ibuprofeno na sepse humana sem, no entanto, poder comprovar reduo da mortalidade na pequena amostra de pacientes estudada32-34. Bernard e col.35 publicaram grande estudo clnico, aleatrio e duplamente encoberto, em pacientes com sepse grave, utilizando infuso contnua de ibuprofeno. Os efeitos mais pronunciados desse estudo foram a diminuio do consumo de oxignio e do lactato srico. A taxa de mortalidade e a prevalncia de disfuno orgnica no foram alteradas por essa teraputica. Esses resultados apontam para uma inefetividade dos AINE na diminuio da letalidade dessa sndrome. Em outro estudo clnico, Arons e col.36, procuraram comparar o uso de ibuprofeno em pacientes spticos febris e hipotrmicos, que perfazem aproximadamente 10% da populao de pacientes spticos. Comparados aos febris, os pacientes hipotrmicos tm um maior nvel srico de TNF- e IL-6 e aumento dos metablitos urinrios de tromboxano B2 e prostaciclina, alm de mortalidade signicativamente maior, de 70% versus 35% para os febris. Nesses pacientes hipotrmicos, o tratamento com ibuprofeno aumentou os dias livres de disfunes orgnicas graves e reduziu a mortalidade: de 90% (18 de 20) nos pacientes tratados com placebo para 54% (13 de 24) nos pacientes tratados com ibuprofeno. Devido pequena amostra desse estudo, no se poderia, a princpio, recomendar seu uso rotineiro. Outra abordagem nessa linha o uso de pentoxilina, um derivado da metilxantina, que atua na modulao da produo de TNF- no nvel pr-transcricional37. Em um estudo clnico38 envolvendo recm-nascidos prematuros, foram includas 100 crianas com diagnstico de sepse, conrmado com hemocultura positiva, aleatrias para receberem pentoxilina (n = 40; 5 mg/kg/h por 6 horas durante 6 dias), ou placebo (n = 38). Houve reduo dos nveis de TNF-, mas no de IL-1, no grupo com pentoxilina. Apenas uma criana morreu nesse grupo em contraste com 6 no grupo placebo (p = 0,046). Observou-se ainda menor disfuno orgnica no primeiro grupo. Interveno mais especca, isto , neutralizao com anticorpos ou outros antagonistas, como molculas quimricas com pores de receptores, tem sido dirigida ao TNF- e a IL-1. Nesse sentido, a importncia dessas citocinas na siopatologia da sepse e o desenvolvimento da biotecnologia contriburam para a realizao desses estudos. Alguns estudos que fundamentaram essa linha demonstraram que a infuso de TNF e IL-1 em animais ou mesmo humanos causa diminuio da presso arterial e coagulopatia, freqentemente observadas na sepse; (b) nveis plasmticos desses mediadores so freqentemente elevados em pacientes com essa sndrome; (c) bloqueio especco da ao desses mediadores em animais com sepse-smile reduz a mortalidade. Especicamente em relao ao TNF, ele o mediador que, isoladamente, poderia desencadear um espectro de alteraes hemodinmicas, metablicas, de leso tecidual e de disfuno orgnica, tornando extremamente importante sua inativao. Estratgias para antagonizar o TNF incluem anticorpos monoclonais anti-TNF e receptores solveis de TNF. Com poucas excees, a neutralizao do TNF- em estudos animais previne choque e morte aps desao sptico, protegendo, dessa forma, esses animais dos efeitos txicos do LPS e de bacteremias fatais. Estudo de fase I com anticorpos murinos antiTNF- humano39 demonstrou meia-vida de 52 horas e poucos efeitos colaterais. Subseqentemente, estudo de fase II40, multicntrico, foi realizado envolvendo 80 pacientes com sepse grave. Esse estudo comprovou a boa tolerabilidade do medicamento, sem, no entanto, mostrar qualquer reduo na taxa de mortalidade. Dois anos mais tarde, Dhainaut e col.41 relataram um estudo envolvendo 42 pacientes (fase II), divididos aleatoriamente para receberem placebo ou trs diferentes doses de um anticorpo humanizado antiTNF-. A taxa de mortalidade foi similar entre os grupos. Vrios estudos clnicos (fase III), prospectivos, aleatrios e duplamente encobertos, utilizando anticorpos monoclonais, no mostraram benefcios na evoluo desses pacientes. Reinhart e col.42 demonstraram que a infuso de um anticorpo monoclonal antiTNF, em um grupo de pacientes com sepse grave ou choque sptico no mostrou qualquer diferena na taxa de mortalidade entre os grupos, tratamento e placebo. Apenas em um subgrupo de pacientes com concentrao srica de IL-6 superior a 1.000 pg/ml, a taxa de mortalidade mostrou uma tendncia diminuio. Da mesma forma, o INTERSEPT (International Sepsis Trial Study Group) no foi capaz de mostrar qualquer benefcio dessa teraputica43. A taxa de mortalidade no 28 dia de hospitalizao foi similar entre os grupos. Aproximadamente nove meses aps esse estudo ter comeado, uma anlise intermediria do NORASEPT (American Sepsis Trial North), utilizando o mesmo anticorpo monoclonal, indicou que no haveria qualquer benefcio da infuso desse medicamento em pacientes sem choque. Dessa forma, a incluso desses pacientes no estudo INTERSEPT foi interrompida. A taxa de mortalidade permaneceu similar entre os grupos, sendo identicada apenas uma reduo no tempo de choque sptico. O NORASEPT II44 envolveu 1.900 pacientes com choque sptico e, novamente, no demonstrou alterao na taxa de mortalidade. No entanto, o desenvolvimento de coagulao intravascular disseminada foi reduzido nos pacientes tratados com antiTNF.
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Outra estratgia de bloquear a ao do TNF seria a utilizao de receptores solveis dessa citocina. Dois estudos fase III utilizaram diferentes receptores solveis com esse intuito45,46. O primeiro, publicado em 1996 por Fisher e col.45, utilizou o p75, em trs doses diferentes, comparados com placebo, em pacientes com sepse grave e choque sptico. O estudo mostrou um aumento, dose-dependente, da taxa de mortalidade no grupo que recebeu o antagonista de TNF. O segundo estudo46, envolvendo 1.342 pacientes com sepse grave, com ou sem choque precoce, mostrou que a taxa de mortalidade entre os grupos placebo e tratamento foi a mesma, assim como o tratamento no inuenciou a incidncia ou a resoluo das disfunes orgnicas. Dessa forma, poder-se-ia concluir que a estratgia de bloquear o TNF- no trouxe qualquer benefcio para pacientes spticos, podendo at ter sido prejudicial. No entanto, o estudo MONARCS47, fase III, utilizando o medicamento afelimomab (anticorpo monoclonal antiTNF, mostrou resultados diferentes dos outros estudos envolvendo o bloqueio de TNF. Essa interveno resultou na reduo signicativa da taxa de mortalidade no 28 dia e melhora da disfuno orgnica em pacientes com sepse grave com nveis de IL-6 > 1.000 pg/ml (SEPTEST positivo). Nesses pacientes, a taxa de mortalidade no grupo placebo atingiu 47,6%, enquanto no grupo afelimomab 43,6% (p = 0.041), com reduo do risco relativo de morte de 14,3% (os dados completos desse estudo ainda no foram publicados). Entre as substncias capazes de inibir IL-1, o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) tem sido o mais bem estudado e caracterizado. IL-Ira produzido por macrfagos em resposta a diferentes produtos microbianos. Esse antagonista reconhece e se liga a ambos os tipos de receptores de IL-1 e no possui nenhuma atividade agonista. IL-Ira liga-se a seu receptor e impede a ligao de L-1, bloqueando, dessa forma, o sinal de transduo e, por conseguinte, as respostas celulares induzidas por IL-1. A forma no-glicosilada de IL-Ira foi isolada, puricada e produzida pela tecnologia de DNA recombinante, utilizando a fermentao de E. coli. IL-Ira previne a morte em modelos animais de endotoxinemia e bacteremia por E. coli e atenua a queda de presso arterial aps infuso de endotoxina ou bactrias Gram-negativas e Gram-positivas48. IL-1ra recombinante humana diminui a produo de IL-6 de clulas mononucleares do sangue perifrico aps estimulao, ex-vivo, com endotoxina, em voluntrios sadios. Devido potente atividade intrnseca da IL-1 sobre o tecido-alvo, necessrio administrar IL-Ira recombinante humana sob infuso contnua, em uma dose que crie um grande excesso molar acima da concentrao de IL-1 mensurada. Com base nessas informaes, um estudo clnico49, fase II, foi realizado em 99 pacientes com sndrome sptica, comparando os efeitos de IL-1ra (em diferentes doses) com placebo. IL-1ra foi bem tolerado e houve uma diminuio, dosedependente, da taxa de mortalidade: 44% em 25 pacientes do grupo placebo, 32% para os 25 pacientes que receberam 17 mg/h de IL-1ra, 25% para os 24 pacientes que receberam 67 mg/h de IL-1ra e 18% para os pacientes que receberam 133 mg/h. No entanto, estudo em fase III50, envolvendo 893 pacientes divididos de forma aleatria para receberem Il-1ra recombinante humana ou placebo, demonstrou uma reduo na taxa de mortalidade de 15%, sem, contudo, signicncia
estatstica (p = 0.22). Os resultados dessa fase III tambm sugeriram que o maior benefcio alcanado com essa teraputica esteve diretamente relacionado com a gravidade dos pacientes. Mais recentemente outro estudo51, envolvendo uma grande amostra de pacientes, com sepse grave e choque sptico, demonstrou que a infuso de Il-1ra no esteve associada reduo da taxa de mortalidade. Em virtude desses resultados, novamente, deve-se concluir que essa teraputica no ofereceu benefcio adicional a esse grupo de pacientes e, portanto, no deve ser indicada para pacientes spticos graves. Vrios aspectos devem ser considerados para explicar o fracasso da abordagem de neutralizar os efeitos das citocinas inamatrias como terapia adjunta da sepse. Trs deles so muito relevantes. O primeiro e bvio que essa resposta fundamental no controle das infeces. Demonstrou-se experimentalmente que a neutralizao do TNF-, atravs de antagonistas e da deleo gentica, embora proteja os animais do choque endotxico, torna-os mais suscetveis infeco. Outro aspecto que a associao entre nveis elevados de TNF- e mau prognstico na sepse, demonstrada inicialmente em pacientes com meningoccemia, no foi consistentemente observada em pacientes com outros quadros spticos. Alguns estudos no encontraram tal associao, e outros, entre os quais um de nosso grupo, associaram a presena de TNF- com maior competncia imunolgica e melhor prognstico52. interessante notar que grande parte dos pacientes que recebeu inibidores do TNF- nos ensaios clnicos no tinha nveis circulantes detectveis dessa citocina. Por ltimo, importante considerar que o prprio organismo procura controlar a resposta inamatria em curso durante a infeco. Demonstrou-se h alguns anos que a produo de citocinas inamatrias, como TNF- e IFN-, estava diminuda quando se estimulavam clulas do sangue perifrico de pacientes spticos53,54. Pode-se demonstrar que, enquanto a produo de TNF- e IFN- encontra-se diminuda, a produo de IL-10 est preservada, sugerindo uma regulao diferenciada da resposta inamatria55. A menor capacidade de produo de TNF- por moncitos de pacientes spticos foi por ns demonstrada em nvel celular, atravs da deteco intracelular de TNF- por citometria de uxo56. A regulao negativa da atividade dos moncitos pode ser modulada por componentes sricos57,58 e em nvel celular56. TERAPIA DIRECIONADA PARA CONTROLAR OS EFEITOS SISTMICOS INDUZIDOS PELO LPS (OU OUTROS PRODUTOS BACTERIANOS) E PELAS CITOCINAS. Uma das mais promissoras abordagens adjuntas a modulao dos efeitos do xido ntrico (NO), uma molcula com mltiplos efeitos biolgicos que desempenha fundamental papel no choque sptico. O NO sintetizado pela ao da xido-ntrico-sintase, que existe na isoforma constitutiva (tipo I e III) e na isoforma induzvel (tipo II). As isoformas constitutivas (cNOS) so expressas em clulas neuronais (tipo I) e endoteliais (tipo III), e as isoformas induzveis (iNOS) so expressas em diversas clulas, incluindo macrfagos59. Enquanto cNOS responsvel pelas reaes de homeostasia, a iNOS envolvida em situaes de estresse, como aquelas induzidas pelo LPS ou citocinas. Alguns ensaios clnicos fo-
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ram conduzidos com antagonistas no-seletivos de NOS, envolvendo casustica extremamente pequenas. Embora alguns efeitos bencos tenham sido observados, como aumento da presso arterial mdia e reduo da necessidade de drogas vasoativas59-62, efeitos deletrios, atribudas principalmente pela inibio no seletiva da NOS, foram observados. Infelizmente, um amplo estudo de fase III foi interrompido por apresentar maior mortalidade no grupo de interveno (LNAME) do que no grupo placebo (dados no publicados at dezembro de 2002). Devido s complexas interaes entre inamao e coagulao, h um enorme interesse neste promissor alvo teraputico, que a interface desses dois mecanismos siopatolgicos em pacientes spticos. Citocinas inamatrias podem ativar a cascata da coagulao, resultando em consumo dos fatores de coagulao, com as complicaes inerentes, alm de importantes repercusses na prpria gnese de fatores inamatrios e outros mediadores como bradicinina agravando o quadro de hipotenso e perfuso tecidual. Entre as abordagens possveis, tem-se o uso de inibidor do fator tecidual e a infuso de antitrombina e protena C ativada. Em relao ao fator tecidual, a maioria dos estudos foi conduzida utilizando a forma recombinante do inibidor do fator tecidual (TFPI). Estudos em voluntrios expostos injeo de LPS mostraram reduo da gerao de trombina, sem alterao signicativa dos nveis de citocinas63. Resultados promissores foram relatados em estudo de fase II, que incluiu 210 pacientes com sepse grave. Os grupos no diferiram signicativamente em relao a efeitos adversos e, foi observada reduo de mortalidade (20%) quando se consideraram todos os indivduos tratados (foram utilizadas duas doses diferentes) em comparao ao grupo que recebeu placebo64. Com os resultados obtidos, foi desencadeado estudo de fase III, recentemente concludo (dados no publicados at dezembro de 2002). Importante diminuio dos nveis circulantes de protena C e de antitrombina observada em pacientes spticos. Protena C humana (hPC), uma protena plasmtica dependente de vitamina K, desempenha papel fundamental na regulao da hemostasia. Essa complexa protena circula na sua forma inativa, atuando na superfcie endotelial e nas plaquetas, aps converso para sua forma ativa. Essa forma ativa (APC) funciona como anticoagulante, inativando os fatores Va e VIIIa, bloqueando, dessa forma, a gerao de trombina. A capacidade da APC de inibir a gerao de trombina poderia reduzir os efeitos inamatrios mediados por ela, diminuindo a clivagem do receptor de trombina e, subseqentemente, reduzindo a ativao plaquetria e da clula endotelial. Demonstrou-se recentemente que a APC pode modular diretamente a funo endotelial, induzindo a expresso de genes com atividade antiinamatria e inibindo a morte celular por apoptose65. Alm disso, a APC tambm mostrou-se capaz de inibir a ativao de moncitos e macrfagos alveolares induzidas por LPS e por citocinas. APC foi usada em uma srie de estudos experimentais e clnicos66,67, incluindo aqueles de fase II, que levaram conduo de um estudo de multicntrico de fase III. Nesse estudo68, prospectivo, aleatrio e duplamente encoberto, foram arrolados 1.690 pacientes com sepse grave, sendo 840 no grupo controle e 850 no grupo tratado. Observou-se uma reduo do risco relativo de morte de 19,5% e reduo do risco absoluto de morte de 6,1% (p = 0,005) em favor do grupo tratado, sendo a incidncia de sangramento mais alta neste grupo (p = 0,06). Resultados experimentais e ensaios clnicos promissores foram igualmente obtidos com antitrombina. Estudo multicntrico de fase II foi publicado junto a uma metanlise dos ensaios clnicos de antitrombina, apontando para uma reduo de 39% da mortalidade nos pacientes tratados69, o que levou a um grande estudo de fase III. Esse estudo70, aleatrio, prospectivo, duplamente encoberto, incluiu 2.314 pacientes, sendo 1.157 de cada grupo. No houve diferena de mortalidade no grupo que recebeu antitrombina III (38,9%) e no grupo controle (38,7%). Importante equvoco desse estudo foi permitir a administrao de heparina concomitante antitrombina III, o que resultou em aumento do risco de hemorragia. A abordagem teraputica adjuvante da sepse baseada na sua patognese uma realidade e uma perspectiva, cujos horizontes se ampliam medida que aumentam os conhecimentos de sua complexa siopatogenia. O fator de ativao plaquetrio (PAF) um potente fosfolipdio autacide implicado como mediador em diferentes patologias, incluindo a sepse. Diversos estudos avaliaram o potencial benefcio do uso de antagonistas do PAF na terapia da sepse. Em 1994, um estudo clnico de fase III, que incluiu 262 pacientes com sndrome sptica, avaliou o efeito de um antagonista natural do receptor do PAF, o BN 52021. O estudo, embora no demonstrasse proteo na populao estudada, indicava proteo signicativa em paciente com sepse por bactrias gram-negativas (p = 0.03)71. Esses resultados levaram conduo de outro estudo pelos mesmos pesquisadores, que incluiu 690 pacientes com sepse grave, possivelmente associada com infeco por bactrias gram-negativas, que no demonstrou reduo signicativa da mortalidade72. Dois outros estudos de fase II, um deles incluindo pacientes com choque sptico, no demonstraram reduo da mortalidade. Em um deles, no se demonstrou melhora no estado hemodinmico, da funo respiratria e escores de falncia orgnica72, enquanto em outro, foi referida melhora desses parmetros74. RECOMENDAES: 1) Interveno na interao celular do LPS: a) Anticorpos anti-lipideo A/core: levou a resultados clnicos conitantes. Permanece questionvel a capacidades desses anticorpos de neutralizarem os efeitos do lipdeo A presentes no LPS. Anticorpos anti-lipdeo-A no podem ser recomendados para o tratamento de pacientes com sepse grave/choque sptico. Nvel de evidncia I; grau A. b) Bloqueio CD14 e anticorpos anti-LBP: ainda em fase experimental. Um nico estudo clnico publicado em voluntrios sadios. No existem evidncias que sustentem o uso clnico tanto de anticorpos antiCD14 quanto antiLBP. c) Protena bactericida e indutora de permeabilidade (bactericidal/permeability increasing protein, BPI). Bom suporte experimental; estudo clnico no mostrou reduo de mortalidade em crianas com meningococcemia. Nvel de evidncia I; grau B.
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2) Interveno na cascata de citocinas inamatrias a) Corticosterides: considervel suporte experimental; estudos clnicos enfatizaram sua importncia na sepse, levando a novos ensaios clnicos. b) Doses altas (30 mg metilpredinisona/kg): sem benefcio, podendo at mesmo ser deletrio. Nvel de evidncia I; grau A. c) Doses baixas. Estudo clnico usando baixas doses de corticosteride (50 mg hidrocortisona a cada 6 horas e udrocortisona 50 g/dia) por 7 dias reduziu a mortalidade em pacientes com choque sptico e disfuno adrenal. Indicado para pacientes com choque sptico que apresentam disfuno adrenal relativa. Nvel de evidncia II; grau C. d) Pentoxilina. Poucos estudos clnicos conduzidos; um estudo em crianas com sepse mostrou proteo, e outro em adultos no alterou mortalidade. Mais estudos so necessrios antes de seu uso na clnica. e) Antagonistas do TNF-. Pode-se considerar hoje que o suporte experimental constitua uma viso parcial dos efeitos dessa citocina, desconsiderando sua importante contribuio como defesa do hospedeiro. Muitos pacientes submetidos terapia com antagonistas no tinham nveis detectveis na circulao. A maioria dos estudos clnicos, fase III, no mostrou benefcios. Um estudo (receptor solvel p75) apresentou maior mortalidade no grupo tratado. Pacientes com nveis sricos de IL-6 superior a 1000 pg/ml, apresentaram reduo de mortalidade quando tratados com anticorpos monoclonais. Em sntese, os resultados so conitantes quanto real eccia dessa interveno. Nvel de evidncia I; grau B. f) Antagonistas da IL-1. Suporte experimental na mesma direo dos estudos com TNF-. Estudos clnicos no demonstraram benefcio. Nvel de evidncia I; grau A. 3) Terapia direcionada a controlar efeitos sistmicos a) Inibidores do xido ntrico: o uso de inibidores no especcos de NOS inibe a enzima constitutiva e induzvel; pode, em parte, justicar a ausncia de efeitos bencos em alguns estudos experimentais. Um estudo de fase III utilizando L-NAME como antagonista foi suspenso por aumentar a mortalidade (dados no publicados). b) Inibidores da via do fator tecidual: resultados promissores em estudo de fase II. Estudo de fase III concludo e no publicado. c) Antitrombina: resultados promissores obtidos em estudos experimentais de fase II. Estudo de fase III no conrmou benefcio. Questiona-se se o projeto desse estudo, permitindo o uso de heparina, foi adequado. No deve ser usada na clnica at que novos estudos conrmem seu potencial benefcio Nvel de evidncia I; grau B. d) Protena C: suporte em estudos experimentais e clnicos de fase II, teve seu benecio conrmado em um amplo estudo de fase III. Uso liberado pelo FDA em pacientes com sepse grave. Nvel de evidncia I; grau B. RESUMO A teraputica da sepse baseada em seus aspectos siopatolgicos tem sido alvo de vrios estudos clnicos nos ltimos 25 anos. Este documenta sintetiza os resultados destes estudos procurando destacar as evidncias denitivas para o uso
ou no destes compostos. Unitermos: estudos clnicos, siopatologia, sepse REFERNCIAS

01. Quartin AA, Schein RM, Kett DH et al - Magnitude and duration of the effect of sepsis on survival. Department of Veterans Affairs Systemic Sepsis Cooperative Studies Group. JAMA, 1997;277:1058-1063. 02. McCabe WR, Jackson GG - Gram-negative bacteremia I - etiology and ecology. Arch Intern Med, 1962;110:847-855. 03. Salomao R, Castelo Filho A, Pignatari AC et al - Nosocomial and community acquired bacteremia: variables associated with outcomes. Rev Paul Med, 1993;111:456-461. 04. Sackett DL - Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest, 1989;95:(Suppl2):2S-4S. 05. Salomao R, Rigato O, Pignatari A et al - Bloodstream infections: epidemiology, pathophysiology and therapeutic perspectives. Infection, 1999;27:1-11. 06. Galanos C, Luderitz O, Westphal O - Preparation and properties of antisera against the lipid-A component of bacterial lipopolysaccharides. Eur J Biochem, 1971;24:116-122. 07. Ziegler EJ, McCutchan JA, Fierer J et al - Treatment of gram-negative bacteremia and shock with human antiserum to a mutant Escherichia coli. N Engl J Med, 1982;307:1225-1230. 08. Calandra T, Glauser MP, Schellekens J et al - Treatment of gram-negative septic shock with human IgG antibody to Escherichia coli J5: a prospective, double-blind, randomized trial. J Infect Dis, 1988;158:312-319. 09. Greenman RL, Schein RM, Martin MA et al - A controlled clinical trial of E5 murine monoclonal IgM antibody to endotoxin in the treatment of gram-negative sepsis. The XOMA Sepsis Study Group. JAMA, 1991;266:1097-1102. 10. Bone RC, Balk RA, Fein AM et al - A second large controlled clinical study of E5, a monoclonal antibody to endotoxin: results of a prospective, multicenter, randomized, controlled trial. The E5 Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1995;23:994-1006. 11. McCloskey RV, Straube RC, Sanders C et al - Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. CHESS Trial Study Group. Ann Intern Med, 1994;121:1-5. 12. Angus DC, Birmingham MC, Balk RA et al - E5 murine monoclonal antiendotoxin antibody in gram-negative sepsis: a randomized controlled trial. E5 Study Investigators. JAMA, 2000;283:1723-1730. 13. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS et al - CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. Science, 1990;249:14311433. 14. Frey EA, Miller DS, Jahr TG et al - Soluble CD14 participates in the response of cells to lipopolysaccharide. J Exp Med, 1992;176:1665-1671. 15. Verbon A, Dekkers PE, ten Hove T et al - IC14, an anti-CD14 antibody, inhibits endotoxin-mediated symptoms and inammatory responses in humans. J Immunol, 2001;166:3599-3605. 16. Gallay P, Barras C, Tobias PS et al - Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein in human serum determines the tumor necrosis factor response of monocytes to LPS. J Infect Dis, 1994;170:1319-1322. 17. Tobias PS, Mathison JC, Ulevitch RJ - A family of lipopolysaccharide binding proteins involved in responses to gram-negative sepsis. J Biol Chem, 1988;263:13479-13481. 18. Gazzano-Santoro H, Parent JB, Conlon PJ et al - Characterization of the structural elements in lipid A required for binding of a recombinant fragment of bactericidal/permeability-increasing protein rBPI23. Infect Immun, 1995;63:2201-2205. 19. Kohn FR, Ammons WS, Horwitz A et al - Protective effect of a recombinant amino-terminal fragment of bactericidal/permeability-increasing protein in experimental endotoxemia. J Infect Dis, 1993;168:1307-1310. 20. Schlag G, Redl H, Davies J et al - Protective effect of bactericidal/permeability-increasing protein (rBPI21) in baboon sepsis is related to its antibacterial, not antiendotoxin, properties. Ann Surg, 1999;229:262-271. 21. Giroir BP, Quint PA, Barton P et al - Preliminary evaluation of recombinant amino-terminal fragment of human bactericidal/permeability-increasing protein in children with severe meningococcal sepsis. Lancet, 1997;350:14391443. 22. Levin M, Quint PA, Goldstein B et al - Recombinant bactericidal/permeability-increasing protein (rBPI21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcal sepsis: a randomised trial. rBPI21 Meningococcal Sepsis Study Group. Lancet, 2000;356(9234):961-967. 23. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP et al - A controlled clinical trial of highdose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 1987;317:653-658. 24. Annane D, Sebille V, Troche G et al - A 3-level prognostic classication in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA, 2000;283:1038-1045. 25. Bollaert PE, Fieux F, Charpentier C et al - Baseline cortisol levels, cortisol response to corticotropin, and prognosis in late septic shock. Shock,
251
RBTI
2003;19:13-15. 26. Bellissant E, Annane D - Effect of hydrocortisone on phenylephrine--mean arterial pressure dose-response relationship in septic shock. Clin Pharmacol Ther, 2000;68:293-303. 27. Annane D, Bellissant E, Sebille V et al - Impaired pressor sensitivity to noradrenaline in septic shock patients with and without impaired adrenal function reserve. Br J Clin Pharmacol, 1998;46:589-597. 28. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al - Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and udrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA, 2002;288:862-871. 29. Jacobs ER, Soulsby ME, Bone RC et al - Ibuprofen in canine endotoxin shock. J Clin Invest, 1982;70:536-541. 30. Snapper JR, Hutchison AA, Ogletree ML et al - Effects of cyclooxygenase inhibitors on the alterations in lung mechanics caused by endotoxemia in the unanesthetized sheep. J Clin Invest,. 1983;72:63-76. 31. Balk RA, Tryka F, Bone RC et al - The effect of ibuprofen on endotoxin induced injury in sheep. J Crit Care, 1986;1:230. 32. Bernard GR, Reines HD, Halushka PV et al - Prostacyclin and thromboxane A2 formation is increased in human sepsis syndrome. Effects of cyclooxygenase inhibition. Am Rev Respir Dis, 1991;144:1095-1101. 33. Galt SW, Bech FR, McDaniel MD et al - The effect of ibuprofen on cardiac performance during abdominal aortic cross-clamping. J Vasc Surg, 1991;13:876-884. 34. Haupt MT, Jastremski MS, Clemmer TP et al - Effect of ibuprofen in patients with severe sepsis: a randomized, double-blind, multicenter study. The Ibuprofen Study Group. Crit Care Med, 1991;19:1339-1347. 35 Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA et al - The effects of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med, 1997;336:912-918. 36. Arons MM, Wheeler AP, Bernard GR et al - Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1999;27:699-707. 37. Beutler B, Cerami A - The biology of cachectin/TNF--a primary mediator of the host response. Annu Rev Immunol, 1989;7:625-655. 38. Lauterbach R, Pawlik D, Kowalczyk D et al - Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: a placebo-controlled, double-blind trial. Crit Care Med, 1999;27:807-814. 39. Saravolatz LD, Wherry JC, Spooner C et al - Clinical safety, tolerability, and pharmacokinetics of murine monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-alpha. J Infect Dis, 1994;169:214-217. 40. Fisher CJ Jr, Opal SM, Dhainaut JF et al - Inuence of an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis. The CB0006 Sepsis Syndrome Study Group. Crit Care Med, 1993;21:318-327. 41. Dhainaut JF, Vincent JL, Richard C et al - CDP571, a humanized antibody to human tumor necrosis factor-alpha: safety, pharmacokinetics, immune response, and inuence of the antibody on cytokine concentrations in patients with septic shock. CPD571 Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1995;23:1461-1469. 42. Reinhart K, Wiegand-Lohnert C, Grimminger F et al - Assessment of the safety and efcacy of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibodyfragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study. Crit Care Med, 1996;24:733-742. 43. Cohen J, Carlet J - INTERSEPT: an international, multicenter, placebo-controlled trial of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor-alpha in patients with sepsis. International Sepsis Trial Study Group. Crit Care Med, 1996;24:1431-1440. 44. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G et al - Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet, 1998;351(9107):929-933. 45. Fisher CJ, Agosti JM, Opal SM et al - Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. N Engl J Med, 1996;334:1697-1702. 46. Abraham E, Laterre PF, Garbino J et al - Lenercept (p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein) in severe sepsis and early septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial with 1,342 patients. Crit Care Med, 2001;29:503-510. 47. Panacek E, Marshall J, Fischkoff S et al - Neutralization of tnf by a monoclonal antibody improves survival and reduces organ dysfunction in human sepsis: results of the monarcs trial. MONARCS Study Group.[CHEST 2000 Scientic Highlights: Abstracts of Original Investigations and Case Reports: October 22-26; San Francisco, California: Original Investigations: Slide Presentations: Monday, October 23, 2000: Critical Care: Outcomes, 1:00 pm3:00 pm] 48. Wakabayashi G, Gelfand JA, Burke JF et al - A specic receptor antagonist for interleukin 1 prevents Escherichia coli-induced shock in rabbits. FASEB J, 1991;5:338-343. 49. Fisher CJ Jr, Slotman GJ, Opal SM et al - Initial evaluation of human recombinant interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of sepsis syndrome: a randomized, open-label, placebo-controlled multicenter trial. The IL-1RA Sepsis Syndrome Study Group. Crit Care Med, 1994;22:12-21. 50. Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM et al - Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis Syndrome Study Group. JAMA, 1994;271:1836-1843. 51. Opal SM, Fisher CJ, Dhainaut JF et al - Conrmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Crit Care Med, 1997;25:1115-1124. 52. Rigato O, Ujvari S, Castelo A et al - Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) and sepsis: evidence for a role in host-defense. Infection, 1996;24:314-318. 53. Mitov IG, Kropec A, Benzing A et al - Differential cytokine production in stimulated blood cultures from intensive care patients with bacterial infections. Infection, 1997;25:206-212. 54 Ertel W, Kremer JP, Kenney J et al - Downregulation of proinammatory cytokine release in whole blood from septic patients. Blood, 1995;85:1341-1347. 55 Rigato O, Salomao R - Impaired production of interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha but not of interleukin 10 in whole blood of patients with sepsis. Shock, 2003;19:113-116. 56 Salomao R, Brunialti MK, Kallas EG et al - Lipopolysaccharide-cell interaction and induced cellular activation in whole blood of septic patients. J Endotoxin Res, 2002;8:371-379. 57 Kitchens RL, Thompson PA, Viriyakosol S et al - Plasma CD14 decreases monocyte responses to LPS by transferring cell-bound LPS to plasma lipoproteins. J Clin Invest. 2001;108:485-493 58 Zweigner J, Gramm HJ, Singer OC et al - High concentrations of lipopolysaccharide-binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide response in human monocytes. Blood, 2001;98:3800-3808. 59. Pollock JS, Forstermann U, Tracey WR et al - Nitric oxide synthase isozymes antibodies. Histochem J, 1995;27:738-744. 60. Petros A, Bennett D, Vallance P - Effect of nitric oxide synthase inhibitors on hypotension in patients with septic shock. Lancet, 1991;338(87828783):1557-1558. 61. Avontuur JA, Tutein Nolthenius RP, van Bodegom JW et al - Prolonged inhibition of nitric oxide synthesis in severe septic shock: a clinical study. Crit Care Med, 1998;26:660-667. 62. Grover R, Zaccardelli D, Colice G et al - An open-label dose escalation study of the nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88), in patients with septic shock. Glaxo Wellcome International Septic Shock Study Group. Crit Care Med, 1999;27:913-922. 63. Santos AA, Wilmore DW - The systemic inammatory response: perspective of human endotoxemia. Shock, 1996;6:(Suppl1):S50-S56. 64. Abraham E, Reinhart K, Svoboda P et al - Assessment of the safety of recombinant tissue factor pathway inhibitor in patients with severe sepsis: a multicenter, randomized, placebo-controlled, single-blind, dose escalation study. Crit Care Med, 2001;29:2081-2089. 65. Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A et al - Gene expression prole of antithrombotic protein c denes new mechanisms modulating inammation and apoptosis. J Biol Chem, 2001;276:11199-11203. 66. White B, Livingstone W, Murphy C et al - An open-label study of the role of adjuvant hemostatic support with protein C replacement therapy in purpura fulminans-associated meningococcemia. Blood, 2000;96:3719-3724. 67. Rintala E, Kauppila M, Seppala OP et al - Protein C substitution in sepsis-associated purpura fulminans. Crit Care Med, 2000;28:2373-2378. 68. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al - Efcacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med, 2001;344:699-709. 69. Eisele B, Lamy M, Thijs LG et al - Antithrombin III in patients with severe sepsis. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicenter trial plus a meta-analysis on all randomized, placebo-controlled, double-blind trials with antithrombin III in severe sepsis. Intensive Care Med, 1998;24:663-672. 70. Warren BL, Eid A, Singer P et al - Caring for the critically ill patient. Highdose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA, 2001;286:1869-1878. 71. Dhainaut JF, Tenaillon A, Le Tulzo Y et al - Platelet-activating factor receptor antagonist BN 52021 in the treatment of severe sepsis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial. BN 52021 Sepsis Study Group. Crit Care Med, 1994;22:1720-1728. 72. Dhainaut JF, Tenaillon A, Hemmer M et al - Conrmatory platelet-activating factor receptor antagonist trial in patients with severe gram-negative bacterial sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. BN 52021 Sepsis Investigator Group. Crit Care Med, 1998;26:1963-1971 73. Vincent JL, Spapen H, Bakker J et al - Phase II multicenter clinical study of the platelet-activating factor receptor antagonist BB-882 in the treatment of sepsis. Crit Care Med, 2000;28:638-642 74. Poeze M, Froon AH, Ramsay G et al - Decreased organ failure in patients with severe SIRS and septic shock treated with the platelet-activating factor antagonist TCV-309: a prospective, multicenter, double-blind, randomized phase II trial. TCV-309 Septic Shock Study Group. Shock, 2000;14:421-428.
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Princpios de Antibioticoterapia em Sepse

Principles of Antibiotic Therapy in Sepsis
Lus Fernando Aranha Camargo1, Otelo Rigato2.
SUMMARY Along with efforts aimed at optimizing recognition of infectious focus, knowledge of antibiotic resistant proles and correct interpretation of culture results, standardization of antibiotic therapy is of paramount importance in reducing mortality associated with sepsis in the ICU. Although there are enough scientic evidences related to reduced mortality and adequate antibiotic therapy, standardizing therapy relies on local data or studies with low levels of evidence. We present in this review the best evidences for adequate initial antibiotic therapy in the main infections in ICU patients. Key Words: infection, pneumonia, fungemia, meningitis, bacteremia, antibiotic therapy
s infeces adquiridas dentro da Unidade de Terapia Intensiva respondem por considervel morbimortalidade, excesso de internao e custo. Da mesma maneira, infeces graves que ocasionam admisso na UTI esto associados a considervel mortalidade. Evidncias implicam a inadequao da antibioticoterapia, entendida como administrao de drogas com dose e/ou espectro de ao inadequados ou mesmo a no introduo de terapia, est diretamente relacionada a aumento da mortalidade em pacientes em Unidade de Terapia Intensiva. Desta maneira, alm de esforos no sentido de identicar corretamente focos infecciosos, conhecimento de pers de resistncia e adequada interpretao de resultados de culturas, a padronizao da terapia antimicrobiana de valor fundamental na reduo da mortalidade relacionada a sepse em UTI. PNEUMONIA HOSPITALAR As pneumonias hospitalares ocorrem com maior freqncia em pacientes sob ventilao mecnica (> 70%) e, em muitas situaes, os conceitos de siopatologia, diagnstico e tratamento so direcionados para pneumonia associada ao ventilador (PAV)1. As PAV so as infeces mais freqentes em UTI brasileiras e europias. Nos Estados Unidos, ocorrem anualmente 150.000 a 300.000 pneumonias hospitalares2,3. Em geral, a mortalidade atribuda situa-se entre 5% e 20%, sendo maior em pacientes clnicos que cirrgicos4,5. TRATAMENTO Independente da opo teraputica utilizada, o tratamento para pneumonia hospitalar, em particular para VAP, deve ser introduzido o mais precocemente possvel. Os parmetros clnicos e radiolgicos devem ser utilizados como parmetros para decidir pelo incio do tratamento. Os resultados de cultura devem ser usados para ajustar o esquema de tratamento
introduzido empiricamente. Os tempos de internao e de ventilao mecnica e o uso prvio de antimicrobianos, so os principais parmetros epidemiolgicos considerados para avaliar o risco de agentes multiresistentes e os critrios para escolha de agentes de ltima linha. Os pacientes com mais de sete dias de internao e uso prvio de antibiticos de amplo espectro so propensos a infeces por agentes multiresistentes, enquanto que os pacientes com menos de 72 horas de internao, apresentam infeces, mesmo associadas ventilao mecnica, por agentes comumente encontrados na comunidade. Candida spp. muito raramente causa pneumonia em pacientes em UTI5,6. Embora no haja um consenso sobre o tempo ideal para a durao do tratamento, h uma tendncia para reduo do tempo de tratamento, no devendo ultrapassar 14 dias. As propostas teraputicas propostas a seguir (Tabelas 1, 2, 3, 4 e 5) baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no aleatrios e opinio de sociedades de especialistas (Nvel de Evidncia de V Grau de recomendao E ).
Tabela 1 Proposta para Tratamento de Pneumonia Associada Ventilao Mecnica que se Desenvolve at Cinco Dias aps a Internao Hospitalar. Primeira Opo Ceftriaxona Alternativas Levooxacina, gatioxacina, piperacilina/ tazobactan, cefuroxime (casos mais leves) Observaes Considerar cobertura para agentes atpicos em casos mais graves com eritromicina ou claritromicina (exceto com o uso de quinolonas) Considerar cobertura para estalococos (clindamicina ou oxacilina) em pacientes neurolgicos (neurotrauma ou acidente vascular enceflico (AVE) Cobertura mais agressiva para pacientes provenientes de casas de repouso ou similares
1. Doutor em Medicina; Supervisor do CTI HIAE; Chefe da CCIH Hospital do Rim (UNIFESP) 2. Doutor em Medicina; Mdico do CTI Hospital Srio Libans; Professor da Disciplina de Doenas Infecciosas e Parasitrias (UNIFESP) Apresentado na Assemblia do Consenso Brasileiro de Sepse em fevereiro de 2003 Aceito para publicao em Dezembro de 2004 Endereo para correspondncia: Rua Baro de Santa Eullia, 170/21 - Real Parque - 05685-090 So Paulo, SP
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nea de pacientes de UTI so causadas por estes agentes. Candida spp. ocupa o quarto lugar em freqncia dos agentes que causam infeces hospitalares em corrente sangnea em UTI americana. Aproximadamente dois teros das fungemias primrias esto associadas ao uso dos cateteres venosos centrais e aparecem na mesma proporo em pacientes de UTI. Fungemia est associada alta taxa de mortalidade geral (at 55%) e elevada taxa de mortalidade atribuda (aproximadamente 38%)2,7. Nos EUA, a maioria das infeces por Candida causada por C. albicans, enquanto no Brasil a maior prevalncia para as espcies de Candida no-albicans. Candida no-albicans tende a ser mais resistente aos azlicos. C. glabrata e C. krusei so mais resistentes a uconazol que C. albicans e C. parapsilosis. Isolados de C. krusei so homogeneamente resistentes ao uconazol. TRATAMENTO Nos ltimos anos, ocorreram muitas mudanas na estratgia da teraputica antifngica. Tratamento de infeces com Candida isolada em hemocultura ou em local relevante sem resultado de teste de sensibilidade8-10: Para Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis ou Candida spp (sem identicao): Pacientes estveis que no receberam azlicos previamente - uconazol 200 mg, por via venosa a cada 12 horas. (considerar 600 mg/dia em infeces intra-abdominais) (Nvel de evidncia I - Grau de recomendao B); pacientes instveis (sepse grave, choque sptico) anfotericina B 0, mg/kg/dia (Nvel de evidncia VGrau de recomendao E) Candida glabrata: - independente do quadro clnico, iniciar com anfotericina B 0,7 mg/kg/dia (Nvel de evidncia V - Grau de recomendao E) Candida krusei: - independente do quadro clnico: anfotericina B - 1 mg/kg/dia (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E) TERAPIA EMPRICA PARA CANDIDASE DISSEMINADA EM PACIENTES FEBRIS NO-NEUTROPNICOS Pacientes instveis (choque sptico, sepse grave, imunodeprimidos): Anfotericina B 0,7 mg/kg/dia (Nvel de evidncia V - Grau de recomendao E); pacientes estveis: uconazol 400 a 800 mg/d, por via oral ou venosa (Nvel de evidncia I - Grau de recomendao B) Candidria: Considerar candidria como relevante quando, representar indcio de candidemia sistmica; associada a sintomas urinrios ou em pacientes com uso de sonda; febre sem outro foco evidente; pacientes neutropnicos, transplantados ou submetidos a manipulao de via urinria . (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E) Tratamento de candidria: Fluconazol - 200 mg/dia por via venosa (7 a 14 dias); Anfotericina B se houver resistncia no teste de sensibilidade. (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E) Endocardite Tratamento (Nvel de evidncia V - Grau de recomendao E) - Anfotericina B 0,7 a 1 mg/kg/dia por tempo no inferior a 6 semanas
Tabela 2 Proposta de Tratamento de Pneumonia Leve a Moderada Ocorrendo Cinco Dias aps a Internao Hospitalar sem uso de Antibiticos Prvios Primeira Opo Ceftriaxona e clindamicina Alternativas Ciprooxacina Piperacilina/ tazo-bactan Aztreonam e clindamicina Observaes Aspirao presenciada: cobertura para anaerbios quando a opo for ciprooxacina
Tabela 3 Sugesto para Tratamento de Pneumonia Grave Ocorrendo aps Cinco Dias de Internao sem uso Prvio de Antimicrobianos Primeira Opo Cefepime e vancomicina Alternativas Ciprooxacina ou amicacina e vancomicina Ceftazidime e vancomicina. Observaes Em caso de alergia vancomicina ou insucincia renal em uso de drogas potencialmente nefrotxicas, considerar substituio da vancomicina por linezolide
Tabela 4 Sugesto para Tratamento de Pneumonia Leve a Moderada aps 5 dias de Internao com Histria de uso Prvio de Antimicrobianos (primeira opo e alternativas dependem dos antimicrobianos usados previamente) Primeira Opo Cefepime e vancomicina Alternativas Ciprooxacina e vancomicina Cefepime isolado Imipenem/ meropenem Imipenem/ meropenem e vancomicina Piperacilina/ tazobac-tan e vancomicina Observaes Em caso de alergia vancomicina ou insucincia renal em uso de drogas potencialmente nefrotxicas, considerar substituio da vancomicina por linezolide
Tabela 5 Sugesto para Tratamento de Pneumonia Grave aps 5 dias de Internao com Histria de uso Prvio de Antimicrobianos (primeira opo e alternativas dependem dos antimicrobianos usados previamente) Primeira Opo Imipenem/ meropenem + ciprooxacina + vancomicina Alternativas Imipenem/ meropenem e vancomicina Cefepime + ciprooxacina + vancomicina Ciprooxacina+ amicacina + vancomicina Cefepime + amicacina + vancomicina Polimixina b e/ou + vancomicina Observaes Reservar amicacina e polimixina para casos extremos ou quando o antibiograma mostrar sensibilidade Em caso de alergia vancomicina ou insucincia renal em uso de drogas potencialmente nefrotxicas, considerar substituio da vancomicina por linezolide
INFECES FNGICAS* A incidncia de infeco hospitalar por fungos aumentou nas ltimas dcadas: 12% das infeces da corrente sang-
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- Considerar tratamento cirrgico e terapia supressiva seqencial com uconazol Observaes: Anfotericina Lipossomal - no h evidncia de maior eccia em relao a anfotericina convencional. H comprovada reduo de toxicidade renal e efeitos sistmicos (reaes pirognicas) (Nvel de evidncia II- Grau de recomendao C). As melhores indicaes para o uso de preparados lipossomais so creatinina srica superior a 2,5 ou depurao < 25 ml/min; piora progressiva da funo renal; reaes sistmicas graves; infeces fngicas refratrias ao tratamento com anfotericina convencional. (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E). Caspafungina (droga do novo grupo equinocandina) tem se mostrado ecaz no tratamento de cepas de Candida (sensveis e resistentes a uconazol), Aspergillus spp. e Histoplasma e pode ser opo em caso de intolerncia a anfotericina convencional * O Consenso deniu as estratgias para tratamento de candidemia em UTI antes da publicao de estudos clnicos envolvendo a caspofungina e voriconazol, os quais hoje representam alternativa segura e ecaz. INFECES INTRA-ABDOMINAIS As infeces intra-abdominais podem ser classicadas da seguinte forma: Peritonites: bacteriana espontnea; secundria; terciria Abscessos intraperitoneais Infeces de vias biliares: colecistite aguda; colangite As infeces intra-abdominais so causadas, na grande maioria das vezes, por bacilos gram-negativos e anaerbios, freqentemente polimicrobianas. As excees ao item acima incluem: Infeces por enterococos, que geralmente surgem aps terapia antimicrobiana prvia; infeces fngicas, tambm emergentes aps antibioticoterapia prvia; abscessos viscerais decorrentes de disseminao hematognica, sendo o Staphylococcus aureus o agente mais comum; abscesso heptico amebiano. Na peritonite bacteriana espontnea (PBE), os agentes mais comuns so Escherichia coli e Streptococcus pneumoniae. As peritonites secundrias so causadas, geralmente, por perfurao de vsceras ocas e tm etiologia polimicrobiana. Infeces das vias biliares tambm so polimicrobianas e incluem bacilos gram-negativos, anaerbios e enterococos. Todos os abscessos devem ser drenados, seja por ato cirrgico ou por puno guiada por tomograa ou ultra-sonograa. As teraputicas propostas (Tabelas 6 e 7) baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no aleatrio e opinio de sociedades de especialistas (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E)11,12.
Tabela 6 Terapia Presuntiva para Peritonite Bacteriana Espontnea. Primeira opo Segunda opo Ceftriaxona 2 g/dia ou Cefotaxima 3 g/dia Ampicilina-sulbactam 3 g cada 6 h OU Ticarcilina-clavulanato 3,1 g cada 4-6 h OU Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h OU Imipenem 500 mg cada 6 h OU Clindamicina 600 mg cada 6 h + Ciprooxacina 400 mg, por via venosa cada 12 h (indicado para alrgicos penicilina) 2 a 18 anos 19 a 59 anos > 60 anos Meningite adquirida no hospital Qualquer idade
Tabela 7 - Terapia Presuntiva para Peritonite Bacteriana Secundria. Primeira escolha Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h + metronidazol 500 mg, por via venosa cada 8 h ou Imipenem 500 mg cada 6 h ou Meropenem 1 g cada 6 h ou Ciprooxacina 400 mg, por via venosa cada 12 horas + metronidazol 500 mg, por via venosa cada 8 horas ou Cefalosporina de 3 ou 4 gerao + metronidazol 500 mg, por via venosa cada 8 horas. Uso da clindamicina como anaerobicida; Uso de aminoglicosdeos, devido toxicidade e m distribuio em cavidades
Segunda escolha
MENINGITES As meningites bacterianas esto associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade, principalmente quando so diagnosticadas com atraso. Os agentes mais comuns so Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophylus inuenzae, sendo este ltimo muito mais comum em crianas de at dois anos de idade. Sepse como conseqncia de meningite mais comum quando causada por Neisseria meningitidis ou Haemophylus inuenzae. O tratamento da meningite mudou nas ltimas duas dcadas em decorrncia do aparecimento de cepas de pneumococo resistentes penicilina. Pacientes portadores de doenas imunossupressoras, como colagenoses e neoplasias, e usurios crnicos de corticosterides podem desenvolver meningites por agentes etiolgicos menos comuns, como Lysteria monocytogenes. Apesar de o diagnstico de meningite estar classicamente associado presena de febre, cefalia, sinais menngeos e vmitos, podem ser pouco sensveis na UTI. O diagnstico denitivo deve ser feito por meio do exame de lquor. Exames de imagem, como a tomograa computadorizada de crnio, so necessrios para o diagnstico das complicaes supurativas. O uso da dexametasona em adultos tem sido recomendada para todas as meningites bacterianas na dose de 10 mg a cada 6 horas, por 4 dias, iniciada at 20 minutos antes do incio dos antibiticos. Tal benefcio maior na meningite por pneumococo (Nvel de evidncia II- Grau de recomendao C)13. As teraputicas antimicrobianas propostas (Tabelas 8 e 9) baseiam-se em fatores de risco, resultados de estudos no
Tabela 8 Agentes Etiolgicos mais Provveis nas Meningites. Faixa etria Recm-nascidos < 2 anos Agente etiolgico mais provvel Estreptococo do grupo B Lysteria monocytogenes Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophylus inuenzae Neisseria meningitides Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Lysteria monocytogenes Bacilos gram-negativos Staphylococcus aureus Estalococos coagulase-negativos
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Tabela 9 Tratamento da Meningite de acordo com o Agente Etiolgico. Neisseria meningitides (meningococo) Penicilina G Adultos: 4 milhes U a cada 4 h Crianas: 50.000 U/kg a cada 6 h Alrgicos penicilina: cloranfenicol Para pneumococos suscetveis penicilina (MIC < 0,1 g/ml): usar penicilina como descrito para meningococo MIC entre 0,1 e 1 g/ml: ceftriaxona 2 g, por via venosa cada 12 h ou cefotaxima 2 g, por via venosa a cada 4-6 horas. MIC > 1,0 g/ml: vancomicina 500 mg EV 6/6 h Ceftriaxona 2 g, por via venosa a cada 12 h ou Cefotaxima 2 g, por via venosa a cada 4-6 horas Ampicilina 2 g, por via venosa a cada 4 h + Cefotaxima 2 g, por via venosa a cada 6 h Ampicilina 2 g, por via venosa a cada 4 h Oxacilina 2 g, por via venosa a cada 4 h OU Vancomicina 500 mg, por via venosa a cada 6 h 2 g EV a cada 8 h ou 2 g EV a cada 8 h ou meropenem 2 g EV a cada 8 h OU imipenem 1 g, por via venosa a cada 8 h. Para cepas resistentes a cefalosporinas, podem ser usadas aminoglicosdeos por via subaracnidea. Gentamicina: 0,03 mg/ml estimado de LCR ou Amicacina: 0,1 mg/ml estimado de LCR.
04. Heyland DK, Cook, DJ, Grifth L et al - The attributable morbidity and mortality of ventilator-associated pneumonia in the critically ill patient. The Canadian Critical Trial Group. Am J Respir Crit Care Med, 1999;154:1249-1256. 05. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventive strategies. A consensus statement. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med, 1995;153:1711-1725. 06. Chastre J, Fagon JY - Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2002;165:867-903. 07. Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al - Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey. Clin Infect Dis, 2001;33:177-186. 08. Kontoyiannis DP, Bodey GP, Mantzoros CS - Fluconazole vs. amphotericin B for the management of candidaemia in adults: a meta-analysis. Mycoses, 2001;44:125-135. 09. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD et al - Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis, 2000;30:662-678. 10. Sobel JD, Kauffman CA, McKinsey D et al - Candiduria: a randomized, doubl-blind study of treatment with uconazole and placebo. Clin Infect Dis, 2000;30:19-24.. 11. Bohnen JM, Solomkin JS, Dellinger EP et al - Guidelines for clinical care: antiinfective agents for intra-abdominal infection. A Surgical Infection Society policy statement. Arch Surg, 1992;127:83-89. 12. Mazuski JE - The Surgical Infection Society Guidelines on Antimicrobial Therapy for Intra-Abdominal Infections: Evidence for the Recommendations. Surg Infect, 2002;3:175-233. 13. de Gans J, van de Beek D - Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med, 2002;347:1549-1556. 14. Begg N, Cartwright KA, Cohen J et al - Consensus statement on diagnosis, investigation, treatment and prevention of acute bacterial meningitis in immunocompetent adults. British Infection Society Working Party. J Infect, 1999;39:1-15. 15. Oostenbrink R, Moons KG, Theunissen CC et al - Signs of meningeal irritation at the emergency department: how often bacterial meningitis? Pediatr Emerg Care, 2001;17:161-164.
Streptococcus pneumoniae (pneumococo)
Haemophylus inuenzae Estreptococo do grupo B Lysteria monocytogenes Staphylococcus aureus Bacilos gram-negativos (espcies de Pseudomonas, Enterobacter e Acinetobacter) Cefepima Ceftazidima Carbapenens:
aleatrios e opinio de sociedades de especialistas (Nvel de evidncia V- Grau de recomendao E)14,15. RESUMO Alm de esforos no sentido de identicar corretamente focos infecciosos, conhecimento de pers de resistncia e adequada interpretao de resultados de culturas, a padronizao da terapia antimicrobiana de valor fundamental na reduo da mortalidade relacionada a sepse em UTI. Embora haja evidncias mostrando reduo de mortalidade em UTI com utilizao de antibioticoterapia adequada, as padronizaes de conduta so baseadas em dados locais ou em estudos com baixos nveis de evidncia. Apresentamos nesta reviso as melhores evidncias para antibioticoterapia inicial nas principais infeces em pacientes em UTI. Unitermos: Infeco, UTI, pneumonia, fungemia, meningite, bacteremia, antibioticoterapia REFERNCIAS
01. Strasbaugh L - Nosocomial Respiratory Infections, em: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R - Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia, PA, Churchill Livingstone, 2000;3020-3027. 02. National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS). System report, data summary from January 1990-May 1999. Am J Infect Control, 1999;27:520-532. 03. Vincent JL, Bihari DJ, Suter PM et al - The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. JAMA, 1995;274:639-644.
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