O CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACUTICOS

1 - INTRODUO

A anlise de medicamentos realizada rotineiramente pelos laboratrios da
indstria farmacutica por ser crucial para garantir a qualidade do produto e para
maior segurana aos seus usurios. A adulterao e falsificao de medicamentos tm
crescido significativamente com o aumento do consumo e da rentabilidade na rea.
Esse problema atinge o mundo todo e uma das formas de combat-lo detectando os
produtos que no atendam s especificaes de qualidade, sejam medicamentos com
rtulo falso ou produtos de qualidade inferior.
As adulteraes em produtos farmacuticos incluem a substituio do
medicamento por placebos, que no contm nenhum princpio ativo, ou adulterao
da quantidade do princpio ativo, reduzindo, e s vezes at anulando, o efeito do
medicamento.
Pelas diferentes conotaes tcnicas pode-se caracterizar os medicamentos da
seguinte maneira:
Medicamentos falsificados: uma reproduo intencional de um medicamento
original, no cumprindo as normas; difcil distinguir por sua aparncia similar
ao medicamento original.
Medicamentos adulterados: a alterao do contedo de um medicamento
original, anulando sua qualidade e tornando-o impuro, originado um produto
de caractersticas no genunas.
Medicamentos alterados: a mudana na forma farmacutica, apresentao e
concentrao de um medicamento.

Princpio Ativo
Os medicamentos, na sua grande maioria, so formados por associaes de
princpios ativos alm dos excipientes (substncias utilizadas para dissolver ou apenas
aumentar o volume de um medicamento, quando este est em quantidade muito
pequena, quase impossvel de ser manipulado), constituindo misturas cuja
composio intencional, diferentemente das misturas naturais.
necessrio separar o princpio ativo de interesse para que se possa fazer a
quantificao do mesmo. Uma das tcnicas de separao muito utilizada a extrao
com solvente, que baseada na diferena de solubilidade do composto a ser extrado
dos demais componentes presentes na amostra em determinados solventes.
2
Quando os componentes presentes no medicamento apresentam diferentes
caractersticas cido-base possvel utilizar esta propriedade para separar os
componentes. Em um medicamento, alm do princpio ativo, existem vrios compostos
orgnicos diferentes (os excipientes), por isso a extrao dever ser feita atravs da
reao cido-base, essa tcnica que se baseia na diferena de solubilidade em meio
acido e bsico, seguida de extrao com solvente se chama extrao quimicamente
ativa.

Separao, identificao e quantificao
Descrevendo de maneira simplificada, podemos dizer que a separao trata de
isolar um ou mais componentes de uma mistura, utilizando alguma propriedade
diferente que as substncias presentes na mistura possuem entre si. Quanto mais
acentuada esta diferena nas propriedades, mais eficiente esta separao.
A identificao trata do reconhecimento, neste caso qumico, da(s) substncia(s)
isolada(s), buscando caracterizar esta espcie sob o ponto de vista da sua natureza
qumica. A quantificao procura determinar, em termos relativos, qual a quantidade
desta substncia na mistura. Portanto a separao, a identificao e a quantificao
so procedimentos distintos, mesmo que tenham relaes entre si e ocupar-se disso
faz parte do trabalho dos qumicos.
Qualquer uma destas trs tarefas depende do tipo da mistura, ou seja, de sua
composio. Por isso no existe um procedimento nico e universal, sendo necessrio
que o qumico faa o planejamento deste trabalho.
Existem vrios mtodos de separao de misturas, tais como: filtrao,
destilao, cristalizao, separao magntica, fuso, decantao e cromatografia, por
exemplo. Dentre os vrios mtodos de identificao podemos citar a anlise elementar,
espectroscopia nas regies do ultravioleta e visvel (UV-VIS), espectroscopia na regio
do infravermelho (IV), espectroscopia Mossbauer, espectroscopia de ressonncia
paramagntica eletrnica (RPE), espectroscopia de ressonncia magntica nuclear
(RMN), anlise trmica, tcnicas eletroqumicas como potenciometria, voltametria
cclica, amperometria; tcnicas de raios X de p e de monocristal, assim por diante.
Os mtodos de identificao e de quantificao so utilizados, em geral, aps
separar a substncia da mistura e envolvem a determinao da composio
percentual dos elementos na substncia. Para a separao de compostos orgnicos
comum o uso da destilao e para a identificao comparativa, freqentemente, se
utiliza a cromatografia.
A maioria dos processos de separao se baseia na diferena de solubilidade da
3
espcie a ser separada em relao dos demais componentes.

Solubilidade
Os processos de dissoluo de substncias, mesmo quando no ocorrem
apreciveis transformaes qumicas, apresentam interaes entre solvente e soluto,
denominadas em geral, solvatao. Quando a gua o solvente especfico, a interao
solvente-soluto se denomina hidratao.
A interao solvente-soluto ser dependente da natureza do soluto e do
solvente. Solutos e solventes so encontrados em quaisquer dos trs estados fsicos,
entretanto comum tratarmos de solventes lquidos e solutos slidos ou lquidos.
Quanto natureza qumica do soluto, so comuns os inicos e os moleculares.
Quando o solvente e soluto so moleculares, a interao soluto-solvente
intermolecular. Nos casos em que o soluto inico e o solvente molecular, a
interao ser do tipo on-molcula.
A solubilidade de substncias moleculares em solvente molecular dependente
das ligaes qumicas intermoleculares presente. Enquanto as ligaes covalentes,
inicas e metlicas constituem ligaes qumicas entre tomos, as interaes
intermoleculares tratam das ligaes entre molculas.

Interao Intermolecular e Afinidade Eletrnica
Parte das propriedades das molculas, que afetam outras molculas, depende
das ligaes entre os tomos que constituem cada molcula. Assim, caso as ligaes
entre os tomos for do tipo metlica ou inica, as interaes intermoleculares no
sero relevantes, pois no comum a existncia de molculas nos slidos onde
existem estes dois tipos de ligaes. Portanto as molculas so tipicamente originrias
de arranjos de ligaes covalentes.
Alm disso, as ligaes covalentes tm um carter direcional no presente nas
ligaes do tipo inico e metlico. Isto quer dizer que alm do tipo de tomos que se
ligam, importante saber em que direes estas ligaes se encontram.
Do tipo de tomos que se ligam covalentemente, e das afinidades eletrnicas
correspondentes, resulta a distribuio de carga eltrica entre ambas. Caso os dois
tomos que se ligam tenham afinidade eletrnica (ou eletronegatividade) muito
diferente entre si, haver o surgimento de regies carregadas eletricamente na
molcula e a este efeito denominamos ligao covalente eletricamente polarizada, ou
simplesmente ligao polar ou ligao polarizada.
Isso resultado da diferena de contribuio na ligao entre um tomo de
4
elementos qumicos diferentes. O mais eletronegativo atrai o par de eltrons que
estabelece a ligao com o outro tomo, gerando como conseqncia regies
eletricamente carregadas na ligao. A extremidade ocupada pelo tomo mais
eletronegativo ficar com carga negativa enquanto o o outro extremo ficar com carga
positiva. A existncia destes dois plos eltricos origina o que denominamos Momento
de Dipolo.
Nas molculas apolares no h momentos de dipolo, mas h um dipolo
momentneo, portanto os tipos de ligaes que se formam (entre si e entre solvente e
soluto) so de natureza fraca, devido intensidade das ligaes e so chamadas foras
de Van der Waals.

Molculas Polares, Molculas Apolares e Ligaes de Hidrognio
Quando a molcula possui uma ou mais ligaes polares e estas no se
anulam, por critrios de distribuio espacial (resultando na importncia do efeito
direcional), dizemos que a molcula polar. Assim, caso as molculas no possuam
ligaes polares ou estas se anulem, estas molculas so apolares ou no polares.
Dentre as interaes intermoleculares, as mais fortes so as que ocorrem entre
molculas polares (interao dipolo-dipolo) e as mais fracas as que existem entre as
molculas apolares.
Ainda, dentre as interaes entre molculas polares, quando no plo do stio se
encontra o H, temos uma ligao particularmente forte, de tal forma que esta ligao
chamada ligao de Hidrognio (ligao H, antigamente chamada ponte de H).
Quando soluto e solvente so misturados, ocorre uma concorrncia entre as
ligaes soluto-solvente, soluto-soluto, solvente-solvente. As molculas s se misturam
entre si (solubilizam) caso a interao soluto-solvente seja igual ou superior s
interaes soluto-soluto e solvente-solvente. Em escala molecular o que determina a
solubilidade a intensidade dessas ligaes.

Solubilidade de substncias inicas e de substncias moleculares
Uma das propriedades mais importantes da gua lquida a sua capacidade de
dissolver substncias polares ou inicas para formar solues aquosas. Todas as
reaes que ocorrem em nosso organismo se do em solues aquosas.
A interao entre as molculas do solvente (gua) e as do soluto que so
responsveis pelo processo de solubilizao: quando uma substncia inica
dissolvida em gua, os ctions so atrados pelo plo negativo da molcula de gua e
os nions pelo plo positivo. Este processo chamado de hidratao (ver figura 1).
5
A hidratao dos ons que promove a "quebra" do retculo cristalino da
substncia inica, ou seja, a dissoluo: as interaes existentes entre os ctions e
nions no slido (ligao inica) so substitudas pelas interaes entre a gua e os
ons.
O acar uma substncia molecular e dissolve-se em gua. Tal como a gua,
a sacarose uma molcula polar, isto , com regies carregadas negativa e
positivamente. Neste caso, a interao com a gua do tipo dipolo-dipolo; como a
sacarose contm grupos OH
-
, tambm ocorre ligao hidrognio entre as molculas de
sacarose e de gua. Isto promove a sua solubilizao na fase aquosa.



Figura 1 - Ligaes de Hidrognio e a solubilidade de NaCl e sacarose em gua

Polaridade da molcula da gua
Um exemplo de solvente polar a gua, que possuindo ligaes de hidrognio,
ter uma forte interao com outras molculas de gua, sendo assim um timo
solvente para substncias polares.
A estrutura da molcula da gua angular e isso se d devido existncia de
pares de eltrons em torno do tomo de Oxignio (que central na molcula).
Experimentalmente o ngulo da ligao H-O-H chega a um valor de 1045 (figura 2).

Molculas
de Acar
Cristais
do Sal
Cristais de
Acar
6


Figura 2 - ngulo das ligaes da molcula da gua

Por ser a molcula de gua angular, os dois dipolos, correspondentes s duas
ligaes O-H no se anulam. Tendo esse carter polar, a gua um excelente solvente
para compostos orgnicos polares de baixo peso molecular, como o metanol, etanol,
cido frmico, cido actico, dentre outros.
Possuindo um dipolo bastante acentuado, atrai, por eletrosttica, o dipolo da
outra molcula, de forma a potencializar a solubilizao. Porm, essas molculas
orgnicas possuem uma parte polar (OH no caso dos lcoois e COOH no caso dos
cidos carboxlicos), solvel em gua e uma parte apolar (correspondente cadeia
carbnica), insolvel em gua.
medida que se aumenta o nmero de carbonos no grupo dos lcoois e cidos
carboxlicos, por exemplo, a solubilidade em meio aquoso vai diminuindo, porque
aumenta gradativamente a parte apolar. Por outro lado, nesse caso, a solubilidade vai
aumentar em solventes apolares, como pode ser observado na tabela 1.
De maneira geral possvel observar que os cidos monocarboxlicos (com um
grupo COOH) com cadeia carbnica at cinco tomos so solveis em gua. medida
que a cadeia carbnica (parte apolar) aumenta, a solubilidade em gua diminui e
aumenta em solvente apolar (ter). O etanol, por ser um solvente que tem parte polar e
outra parte apolar consegue ser um solvente mais adequado aos cidos carboxlicos do
que a gua (polar) e do que o ter (apolar).

Extrao com solvente
Consiste na separao de um componente de uma mistura, ou de um principio
ativo, de uma droga, por meio de um solvente.
Esta operao largamente empregada para separar um composto orgnico de
solues ou suspenses aquosas onde se encontra.


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Tabela 1 - Srie de cidos carboxlicos e respectivas solubilidades
CIDOS P.M. (g/mol) GUA ETANOL TER
cido Metanico
HCOOH
46,03
cido Propanico
CH
3
CH
2
COOH
74,08 s
cido Pentanico
CH
3
(CH
2
)
3
COOH
102,13 s s s
cido Hexanico
CH
3
(CH
2
)
4
COOH
116,16 i s s
cido Heptanico
CH
3
(CH
2
)
5
COOH
130,19 s s
cido Decanico
CH
3
(CH
2
)
8
COOH
172,27

h

s
cido
Tetradecanico
CH
3
(CH
2
)
12
COOH
228,38 i s
cido Hexanico
CH
3
(CH
2
)
14
COOH
256,43 i s

: solvel em qualquer proporo
s : solvel
: levemente solvel
i : insolvel

h
: solvel em qualquer proporo quente

A extrao fundamenta-se no fato de que as substncias orgnicas so, em
geral, solveis em solventes orgnicos e muito pouco solveis em gua, de modo que,
ao se formar duas fases pela adio do solvente, aps agitao, a substncia passa em
maior parte da fase aquosa para o solvente.
Uma decantao posterior e subseqente destilao (ou evaporao) do solvente
permite separar a substncia desejada.
obvio que, nos processos de extrao para separar compostos orgnicos de
solues ou suspenses aquosas, o solvente extrator no deve ser solvel em gua
nem reagir quimicamente com a substncia a ser separada.
Numa extrao, todos os compostos solveis em gua, tais como: sais de cidos
minerais, bases alcalinas, alguns sais orgnicos, lcool metlico, lcool etlico, acido
actico e outros, permanecem na fase aquosa, passando para o outro solvente o
composto, que pode ser um hidrocarboneto, um haleto de alquila ou uma substncia
cuja estrutura predominantemente apolar.

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Extrao Quimicamente Ativa
Neste tipo de extrao, um composto a ser separado alterado quimicamente a
fim de acentuarmos a diferena na solubilidade em dois solventes e com isso
modificarmos o coeficiente de distribuio deste composto nos dois solventes. Para
demonstrar como esta tcnica feita, vamos considerar o seguinte exemplo:
Consideremos uma mistura de dois compostos, A e B, e que ambos so solveis em
ter etlico e insolveis em gua. Esses dois compostos no poderiam ser separados
um do outro por uma extrao passiva.
De qualquer modo, se as caractersticas de B puderem ser mudadas (de modo
que B seja solvel em gua, mas insolvel em ter etlico), ento ns poderamos
separar B (fase aquosa) e A (fase orgnica ter etlico). Se B uma base orgnica
poder ser tratada com um cido que a tornar solvel em gua, desde que a outra
componente A seja inerte ao cido, possvel tratar a mistura com um cido (desde
que A no reaja com o cido) para que as solubilidades relativas de A e B sejam
modificadas.
cidos carboxlicos e fenis (mas no lcoois, ROH) so cidos fortes
suficientemente cidos para reagir com uma base forte diluda como, por exemplo,
NaOH, produzindo um sal solvel em gua.
Apesar de separar os compostos da amostra com bastante eficcia, esta
separao no se d totalmente, da a necessidade de se fazer extraes mltiplas,
com isso, conhecendo-se a solubilidade da substncia a ser analisada, podemos
calcular o coeficiente de distribuio ou repartio.

Coeficiente de distribuio ou repartio
Quando uma soluo (soluto A em solvente 1) agitada com um segundo
solvente (solvente 2) com o qual imiscvel, o soluto A se distribui entre as duas fases
lquidas. Quando as duas fases se separarem novamente em duas camadas de
solvente distintas, um equilbrio ser alcanado de tal forma que a razo das
concentraes do soluto em cada solvente C
1
e C
2
define uma constante. A constante,
chamada de coeficiente de distribuio (ou coeficiente de partio) K, definida por:

K = C
2
/ C
1
onde: C
1
e C
2
so as concentraes no equilbrio, em g/L ou mg/mL, do soluto A no
solvente 1 e no solvente 2, respectivamente.
O coeficiente de distribuio tem um valor constante para cada soluto
considerado e depende da natureza dos solventes usados em cada caso.
9
A separao ser mais eficiente quanto maior o valor de K, isto , quando a
solubilidade for maior no solvente usado para a extrao (solvente 2) do que no
solvente onde ele se encontra dissolvido. Quando o valor de K for igual a 1,00 (ou
menor que 1,00) no ser possvel fazer a separao com o solvente considerado.
evidente que nem todo soluto A ser transferido para o solvente 2 numa
extrao simples. Se a constante K for muito grande praticamente todo A ser
separado numa nica operao. Entretanto, mesmo nesse caso so realizadas vrias
extraes para remover o mximo do soluto A do solvente 1. Assim, na extrao do
soluto de uma soluo, sempre melhor usar diversas pores pequenas do segundo
solvente do que fazer uma extrao simples com uma grande poro.
Estas informaes so muito importantes para que o aluno entenda o
experimento e saiba como e porque as reaes ocorrem, sabendo identific-las
corretamente.
Como o experimento consiste na identificao dos princpios ativos de um
medicamento, a Cibalena, que contm cido acetilsaliclico, cafena e paracetamol,
uma breve histria da sntese e da identificao destes compostos ser abordada nos
prximos tpicos.

O cido Acetilsaliclico
A aspirina, como conhecido nas farmcias o cido acetilsaliclico, o
medicamento mais conhecido e vendido em todo o mundo. O cido acetilsaliclico
uma droga associada com plantas, embora ele seja uma substncia sinttica. Sua
sntese, no entanto, foi totalmente feita com base na estrutura qumica de uma
substncia natural isolada do salgueiro branco, a Salix alba.
H milhares de anos, chineses, egpcios, gregos e romanos descobriram as
propriedades medicinais do salgueiro. A histria deste cido teve incio no sculo V
a.C. com Hipcrates, filsofo e mdico grego, considerado o pai da medicina ocidental,
que indicava para dores e febres, extratos preparados a partir das folhas e casca de
salgueiro branco.
Assim como Hipcrates, Dioscrides, um dos mais notveis mdicos da
Antiguidade, que viveu na Grcia no sculo I da era crist e autor da obra "De Materia
Medica", cujo uso se estendeu at o incio do Renascimento, receitava emplastros
feitos com cascas e folhas do salgueiro para o tratamento de dores reumticas.
A substncia foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacutico francs H.
Leroux. As propriedades anti-reumticas da salicilina assemelham-se muito s do
cido saliclico, no qual se converte por oxidao no organismo humano.
10
Em 1838, o qumico italiano Raffaele Piria mostrou que a salicilina era um
glicosdeo, que purificou e do qual obteve, por hidrlise e oxidao da salicilina
resultante, o cido saliclico livre (Figura 3). A primeira sntese do cido saliclico foi
feita pelo clebre qumico alemo Kolbe, que o preparou em 1859 pela reao entre o
fenxido de sdio e o dixido de carbono (Figura 4).



Figura 3 Estruturas da salicilina, do cido saliclico e do cido acetilsaliclico.



Figura 4 Sntese do cido acetilsaliclico Sntese de Kolbe

O emprego da salicilina, bem como de seus derivados salicilatos, no obteve
xito imediato na teraputica, devido ao seu sabor desagradvel e suas caractersticas
gastro irritantes, devido s hidroxilas fenlicas presentes na substncia.
A aspirina foi o primeiro frmaco sinttico empregado na teraputica, tendo sua
sntese concluda em 1897, pelo qumico alemo Felix Hoffman, do laboratrio Bayer,
h relatos histricos de que o pai de Hoffman sofria de reumatismo crnico e no
suportando mais o desconforto causado pelo tratamento com salicilina incentivou o
filho a preparar derivados que pudessem ser mais tolerados.
A aspirina foi patenteada pela Bayer em 1899, e o seu nome deriva de A de
acetil e spirina de "spiric acid", o outro nome em ingls pelo qual era tambm
conhecido o cido saliclico. "Spiric" por sua vez tem origem em Spiraea, gnero ao
qual pertence a Salix alba, planta de onde foi isolada a salicilina. Desde ento, a
medicina passou a dispor da aspirina como uma das mais potentes armas de seu
arsenal teraputico.
11
A qumica da Cafena
A cafena a 1,3,7-trimetilxantina - um p branco cristalino muito amargo
(Figura 5). Na medicina, a cafena utilizada como um estimulante cardaco e um
diurtico. Ela tambm produz um aumento no estado de alerta - por isso motoristas e
estudantes tomam litros e caf para permanecerem acordados. A cafena uma droga
que causa dependncia - fsica e psicolgica. Ela opera por mecanismos similares s
anfetaminas e cocana. Seus efeitos, entretanto, so mais fracos do que estas
drogas, mas ela age nos mesmos receptores do sistema Nervoso Central (SNC).


Figura 5 Estrutura da cafena

A ligao da adenosina, um neurotransmissor natural, aos seus receptores,
diminui a atividade neural, dilata os vasos sanguneos, entre outros. A cafena se liga
aos receptores da adenosina e impede a ao da mesma sobre o SNC. A cafena
estimula a atividade neural e causa a constrio dos vasos sanguneos, pois bloqueia
a ao da adenosina. Muitos medicamentos contra a dor de cabea, tal como a
Aspirina Forte, contm cafena - se voc estiver sofrendo de uma dor de cabea
vascular, a cafena ir contrair os vasos sanguneos e aliviar a dor.
Com o aumento da atividade neural, a glndula pituitria (localizada sobre os
rins) "pensa" que algum tipo de emergncia est ocorrendo, e libera grandes
quantidades de adrenalina, que causa uma srie de efeitos no corpo humano, como a
taquicardia, aumento da presso arterial, abertura dos tubos respiratrios (por isso
muitos medicamentos contra a asma contm cafena), aumento do metabolismo e
contrao dos msculos, entre outros.
Um outro modo de ao da cafena o bloqueio da enzima fosfodiesterase,
responsvel pela quebra do mensageiro cAMP, ento os sinais excitatrios da
adrenalina persistem por muito mais tempo.
A cafena tambm aumenta a concentrao de dopamina no sangue (assim
como fazem as anfetaminas e a cocana), por diminuir a recaptao desta no SNC. A
12
dopamina tambm um neurotransmissor (relacionado com o prazer) e suspeita-se
que seja justamente este aumento dos nveis de dopamina que leve ao vcio da cafena.
A cafena, em curto prazo, impede que voc durma porque bloqueia a recepo de
adenosina; lhe d mais "energia", pois causa a liberao de adrenalina, e lhe faz sentir
melhor, pois manipula a produo de dopamina.
O problema do consumo de cafena s aparece em longo prazo. O mais
importante o efeito que a cafena tem sobre o sono. A recepo de adenosina muito
importante para o sono, principalmente para o sono profundo. O tempo de meia-vida
da cafena no organismo de 6 horas.

O Paracetamol
As primeiras observaes sobre as propriedades analgsicas e antipirticas do
paracetamol foram feitas ainda no sculo passado, quando muitas drogas alternativas
estavam sendo testadas no combate febre e no tratamento de infeces. Das folhas
da Cinchona eram extrada as quininas e os salicilatos eram extrados do Willow.
Como as fontes naturais comearam a ser pequenas para a grande demanda de
medicamentos, novos substitutos sintticos comearam a ser experimentados.
Em 1886 a acetanilida e em 1887 a fenacetina: duas novas drogas foram
introduzidas no mercado, com vantagens sobre as quininas, pois possuiam atividades
pirticas juntamente com atividades analgsicas. Em 1893 um novo composto,
paracetamol, foi sintetizado: este tambm tinha notveis propriedades antipirticas e
analgsicas.
Tanto a acetanilida, a fenacetina, e o paracetamol pareciam ter exatamente o
mesmo efeito sobre o organismo. Em 1895 foi constatada a presena de paracetamol
em pacientes que haviam ingerido fenacetina e em 1889 em pacientes que haviam
ingerido acetanilida. Somente em 1948, entretanto, foi que Brodie e Axelrod
constataram que o paracetamol era o maior metablito da fenacetina e da acetanilida;
este trabalho levou a concluso de que tanto a acetanilida e a fenacetina so
convertidas ao paracetamol no organismo, e este ltimo que apresenta o efeito
analgsico e antipirtico. Mais tarde verificou-se que a fenacetina tambm exerce efeito
farmacolgico, mas como praticamente toda a fenacetina convertida em paracetamol
quando passa pelo fgado, o efeito farmacolgico da fenacetina s obtido em doses
extremamente altas.
O trabalho de Brodie e Axerold levou o paracetamol ao comrcio: tabletes de
500mg de paracetamol comearam a ser vendidos na Inglaterra, em 1956. Seu uso
logo se tornou extremamente popular puro ou combinado com outros frmacos, como
13
descongestionantes, e, hoje, o paracetamol o analgsico e antipirtico mais usado no
Reino Unido.

2 - OBJETIVOS

Mostrar aos alunos que a qumica est presente em frmacos.
Realizar a separao dos princpios ativos presentes em um analgsico
utilizando o mtodo de separao por extrao quimicamente ativa.

3 PARTE EXPERIMENTAL

3.1 - Materiais necessrios

3.1.1 - Reagentes e Solues
06 comprimidos de Cibalena (amostra)
Clorofrmio CHCl
3

(solvente para dissoluo do comprimido)
cido clordrico 2,0 mol/L HCl (solvente quimicamente ativo)
Bicarbonato de sdio slido NaHCO
3
(solvente quimicamente ativo)
Sulfato de Magnsio MgSO
4
(agente secante)
Tetra-cloreto de carbono CCl
4
(solvente de recristalizao)
Bicarbonato de sdio 0,5 mol/L NaHCO
3
(solvente quimicamente ativo)
Etanol 95% C
2
H
6
O (solvente de recristalizao)

3.1.2 - Vidrarias e Aparelhagens
01 almofariz
01 pistilo
03 esptulas
03 provetas
04 bqueres de 50mL
02 bales volumtricos de 50mL
02 frascos para armazenar amostra
Papel de filtro
01 funil simples
01 funil de separao
01 funil de bchner
01 balana
14
3.1.3 - Preparo das solues
1 - Soluo de bicarbonato de sdio 0,5mol/L
Pesar 1,1 g do reagente slido em uma balana e transferir para um balo
volumtrico de 25,00 mL, completar o volume com gua destilada e agitar.

2 - Soluo de cido clordrico 2,0 mol/L
Transferir com auxlio de uma pipeta graduada 4,8 mL de cido clordrico
concentrado para um balo volumtrico de 25,00 mL, completar com gua destilada
at a marca, agitar e rotular o frasco.

3.2 - Procedimento

Pesar aproximadamente 2,0g do comprimido (Cibalena), triturar a amostra em
um almofariz com um pistilo de porcelana (Figura 6).


Figura 6 Amostra de comprimido macerada

Dissolver a amostra em 25mL de clorofrmio em um bquer de 50mL, em seguida
transferir a soluo para um funil de separao com a torneira fechada (a
solubilizao no completa).
Adicionar 20mL da soluo aquosa de cido clordrico 2mol/L ao funil de
separao, tampar a extremidade superior, retirar o funil fechado do suporte e agitar
bem.
Sempre que fizer a agitao do contedo no funil de separao, alivie a presso
interna abrindo a torneira, tomando o cuidado de segurar o funil (juntamente com a
tampa) em posio invertida, com a torneira voltada para cima. Em seguida feche a
torneira e agite novamente repetindo a operao para aliviar a presso interna. A
reao entre a soluo da mistura e a soluo cida tem o objetivo de transferir o
15
prton (ons H
+
) do cido para a cafena. Se observarmos a figura 5, existe na
estrutura da cafena um tomo de nitrognio (N) no ciclo de cinco tomos que pode ser
protonado.
Deixar em repouso para que as duas fases se separem completamente (Figura 7).



Figura 7 Funil de separao com a amostra em cloroformio

Separar a camada orgnica inferior, que contm cido acetilsaliclico e
paracetamol, e reserv-la para tratamento posterior.
Essa soluo deve ser coberta com um filme plstico para evitar qualquer perda,
pois os produtos esto dissolvidos em clorofrmio e ao evaporar muito rapidamente,
poder arrastar para fora do recipiente parte dos produtos de interesse para a anlise.
Em seguida, neutralizar a camada aquosa (que contm a cafena protonada)
contida no funil com 3,5g de bicarbonato de sdio slido, at pH bsico, adicionados
em pequenas pores e com agitao contnua (Figura 8).
Ao adicionar bicarbonato de sdio na fase aquosa, que contm a cafena na
forma protonada, haver formao de gs carbnico (CO
2
) e se deve tomar cuidado
com esse gs na hora de agitar o funil de separao, pois se a presso no for aliviada,
o gs pode se expandir podendo causar algum acidente, como a quebra do funil de
separao que de vidro.

16


Figura 8 Neutralizao da camada aquosa com bicarbonato de sdio

Aps adio da base (bicarbonato), extrair a cafena com 2 pores de 10mL de
clorofrmio, a cafena ter preferncia pelo solvente orgnico, uma vez que na forma
protonada, torna-se neutra e mais solvel em solvente apolar.
Juntar estas duas pores de 10 mL de clorofrmio (os extratos orgnicos) e secar
com sulfato de magnsio que absorve a pequena quantidade de gua que pode estar
como contaminante.
Filtrar a soluo diretamente para um pequeno frasco de massa conhecida (Fig.9).

Figura 9 Filtrao da soluo de cafena
A evaporao do solvente pode ser feita deixando-o reservado num frasco aberto,
previamente rotulado e pesado, at completa evaporao do mesmo que deve ser de
aproximadamente de 1 a 2 dias.
Aps a remoo do solvente, deixar o resduo secar ao ar e determinar o peso do
slido residual (Figura 10).
17


Figura 10 Cafena slida extrada da amostra de Cibalena

Transferir a soluo de clorofrmio reservada anteriormente, que contm cido
acetilsaliclico e paracetamol, para um funil de separao e adicionar 25mL de soluo
de bicarbonato de sdio 0,5mol/L. Agitar bem a mistura, tomando o cuidado de aliviar
a presso do sistema (Figura 11).


Figura 11 Adio de bicarbonato de sdio soluo de paracetamol e cido
acetilsalicilico

Agora, na fase orgnica, est o paracetamol, pois este continua tendo mais
afinidade pelo clorofrmio do que pela gua. O cido acetilsaliclico vai para a fase
aquosa, pois ao reagir com a base, ela perde prton e se torna um on e portanto, mais
18
solvel em gua.Os procedimentos de secagem, filtrao, evaporao e pesagem so
semelhantes aos utilizados para cafena.
Deixar a mistura em repouso at que se separe a camada orgnica inferior, que
recolhida em um frasco parte. Adicione sulfato de magnsio slido para retirar a
gua (da mesma forma que foi feito anteriormente).
Filtrar a soluo orgnica que contm o paracetamol diretamente para um
pequeno frasco de massa conhecida (Figura 12).

Figura 12 Filtrao da soluo de paracetamol

A evaporao do solvente pode ser feita deixando-o reservado num frasco
aberto, previamente rotulado e pesado, at sua completa evaporao (cerca de dois
dias).
Aps a remoo do solvente, deixar o resduo secar ao ar e determinar a massa
de paracetamol slido residual (Figura 13).


Figura 13 Paracetamol slido obtido aps secagem do solvente
19
Transferir a soluo aquosa contida no funil para um pequeno bquer e
adicionar, lentamente e com agitao, 5mL de soluo de cido clordrico 2mol/L
(verificar o pH da mistura, que deve estar cido), at formar um precipitado branco.
Essa operao serve para protonar o cido acetilsaliclico que volta a ser pouco solvel
em gua porque perde a carga eltrica.
O bquer utilizado deve ser grande (100 mL) para facilitar a mistura com a
soluo de cido clordrico.
Neste momento, para iniciar a precipitao do cido acetilsaliclico sugere-se
fazer um banho de gelo, isso acelera a precipitao. Outra informao importante em
relao ao pH da soluo, que aps adio do cido deve estar entre 3,0 e 4,0.
Somente em pH cido que a precipitao ocorre.
Filtrar o precipitado que contm cido acetilsaliclico em um pequeno funil de
Bchner, (o papel de filtro deve ser pesado antes).
Lavar o bquer com pequenas pores de gua destilada que deve estar gelada,
seno o slido poder solubilizar parcialmente em gua, em temperatura mais
elevada. Secar ao ar deixando-o em lugar ventilado por 2 ou 3 dias, e determinar a
massa do cido acetilsaliclico slido residual (Figura 14).
Depois de seco, determinar a massa do papel de filtro contendo o slido,
subtrair a massa do papel determinada anteriormente e calcular a massa de cido
acetilsaliclico obtida.


Figura 14 cido acetilsaliclico obtido aps secagem do solvente

Aps determinar a massa de cada um dos produtos extrados calcular o
rendimento do processo de extrao considerando o valor esperado igual ao valor
nominal (contido na bula do medicamento).

20
4 DISCUSSO DOS RESULTADOS

A Cibalena um medicamento composto de cido acetilsaliclico, cafena e
paracetamol, na figura 15 podemos observar as estruturas desses componentes. Cada
comprimido contm 200 mg, 50 mg e 150 mg de cido acetilsaliclico, cafena e
paracetamol, respectivamente.

Figura 15 - Estruturas dos princpios ativos da Cibalena.

Como podemos observar pelos pKa estas trs espcies apresentam propriedades
cido-base diferentes o que permitiu sua separao atravs do controle de pH.
A primeira espcie a ser separada foi a cafena que por ser bsica, foi extrada
pela adio de HCl mistura, conforme a reao apresentada na Figura 16.









Cafena Protonada
Figura 16 Reao da cafena com acido clordrico

Depois de adicionar a soluo de cido clordrico, o pH estava entre 1,0 e 2,0.
Neste momento, aparentemente, houve a formao de uma terceira fase intermediria
+ HCl
(aq)



+ Cl

(aq)
21
entre a fase aquosa e a fase orgnica. No se deve deixar que essa fase escoe para a
fase orgnica, pois ela no faz parte do produto que est dissolvido no clorofrmio.
Na reao apresentada na fig. 16 ocorreu a protonao da cafena, que
causada pela adio de cido clordrico, que em soluo aquosa apresenta-se ionizado.
O ion H
+

do cido ataca o par de eltrons livre no nitrognio e une-se a ele. Nesta
forma, a cafena protonada adquire uma carga eltrica positiva, correspondente
carga do prton e se torna solvel em gua, solvente polar que dissolve com facilidade
espcies carregadas eletricamente.
A cafena protonada, aps ser separada dos outros dois componentes, foi
precipitada pela adio de bicarbonato de sdio, com a evaporao do solvente da
mistura obteve-se a cafena bruta.
Para converter a cafena na forma no-protonada foi adicionado o bicarbonato
de sdio slido. Os ions H
+

que haviam atacado o nitrognio, liga-se espcie OH
-

presente na soluo de bicarbonato de sdio atravs de uma reao de neutralizao,
conforme reao mostrada na figura 17.









Figura 17 Reao da cafena protonada com bicarbonato de sdio slido

Com a adio do NaHCO
3
(pH entre 7,5 e 8,5), a cafena estar deprotonada,
parcialmente insolvel em gua, e isso fez com que ela tenha mais afinidade pelo
solvente orgnico (clorofrmio) do que pelo solvente polar (gua).

Na seqncia, foi separado o cido acetilsaliclico do paracetamol, a mistura
contendo estes dois componentes foi tratada com bicarbonato de sdio que uma
base, ocorrendo a seguinte reao:




+ NaHCO
3 (s)


+ H
2
O
(l)
+ CO
2(g)
22









Figura 18 Reao da extrao do cido acetilsaliclico pela adio de bicarbonato de
sdio

Observando a estrutura do cido acetilsaliclico (AAS) na figura 18, percebemos
que para torn-lo solvel em gua foi necessrio deproton-lo, ao contrrio do que foi
feito com a cafena.
A carga negativa da forma deprotonada do cido acetilsaliclico corresponde ao
do eltron deixado pelo hidrognio ao romper a ligao com o oxignio. Desta maneira,
na forma inica, ele se tornou solvel em gua.
A fase aquosa restante, depois das extraes mltiplas, deve ser descartada em
recipiente prprio, pois nela h resduos de cido clordrico, bicarbonato de sdio,
clorofrmio e os excipientes do medicamento e no deve, em hiptese alguma, ser
descartada na pia.
O sulfato de magnsio adicionado nos extratos orgnicos tem a funo de
capturar as molculas de gua que ficaram solubilizadas no clorofrmio, apesar da
pequena afinidade deste solvente e a gua, portanto em pequena quantidade, mas que
pode interferir na anlise depois que o clorofrmio se evapora.
A filtrao deve ser feita em frasco com a massa previamente determinada, caso
contrrio no possvel determinar a massa do produto obtido, pois se transferirmos o
produto extrado do frasco para ser pesado posteriormente haveria perdas de material.
O processo de secagem do clorofrmio utilizado neste experimento foi o de
evaporao em capela. Esse processo o que d os melhores resultados, pois a
evaporao ocorre naturalmente. Muitas vezes, quando se deixa o material em uma
estufa, por exemplo, pode-se decompor o composto que est sendo isolado. O tempo
de evaporao pode variar de 1 a 2 dias, dependendo da temperatura e umidade do ar.

+ HCO
3
-
(aq)

+ H
2
O
(l)
+ CO
2(g)
23
Depois de seco, o bquer contendo o slido foi pesado e a massa obtida foi
subtrada da massa do bquer (antes da adio do extrato que foi evaporado), esta a
massa do produto bruto.
Para calcular os rendimentos seria necessrio verificar a composio real do
medicamento atravs de um procedimento experimental oficial, ou seja, o mtodo de
anlise recomendado pelos rgos de fiscalizao.
No nosso caso utilizamos os valores de cada princpio ativo contidos na bula do
medicamento (concentrao nominal)
Para a Cibalena a composio nominal por comprimido :
- 200 mg do cido acetilsaliclico,
- 150 mg do paracetamol e
- 50 mg da cafena.
Como foram utilizados 6 comprimidos, os valores tericos esperados (massas
nominais) constam na tabela 2 como 1200, 900 300 mg de cido acetilsaliclico,
paracetamol e cafena, respectivamente.
A Tabela 2 mostra os resultados das massas de cada um dos princpios ativos
extrados nesse experimento e o rendimento obtido.



Tabela 2 Dados experimentais e valores de rendimento obtidos
Princpios
Ativos
Massa obtida
(mg)
Massa nominal
(mg)
Rendimento
(%)

Cafena


181

300

60,3

Paracetamol


470

900

52,2

cido acetilsaliclico


887

1200

73,9

Podemos observar que os rendimentos percentuais obtidos so baixos em
relao aos valores tericos esperados de 100%. A extrao por solvente um mtodo
simples e eficiente para separao das substncias presentes em uma amostra, mas
no fornecem resultados quantitativos com boa exatido. Por isso para quantificao
so usados outros mtodos mais eficazes.
Como foi previsto no planejamento inicial do experimento, foi possvel
acompanhar durante a sua execuo a separao dos trs componentes
24
farmacologicamente ativos do medicamento Cibalena.
Cada componente foi isolado atravs da diferena de solubilidade, tanto para
sua dissoluo mais eficaz, como para sua precipitao diferenciada. As mudanas
qumicas operadas no processo foram baseadas no controle da acidez-basicidade
seguindo o princpio fundamental de que o solvente polar (no caso a gua) dissolve
mais eficientemente espcies moleculares eletricamente carregadas (molculas
altamente polares ou em forma de ons) enquanto o solvente apolar (no caso o
clorofrmio) dissolve mais eficientemente espcies eletricamente neutras. No caso
deste experimento a transferncia de carga se faz com adio ou subtrao de prtons
(ons H
+
).

5 REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS
1) GESSI, M. R. Separao dos Princpios Ativos da Cibalena. Curitiba, 1999.26f.
Monografia (Especializao em Ensino de Qumica Experimenal para o 2
o
. grau) -
Setor de Cincias Exatas, Departamento de Qumica, Universidade Federal do Paran.
2) GONALVES, D; WAL, E; ALMEIDA, R. R. Qumica Orgnica e Experimental. 1
ed. So Paulo: McGraw-Hill Ltda, 1988.
3) CRC HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS., The Chemical Rubber Co, 51
ed. Cleveland: Ohio, USA, 1998
4) CATALOG HANDBOOK OF FINE CHEMICALS. Aldrich, 52 ed. So Paulo: Sigma-
Aldrich Qumica do Brasil Ltda, 1998-1999.
5) <www.sbq.org.br/PN-NET/causo5.htm> acesso em 29/01/2004.
6)<http://qmc.ufsc.br/organica/exp7/index.html> acesso em 29/01/2004.
7)www.coladaweb.hpg.com.br acessado em 29/01/2004
8)Extrao Quimicamente ativa
http://labjeduardo.iq.unesp.br/orgexp1/extr_quim_ativa.htm acesso em 08/06/2004.
9)http://labjeduardo.iq.unesp.br/orgexp1/coef_distribuicao.htm acesso em
08/06/2004.
10)http://www.ucs.br/ccet/defq/naeq/material_didatico/textos_interativos_33.htm
acesso em 21/06/2004.