Centro Universitrio de Araraquara - UNIARA

Depto. de Cincias Biolgicas e da Sade

Curso de Farmcia

A
AP
PO
OS
ST
TIIL
LA
A
Q
QU
UM
MIIC
CA
A F
FA
AR
RM
MA
AC
C
U
UT
TIIC
CA
A

Prof. Antonio Tvora de A. Silva

2008

Sumrio

Noes Bsicas Introduo a Qumica Farmacutica. .................... QF_T01 (001)

Aspectos Tericos na Ao de Frmacos ......................................... QF_T02 (016)
Desenvolvimento de Frmacos ........................................................... QF_T03 (048)
Latenciao de Frmacos ..................................................................... QF_T04 (084)
Antiinflamatrios .................................................................................. QF_T05 (130)
Antiinflamatrios Esteroidais .............................................................. QF_T06 (132)
Histamina e Anti-histamnicos ............................................................ QF_T07 (138)
Anticoagulantes ...................................................................................... QF_T08 (149)
Anti-helmnticos .................................................................................... QF_T09 (158)
Antibiticos ............................................................................................ QF_T10 (166)
Cardiotnicos ......................................................................................... QF_T11 (180)
Antiarrtimicos ....................................................................................... QF_T12 (182)
Diurticos ............................................................................................... QF_T13 (186)
Anticonvulsivantes ................................................................................ QF_T14 (194)
Anestsicos Locais ................................................................................. QF_T15 (199)
Analgsicos Opiides ............................................................................ QF_T16 (206)

Professor Antonio Tvora da A Silva

Qumica Farmacutica

Noes Bsicas
Introduo a Qumica Farmacutica

1. CONSIDERAES GERAIS.
A farmacoterapia uma atividade muito antiga de desde antes da escrita.
A grande maioria dos agentes quimioterpicos foram introduzidos na
teraputica clnica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns j eram conhecidos
no incio do sculo XX e outros existentes h sculos bem anteriores nossa era.
Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses j conheciam
preparaes antimicrobianas eficazes.
O imperador chins Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas
teraputicas, onde havia entre as mesmas at ervas com atividade antimalrica. O
papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilizao de substncias dos reinos animal,
vegetal e mineral e alguns desses so hoje conhecidos pela sua atividade
quimioterpica.
No sculo IV (460-370 a.c.) Hipcrates recomendou o emprego de sais
metlicos para algumas doenas, hoje atribudas a organismos patognicos. E, em 50
d.c., Dioscrides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas
mesmas molstias em seu livro De Materia Medica.
Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbceas para
qualquer tipo de molstia. Os rabes entre os sculos VII e VIII disseminaram sua
cultura e prtica mdica pelos pases da Europa, assim como o uso da pomada
mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercrio para o alvio dos
sintomas da sfilis.
Na Idade Mdia, no perodo de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo
humano era um grande laboratrio qumico e que poderia ser tratado pela
administrao de substncias qumicas (Korolkovas, 1988).

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

De Paracelso em diante, a quimioterapia europia fez poucos avanos. E o

grande novo impulso fora dado por Paul Ehrlich no perodo de 1854 a 1915 (pai da
quimioterapia moderna) (Korolkovas, 1988).
No sculo XVI foram publicadas as primeiras farmacopias.
No sculo XVII novas drogas de origem animal e vegetal aumentam o arsenal
teraputico, e com o progresso da qumica, os compostos purificados, passaram a ser
preferidos aos extratos brutos.
No sculo XVIII introduziu-se no mercado o(s): digitlicos, ter, pio, cloreto
de mercrio, entre outros.
Entre 1854 e 1915, Paul Ehrlich (pai da quimioterapia moderna), deu um grande
impulso a Qumica Farmacutica, uma vez que descobriu sobre a toxicidade seletiva
de certos agentes qumicos para determinados microorganismos. Sendo na mesma
poca desenvolvida a teoria de chave-fechadura, por Emil Fischer, que fornecia uma
explicao lgica para o modo de ao das drogas. As pesquisas de Paul Ehrlich e de
seus colaboradores geraram diversos agentes quimioterpicos, como os antibiticos
(1929) e as sulfas (1932).
2. CONCEITO DE QF.
Engloba a descoberta (identificao de compostos bioativos), desenvolvimento de
novos compostos, suas snteses e o estudo (no campo molecular) da relao entre a
estrutura qumica e a atividade biolgica, para que se possa entender os diversos
mecanismos do frmaco sejam eles teraputicos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocintico e fsico-qumico.
3. SINNIMOS DE QF.
Inicialmente conhecida como Farmcia Qumica.
Atualmente como: Farmoqumica, Qumica Teraputica e Qumica medicinal.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

4. INTERDISCIPLINARIDADE.
tudo que comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento.
Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princpio de organizao dos
conhecimentos; onde a interao entre duas ou mais disciplinas ou ramos do
conhecimento possam fazer surgir um novo saber.
Para se desenvolver a Qumica Farmacutica, necessrio o conhecimento
bsico das cincias biolgicas, farmacuticas e exatas.
Cincias Biolgicas/Farmacuticas
- Biologia, gentica, fisiologia, biofsica,
bioqumica, hematologia, parasitologia,

Cincias Exatas
- Qumica orgnica e analtica.
- Fsica, matemtica e estatstica.

micologia, microbiologia, virologia,

toxicologia, patologia, farmacologia
(farmacodinmica e farmacocintica),
farmacotcnica e tecnologia farmacutica.

5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS.

5.1. Algumas definies.
Droga - Toda substncia qumica, exceto alimento, capaz de produzir efeito
farmacolgico, provocando alteraes somticas e funcionais benficas ou
malficas.
Txico ou Veneno - Droga ou preparao com drogas que produz efeito
farmacolgico malfico.
Frmaco - Toda substncia de estrutura qumica bem definida utilizada para
modificar ou explorar sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, para o
benefcio do organismo receptor.
Medicamento - Toda substncia ou associao de substncias, de ao
farmacolgica benfica, quando utilizada de acordo com as suas indicaes e
propriedades.
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

A Organizao Mundial de Sade (OMS), no faz distino entre frmaco e

medicamento.
Remdio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater
a dor e doenas, mas os leigos usam este termo como sinnimo de
medicamento e especialidade farmacutica.
5.2. Forma qumica dos frmacos.
Frmacos so cidos ou bases orgnicas, por vrias razes so utilizados na
forma de sais:
Modificao de propriedades fisco-qumicas, tais como solubilidade,
estabilidade, fotossensibilidade e caractersticas organolpticas;
Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da

absoro,

aumento da potncia e prolongamento do efeito;

Reduo da toxicidade.
Contudo nem todos os sais so adequados para uso teraputico, portanto o
FDA, aprovou alguns nions e ctions (orgnicos e metlicos) para tal uso.
nions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato,
fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato,
succinato, sulfato, tartarato e outros.
Ctions orgnicos: benzatina, meglumina e procana.
Ctions metlicos: alumnio, clcio, ltio, magnsio, potssio, sdio e
zinco.
2.3. Emprego / Uso dos frmacos.
Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e
hormnios);
Preveno de doenas ou infees (ex.: soros e vacinas);
Controle de infeco (ex.: quimioterpicos);
Bloqueio temporrio de uma funo normal (ex.: anestsicos);
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

Correo de funo orgnica desregulada:

Disfuno: cardiotnicos no tratamento de insuficincia cardaca congestiva;
Hipofuno: hidrocortisona no tratamento de insuficincia supra-renal;
Hiperfuno: metildopa em hipertenso arterial;
Destoxificao do organismo (ex.: antdotos);
Agentes auxiliares de diagnstico (ex.: radiopacos / contraste).

2.4. Ao Biolgica.
Na ao dos frmacos observa-se 03 fases:
Fase farmacutica (fase de exposio): ocorre desintegrao da forma em
que o frmaco administrado. A frao da dose disponvel para a absoro
constitui medida da disponibilidade farmacutica.
Fase farmacocintica: absoro, distribuio, biotransformao e excreo
do frmaco. A frao da dose que chega circulao geral medida da
disponibilidade biolgica.
Fase farmacodinmica: processo de interao do frmaco com seu
receptor. Desta interao resulta um estmulo que, aps um srie de
fenmenos qumicos e bioqumicos, se traduz no efeito biolgico.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

2.6. Metabolismo / Biotransformao.

o conjunto de reaes bioqumicas que os frmacos sofrem no organismo,
geralmente por processos enzimticos.
Ex:

OBS: (

Frmaco administrado

Produto da metabolizao

Fenacetina (ativo)

Acetoaminofeno (mais ativo).

Prontosil (inativo)

Sulfanilamida (ativo).

Fenobarbital (ativo)

Glicuramato (inativo).

= Biotransformao).

2.6.1. Local de Biotransformao.

Os frmacos so biotransformados principalmente por enzimas microssomais
no Fgado, que o rgo central do metabolismo dos frmacos no corpo. Entretanto
o metabolismo pode tambm ocorrer em outros locais, como: pele, pulmes, rins,
plasma e mucosa intestinal.
2.6.2. Fases do metabolismo
Segundo Bordie o metabolismo dos frmacos tem como finalidade torn-los
mais polares (menos lipossolveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins,
e para que no fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, ento, o
surgimento de efeitos colaterais e txicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que
a biotransformao um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a
eliminao de substncias estranhas do corpo.
Frmaco

Reaes da Fase I
Reaes da Fase II

Produto Intermedirio
Produto Final

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

Fase I: frmacos apolares so inativados ou tem sua polaridade aumentada

atravs de reaes de:
Oxidao: desalogenao, desalquilao, desaminao, hidroxilao, etc..
Reduo: azorreduo, nitrorreduo, reduo aldedica ou cetnica;
Hidrlise: desaminao, desesterificao;
Retirada de grupos (alqulicos) apolares.
Fase II: compostos polares so inativados por processos de metilao, acilao
ou conjugao com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos txico do que o
produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado,
oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado.
2.6.3. Induo e inibio do metabolismo.
Induo Enzimtica:
Quando um frmaco acelera a biotransformao de outros frmacos e
tambm acelera a sua prpria biotransformao, estimilando a sntese de enzimas
microssmicas hepticas. Ex: Barbitricos, Anticonvulsivantes, Anestsicos gasosos,
Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatrios e outros.
Explica o surgimento da tolerncia, quando da utilizao de um
frmaco por inteiro.
Inibio Enzimtica:
o inverso da induo, onde certos frmacos, por mecanismos
diversos, inibem as enzimas que metabolizam os frmacos, e deste modo prolongam
seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da noradrenalina.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformao.

Internos constitucionais: peso corporal, fator gentico, espcie, idade e
sexo.
Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado
patolgico, gravidez, etc.
Externos: temperatura, umidade, luz, etc.
Outros: via de administrao, volume administrado, etc.

2.7. Interaes
A interao entre frmacos pode gerar os seguintes efeitos:
Aumento do efeito teraputico desejado (Agonismo

Adio ou

Sinergismo).
Diminuio ou anulao do efeito teraputico desejado (Antagonismo).
Alterao da farmacocintica (absoro, distribuio, biotransformao e excreo),
por interao com o outro frmaco, com o meio (pH) ou com estruturas proticas.
Desencadeamento de efeitos adversos (colaterais).
Os anti-cidos e o sulfato ferroso diminuem a absoro das tetraciclinas,
formando quelatos com elas.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

2.8. Reaes Adversas / Efeitos Colaterais.

O frmaco pode levar a efeitos benefcios, indesejveis, txicos e morte.
Paracelso que viveu de 1493 a 1541 j afirmava que todas as substncias so
venenos; no h nenhuma que no seja veneno. A dose correta diferencia um veneno
de um remdio..
Somente aps a tragdia com a talidomida (mal formaes fetais), que a
Organizao Mundial de Sade (OMS) e alguns governos se interessaram pelo
assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum frmaco totalmente seguro,
devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade,
carcinogenicidade e teratogenicidade.

3. CLASSIFICAO DE FRMACOS
Podem ser classificados quanto a:
Estrutura qumica (cidos, lcoois, steres, amidas, etc.)
Ao farmacolgica (frmacos cardiovasculares, antiinflamatrios, etc.)
Emprego / classe teraputica (semelhante ao anterior)
Mecanismo de ao a nvel molecular (frmacos que atuam sobre enzimas, que
suprimem a funo gnica, etc. no so todos os mecanismos conhecidos)
4. NOMENCLATURA DE FRMACOS
SIGLA.
Nome qumico.
Nome oficial, genrico, ou DCI (divulgado pela OMS).
Nome fantasia.
Sinnimos (mais de 01 nome oficial, por atualizao de nomenclatura).
A inicial de todos os nomes sempre comeam com letra minscula exceto no
caso do nome comercial.

Prof. Antonio Tvora

10

Qumica Farmacutica

Estrutura

Nomenclatura
Sigla: AAS.

OH

N. qumico: cido 2-acetoxibenzico.

N. oficial: cido acetilsalislico.

N. fantasia: Aspirina.

CH3
NH

CH3

N. qumico: N-acetil-p-aminofenol.
N. oficial: paracetamol.

N. fantasia: Tylenol.

HO

Sinnimo: acetaminofeno.
N. qumico: 1-fenil-2,3-dimetil-4metilaminometanosulfonato de sdio-5-pirazolona.
N
O
H2O

CH3

N. fantasia: Novalgina e Anador.

Na
O

S
O

CH3

N. oficial: dipirona sdica.

Sinnimo: metamizol sdico.

CH3

Obs: Pirazolona o nome do anel principal, que

o ncleo fundamental do frmaco em questo.

Prof. Antonio Tvora

11

Qumica Farmacutica

6. ASSOCIAES DE FRMACOS
a combinao de duas ou mais substncias ativas numa mesma formulao.
6.1. Objetivos da associao.
Potenciao de efeitos (por sinergismo).
Adio de efeitos (efeito aditivo).
Inibio de efeitos (por antagonismo).
6.2. Vantagens da associao.
Mesmo efeito teraputico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do
frmaco A so necessrios para produzir reduo da presso arterial. Associando-se 5
mg/kg do frmaco A + 5 mg/kg do frmaco B produzem o mesmo efeito e com menos
reaes adversas.
Alivvio de sintomas enquanto o frmaco principal exerce seu efeito. Ex. nas
infeces respiratrias utiliza-se quimioterpico para curar e um analgsico,
anti-histamnico e descongestionante para aliviar os sintomas.
Reduzir os ndices de resistncia antimicrobiana.
Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.
tetraciclina (antibitico) + nistatina ou anfotericina B (antifngicos) para tratar de certas
infeces bacterianas.
Tratamentos urgentes, onde no h tempo de se identificar rapidamente o
agente infectante.
Combate infeces mltiplas. Ex. infeco por bactrias Gram-positivas e Gramnegativas.
Quando a associao mais barata e conveniente do que quando os
frmacos so utilizados isoladamente.

Prof. Antonio Tvora

12

Qumica Farmacutica

6.3. Desvantagens da associao.

No permitem flexibilidade de dose;
Nem sempre contm os frmacos adequados ou a dose adequada;
Podem interferir com a identificao do agente etiolgico;
Podem conduzir diagnose descuidada e terapia inadequada;
Dificilmente necessrio mais de um frmaco para combater uma infeco
ou corrigir uma disfuno orgnica;
Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro;
Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo;
Podem promover o surgimento de resistncia.

7. OUTROS CONCEITOS:
1. Medicamento Magistral - aquele prescrito pelo mdico e preparado para cada caso, com
indicao de composio qualitativa e quantitativa, da forma farmacutica, e da maneira de
administrao.
2. Medicamento Oficial - aquele que faz parte da farmacopia.
3. Medicamento Oficinal - aquele que preparado na farmcia, seguindo normas e doses
estabelecidas por farmacopias ou formulrios e com uma designao uniforme. ex: Tintura de
Iodo e Elixir parigrico.
4. Forma Farmacuitica - a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, a
forma de apresentao do medicamento (Ex: xarope, cpsula, comprimido, infuses, supositrios,
etc.).
5. Frmula - Refere-se composio do medicamento, ou seja, descreve quais frmacos e quais
aditivos (adjuvantes) esto presentes num determinado medicamento.
6. Manipulao - Em farmacotcnica, este termo significa o conjunto de operaes usadas no
aviamento ou execuo da frmula magistral.
7. Alopatia - o tratamento de doenas atravs da criao de condies incompatveis com o
estado patolgico, ou antagonizando o agente causal.
Prof. Antonio Tvora

13

Qumica Farmacutica

8. Homeopatia - o tratamento de doenas atravs da administrao de um agente que possa

causar o mesmo sintoma de sua molstia, quando administrado em um indivduo sadio, ou seja,
o semelhante combate o semelhante. (As doses usadas na homeopatia so infinitesimalmente
menores do que as usadas em alopatia).
9. Agonista - Substncia endgena ou frmaco que interage com um biorreceptor especfico,
provocando uma resposta fisiolgica ou farmacolgica, respectivamente, tpica do biorreceptor
envolvido.
10. Antagonista - Frmaco ou composto-prottipo que apresenta efeitos fisiolgicos ou
farmacolgicos opostos a um outro. Ao nvel do biorreceptor, a entidade qumica que bloqueia as
respostas associadas ao agonista.
11. Alvo teraputico - Stio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacolgicas
para a ao de um frmaco ou prottipo capaz de permitir um determinado efeito teraputico.
12. Anlogo - Um composto cuja estrutura qumica relacionada a um outro, podendo manifestar
respostas farmacolgicas distintas.
13. Antpodas - Contrrio, oposto.
14. Atividade inotrpica - Atividade relativa contratibilidade de fibras musculares.
15. Atividade intrnseca - a resposta mxima induzida por uma substncia em relao a um
composto de referncia.
16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os ismeros,
conformacionais ou rotacionais, isolveis.
17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentrao de frmaco que atinge a
circulao sistmica a partir do seu stio de administrao.
18. Biofase - Diversos compartimentos biolgicos do organismo.
19. Bioligante - Substncias endgenas e/ou exgenas capazes de interagir por
complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormnios, neurotransmissores,
frmacos, etc.).
20. Biomacromolcula - Macromolculas endgenas de natureza enzimtica e/ou receptora.
21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protica, capaz de reconhecer
estereoespecificamente um determinado ligante.

Prof. Antonio Tvora

14

Qumica Farmacutica

22. Citocromo P450 (CYP450) - Famlia de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas
principalmente na primeira fase do metabolismo de frmacos.
23. Coeficiente de partio - Relao de solubilidade de uma substncia em fase
orgnica/aquosa.
24. Configurao absoluta - O arranjo espacial de tomos em uma molcula quiral que a
diferencia de sua imagem especular.
25. Configurao relativa - O arranjo espacial de elemento estereognico (centro, eixo ou plano)
em relao a outro elemento estereognico na mesma molcula.
26. Conformao bioativa - Conformao na qual um determinado composto interage, atravs
de complementariedade molecular, com as biomacromolculas endgenas.
27. Distmero - Enantimero de um composto quiral que menos potente para uma determinada
propriedade farmacolgica, em relao ao seu antpoda, podendo apresentar outras propriedades
farmacolgicas ausentes no antpoda, geralmente responsveis por efeitos colaterais do emprego do
racemato.
28. ED50 - Dose de frmaco necessria para atingir 50% do efeito farmacolgico desejado.
29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligaes qumicas do tipo ster.
30. Eutmero - Enantimero de um frmaco quiral que apresenta maior atividade do que o
antpoda.
31. Farmacforo ou grupamento farmacofrico - o conjunto de caractersticas
eletrnicas e estricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais,
necessrios ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito
farmacolgico desejado. Farmacforo no uma molcula real, nem associaes de grupos
funcionais; ao contrrio, um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de
interaes moleculares de um grupo de compostos com o stio receptor. O farmacforo pode ser
considerado como a "parte" molecular essencial atividade desejada.
32. IC50 - Concentrao requerida para atingir 50% do efeito inibitrio mximo.
33. Prottipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado
que apresenta atividade farmacolgica in vivo.
34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configurao espacial de tomos de sua imagem
especular.
Prof. Antonio Tvora

15

Qumica Farmacutica

35. Racemato - Qualquer mistura constituda por dois antpodas ticos, em proporo
equimolecular - logo, oticamente inativa.
36. Tautomeria - Isomeria em que as substncias tm frmulas estruturais distintas e
comportamentos qumicos diferentes, mantendo-se sempre em equilbrio.
37. Xenobitico - Substncia exgena que absorvida pelo organismo (p.ex., frmaco,
aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p.
RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993.
595 p.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
1450 p.

Prof. Antonio Tvora

16

Qumica Farmacutica

Aspectos Tericos na Ao de Frmacos

1. RELAO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR).
Considerando o modo de exercerem a ao biolgica, os frmacos podem ser
divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecficos e estruturalmente
especficos.
1.1. Frmacos Estruturalmente Inespecficos.
So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente ligada estrutura
qumica especfica do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-qumicas.
Admite-se que os frmacos estruturalmente inespecficos atuam por um
processo fsico-qumico pelas seguintes razes:
Atuam em doses relativamente elevadas;
Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma
relao entre si, podem provocar reao biolgica semelhante;
Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em
alteraes acentuadas na ao biolgica.
1.2. Frmacos Estruturalmente Especficos.
So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente de sua estrutura qumica
tridimensional, que deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores
existentes no organismo, formando um complexo com eles.
A prova de sua existncia que:
So eficientes em concentraes menores do que os frmacos
estruturalmente inespecficos;
Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental,
grupos funcionais e orientao espacial) responsvel pela ao biolgica
anloga que produzem;
Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em alteraes
significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se assim compostos
que tm ao desde antagnica at anloga do frmaco matriz.

Prof. Antonio Tvora

17

Qumica Farmacutica

2. PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E ATIVIDADE BIOLGICA

2.1. Parmetros utilizados
A idia de que a estrutura qumica dos frmacos pode ser correlacionada
matematicamente com a resposta biolgica que produzem bastante antiga.
Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biolgica (RB) era
funo da estrutura qumica (C). Isto , RB=f(C).
At 1960, entretanto, no se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer
quantitativamente as relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica, por
considerar-se demasiadamente complexa esta rea de conhecimento.
Ultimamente, contudo, vrios autores vm tentando expressar as relaes entre
estrutura qumica e atividade farmacolgica por meio de equaes matemticas,
principalmente com o objetivo de planejar frmacos biologicamente mais especficos
e mais potentes.
Nessas equaes entram determinados parmetros que representam as
propriedades fsico-qumicas dos frmacos e sua correlao com a atividade
farmacolgica. Tais parmetros, cujo nmero j ultrapassou 40, podem ser agrupados
em 04 famlias: solubilidade, eletrnicos empricos, eletrnicos semi-empricos e estricos.
2.1.1. Parmetros de Solubilidade.
Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas regies
hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao entre regies hidrofbicas do
frmaco e do receptor.
A atividade anestsica local de alguns steres esto diretamente relacionadas
com a sua lipossolubilidade.
A atividade biolgica de vrios grupos de compostos pode ser correlacionada
com os seus coeficientes de partio em solventes polares e apolares.
Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos
coeficientes de partio primeiramente para explicar a atividade de certos narcticos e,
mais tarde, dos anestsicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua
Prof. Antonio Tvora

18

Qumica Farmacutica

ao biolgica, sua maior afinidade pelos lipdios, se fixando preponderantemente

s clulas do sistema nervoso, ricas em lipdios.
Correlao melhor foi encontrada com o coeficiente de partio leo/gs.
Medindo a concentrao alveolar mnima de vrios anestsicos gerais necessria para
produzir um efeito anestsico padro. Eger e colaboradores verificaram que os
anestsicos com alta lipossolubilidade so eficientes em concentraes alveolares
baixas.
Certos grupos qumicos caracterizam-se pela propriedade de conferir
hidrossolubilidade s molculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados
hidroflicos, lipofbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de
eficincia, os seguintes:
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.
Menos eficientes so os grupos:
-OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I.
Alm disso, a presena de ligaes insaturadas, como as que existem em: CH=CH- e -CC-, coadjuva na hidrofilicidade.
Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoIares, tornam lipossolveis os
compostos de que so constituintes. Como exemplo temos:
Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e grupos de
hidrocarbonetos policclicos.
Determinados tipos de molculas diminuem a tenso superficial concentrandose e orientando-se numa disposio definida na interface ou na superfcie de uma
soluo, e a isso devem a sua ao biolgica. Tais compostos, chamados tensoativos.
Os tensoativos apresentam duas regies distintas: lipoflica e hidroflica.
Por esta razo recebem o nome de anfiflicos, do grego (ambos amigos).
Prof. Antonio Tvora

19

Qumica Farmacutica

Tensoativos
No-inicos

No so ionizveis e contm grupos fracamente hidroflicos e

lipoflicos, o que os torna dispersveis em gua. bastante
empregados em preparaes farmacuticas para uso oral (at
parenteral, s vezes) como solubilizantes de frmacos
insolveis ou pouco solveis em gua.

Tensoativos
Catinicos

O grupo hidroflico tem carga positiva, podendo ser amnio

quaternrio e sulfnio.
Desorganizam as membranas celulares e produzirem
hemlise, tendo somente uso tpico como desinfetantes da pele
ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos
Aninicos

O grupo hidroflico apresenta carga negativa e pode ser

Tensoativos
Anfteros

Contm 2 grupos hidroflicos: um catinico (sal de amina,

carboxila, sulfato, sulfonato e fosfato.

nitrognio quaternrio) e outro aninico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parmetros Eletrnicos Empricos

Devido natureza parcialmente lipdica das membranas biolgicas, a passagem
dos frmacos atravs das mesmas facilitada quando apresentam lipossolubilidade
alta.
Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociao cida
(pKa) do frmaco.
Geralmente os frmacos so cidos fracos ou bases fracas. O grau de
dissociao cida (pKa) do frmaco o valor de pH em que o frmaco encontra-se
50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma no ionizada. um valor calculado a
partir das equaes de Henderson-Hasselbalch.
cidos fracos tm pKa alto e bases fracas tm pKa baixo.
A atividade biolgica de determinados cidos e bases est diretamente
relacionada com o seu grau de ionizao. Enquanto alguns agem na forma molecular
(fenis e cidos carboxlicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amnio
Prof. Antonio Tvora

20

Qumica Farmacutica

quaternrio). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biolgica. Os

cidos so mais ativos em pH mais baixo e as bases so mais ativas em pH mais alto.
O aumento da ionizao aumenta a hidrosolubilidade do frmaco e diminui a
sua lipossolubilidade, conseqentemente, dificulta sua absoro e passagem atravs
das barreiras e membranas biolgicas.
Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas nodissociadas (ionizadas), como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas
(ionizadas).
Isso se d porque a passagem de ons atravs da membrana celular impedida
por dois fatores:
A membrana celular fosfolipoprotica e eletricamente carregada, o que
atrai ou repele os ons;
A hidratao dos ons aumenta os seus volumes, dificultando a difuso
destes atravs dos poros e transportes ativos.

2.1.3. Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos

Relacionam-se com os eltrons , visto que os mesmos por serem
deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fsico-qumicas das
molculas.

2.1.4. Parmetros Estricos

Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molcula do
composto matriz.

Prof. Antonio Tvora

21

Qumica Farmacutica

3. MTODOS DE ESTUDAR AS RELAES ENTRE ESTRUTURA E

ATIVIDADE BIOLGICA (SAR).
A atividade biolgica das substncias qumicas no se deve a uma s, mas a
todas as propriedades fsico-qumicas da molcula.
Atualmente so 5 os mtodos bsicos para estudar as relaes quantitativas
entre estrutura qumica e atividade biolgica:

Mtodo De Novo;
Mtodo de Hansch;
Reconhecimento de padro;
Anlise de grupo;
Modelos de Qumica Quntica.

3.1. Mtodo De Novo.

Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico aditivo em que se
presume que um substituinte determinado numa posio especfica contribui aditiva e
constantemente para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de compostos
quimicamente relacionados.
Ele atraente quando no se dispe de parmetros fsico-qumicos e se deseja
classificar quantitativamente as contribuies dos diversos grupos.
Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo, com resultados
relativamente satisfatrios: antineoplsicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas.
3.2. Mtodo de Hansch.
um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo. Baseia-se em
parmetros fsico-qumicos. Pois os processos biolgicos apresentam natureza fsicoqumica.
o modelo de relao quantitativa entre estrutura e atividade, mais
amplamente usado.
Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Qumica
Farmacutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura qumica com as
Prof. Antonio Tvora

22

Qumica Farmacutica

propriedades fsicas e a atividade biolgica dos frmacos, Hansch vem estudando dois
processos muito complexos:
1. Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o local de
ao;
2. Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores.
Hansch parte de uma substncia qumica de ao biolgica conhecida e
compara a sua atividade com a de compostos de estrutura anloga, dela diferindo
apenas nos grupos substituintes.
Determina os coeficientes de distribuio do composto matriz e dos seus
derivados entre a gua, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A
diferena entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuio recebe o
nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra .
A equao de Hansch e suas variantes tambm tm sido empregadas para
propor o mecanismo de ao de diversos tipos de frmacos e para planejar
racionalmente novos frmacos.
3.3. Reconhecimento de Padro
Introduzido em 1972, a partir de informaes acumuladas, se reconhecem
padres entre as propriedades fsico-qumicas das molculas de frmacos e suas
atividades biolgicas correspondentes. Assim, de um grupo de substncias
determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado.
Em geral, este mtodo compreende as seguintes fases:
Definio e designao de atividade biolgica a um grupo de frmacos
(chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o
critrio de atividade;
Criao de representaes matemticas das molculas;
Seleo e aplicao dos mtodos de reconhecimento de padres;
Predio da atividade de um grupo de frmacos em ensaio (denominado
grupo em ensaio);
Anlise dos resultados.

Prof. Antonio Tvora

23

Qumica Farmacutica

O mtodo de reconhecimento de padro est sendo utilizado por diversos

autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substncias biologicamente
ativas.
Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este mtodo: analgsicos,
anticolinrgicos,

anticonvulsivantes,

antidepressivos,

anti-histamnicos,

antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos e sedativos. A taxa de

predio correta tem sido da ordem de 80 a 85%.
3.4. Anlise de Grupo.
Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a anlise de grupo constitui
refinamento do mtodo de Hansch e pode ser empregada em conexo com ele.
Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez
introduzidos na molcula prottipo, forneam a quantidade mxima de informaes,
com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relao estrutura atividade
vivel.
3.5. Modelos de Qumica Quntica.
Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada
a enorme quantidade de parmetros considerados.
Os clculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins:
Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica em
molculas de interesse biolgico;
Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao preferida
de vrios compostos biologicamente ativos;
Fornecer explicao racional para as atividades de certos compostos e
gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos nveis molecular e
eletrnico, de vrios grupos de frmacos;
Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas classes de
frmacos e deduzir indiretamente como se daria a interao frmacoreceptor aos nveis molecular e eletrnico;
Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais
especficos e mais potentes.

Prof. Antonio Tvora

24

Qumica Farmacutica

Dois dos ndices muito usados em Qumica Farmacutica so o HOMO e o

LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de eltrons e aceptora de
eltrons.
Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de
eltrons porque a propenso do tomo ou da molcula para doar eltrons ser mais
forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor ser a resistncia
para aceitar eltrons.

4. EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS.

4.1. Efeitos gerais de grupamentos.
A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos depende
diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.
A presena de um grupo especfico no afirma que a molcula ter determinada
atividade biolgica, visto que o efeito biolgico da molcula depende dela como um
todo.
Os grupos qumicos presentes ou introduzidos num frmaco exercem 2 tipos
de efeitos: Estricos e Eletrnicos, sendo importantes por 2 motivos:
Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em
razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial;
Modificar a intensidade de determinada ao biolgica.
Portanto, a atividade biolgica requer atividade qumica tima e propriedades
fsico-qumicas timas.
Nos grupos biofuncionais importa fazer distino entre as partes essenciais e as
partes acessrias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois so
responsveis pela interao com o receptor gerando o efeito farmacolgico.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

25

4.2. Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2).

Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos determinam as
caractersticas fsico-qumicas dos frmacos em que esto presentes, influindo
decisivamente nas atividades biolgicas.
Grupos cidos, como SO3H atribuem a molcula atividade tripanomicida e
quimioterpicos.
Alguns steres alqulicos conferem a molcula maior lipossolubilidade e
atividade anestsica local.
Amidas possuem atividade biolgica de frmacos estruturalmente inespecficos,
contudo fazem pontes de hidrognio com macromolculas orgnicas, gerando
atividade narctica.
As bases fortes apresentam reduzida atividade biolgica. Entretanto, em aminas
quaternrias ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e tercirias protonizadas, os
grupos bsicos, que so positivamente carregados, desempenham a funo de ligar-se
eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, so
essenciais para atividade farmacolgica.
4.3. Grupos Hidroxila (OH).
Exercem 2 efeitos farmacolgicos principais: alterao das propriedades fsicas
(melhorando a solubilidade do composto) e modificao da reatividade qumica
(interao frmaco receptor).
Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem hidroxilao, podendo gerar
produtos: (a) menos ativos que o frmaco matriz ou at inativos; (b) mais ativos que o
frmaco matriz que, em alguns casos, no tem nenhuma atividade; (c) diferentes na
atividade com relao ao frmaco matriz.
4.4. Grupos Tilico e Dissulfeto.
Tm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reaes de
oxidao-reduo (atrado ao receptor por foras eletrostticas e pontes de H); (b)
adicionar-se a ligaes duplas; (c) formar complexos no-dissociados com metais
Prof. Antonio Tvora

26

Qumica Farmacutica

pesados (como ocorre na cistena e na penicilamina); (d) formar complexos de adio

com o anel piridnico de certas enzimas.
4.5. Grupo Nitro (NO2).
Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais so: fsicoqumicos, bioqumicos e farmacolgicos.
Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via
enzimtica.
Graas ao efeito indutivo no sentido de atrair eltrons, o grupo nitro pode: (a)
formar quelatos; (b) modificar de uma quelao preexistente; (c) modificar a
polarizao da molcula.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do frmaco, portanto,
geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do
que os seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes teraputicas e txicas
so mais persistentes.
A ao quimioterpica dos compostos nitrados conseqncia de sua reduo
aminas, como na figura a seguir.

NH2

NH2

CH3

Anfetamina
(estimulante)

CH3
HO
4-hidroxianfetamina
(-) txico (-) estimulante
atividade pressora

Nitrofural

H
N

H
N

NH

NH
H2N

H2N
O

CH3

HN

Fenobarbital
(sedativo-hipntico)

CH3

HN

4-hidroxifenobarbital
(inativo)

OH

Prof. Antonio Tvora

27

Qumica Farmacutica

5. ASPECTOS ESTEREOQUMICOS DE FRMACOS

5.1. Complementaridade entre Frmaco e Receptor.
Sendo o receptor provavelmente uma poro limitada de uma macromolcula,
em geral de natureza protica, este apresentar estrutura especfica, semi-rgida, no
podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alteraes conformacionais. S assim
se explica a necessidade dos frmacos estruturalmente especficos apresentarem, em
muitos casos, conformao complementar do receptor.
As substncias qumicas que manifestam atividade farmacolgica semelhante
contm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira anloga.
Essa disposio estrica , no caso dos frmacos estruturalmente especficos, de
fundamental importncia para a interao do frmaco com o receptor.
So os fatores estricos determinados pela estereoqumica tanto do receptor
quanto do frmaco que possibilitam a formao de um complexo entre ambos e,
conseqentemente, o surgimento do efeito farmacolgico. Quanto maior for o grau
de complementaridade, maiores sero a especificidade e a atividade do frmaco.
A substituio de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposio
dos grupos constituintes de uma molcula no espao, podem modificar
profundamente a estabilidade do complexo frmacoreceptor.
A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais:
Estereoqumica da molcula;
Distncia entre tomos ou grupos;
Distribuio e configurao eletrnicas.
5.2. Estereoqumica dos Frmacos
A diferena acentuada na atividade farmacolgica de muitos estereoismeros
fornece a melhor prova da existncia de receptor.

Prof. Antonio Tvora

28

Qumica Farmacutica

5.3. Configurao Absoluta e Conformao Preferida.

Admite-se que na interao frmaco-receptor as molculas dos frmacos esto
na sua conformao preferida. Entretanto, isso no ocorre em todos os casos. Da a
razo do grande interesse em determinar no s a configurao absoluta, mas tambm
a conformao preferida dos frmacos e outros compostos biologicamente ativos.
So vrias as tcnicas usadas para isso: difrao de raios X, ressonncia
magntica nuclear (RMN), disperso rotatria ptica, dicrosmo circular e clculos de
orbitais moleculares.
A conformao de um frmaco estudada em 4 situaes principais:

Molcula isolada;
Molcula no cristal;
Molcula em soluo;
Molcula no receptor.

evidente que os resultados obtidos pelo uso de mtodos diferentes e

considerando as molculas em situaes diversas, freqentemente no so
concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordncia
quase perfeita.
5.4. Isomeria ptica.
Ismeros pticos, so substncias de mesma estrutura qumica, contudo no
superponveis. So imagens especulares um do outro.
No raro, os ismeros pticos apresentam ao farmacolgica em diferentes
graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferena de afinidade.
A potncia do composto racmico equivalente mdia das potncias dos 2
enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles.
Por manifestarem, em geral, diferenas nas atividades biolgicas, os ismeros
pticos tm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da
interao frmaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores tm
formulado teorias referentes a essa mesma interao e apresentado hipteses
relacionadas com a topografia da superfcie receptora.
Prof. Antonio Tvora

29

Qumica Farmacutica

5.4. Isomeria Geomtrica.

Ismeros geomtricos so esteroismeros que tm estrutura igual, mas
disposio espacial diferente de tomos ou grupos. Entretanto, no constituem
imagens especulares um do outro, como no caso dos ismeros pticos.
A isomeria geomtrica determinada pela restrio rotao dentro da
molcula, seja por ligaes duplas, seja por sistemas rgidos ou semi-rgidos. Podendo
explicar a alta atividade estrognica do trans-dietilestilbestrol, ao passo que o ismero
CIS inativo.

5.5. Distncias Interatmicas.

Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais em determinados
frmacos so crticas para atividade biolgica tima.
Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so estereoespecficos, isto
, a ao por eles produzida resulta da complexao com receptores orgnicos.
Quando os frmacos atuam como antagonistas metablicos, a configurao e as
distncias interatmicas se tornam de capital importncia.
O exemplo clssico o das sulfas, que apresentam notvel semelhana
estrutural, mesmo em distncias interatmicas, com o cido p-aminobenzico, de que
so antagonistas.
As distncias interatmicas foram invocadas para explicar o mecanismo de
ao, ao nvel molecular, de diversos tipos de frmacos, tais como: agentes
antiinflamatrios, antineoplsicos, hipnoanalgsicos e sulfas.
Em vrios tipos de frmacos, todavia, a distncia interatmica tima para a
atividade biolgica no apresenta correspondncia com as distncias encontradas nas
Prof. Antonio Tvora

30

Qumica Farmacutica

protenas. Isso talvez se deva possibilidade de estas poderem adotar muitas

conformaes diferentes dependendo do meio em que se encontrem.
5.6. Distribuio Eletrnica.
A distribuio eletrnica num composto qumico determina muitas
propriedades fsico-qumicas, tais como carga eletrnica, fora de ligao, distncias
interatmicas, carter da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro
eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos.
Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este
mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia
Quntica.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Prof. Antonio Tvora

31

Qumica Farmacutica

6. RECEPTORES DE FARMACOS.
6.1. Conceito e consideraes gerais.
As provas experimentais indicam que os receptores so partes integrantes de
determinadas macromolculas dos seres vivos, segmentos de protenas, complexos
lipoproticos (principalmente na membrana celular), centros alostricos de enzimas e
cidos nuclicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal inico, enzima,
Protena G ou cido nuclico.
A hiptese da existncia de receptores foi aventada em decorrncia de trs
caractersticas notveis da ao dos frmacos:
Alta potncia, onde so conhecidos frmacos que atuam em
concentraes to baixas como 10-9 a 10-11M;
Especificidade qumica devido a existncia de ismeros pticos com
diferenas de efeito.
Especificidade biolgica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito
acentuado sobre o msculo cardaco, mas possui ao mais fraca sobre o
msculo estriado.
Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional
do

complexo

formado

entre

anidrase

carbnica

humana

acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando mtodos

de difrao de raios X.
6.2. Receptor e Aceptor.
Receptores so macromolculas biolgicas que interagem com substncias
endgenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina).
Aceptores so macromolculas que interagem com substncias exgenas, como
certos frmacos e venenos.
Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca
de 106 a 107 receptores por clula em nosso organismo.
Prof. Antonio Tvora

32

Qumica Farmacutica

6.3. Estrutura dos Receptores.

O receptor consiste em uma entidade tridimensional elstica constituda, talvez
na maioria dos casos, de aminocidos integrantes de protenas, apresentando uma
estrutura estereoqumica complementar do frmaco e que, s vezes, aps sofrer
alterao conformacional, capaz de interagir com ele, via de regra na sua
conformao preferida, para formar um complexo unido pelas diversas foras de
ligao em jogo. Em resultado desta complexao frmaco-receptor gerado um
estmulo ou cadeia de estmulos que, por sua vez, causa uma ao ou efeito biolgico.
6.4. Formas Ativa e Inativa.
O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo,
independentemente do frmaco estar ligado a ele.
Os frmacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com
sua afinidade relativa por uma ou outra conformao.
6.5. Interao Frmaco Receptor.
A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do receptor, resulta
numa seqncia de alteraes qumicas ou conformacionais que causam ou inibem
reaes biolgicas.
A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende das caractersticas
estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, frmaco e receptor.
6.5.1. Tipos de ligao.
Para se compreender o modo e o mecanismo de ao dos frmacos
importante conhecer as foras de interao que os unem aos receptores.
A determinao destas foras por mtodos experimentais muito difcil.
A tabela a seguir apresenta no s uma relao das foras responsveis pela
complexao frmaco-receptor como tambm expe alguns exemplos tpicos de seus
efeitos.
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

33

Entre as molculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relao
anloga quela que h entre chave e fechadura, embora o fenmeno seja muito mais
complexo.

Prof. Antonio Tvora

34

Qumica Farmacutica

A fora de uma ligao depende da distncia que separa dois tomos; onde na
distncia tima forma-se a ligao mais forte.
A formao espontnea de ligao entre tomos ocorre com diminuio da
energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em
outra forma de energia, ser tanto maior quanto mais forte for a ligao.
Na formao de ligaes covalentes h diminuio de 170 a 460 kJ/mol de
energia livre, ao passo que nas interaes de Van der Waals o desprendimento desta
s da ordem de 2 a 4 kJ/mol.
Quanto maior for a variao da energia livre, maior ser a proporo de tomos
na forma ligada.
6.5.2. Ligaes fracas.
Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o receptor so
relativamente fracas: inicas, polares, pontes de hidrognio, transferncia de carga,
hidrofbicas, van der Waals. Em conseqncia, os efeitos produzidos so reversveis,
pois com o rompimento das ligaes frmaco-receptor tem-se o fim do efeito
farmacolgico. Tal ligao ideal para frmacos que atuem nos receptores de nosso
organismo, pois sabemos que o efeito desejado ter um tempo limitado.

Prof. Antonio Tvora

35

Qumica Farmacutica

6.5.3. Ligaes fortes.

H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos
frmacos sejam prolongados e at irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que
exercem ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e outras clulas
estranhas ao nosso organismo. Tal interao com o receptor feita por ligaes
covalentes.
Isso verdade especialmente no caso de compostos que contm anis
altamente tensos como epxidos (epxido de butadieno = agente antitumoral).
6.6. Topografia dos Receptores.
Com o fim de ajudar a compreender como se d a interao frmaco-receptor,
tm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir
indiretamente sua topografia. Entre os vrios meios usados para isso sobressaem os
seguintes:
1. Marcao covalente de grupos integrantes dos hipotticos receptores, no
raro com reagente radiativo,
2. Emprego de antimetablitos que, por terem semelhana estrutural com
metablitos, so altamente especficos, e os dados com eles obtidos
permitem a formulao de hipteses sobre a superfcie dos receptores.
3. Experincias com substncias de estrutura rgida, cujo formato tal que,
possibilita encaixe perfeito com os hipotticos receptores.
4. Estudo das relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica,
verificando qual o efeito farmacolgico da introduo de diferentes grupos
substituintes na molcula de um composto biologicamente ativo,
identificando o grupo mais favorvel e especular sobre a presena de grupos
complementares no receptor;
5. Clculos de orbital molecular realizados para determinar a conformao
preferida dos frmacos mais potentes e, assim, deduzir a posio de grupos
complementares dos receptores.
6. Estudo cristalogrfico de molculas de substncias biologicamente ativas
Prof. Antonio Tvora

36

Qumica Farmacutica

que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar,

todavia, que a conformao do frmaco no estado cristalino nem sempre
aquela do frmaco em soluo;
7. Mtodos fsicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho,
massas, RMN, espectroscopia de fluorescncia, dentre outros.
Evidentemente, os mapas de receptores de frmacos assim obtidos, de que
constam contornos superficiais, distribuio de carga e, em alguns casos, at a
presena de certos grupos qumicos so apenas hipotticos, estando sujeitos a
alteraes peridicas, medida que novos conhecimentos vo sendo acumulados
sobre este assunto to complexo e ainda no suficientemente estudado.
6.7. Isolamento de Receptores.
Diversas tentativas foram e esto sendo feitas para isolar os receptores de
frmacos contudo, at o momento, o xito tem sido muito relativo.
As dificuldades de separ-los das protenas teciduais so grandes, pois durante
o processo de extrao as foras que unem as duas entidades (frmaco e receptor) so
rompidas.
Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alterao na sua
disposio espacial e na distribuio de cargas naturais, fatores essenciais sua
interao com o frmaco.
Apesar do grande terreno que j se percorreu no caminho de isolar e
caracterizar os receptores farmacolgicos, ainda no se conhece a topografia exata e
completa de nenhum. Isso no impediu, todavia, a formulao de hipteses acerca de
sua estrutura e estereoqumica.
Os mapas hipotticos serviram a propsitos muito teis, especialmente para a
explicao racional de como os frmacos atuam e para o planejamento de novos
frmacos potenciais.
Existem 2 mtodos bsicos para o isolamento de receptores: direto e indireto.

Prof. Antonio Tvora

37

Qumica Farmacutica

6.7.1. Mtodo Direto.

Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de
substncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversvel, por covalncia, com
posterior isolamento do complexo frmaco-receptor.
O mtodo direto apresenta a inconvenincia de ser inespecfico, j que os
grupos capazes de formar tal ligao reagem no s com os grupos funcionais do
receptor mas tambm com outros stios. Um meio de reduzir ao mnimo esta
desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolcula que contm o
receptor e depois efetuar a marcao covalente.
6.7.2. Mtodo Indireto.
Consiste em identificar a macromolcula que contm o receptor mediante
emprego de substncias capazes de se complexar com ele reversvelmente, por
ligaes fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolcula.

6.8. Modificao dos Receptores de Frmacos.

Alm das tentativas de isolar receptores, realizaram-se tambm trabalhos no
sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos fsicos e qumicos.
Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor.
Entre os ltimos, utilizaram-se alteraes do pH, agentes quelantes, solventes
de lipdios, enzimas, desnaturantes de protenas e reagentes tilicos.

7. TEORIAS DA AO DOS FRMACOS.

A ao dos frmacos resulta de suas propriedades fsico-qumicas (nos
frmacos estruturalmente inespecficos) ou diretamente de sua estrutura qumica
tridimensional (nos frmacos estruturalmente especficos).
A respeito de como se daria tal interao e, portanto, sobre o modo de ao
dos frmacos, surgiram vrias teorias: da ocupao, da velocidade, do encaixe induzido e da
Prof. Antonio Tvora

38

Qumica Farmacutica

perturbao macromolecular.
7.1. Teoria da ocupao
Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico
diretamente proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo frmaco.
Tal nmero depende da concentrao do frmaco no compartimento do
receptor (local de ao) e do nmero total de receptores por unidade de rea ou
volume.
O efeito do frmaco ser tanto mais intenso quanto maior for o nmero de
receptores ocupados, portanto, a ao mxima corresponde ocupao de todos os
receptores.
Esta teoria apresenta vrias incongruncias, como:
Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a
dose, no se observa a resposta mxima.
No consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas no
causam os mesmos estmulos que os agonistas, embora se liguem, aos
mesmos receptores.
Com o objetivo de oferecer uma explicao para essas e outras incongruncias,
foi proposto modificaes teoria da ocupao, onde a interao frmaco-receptor
compreende duas fases: (a) complexao do frmaco com o receptor; e (b) produo
do efeito.
Portanto, para que um composto qumico apresente atividade biolgica
preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrnseca, que a
capacidade do complexo frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico.
Portanto tanto os agonistas e os antagonistas tm afinidade pelo receptor,
contudo somente os agonistas possuem atividade intrnseca.
importante ressaltar a diferena entre afinidade e especificidade.
A afinidade de um frmaco pode ser pelo sistema adrenrgico, contudo o
mesmo possui especificidade somente para receptores 2-adrenrgicos e no para 1,
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

39

2 e 1.
Os agonistas so constitudos de molculas pequenas contendo grupos polares
(ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela
incorporao progressiva de grupos volumosos apolares (anis aromticos), que
ajudam a estabelecer ligao mais firme com os receptores em reas acessrias,
bloqueando a ao dos agonistas.

7.2. Teoria da Charneira.

um tipo de teoria de ocupao. Baseia-se na hiptese de que existem 2
centros no receptor farmacolgico:
Especifico ou crtico, que interage com os grupos farmacofricos do
agonista;
Inespecfico, ou no-crtico, que se complexa com grupos apolares do
antagonista.
Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro
especfico por ligaes reversveis fracas, mas o antagonista se liga tambm,
firmemente por interaes hidrofbicas.
A competio entre agonista e antagonista se d no centro especfico do
receptor. E como o antagonista est ligado firmemente com o centro inespecfico do
receptor, mesmo um excesso de agonista incapaz de desaloj-lo da.

7.3. Teoria da Velocidade.

Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel para a ativao do
receptor por parte de um frmaco, pois a atividade farmacolgica funo somente
da velocidade de associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os receptores
e no da formao do complexo frmacoreceptor. Cada associao constitui um
quantum de estmulo para a reao biolgica.
Prof. Antonio Tvora

40

Qumica Farmacutica

No caso de agonistas, as velocidades tanto de associao quanto de dissociao

so rpidas (a ltima mais rpida que a primeira), com o que se produzem vrios
impulsos por unidade de tempo.
No caso de antagonistas, a velocidade de associao rpida, mas a de
dissociao lenta, o que explica a sua ao farmacolgica.
Em suma, os agonistas so caracterizados por velocidade de dissociao alta (e
varivel); os agonistas parciais, por velocidade intermediria; e os antagonistas, por
velocidade baixa.
A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupao, no consegue
explicar, ao nvel molecular, por que um frmaco atua como agonista e outro,
estruturalmente anlogo, como antagonista.
7.4. Teoria do Encaixe Induzido.
Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada no
precisa ter necessariamente topografia complementar do substrato, pois adquire tal
topografia somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal alterao
conformacional.
Portanto o centro ativo da enzima flexvel (plstico ou elstico) e no rgido
com a capacidade de voltar forma original aps se desligar do substrato.
Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biolgico produzido pelos
frmacos resulta da ativao ou desativao de enzimas ou protenas, atravs da
mudana reversvel na estrutura terciria das mesmas.
A alterao conformacional no se restringe s as protenas, pois os frmacos,
tambm apresentam estrutura flexvel podendo sofrer mudana conformacional ao se
aproximarem do local de ao ou do stio receptor. Por isso, pode-se considerar a
interao frmaco-receptor como um ajuste ou acomodao topogrfica e eletrnica
dinmica.

Prof. Antonio Tvora

41

Qumica Farmacutica

7.5. Teoria da Perturbao Macromolecular.

muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em conta a
adaptabilidade conformacional na interao do frmaco com o receptor, sendo 2, os
tipos gerais de perturbao que podem ocorrer no complexo:
1. Perturbao conformacional especfica (ou ordenamento especfico), que
condiciona a adsoro de certas molculas relacionadas com o substrato;
este o caso do agonista;
2. Perturbao

conformacional

inespecfica

(ou

desordenamento

inespecfico), que pode servir para acomodar outras classes de molculas

estranhas; neste caso trata-se de antagonista.
Caso o frmaco apresente ambas as caractersticas, teremos um agonista ou
antagonista parcial.
Tal teoria oferece base fsico-qumica plausvel para a explicao dos
fenmenos que ocorrem com o receptor ao nvel molecular.

Prof. Antonio Tvora

42

Qumica Farmacutica

8. MECANISMO DE AO DOS FRMACOS.

Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel molecular por um dos
seguintes mecanismos: ativao ou inibio de enzimas, supresso da funo gnica,
antagonismo metablico, quelao, modificao da permeabilidade das membranas
biolgicas e ao inespecfica.
Vrios frmacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. H tambm
inmeros frmacos cujo mecanismo de ao pode ser classificado em duas ou mais
das categorias.
8.1. Ativao de Enzimas.
Os frmacos que podem fornecer ons que podem: (a) interagir com um
inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a
enzima e alterar-lhe a conformao e a carga no sentido de ativ-la.
8.2. Inibio de Enzimas.
Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se quer alcanar
(fisiolgico ou estranho).
H 2 tipos principais de inibio: competitiva e no-competitiva.
Na inibio competitiva, o frmaco compete com o substrato pelo mesmo stio da
enzima com a qual se combina reversvelmente. Efetivamente, na presena de excesso
de substrato o frmaco deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo
substrato;
Na inibio no-competitiva, o frmaco combina-se com a enzima ou com o
complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num stio diferente daquele ao
qual o substrato atrado. Portanto, aps a ligao do inibidor enzima, por maior
que seja a concentrao do substrato, ele jamais desloca o inibidor.

Prof. Antonio Tvora

43

Qumica Farmacutica

8.3. Inibio Alostrica.

O antimetablito composto de estrutura qumica semelhante de um dado
metablito e essa caracterstica de complementaridade permite que ele se combine
com o centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao enzimasubstrato.
Este mecanismo vlido para as enzimas em geral, com exceo das ditas
enzimas alostricas, por terem um stio ligante diferente do centro ativo, o centro
alostrico.
Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar nenhuma semelhana
estrutural com o substrato, porque o centro alostrico e o centro cataltico esto
situados em pores diferentes da enzima.
A interao do inibidor enzimtico com o centro alostrico resulta em alterao
conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato.
Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO
(antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatrios), dentre muitos
outros.
Alguns agentes atuam inibindo processos de biossntese e metabolismo de
neurotransmissores (serotonina), mediadores qumicos (histamina) e constituintes da
parede celular bacteriana (antimicrobianos).

Prof. Antonio Tvora

44

Qumica Farmacutica

8.4. Frmacos Supressores da Funo Gnica.

grande a lista de frmacos que atuam como supressores da funo gnica.
Como representantes temos alguns frmacos dentro das seguintes classes:
antimicrobianos, fungicidas, anti-malricos, tripanomicidas, esquistossomicidas,
antineoplsicos e antivirais.
Os frmacos supressores da funo gnica podem atuar como: (a) inibidores da
biossntese dos cidos nuclicos; (b) inibidores da sntese protica.
Os inibidores da biossntese dos cidos nuclicos so poucos usados na
teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao tanto com os processos
bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro.
A sulfonamida, um anlogo estrutural do cido p-amino-benzico (pABA),
essencial para a sntese de cido flico (Folato) para as bactrias. E este ltimo
necessrio para a sntese dos precursores do DNA e RNA.
A cloroquina, que complexa-se por intercalao entre pares de bases do DNA.
Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epxidos) complexam-se com
os cidos nuclicos por aposio, formando uma ligao cruzada com os cordes
adjacentes da hlice dupla do DNA.
Os inibidores da sntese protica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas)
interferem com a traduo da mensagem gentica.
Em ambos os casos o frmaco impede que o organismo patognico sintetize
estruturas proticas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou
multiplicao. Ou ainda que passe a sintetizar protenas anormais, s vezes txicas, e
enzimas no-funcionais. Tambm importante comentar que tais frmacos podem
gerar mutaes, tanto no parasita quanto no hospedeiro.
8.5. Antagonismo.
quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor que o efeito dos
frmacos isolados.
Existem 05 tipos de antagonismo: farmacolgico, fisiolgico, funcional, metablico e
qumico.
Prof. Antonio Tvora

45

Qumica Farmacutica

8.5.1. Antagonismo Farmacolgico:

Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo reduz ou impede o
efeito do causado pelo primeiro (a nvel do receptor), e pode ser de 02 tipos:
competitivo e no competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiolgico:

Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos farmacolgicos opostos
que se equilibram, e por isso, so denominados antagonistas verdadeiros.
Ex:

- Insulina X Glucagon.
- Epinefrina X Acetilcolina.

8.5.3. Antagonismo Funcional:

Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema
enzimtico, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta
celular.
Ex:

- Histamina e Isoprenalina (no msculo liso dos brnquios).

Prof. Antonio Tvora

46

Qumica Farmacutica

8.5.4. Antagonismo Metablico:

O antagonista um anlogo estrutural do metablito normal da clula e inibe a
ao do metablito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de
metablitos: hormnios, minerais e vitaminas. O antagonista que um metablito
alterado, recebe o nome de antimetablito, onde este pode ser de 02 tipos:
Antimetablito Clssico: so os que apresentam ntida semelhana estrutural
com os metablitos normais, e podem atuar como inibidores enzimticos ou causar
sntese letal (morte celular).
Antimetablito No Clssico: so os que apresentam remota semelhana
estrutural com os metablitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais,
para impedir a formao do complexo enzima-substrato funcional.
8.5.5. Antagonismo Qumico:
O antagonista interage quimicamente com o agonista inativando-o e
produzindo substncias txicas ou pouco txicas.
Ex:

- Cu++ e enzimas.

8.6. Agentes Quelantes.

Agentes quelantes so as substncias que possuem a propriedade de combinarse com um on metlico atravs da doao de pares de eltrons e assim formar
compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.
Trs so os principais empregos de agentes quelantes em Qumica
Farmacutica:
1. Eliminao do microrganismo por quelao de metais essenciais a sua
sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro);
2. Como antdotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais
indesejveis (ons metlicos) dos organismos vivos;
Prof. Antonio Tvora

47

Qumica Farmacutica

3. Inibio de metais e enzimas metlicas para estudar suas funes em

meios biolgicos.

8.7. Ao inespecfica de frmacos.

A ao dos frmacos estruturalmente inespecficos, como alguns anestsicos
gerais, no decorre de sua interao com receptores especficos, mas resulta de suas
propriedades fsico-qumicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.
SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994.
1450 p.

Prof. Antonio Tvora

48

Qumica Farmacutica

Desenvolvimento de Frmacos
1. Fontes de Frmacos.
Antigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem
animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias.
Para estabelecer uma relao entre doena, sintoma e as drogas, alguns
estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoqumica ou iatroqumica e
fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos
da heptica, cuja forma semelhante do fgado, seriam teis no tratamento de
doenas hepticas; o aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; as razes
vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de
vernica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenas oculares; as folhas de
ervacidreira, cordiformes ajudariam nas molstias cardacas; a mucosa do estmago de
carneiro eliminaria as perturbaes gstricas.
Tal doutrina embora fundada em crenas populares e na superstio,
contribuiu, para o progresso das cincias mdicas.
Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de
determinadas plantas ou certos rgos animais, o homem comprovou que as razes do
ruibarbo tinham ao purgativa; que a mandrgora possua propriedades analgsicas;
que o fgado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glndulas adrenais
preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate,
noz, cola, guaran, cacau) eram estimulantes do SNC.
S com a descoberta de alcalides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos
frmacos recebeu grande impulso.
At 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem
natural: vegetal, animal e mineral.
A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem
antibiticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em
Prof. Antonio Tvora

49

Qumica Farmacutica

concentraes mnimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma

busca intensiva de novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm
entre vegetais e animais superiores. Essa investigao resultou na descoberta,
isolamento e identificao de mais de 3.100 antibiticos, dos quais, entretanto, menos
de cem so empregados na teraputica, pois os outros so demasiadamente txicos.
Contudo, graas ao grande progresso da Qumica Orgnica, no arsenal
teraputico predominam atualmente os frmacos de origem sinttica.
A sntese qumica vem contribuindo cada vez mais com novos frmacos,
mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reaes
qumicas e bioqumicas e dispor de eficientes e rpidos mtodos analticos e de
identificao, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia,
RMN e difrao de raios X.
Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibiticos e vitaminas
principalmente), de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese
qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semisintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais
ou microbianos, como alcalides, hormnios e antibiticos, respectivamente.
Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a
fabricao de soros e vacinas.
Atualmente possumos aproximadamente 5.000.000 substncias qumicas,
perfeitamente identificadas e caracterizadas.
A este nmero se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos.
So de uso comum aproximadamente 63.000 substncias qumicas, das quais
4.000 so frmacos e 2.000 so aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 so
aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotxicos
(tambm denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos
agrcolas).
A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e
Prof. Antonio Tvora

50

Qumica Farmacutica

microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem

sinttica aumenta.
Hoje em dia, dos frmacos mais usados na teraputica, 50% so de origem
sinttica, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5%
de origem microbiana, 3,5% de origem semi-sinttica, 3% so vacinas e 1% soros.

Origem dos frmacos mais usados na teraputica

6%

4%

3% 1%
50%

Sinttica
Vegetal

9%

Animal
Mineral
Microbiana
Semi-sinttica

10%

Vacinas
18%

Soros

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Frmacos.

O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado
norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais
utilizados hoje em dia na teraputica.
Os pases que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622
(64,0% do total); Sua, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total);
Alemanha, com 48 (4,9% do total); e Frana, com 27 (2,9% do total). O Brasil,
infelizmente, no contribuiu, neste perodo, com nenhum frmaco novo.

Prof. Antonio Tvora

51

Qumica Farmacutica

Desenvolvimento de Frmacos de 1951-1975

5,4%

4,9%

2,9%

64%

7%

USA
Sua
Inglaterra
Alemanha
Frana

A introduo de novos frmacos atualmente muito onerosa.

Na dcada passada custava 6.000.000 de dlares na Frana e 8.000.000 na
Inglaterra.
Os Estados Unidos, vm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde
a introduo de cada frmaco novo, desde a sua concepo at a comercializao,
custou cerca de 60.000.000 de dlares.
O motivo desse alto custo quando deve-se s dispendiosas fases compreendidas
na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos.
H ainda outras razes para a introduo de um novo frmaco na clnica
mdica ser to cara. Uma delas o fato de ser cada vez mais difcil desenvolver novos
frmacos.
Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos
potenciais. 47 encontraram emprego clnico.
Hoje em dia, calcula-se que necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais
e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que, desta triagem longa e
onerosa, resulte 01 frmaco de uso teraputico.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

52

Nos ltimos 20 anos, 90% dos novos frmacos foram desenvolvidos em

indstrias, 9% nas universidades e outras instituies acadmicas e 1% nos
laboratrios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das dcadas
anteriores, quando as universidades contribuam com cerca de 50%.

Prof. Antonio Tvora

53

Qumica Farmacutica

Indituies que desenvolveram frmacos no

Sec. XX
9%

1%

Indstria
Universidades
Lab oficiais

90%

3. Busca de Novos Frmacos.

Com o objetivo de descobrir novos agentes teraputicos teis, muitas
substncias esto sendo sintetizadas e testadas todos os anos.
Calcula-se que at hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000
tuberculostticos potenciais, 220.000 antimalricos potenciais, 50.000 compostos
organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais
e, s nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplsicos potenciais.
Potenciais Frmacos testados
300000
250000
220000

sulfas
tuberculostticos
antimalricos
organofosforados

40000
15000

50000

esquistossomicidas
antineoplsicos

arsenal teraputico est agora relativamente bem suprido com diversos

tipos de frmacos, tais como anti-histamnicos, antiespasmdicos, miorrelaxantes e

barbitricos. Por esta razo, novos frmacos pertencentes a um destes tipos atraem
pouco interesse.
Por outro lado, devido situao atual da teraputica, grande esforo est
Prof. Antonio Tvora

54

Qumica Farmacutica

sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplsicos,

agentes cardiovasculares, frmacos para sistemas endocrinos e nervoso central.

4. Gnese de Frmacos.
Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos
seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes
naturais, modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional.

4.1. Acaso
Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram
descobertos em laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros
pesquisadores por mero acidente.
Foi a observao alerta que resultou, na introduo, da acetanilida e
fenilbutazona como antipirticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram
para o tratamento de alcoolismo crnico, da piperazina como anti-helmntico, da
imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida
como diurtico, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um
novo grupo, das sulfonilurias como hipoglicemiantes por via oral, das
benzodiazepinas (tais como clordiazepxido) como ansiolticos.
As propriedades antipirticas da acetanilida foram descobertas por 2 mdicos
de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmcia
que aviou sua prescrio: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de
parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou reduo na sua
temperatura elevada.
As atividades antiinflamatria, analgsica e antipirtica da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente
solubilizante da aminofenazona. A ao antibacteriana da penicilina foi primeiramente
notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactrias que estava contaminada por
um fungo.
Prof. Antonio Tvora

55

Qumica Farmacutica

A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e

colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus
conduziu ao desenvolvimento das sulfonilurias, nova classe de agentes
hipoglicemiantes por via oral.
A eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por
Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmnticos. A ao
anti-helmntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismar,
farmacutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949.
As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em
1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculosttico esta
descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO.
A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas
verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente
observada por Stone e colaboradores, em 1955.
O benfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por
Kuhn, em 1958, durante uma investigao clnica de novos hipnticos potenciais da
classe de anlogos da fenotiazina.
A clorotiazida foi produto inesperado da sntese orgnica planejada por
Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a
diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbnica usado como diurtico.
Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), no
tiveram xito, mas conduziram clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e
hidrotiazidas, duas novas classes de diurticos administrados por via oral.

Prof. Antonio Tvora

56

Qumica Farmacutica

clordiazepxido,

primeiro

membro

dos

agentes

ansiolticos

benzodiazepnicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam

empenhados num programa de pesquisa cujo propsito era preparar um composto
qumico diferente, tendo tipo diverso de ao.
Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como
anticonvulsivantes. Na sntese planejada desta nova classe de substncias surgiram
dois resultados inesperados: a desidratao de o-acilaminoaldoximas ou cetoximas no
forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-xido, e a aminao por
metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-xido, no ocorreu como
desejado resultando na expanso do anel, gerando o clordiazepxido e cujas
propriedades sedativas, miorrelaxantes e antconvulsivantes semelhantes s dos
barbitricos so utilizadas para o alvio da tenso, apreenso, ansiedade, angstia e
outros
das

sintomas
neuroses.

Prof. Antonio Tvora

57

Qumica Farmacutica

4.2. Triagem Emprica.

Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas
disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que
algumas manifestem atividade til.
um mtodo no muito recompensador, pois para ter-se um novo frmaco
tem-se de submeter triagem 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos.
Uma variante deste mtodo a triagem emprica racionalmente dirigida, a qual
foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos. Desde
1940, to logo a comunidade cientfica ficou ciente da ao antibacteriana da
penicilina, esta ampla triagem emprica em grande escala resultou na descoberta de
muitas centenas de antibiticos, mas somente menos de 100 so usados em medicina
humana ou veterinria.
Outro exemplo de triagem emprica racionalmente dirigida o isolamento e
identificao de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos frmacos
so em si mesmos inativos, mas devem a sua ao aos metablitos, como a acetanilida
e fenacetina: estes 2 frmacos so metabolizados a paracetamol, que exerce a principal
ao analgsica. Por esta razo o paracetamol foi introduzido na teraputica, ao lado
da acetanilida e fenacetina, h muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.
NH

NH

CH3

O
ACETANILIDA

CH3

NH

O
HO
PARACETAMOL

CH3

O
H3C

O
FENACETINA

4.3. Extrao de fontes naturais.

Durante sculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de rgos
animais para o tratamento de vrias doenas. E devido aos bons efeitos produzidos
por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada.
Diversos medicamentos como antibiticos, vitaminas e hormnios, resultaram
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

58

da purificao de extratos (como alcalides) e do isolamento e identificao de seus

princpios ativos.
Cerca de 160 frmacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos
ndios norte americanos.
Em 1960, 47% dos frmacos prescritos pelos mdicos nos EUA provinham de
fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibiticos.

Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espcies

vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os
aspectos qumico e farmacolgico, de se esperar o aumento do arsenal teraputico
com novos frmacos de origem vegetal.
Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espcies vegetais
brasileiras at hoje foram estudados somente alguns dos constituintes qumicos de
cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituio qumica dos
99,6% restantes da flora nacional.
Os animais marinhos foram, at agora, pouco explorados como fontes
potenciais de novos frmacos. Onde uma dada espcie de tubaro tem sido estudada
como fonte de princpios ativos de interesse teraputico.
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

59

4.4. Modificao molecular.

Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o
mais recompensador.
Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica.
Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao
biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos
compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco
matriz.

Prof. Antonio Tvora

60

Qumica Farmacutica

CH3

H3C

CH3

N
clorpromazina (1952)

prometazina (1947)

CH3

CH3
Cl

fisostigmina (1925)
CH3

CH3

CH3

H3C

CH3
N

HN

CH3
O

O
CH3

neostigmina (1928)

N
H3C

CH3

Vantagens deste mtodo:

1. Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos apresentarem
propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que aqueles
selecionados ou sintetizados ao acaso;
2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores;
3. Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro;
4. Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade;
5. Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o
prottipo.
Objetivos deste mtodo:
1. descobrir o grupamento farmacofrico;
2. Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o
prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de
administrao, estabilidade e custo de produo.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

61

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

62

Prof. Antonio Tvora

63

Qumica Farmacutica

5. Processos Gerais.
02 processos gerais podem ser utilizados no mtodo da modificao:
Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou disseco;
Associao molecular ou conjuno.
5.1. Simplificao molecular.
Consiste na sntese e ensaio sistemticos de anlogos cada vez mais simples do
composto matriz, tais

anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou

prottipo.
O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito
complexa.
Como exemplos deste processo de simplificao temos a seguir:

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

64

5.2. Associao molecular.

Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do
composto matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto
matriz ou todas elas. Distinguem-se trs tipos principais de associao:
Adio molecular: associao de grupos diferentes mediante foras
fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio);
Replicao molecular: associao de grupos idnticos atravs de
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

65

ligao covalente. Se a associao for de 02 grupos, teremos

duplicao molecular; se for de 03, triplicao molecular; e, assim
sucessivamente, tem-se tetraplicao, pentaplicao e hexaplicao
moleculares;
Hibridao molecular: associao de grupos diferentes ou mistos
atravs de ligao covalente.

Prof. Antonio Tvora

66

Qumica Farmacutica

6. Processos Especiais.
Alm dos 02 processos gerais, o mtodo da modificao molecular utiliza
diversos processos especiais, agrupados em 02 classes:
Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade
de uma molcula, por processos como: fechamento ou abertura de
anel; formao de homlogos mais baixos ou mais altos; introduo
de ligaes duplas; introduo de centros opticamente ativos;
introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos;
Alteraes de propriedades fsicas e qumicas, incluindo estado
eletrnico, pela da introduo, substituio ou modificao espacial
de determinados grupos na molcula.

6.1. Fechamento ou abertura de anel

Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestsicos locais
sintticos, estradiol e dietilestilbestrol.
fisostigmina (1925)
CH3

CH3

CH3

H3C

CH3
N

HN

CH3
O

CH3

neostigmina (1928)

CH3

N
H3C

CH3

OH
dietilbestrol

HO

CH3

estradiol
HO

H3C

OH

Prof. Antonio Tvora

67

Qumica Farmacutica

6.2. Formao de homlogos mais baixos ou mais altos

Infelizmente, no possvel estabelecer regras rgidas para as propriedades
farmacolgicas de compostos homlogos. Contudo, nas sries alcnicas e
polimetilnicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, at atingir um
mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso mais
observado em frmacos estruturalmente inespecficos (hipnticos, anestsicos gerais,
e desinfetantes), contudo tambm ocorre, raramente, em frmacos estruturalmente
especficos (anestsicos locais);
6.3. Introduo de ligaes duplas
Pode originar um composto com atividade biolgica diferente daquela
apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a)
modificao da estereoqumica do frmaco e (b) modificao das propriedades fsicoqumicas;
6.4. Introduo de centros opticamente ativos
Modificando-se a estereoqumica da molcula do frmaco, pode-se alterar, s
vezes drasticamente, sua atividade farmacolgica.
Como exemplos, temos:
Os (-)-aminocidos so ou inspidos ou amargos, mas os (+)aminocidos so doces;
A (+)-cortisona ativa, contudo a (+)-cortisona inativa.
Dos 4 ismeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo ativa;
O cido L-(-)-ascrbico possui propriedades antiescorbticas, ao
passo que o cido (+)-ascrbico no;
D-(-)-isoprenalina 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora
que a L-(+)-isoprenalina;
A (+)-muscarina 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina;
Prof. Antonio Tvora

68

Qumica Farmacutica

6.5. Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos apolares

Geralmente usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa.
Na figura abaixo, observa-se que a diferena entre agonistas e antagonistas a
presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel lactmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ao cataltica da -lactamase
(antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na
proximidade do anel impedem por obstruo estrica a aproximao da enzima,
tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

Prof. Antonio Tvora

69

Qumica Farmacutica

6.6. Substituio isostrica (Bioisosterismo)

Grupos isostricos e bioisostricos so muito aplicados no planejamento de
frmacos, para modificao molecular de frmacos j conhecidos, ou no planejamento
racional de antimetablitos.
Em 1919, Langmuir definiu issteros como sendo compostos ou grupos de
tomos que tem o mesmo nmero e disposio de eltrons, como: N2 e CO, N2O e
CO2, N3 e NCO-.
Os issteros caracterizam-se por propriedades fsicas semelhantes.
Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idia de que com a
adio de um tomo de hidrognio com o seu eltron solitrio a outro tomo resulta
no que se convencionou chamar pseudo-tomo. Algumas das propriedades fsicas
deste pseudo-tomo so anlogas s do tomo que apresenta um eltron mais.
Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu issteros como sendo tomos, ons ou
molculas em que as camadas perifricas de eltrons podem ser consideradas
idnticas.

Prof. Antonio Tvora

70

Qumica Farmacutica

Atualmente, issteros tambm so grupos que possuem configuraes

eletrnicas e estricas semelhantes, a despeito do nmero de eltrons compreendidos.
o caso dos seguintes grupos:
Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR);
Cetnico (CO), e sulfnico (SO2);
Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3).
Por

exemplo,

histamnicos a seguinte:

estrutura
X
R1

geral

dos

anti--

R2
N
R3

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos issteros :O, NH ou CH2.
Outro exemplo o dos agentes anticolinrgicos, cuja frmula geral a mesma
acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos issteros: -COO-, -CONH-, COS-.
Friedman introduziu o termo bioissteros para significar compostos que
preenchem a mais ampla definio de issteros e que possuam o mesmo tipo de
atividade biolgica, mesmo que antagnica.
Portanto, devem existir 2 tipos de issteros:
Issteros clssicos: os abrangidos na definio de Erlenmeyer, os
Prof. Antonio Tvora

71

Qumica Farmacutica

representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes

anelares como S- e -CH=CH-;
Issteros no-clssicos: os que do origem a um composto com
disposio estrica e configurao eletrnica semelhantes s do
composto matriz, como:

H e F, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -

PO(OH)NH2.

Mesmo que no seja possvel o isosterismo puro, os princpios do isosterismo e

bioisosterismo so muito empregados para modificar a estrutura de compostos
biologicamente ativos.
Mediante tal substituio obtm-se no s produtos de ao idntica dos
compostos que serviram de modelo, mas tambm antagonistas.
Podem ser citados vrios exemplos de equivalentes de produtos naturais, parametablitos, para-vitamnas, para-hormnios e mimticos, bem como seus
antagonistas especficos, antimetablitos, antivitaminas e anti-hormnios, obtidos
aplicando-se o conceito de isosterismo.

Prof. Antonio Tvora

72

Qumica Farmacutica

Ultimamente, est sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em

alguns frmacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos
derivados de colina, barbitricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.

H
N

H3C
O

CH3
Si

O
N
H

O
Salbarbitricos
(hipntico)

6.7. Mudana de posio ou orientao de certos grupos

A posio de certos grupos s vezes essencial para uma dada atividade
biolgica. Por exemplo, dos trs ismeros do cido hidroxibenzico somente o ohidroxi ativo, porque pode formar ponte de hidrognio intramolecular e, deste
modo, agir como quelante.

Prof. Antonio Tvora

73

Qumica Farmacutica

Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades antispticas diferentes: o p-clorofenol o mais ativo, em conseqncia da posio do
tomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito
indutivo

negativo

no

sentido

de

realar

acidez do fenol.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

74

6.8. Introduo de grupamentos alquilantes

Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ao
prolongada aos frmacos devido formao de ligao covalente no local de ao
(DNA ou enzimas).
Eles so utilizados especialmente em agentes antineoplsicos.

Estes grupos esto indicados na tabela abaixo.

Formam um on carbnio, que pode sofrer ataque nucleoflico por parte de
tiis, aminas, fosfatos e cidos carboxlicos.

Prof. Antonio Tvora

75

Qumica Farmacutica

6.9. Modificaes para inibir ou promover estados eletrnicos diversos

Determinados grupos qumicos produzem 2 efeitos eletrnicos importantes:
indutivos e conjugativos.
Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades fsicas, qumicas e biolgicas.
6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostticos)
Resultam de migraes eletrnicas ao longo de ligaes simples, em virtude da
atrao exercida por determinados grupos, em razo de sua eletronegatividade. Assim,
os grupos que atraem eltrons mais fortemente que o hidrognio exercem efeitos
indutivos negativos (I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que
o hidrognio manifestam efeitos indutivos positivos (+).
Os grupos que exercem efeito I so os aceptores de eltrons:
NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN;
-COOH, -COOR, -CHO, -COR;
-F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR;
-CH=CH2, -CR=CR2, -CCH.
Prof. Antonio Tvora

76

Qumica Farmacutica

Os grupos que exercem efeito +I so doadores de eltrons:

-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-.
De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, possvel dispor certos
grupos ou tomos em ordem decrescente de efeito I ou em ordem crescente do
efeito +I:
F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito I.
Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I.
Os efeitos conjugativos (ou de ressonncia) devem-se deslocalizao e alta
mobilidade dos eltrons nos compostos que com ligaes duplas conjugadas.
Os grupos que aumentam a densidade eletrnica nos sistemas conjugados
apresentam carter +R e os que diminuem tal densidade, carter R.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito R e I:
-NO2, -CN;
-CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2;
-SO2R, -CF3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I:
-O, -S, -CH3, -CR3.
Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I:
-F, -Cl, -Br, -I;
-OH, -OR, -OCOR;
-SH, -SR;
-NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR.

Prof. Antonio Tvora

77

Qumica Farmacutica

Os halognios exercem 3 tipos principais de efeitos: estricos, eletrnicos e

obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos frmacos geram compostos
estruturalmente anlogos com atividade biolgica modificada.
Exemplo do efeito obstrutivo a halogenao na posio para dos anis
aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a
hidroxilao,nessa posio, seguida de conjugao com o cido glicurnico.
fenobarbital
O

OH

HN

CH3
O
N
H

O
HN

Cl
O
O

CH3
N
H

p-hidroxifenobarbital
HN

CH3
N
H

p-clorofenobarbital

7. Explorao de Efeitos Colaterais.

Uma prtica muito comum de descobrir novos frmacos consiste em explorar
os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atravs de modificao molecular
adequada.
Vrios exemplos indicam que este mtodo recompensador.
A modificao molecular da atropina e de seu xido, escopolamina, para
explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos frmacos: midriticos,
Prof. Antonio Tvora

78

Qumica Farmacutica

antiespasmdicos, antidiarricos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e frmacos que

atuam no SNC.
A observao de que o anti-histamnico prometazina produz efeitos sedativos
sugeriu a modificao molecular deste frmaco visando a realar tal propriedade. Isto
originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicticos fenotiaznicos.
O caso clssico, o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que
manifestaram outra atividade alm da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram
muitos novos frmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostticos (sulfonas), diurticos
(tiazidas), antidiabticos (sulfonilurias), antimalricos (proguanila), anti-tireoideanos
(tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

O
H2N

S
O

(hipoglicemiante)
H3C
O

NH

NH

CH3

clorpropramida

OH

O
H3C

tolbutamida

sulfanilamida

CH3

NH

(antibacteriano)

H3C

NH
S

NH2

(hipoglicemiante)
Cl

probenecida
Cl

(tto gota)

H2N
S

proguanila

NH

NH

CH3

S
NH

Cl

S
NH

N
H

Cl

clorotiazida

hidroclorotiazida
H
N

HS
NH

(diurtico)
NH

H2N

(antimalrico)
HN

(diurtico)

CH3
N

timidazol
(anti-tireoideano)

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

79

8. Ensaio de Produtos Intermedirios.

Devido sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese
planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos
intermedirios.
Seguindo-se este mtodo, foram descobertos vrios frmacos.
Na sntese de tuberculostticos, um intermedirio (a isoniazida) era mais ativo,
que o produto final, sendo agora utilizada na clnica.

9. Anlogos, Pr-Frmacos e Latenciao de Frmacos.

Sero estudados em um captulo especial.

10. Planejamento Racional de Frmacos.

Consiste originalmente em uma srie de programas postos em prtica com o
propsito de descobrir novas substncias qumicas que possam ser usadas em
medicina, quer para a cura ou preveno de doena, quer para o restabelecimento da
sade fsica ou mental .
Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciao e
pr-frmacos.
O grande sonho dos qumicos farmacuticos e dos farmacologistas, porm, tem
sido obter frmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto ,
frmacos sob medida, que apresentem ao farmacolgica especfica.
Vrios recursos tm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades
de xito, todavia, so escassas. Em geral, preciso sintetizar e depois ensaiar milhares
Prof. Antonio Tvora

80

Qumica Farmacutica

de novos compostos qumicos antes que 01 chegue ao uso clnico.

Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de frmacos, devem
possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito.
Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos frmacos
necessitam de conhecimentos profundos e modernos de vrias reas do
conhecimento humano, principalmente as seguintes: Qumica, Bioqumica, Biologia
(Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e
Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica).
Nas suas investigaes, devem aplicar o mtodo cientfico de trabalho e
formular hipteses vlidas.
Assim armados, tm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo.
Em suma, o planejamento racional de frmacos consiste em utilizar os
conhecimentos ora disponveis, mormente aqueles relacionados com:
Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular;
SAR e QSAR;
Receptores de frmacos e topografia de receptores;
Modo de interao frmaco-receptor;
Efeitos farmacolgicos de grupos qumicos especficos;
Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos
frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos;
Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e
parasitos, quando se desenvolve novos quimioterpicos.
Lanando mo destes conhecimentos, nos ltimos anos o arsenal teraputico
foi enriquecido com diversos frmacos novos.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

81

11. Inibidores de Enzimas.

So frmacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funes
especficas no organismo humano e do parasita.
Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas a
substituio isostrica em molculas de substratos das mesmas, tendo-se como
exemplo:
Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da
biossntese da histamina;
Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do cido
rico, responsvel pela gota;
Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da
depresso.

Prof. Antonio Tvora

82

Qumica Farmacutica

12. Antimetablitos.
So frmacos que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos
celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem
executar seu papel normal.
Geralmente so planejados, por substituio isostrica de certos grupos
qumicos de metablitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a
sulfanilamida.
O
H2N

S
O

H
N

N
NH2

N
N

sulfanilamida

alopurinol
OH

A incorporao destes antimetablitos nos processos biolgicos de uma clula

determina a morte da mesma, da o nome de sntese letal dado a este processo.
Os grupos isostricos utilizados para converter um metablito em
antimetablito so chamados grupos deceptores.
Tais frmacos so classificados em antimetablitos clssicos (metotrexato e
aminopterina), com alta semelhana ao metablito original, e os no clssicos com
remota semelhana com os metablitos, tendo-se como exemplo destes temos os
antimalricos (pirimetamina e cicloguanila).
H3C

NH2

NH2

H3C
H3C

NH2
Cl

NH2
Cl

pirimetamina

cicloguanila

Prof. Antonio Tvora

83

Qumica Farmacutica

13. Agentes Alquilantes.

Estes frmacos, usados na maioria como antineoplsicos, foram planejados
para alquilar certos grupos presentes nas macromolculas de clulas cancerosas.
Infelizmente, so destitudos de seletividade e, so txicos.

14. Antdotos.
Alguns frmacos usados como antdotos resultaram do planejamento racional
de compostos qumicos.
Outro exemplo a pralidoxima, planejada para ser reativador da
acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o
mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

Prof. Antonio Tvora

84

Qumica Farmacutica

Latenciao de Frmacos
1. INTRODUO.
Ainda hoje, existem diversos frmacos (alguns muito potentes) com
caractersticas fsico-qumicas, organolpticas, farmacocinticas, farmacolgicas e
toxicolgicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicao clnica (HAN &
AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).
Para otimizar as caractersticas fsico-qumicas de um frmaco pode-se derivar
certos grupos funcionais polares com pequenas molculas orgnicas biorreversveis,
mascarando tais caractersticas sem alterar permanentemente as propriedades da
molcula. Tal estratgia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais
como lcoois so convertidos em steres os quais podem ser rapidamente hidrolisados
in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).
O processo existente para a superao dos problemas anteriormente referidos e
para a busca de novos compostos qumicos teraputicos a latenciao de frmacos, onde
o termo latente significa: presente ou existente, mas no manifestada, exibida ou
desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).
A latenciao de frmacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste
na transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante
reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele.
Entretanto, somente em meados da dcada de 70, quando pesquisadores comearam a
localizar os alvos dos frmacos no organismo e compreender a farmacocintica dos
mesmos que o processo de latenciao tomou uma direo mais definida (CHUNG
& FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000).
O frmaco latente uma espcie de Cavalo de Tria, uma vez que este engana o
organismo, mas no para destru-lo e sim para ajuda-lo.
Tanto o frmaco latente quanto o anlogo, possuem estruturas qumicas similares,
mas as propriedades biolgicas desses compostos diferem do frmaco matriz quanto
Prof. Antonio Tvora

85

Qumica Farmacutica

a(o): atividade, potncia, biodisponibilidade, sntese, espectro de ao, ndice

teraputico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988).
Um anlogo muitas vezes difere do frmaco prottipo em um s tomo ou em um
grupo de tomos que geralmente sustentam o frmaco matriz. Todavia, estruturalmente,
o frmaco prottipo e o anlogo possuem caractersticas farmacolgicas prprias, oriundas
de sua estrutura qumica (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

FIGURA 1. Diferenas entre Frmaco, Pr-frmaco e Anlogo.

Nos ltimos anos a latenciao tornou-se uma das principais ferramentas no
desenvolvimento de novos quimioterpicos para o combate s maiores enfermidades
na atualidade como o cncer e a SIDA (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Muitas razes relacionadas ao frmaco matriz justificam a busca por novos
frmacos latentes. So elas:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Inconvenientes farmacocinticos;
Elevada toxicidade;
Baixa estabilidade qumica;
Solubilidade inapropriada;
Odor e paladar inconvenientes;
Dor no local da administrao;
Formulao farmacutica de difcil preparo.
Prof. Antonio Tvora

86

Qumica Farmacutica

Os principais inconvenientes farmacocinticos incluem:

1.

A deficincia de biodisponibilidade oral (devido polaridade e/ou

solubilidade);
2.

Insignificante distribuio especfica no local de ao;

3.

Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biolgicas (mucosa

gstrica, pele, crnea e barreira hematoenceflica) que separam o frmaco de

seu local de ao (BUNDGAARD, 1981).
As formas latentes de frmacos podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos
alvo.
Em 1958 Albert definiu pr-frmacos como qualquer composto o qual sofre
biotransformao antes de exibir seus efeitos farmacolgicos.
Uma definio expandida, considera um pr-frmaco como um frmaco ativo,
quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual convertido no frmaco
matriz dentro do organismo antes ou aps alcanar seu local de ao por um ataque
qumico ou enzimtico ou de ambos; (FIGURA 2).

FIGURA 2. Diagrama esquemtico do conceito de pr-frmaco.

Os pr-frmacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento,
para permitir o aprimoramento das propriedades do frmaco matriz, tais como:
1.

Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco matriz;

Prof. Antonio Tvora

87

Qumica Farmacutica

2.

Sua sntese no deve ser significativamente mais expansiva do que a do

frmaco matriz;
3.

A ligao entre o frmaco matriz e o transportador deve ser desfeita in

vivo, por via qumica ou enzimtica;

4.

O transportador no deve ser txico;

5.

Possuir cintica adequada, assegurando nveis eficazes do frmaco no

local de ao;
6.

Possuir cintica adequada, minimizando tanto a biotransformao direta

do frmaco matriz quanto sua inativao.

O desenvolvimento de pr-frmacos tem como objetivo resolver diversos
problemas relacionados aos frmacos atuais, tais como:
1.

Alterar a farmacocintica do frmaco in vivo, para melhorar sua absoro,

distribuio, biotransformao e excreo;

2.

Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos;

3.

Aumentar sua especificidade;

4.

Melhorar sua durao de ao;

5.

Melhorar sua solubilidade e estabilidade.

A vantagem do desenvolvimento de pr-frmacos a facilidade de obteno de

novos compostos, no considerados me to e portanto, passvel de patentes.
Os principais grupos reversveis utilizados no desenvolvimento de prfrmacos esto listados em KOROLKOVAS, 1988.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

88

2. MACROMOLCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE

FRMACOS.
O uso de macromolculas como transportadores um dos sistemas baseados
no princpio da latenciao para diminuir toxicidade de um frmaco (STELLA, 1991;
TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
A quimioterapia para tratamento do cncer um bom exemplo desta aplicao
devido alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, so na sua maioria,
desprovidos de seletividade (TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
Vrias macromolculas biolgicas naturais e sintticas tm sido empregadas
como transportadores de agentes quimioterpicos, partindo-se do conhecimento de
que as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos
tecidos normais.
A estrutura anatmica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuio
do frmaco no espao intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade
microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, assim, a penetrao de
macromolculas, (2) alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de
macromolculas e, (3) a falta de sistema linftico para drenagem, resultando em
acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987;
OCONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al,
1987, 1990).
Os transportadores polimricos (macromolculas) devem apresentar as
seguintes caractersticas (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser,
de preferncia, biodegradvel; (2) no apresentar toxicidade ou antigenicidade
intrnseca; (3) no acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para
ligao qumica; e (5) manter a atividade original do frmaco liberado at que este
atinja o local de ao.
A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO
1 e FIGURA 3).
Prof. Antonio Tvora

89

Qumica Farmacutica

QUADRO 1. Classificao de macromolculas utilizadas como transportadores no

especficos.
Macromolculas naturais
Protenas (albumina, globulina);
Polissacardios (dextrano, quitina, quitosano, inulina);
cidos nuclicos (DNA).
Macromolculas sintticas
cidos

poliamnicos

(polilisina,

cido

poliasprtico,

cido

poliglutmico).
Macromolculas mistas
Copolmero de anidrido estireno de cido malico (SMA)
Copolmero de anidrido ter divinil malico (DIVEMA)
Copolmero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA)
Polietilenoglicol (PEG),
lcool polivinlico (PVA).
Fonte: CHUNG & FERREIRA, 1999.

Prof. Antonio Tvora

90

Qumica Farmacutica

HO

OH
HO HO

OH

OH

OH

HO HO

HO HO

CH2OH

dextrano

CH2OH

O
O

OH

OH

HO
NH2

NH2

COOH

quitosana

COOCH3

O
O

OH

OH
OH

pectina

OH

COOH

CH2OH

SO 3HO.

OH

OH

OH

HN

CH3

sulfato de
condroitina

O
O

O
HO

OH

HO

O
O

HO

HO

OH

O
HO

O
OH HO
O
HO

HO
O

HO

O
OH
O

HO
O

O
HO

HO
O

HO

OH
HO
O

OH

HO

HO

OH O

HO

HO

HO

CH2

inulina

FIGURA

OH

3.

ciclodextrina

Estrutura

de

alguns

transportadores para pr-frmacos.

Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e
1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) polimricas de
doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polmero
poli(etilenoglicol)-(cido poli asprtico) atravs de ligao peptdica (aminogrupo do
Prof. Antonio Tvora

91

Qumica Farmacutica

frmaco e grupo carboxlico do cido asprtico da cadeia polimrica), conferindo

carter anfiflico ao conjugado.

FIGURA

4.

Representao

de

uma

micela.

Disponvel

(www.bioq.unizar.es/EMvirtual/OK1agua/micelas.JPG).

Acesso

em
em

25/02/2003.
A micela obtida apresentou caractersticas hidrofbicas internas revestida,
externamente, pela parte hidrofbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se
mais potente que o frmaco livre em relao leucemia e tumores slidos em
camundongos (YOKOYAMA et al, 1990 e 1991).
Acredita-se que os mesmos apresentem atividade citotxica sem a liberao da
doxorrubicina, uma vez que a sua ligao com o polmero bastante estvel
(YOKOYAMA et al, 1990). possvel, mediante ajuste do tamanho da micela,
conseguir frmacos dirigidos a clulas especficas.
Transportadores peptdicos: derivados de aminocidos ou peptdios tm sido
utilizados como transportadores com o intuito de diminuir a toxicidade e/ou
melhorar a biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) (CLERICI et al,
1994; NISHIDA et al, 1994; VITOLS et al, 1995).
A utilizao de peptdios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e
colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de frmacos altamente
txicos, como os antineoplsicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e
colaboradores sintetizaram pr-frmacos peptdicos de doxorrubicina, planejados
Prof. Antonio Tvora

92

Qumica Farmacutica

racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pr-frmacos poderiam ser

ativados localmente em razo dos elevados nveis de plasmina produzidos em certos
tumores slidos, atravs da ao de ativadores de plasminognio associados ao tumor.
Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptdicos em
relao ao frmaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo no foram satisfatrios,
possivelmente por deficincia na transformao do pr-frmaco em sua forma ativa.
Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos
derivados de aminocidos e peptdios de primaquina com atividade antimalrica e
demostraram que estes derivados eram menos txicos que a primaquina. Os peptdios
utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplsicos.
2.1. Exemplos de pr-frmacos polimricos:
Vlieghe e colaboradores (2002) desenvolveram a kappa-carrageenan-3'-azido-3'deoxythymidine, um pr-frmaco recproco polimrico derivado de zidovudina,
possuindo como transportador a kappa-carragenina, a qual apresenta atividade antiHIV intrnseca (FIGURA 5).

FIGURA 5. Pr-frmaco polimrico da zidovudina (VLIEGHE et al, 2002).

Os pr-frmacos polimricos, alm de promover liberao lenta do frmaco
matriz, tambm podem diminuir a toxicidade do frmaco, aumentando sua
seletividade. Neste sentido, o pr-frmaco polimrico PK-2 (HMPA-doxorrubicinagalactosamina) (FIGURA 6), foi planejado contendo um grupo stio dirigido ao fgado
e encontra-se em fase clnica II, para o tratamento de carcinoma hepatocelular e
doenas secundrias do fgado (FERRY et al, 1999).
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

93

FIGURA 6. Pr-frmaco polimrico frmaco PK-2 (HMPA-doxorrubicinagalactosamina, hepato-especfico) (FERRY et al, 1999).
Recentemente, Duncan e colaboradores (1999), verivicaram que o pr-frmaco
antitumoral PK1 (HPMA-Gly-Phe-Leu-Gly-doxorrubicina), no apresenta toxicidae /
imunogenicidade. Alm de obter bons resultados em estudos de modelos de tumores
slidos in vivo, demonstrando que os pr-frmacos acumulam-se em maior
concentrao que os frmacos matrizes.
Os dados obtidos com PK-1 podem ser explicados com base de que as
caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos
tecidos normais (FIGURA 7) (TAKAKURA & HASHIDA, 1994). A estrutura
anatmica dos vasos tumorais desempenha papel importante na distribuio do
frmaco no espao intersticial; estes apresentam aumento da permeabilidade
microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, dessa forma, a penetrao de
macromolculas (JAIN, 1987). Alm disso, os tecidos tumorais so caracterizados,
tambm, por alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de
macromolculas e, a falta de sistema linftico para drenagem resulta em acmulo de
macromolculas no interior dos tecidos tumorais (efeito EPR Enhanced Permeability
and Retention) (OCONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986;
TAKAKURA et al; 1987, 1990).

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

94

FIGURA 7. Caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais e normais

(TAKAKURA & HASHIDA, 1994).
Quando o frmaco administrado intravenosamente, ocorre:
1. distribuio dentro do espao vascular;
2. penetrao atravs da parede microvascular;
3. movimento atravs do espao intersticial;
4. interao com a superfcie celular.
Com base nestes estudos, novas estratgias foram propostas para o
desenvolvimento de polmeros teraputicos de segunda gerao. Entre estas esto os
sistemas de liberao lisossomotrpico e intracitoplasmtico e sistemas PDEPT
(Polymer-Directed Enzyme Prodrug Therapy) e PELT (Polymerenzyme Liposome Therapy)
(DUNCAN et al, 2001). A FIGURA 8 mostra de forma esquemtica destes novos
sistemas.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

95

FIGURA 8. Representao esquemtica dos sistemas PDEPT e PELT (DUNCAN et

al, 2001).
Os pr-frmacos polimricos tambm so utilizados em conjunto com outras
tecnologias para melhoria da atividade. A FIGURA 9

mostra a conjugao de

frmacos a cido poli-(D-Lltico-co-gliclico) (PLGA) para utilizao em

microsferas de liberao controlada (OH et al, 1999)

FIGURA 9. Ilustrao esquemtica do sistema conjugado frmaco-PLGA (OH et al,

1999)
Em 1999, Yura e colaboradores prepararam o FK 506-dextrano (FIGURA
10), pr-frmaco polimrico derivado de tacrolimus (FK 506) e dextrano. O FK 506
um agente imunosupressor extremamente potente (cerca de 100 vezes mais potente
que a ciclosporina), utilizado em teraputica (EUA, Europa e Japo) na preveno de
rejeies em transplantes de fgado e rins. Entretanto, a utilizao deste frmaco na

Prof. Antonio Tvora

96

Qumica Farmacutica

teraputica requer a administrao de injees freqentes ou infuses prolongadas

causando srios efeitos adversos, especialmente toxicidade renal.
Contudo, os resultados obtidos por Yura e colaboradores, demonstraram
vantagens na utilizao do pr-frmaco em relao ao frmaco matriz (FK 506), pois
o mesmo permanece por mais tempo ntegro na circulao sangnea, levando uma
reduo substancial dos efeitos adversos.

FIGURA 10. Pr-frmaco polimrico FK 506-dextrano (YURA et al, 1999).

As camptotecinas (CTPs), tais como itinotecano (CPT-11) e topotecano,
disponveis clinicamente, representam uma classe muito promissora de antitumorais,
apesar de sua toxicidade. Sendo mielosupresso, toxicidade gastrintestinal e diarria os
principais problemas observados clinicamente. Neste sentido, Okuno e colaboradores
(2000), sintetizaram um pr-frmaco polimrico denominado de T-0128. Este
composto um derivado do anlogo da CPT, o T-2513, que utilizando o
carboximetilado-dextrano, como transportador e o tripeptdeo Gly-Gly-Gly como
agente espaante (FIGURA 11), objetiva alterar o comportamento farmacocintico,
diminuindo sua toxicidade e aumentando sua eficcia. Onde os resultados deste
estudo demonstraram que o pr-frmaco polimrico T-0128 derivado de T-2513
promoveu regresso de tumor slido, alm de encontrar-se em concentrao tecidual
superior ao frmaco matriz.

Prof. Antonio Tvora

97

Qumica Farmacutica

FIGURA 11. Estruturas do T-0128, T-2513, CPT-11, topotecano e SN-38. DS=

grau de substituio de grupos carboximetilados. (OKUNO et al, 2000)

3. CLASSIFICAO DE PR-FRMACOS.
Os pr-frmacos podem ser classificados como:
Bioprecursores;
Pr-frmacos clssicos;
Pr-frmacos mistos;
Pr-frmacos recprocos;
Pr-frmacos dirigidos.

3.1. Bioprecursores.
So frmacos latentes que no apresentam um transportador, pois so
molculas obtidas por modificao molecular, que devem sofrer biotransformao
(geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metablito ativo.
Prof. Antonio Tvora

98

Qumica Farmacutica

O derivado N-alquilaminobenzofenona exemplo de agente bioprecursor, pois

necessria a ciclizao do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepnico
correspondente (FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).
H3C

CH3
N

N-alquilaminofenona
X

N
O

N
N
H3C

N
Cl

N
N
H3C

X = H alprazolam
X = Cl triazolam
Cl

FIGURA-12. Representao da ativao de bio-precursores de benzodiazepnicos

(GALL, 1976; LAHTI, 1976).

3.2. Pr-frmacos clssicos.

Por si s so inativos ou menos ativos que o frmaco matriz, devendo sofrer
hidrlise (qumica ou enzimtica) para liberar a poro ativa.
So obtidos ligando-se o frmaco matriz a um transportador adequado
(geralmente lipoflico) sendo capaz de melhorar a atividade teraputica, promovendo
o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, reduo da toxicidade e
prolongamento da ao.

3.2.1. Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica.

Liao em 1999, sintetizou pr-frmacos sensveis a estearase (FIGURA 13),
obtendo aumentos significativos na taxas de liberao.

Prof. Antonio Tvora

99

Qumica Farmacutica

FIGURA 13. Sistema de pr-frmacos sensveis a esterase baseados na cumarina

(LIAO, 1999).
Apesar de j se utilizar a abordagem clssica de derivados lipoflicos de
frmacos polares para melhorar sua permeabilidade membrana celular, tambm
pode-se sintetizar pr-frmacos onde parte de sua molcula constituda de um
transportador (glicose, peptdio ou aminocido) que facilitar a passagem do frmaco
pela membrana (HAN & AMIDON, 2000).
Dentre estes transportadores, os peptdios so os alvos mais atraentes no
planejamento de frmacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade
oral (aumentando a hidrossolubilidade) do frmaco matriz, tais como cido 5aminossaliclico, budesonida, dapsona, fenitona, hidrocortisona, levodopa, lorazepam,
metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados
com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do frmaco.
No caso do 17--estradiol, a esterificao do grupo fenlico aumentou em 5 a
7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).
CH3

OH

17 -estradiol

CH3

HO

OH

Pr-frmaco

S
O

sacarilmetil-17-estradiol

FIGURA 14. Pr-frmaco do 17--estradiol (PATEL, 1995).

Prof. Antonio Tvora

100

Qumica Farmacutica

Outro exemplo o da captao cerebral do cido 7-clorocinurenico e do cido

5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram
aumento significativo de sua captao cerebral por seus pr-frmacos de aminocidos:
L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000).
Para melhorar a absoro oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000)
sintetizaram pr-frmacos de peptdios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta
afinidade destes pr-frmacos pelo tecido intestinal, alm dos mesmos serem
transportados de forma mais eficiente do que o frmaco matriz pelas clulas tipo
Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pr-frmacos dipeptdicos
de bisfosfonatos quando comparados ao frmaco matriz.
O
O

OH
P

NH
N
H

OH

NH
HO
O

OH
P
OH
O

Pro-Phe-alendronato

OH
P

NH
N
H

OH

NH

OH

HO
P

OH
O

Pro-Phe-pamidronato

FIGURA 15. Pr-frmacos dipeptdicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et

al (2000).
Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pr-frmacos de
naproxeno

com

finalidade

de

uso

tpico,

para

tais

steres

metilpiperazinilaciloxialquil de cido 2-(6-metxi-2-naftil) propinico (3c-f) (FIGURA

16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante
ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram
significativamente mais lipoflicos que o naproxeno. Sendo o melhor pr-frmaco o
Prof. Antonio Tvora

101

Qumica Farmacutica

3c, com capacidade de permeabilidade cutnea de 4 e 1,5 vezes maior que o do

naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000)
demonstram que a caracterstica de solubilidade bifsica e a rpida hidrlise
enzimtica dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade
cutnea (liberao) do naproxeno.
X

R2

Pro-Phe-pamidronato
CH3

R1
O

O
H3CO
3c: R1= (CH2)2, R 2= CH 2, X = NCH 3
3d: R 1= (CH 2) 4, R 2= CH 2, X = NCH3
3e: R 1= (CH 2) 4, R 2= (CH2) 2, X = NCH 3
3f: R 1= (CH2)4, R 2= (CH2) 3, X = NCH3

FIGURA 16. Pr-frmacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000)

3.2.2. Pr-frmacos que auxiliam a farmacotcnica.

Alguns frmacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o
metronidazol e o -tocoferol (vitamina E) (CHO, 1982; CHUNG & FERREIRA,
1999).
Porm um grupo de pesquisadores desenvolveu um pr-frmaco de
metronidazol livremente solvel em gua para uso parenteral, o qual convertido
enzimaticamente no frmaco matriz por reaes de hidrlise (FIGURA 17) (CHO,
1982).

Prof. Antonio Tvora

102

Qumica Farmacutica

OH
HO

P
O

OH
biotransformao
enzimtica
N

H3C

NO2

H3C

NO2

metronidazol
fosfato

metronidazol

FIGURA 17. Regenerao do metronidazol por biotrasnformao enzimtica (CHO,

1982).
Devido o -tocoferol, ser praticamente insolvel em gua alm de ser
rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico (o que dificulta sua administrao
parenteral), Takata em 1995, sintetizou pr-frmacos os quais mostraram maior
hidrosolubilidade (FIGURA 18).
CH3
H3C

CH3

CH3

)3 CH3

(
HO
CH3
d--tocoferol

CH3
H3C

CH3

CH3

)3 CH3

(CH3)2N

CH3
O
ster de d--tocoferol

FIGURA 18. Pr-frmacos de -tocoferol sintetizados por TAKATA (1995)

O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em
preparaes orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, dcadas atrs, que o
frmaco tornava-se inspido quando transformado em ster palmitato (FIGURA 19).
Prof. Antonio Tvora

103

Qumica Farmacutica

Observaram, tambm, que esterases intestinais eram as responsveis pela liberao da

poro ativa no organismo (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Cl

OH

cloranfenicol

NH
Cl
palmitato
O
CH3

NO 2

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

O paclitaxel um potente antitumoral utilizado no tratamento de leucemia,
tumores slidos de mama, ovrio, crebro e pulmes. altamente lipoflico e
insolvel na gua (hidrosolubilidade < 0,004 mg/mL), sendo que para resolver tal
problema, Nicolaou e colaboradores (1993) sintetizaram pr-frmacos com a
finalidade de conferir hidrosolubilidade molcula do paclitaxel gerando os prfrmacos 1 e 2 com hidrosolubilidade de 0,5 e 1,2 mg/mL (FIGURA 20).
H3C
O
O

H3C

CH3

OH

CH3
O

HN

CH3
R1
O

HO

R1 OH (placlitaxel)

O
O

CH3

pr-frmaco - 1
R1

Placlitaxel

O
OH
O
O

OH

pr-frmaco - 2
R1
OCH3

O
OH

FIGURA 20. Pr-frmacos do paclitaxel (NICOLAOU et al, 1993).

Allen e colaboradores (2001) sintetizaram potenciais pr-frmacos de paclitaxel,
onde o protaxel (FIGURA 21), estvel em condies cidas moderadas, sendo sua
soluo para uso clnico mais estvel que a do paclitaxel, possuindo tolerncia

Prof. Antonio Tvora

104

Qumica Farmacutica

sistmica de 2,5 3 vezes maior que a do frmaco matriz, alm de ser mais efetivo
contra certos tipos de cncer humano em modelo animal (camundongos).

H3C
O

placlitaxel
O

H3C

CH3

protaxel

CH3

OH
OH

HN

CH3
OH
O

HO
O

O
O

CH3

FIGURA 21. Pr-frmaco do paclitaxel (ALLEN et al, 2001).

3.3. Pr-frmacos mistos.

So aqueles com caractersticas de bioprecursores e de pr-frmacos clssicos,
constituindo-se de uma molcula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas
reaes qumicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentrao do
frmaco ativo em um stio de ao especfico.
Um dos melhores exemplos o sistema denominado CDS (Chemical Delivery
System), o qual utiliza transportadores de ao central para atravessar a barreira
hematoenceflica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente
oxidao sendo acumulado no SNC e em seguida hidrlise, liberando a poro ativa,
diminuindo a concentrao de frmaco matriz (ativo) no sistema perifrico,
diminuindo em conseqncia a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

Prof. Antonio Tvora

105

Qumica Farmacutica

FIGURA 22. Representao da barreira hematoenceflica (BHE). Disponvel em

(www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA 23. Representao do Sistema CDS / SNC (Chemical Delivery System no

SNC).

Disponvel

(www.chemsoc.org/chembytes/ezine/images/1998/bodfig1.gif).

em
Acesso

em

26/02/2003.
Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vrios frmacos
antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina
(AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e anlogos da dideoxiadenosina, da encefalite
provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE
et al, 1990).

Prof. Antonio Tvora

106

Qumica Farmacutica

O
H3C
NH
O
N

H3C

O
OH

NH

O
O
O

zidovudina

N3

N
zidovudina - CDS

N3

CH3

FIGURA 24. Pr-frmaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al,
1990).

Prof. Antonio Tvora

107

Qumica Farmacutica

3.4. Pr-frmacos Recprocos.

Caracterizam-se por seu transportador tambm possuir atividade teraputica,
ou seja, podemos ter um pr-frmaco com atividades teraputicas diferentes ou
semelhantes, atuando por mecanismos da ao diferentes ou iguais (KOROLKOVAS,
1988; SINGH, 1994).
Os pr-frmacos recprocos no so to recentes, j que vrios compostos
foram introduzidos na teraputica antes do conhecimento de pr-frmaco
propriamente dito. A sulfassalazina, um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para
o tratamento de artrite reumatide e atualmente utilizada no tratamento de colite
ulcerativa.
Este frmaco, aps sofrer ao das azo-redutazes, libera sulfapiridina e cido 5aminossaliclico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG
& FERREIRA, 1999).
O
N

NH
S

sulfasalazina

N
N

OH

AZO-redutases
O
N

OH
O

NH
S

H2N
OH

+
NH2

sulfapiridina

OH

5-ASA

FIGURA 25. Pr-frmaco recproco de sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999).
Aps a descoberta de que o 5-ASA era o responsvel pela atividade teraputica
da sulfassalazina, foram desenvolvidos vrios outros pr-frmacos derivados do
mesmo, incluido o pr-frmaco recproco de duas molculas de 5-ASA, a olsalazina
(FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Prof. Antonio Tvora

108

Qumica Farmacutica

HOOC

COOH

HO

OH

olsalazina

FIGURA 26. Estrutura qumica do pr-frmaco olsalazina (CHUNG &

FERREIRA, 1999).
Em 1983, Ferres sintetizou pr-frmacos recprocos de antibiticos lactmicos, como ster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da
ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreo
ativa nos tbulos renais.
O
O
H3C

(A)

O
O

S
N

(B)

O
H3C

N
NH
S

H3C

CH3

NH2

FIGURA 27. Pr-frmaco recproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES,

1983).
Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da -lactamase (sulbactam)
(B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ao contra
bacterias j resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).
H2N

O
S

CH3

NH
N
O

CH3

(A)
O
O

sultamicilina

(B)
H3C

O
N

H3C
O

FIGURA 28. Pr-frmaco recproco de ampicilina + inibidor da -lactamase

(sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994).
Prof. Antonio Tvora

109

Qumica Farmacutica

Os pr-frmacos recprocos de antiinflamatrios no esteroidais, podem

reduzir seus efeitos colaterais gstricos, permitindo seu uso crnico. Como exemplos
pode-se citar os pr-frmacos de: (a) paracetamol + cido acetilsaliclico, (b)
paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida +
cido acetilsaliclico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsaliclico + outros (CHUNG &
FERREIRA, 1999).
O

CH3
N

H3C

tolmetina

+
paracetamol

NH

CH3

FIGURA 29. Pr-frmaco recproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG &

FERREIRA, 1999).

H2N

salicilamida
O

cido
acetilsaliclico
CH3

FIGURA 30. Pr-frmaco recproco de salicilamida + cido acetilsaliclico (CHUNG

& FERREIRA, 1999).

Prof. Antonio Tvora

110

Qumica Farmacutica

3.5. Pr-frmacos dirigidos.

A liberao de frmacos stio especfica via pr-frmacos, tem gerado interesse
considervel para aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de um frmaco
(HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001).
Esta classe consiste de frmacos latentes acoplados a um transportador
especfico para dados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do
frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos.
Recentemente, com o avano das tcnicas de clonagem e de expresso
controlada de genes em clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da natureza
molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possvel um
planejamento racional de pr-frmacos dirigidos (HAN & AMIDON, 2000).
Dentro desta classificao, foram desenvolvidos diversos sistemas, como:
CSDDS;
ADEPT;
GDEPT / VDEPT;
ODDS.
3.5.1. Clon-Specific Drug Delivery System CSDDS.
Este sistema consiste na utilizao de enzimas especficas produzidas pela
microbiota intestinal normal, para a liberao (ativao) do frmaco no clon
(FIGURA 31) (HAN & AMIDON, 2000).

FIGURA

31.

Representao

anatmica

do

clon.

Disponvel

em

(www.gastronet.com.br/images/colon.jpg). Acesso em 25/02/2003.

Prof. Antonio Tvora

111

Qumica Farmacutica

Desde que se conheceu a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a

existncia das azo-redutases, o uso pr-frmacos com ligaes azo tornou-se uma
forma de direcionamento intestinal atrativa. Um bom exemplo o da olsalazina
(FIGURA 32), a qual consiste em duas molculas de 5-ASA (cido 5-aminosaliclico)
(CHUNG & FERREIRA, 1999; SCHACHT, 1996).
HOOC

COOH

HO

OH

olsalazina

FIGURA 32. Estrutura qumica da olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Schacht em 1996 tambm sintetizou derivados de 5-ASA ligados a
transportadores por meio de uma cadeia espaadora de aminocidos capazes de
liberar o pr-frmaco lentamente (FIGURA 33). Os tansportadores foram o:
dextrano, PHEA (poli[N-(2-hidroxietil)-DL-aspartamida]) e PVP-MA (poly(1-vinil2-pirrolidona-co- anidrido maleico).
COOH
OH

PHEA
(CH2)n
N

dextrano

HN

PVP-MA

Espaante Lig. Azo

5-ASA

Azo-redutases
5-ASA

PHEA
dextrano
PVP-MA

HN

(CH2)n
NH2

Espaante

COOH
OH

+
H2N

FIGURA 33. Derivados 5-ASA sintetizados por SCHACHT (1996).

Outro pr-frmaco, recentemente aprovado pelo FDA, a balsalazina
(FIGURA 34), especfico ao clon, apresentando grupo azo como diretor
(www.fda.gov, 2002).
Prof. Antonio Tvora

112

Qumica Farmacutica

HOOC
NH
HO

COONa

balsalazina

FIGURA 34. Estrutura qumica da balsalazina. Disponvel em (www.fda.gov).

Acesso em 2002.

3.5.2. Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy ADEPT.

A eficcia da quimioterapia para o tratamento do cncer limitada pela
ocorrncia dos efeitos colaterais, devido os frmacos usados na quimioterapia
tradicional, no distinguirem as clulas normais das clulas neoplsicas (HOUBA,
1996).
O sistema ADEPT utiliza uma enzima acoplada a um anticorpo monoclonal
para ativar o pr-frmaco, o que aumenta, e muito, a seletividade dos agentes
anticancergenos.
Primeiramente administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima (1),
em seguida o anticorpo reconhece a superfcie de um determinado agente patognico
(2), administra-se ento o pr-frmaco (3), que quando aproxima-se do complexo
monoclonal + enzima + agente patognico, clivado (4), liberando o frmaco ativo
(5), o qual promover ao (6) contra o agente patognico (bactria, helminto, ou
clula tumoral) (FIGURA 35) (DUVAZ, 1997; HAN & AMIDON, 2000; HOUBA,
1996; WANG, 2001).

FIGURA 35. Diagrama esquemtico de ADEPT.

Prof. Antonio Tvora

113

Qumica Farmacutica

Vrias classes de tumores humanos tem se mostrado sensveis a utilizao de

diferentes combinaes de anticorpo, enzima e pr-frmaco no sistema ADEPT.
Experimentos clnicos recentes, indicam que o ADEPT pode tornar-se uma
forma de tratamento eficaz contra o cncer slido, desde que conheamos os
anticorpos especficos para ele (HAN & AMIDON, 2000).
Os anticorpos que se ligam aos antgenos de superfcie da clula tumoral, so os
componentes chave do sistema ADEPT, uma vez que conferem a localizao
especfica da ativao do pr-frmaco e consequentemente a sua seletividade.
Um dos maiores problemas na terapia do cncer a pobre vascularizao do
tecido tumoral e sua barreira fisiolgica, que tornam difcil o acesso a esse tecido,
portanto para atravessa-lo, os pr-frmacos devem ter lipossolubilidade tima e ao
invs de se utilizar anticorpos inteiros, pode-se utilizar somente os fragmentos Fab e
scFv dos mesmos para melhorar tal acesso, os quais mostraram-se eficientes
(FIGURA 36) (DUVAZ, 1997).

FIGURA 36. Diagrama esquemtico de ADEPT com um anticorpo e com o

fragmento

Fab.

Disponvel

em

(www.nature.com/nrc/journal/v2/n2/slide

show/nrc723_F4.html). Acesso em 27/02/2003.

Os pr-frmacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos
citotxicos que seus frmacos ativos correspondentes, requerendo tambm grande
conhecimento da relao estrutura e atividade biolgica (QSAR) (DUVAZ, 1997).
Tanto no sistema ADEPT como no GDEPT, prefere-se a utilizao de
enzimas que no sejam de mamferos ou no humanas, que possam catalisar
Prof. Antonio Tvora

114

Qumica Farmacutica

substratos geralmente no ativados em humanos. Portanto, as enzimas de origem

bacteriana, que pode-se controlar sua imunogenicidade so vantajosas, uma vez que
do mais especificidade.
Vrias combinaes de enzimas e pr-frmacos (QUADRO 2) j foram
propostas para os sistemas ADEPT e GDEPT, observando-se que h combinaes
mais adequadas para um sistema do que para outro, uma vez que a ativao do prfrmaco no sistema ADEPT feita no meio extracelular enquanto que no GDEPT a
ativao ocorre no meio intracelular (HAN & AMIDON, 2000).
QUADRO 2. Enzimas e pr-frmacos que tem sido propostos na terapia do
cncer.
enzima
DT diaforase

pr-frmaco

frmaco

5-(Aziridina-1-il)-2,4-

5-(Aziridin-1-il)-4-

nitrobenzamida
(CB 1954)*
Plasmina

Peptidil-p-feniletilenoaminamostarda

Carboxipeptidase
G2
Timidina quinase
(viral)

Glutamatos acido benzico

mostarda*
Ganciclovir*
6-metoxipurina
arabinonucleosideo (araM)

hidroxil-amino-2nitrobenzamida
Feniletilenoaminamostarda
acido benzico
mostarda (varias)
Ganciclovir
trifosfato
Adenina
rabinonucleosideo
trifosfato (araATP)

Citosina

5-fluorcitosina*

5-fluoruracila

Glicose

Perxido de

deaminase
Glicose oxidase

hidrognio
Xantina oxidase

Hipoxantina

Superxido,
Prof. Antonio Tvora

115

Qumica Farmacutica

perxido de hidrognio
Carboxipep

Metotrexato-alanina

Metotrexato

N-[4-(-D-

Daunorubicina

tidase A
Galactosidase

galactopiranosil)Benziloxicarbonil]daunorubicina

amigdalin

Cianeto / Cyanide

Azobenzeno mostardas

Feniletilenoamina-

Glicosidase
Azoredutas
e

mostarda (varias)

-Glutamil
transferase
Glucuronidase
-

-Glutamil-p-feniletilenodiamina
mostarda

Feniletilenoaminamostarda

Fenolmostarda-glucoronideo

Fenolmostarda

Epirubicina-glucoronideo

Epirubicina

Vinca-cefalosporina*

4desacetilvinilblastina-3-

Lactamase
Feniletilenoamina-mostardacecfalosporina*
Mostrada nitrogenada-

carboxihidrazina
Feniletilenoaminamostarda

cefalosporina
Mostradas
nitrogenadas (varias)
Fosfatase
alcalina

Fenolmostarda fosfato*

Fenolmostarda

Doxorubicina fosfato

Doxorubicina

Mitomicina fosfato

Mitomicina

Etoposideo fosfato

alcohlica
Etoposideo

Penicilina

Palitoxina-4-hidroxifenil-

Palitoxina
Prof. Antonio Tvora

116

Qumica Farmacutica

aamidase

acetamida
Doxorubicina-fenoxiacetamida

Doxorubicina
Melfalan

Melfalan-fenoxiacetamida
Citocromo

Ciclofosfamida

P-450

Ifosfamida

Fosfamida
mostrada
(+acroleina)

Nitroreduct

CB 1954

ase

5-(Aziridin-1-il)-4hidroxil-amino-2-

Derivados de 4nitrobenzilcarbonil

nitrobenzamida
Eg actinomicina
D, mitomicina C

Fonte: HAN & AMIDON, 2000.

Segundo Duvaz (1997) as enzimas do sistema ADEPT podem ser classificadas
segundo sua origem em:
Mamfera:
Fosfatase alcalina (AP);
-galactosidase (-g).
No mamfera com homologia mamfera:
Carboxipeptidase A;
E. coli -glicuronidase (-g);
E. coli Nitroredutase (NR).
No mamfera sem homologia mamfera:
-lactamase (-L);
Carboxipeptidase G2 (CPG2);
Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

117

Citosina deaminase (CD);

Penicilina G amidase (PGA);
Penicilina V amidase (PVA).
Segundo o mesmo autor o sistema ADEPT possui as seguintes vantagens e
desvantagens.
Vantagens:
Ser possvel na clnica;
Aumento de seletividade para clulas malignas;
Liberao do frmaco ativo, que tem baixo peso molecular, penetrando
facilmente na clula tumoral;
A concentrao do frmaco na clula tumoral bem maior quando o
mesmo administrado na forma de pr-frmaco;
No h necessidade de internalizao do complexo anticorpo enzima;
Amplificao do efeito uma vez que uma enzima pode atuar em
diversos pr-frmacos.
Desvantagens:
Imunogenicidade do complexo anticorpo enzima. Mas que pode ser
resolvido usando anticorpo com enzima de mamferos;
Potencial para matar clula normal devido a liberao do frmaco pela
clula tumoral morta. Mas que est sendo resolvido pelo uso de
frmacos com meia-vida curta.

Prof. Antonio Tvora

118

Qumica Farmacutica

Exemplos de pr-frmacos de agentes alquilantes.

O ZD2767 um pr-frmaco que encontra-se na fase pr-clnica de
desenvolvimento, o qual demonstrou pelo sistema ADEPT, gerar regresso de
tumores coloretais (FIGURA 37) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 37. Pr-frmaco ZD2767 (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

O pr-frmaco CB 1954, possui atividade contra carcinosarcomas em ratos e
aps sofrer ao da NR, gera um composto com atividade citotxica de 104 a 105
vezes maior que o pr-frmaco CB 1954 (FIGURA 38) (NICULESCO &
SPRINGER, 1997).

FIGURA 38. Ativao do pr-frmaco CB 1954 (NICULESCO & SPRINGER,

1997).
Em 2001 Wang e colaboradores sintetizaram um pr-frmaco constitudo por
uma cefalosporina e um anlogo do composto CC-1065. Onde por meio de testes in
vitro, o pr-frmaco mostrou ser 10 vezes menos txico que o frmaco livre, e eficaz
contra tumores em ratos (FIGURA 39).

Prof. Antonio Tvora

119

Qumica Farmacutica

FIGURA 39. Pr-frmaco derivado de cefalosporina (WANG, 2001).

Outros exemplos de pr-frmacos em ADEPT.

O pr-frmaco 5-FC (5-fluorocitosina), um agente antifngico convertido
pela enzima Citosina deaminase (CD) em um agente anticancergeno 5-FU (5fluorouracil) (FIGURA 40) (NICULESCO & SPRINGER, 1997).

FIGURA 40. Biotransformao do pr-frmaco 5-FC (Niculesco & Springer, 1997).

Niculesco & Springer (1997) descrevem o uso da enzima -glicuronidase (-g)
para regenerar a 5- fluorouridina (frmaco matriz) (FIGURA 41).

FIGURA 41. Regenerao da 5-fluorouridina partindo do pr-frmaco

(NICULESCO & SPRINGER, 1997).

Prof. Antonio Tvora

120

Qumica Farmacutica

Foram sintetizados por Wei (2000) o derivados 5-dipeptidil da 5fluorodeoxiuridina (FdU) (1a-d) (FIGURA 42), sendo estes biologicamente inativos,
contudo, podendo ser ativados pela peptildeformilase (PDF), a qual remove o grupo
formil N-terminal do dipeptdeo, para liberar o frmaco ativo FdU. Sendo o mais
interessante a informao de que esta enzima exclusiva de bactrias e ausente em
clulas de mamferos, podendo gerar potentes agentes antibacterianos (WEI, 2000).

FIGURA 42. Regenerao do frmaco matriz (FdU) a partir de seus pr-frmaco

(WEI, 2000).

3.5.3. Gene Directed Enzyme Prodrug Therapy GDEPT.

Utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pr-frmacos, os quais
podem ser transportados por lipossomas, lipdios catinicos ou vrus (retrovrus ou
adenovrus), atingindo clulas tumorais e normais.
A expresso de tais genes pode ser feita ligando os mesmos na extremidade da
seqncia downstream das unidades de transcrio especficas do tumor (FIGURA
43).
Esta abordagem tem mostrado resultados promissores em sistemas
laboratoriais (HAN & AMIDON, 2000).

Prof. Antonio Tvora

121

Qumica Farmacutica

FIGURA 43. Diagrama esquemtico do conceito de VDEPT.

Exemplos de pr-frmacos em GDEPT e ADEPT.

Em 1999 foi sintetizado um pr-frmaco (10) derivado do 2-nitroimidazol-5ilmetil carbamato, o qual, na presena de nitroredutase (NR), mostrou citotoxicidade
10 a 24 vezes maior contra carcinoma ovariano humano (SKOV3) e 15 a 40 vezes sob
hipxia (FIGURA 44) (HAY, 1999).

FIGURA 44. Ativao enzimtica do pr-frmaco 10 por meio de nitroredutase

Prof. Antonio Tvora

122

Qumica Farmacutica

(NR) (HAY, 1999).

Em 2000 foram sintetizados trs pr-frmacos (PBD) N10-(4-nitrobenzyl)
carbamato protegidos (9a, 9b e 15) e avaliados para seu uso em ADEPT e GDEPT,
usando como enzima ativadora a nitroredutase (NR), sendo que o frmaco ativo do
pr-frmaco DC-81_9a mostrou atividade 100 vezes maior contra o adenocarcinoma
humano (FIGURA 45) (SAGNOU, 2000).

FIGURA 45. Ativao enzimtica do pr-frmaco DC-81_9a, por meio de (NR)

(SAGNOU, 2000).

3.5.4. Osteotropic Drug Delivery System ODDS.

Embora muitas formas de pr-frmacos tenham sido desenvolvidas, o tecido
sseo ainda permanecia como um alvo limitado devido suas propriedades biolgicas e
a falta de um sistema circulatrio sseo semelhante ao de outros tecidos.
Recentemente fora proposto um novo e promissor sistema de liberao de
frmacos para atingir o tecido sseo via pr-frmacos, onde estes so constitudos por
uma molcula de bisfosfonato ligada a um frmaco especfico (FIGURA 46)
(HIRABAYASHI, 2001).

Prof. Antonio Tvora

123

Qumica Farmacutica

FIGURA 46. Diagrama esquemtico do conceito de ODDS.

Os Bisfosfonatos so uma nova classe de compostos sintticos estruturalmente
relacionados ao Pirofosfato, um modulador endgeno na homeostase do clcio, so
utilizados clinicamente em diversas desordens metablicas sseas, como na doena de
Paget hipercalcemia maligna, metstase ssea e osteoporose (HIRABAYASHI, 2001).
Os Bisfosfonatos tambm so conhecidos por possuir alta afinidade pelo HAP,
alm dos tecidos calcificados serem os principais alvos de acumulao dos mesmos
aps a administrao.
Utilizando esta propriedade de tropismo sseo dos Bisfosfonatos, o sistema
ODDS faz com que a liberao de frmacos nas estruturas sseas ou na medula ssea,
torne-se possvel.
Uma classe teraputica j testada por esse sistema foi o dos antiinflamatrios
no esteroidais (NAIDS) contra artrite induzida em ratos, onde constatou-se que o
sistema ODDS para o diclofenaco, um mtodo teraputico altamente potente, no
txico e com menor nmero de administraes (FIGURA 47) (HIRABAYASHI,
2001).

Prof. Antonio Tvora

124

Qumica Farmacutica

O
OH
P

Et

Et

NH
O

P
O

Cl

OH
O

NH

DIC-BP
Cl

FIGURA 47. Pr-frmaco do diclofenaco com Bis-fosfonato (HIRABAYASHI,

2001).

4. PERSPECTIVAS.
O simples avano no campo da imunologia e da biotecnologia no bastam para
o desenvolvimento de novos pr-frmacos, pois somente o trabalho conjunto de
profissionais da imunologia, enzimologia, farmacologia, histologia, biologia molecular,
qumica orgnica e outros poder trazer para o uso clnico sistemas to fantsticos
como o CDS, ADEPT, GDEPT, VDEPT e outros por vir.
5. CONCLUSO.
A sntese de pr-frmacos para o tratamento de diversas patologias, seja esta
causada por um agente patognico ou por um distrbio na fisiologia normal, tem-se
mostrado como uma via extremamente importante, racional e possvel, uma vez que
cada vez mais rpido o avano no campo da biotecnologia e da identificao de
compostos orgnicos.

Prof. Antonio Tvora

125

Qumica Farmacutica

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.
1. ALLEN, L. SELIGSON; RONALD, C. TERRY; JEROME, C. BRESSI; JAMES,
G. DOUGLASS, III; MILOS, SOVAK. A new prodrug of paclitaxel: synthesis of
Protaxel. Anti-Cancer Drugs. 12. p. 305-313, 2001.
2. AVIVA, E; AMNON, H; ELI, B; IVAN, S. A; JUKKA, M; NAAMA, E,
HANANY-ROZEN; GAL, W; DAVID, S; IRITH, G; HAGIT, C; SOILI, T;
GORDON, L. A; GERSHON, G. A Peptide Prodrug Approach for Improving
Bisphosphonate Oral Absorption. J. Med. Chem. 43. p. 3641-3652, 2000.
3. BREWSTER, M. E; BODOR, N. Adv. Drug Delivery Rev. 14. p. 177, 1994.
4. CARL, P. L.; CHAKRAVARTY, P. K.; KATZENELLENBOGEN, J. A. E.
WEBER, M. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 77. p. 2224, 1980.
5. CHAKRAVARTY,

P.

K.;

CARL,

P.

L.;

WEBER,

M.

J.

KATZENELLENBOGEN, J. A. J. Med. Chem. 26. p. 638, 1983.

6. CHO, M.J; KURTZ, R.R; LEWIS, C; MACHKOVECH, HOUSER, D.J.;
Metronidazole Phosphate: A water soluble prodrug for parenteral solutions of
metronidazole. Journal of Pharmaceutical Sciences. 71. n4. p. 410 414, 1982.
7. CHUNG, MAN-CHIN; FERREIRA, ELIZABETH IGNE; O processo de
Latenciao no Planejamento de Frmacos. Qumica Nova. v.22. n1. p. 75-84,
1999.
8. CLERICI, C. et al. Dig. Dis. Sci. 39. p. 2601, 1994.
9. DUNCAN, R.; SEYMOUR, L.W.; O'HARE, K.B.; FLANAGAN, S.; WEDGE,
P.A.; ULBRICH, STROHALM, K. J.; SUBR V.; SPREAFICO, F.; GRANDI, M.;
RIPAMONTI, M.; FARAO M.; SUARATO, A. Preclinical evaluation of polymerbound doxorubicin. J. Control. Rel. 19. p. 331-346, 1992.
10. DUVAZ, NICULESCU; SPRINGER, C. J. Antibody enzyme prodrug therapy
(ADEPT): a review. Advanced Drug Delivery Reviews. 26. p. 151 172, 1997.
11. FERRES, H. Drugs Fut. 19. p. 499, 1983.
12. FERRY, D.R.; SEYMOUR, L.W.; ANDERSON, D.; HESSELWOOD, S.;
JULYAN, P.; BOIVIN, C.;POYNER R. ;GUEST P. ;DORAN J.; KERR ,D. J.
Prof. Antonio Tvora

130

Qumica Farmacutica

Antiinflamatrios
1. CONSIDERAES GERAIS.
Os antiinflamatrios so frmacos com a finalidade de controlar o processo
inflamatrio, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo
fisiolgico nada mais do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo
danoso.
2. CLASSIFICAO.
Segundo os diferentes mecanismos de ao.
Frmacos antiinflamatrios no esteroidais (FAINES);
Frmacos antiinflamatrios esteroidais (FAIES).
Segundo a estrutura qumica.
Salicilatos;
Derivados do p-aminofenol;
cidos Aryl e Heteroarilactico;
cidos Aril e Heteroarilpropinico;
cidos Fenmicos (N-arilantranlico);
Derivados do pirazol;
Oxicams;
Inibidores Seletivos de COX-2.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

131

3. PROCESSO INFLAMATRIO.
dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatrio na Cascata do cido
Araquidnico.

Prof. Antonio Tvora

132

Qumica Farmacutica

3.1. Fosfolipase A2, COX e 5-LO.

A Ciclooxigenase ou Prostaglandina H sintetase foi inicialmente purificada em
1976 e clonada em 1988.
Recentemente foi isolada a 2a forma da COX, sendo expressada na presena de
citocinas e fatores de crescimento.
A COX-1 e a COX-2 possuem alto grau de similaridade.
Os resduos de aminocidos destas enzimas so essenciais para a transformao
do cido araquidnico em PGG2.
Inibidores seletivos de COX-2 no se ligam a Argenina 121, stio de ligao do
cido araquidnico e dos cidos carboxlicos dos inibidores de COX-1, gerando um
antagonismo no competitivo.
Fosfolipase A2

Hidrolisa os
fosfolipdios da
membrana
celular, liberando
o cido
araquidnico.

COX-1

Constitucional.
Presente em
clulas da mucosa
gstrica (muco),
hipotlamo (C) e
renais.

COX-2

Condicional, presente
somente em processos
inflamatrios.
Presente em clulas
em repouso
(vasculares, epiteliais,
muscular lisa e
fibroblastos).
Geram menor efeito
colateral gstrico e
renal.

L.O

Transforma c
Araquidnico
em uma srie
de HPETE
c.hidroxiperxieicosatetraenico

Prof. Antonio Tvora

133

Qumica Farmacutica

3.2. Prostaglandinas.
So produzidos em tecido de mamferos.
Pertencem a classe dos eicosanides (PGs, PGI, TxA, LT).
So derivados de cidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia
aliftica de cerca de 20C.
O

Estrutura geral das PGs

5

9
8

3
4

OH

10
14

12
11

13

18

16
15

17

CH3
19

20

OH

3.3. Mediadores do processo inflamatrio.

Leucotrienos.
(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4).

Prostaciclina. (PGI2).

Tromboxano A2.

- Vasodilatao na maioria dos vasos.

- Quimiotaxina.
- Brncoconstrio.
- Rubor adjacente por via intradrmica.
- Vasodilatao.
- F i b r i n l i s e.
- Inibio da agregao plaquetria.
- Vasoconstrio.
- Brncoconstrio.
- Agregao plaquetria.

PGD2.

- Vasodilatao
- Brncoconstrio.
- Inibio da agregao plaquetria.

PGF2.

- Brncoconstrio.
- Contrao do tero.
- Lutelise.

PGE2.

- Vasodilatao.
- Broncoconstrio.
- Mediador da febre e Hiperalgesia.
- Inibio da ativao de clulas
inflamatrias.
Prof. Antonio Tvora

134

Qumica Farmacutica

- Vasodilatao.
FAP
- Aumento da permeabilidade vascular
- Quimiotaxina.
- Brncoconstrio.
Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).

4. REA ou SAR dos FAINES.

Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade antiinflamatria, baseado
na estrutura dos cidos acticos indis, tendo como prottipo a indometacina.

OH

indometacina
O
H3C
N

CH3

Cl

A maioria dos FAINEs, tais como Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em

comum:
1 cido central;
1 anel aromtico ou hetero-aromtico;
1 centro lipoflico adicional (de cadeia aliftica ou outro anel
aromtico).

Prof. Antonio Tvora

135

Qumica Farmacutica

4.1. Salicilatos.
So analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.
c. saliclico

c. acetilsaliclico

OH

1
6

OH

OH

Utilizado desde o sc. XIX, descoberto

em 1838 e sintetizado em 1860.
Usado localmente para retirada de
calos e verrugas.
Atua ligando-se na poro Ser-530 da
COX-1 e Ser-516 da COX-2.
Toda a estrutura necessria para seus
efeitos farmacolgicos.
Reduzindo sua acidez, diminui-se a
atividade antiinflamatria.
OH em para ou meta, gera perda de
atividade.
Halognios no anel aromtico, gera
aumento de atividade e toxicidade.
Substituies no C5 no c. Saliclico,
gera um aumento da atividade
antiinflamatria.
Derivados menos agressivos ao tecido
e ao paladar podem ser obtido por:
Formao de sais, steres ou amidas
no grupo carboxila;
Substituio do gp OH;
Modificao de ambos os gps
funcionai;.

CH3

Possui atividade Antiinflamatria,

analgsica e antipirtica.
o mais utilizado dentre os salicilatos.
antiagregante plaquetrio devido
poder doar o gp acetil.
Possui um metablito ativo (salicilato)
OH

OH

inativos
1
6

1
2

3
4

OH

3
4

OH

aumento atv antiinflamatria e toxicidade

OH

O
OH

1
1

OH

OH
2
3

Prof. Antonio Tvora

136

Qumica Farmacutica

salicilato de metila
O

salicilato de sdio

NH2

ONa

salicilamida

CH3
1
6
5

OH
2

Causa irritao tpica.

Usado somente em mialgia
e artrite.

OH
2

Uso por via oral

OH
2
3

Tem atv analgsica mas

no antiinflamatria.

Salicilatos

Prof. Antonio Tvora

137

Qumica Farmacutica

4.2. Derivados do p-aminofenol.

Tem como principal representante o paracetamol, metablito da acetanilida e
da fecacetina.
O paracetamol um analgsico e antipirtico, devido inibir a COX-1.
NH

NH

CH3

CH3

O
HO

paracetamol
acetaminofeno

ACETANILIDA

CH3

NH

O
O

H3C

FENACETINA

NH2

CH2
H3C

fenacetina

NH

atividade
maior basicidade

CH3

CH2
H3C

NH

CH3

O
++

atividade
menor basicidade

H3C
O
+++

atividade
menor basicidade

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

138

Prof. Antonio Tvora

139

Qumica Farmacutica

4.3. cidos Aril e Heteroarilactico.

A atividade antiinflamatria aumenta com a acidade e diminui com a
substituio do grupo carboxlico por outro grupo menos cido. Onde anlogos com
amida so inativos.
A presena do anel indlico, no essencial para a atividade antiinflamatria.
Cl

Os 2 tomos de Cl foram o anel

benznico para fora do pano, favorecendo
a ligao com o stio ativo da COX.

diclofenaco de Na
NH
O

Cl

ONa

Cl

indometacina
O

CH3

H3C

OH

anel indlico

H
S

CH3
O

H3C

sulindaco

OH

anel indeno

Aumenta a atividade:
Substituio na posio 5.
Substituio na posio para com
grupos: F, Cl, CF3 e tiometil.
Substituintes no anel indlico como: F,
CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3.
Reduz a atividade:
Acilao do N indlico com cidos
carboxlicos alifticos, gerando amidas.
O anel indeno no lugar do anel indlico,
mantm a atividade antiinflamatria e
reduz os efeitos colaterais no SNC e TGI.
Tal alterao confere pouca hidrosolubilidade.
O efeito analgsico aumenta, com a
presena do tomo de flor.
O gp sulfinil melhora a hidrossolubilidade.

tolmetina sdica

CH3
N

H3C

anel pirrlico

NaO

O anel pirrlico no lugar do anel indlico,

mantm a atividade antiinflamatria
A substituio do CH3 em para por um Cl
aumenta 4 vezes sua potncia.

Prof. Antonio Tvora

140

Qumica Farmacutica

etodolac

Gp alquil em R1 e cido actico em R2

aumentam a atividade antiinflamatria.
Gp etil ou n-propil em R1 e/ou R3 gera
composto mais potente.
Cadeia cida grande, ster ou amida,
inativam o composto.

anel indlico

O
N
H
R1

R3

R2

4.4. cidos Aril e Heteroarilpropinico.

CH3

ibuprofeno

O
CH3
OH
H3C
CH3

cetorofeno O

OH

O
H3C
CH3

naproxeno
HO

cetorolac

Substituies no Gp. -metil, do c.

carboxilico
melhora
a
atividade
antiinflamatria e reduz seus efeitos
colaterais.

Mais lipossolvel que o ibuprofeno,

devido o anel aromtico.
Possui
atividade
antiinflamatria,
antipirtica e analgsica.
A substituio no C6 com c naftilactico,
gera atv antiinflamatria mxima.
A substituio por c naftilpropinico
aumenta a potncia.
Gps lipoflicos (Cl, CH3S, CHF2O e
CH3O) aumentam a potncia.
Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantm
a atividade.
O ismero (S) (+) o mais potente.

Possui Gp -metil ligado ao anel pirrol

N
O

anel pirrol

OH

Prof. Antonio Tvora

141

Qumica Farmacutica

4.5. cidos Fenmicos (N-arilantranlico).

c. mefenmico
F
NH

NH

H3C

F
F

c. flufenmico

anel aril CH3

O
O

OH

OH

anel antranlico

As metilas do anel aril, geram uma toro, fazendo com que este fique fora do
plano do anel antranlico, aumento na atividade antiinflamatria.
O mesmo faz o CF3 do cido flufenmico.
O grupo NH essencial para a atividade.
Sua substituio por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente
a atividade.
Os derivados meta e para aminobenzico so inativos.

4.6. Derivados do pirazol.

+

fenilbutazona O

O
5

H3C

N
4

H3C

Na
O

N
4
3

Responsvel pela atv antiinflamatria

H3C

dipirona ou metamizol

N
2

derivado inativo

4
3

H3C

N
2

CH3

H3C

Sem atv antiinflamatria

Com atv analgsica

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios.

Podem causar agranulocitose e outras discrasias fatais.
Possuem a tendncia de formar compostos Nnitrosados, que so cancergenos.

Prof. Antonio Tvora

142

Qumica Farmacutica

4.7. Oxicams.
CH3

R2

oxicams

OH

HN

piroxicam
S

OH

HN

meloxicam

OH

R1

CH3

HN

CH3

Possuem atividade antiinflamatria e analgsica.

Atividade tima quando R1=CH3.
Boa atividade quando R2=aril ou heteroaril.
As maiores atividades foram ferificadas onde R2= anel 2-piridil ou 2-tiazolil.
O isoxicam foi retirado do mercado europeu por gerar severas reaes cutneas.
No piroxicam a estabilizao do nion enolato feito pelo N da piridina.
O

isoxicam OH

O
CH3

NH
N
S

CH3

4.8. Inibidores Seletivos de COX-2.

rofecoxib

celecoxib

CH3SO 2

NH2SO 2

CH3
S

HN
N

O
CF3

nimesulida
+

H3C

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

143

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

128

Biotransformao e Metabolismo dos FAINES

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

129

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

130

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

131

Prof. Antonio Tvora

132

Qumica Farmacutica

Antiinflamatrios Esteroidais,
Adrenocorticides ou Glicocorticides.
1. INTRODUO.
A cortisona possui elevada atividade inflamatria e produzida pelas glndulas
adrenais.
Na finalizao do tratamento com glicocorticides, a dose deve ser reduzida
aos poucos, descontinuando seu uso (dia sim dia no) at a parada total.
Os glicocorticides so largamente utilizados em reumatologia para suprimir
inflamao e reaes imunolgicas.
Embora extremamente teis e muitas vezes capazes at de salvar a vida dos
pacientes, so dotados de um grande nmero de efeitos colaterais importantes tais
como imunossupresso, sndrome de Cushing, etc.
Ao decidir se o paciente deve ser introduzido no uso dos Frmacos
Antiinflamatrios Esteroidais (FAIES), o prescritor deve levar os seguintes elementos
em considerao:
Existncia de hipertenso ou diabetes;
Pr-existncia de cataratas e/ou glaucoma;
Risco significante de osteoporose.
O FAIES mais usado em reumatologia a prednisona.
FAIES contendo flor como dexa e betametazona devem ser evitados em
patologias reumticas, pois possuem maior risco de gerar miopatias.

Prof. Antonio Tvora

133

Qumica Farmacutica

1.1. Uso na Gravidez.

A relao risco X benefcio deve ser bem analisada antes do seu uso.
Os FAIES, com exceo da dexametazona e da betametazona, so
metabolizados pela placenta.
O feto recebe apenas 10% do frmaco administrado me, estando
relativamente livre dos seus efeitos colaterais.
Contudo a administrao de altas doses, traz a possibilidade de reteno hdrica
e hipertenso materna.

2. RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (R.E.A / S.A.R.)

As caractersticas estruturais comuns a todos glicocorticides e essenciais sua
atividade so:
21 tomos de carbono;
01 ligao dupla entre os tomos de C4 e C5;
01 grupo cetnico no C3 e C20;
01 grupo alfa cetol no C21.
Os glicocorticides usados como anti-reumticos, contm 01 oxignio no C11 e
01 alfa cetol (-OH) no C17.
O ncleo fundamental formado pelo anel fenantreno (A, B, C) ligado a um
anel pentagonal (D), com todos os carbonos saturados em suas valncias livres pelo
H.

Prof. Antonio Tvora

134

Qumica Farmacutica

cortisona
CH3
12

O
11

CH3
1

19

A
3

17
13

hidrocortisona

CH3

14
8

19

15

13

A
7

hidrocortisona 2D

15

7
6

14

OH
16

C
9

10

B
5

17

11

16

OH

18

12

HO

OH

21

20

CH3

OH

18

10

O
21

20

O
OH

CH3

H3C

OH
HO

Estrutura, estereoqumica e nomenclatura dos glicocorticides,

exemplificadas pelo cortisol (hidrocortisona)
Os 4 anis - A, B, C e D - no se encontram num plano uniforme.
A planaridade dos ngulos de valncia em torno da dupla ligao entre C4 e C5
impede que o anel A fique em forma de cadeira e sim na forma de meia cadeira, que
no facilmente representada em 2D.
A orientao dos grupos ligados ao sistema de anel esteride importante para
a atividade biolgica.
Os grupos CH3 no C18 e C19, o grupo OH no C11 e a cadeia lateral cetol de dois
carbonos em C17 projetam-se acima do plano do esteride e so designadas por . Sua
conexo com o sistema em anel mostrada por linhas cheias.
O grupo OH no C17 projeta-se abaixo do plano, sendo designado por , e a
conexo com o anel indicada por uma ligao pontilhada.

Prof. Antonio Tvora

135

Qumica Farmacutica

A cortisona e a prednisona possuem um oxignio no C11, que sofrem reduo

pelas enzimas hepticas e transformam-se em hidrocortisona e prednisolona,
respectivamente.
O

cortisona
CH3
12

O
11

CH3
1

19

A
3

17

CH3
HO

OH
16

hidrocortisona
OH

18

13

10

O
21

20

OH
OH

CH3

14
15

B
5

7
6

O
O

prednisona

prednisolona

CH3
O

CH3

OH

HO

OH

CH3

OH
OH

CH3

A
O

As alteraes na molcula da hidrocortisona e da cortisona deram origem aos

compostos glicocorticides atuais, sendo mais potentes como antiinflamatrios e com
menor capacidade de reteno de sdio.
O acrscimo de uma dupla ligao entre C1 e C2 da cortisona e da
hidrocortisona deu origem respectivamente a prednisona e a prednisolona, com a
atividade antiinflamatria 4 vezes maior do que a hidrocortisona.
Atravs da metilao do C6 e C16 da hidrocortisona e da introduo de um anel
pirazlico (heterocclico) unidos ao C2 e C3 e do acrscimo de uma dupla ligao entre
o C6 e C7, tem-se o cortizarvol, um potente antiinflamatrio, alm de apresentar
melhor tolerncia que os glicocorticides habitualmente usados.

Prof. Antonio Tvora

136

Qumica Farmacutica

cortizarvol

CH3
13

CH3
19

N
3

OH

C
9

14

10

OH
17

11

H3C

21

18

12

20

15

CH3

B
5

CH3

A falta de qualquer uma destas caractersticas qumicas no ncleo desses

compostos tira deles a habilidade de atuarem fisiolgica ou farmacologicamente como
glicocorticides.
A introduo de grupo CH3 no C10 e C13 e um grupo etila no C17, origina o
pregnano, ncleo fundamental de todos os esterides supra-renais com atividade
corticide, isto deve-se a oxidao no C3 e C20 e a dupla ligao entre C4 e C5.
pregnano

CH3
12

11

CH3
1

19

A
3

21

18

17
16

C
14
8

15

B
5

CH3

13

10

20

7
6

A introduo de um grupo CH3 no C13 (substituindo o H), forma o ncleo

estrano com 18 carbonos (chamado ncleo dos esterides C18) do qual derivam o
estradiol, estrona e o estriol.
Todos os corticosterides naturais e a maioria dos anlogos sintticos ativos
possuem um grupo OH no C21, o qual responsvel pela reteno de sdio.
Salientando que a atividade antiinflamatria pode ocorrer na sua ausncia deste grupo.

Prof. Antonio Tvora

137

Qumica Farmacutica

3. BIBLIOGRAFIA.
Korolkovas, A., Burckhalter, J. H.. Qumica Farmacutica, Ed. Guanabara,
Rio de Janeiro, RJ, 1988, cap. 8, pg. 181.
Gilman, A. G., RalI, 1. W., Taylor, P.. As Bases Farmacolgicas da
Teraputica, 88 ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 1991,
Seo IV, cap.26, pg. 421 e Seo XV, cap. 60, pg. 951.
Monografia do CELEBRA (celecoxib) - cedida pelo Laboratrio Pfizer
Ltda, 2002.
4. Sites acessados:
www.unisantos. com. br/metropms/unitox/medica/anant. htm
www.gwmnet.com . br/usuarios/abj/analg%C30/oA9sicos. html
www.caoqa . hpg . ig com .br/cientifica/analgescos. htm
www.terravista. ptlnazare/5049/. htm

Prof. Antonio Tvora

138

Qumica Farmacutica

Histamina e Anti-histamnicos.
1. HISTAMINA.
1.1. Histrico.
A histamina foi obtida por sntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus
e Vogt.
Em 1910 foi isolada do esporo de centeio, por Barger e Dale, tendo sua
atividade biolgica (estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta.
Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fgado e pulmes.
Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina liberada de tecidos agredidos e
em interaes de antgeno-anticorpo.
Em 1949, Jones sintetizou o betazol, ismero da histamina.

1.2. Qumica.
A histamina biossintetizada nos mastcitos, sendo armazenada nos grnulos
de heparina, dos quais pode ser liberada por: antgenos, venenos, toxinas, enzimas
proteolticas (tripsina), detergentes e vrias aminas.
A histamina formada pela descarboxilao da histidina.
O

OH

H
N
1

N
3

5
4

H
N

NH2

histidina
N

NH2

5
4

histamina

Prof. Antonio Tvora

139

Qumica Farmacutica

A histamina (5-imidazoletilamina ou -aminoetilimidazol) existe em 2 formas

que no podem ser separadas, onde no pH fisiolgico, o tomo de nitrognio amnico
da cadeia lateral protonizado.
H
N
1

5
4

H
N

NH2

histamina

NH3

5
4

tautmero ativo

1.3. Conformao.
Segundo Ganellin, a conformao essencial para a histamina interagir com o
receptor H1 a que a cadeia lateral est completamente estendida (trans) e todos os
tomos de carbono e nitrognio so co-planares ao anel imidazlico. Sendo ainda
muito provvel que a histamina deva sofrer mudana conformacional durante a
interao com o receptor H1.

1.4. Propriedades farmacolgicas.

um dos mediadores qumicos dos processos alrgicos, incluindo o choque
anafiltico.
Produz vasodilatao capilar, podendo gerar edema.
Estimula a secreo do suco gstrico no estmago.
Acelera o batimento cardaco.
Inibe a contrao do tero de ratas.
Estimula a contrao da musculatura lisa do intestino e brnquios.

Prof. Antonio Tvora

140

Qumica Farmacutica

2. ANTI-HISTAMNICOS.
2.1. Introduo.
Os anti-histamnicos so antagonistas competitivos da histamina, bloqueando
os seus receptores H1 ou H2.
A ativao do primeiro resulta em vasodilatao capilar. A ativao do segundo
estimula a produo de suco gstrico.
Os

anti-histamnicos

so

usados

como:

antialrgicos,

anti-ulcerosos,

antitussgenos, ansiolticos, antipsicticos, anti-parkinsonianos, antiemticos.

Os efeitos colaterais mais comuns so: sedao, zumbidos e distrbios na
coordenao do sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insnia, tremores,
irritabilidade, convulses, fadiga, cefalia e antecipao menstrual.
2.2. Histrico.
Fourneau, em 1933, sintetizou o 1 anti-histamnico, o -(5-isopropil-2metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937.
A substituio isostrica do oxignio etreo por um grupo amino, visando a
agentes anti-histamnicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente
fembenzamina.
Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1
membro do grupo das etilenodiamnas.
Esta substncia foi o primeiro anti-histamnico usado na teraputica.
Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E
no mesmo ano Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina.
A sntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram
o arsenal teraputico com cerca de 50 agentes anti-histamnicos.
A gnese de agentes anti-histamnicos atravs da modificao molecular pode
ser observada na figura a seguir.

Prof. Antonio Tvora

141

Qumica Farmacutica

Em 1966, para explicar a ao dual da histamina (vasodilatao capilar e

produo de suco gstrico) Ash e Schild aventaram a hiptese de que h dois
receptores para a histamina: H1 e H2.
Em 1972, aps sntese e ensaio de cerca de 700 novos compostos qumicos
resultantes da modificao molecular da histamina, Black e colaboradores
descobriram, a burimamida, a qual bloqueia especificamente o receptor H2, cujo
estmulo provoca aumento na secreo gstrica.
Mais recentemente, outros novos compostos como a metiamida, cimetidina e a
ranitidina manifestaram atividade de bloqueio seletivo para o receptor H2.
A primeira, porm, por causar agranulocitose, embora reversvel, no usada
nem mesmo em pesquisas.
Prof. Antonio Tvora

142

Qumica Farmacutica

2.3. Classificao.
Anti-histamnicos H1.
Anti-histamnicos H2.
2.4. Anti-histamnicos H2.
So estruturalmente aparentados histamina.
Contm o grupo imidazlico ou isstero e uma cadeia lateral, com pequena
ramificao na extremidade, constituda de 8 tomos, dos quais o 2, o 5 e o 7, so
N amnicos secundrios; o grupo da extremidade, metiltiourico ou metilguanidnico,
polarizado, e essa caracterstica provavelmente possibilita a ligao deste grupo s
adjacncias do receptor, de conformidade com a teoria da charneira, conferindo a
estes compostos a propriedade de antagonistas.
Antagonistas de Receptor H2.
H
N

histamina

NH2

5
4

N
3

H
N

metiamida

CH3

CH3
NH

H
N

cimetidina
N

CH3

NH

CH3
NH

NH

NH

NH

ranitidina
O

H3C
N
CH3

CH3
O

NH

Prof. Antonio Tvora

143

Qumica Farmacutica

2.5. Anti-histamnicos H1.

geral:

Os anti-histamnicos que atuam no receptor H1 so representados pela frmula

R1
X

R2

R3

Onde X pode ser oxignio, nitrognio ou carbono.

Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada.
Se X for N so mais ativos e mais txicos.
Se X for CH os anti-histamnicos so menos ativos e menos txicos.
O N terminal deve ser necessariamente, tercirio.
Derivados dimetlicos possuem atividade mais intensa do que outros
homlogos.
A cadeia alqulica entre X e N, para atividade tima, deve possuir 2 tomos de
carbono.
A atividade tima obtida quando R e R1 so aromticos.
Um agente anti-histamnico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizvel
e um dipolo central.

Prof. Antonio Tvora

144

Qumica Farmacutica

2.6. REA / SAR dos Anti-histamnicos H1.

Kier deduziu que a histamina existe em 2 conformaes preferidas e pode, portanto, exercer duas aes biolgicas distintas, dependendo da presena de um ou de
outro dos receptores complementares.
Em 1976, Weinstein e colaboradores propuseram que a interao da histamina
com o receptor se daria por 3 pontos:
1.

Atrao eletrosttica entre o N+ da cadeia lateral e o stio I do receptor;

2.

Ponte de hidrognio entre o N3 do anel imidazlico e o stio II;

3.

Ponte de hidrognio entre o N1 do anel imidazlico e o stio III;

Os anti-histamnicos H1, atuando como antagonistas competitivos da

histamina, podem desalojar a histamina de sua ligao ao stio especfico do receptor.
Seus grupos aromticos volumosos formam ligaes adicionais com o stio
inespecfico do receptor atravs de interaes de Van der Waals, transferncia de carga
e hidrofbicas.

Prof. Antonio Tvora

145

Qumica Farmacutica

2.7. Classificao dos Anti-histamnicos H1.

Derivados da etanolamina;
Derivados da etilenodiamina;
Alquilaminas;
Derivados da piperazina;
Derivados fenotiaznicos;
Outros.

2.8. Derivados da Etanolamina.

N
CH3

CH3

N
O

N
CH3

difenidramina

CH3

carbinoxamina
Cl

Difenidramina.
o prottipo desta classe.
Frmaco de escolha para uso parenteral no tratamento de reaes anafilticas.
Apresenta tambm atividade antiemtica e anti-parkinsoniana.
Carbinoxamina.
a que apresenta menor incidncia de sonolncia dentre as de sua classe.

Prof. Antonio Tvora

146

Qumica Farmacutica

2.9. Derivados da Etilenodiamina.

CH3

N
N

CH3

CH3

CH3

CH3

tripelenamina

metapirileno

CH3

mepiramina

S
CH 3O

O metapirileno foi retirado do mercado em diversos pases, por causar cncer

heptico em animais.
A tripelenamina o prottipo desta classe.

2.10. Alquilaminas.
triprolidina

clorfenamina

N
CH3
Cl

CH3

H3C

Alguns frmacos desta classe so utilizados como misturas racmicas

(clorfenamina), embora os ismeros dextrorrotatrios (dexclorfeniramina) sejam mais
ativos.
Outros anti-histamnicos desta classe incluem a feniramina, pirrobutamina, etc.
Na triprolidina, ativo, somente o ismero em que o grupo pirrolidinometlico
est em posio trans com relao ao grupo 2-piridlico.

Prof. Antonio Tvora

147

Qumica Farmacutica

2.11. Derivados da Piperazina.

A ciclizina e meclozina so usados na profilaxia de enjos de viagem.
A cinarizina utilizada em dermatoses alrgicas, rinite vasomotora e rinite
alrgica. Contudo, seu principal uso na insuficincia vascular perifrica, sobretudo
cerebral, causada pela arteriosclerose, pois um bom vasodilatador cerebral.

cinarizina
N
H3C

prometazina
N

Cl

N
H3C

CH3

2.12. Derivados Fenotiaznicos.

Prometazina.
um anti-histamnico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes no
aconselhvel para uso tpico.
usada como antialegico, antiemtico e como adjuvante anestesia geral.

Prof. Antonio Tvora

148

Qumica Farmacutica

2.13. Anti-histamnicos diversos.

Todos os anti-histamnicos includos nesta classe podem ser encarados como
anlogos das estruturas das classes anteriores citadas.

N
H3C

N
H

antazolina

isotipendila
N

ciproeptadina

H3C

CH3

CH3

Antazolina.
usada topicamente, em conjuntivites alrgicas, por sua baixa incidncia de
efeitos sensibilizantes.
Ciproeptadina.
usada para aliviar pruridos associados aos distrbios cutneos (urticria,
dermatite alrgica, neurodermatite).
Possui efeitos antiserotoninrgicos.
Isotipendila.
isstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo com durao
de ao menor.

Prof. Antonio Tvora

149

Qumica Farmacutica

Anticoagulantes.
1. INTRODUO
Os anticoagulantes so agentes que prolongam o tempo de coagulao do
sangue.
So utilizados em diversos distrbios cardiovasculares, como infarto do
miocrdio, embolismo pulmonar, doena vascular cerebral, doena vascular perifrica
e trombose venosa.
Possuem efeitos adversos raros, contudo, so contra-indicados para pacientes
com: hemofilia, discrasias sangneas hemorrgicas, doena ulcerativa ativa do trato
gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenas hepticas ou renais graves,
ulceras expostas e hipertenso intensa.
Atravessam a barreira placentria, devendo ser usados com precaues.
H necessidade de cuidado na sua administrao a mes em perodo de
lactao.

2. HISTRICO
Em 1916 McLean (aluno de medicina da Universidade Johns Hopkins) descobriu por
acaso o 1 anticoagulante, durante uma pesquisa por novos pr-coagulantes.
Em 1918, tal substncia foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram
heparina, devido sua abundncia nos tecidos hepticos.
Em 1937, Crafoord utilizou a heparina pela 1a vez na preveno de trombose.
Contudo, a histria dos anticoagulantes orais comea na dcada de 20 (Sculo
XX), com a descrio, por Schofield, da doena do trevo doce que, na poca, afligia
o gado de Dakota do Norte (USA) e do Canad.
O principal sintoma desta doena era a hemorragia, atribuida uma substncia
txica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco.
Prof. Antonio Tvora

150

Qumica Farmacutica

Tal substncia foi isolada, identificada e sintetizada por Link e colaboradores,

em 1933-39. Foi chamada inicialmente de dicumarina, mas agora conhecida como
dicumarol.
Em 1941, Bingham, Butt e colaboradores usaram-na pela primeira vez em
ensaios clnicos.
Em 1944, Nichol e Fassett introduziram a terapia prolongada com dicumarol
para preveno do infarto do miocrdio.
Centenas de derivados da cumarina foram isolados de fontes naturais ou
sintetizados e ensaiados, na busca de anticoagulantes orais melhores e mais seguros,
mas apenas alguns chegaram ao estgio clnico.
Os anticoagulantes orais derivados da indandiona surgiram de estratgia
racional.
Tais anticoagulantes, foram projetados para ser antimetablitos da vitamina K,
com a qual esto estruturalmente relacionados.
Em 1944, Kabat demonstrou a ao anticoagulante destes compostos.
O primeiro clinicamente empregado foi a fenindiona, em 1947.
No fim da dcada de 20 (Sculo XX) foi estudada a ao anticoagulante de
metais de terras raras. Sendo observado pela 1a vez sua atividade teraputica, em 1937
e, em 1943, foram introduzidos no arsenal clnico.
Em 1949, Vincke e Sucker desenvolveram o sulfoisonicotinato de neodmio,
frmaco mais usado desta classe.

Prof. Antonio Tvora

151

Qumica Farmacutica

3. CLASSIFICAO
Podem ser divididos em 5 classes:
Heparina e heparinides;
Derivados da cumarina;
Derivados da indandiona;
Agentes diversos;
Anticoagulantes para estocagem de sangue total.

4. HEPARINIDES.
Os principais membros desta classe so: apolato sdico, galactopolissulfato
sdico, heparina sdica, heparinato clcico, heparinato de etamifiuna, hirudina,
iodoeparinato sdico, manopolissulfato sdico, metilgalactopolissulfato de clcio e
sdio, polissulfato de mucopolissacardeo, sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina,
sulfato de xilano, sulfato sdico de dextrano, sulfato sdico de polietileno,
xilampolissulfato sdico.
A heparina isolada de diversas fontes, contudo sua constituio no sempre
a mesma. Portanto, a heparina de porco no idntica bovina. Alm do fato de j se
ter separado por eletroforese 2 fraes distintas: a -heparina e a -heparina.
Os heparinides so obtidos a partir da heparina por meio de reaes tais
como: oxidao, hidrlise e condensao.
Outra maneira de obteno de heparinides consiste na esterificao exaustiva
de alguns mucopolissacardeos naturais ou polmeros sintticos com cido
clorossulfnico.
Outros heparinides devem o nome sua semelhana estrutural com a
heparina.

Prof. Antonio Tvora

152

Qumica Farmacutica

Existem 2 caractersticas estruturais associadas atividade anticoagulante desta

classe de frmacos:
O grau de dissociao de todos os grupos ionizveis;
Dimenso e forma molecular.
Devido aos seus grupos fortemente cidos, a heparina e os heparinides so
rapidamente neutralizados por compostos de natureza bsica, perdendo assim sua
capacidade anticoagulante.

4.1. Heparina
HEPARINA
O

O
SO3Na

OH
O

COONa
OH
O

HN
SO3Na

SO3Na

OH

SO3 Na

COONa
OH
O

O
O

HN
SO3Na

SO3 Na

Monmero

um mucopolissacardio sulfatado, consistindo de pores alternadas de cido

D-glicurnico e 2-amino-2-desoxi-D-glicose, formando unidades dissacardicas.
Isolada comercialmente do pulmo e do fgado de mamferos.
comercializada como sal sdico ou soluo.
Unidades dissacardicas so usadas para a estocagem de sangue.

Prof. Antonio Tvora

153

Qumica Farmacutica

5. DERIVADOS DA CUMARINA.
OH
4
3
2

O
1

4-hidroxicumarina

Esta classe inclui as 4-hidroxicumarinas.

Seus ismeros ceto so estreitamente relacionados vitamina K.
Aparentemente,

atividade

anticoagulante

depende

do

resduo

4-

hidroxicumarnico e de um hidrognio ou substituinte hidrocarbnico na posio 3.

Agem somente in vivo, no in vitro.
So classificadas em:
Monocumarinas (acenocumarol, femprocumona, warfarina, etc.);
Dicumarinas (ciclocumarol, cumetarol, dicumarol, eticumarol, etc.).
So administrados por via oral, com exceo da warfarina sdica, que tambm
pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular.
Quanto durao, so classificadas de:
Ao intermediria: acenocumarol, dicumarol e warfarina;
Ao prolongada: femprocumona.
Praticamente todos isentos de efeitos colaterais.
Os espectros de IR e RMN indicam que as cumarinas e dicumaris formam
pontes de hidrognio.

Prof. Antonio Tvora

154

Qumica Farmacutica

OH

HO

OH

4
3

4-hidroxicumarina
O

OH

HO

dicumarina
O

OH

CH3

CH3

Ph-NO2

Ph
2

O
1

warfarina

acenocumarol

5.1. Warfarina
O ismero (-) 7 vezes mais ativo que o ismero (+).
utilizado na forma de sal sdico e potssico.
5.2. Acenocumarol
tido como o anticoagulante mais ativo na clnica.
Difere da warfarina pela presena de um grupo nitro (NO2) em para no grupo
fenila (Ph).
ssea.

Mesmo com o grupo NO2, no foram relatados casos de depresso da medula

Prof. Antonio Tvora

155

Qumica Farmacutica

6. DERIVADOS DA INDANDIONA
O indandionas

oxazidiona
O

R
N

O
R = OCH 3 ---> anisindiona

difenadiona

R = Br --------> bromindiona
R = F ---------> fluindiona

Ph

R = H ---------> fenindiona
O

Ph

Os principais so: anisindiona, bromindiona, clorindiona, difenadiona,

fenindiona, fluindiona, oxazidiona.
Suas aes farmacolgicas e teraputicas assemelham-se s dos derivados da
cumarina.
So ativos somente in vivo no tm efeito in vitro.
Entre os mais usados, a fenindiona de ao curta, sendo rapidamente
absorvida e excretada, enquanto a anisindiona e a difenadiona so de ao prolongada,
por serem excretadas lentamente.
A fluindiona, graas ao tomo de halognio que apresenta, tm durao mais
longa ainda e maior potncia.
A bromindiona o p-bromoderivado da fenindiona. Onde o tomo de
halognio aumenta a potncia e a durao da ao, possibilitando a administrao de
uma nica dose por dia.
A bromindiona e fluindiona, graas ao tomo de halognio que apresentam,
tm durao mais longa ainda e maior potncia.
Os derivados da indandiona podem provocar graves efeitos adversos, tais
como: leucopenia, leucocitose, agranulocitose, hepatite, ictercia, dermatite grave,
edemas generalizados e albuminria, sendo algumas destas fatais.

Prof. Antonio Tvora

156

Qumica Farmacutica

7. AGENTES DIVERSOS
Como representantes desta classe, temos: cianato, citrato de magnsio, liapolato
sdico, naftionina, sais de metais de terras raras (crio e neodmio), venenos de cobra
(ancroda, proteinase da Agkistrodon rhodostoma e que atua sobre o fibrinognio, fosfolipase A2 da Vipera berus).
Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes so extrados de diversas
famlias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Contudo, ainda no se firmou seu
uso clnico.

8. ANTICOAGULANTES PARA ESTOCAGEM DE SANGUE TOTAL

Estas substncias tm uso restrito para conservao de sangue total estocado e
no so consideradas agentes teraputicos.
Como representantes desta classe, podemos citar: citrato sdico, dextrose
citrato, dextrose fosfato citrato, edetato sdico, heparina, sulfato de polianetol.

9. MECANISMOS DE AO
O mecanismo de ao dos anticoagulantes varia de acordo com a classe qual
pertencem.
Os heparinides agem:
Mobilizando a heparina ligada a protenas plasmticas.
A heparina age:
Como inibidor do fator Xa;
Na ativao da antitrombina.

Prof. Antonio Tvora

157

Qumica Farmacutica

Os derivados da cumarina atuam:

Por antagonismo competitivo com a vitamina K; ou
Inibindo irreversivelmente o transporte da vitamina K, impedindo a
sntese dos fatores II, VII, IX e X no fgado.
As indandionas agem:
Pelo mesmo mecanismo que as cumarinas.
Os sais de metais de terras raras agem:
Interferindo com a atividade do fator VII, impedindo a formao da
tromboplastina.
Os venenos de cobras provavelmente agem:
Primariamente, por destruio enzimtica da tromboplastina;
Posteriormente, por dissoluo da fibrina, devido protease
especfica presente na sua constituio.
Os anticoagulantes usados no armazenamento de sangue total agem por se
complexarem com o Ca+2, prevenindo a formao de cogulo.

Prof. Antonio Tvora

158

Qumica Farmacutica

Anti-helmnticos.
1. INTRODUO.
1.1. Conceito.
Os agentes anti-helmnticos so frmacos empregados no combate de qualquer
espcie de helmintase.
Atuam seja destruindo os helmintos, seja expelindo-os dos pacientes infestados.
A helmintase a doena parasitria mais disseminada e comum no mundo, e
mostra tendncia a aumentar em importncia.
Embora algumas infestaes sejam no sintomticas, outras debilitam e at
matam (esquistossomase).

1.2. Epidemiologia.
Quadro das Helmintases no mundo.
1200

Ascaridase
Ancilostomase
tricurase
Filarase
Enterobase
Esquistossomase
Estrongiloidase

N de casos (milhes)

1 bilho
800

600

500
300

285

250
80

70

50

10

Prof. Antonio Tvora

159

Qumica Farmacutica

1.3. Tratamento.
Na estratgia racional no combate aos helmintos, deve-se conhecer:
A natureza do parasita;
O ciclo de vida do parasita;
Os hospedeiros reservatrios;
O hospedeiro intermedirio animal;
O local da infestao no homem;
O hospedeiro humano definitivo;
O frmaco a ser empregado na terapia..
Para bloquear o ciclo evolutivo do parasita, pode-se:
Destruir os ovos ou cistos;
Impedir a contaminao do local de vida normal por ovos ou cistos;
Destruir as formas intermedirias;
Destruir os hospedeiros intermedirios (moluscos);
Tratar os pacientes infestados.
1.4. Ensaios.
So realizados in vivo, devido ser mais confivel que os ensaios in vitro. Para
busca de novos anti-helmnticos.
Na determinao do nvel de atividade antiparasitria, so utilizados os
seguintes critrios:
Desaparecimento ou reduo do n de ovos nas fezes animais;
Morte dos helmintos;
Eliminao dos parasitas da corrente sangnea;
Migrao dos vermes dentro do hospedeiro para rgos onde possam
ser destrudos por fagocitose.
Os

frmacos

que

mostram

atividade

na

helmintase

animal

so

subseqentemente testados nas infestaes humanas, no raro com resultados

equivalentes. Algumas vezes, contudo, os frmacos ativos mostram-se por demais
txicos, o que restringe seu emprego em seres humanos.

Prof. Antonio Tvora

160

Qumica Farmacutica

Atualmente, h disponibilidade de frmacos eficazes para a maioria das

helmintases. Alguns frmacos tm atividade de amplo espectro, sendo utilizados para
infestaes mltiplas.

2. HISTRICO.
As Helmintases so to antigas quanto o prprio homem.
23-79 E.C., Plnio descreveu o uso de aspdio como anti-helmntico.
1821, Faraday sintetizou o tetracloroetileno.
1925, HaIl e Shiflinger verificaram sua atividade anti-helmntica.
1924, Dohme e colaboradores sintetizaram o hexilresorcinol.
1930, Lamson e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmntica.
1853, Cloez sintetizou a piperazina.
1942, Giroud verificou sua atividade anti-helmntica.
1946, Van Lare e Brooker sintetizaram o pirvnio.
1949, Peters e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmntica.
1955, Bayer sintetizou a niclosamida.
1960, Gnnert e Schraufsttter verificaram sua atividade anti-helmntica.
1961, Brown e colaboradores introduziram o tiabendazol, inicialmente para uso
veterinrio e posteriormente Vilela e associados testaram-no, na helmintase humana.
1966, Pfizer sintetizou a pirantel.
1966, Janssen e colaboradores introduziram o mebendazol como antihelmntico de amplo espectro.
1973 foi desenvolvida a oxamniquina.

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

161

3. CLASSIFICAO.
Frmacos ativos em nematdeos ou nematicidas;
Frmacos ativos em cestdeos;
Frmacos ativos em trematdeos.
3.1. Anti-helmnticos de uso em humanos.
Alcalides: desidroemetina;
Antibiticos: antelmicina, cefamicinas, paromomicina;
Derivados uricos: carbantel;
Fenis: bromoxanida, closantel e rafoxanida;
Organofosforados: haloxona, vincofos e zilantel.
3.2. Anti-helmnticos de uso veterinrio.
Antibiticos: rnonensina;
Derivados do nitroimidazol: dimetridazol;
Derivados quinolnicos: buquinolato, nequinato;
Derivados da tiouria: tiofanato;
Fenis halogenados: clopidol.

3.3. Nematicidas.
Pertencem a diversas classes qumicas.
Os principais so:
Tetracloroetileno, piperazina, embonato de pirvnio, tiabendazol,
mebendazol, tetramisol, levamisol e diclorofeno.

Prof. Antonio Tvora

162

Qumica Farmacutica

Cl

H
N

Cl
HN

Cl

NH

Cl

piperazina

tetracloroetileno
N

tiabendazol
H
N

NH

tetramisol
H

mebendazol

O
O

CH3

diclorofeno

levamisol

Um grupo importante dos nematicidas o on amidnio, nitrognio quaternrio

ligado a um tomo de nitrognio tercirio atravs de uma cadeia carbnica conjugada
ou ressonante de ligaes duplas alternadas com ligaes simples.
CH3

CH3
+

N
H3C

C
Cn

CH2

H2C

C
Cn

CH3

Este sistema , aparentemente, essencial para a atividade anti-helmntica.

So todos quase insolveis em gua, sendo pouco absorvidos no trato
intestinal, permanecendo por perodos prolongados em contato com os parasitas
intestinais, facilitando a ao letal sobre estes.

Prof. Antonio Tvora

163

Qumica Farmacutica

3.4. Frmacos ativos em cestdeos.

Os principais representantes de uso humano so:
Niclosamida e quinacrina (ou mepacrina).
Albendazol e mebendazol;
Diclorofeno e praziquantel.
Cl

CH3
CH3

quinacrina

N
O

mepacrina

CH3

NH
HN
O

niclosamida

CH3

Cl

OH
N

Cl
H
N
NH
O

mebendazol

albendazol

O
O

H
N

CH3

CH3

NH
H3C

S
OH

OH

O
O

praziquantel
N
N

diclorofeno
Cl

Cl

No tratamento de infestaes por cestdeos inclui o seguinte cuidado:

Purgao salina antes e depois do tratamento, para eliminar o
helminto paralisado.

Prof. Antonio Tvora

164

Qumica Farmacutica

3.5. Frmacos ativos em trematdeos.

Os principais representantes so:
Derivados do benzimidazol e albendazol;
Cloroquina, praziquantel, metrifonato e oxamniquina.
CH3

H
N

CH3
N

CH3

HN

derivados
benzimidazis

cloroquina
CH3
O

OH

Cl

praziquantel

Cl

O
H3C

Cl

Cl

metrifonato

CH3

O
O

oxamniquina

HN

CH3

H
N

O
HO

3.5.1. Metrifonato
Tambm usado como inseticida e como anti-helmntico veterinrio.
um organofosforado de baixa toxicidade, agindo por inibio da
acetilcolinesterase nas sinapses nervosas no verme.
As intoxicaes so tratadas com atropina ou com oximas (pralidoxima).

Prof. Antonio Tvora

165

Qumica Farmacutica

4. MECANISMOS DE AO.
Os anti-helmnticos agem por um ou mais dos mecanismos seguintes:
Ao direta, causando narcose, paralisia ou morte do helminto, com a
sua subseqente eliminao (piperazina e tetracloroetileno).
Ao irritante, queimando os tecidos do verme (hexilresorcinol).
Ao mecnica, causando distrbios permanncia do verme,
forando-o a migrar e subseqentemente ser destrudo por fagocitose
(dietilcarbamazina).
Interferncia no metabolismo do helminto. Este mecanismo o mais
comuns. Diversos anti-helmnticos agem inibindo enzimas especficas
dos vermes.
Inibem a acetilcolinesterase pirantel e metrifonato;
Inibem a fumarato redutase / succinato desidrogenase
suprimindo a energia do verme
tiabendazol, piperazina e
tetramisol;
Inativa a fosforilase do esquistossomo niridazol.
Os corantes ciannicos (pirvnio) interferem com sistemas enzimticos respiratrios e tambm com a absoro de glicose exgena em helmintos intestinais.
O mebendazol inibe reaes metablicas relacionadas absoro de glicose
pelo verme.
A niclosamida e o diclorofeno agem como desacopladores da fosforilao
oxidativa. Aps este ataque inicial dos frmacos, os helmintos se tornam altamente
vulnerveis s enzimas proteolticas do intestino do hospedeiro e sofrem digesto
parcial.
A niclosamida interfere na absoro de glicose.
O praziquantel deve a sua atividade depleo de glicognio.
H, ainda, anti-helmnticos que atuam por inibio da biossntese dos cidos
nuclicos.
Os que se intercalam no DNA (cloroquina e mepacrina).
A tubercidina, que inibe a utilizao de adenosina para a formao de
nucleotdios.
Prof. Antonio Tvora

166

Qumica Farmacutica

Antibiticos.
1. DEFINIES.
Antibiticos so substncias qumicas especficas derivadas de organismos
vivos ou produzidas por eles, bem como seus anlogos estruturais obtidos por sntese,
capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes
diminutas, sem sria toxicidade ao hospedeiro.
Antibiose o termo utilizado para descrever o princpio de que os
microorganismos competem entre si pela sobrevivncia.
Potncia um meio de garantir a uniformidade dos antibiticos em todo o
mundo e facilitar o trabalho dos clnicos, a potncia ou a atividade dos antibiticos
atualmente expressa em unidades internacionais (U.I.), que podem ser transformadas
em mg de peso.
Para se calcular quantas U.I. existem em 1 mg de antibitico, basta dividir 1
pelo valor em mg da U.I.. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I.,
portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg.
2. NOMENCLATURA.
Penicilinas (sufixo cilina. Ex. ampicilina);
Cefalosporinas (prefixo cef. Ex. cefotaxima);
Fluoroquinolonas (sufixo floxacin; Ex. norfloxacin).
3. CLASSIFICAO.
Antibiticos -Lactmicos (Clssicos e No Clssicos);
Cefalosporinas;
Cloranfenicol;
Tetraciclinas;
Polipepitdicos;
Aminoglicosdeos e Aminociclitis;
Macroldeos.

Prof. Antonio Tvora

167

Qumica Farmacutica

4. ANTIBITICOS -LACTMICOS CLSSICOS.

4.1. Penicilinas.
Possuem a seguinte estrutura geral:
O

H
S

NH

A
7

CH3

B
N
4

EG - Penicilinas

CH3

COO-

H , Na , K

Relao Estrutura Atividade (REA / SAR).

A atividade das penicilinas dependem:
Do anel -lactmico (A) ligado a um ncleo tiazolidnico (B);
Da carboxila livre;
De um ou mais grupos amino substitudos na cadeia lateral;
Outras informaes:
Os anis (-lactmico e tiazolidnico) so dobrados no eixo C-5 e N-4.
A intensidade da atividade depende da estereoqumica da cadeia lateral.
A molcula contm 3 centros quirais (23 = 8 ismeros opticamente
ativos, sendo o ismero natural presumivelmente o mais ativo).

Propriedades fsico-qumicas.
Devido ao grupo carboxlico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas
so relativamente cidos fortes (pKa2,65). As que possuem grupo de natureza bsica
na cadeia lateral comportam-se como anfteros. o caso da ampicilina, cujo pKa
7,4.
So inativadas por hidrlise e tambm por ao cataltica de enzimas: acilases e
-lactamases.
Prof. Antonio Tvora

168

Qumica Farmacutica

Caractersticas especiais:
Resistncia cida: conferida por potente grupo eletrfilo ligado a
cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo cido;
Resistncia a -lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a
cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estrico no acoplamento
enzima antibitico (meticilina).
Resistncia cida e a -lactamase: conferida por ambas as
caractersticas supracitadas (oxacilina).
Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral
aminada ou cida, ampliando o espectro contra bactrias gram (-)
(amoxicilina e ampicilina).
Reaes de degradao das penicilinas clinicamente relevantes.
No anel -lactmico, a ligao amida cclica a mais instvel devido tenso do
anel e reatividade, pois quebra:
Lentamente em gua.
Rapidamente em soluo alcalina.
Pela -lactamase (amido--lactama hidrolase), em bactrias resistentes.
Por protenas, gerando conjugados antignicos que causam alergia.
Em taxa varivel em soluo cida, dependendo do Radical da cadeia
lateral.

-lactamase

Prof. Antonio Tvora

169

Qumica Farmacutica

Penicilinas clinicamente relevantes.

O

cido sensvel.

H
CH3

S
NH
N

CH3

COO- Na / K

penicilina G

ou benzilpenicilina
O

cido resistente.

H
CH3

S
NH
N

Utilizada no tratamento de infeces

provocadas por estreptococos -hemolticos,
gonococos, meningococos, pneumococos,
Clostridium, Treponema pallidum, Corynebacterium
diphtheriae, Bacillus antracis e alguns Actinomyces.

CH3

Possui espectro de ao idntico ao da

benzilpenicilina.

O
COOH

penicilina V
H3C

cido resistente.

H
CH3

S
NH
N
O

COO- Na

Amplo espectro.

H
S

CH3

Sua atividade atribuda ao grupo amino,

NH
N

CH3

CH3

Difere da ampicilina somente pela presena do

NH
N
O

amoxicilina

celular.
Amplo espectro.

H
S

H2N

responsvel pelo poder de penetrao na parede

+

COO- Na / K

ampicilina
O

estafilococos resistentes a benzilpenicilina.

meticilina

CH3

H2N

CH3

Seu uso mais comum em infeces por

CH3
+

grupo OH em para no anel aromtico.

+

COO- Na / K

OH

Prof. Antonio Tvora

Qumica Farmacutica

170

Prof. Antonio Tvora

171

Qumica Farmacutica

5. ANTIBITICOS -LACTMICOS NO CLSSICOS.

Possuem estrutura diferente das penicilinas clssicas.
Os principais representantes so: cido clavulnico, tienamicina, cido olivnico
e nocardicina A.
c. clavulnico

Antibitico Suicida.
OH

Inibe de forma especfica e irreverssvel a lactamase das bactrias Gram (+) e Gram (-).

N
O

Usado em conjunto com outras as penicilinas

COOH
OH

Amplo espectro e -lactmico mais potente.

tienamicina

H3C

NH3

N
O
OH

COO-

Estrutura semelhante tienamicina com

c. olivnico

H3C

NH3

antibitica

maior

que

cido

clavulnico e menor que a tienamicina.

N
O

potncia

COO-

O
O

nocardicina A
OH
NH

H 2N

COOH

N
OH

COOH

Estvel diversas -lactamases e com atividade contra Gram (-).

REA / SAR.
A nica caracterstica essencial para a atividade a presena do sistema
anelar;
A cadeia lateral amdica pode estar ausente.

Prof. Antonio Tvora

172

Qumica Farmacutica

6. CEFALOSPORINAS.
So -lactmicos clssicos, contudo com estrutura diferente das penicilinas
clssicas.
Possuem a seguinte estrutura geral:
O

S
R1

NH

A1

N
5

EG - Cefalosporinas

B1

R
R2

4
+

COO- H , Na , K

A
7

NH

CH3

B
N
4

EG - Penicilinas

CH3

COO-

H , Na , K

OMS: O alto custo das cefalosporinas no compensa seu espectro de ao.

REA / SAR.
A nica caracterstica essencial para a atividade a presena do sistema
anelar;
A cadeia lateral amdica pode estar auseante;
A cadeia lateral em C3 confere resistncia a algumas -lactamases;
A quebra do anel -lactmico depende do R em C3 e C7;
O anel -lactmico das cefalosporinas menos reativo, devido:
O anel B1 ser menos tensionado do que o anel B das penicilinas.
A presena da cadeia lateral em C3.
A presena de dupla ligao entre C3 e C4.

Prof. Antonio Tvora

173

Qumica Farmacutica

Cefalosporinas clinicamente relevantes.

O

H
S

H3C

H2N

NH

NH
N
S

cefalexina

COOH
H3C

H
S

cefazolina

H2N

COOH

N
O

N
N

ceftazidima

HOOC

NH

S
H3C

COOH

NH
N

CH3

cefalotina

COOH

CH3

Reaes de degradao das cefalosporinas clinicamente relevantes.

Hidrogenao do anel -lactmico.

Prof. Antonio Tvora

174

Qumica Farmacutica

7. CLORANFENICOL E DERIVADOS.
Antibitico de amplo espectro produzido por Streptomyces venezuelae.
Existem diversos tipos de pr-frmacos de cloranfenicol:
Cinamato, estearato e palmitato de cloranfenicol, o qual mascara o sabor
do frmaco e o libera no intestino, mas pode causar a sndrome cinzenta
do recm-nascido.
Hemissuccinato de cloranfenicol, o qual aumenta a hidrossolubilidade do
frmaco para o uso oftlmico.
OH

cloranfenicol

Se: NO2 = SO2 (tiafenicol)

NO2 = CH3CO (cetofenicol)

NO2

NH

CHCl 2

OH
O

Palmitado
de
cloranfenicol

H3C

O
O

NO2

NH

CHCl 2

OH

REA / SAR.
Sua estrutura fundamental essencial para atividade.
Apenas o ismero natural possui atividade antibacteriana elevada.
Modificaes moleculares no conduziram a compostos melhores.
O grupo nitro pode ser substitudo, sem perda significativa de atividade,
por outros grupos puxadores de eltrons: acetil (CH3CO cetofenicol);
metilsulfonila [CH3SO2 tianfenicol].

Prof. Antonio Tvora

175

Qumica Farmacutica

8. TETRACICLINAS (TCs).
Antibiticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e
S. rimonis.
A quelao uma importante propriedade qumica que forma complexos
insolveis com sais de ferro, clcio, magnsio e alumnio.
Administrao oral de tetraciclinas incompatvel com medicamentos ou
alimentos contendo metais multivalentes.
As TCs quelam clcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando at
marrom devido a cor amarela das TCs), no sendo indicados para crianas com
dentio em formao (6-12 anos).
So bem absorvidas por via oral na ausncia de ons metlicos multivalentes.
As TCs envelhecidas perdem potncia devido a epimerizao em meio cido
perdem hidroxila do C6, gerando a anidrotetraciclina, que inativa.
Algumas TCs geram fototoxicidade, principalmente as com o cloro em C7
devido absorverem luz visvel (solar), formando radicais livres e gerando eritemia
severa.
TCs clinicamente relevantes.
R4

R3
6

7
8

R2
5

6a

5a

10a
10

OH

R1

12a
12

OH

EG - Tetraciclinas
OH

4
4a

11a
11

N(CH3)2

H
N

2
1

OH

R5
O

Frmaco

R1

R2

R3

R4

R5

Tetraciclina

OH

CH3

Oxitetraciclina

OH

OH

CH3

Doxiciclina

OH

CH3

REA / SAR.
A remoo do grupo 4-metilamino reduz a atividade.
O sistema conjugado formado de C10, 11 e 12 parece ser essencial para a
atividade biolgica. Alteraes nesta poro inativam ou reduzem muito
a atividade.
Prof. Antonio Tvora

176

Qumica Farmacutica

9. ANTIBITICOS POLIPEPITDICOS.
So altamente txicos (principalmente para os rins), sendo reservados para
situaes graves com poucas alternativas teraputicas.
Resistncia rara.
Representantes.
O

polimixina B

Glu
CH3

H3C

Leu

IIe
Lys

bacitracina

Orn

Thr DAB DAB

NH2 gama

Asp

CH3
O

H3C
O

NH2 NH2 gama

gama

Phe His

CH3

CH3

novobiocin

DAB
Z

Asn

IIe

NH2

Thr
DAB

DAB DX

CH3

O
O

H3C

NH
OH
NH2

OH
OH

Bacitracina.
Mistura de pelo menos 10 diferentes polipeptdeos.
produzido pelo Bacillus subtilis.
Possui neuro e nefrotoxicidade.
Polimixina B.
Mistura de pelo menos 12 polipeptdeos cclicos bsicos;
produzido pelo Bacillus polymyxa.
Usado em infeces srias do trato urinrio, meningite e septicemia por
Pseudomonas aeruginosa.
Novobiocin.
Pertence famlia das cumarinamicinas.
produzido pelo Streptomyces niveus.
Inibe a funo da DNA girase e interfere com o metabolismo de ATP.
Prof. Antonio Tvora

177

Qumica Farmacutica

10. AMINOGLICOSDEOS E AMINOCICLITIS.

Esta classe de antibitico possui 1 grupo farmacofrico derivado de 1,3
diaminoinositol: estreptamina, 2-deoxiestreptamina ou espectinamina.
So pouco absorvidos por via oral devido alta hidrosolubilidade (alto nmero
de OH).
Canamicina.
quimicamente estvel (suporta calor, sol. cida ou bsica).
OH
R1
HO
HO

HO
H2N
O
R2

Frmaco

OH
O

HO

NH2

R1

R2

Canamicina A

NH2

OH

Canamicina B

NH2

NH2

Canamicina C

OH

NH2

H2N

Amicacina.
Antibitico semi-sinttico produzido a partir da canamicina.
O grupo amida ligado a N3 inibe a adenilao e fosforilao no anel
aminoaucar distante (em C2 e C3), aumentando o espectro e a potncia.
OH
HO
NH2 H2N
O

HO
HO

OH

O
OH

OH HO
O
H2N

amicacina

HO

O
OH

NH2 HO
O
H2N

NH
HO
H

HO
NH2 H2N
O

O
NH2

tobramicina

H2N

Tobramicina.
Possui ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Prof. Antonio Tvora

178

Qumica Farmacutica

Estreptomicina.
Possui o grupo farmacofrico estreptamina.
produzida pelo Streptomyces griseus.
NH
NH
HN
H2N

NH
OH

estreptomicina
O
O

OH
OH
H3C

OH
OH

O
H

CH3
OH

NH2

H
O O
NH

OH

Prof. Antonio Tvora

179

Qumica Farmacutica

11. MACROLDEOS.
So caracterizados por 5 estruturas em comum:
Grande anel lactona (ster cclico) com 12 a 17 carbonos;
1 grupo cetona;
1 ou 2 aminoacares unidos ao ncleo por ligaes glicosdicas;
1 acar neutro ligado ao aminoacar ou ao ncleo;
1 grupo dimetilamino no resduo de acar.
Sofrem hidrlise da ligao glicosdica em sol. cida gerando acetais, que, alm
de inativos, geram dores abdominais.
Em meio bsico ocorre saponificao da lactona.
O
H3C

9
10

H3C

11
12

OH

13

H3C

H3C

OH

OH
H3C

CH3

CH3

H3C

H3C

CH3

HO

H3C

O
H3C

CH3

ERITROMICINA

CH3

CH3

OH

13

H3C

CH3

OH

H3C

CH3

3
2

CLARITROMICINA

CH3

HO

5
4

H3C

CH3

CH3
O

11

CH3
O

12

CH3

3
2

OH

5
4

9
10

O
CH3

CH3

OH

Claritromicina.
A OH no C6 da eritromicina foi convertido em OCH3 (metoxila).
Tal grupo estabiliza a molcula, impedindo a formao do acetal e as
dores abdominais.
A metoxila tambm aumenta a lipofilicidade e a absoro, diminuindo as
doses.

Prof. Antonio Tvora

180

Qumica Farmacutica

Cardiotnicos.
1. CONCEITO.
Cardiotnicos so frmacos que aumentam a fora contrtil do corao e
exercem aes importantes na excitabilidade, automaticidade, velocidade de conduo
e perodos refratrios do corao.
So indicados principalmente na insuficincia cardaca congestiva.

2. EFEITOS ADVERSOS.
Superdoses acumuladas ou o uso prolongado levam intoxicao por
digitlicos, cujos primeiros sintomas so anorexia, salivao, vmitos, nusea e
diarria, podendo causar tambm extra-sstoles ventriculares. Tal estado geralmente
desaparece com o fim da terapia.

3. CLASSIFICAO e RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA/SAR).

O

Cardiotnicos

22

R3

20

CH3
12

R4
R6

11

R5
10
2

10

13

C
9

14
8

B
5

17

15

OH

16

21

Frmaco

R1

R2

R3

R4

R5

R6

digitoxina

X3

CH3

digoxina

X3

OH

CH3

OH

CH3

OH

OH

OH

OH

deslanosdio X3+glic.
ouabaina

OH

CH3

R2
R1

glicose
O

O OH
C6H11O 4
OH

OH
OH

OH

OH
OH

Prof. Antonio Tvora

181

Qumica Farmacutica

Para terem atividade cardiotnica, as estruturas devem possuir 3 caractersticas

essenciais:
Um anel de Lactona insaturada na posio 17;
Uma funo -oxigenada na posio C-14;
Configurao CIS entre os anis A e B e entre os anis C e D.
A frao sacardica, anteriormente considerada importante no transporte
destes frmacos at o local de ao, no essencial atividade.
3.1. Digoxina.
o mais usado dos glicosdos cardacos.
Preferido para o tratamento de insuficincia cardaca congestiva.
excretada pelos rins predominantemente na forma inalterada, o que obriga a
diminuir a dose para pacientes com funo renal debilitada.
Pode ser administrada por via oral ou injetvel.
3.2. Digitoxina.
Tem meia-vida longa, de 5 a 9 dias.
Efeito teraputico por tempo prolongado, mas pode constituir desvantagem em
caso de intoxicao.
Sofre intensa metabolizao heptica sendo excretado 80% na urina na forma
de metablitos inativos.
3.3. Deslanosido.
estvel em soluo hidroalcolica, sendo apropriado para administrao
parenteral em casos de tratamento digitlico de emergncia, tais como edema
pulmonar, taquicardia paroxstica, fibrilao atrial, insuficincia ventricular esquerda e
palpitao atrial.

Prof. Antonio Tvora

182

Qumica Farmacutica

Antiarrtimicos.
1. CONCEITO.
So frmacos utilizados no tratamento de distrbios no ritmo dos batimentos
cardacos. Sendo a arritmia uma anormalidade na iniciao ou propagao dos
estmulos cardacos.

2. CLASSIFICAO.
2.1. Glicosdios cardacos:
Digitoxina, digoxina, deslanosido e ouabana;
2.2. Vasodilatadores coronrios:
Amiodarona e verapamil;
3.3. Anticonvulsivantes:
Fenitona;
3.4. Adrenrgicos:
Epinefrina, fenilefrina e isoprenalina.
3.5. Bloqueadores -adrenrgicos:
Propranolol, atenolol e metoprolol (crdio-seletivos).
3.6. Colinrgicos:
Edrofnio e neostigmina.

Prof. Antonio Tvora

183

Qumica Farmacutica

3.7. Anticolinrgicos:
Atropina;
3.8. Anestsicos locais:
Lidocana;
3.9. Antiemticos:
Metoclopramida.

4. MECANISMO DE AO MOLECULAR E REA/SAR.

quinidina

procainamida

lidocana
.

.
+

R
.
O

A ao antiarrtmica da quinidina resulta de sua ligao membrana celular do

miocrdio via seu anel quinolnico, e tambm a lipdios e lipoprotenas; a frao
quinuclidnica, com seu tomo de nitrognio protonizado, causa um ou mais dos
seguintes efeitos:
Repulso de ctions, incluindo sdio;
Espessamento da membrana por hidratao;
Quelao de ons clcio.
Tais interaes corrigem o movimento patolgico de ons no miocrdio
(reduzindo a entrada de Na+ e a sada de K+ atravs da membrana celular) produzindo
efeitos antiarrtmicos.
Esta similaridade explica os efeitos cardacos anlogos produzidos pelos 3
Prof. Antonio Tvora

184

Qumica Farmacutica

frmacos, pelo mesmo mecanismo de ao. Estando o efeito antiarrtmico

correlacionado com o efeito anestsico local. Vrios outros antiarrtmicos apresentam
estrutura anloga: amiodarona, tocainida, aprindina e mexiletina.

O
CH3

H3C

tocainida

amiodarona

HN

CH3
O

H2N
I

CH3

I
O

CH3

H3C

N
N
CH3

aprindina

CH3

Os frmacos simpatomimticos, tais como epinefrina e isoprenalina, devem sua

ao cardaca ao estmulo de receptores adrenrgicos, onde tal estmulo aumenta a
presso sangunea e, por reflexo, aumenta o tono do vago e faz cessar o paroxismo da
taquicardia atrial. J o estmulo de receptores aumenta a automaticidade e melhora a
conduo.
CH3

CH3
H3C

OH

OH

OH

NH
H3C

H3C

NH

epinefrina

NH

propranolol

isoprenalina

OH
OH
OH
OH

Prof. Antonio Tvora

185

Qumica Farmacutica

O efeito antiarrtmico produzido pelo propranolol e outros agentes

bloqueadores -adrenrgicos resulta de sua interao com o transporte celular de
Ca2+, e no do bloqueio -adrenrgico.
O verapamil bloqueia o transporte de Ca2+ atravs da membrana celular do
miocrdio.
A nifedipina outra antagonista do clcio.
CH3
O
H3C

H
N

CH3
CH3

nifedipina

CH3

O
H3C

H3C

verapamil
O

CH3
H3C

CH3
O

N
CH3

Prof. Antonio Tvora

186

Qumica Farmacutica

Diurticos.
1. CONCEITO.
No so somente substncias que aumentam o volume urinrio, so frmacos
que atuam primariamente na excreo de ons Na+, Cl- ou HCO3-, principais
eletrlitos do fluido extra-celular.
So utilizados no controle de edemas e como coadjuvantes no controle da
hipertenso, assim como na: insuficincia cardaca congestiva crnica (ICCC),
insuficincia renal crnica, oligria aguda, glaucoma, hipercalcemia e clculos renais.
Os efeitos adversos podem ser desprezveis, graves e at fatais.

2. CLASSIFICAO.
2.1. Quanto ao efeito biolgico, tem-se:
Diurticos propriamente ditos (aumentam apenas a excreo de gua e
no de eletrlitos);
Natriurticos (aumentam a excreo de sdio);
Salurtieos (aumentam a excreo de sdio e cloreto).
2.2. Quanto a seu mecanismo de ao, tem-se:
Diurticos osmticos: glicose, glicerol, isossorbida, manitol, sacarose,
sorbitol, uria;
Sais formadores de cidos: cloreto de amnio, cloreto de clcio, nitrato
de amnio, sais de potssio;
Inibidores do transporte tubular renal: cidos acilfenoxiacticos,
antagonistas da aldosterona, benzotiadiazinas, inibidores da anidrase
carbnica, organomercuriais, pirazinas, pteridinas, sulfonamidas
Prof. Antonio Tvora

187

Qumica Farmacutica

aromticas e xantinas.
2.3. Quanto a sua constituio qumica, tem-se:

Xantinas: piperazina e aminofilina;

Organomercuriais: mercaptomerina e merdroxona;
Pirimidinas: aminometradina.
Pirazinas: amilorida;
s-Triazinas: formoguanamina;
cidos acilfenoxiacticos: cido etacrnico;
Sulfonamidas e relacionados: acetazolamida, furosemida, quinetazona;
Tiazidas e frmacos relacionados: benzotiazida, clorotiazida e
hidroclorotiazida;
Pteridinas: triantereno;
Espironolactonas esterides: espironolactona;
Imidazolinas e relacionados: azolimina;
Diversos: cloreto de amnio, cloreto de clcio, glicerol, glicose,
isossorbida, manitol, nitrato de amnio, sacarose e uria.

Os diurticos mais amplamente usados foram divididos em 7 classes:

Xantinas;
Diurticos osmticos;
Compostos mercuriais;
Inibidores da anidrase carbnica;
Tiazidas;
Compostos sulfamdicos relacionados;
Diurticos diversos.

Tambm utilizam-se algumas associaes:

Aldazida (espironolactona + butizida);
Clofan (furosemida + triantereno);
Moduretic (cloridrato de amilorida + hidroclorotiazida);
Triclorana (hidroclorotiazida + triantereno).

Prof. Antonio Tvora

188

Qumica Farmacutica

3. XANTINAS.
So usados como diurticos, isolados ou em associaes com diurticos
organomercuriais.
O principal uso da aminofilina de broncodilatador e antiasmtico.
4. DIURTICOS OSMTICOS.
Consideram-se como tais os seguintes compostos: glicose, isossorbida, manitol,
sacarose, sorbitol.
Com exceo do manitol, no so teis como diurticos.
O

H3N

H3C

NH3

manitol

OH

OH

glicose

OH
OH
O

OH
HO

H2C

OH
OH

OH

OH

OH

aminofilina
CH3

5. COMPOSTOS ORGANOMERDURIAIS.
Apresentam a frmula geral:
-

Hg
O

Uma cadeia de, pelo menos, 3 tomos de carbono;

Um tomo de mercrio em uma das extremidades da cadeia;
Um grupo hidrfilo separado do mercrio na outra extremidade.

Prof. Antonio Tvora

189

Qumica Farmacutica

Os grupos substituintes R, X e Y determinam a potncia e os efeitos colaterais.

O grupo R tem maior influncia, podendo ser aromtico, heterocclico ou
alicclico.
O grupo Y geralmente uma metila.
O grupo X, teofilina, que tem atividade diurtica por si, embora pouco intensa.
O

meralurina
teofilina

H
N

H3C
N

NH

N
CH3

NH

Hg
O

COOH
H3C

CH3

teofilina

H3C
O

mercaptomerina sdica

H3C

NH

Hg

NaOOC
O

COONa

H3C

So salurticos, inindo a reabsoro tubular de sdio, cloreto e gua.

Tm seu uso principal no tratamento de distrbios cardacos congestivos.
Sua ao diurtica se deve inibio da ATP-ase da membrana tubular,
responsvel pela reabsoro ativa do Na+.
Atravs do seu tomo de Hg, eles reagem, pelo menos, com um grupo sulfidrila
da ATP-ase. O elemento ativo o on mercrio, que se liga especificamente a 2 stios
receptores, sendo um deles um grupo sulfidrila e, o 2, outro grupo sulfidrila ou uma
hidroxila fenlica.

Prof. Antonio Tvora

190

Qumica Farmacutica

6. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBNICA.

Tm como principal uso adjuvante no tratamento de glaucoma.
O mais empregado a acetazolamida.
acetazolamida

NH

H3C

NH2

O
O

6.1. Acetazolamida.
Foi usada como diurtico oral, mas visto que a tolerncia se desenvolve
rapidamente, hoje em dia, para a administrao por via oral, preferem-se as tiazidas.
ainda usada como adjuvante no tratamento de glaucoma.
Devido sua semelhana estrutural do grupo sulfamlico com o cido
carbnico (H2CO3), as sulfamidas diurticas inibem a anidrase carbnica.
O inibidor se insere numa fenda estreita na cavidade da enzima e se liga ao
tomo de zinco presente na estrutura da anidrase carbnica atravs do grupo
sulfamlico. Outra molcula do mesmo inibidor liga-se ao nico grupo sulfidrlico da
enzima atravs do tomo de mercrio.

Prof. Antonio Tvora

191

Qumica Farmacutica

7. TIAZIDAS E COMPOSTOS SULFAMDICOS RELACIONADOS.

So salurticos e inibem a reabsoro de sdio, cloreto e gua.
Tambm aumentam a excreo urinria de K+ e bicarbonato.
Todas as tiazidas e agentes sulfamdicos relacionados so quase idnticos na sua
ao, diferindo apenas no perodo de ao e nas doses.
A durao da ao da:
Clorotiazida de 6 a 12 horas;
Hidroclorotiazida e benzotiazida, 12 a 18;
Estes frmacos so usados em todos os tipos de distrbios cardacos, sendo
empregados em substituio aos demais agentes diurticos.
Podem provocar hipocalemia e outros desequilbrios eletrolticos, mas
resolvidos com ingesto de alimentos ricos em potssio (como banana).
Uma vez que reduzem a excreo renal de cido rico, tendem a elevar os
nveis deste cido, causando, ataques de artrite gotosa aguda.
clorotiazida
Cl

hidroclorotiazida
N
CH

CH2
O

NH
S

S
H2N

H
N

Cl

NH
S

S
H2N

Cl

N
S

NH
S

S
H2N

benzotiazida
O

Prof. Antonio Tvora

192

Qumica Farmacutica

7.1. Clorotiazida.
o prottipo das tiazidas, til no tratamento de edemas.
7.2. Hidroclorotiazida.
utilizada no tratamento de edemas e tambm como anti-hipertensivo.

furosemida
clortalidona

O
N
H

HO

NH
H2N

H2N

S
O

OH

O
O

Cl

Cl

7.3. Clortalidona.
um derivado ftalimdico, com poro sulfamdica e no tiazdica.
Suas aes, usos e efeitos adversos so similares aos da clorotazida.
usada tambm como anti-hipertensivo.
7.4. Furosemida
um salurtico muito potente, causando efeito diurtico mais pronunciado que
as tiazidas ou a acetazolamida.
Por via oral, seu perodo de latncia de uma hora e atua durante 6 horas.
Por via IM ou EV, sua ao imediata e dura 1 hora.
utilizada no tratamento de edema.

Prof. Antonio Tvora

193

Qumica Farmacutica

8. DIURTICOS DIVERSOS.
Esta classe constituda de diurticos de constituies qumicas diversas.
O

c. etacrnico
Cl

CH2

Cl

espironolactona
O

H3C
O

COOH

CH3

CH3

O
H2N

N
O

triantereno

H3C

NH2

8.1. cido etacrnico.

um salurtico.
Usado no controle de edema associado a distrbios cardacos congestivos,
edema pulmonar e como coadjuvante no controle de crises de hipertenso.
8.2. Triantereno.
um salurtico, estimula a excreo de gua, sdio e cloreto, mas retm
potssio.
Usado no tratamento de edema associado a distrbios cardacos congestivos,
cirrose heptica e sndrome nefrtica.
8.3. Espironolactona.
um salurtico, estimula a excreo de gua, sdio e cloreto.

Prof. Antonio Tvora

194

Qumica Farmacutica

Anticonvulsivantes.
1. CONCEITO.
So frmacos que deprimem seletivamente o SNC, com principal utilizao na
supresso de crises, acessos ou ataques epilpticos sem causar dano ao SNC e nem
depresso da respirao, sendo eficazes em 75-80% dos pacientes.

2. CLASSIFICAO.
Brometos, barbitricos, hidantonas, oxazolidinodionas, succinimidas,
aciluredas, benzodiazepinas (benzodiazepnicos) e diversos.

3. REA / SAR.
Estrutura

fundamental

dos

principais

anticonvulsivantes:

fenobarbital,

fenitona, carbamazepina, etosuximida, valproato, diazepam e clonazepam.

R1
5

H3C

CH3

trimetadiona CH3
H3C

R2
O

N
3

R3

EG - Pcp anticonvulsivantes

N
H

etosuximida

O
NH

O
O

CH3

fenitona H

4. BROMETOS.
Hoje de valor essencialmente histrico (NaBr e HBr).

Prof. Antonio Tvora

195

Qumica Farmacutica

5. BARBITRICOS.
Usados como anticonvulsivantes, mesmo em doses sub-sedativas, prevenindo
acessos epilpticos.
So usados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nos
ataques tnico-clnicos generalizados e acessos focais.

NH

H3C
N
H

CH3

NH

H3C
O

CH3

fenobarbital

H3C
O

metilfenobarbital

eterobarbo

CH3
O

6. HIDANTONAS.
Usada com o fenobarbital ou etosuximida para
controlar ataques convulsivos generalizados.
Sendo tambm parcialmente eficaz em ataques

NH
O

N
H

focais.

fenitona

Prof. Antonio Tvora

196

Qumica Farmacutica

7. OXAZOLIDINODIONAS.
CH3
H3C

Usada principalmente no controle de acessos de

abstrao.
Possui RAMs graves e alguns fatais.

CH3

trimetadiona

8. SUCCINIMIDAS.
CH3

H3C

Frmaco de escolha para acessos de abstrao.

O

N
H

etosuximida

9. ACILUREDAS.
O

H2N

NH

fenacemida

Considerada anlogo de cadeia aberta das hidantonas.

eficaz em ataques tnico-clnicos generalizados, de abstrao, do lobo
temporal e mistos, refratrios a outros frmacos.
Por ser muito perigosa, s deve ser usada quando outros frmacos se mostrem
ineficazes, onde alguns autores advogam a sua excluso do arsenal teraputico.

Prof. Antonio Tvora

197

Qumica Farmacutica

10. BENZODIAZEPNICOS.
Principais benzodiazepnicos utilizados como anticonvulsivantes:

lorazepam

clonazepam

diazepam
Cl

Cl

Cl
N

HO

N
H
O

CH3

N
H

N
O

Cl

NO2

nitrazepam

oxazepam

triazolam
Cl

Cl

NO2

Cl

N
N

HO
N
H
O

N
H

CH3

Diazepam.
Usado principalmente como agente ansioltico, este frmaco mostra fortes
propriedades anticonvulsivantes.
ativo em espasmos mioclnicos e acessos de abstrao.
Nitrazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo mais eficaz em espasmos
mioclnicos.
Clonazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo contra-indicado pacientes
sensveis aos benzodiazepnicos.
Prof. Antonio Tvora

198

Qumica Farmacutica

11. DIVERSOS.
Usado no tratamento da epilepsia do lobo
temporal e tambm para ataques
generalizados.

Provoca efeitos colaterais em cerca de 25%

H2N

dos pacientes.

carbamazepina

Seu principal uso como diurtico inibidor da

H3C

anidrase carbnica.

O
S

NH
N

NH2

S
O

em crianas, sendo muito til como

acetazolamida

coadjuvante de outros frmacos.

Seu principal uso como anestsico local,

H3C

CH3

sendo usado como antiarrtmico e no

O
N

CH3

NH
CH3

lidocana

Uso no tratamento de ataques de abstrao

tratamento de convulses, mesmo podendo

em alguns casos provoc-la.

usado em acessos tnico-clnicos

OH

generalizados, acessos focais e em abstraes.

CH3

H3C

valproato

Produz efeitos teratognicos em animais.

Prof. Antonio Tvora

199

Qumica Farmacutica

Anestsicos Locais.
1. CONCEITO.
Anestsicos locais so agentes que atuam em receptores intracelulares de canais
de sdio bloqueando reversvelmente a gerao e a conduo de potenciais de ao
atravs do neurnio, inibindo a sensao de dor em regies especficas do corpo.
Os anestsicos locais, podem ser ineficazes em reas inflamadas, pois nestas o
pH cido facilitando a ionizao do frmaco, impossibilitando sua penetrao no
neurnio e consequentemente no havendo interao com seu receptor intracelular.
2. REA / SAR.
Os anestsicos locais, em sua maioria, possuem parentesco estrutural com a
cocana, com a seguinte frmula geral.
EG - Anestsicos Locais
R2

O(CH2)n Ar
N
R1

Gp hidroflico

CH3

O
O

CH3

Gp lipoflico

cocana

O
H
O

Prof. Antonio Tvora

200

Qumica Farmacutica

Para manuteno da atividade anestsica, essencial que haja equilbrio entre as

partes hidroflica e lipoflica. Alm da amina terciria.
Todos os anestsicos locais do tipo ster e amida possuem ligaes conjugadas
entre o anel aromtico e a carbonila, alm de possurem C+ e O-.
A introduo de um grupo retirador de eltrons (NO2) na posio para do anel
fenlico diminui esta C+ e O-, reduzindo a potncia do anestsico local.
A introduo de um grupo doador de eltrons (NH2) na posio para do anel
fenlico aumenta esta C+ e O-, aumentando a potncia do anestsico local.
O mesmo resultado ser obtido se o sistema de duplas ligaes conjugadas for
interrompido.
Quanto durao do efeito, ela depende da velocidade de hidrlise enzimtica
e da hidrofobicidade dos compostos. Assim, na seguinte srie de anestsicos locais a
durao do efeito aumenta progressivamente na seqncia:
Procana < lidocana < prilocana < mepivacana < bupivacana.

Prof. Antonio Tvora

201

Qumica Farmacutica

3. CLASSIFICAO.
Os anestsicos locais so agrupados em trs classes:
Derivados de steres;
Derivados de amidas;
Anestsicos locais diversos.

4. DERIVADOS DE STERES.
Cocana.
Extrada das folhas da Erythroxylon coca e outras espcies do mesmo gnero, ou
pode ser sintetizada a partir da ecgonina.
utilizada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas no
deve ser injetada nem ingerida.
CH3

CH3
O

OH

CH3
cocana
O

ecgonina

OH

H
O

Procana.
o prottipo dos anestsicos locais de uso parenteral.
H2N
procana

H2N

O
N

CH3

OH

O
H3C

PABA

utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardacas.

Prof. Antonio Tvora

202

Qumica Farmacutica

contra-indicada para pacientes tratados com digitlicos, anticolinesterasicos e

suxametnio.
Por ser hidrolisada cido p-aminobenzico, no devendo ser usada
simultaneamente com frmacos sulfamdicos, dos quais este cido antagonista
competitivo.
Tetracana.
Deve ser conservado em recipientes opacos e hermticos.
Suas solues aquosas resistem mais hidrlise, podendo ser esterilizadas por
ebulio.
O

CH3

O
N
CH3
tetracana

HN

CH3

Prof. Antonio Tvora

203

Qumica Farmacutica

5. DERIVADOS DE AMIDAS.
Esta classe de frmacos compreende 3 subgrupos:
Amidas bsicas, representadas pela cinchocana;
Anilidas, toluididas e xilididas, representadas pela lidocana;
Amidas tercirias, representadas pela oxetacana.
Os primeiros 2 grupos so resultantes da substituio do tomo de oxignio
estrico dos derivados de ster pelo grupo isstero NH. Tal substituio aumenta a
estabilidade e a resistncia hidrlise.
CH3

H3C

CH3
O

cinchocana
N

H3C

CH3

NH
+

NH
O

NH
Cl

CH3

lidocana

CH3

OH

CH3

oxetacana

CH3
N

H3C

H3C

N
O

N
CH3
CH3

Lidocana.
o mais estvel dos anestsicos locais conhecidos, mostrando-se
extremamente resistente hidrlise.
utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardacas.
Possui atividade mais intensa alm de possuir durao de ao prolongada, de
60 a 75 minutos, sendo tambm administrada com epinefrina para aumentar a
durao de ao para at 2 horas ou mais.
Prilocana.
Possui estrutura e ao semelhantes s da lidocana, mas com durao de ao
superior.
eficaz sem a necessidade da adio de epinefrina ou outro vasoconstritor.
Prof. Antonio Tvora

204

Qumica Farmacutica

CH3

H3C

prilocana
NH

NH

CH3

CH3

CH3

H3C

CH3

NH

lidocana

CH3
N

bupivacana

CH3

NH
CH3

Bupivacana.
Seu efeito anestsico dura de 2 a 3 vezes mais que o da mepivacana e lidocana.
Utilizada em trabalhos de parto, normalmente junto com epinefrina.
Sua potncia igual da tetracana, mas 4 vezes maior do que a da
mepivacana, lidocana e prilocana.
H3C

H3C

CH3

O
N

mepivacana
CH3

OH

CH3

CH3

CH3
tetracana

NH

NH

H3C
O

CH3
H3C

bupivacana
HN

CH3
CH3

NH

lidocana
CH3

Prof. Antonio Tvora

205

Qumica Farmacutica

6. TIPOS DIVERSOS.
O
CH3
N
diclocana
O
N

NH

CH3

CH3
CH3
O

O
fenacana

Diclonina ou diclocana.
uma cetona, com uso primrio superficial, por ser irritante tecidual.

Prof. Antonio Tvora

186

Qumica Farmacutica

Analgsicos Opiides.
1. INTRODUO.
Os analgsicos opiides so bem conhecidos por sua habilidade em reduzir a
percepo a dor sem perda de conscincia, ativando receptores opiides.
Este grupo de frmacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgsicos
ou narcticos, sendo atualmente utilizado o termo opiide para todos os frmacos
naturais ou sintticas, agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina.
A morfina obtida de uma planta chamada Papaver somniferum, conhecida como
papoula do oriente.
Ao se fazer cortes na cpsula
da papoula, quando ainda verde,
obtm-se um suco leitoso, o pio.
Quando seco, este suco passa a se
chamar p de pio, onde existe vrias
substncias com grande atividade,
sendo a mais conhecida a morfina.
O pio natural (vegetal) e seus
derivados so drogas destiladas do
suco extrado do fruto imaturo da
papoula que, depois de refinadas,
servem

para

medicamentos
convenes

manufatura

considerados

internacionais

de
pelas

pela

legislao brasileira como narctico

ou entorpecente, isto , drogas e
frmacos que produzem hipnose e
analgesia.
Prof. Antonio Tvora

187

Qumica Farmacutica

Os frmacos sintticos chamados opiceos so tambm classificadas como

narcticos.
Gravaes e escritos antigos revelam que o pio era conhecido pelos primitivos
mdicos e usado centenas de anos antes do advento do cristianismo. Os povos
antigos j conheciam as propriedades curativas das plantas, como as da papoula e do
suco extrado, o pio.
Na Europa renascentista, o pio era utilizado como remdio, para os mais
diversos males, e foi tambm empregado no tratamento da histeria, sendo
considerado por alguns autores como a primeira droga a ser ministrada no tratamento
de doenas mentais.
Friedrich Sertrner (1783 - 1841), farmacutico alemo, estudou a substancia
qumica que o francs Armand Seguin tinha extrado do pio em 1804, demonstrando
suas propriedades bsicas, e preparou os sais dessa base a que chamou morphium
(morfina).
Este foi o primeiro composto ativo extrado de um vegetal iniciando-se da os
estudos e pesquisas para isolar os elementos ativos das plantas.
A morfina o mais ativo alcalide de pio, com o teor de 10% de seu peso, e
se apresenta sob a forma de cristais solveis, servido para a preparao de numerosos
derivados, como a diamorfina, codena, codetilina, herona, metopon e outros.

2. CLASSIFICAO.
Podem ser classificados em 4 grupos:
Compostos naturais do pio;
Compostos semi-sintticos;
Compostos sintticos;
Antagonistas opiides.

Prof. Antonio Tvora

188

Qumica Farmacutica

3. RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA / SAR)

3.1. Alteraes em C3, C6 e na dupla ligao de C7 e C8.
2

HO
3

Morfina

C
13

C = anel tetrahidrofurano

9
14

5
6

B = anel cicloexano

10

12

A = anel aromtico

11

15

CH3

17
16

D = anel piperidnico
E = anel cicloexeno

8
7

HO

CH3
HO

CH3
HO

A inverso da configurao do carbono 6: analgesia,

pois o centro quiral est invertido.

A codena que 15% menos analgsica que a morfina, devido ao grupo

metxi em C3.
A morfinona 2 vezes menos potente que a morfina, devido ao grupo
cetona em C6.
A hidromorfona tem sua atividade analgsica aumentada pelo grupo cetona
em C6 e pela retirada ligao dupla entre C7 e C8.
A heterocodena 6 vezes mais potente para a atividade antitussgena,
devido ao grupo metxi em C6.
A herona 3 vezes mais potente que a morfina, alm de possir maior
lipossolubilidade e com grande poder de penetrao no SNC, devido aos
grupos acetxi em C3 e C6.
Ocorre reduo da atividade analgsica em 90%, com a quebra da ligao
etr do anel tetrahidrofurano e com a adio de um grupo OH em C4 do anel
aromtico.

Prof. Antonio Tvora

189

Qumica Farmacutica

HO
3

H3C

10

12

13

9
14

5
6

15

C = anel tetrahidrofurano

B = anel cicloexano

11

A = anel aromtico

morfina

CH3

17
16

herona

D = anel piperidnico
N

E = anel cicloexeno

HO

CH3

H3C
HO

O
HO

H3CO
3

O
N

CH3

CH3
N

CH3

HO
morfinona

codena

hidromorfona

HO

HO

A
4

HO
O

D
6

CH3

CH3

H3CO

HO

heterocodena

O aumento na atividade ocorre devido a:

Retirada da dupla ligao entre C7 e C8.
Retirada da dupla ligao entre C7 e C8 e a adio de um grupo metxi
em C3.
Retirada da dupla ligao entre C7 e C8 e a adio de um grupo cetona
em C6.
H3CO

HO

HO
3

O
N

CH3

HO

8
7

CH3

HO

CH3

Prof. Antonio Tvora

190

Qumica Farmacutica

3.2. Alteraes na substituio do R em N.

2

HO
3

A
11

10

12

C
13

HO

9
14

15

17
16

8
7

Se R for:
H Reduz em 75% a atividade analgsica.
CH3 timo agonista com afinidade e
atividade aumenta.
CH2-CH3 agonista com atividade semelhante
a da morfina.
CH2-CH2-Fenil agonista com atividade
aumentada 14 vezes.
Grupo muito volumoso gera antagonista da
morfina.

3.3. Alteraes nos Anis.

O rompimento da ponte etrea (anel tetrahidrofurano) e a adio de uma
hidroxila (OH) em C4, reduz em 90% a atividade.
A adio de uma OH em C14 e saturao da ligao dupla entre C7 e C8,
aumenta em 10 X a analgesia da molcula (oximorfona).
A adio de uma OH em C14, de um grupo OCH3 em C3 e saturao da
ligao dupla entre C7 e C8 gera a oxicodona com atividade igual a da
morfina.
A adio de um CH2, de uma dupla ligao em C6 e a retirada da dupla
ligao entre C7 e C8, aumenta em 80 X a atividade da molcula.

Prof. Antonio Tvora

191

Qumica Farmacutica

4. COMPOSTOS NATURAIS DO PIO.

Dentre os alcalides mais conhecidos do pio, 6 so os mais importantes, os
quais se encontram fazendo parte dos grupos abaixo:
Derivados da Benzilisoquinolina.
Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade sobre o
SNC.
Alcalides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e narcena
(0,3%).
Derivados da Fenantrnicos.
Tem ao estimulante da musculatura lisa, espamognica, sendo
agentes analgsicos com propriedades euforizantes.
Alcalides mais importantes: morfina (10%), codena (0,5%) e
tebana (0,2%).
5. COMPOSTOS NATURAIS.
MORFINA.
Principal alcalide de pio e foi muito usada como analgsico para aliviar as
dores. Depois, com a introduo dos narcticos sintticos e outros frmacos
analgsicos, a aplicao da morfina na terapia foi diminuindo, embora seja ainda
considerado um prottipo de frmaco narctico.
A euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerncia se forma
rapidamente.
2

HO
3

morfina

B = anel cicloexano

11

10

12

13

HO

9
14

C = anel tetrahidrofurano

15

A = anel aromtico

17
16

CH3

D = anel piperidnico
E = anel cicloexeno

8
7

Prof. Antonio Tvora

192

Qumica Farmacutica

6. COMPOSTOS SEMI-SINTTICOS.
CODENA (metilmorfina).
Tem como ao mais especfica de deprimir os acessos de tosse, sendo por essa
razo usada como antitussgeno.
tambm usada como hipnoanalgsico em doses de 5 - 10 vezes maior que a
morfina para produzir o mesmo efeito.
A dependncia codena ocorre quando ingerida em grandes quantidades e
por perodo bastante longo.
H3C

H3CO

O
3

codena

O
herona

O
N

CH3

O
N

CH3

HO

H3C

HERONA (diacetilmorfina)
sintetizada a partir da morfina.
Ambas so to relacionadas que a herona, ao penetrar na corrente sangnea e
ser processada pelo fgado, transformada em morfina.
Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na poca ser ela o substituto ideal da
morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina.
Devido a essa potncia, considerada "herica", a Bayer decidiu batizar
oficialmente a nova substncia com o nome de herona.
Nunca vendida pura: os traficantes adicionam ao p lactose, bicarbonato,
farinha etc., e a taxa de pureza de 5 - 10%.
Prof. Antonio Tvora

193

Qumica Farmacutica

A herona adicionada cocana constitui uma mistura txica forte, sendo usada
freqentemente nos Estados Unidos, onde conhecida por speedball.
Possui ao depressora respiratria acentuada, de maneira que 4 mg de herona
corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina.
Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma
excelente sensao de bem estar, confere-lhe a condio de droga extremamente
perigosa em produzir hbito e vcio, alm de tolerncia e crise de abstinncia.
HIDROMORFONA.
Possui propriedade analgsica bem mais potente do que a morfina, da ordem
de 5 a 10 X mais.
Embora possua os efeitos farmacolgicos mais ou menos semelhantes aos da
morfina, a sua ao sedativa e capacidade em produzir euforia so bem menores.
Possui tambm efeito antitussgeno.
HO

HO

O
N

14

6
7

hidromorfona

OH

CH3

CH3

oxmorfona

OXMORFONA.
Possui a mesma frmula estrutural da hidromorfona, a nica diferena a
introduo de uma hidroxila no carbono 14. A sua ao analgsica 10 X maior que a
da morfina.

Prof. Antonio Tvora

194

Qumica Farmacutica

7. COMPOSTOS SINTTICOS.
DERIVADOS MORFINMICOS.
Resultante de uma simplificao molecular da morfina pela perda do anel C.
Possuem excelentes propriedades analgsicas e uma boa caracterstica destes
frmacos seu emprego por via oral com atividade analgsica prolongada.
HO
A

levorphanol

B
N

CH3

DERIVADOS DO BENZOMORFANO.
Resultante de uma simplificao molecular da morfina pela perda de um ncleo
hexagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina.

CH3

HO

CH3

HO

A
fenazocina
C

CH3

B
D

pentazocina

CH3

H3C

H3C

Fenazocina.
um poderoso analgsico sinttico. Possui ao bastante parecida com a da
morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgsico e por possuir efeito
depressor bem mais acentuado.
Prof. Antonio Tvora

195

Qumica Farmacutica

Pentazocina.
Foi um dos primeiros frmacos a ser comercializado com ao mista agonistaantagonista.
Devido sua ao mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar
dependncia do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependncia fsica e
psquica aps administrao parenteral do frmaco.
empregada como analgsico no alvio de dores crnicas e de grande
intensidade.

DERIVADOS FENILPIPERIDNICOS.
Os derivados deste grupo so obtidos por substituies em um dos 3
hidrognios do grupo piperidnico.

CH3

CH3

N
alfaprodina

meperidina
O

CH3

CH3
O

CH3

Meperidina.
Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substncia sinttica de
grande aceitao e superando muitas vezes a morfina.
Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinrgicas.
Posteriormente, verificou-se sua atividade analgsica, se bem que inferior da
morfina, porm com uma atividade espasmoltica que lhe conferiu qualidades originais
nos grupos dos analgsicos centrais.
um dos substitutos analgsicos para a morfina mais freqentemente usados.
Prof. Antonio Tvora

196

Qumica Farmacutica

Alfaprodina (Nisentil)
Resulta da introduo de um grupo metila na meperidina.
dotada de maior potncia analgsica do que a meperidina, embora inferior
da morfina.

DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA.
Metadona.
primeiro opiode de sntese a perder o anel piperidnico, caracteriza-se por
possuir uma potncia analgsica capaz de elevar o limiar da dor de 100%.
usada sob a forma de cloridrato racmico porque possui dois ismeros: a L-metadona,
responsvel pela ao analgsica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussgena.

O ismero levgero (L-metadona) o mais ativo. usada no alvio de dores

como do cncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcticos
(morfina, herona), aliviando os sintomas de abstinncia provocados por esses
narcticos.

metadona

H3C CH2

C
O

CH2

CH
CH3

CH3
CH3

Prof. Antonio Tvora

197

Qumica Farmacutica

8. ANTAGONISTAS OPIIDES.
Os antagonistas opiides so usados no tratamento da toxicidade induzida por
opiides, principalmente na depresso respiratria e no diagnstico da dependncia
fsica dos opiides.
As substituies qumicas promovidas no nitrognio do anel piperidnico da
molcula da morfina so capazes de fornecer substncias de ao antagonistas.
A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes caractersticas:
1. No desencadeiam dependncia fsica semelhante da morfina;
2. So considerados pelos ex-dependentes como substncias neutras ou
desagadveis;
3. No produzem um tipo de dependncia fsica que leve ao
comportamento de busca compulsiva da droga.

14

HO

15

CH2

11

13

CH2

CH2

HO

9
17
16

15

8
7

OH
14

17
16

15

10

12

9
14

5
6

HO

O
13

17
16

10

13

12

10

naloxona

11

12

levalorfano

11

HO
1

nalorfina

A
4

HO

HO

Nalorfina (Naline)
o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sinttico da morfina,
empregado principalmente ao combate da depresso respiratria provocada por
opiides.

Prof. Antonio Tvora