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UFPB
Reitor
Rafael Angel Torquemada Guerra
Rmulo Soares Polari
Coordenao de Tutoria
Pr-Reitor de Graduao
Coordenao Pedaggica
Isolda Ayres Viana Ramos
UFPB Virtual
Coordenao de Estgio
Coordenador
Paulo Csar Geglio
Renata Patrcia Jernymo Moreira
Edson de Figueiredo Lima Junior
Coordenao de TCC
Diretor
Apoio de Designer Instrucional
Antnio Jos Creo Duarte
Luizngela da Fonseca Silva
Departamento de Sistemtica e Ecologia
Chefe
C569CadernosCbVirtual2/RafaelAngel
TorquemadaGuerra...[etal.].
JooPessoa:Ed.Universitria,2011.
610p.:II.
ISBN:9788577459025
EducaoaDistncia.2.Biologia
I.Guerra,RafaelAngelTorquemada.
UFPB/BCCDU:37.018.43
Bioqumica Metablica
BIOQUMICA METABLICA
Creusioni Figueredo dos Santos
UNIDADE 1
DIGESTO E ABSORO DE NUTRIENTES
1. INTRODUO
Para que as molculas da alimentao sejam aproveitadas pelo organismo, necessrio
que sejam degradadas e absorvidas pelo trato digestivo, levadas pela corrente sangunea at os
rgos competentes da metabolizao. A presena de alimento na boca, a simples viso,
pensamento ou o cheiro do alimento estimulam a produo de saliva, sendo assim a digesto dos
alimentos comea na boca pela amilase salivar. A passagem do bolo alimentar no sistema
digestivo estimula a secreo e ao de hormnios pelo pncreas e fgado que esto ligados aos
processos digestivos. No suco gstrico, o pepsinognio (forma inativa) transformado em pepsina
(ativa) pela ao do baixo pH. A maquinaria enzimtica quase toda secretada pelo pncreas e
pelo fgado no duodeno. O pncreas tambm responsvel pela neutralizao do pH para que as
enzimas possam atuar em seu pH timo por volta de 7,2 (Figura 1, Tabela. 1).
Figura 1-Sinalizao hormonal sobre o fgado e o pncreas
Local de produo
rgo alvo
Funo
Gastrina (1)
Secretina (2)
estmago
intestino delgado
estmago
pncreas
Colecistocinina (3,4)
intestino delgado
pncreas e
vescula biliar
Enterogastrona (5)
intestino delgado
estmago
61
Bioqumica Metablica
62
Bioqumica Metablica
UNIDADE 2
METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS
1. CONCEITOS BSICOS
Todo alimento depois que digerido e suas unidades absorvidas e metabolizadas, a
energia produzida aproveitada na forma de ATP (Figura 2).
Figura 2. Digesto, catabolismo e aproveitamento das molculas.
ACETIL - CoA
Metabolismo o conjunto de reaes qumicas que ocorrem nas clulas e que lhe
permitem manter-se viva, crescer e dividir-se. O metabolismo divide-se classicamente em:
Bioqumica Metablica
Glicose
ATP
ADP
1
Glicose-6P
2
Frutose-6P
ATP
ADP
3
Frutose-1,6biP
4
Primeira etapa
A glicose ao entrar na clula
fosforilada com a finalidade de ser
mantida presa e ser destinada a entrar
na via glicoltica.
Nessa etapa da via
h gasto de
energia, duas molculas de ATP,
processo a molcula de hexose sofre a
preparao para a quebra em duas em
duas trioses.
A dihidroxiacetona-P convertida em
Gliceraldedo-3P e as duas molculas
continuam na via.
Gliceraldeido-3P
+
Dihidroxiacetona-P
NAD+
DAH+ H+
1,3bi-P glicerato
5
ADP
ATP
3-P glicerato
6
2-P Glicerato
7
P-enolpiruvato
ADP
ATP
8
Piruvato
Segunda etapa
Nessa etapa
h a reposio da
energia gasta na primeira etapa, com
a produo de duas molculas de ATP
a qual contada duas vezes.
So
produzidas
tambm
duas
molculas de NADH+H+, as quais so
utilizadas quando o piruvato
convertido a lactato ou etanol, no
citosol (aerobiose) ou podem ser
direcionadas para a mitocndria para
fazerem parte da cadeia de transporte
de eltrons para produo de ATP
(aerobiose)
Creu. F. Santos
64
Bioqumica Metablica
HK/GK
isomerase
Quinase
Aldolase
Desidrogenase
Isomerase
Quinase
mutase
aldolase
Quinase
-33,4
-2,5
-22,2
-1,25
2,5
-1,7
2,25
0,8
-3,3
-16,7
-1
-1
+2,5 ou 1,5(x2)*
+1 (x2)
+1(x2)
5 ou 3 ATP
Saldo de energia
65
Bioqumica Metablica
66
Bioqumica Metablica
Bioqumica Metablica
O controle hormonal das vias glicolticas efetuado principalmente por dois hormnios
sintetizados pelo pncreas: a insulina e o glucagon. A insulina libertada pelo pncreas quando
a concentrao de glicose no sangue elevada, ou seja, sinaliza a abundncia de glicose. A
insulina estimula a entrada de glicose no msculo, a sntese de glicognio e a sntese de
triacilglicerdeos pelo tecido adiposo inibem a degradao do glicognio e a gliconeognese. O
glucagon produzido pelo pncreas quando os nveis de glicose no sangue baixam muito, e tem
efeitos contrrios aos da insulina. No fgado, o glucagon vai estimular a degradao do glicognio
e a absoro de aminocidos gliconeognicos, tambm inibe a sntese do glicognio e promove a
libertao de cidos graxos (em nvel do tecido adiposo).
As diversas vias metablicas relacionam-se entre si de maneira complexa, de forma a
permitir uma regulao adequada. Este relacionamento envolve a regulao enzimtica de cada
uma das vias, o perfil metablico caracterstico de cada rgo e o controle hormonal.
2.3. FORMAO DO LACTATO E DO ETANOL A PARTIR DO PIRUVATO NO CITOSOL
Via anaerbica
O piruvato originado da gliclise no entra na mitocndria e, portanto, no
transformado em Acetil-CoA. No citosol das clulas musculares, o piruvato transformado em
lactato, e em etanol, nas leveduras.
Essas duas situaes so processadas pela fermentao, onde o NADH+H+ formado no
citosol a mesmo utilizado:
Piruvato +NADH+H+
Piruvato +NADH+H+
Lactato +NAD+
Etanol +NAD+
aumento no contedo gorduroso do fgado chegando a menos que 5% e a mais que 50% do peso
da matria seca normalmente reversveis.
O alcoolismo se torna um problema severo quando as clulas do fgado comeam a
morrer. Uma vez que a cirrose do fgado comea, os danos chegam a um estado irreversvel que
caracterizado por perda progressiva de funo do fgado.
Metabolismo do Lactato
O ciclo de Cori (Figura 5) uma cooperao metablica entre msculos e fgado. Com um
trabalho muscular intenso, o msculo usa o glicognio de reserva como fonte de energia, via
68
Bioqumica Metablica
gliclise. Ao contrrio do que muitos pensam no o acmulo de lactato no msculo que causa
dor e fadiga muscular, mas o
acmulo do acetato gerado glicolidicamente. Os msculos so capazes de manter a carga de
trabalho na presena de lactato, se o pH for mantido constante.
Para obteno de energia sob a forma de adenosina trifosfato (ATP), a glicose convertida
a piruvato atravs da gliclise. Durante o metabolismo aerbio normal, o piruvato ento oxidado
pelo oxignio, onde o produto gerado CO2 e H2O.
Durante um curto perodo de intenso esforo fsico, a distribuio de oxignio aos tecidos
musculares pode no ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nestes casos, a glicose
convertida a piruvato e depois a lactato, atravs da via da fermentao lctica, onde os msculos
obtm ATP sem recorrer ao oxignio.
Figura 5. Representao do Ciclo de Cori. A seta laranja mostra a direo das reaes metablicas
envolvidas no ciclo numa situao de esforo fsico. A vermelha, as reaes que ocorrem no perodo de
reoxigenao no estado de descanso.
Bioqumica Metablica
formadas 2 molculas de piruvato, a partir de uma molcula de glicose, ento so formadas duas
molculas de Acetil-CoA e duas de NADH+ H+. Essas molculas de Acetil-CoA entram no Ciclo
de Krebs ou Ciclo do cido Ctrico, em condensao com o oxaloacetato, resultando no citrato.
Figura 6. Etapa intermediria entre a via glicoltica e o ciclo de Krebs realizada na mitocndria.
Exerccios
1. Quais so as duas trioses produzidas a partir da glicose, na via glicoltica?
2.Explicar o mecanismo de funcionamento do complexo enzimtico piruvato-desidrogenase.
3. Como o cAMP ativa a PKC (protena quinase dependente de cAMP)? Explique como isso
interfere na via glicoltica.
Discusso
Por que a glicose-6-P transformada em frutose-6-P, na via glicoltica?
70
Bioqumica Metablica
UNIDADE 3
OXIDAO MITOCONDRIAL
As clulas animais armazenam cidos graxos na forma de gorduras, glicose na forma de
glicognio, e outras molculas como protenas que posteriormente, so utilizadas na forma de
energia.
Os cidos graxos so oxidados a acetil-CoA que introduzido no ciclo do cido ctrico na
matriz mitocondrial.
Como j visto na Figura 6, na matriz mitocondrial o piruvato convertido em acetil CoA. A
respirao aerbica envolve a gliclise e o ciclo do cido tricarboxlico (ciclo de Krebs). O
piruvato completamente degradado a dixido de carbono (C1) e nesse processo, o NAD
convertido NADH. Desta forma, na via aerbica, o NADH gerado a partir de duas rotas,
gliclise e ciclo de Krebs. A Fosforilao oxidativa converte o excesso de NADH a NAD e, no
processo, mais ATP (forma de energia armazenada) produzido. As ubiquinonas e os citocromos
so os componentes da cadeia de transporte de eltrons envolvidos neste ltimo processo. A
converso de oxignio gua o passo final deste processo que totalmente dependente de O2.
1. CICLO DE KREBS
Tambm conhecido como Ciclo do cido Ctrico ou Tricarboxlico, ocorre na matriz mitocondrial
(Figura 7).
Matriz mitocondrial
Membrana mitochondrial interna
Creu. F. Santos
71
Bioqumica Metablica
Piruvato
CoA-SH
NAD+
Complexo piruvato
desidrogenase
CO2
NADH + H+
Descarboxilao oxidativa
O
H3C
9
H2O
HO
Fumarase
OOC
FADH2
Oxaloacetato
COO
H
COO
COO
H
COO
COO
NADH
+ H+
COO
H2O
H
COO
Aconitase 2
H2O
Citrato
COO
H
COO
H
Ciclo de Krebs
CoA-SH
GDP
COO
H
Pi
Succinil CoA
COO
CO2
COO
HO
COO
H
NADH + H+
-Cetoglutarato- NAD+
desidrogenase
CoA-SH
COO
H
H IsocitratoH descarboxilaseHO
Cis-Aconitato
H
COO
COO
CO2
Aconitase
Isocitrato
Isocitrato-desidrogenase
O
-
COO
H
COO
-Cetoglutarato
HO
S CoA
COO
H2O
Succinil-CoA-sintase
Succinato
GTP
H
COO
HO
NAD+
Malato
desidrogenase
Succinatodesidrogenase
Citrato-sintase
-
Fumarase
-
Acetil-CoA
CoA-SH
O
H
L-Malato
FAD
COO
COO
S CoA
NAD+
NADH + H+
Oxalossuccinato
4*
5
Antonio Lins
NADH
NADH
CO2
FADH2
NADH
GTP/ATP
CO2
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Bioqumica Metablica
A acetil-CoA pode ser proveniente tambm de outras fontes alm da via glicoltica como da
oxidao de protenas e lipdeos. Iniciando o ciclo de Krebs, 2 molculas de Acetil-CoA
provenientes de uma molcula de glicose se condensam com nmero equivalente de oxaloacetato
originando a liberao de CoA, duas molculas de citrato e duas molculas de CO2. A liberao
de H+ de intermedirios das reaes do ciclo capturada por molculas de NAD+ que passam
para sua forma reduzida NADH + H+ e capturados por molcula FAD+ passando a FADH2.
Acontece tambm a transformao da molcula de GDP em GTP a qual desfosforilada por ADP
dando ATP. Esse ATP assim como os produzidos na via glicoltica so os ATPs formados ao nvel
de substrato e fora da cadeia de transporte de eltrons.
Os eltrons capturados pelas molculas de NAD+ e de FAD+ so direcionados para a
cadeia de transporte de eltrons que, acoplada a fotofosforilao oxidativa, do origem ao
conjunto de molculas de ATP que servir como moeda energtica para todos os processos
metablicos.
O ciclo de Krebs contm intermedirios de 4 a 6 carbonos. O piruvato (C3) supre o ciclo de
Krebs de tal maneira que, o nmero de intermedirios de C4 e C6 permanece o mesmo ou
aumenta (Figura 8).
A perda de CO2 (C1) do piruvato para formar acetil CoA, seguida de sua adio a um
componente C4 (oxaloacetato) do ciclo produz um componente C6 (citrato). Assim, o nmero de
molculas de C6 produzidas se iguala ao nmero de molculas de C4 inicialmente presentes.
Por outro lado, pela adio de CO2 ao piruvato, um composto C4 produzido. Nesta
circunstncia, so formadas molculas adicionais de C4 tais como o oxaloacetato, tambm
componente do ciclo. Desta forma, se alguns dos componentes do ciclo so removidos para uso
em outras vias biossintticas, estes podem ser repostos por meio desta reao. Os tipos de
reaes e as enzimas envolvidas no ciclo de Krebs esto na Tabela 3.
Tabela. 3. Reaes do Ciclo de Krebs e enzimas envolvidas.
Reao
Tipo de reao
Enzima envolvida
condensao
Citrato sintase
Desidratao
Aconitase
Hidratao
Aconitase
descarboxilao oxidativa
Isocitrato desidrogenase
descarboxilao oxidativa
desidrogenao
Succinato desidrogenase
hidratao
Fumarase
desidrogenao
Malato desidrogenase
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Bioqumica Metablica
Piruvato+HCO3 +ATP
(Fgado e rins)
Oxaloacetato + ADP + Pi
Pirivato Carboxilase
PEP carboxiquinase
Fosoenolpiruvato + HCO2
( plantas , leveduras e bactrias)
PEP carboxilase
Oxaloacetato + GTP
Oxaloacetato + Pi
Enzima mlica
Malato + NADP+
Bioqumica Metablica
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Bioqumica Metablica
UNIDADE 4
CADEIA DE TRANSPORTE DE ELTRONS E FOSFORILAO OXIDATIVA
1. CONCEITO
A cadeia transportadora de eltrons a etapa de maior sntese de ATP celular. Nesse
processo ocorre reoxidao de NADH+ H+ e FADH em NAD+ e FAD+ e outros pares redoxes
compostos de coenzima Q, citocromos b, c, c1, a, a3 os quais so apresentados nas suas formas
oxidadas e reduzidas no processo de transporte de eltrons.
O transporte de eltrons ocorre no espao intermembrana e a fosforilao oxidativa ocorre
na matriz mitocondrial em conjunto com a ATP sintetase (em vermelho) (Figura 10).
76
Bioqumica Metablica
Figura 11. Esquema representativo do ciclo de Krebs e componentes da cadeia de transporte de eltrons.
Protenas
Lipdeos
Acetil-CoA
Citrato
Citrato
Oxaloacetato
Oxaloacetato
Ciclo de
Ciclo de
Krebs
M alato
Malato
Cis Aconitato
Cis-Aconitato
Krebs
Isocitrato
Isocitrato
Fumarato
Fumar ato
-Cetoglutarato
? -Cetoglutarato
Succinato
Succinato
Succinil-Coa
Succinil-CoA
Cit b
Cit c
Cit a a 3
Bloquedo por
Aerobiose
Cadeia de Trannsporte
de eltrons
Fp: Flavoprotena; Cit:
Citocromo
Creu F. Santos
Bioqumica Metablica
FADH2/FAD, Fe-S, CoQ/CoQH2, citb2+,/ citb, citc2+/ citc citc12+/ citc1, cita3 2+/ cita3 1/2O2/H2O
Nesse caminho eles se conectam na CoQ onde a razo entre o nmero de molculas de
ATP sintetizadas por 1/2O2 reduzida em H2O (a razo P/O) de aproximadamente 1,5 (rende
1,5ATP).
O transporte de eltrons favorecido pela fora protomotriz proveniente do transporte de
+
ons H da matriz para o espao intermembrana, pelos complexos I, III e IV, invertendo assim, a
diferena de gradiente de pH inicial onde a matriz se encontrava mais rica em H+. O complexo 2
no faz parte desse transporte por no atravessar totalmente a membrana, encontrando-se
deslocado para a matriz. A necessidade do equilbrio de ons H+ entre a matriz mitocondrial e o
espao intermembranas redireciona a passagem do H+ para a matriz atravs da protena ATP
sintase o que induz fosforilao do ADP pelo Pi dando o ATP.
A fosforilao oxidativa a etapa onde ADP + Pi se transformam em ATP. Assim, a
energia liberada pelos eltrons de alta energia a partir de glicose, pode formar ATP e o processo
de fosforilao est sempre acoplado ao transporte de eltrons (Figura 12).
Figura 12. Transporte de eltrons e fosforilao oxidativa.
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Bioqumica Metablica
Tabela. 4. Pares redoxes da cadeia de transporte de eltrons e inibidores.
Complexo
1
2
3
4
A
Pares redox
NADH+ H+ /FAD+
FADH2/FAD+
CoQH2/CoQ
Cit aa3++/Cit
aa3+++
H++O2+ADP
/H2O+ATP
Inibidores
Complexo enzimtico
NADH+ H+ / CoQ oxirredutase
Barbituratos
Carboxina
CoQH/Citc oxirredutase
Antimicina A
Cita oxidase
Azida, Monxido de
Carbono
Oligomicina
Bioqumica Metablica
A razo entre o nmero de molculas de ATP sintetizadas por 1/2O2 reduzida em H2O (a
razo P/O) de aproximadamente 2,5 quando os eltrons entram na cadeia respiratria atravs
do complexo I, e 1,5 quando eles so provenientes do complexo 2 e entram na coenzima Q.
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Bioqumica Metablica
Figura 13 - Fluxo de H+ atravs da ATP sintetase e formao de ATP.
Espao intermembrana
Matriz mitocondrial
Creu F. Santos
6. REGULAO DA FOSFORILAO
A fosforilao regulada pelas necessidades de energia da clula. A [ADP] intracelular e a
razo de ao das massas [ ATP]/ [ ADP] [Pi] so parmetros do estado de energia da clula.
Nas clulas em privao parcial ou total de oxignio como os tecidos isnquimos, um
inibidor protico bloqueia a hidrlise do ATP pela operao da ATP sintase em sentido invertido,
impedindo uma queda drstica na [ ATP].
No tecido adiposo marrom especializado na produo de calor metablico, a transferncia
de eltrons desacoplada da sntese de ATP e a energia de oxidao dos cidos graxos
dissipada como calor.
As concentraes de ATP e ADP estabelecem a velocidade de transferncia de eltrons
atravs da cadeia respiratria por meio de uma srie de controles interligados agindo na
respirao, na gliclise e no ciclo do cido ctrico.
Exerccios
1. Em qual compartimento celular, ocorrem a gliclise e o ciclo de Krebs?
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Bioqumica Metablica
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Bioqumica Metablica
UNIDADE 5
NEOGLICOGNESE
1. CONCEITO
um processo que s ocorre no fgado, pelo qual o organismo sintetiza glicose a partir de
molculas no glicolticas, para utilizao principalmente pelos rgos glicodependentes como o
crebro e miocrdio. Esse processo ocorre quando h necessidade de manuteno de energia
pela falta de glicose intracelular. Ocorre quando o organismo est em estado de fome prolongada
ou fome celular como na patologia diabetes.
As reaes irreversveis da via neoglicognese e na via glicoltica so localizadas nas
mesmas posies. Isso serve como artifcio para que a neoglicognese s ocorra quando
necessria e no seja anulada pela via glicoltica. A via glicoltica controlada negativamente
nesses pontos no momento em que a neoglicognese esteja ocorrendo. Se a neoglicognese
ocorresse ao mesmo tempo da via glicoltica ambas as vias seriam anuladas.
5.2 Neoglicognese a partir do Piruvato
Nesse processo, o piruvato no pode dar origem ao piruvato e por isso entra na
mitocndria onde carboxlica a oxaloacetato e sai na forma de malato que retorna ao
oxaloacetato no citosol. O oxaloacetato citoslico transformado em P-enolpiruvato pela Penolpiruvato carboxinase (Figura 14).
Figura 14 - Neoglicognese a partir do piruvato.
Piruvato (Citosol)
MM
Piruvato
Piruvato Carboxilase
ATP
Matriz
ADP + Pi
Oxaloacetato
NADH
Malato desidrogenase
mitocondrial
NAD
Malato
MM
Malato (Citosol)
NAD
Malato desidrogenase
mitocondrial
NADH
Oxaloacetato
GTP
P-enolpiruvato Carboxinase
GDP, CO2
P-Enolpiruvato
Creu F. Santos
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Bioqumica Metablica
g
a
d
o
G lic o se
6A TP
P iru v a to
NA D H+ H+
NAD+
L a c ta to
Sangue
M
s
c
u
l
o
G lic o s e
2A TP
NADH + H+
NAD
P iru v a to
++
L a c ta to
C r e u F . S a n to s
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Bioqumica Metablica
Lactato
Serina
CistenaTreonina
Glicina
Transaminase
Triptofano
Alani
na
Piruvato
P-Enolpiruvato
carbocinase
Glicose
Tirosina
P-enolpiruvato
Acetil-CoA
Piruvato
carxilase
Oxaloacetato
Transaminase
Fumarato
Fenilalanina
Asparato
Citrato
Isoleucina
Metionina
Succinil-Coal
CO2
Valina
-Cetoglutarato
Prolina
Histidina
CO2
Prolina
Transaminase
Glutamato
Glutamina
Arginina
Creu F. Santos
85
Bioqumica Metablica
Tabela 5. Enzimas envolvidas nas reaes da neoglicognese.
Nmero da
reao
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
4. REGULAO DA NEOGLICOGNESE
O fluxo regulado nas reaes caractersticas da gliconeognese. Assim, a piruvato
carboxilase ativada por acetil-CoA, que sinaliza a abundncia de intermedirios do ciclo de
Krebs, ou seja, diminuio da necessidade de glicose.
Creu F. Santos
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Bioqumica Metablica
87
Bioqumica Metablica
UNIDADE 6
METABOLISMO DOS AMINOCIDOS E GRUPO AMINO DOS COMPOSTOS
NITROGENADOS
1. BIOSSNTESE DOS AMINOCIDOS
Nos sistemas vivos, o nitrognio reduzido incorporado primeiro nos aminocidos, e
depois em uma variedade de outras biomolculas, incluindo os nucleotdeos. O ponto chave de
entrada o glutamato. O glutamato e a glutamina so os doadores de nitrognio em uma larga
variedade de reaes biossintticas. A glutamina sintetase, que catalisa a formao da glutamina
a partir do glutamato, uma importante enzima reguladora do metabolismo do nitrognio.
As plantas e as bactrias sintetizam todos os 20 aminocidos comuns. Os mamferos
podem sintetizar apenas a metade; outra metade deles, que so os aminocidos essenciais,
precisa estar presente na alimentao que so os aminocidos essenciais.
Entre os aminocidos no essenciais, o glutamato formado por aminao redutiva do cetoglutarato e serve como precursor da glutamina, prolina e arginina. O alfa-cetoglutarato origina
o glutamato, a glutamina, prolina e arginina (Figura 18).
Figura 18- Grupo do glutamato
Alfa-cetoglutarato
Glutamato
Glutamina
Prolina
Arginina
3-fosfoglicerato
Serina
Glicina
Cistena
Bioqumica Metablica
Oxaloacetato
Asparatato
Asparagina
Metionina
Alanina
Valina
Lisina
Treonina
Leucina
Isoleucina
Piruvato
Fonte: Creu F. Santos
Fosfoenolpiruvato
+
Eritrose 4-P
Fenilalanina
Tirosina
Triptofano
Tirosina
Fonte: Creu F. Santos
A via que leva formao da histidina (Figura 22) est interconectada com a via de
sntese das purinas. A tirosina tambm pode ser formada pela hidroxilao da fenilalanina por isso
considerada condicionalmente essencial.
89
Bioqumica Metablica
Ribose 5-P
Histidina
Fonte: Creu F. Santos
90
Bioqumica Metablica
Figura 23. Integrao do ciclo de Krebs com o ciclo da uria.
-Cetoglutarato
Glutamato
Citrato
-
O
Oxaloacetato
xaloacetato
A
Aspartato
spartato
PPi + AMP
ATP
Pi
+
H2O
Malato
H2O
cetoglutarato
-
Fum
Fumarato
arato
Arginino-succinato
sintase
Argininosuccinato
Argininossuccinato
C
Citrulina
itrulina
Isocitrato
Ciclo
de
Krebs
Succinato
Succinil -CoA
Argininosuccinase
P
CC
arbam
ilil
arbam
fosfato
fosfato
Ornitina
transcarbamilase
O
itina
Orn
rnitina
Arginase
Citoplasma
H2O
UU
ria
ria
2 ADP
+Pi
Matriz mitocondrial
A
Arginina
rginina
Carbamilase
fosfatosintase
2 ATP
CO2 +NH4+
Glutamina
Glutamato
CreuF. Santos
aminocido
Transaminase
cetocido
91
Bioqumica Metablica
92
Bioqumica Metablica
O grupo nitrogenado libertado na forma de amonaco nesta reao deve ser excretado.
Muitos animais aquticos o excretam simplesmente sob a forma de amnio. Outros animais, que
no tm tanta gua sua disposio, convertem o amnio em produtos menos txicos, que no
precisam de tanta gua para ser excretados, onde um desses produtos a uria.
A toxicidade do grupo amnio ainda requer estudos mais aprofundados, porm se sabe
que quando a concentrao de amnio se apresenta muito alta, este reage com o glutamato para
formar glutamina, numa reao catalisada pela glutamina sintase, veja a reao a seguir:
A reposio dos nveis de glutamato ocorre atravs da reao de outros aminocidos com
o -cetoglutarato por transaminao. O resultado direcionado a um progressivo esgotamento
das reservas de -cetoglutarato e glutamato, causando leses principalmente a nvel do crebro.
A sntese da uria ocorre no fgado, e secretada na corrente sangunea e em seguida
excretada pelo rim. O ciclo da uria apresenta a sequncia de reao em seguida: o passo inicial
a formao de carbamioil-fosfato, a partir do -cetoglutarato dando glutamato, glutamina e da o
carbamilfosfato.
Bioqumica Metablica
94
Bioqumica Metablica
Esse ciclo apresenta um custo energtico muito alto, o que corresponde hidrlise de 4
ATP dando 4 ADP. Essa energia gasta restituda na fosforilao oxidativa acoplada cadeia
transportadora de eltrons na mitocndria. Essa restituio ocorre a partir do momento em que um
NADH produzido na desaminao do glutamato e outro na oxidao do fumarato a oxaloacetato
correspondendo a 5 ATP.
Exerccios
1. Na oxidao de aminocidos, qual o destino final do grupo amino?
2. Que tipo de composto pode receber o grupo amino transferido de um aminocido? Cite
exemplos atravs de uma reao.
3. Como se d o nome as transaminases? Quais os produtos da aspartato transaminase e da
alanina transaminase?
4. Arginina um aminocido essencial? Explique.
95
Bioqumica Metablica
UNIDADE 7
FOTOFOSFORILAO OXIDATIVA
1. CONCEITOS BSICOS
Enquanto a cadeia de transporte de eltrons ocorre na mitocndria, a fotofosforilao
ocorre nos tilacoides ao nvel de cloroplastos. Os mais importantes pigmentos que absorvem luz
nas membranas tilacoides so as clorofilas com a ajuda dos pigmentos acessrios que ampliam o
intervalo de absoro da luz. A formao de energia na cadeia de transporte de eltrons ocorre na
matriz mitocondrial, e na fotossntese ocorre no estroma, fora dos tilacoides, porm ambos os
processos requerem um sistema membranar intacto.
A fotofosforilao nos cloroplastos das plantas verdes e das cianobactrias envolvem o
fluxo de eltrons atravs de uma srie de transportadores ligados membrana. A luz impulsiona o
fluxo de eltrons nos cloroplastos at a produo de ATP.
2. CARACTERSTICAS GERAIS DA FOTOFOSFORILAO
As reaes luminosas da fotossntese so aquelas que dependem diretamente da
absoro de luz; a espcie fotoqumica resultante retira eltrons da H2O e os direciona atravs de
uma srie de transportadores ligados membrana, produzindo NADPH e ATP.
As reaes de assimilao do carbono da fotossntese promovem a reduo de CO2 com
eltrons cedidos pelo NADPH e com energia cedida pelo ATP.
As clorofilas, os mais importantes pigmentos que absorvem luz nas membranas tilacoides,
com a ajuda de pigmentos acessrios, absorvem energia luminosa para a fotossntese.
O NADPH e o ATP gerados fornecem hidrognios e energia para a produo de glicdios a
partir do CO2.
As reaes dependentes de luz e dependentes das clorofilas, da fotlise da gua e da
produo de ATP ocorrem nas lamelas e nos granas, que so membranas doadoras de clorofila.
J as reaes mais complexas, sem dependncia da luz tm lugar exclusivamente no estroma,
desprovido de pigmento. Uma vez fabricada, a glicose pode sair do cloroplasto e ser utilizada nas
mitocndrias por respirao ou, ainda, servir para produo de celulose, componente da parede
vegetal, ou amido, polissacardeo de reserva energtica. A glicose e os O2 produzidos por esse
processo podem ser utilizados pelos animais.
3. ABSORO DE LUZ
A fotofosforilao nos cloroplastos das plantas verdes e das cianobactrias envolvem o
fluxo de eltrons atravs de uma srie de transportadores ligados membrana dos tilacoides.
A clorofila canaliza a energia absorvida para os centros de reaes atravs da
transferncia de ftons de luz (Figura 24).
A clorofila excitada recupera seus eltrons, retirando-os da H2O. A energia transferida do
complexo antena por ressonncia induzida para o centro de reao que doa o eltron para um
aceptor
96
Bioqumica Metablica
Q. Nos centros de reao, a fotoexcitao resulta na presena de cargas eltricas que produz
um doador de eltrons potente (agente redutor) e tambm em um potente receptor de
eltrons.
Figura 24. Captao de fton luminoso pelo sistema antena e transporte de energia entre molculas de
clorofila e acessrias at o centro de reaes
97
Bioqumica Metablica
Figura 25-Captao de energia luminosa pelas bactrias
4 H+ + 4 + O2 (Fotossistema II)
H+ + NADP+
NADPH (Fotossistema I)
98
Bioqumica Metablica
Figura 27-Captao de energia pelas plantas
99
Bioqumica Metablica
um forte agente redutor. O eltron arrancado do p700 transportado por uma cadeia de
transportadores (ferrodoxinas) at reduzir NADP+ a NADPH (rota no-cclica).
Na fotofosforilao cclica: s o fotossistema I produz ATP, sem formao de NADPH e O2.
O eltron emitido pela P700 captado pelo aceptor ferredoxina e transferido a cadeia de eltron
em vez de ser transferido para o NADP+. O aceptor final de eltron a plastocianina, onde dela o
eltron retorna P700.
Figura 27. Forma cclica e acclica (em Z) de captao de energia pelos vegetais, atravs dos fotosistemas I
e II.
P690
P690
Citocromo
Foton
de luz
Foton
de luz
P700
P680
Energia para
sintase de ATP
Fotossistema I
Fotossistema II
Creu F. Santos
5. PRODUO DE ATP
5.1. FOTOFOSFORILAO
A energia liberada pelos eltrons em sua passagem pela cadeia utilizada para forar a
passagem de prtons (H+) atravs da membrana tilacide. Devido alta [H+] no lmen, os ons H+
tendem a se difundir de volta ao estroma, somente atravs da sintetase de ATP presentes na
membrana tilacoide (Figura28).
100
Bioqumica Metablica
Membrana
externa
Membrana
interna
Energia
luminosa
Cloroplasto
Reaes de transferncia de
energia da membrane tilacide
Reaes de fixao do
carbono no estroma
Creu F. Santos
.
101
Bioqumica Metablica
UNIDADE 8
METABOLISMO DO GLICOGNIO
O glicognio a reserva disponvel de glicose para suprir os tecidos com uma fonte de
energia oxidvel e encontrado principalmente no fgado, este considerado fonte de glicose que
pode ser utilizada por todo o organismo. Uma segunda maior fonte de glicose o glicognio do
msculo esqueltico. Contudo, o glicognio muscular no disponvel para outros tecidos,
conhecido como reserva particular, uma vez que o msculo no possui a enzima glicose-6fosfatase, responsvel pela liberao da glicose livre com capacidade de circulao por todo
organismo.
O principal local de consumo de glicose dirio o crebro, atravs da via aerbica. A maior
parte da energia restante utilizada por eritrcitos, msculos esqueltico e cardaco. O corpo
obtm glicose atravs da dieta ou da via da gliconeognese. A glicose obtida a partir destas duas
fontes primrias permanece solvel nos fluidos do corpo ou estocado na forma polimrica
denominada glicognio. O glicognio considerado a principal forma de depsito de glicose e
encontrado, principalmente, no fgado e msculo e, secundariamente, nos rins e intestinos.
O msculo tem menor quantidade de glicognio por unidade de massa de tecido, mas,
considerando-se que a massa do msculo muito maior do que a do fgado, o glicognio total do
msculo cerca de duas vezes maior que a do fgado. O estoque de glicognio no fgado
considerado o principal tampo de nveis de glicose no sangue.
A molcula de glicognio apresenta ligaes glicosdica 1-4 na cadeia linear e 1-6 nos
pontos de ramificaes (Figura 29).
Figura 29. Estrutura do glicognio.
1 6
1 6
1 4
Creu F. Santos
1. BIOSSNTESE DO GLICOGNIO
A sntese do glicognio a partir da glicose executada pela glicognio sintetase. Esta
enzima utiliza UDP-glicose como um substrato e o estado final no-reduzido do glicognio como
102
Bioqumica Metablica
outro substrato. A ativao de glicose para ser usada pela sntese de glicognio executada pela
UDP-glicose pirofosforilase, enzima que troca o fosfato do C-1 da glicose-1-fosfato por UDP
(Figura 30). A energia da ligao fosfoglicosil da UDP-glicose utilizada pela enzima glicogniosintetase para catalisar a incorporao de glicose em uma molcula pr-existente do glicognio;
UDP subsequentemente liberado da enzima.
Para o incio da sntese do glicognio necessrio o prime (iniciador) (Figura 31). Esse
iniciador uma protena conhecida como glicogenina e est localizada no centro da molcula de
glicognio. A glicogenina tem uma propriedade incomum de catalisar a sua prpria glicosilao,
fixando o C-1 da UDP-glicose por um resduo de tirosina na enzima. A glicose fixada pode servir
como um primer requerido pela glicognio sintetase.
As ramificaes -(1,6) na cadeia - 1,4 glicose so formadas pela ao da amilo-(1,41,6)-transglicosilase ou enzima de ramificao. Esta, transfere um fragmento terminal dos
resduos 6-7 da glicose (de um polmero de no mnimo 10 resduos de glicose), da extremidade
no redutora para um resduo interno na posio C-6 no meio da cadeia (Figura32).
A adio da glicose ligada UDP continua pela enzima glicognio-sintetase at a
preparao para novas ramificaes (Figura 33).
Figura 30. Formao e atuao da UDP-Glicose pela ao da pirofosforilase
Glicognio
sintetase
+
Glicose
Uridina
UDP glicose
UDP glicose
pirofosforilase
Glicose
glicose
1 fosfato
P P P Uridina
Uridina trifosfato
(UTP)
Creu F. Santos
103
Bioqumica Metablica
Figura32. Ramificaes -(1,6) inseridas na cadeia 1,4 de glicose, formadas pela ao da amilo-(1,41,6)-transglicosilase (enzima de ramificao).
E n z im a d e
r a m if ic a o
G lic o s e
G lic o s e
6 lic o s e
G li c o s e
G lic o s e
G llic
i c oo
s es
G
G li c o s e
G li c o s e
G lic o s e
G lic o s e
G l ic o s e
6 u n id a d e s
+
G lic o s
e
U r id in a
U D P g lic o s e
U D P g lic o s e
p ir o f o s f o r ila s e
G lic o s e
P
g lic o s e
1 fo s fa to
P
P
P U r id in a
U r id in a tr if o s f a t o
(U T P )
C reu F . S a n to s
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
glicognio
sintetase
ligao -1,4
ligao -1,6
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Glicose
Uri
dina
Glicognio
sintetase
Creu F. Santos
104
Bioqumica Metablica
3. GLICOGENLISE
um processo de degradao do glicognio o qual se inicia pela necessidade de glicose
intracelular ou pelo organismo. Esse processo ocorre nas 36 primeiras horas de fome para
sustentar o perodo em que a glicose est sendo formada pelo processo da neoglicognese.
A degradao dos estoques de glicognio ocorre atravs da ao da enzima glicognio
fosforilase. A ao desta enzima remover resduos de glicose-1 P a partir da quebra de ligaes
-(1,4) da molcula de glicognio Essa reao apresenta duas vantagens para o organismo:
A glicose removida do glicognio em um estado ativado (fosforilada) e isto ocorre sem
hidrlise de ATP.
A concentrao Pi nas clulas alta o suficiente para dirigir o equilbrio da reao no
sentido favorvel.
A glicose-1-fosfato produzida pela ao da fosforilase convertida em glicose-6-fosfato por
uma fosglicomutase. A enzima desramficadora entra quando h poucas unidades de glicose para
chegar na ligao 1-6, tranferindo unidade de glicose de uma extremidade no redutora para
outra no redutora dando oportunidade para a continuao da glicognio fosforilase (Figuras 34
e 35).
Da a converso de glicose-6-fosfato para glicose, que ocorre no fgado, rim e intestinos,
pela ao da glicose-6-fosfatase. No fgado, a ao desta enzima conduz a glicogenlise para
gerao de glicose livre e manuteno da concentrao desta no sangue.
A enzima fosforilase no remove resduos de glicose a partir das ligaes (1,6) ou
extremidade redutora do glicognio. A atividade da fosforilase cessa a quatro resduos de glicose
do ponto de ramificao. Para a remoo de glicose destes pontos necessria a ao da enzima
desramificadora conhecida tambm por transferase que contm duas atividades. A transferase ou
desramificadora remove um bloco de trs glicoses de uma ramificao para outra (Figura 35).
Em seguida, a glicose em uma ligao (1,6) da ramificao removida pela ao da 1,6glicosidase. No fgado, parte da glicose-6-P entra na via glicoltica e parte desfosforilada pela
glicose-fosfatase. Essa
glicose defosforilada juntamente com a originada da ao da enzima 1,6- glicosidase, caem na
corrente sangunea para serem distribudas para rgos glicodependentes. A glicose de origem do
glicognio heptico pode ser utilizada no fgado ou por tecidos extra hepticos. (Figura 36).
A defosforilao da glicose-6 fosfato no ocorre no msculo esqueltico devido falta da enzima
glicose- fosfatase. Teoricamente, a glicogenlise ocorre no msculo esqueltico e pode gerar
alguma glicose livre para entrar na corrente sangunea. No entanto, a atividade da hexoquinase no
msculo alta e a glicose livre imediatamente fosforilada e entra na via glicoltica.
J no msculo, a glicose livre liberada pela 1,6 glicosidase fosforilada pela
hexoquinase, em glicose-6P. E, portanto, todas as molculas de glicose-6-P provenientes da
glicogenlise, pela hexoquinase e pela fosfatase so destinadas para a via glicoltica muscular
(Figura 37).
105
Bioqumica Metablica
Figura 34 - Ao da das enzimas glicognio fosforilase, da desramificadora e da fosfoglicomutase no fgado
Figura 36- Ao da enzima glicose fosfatase e da 1,6- nglicosidase libera glicose livre que no fgado pode
ser distribuda pela corrente sangunea.
106
Bioqumica Metablica
Figura 37- A enzima 1,6- glicosidase libera glicose livre que no msculo vai ser fosforilada pela
hexoquinase em glicose -6-P a qual entra na via glicoltica local
107
Bioqumica Metablica
UNIDADE 9
METABOLISMO DOS LIPDEOS
1. MOBILIZAO E BIOSSNTESE DOS LIPDEOS
Os cidos graxos so uma forma importante de armazenamento de energia para o nosso
corpo. Possui maior rendimento energtico do que os glicdios, pois se apresenta na forma
reduzida e anidra. Alm do valor energtico, os lipdeos so componentes de fosfolipdios e
glicolipdios, modificadores lipfilos1 de protenas e hormnios. So armazenados na forma de
triacilglicerdeos.
Quando h necessidade de sua mobilizao (para uma posterior gerao de energia), as
triglicrides so hidrolisadas por lipases pancreticas cidos graxos livres e monoacilglicerois.
Os lipdeos ingeridos so emulsionados pelos sais biliares para que sejam transportados e mais
facilmente degradados. Ao chegar parede da mucosa, os cidos graxos e monoacilglicerol so
reconvertidos a triglicerdeos para serem transportados da em diante na forma de quilomcrons.
Ao serem absorvidos pelas clulas intestinais so envolvidos por lipoprotenas que iro formar a
estrutura estvel do quilomcrons para ser encaminhado ao sistema linftico e deste, para o
sangue (Figura 38).
Figura 38 - Mobilizao dos lipdeos no organismo.
Tecido
adiposo
Fgado
Msculo e
VLDL
LDL
miocrdio
VLDL
LDL
Tecidos
perifricos
LDL
Creu F. Santos
L= lipdeo
Os cidos graxos so sintetizados no citosol e a unidade de formao dessas molculas a
acetil-CoA quando em excesso e no utilizadas no ciclo de Krebs. Como a molcula de acetil-CoA
formada somente na mitocndria essa deve ser transportada para o citosol. Como a acetil-CoA
impermevel membrana mitocondrial, essa condensada com o oxaloacetato se transformado
108
Bioqumica Metablica
Os lipdeos para serem degradados, com o objetivo de gerar energia, devem antes ser
mobilizados por influncia de sinais hormonais. Isso ocorre quando hormnios como a epinefrina,
glucagon e ACTH ativam as lipases que os quebram em cidos graxos livres e gliceris. Estes so
incorporados em albumina para serem transportados do sangue at as clulas do tecido que est
necessitando.
A clula adiposa capaz de retirar lipdios circulantes do sangue e armazen-los na forma
de depsito de gordura neutra, os triacilgliceris. A clula adiposa tambm capaz de remover
glicose da corrente sangunea, degrad-la at Acetil-coA e no interior de suas mitocndrias utilizlas para a sntese de cidos graxos, e posteriormente triglicrides e fosfolipdios pelo processo
denominado lipognese.
Quando necessrio, a gordura armazenada hidrolisada em glicerol e cidos graxos que
so lanados na corrente sangunea, podendo ser utilizados pelo fgado e msculos.
Clulas musculares degradam e queimam cidos graxos at CO2 e H2O, utilizando a
energia liberada para a produo de ATP que utilizada no processo de contrao muscular.
O fgado utiliza cidos graxos para a produo de triglicride. O colesterol que utilizado
para a produo de sais biliares, corpos cetnicos que sero lanados para a corrente sangunea
e consumidos pelos msculos, em caso de excesso, excretado pelos pulmes e rins.
A maior parte da reserva energtica do organismo encontra-se armazenada sob a forma
de triacilglicerdeos. Estes, assim como os ligados em outras molculas, podem ser hidrolisados
por lipases glicerol e cidos graxos.
A molcula de glicerol liberada pode seguir para a gliclise depois de oxidado
dihidroxiacetona fosfatada na face externa da membrana interna da mitocndria. Os dois eltrons
libertados nesta oxidao, carreados por NADH+H+ so transferidos para a mitocndria e
recebidos pela ubiquinona ou coenzima Q, e esses fazem parte do conjunto de eltrons
transferidos pela cadeia de transportes de eltrons acoplada a formao de ATP. A reao abaixo
mostra a formao da glicose a partir do glicerol proveniente do triacilgliceris:
109
Bioqumica Metablica
Glicerol
quinase
Glicerol-P
Desidrogenase
Glicose
NAD+
NADH+ H+
Acil
Acil-CoA Sintase
Acil-CoA
A membrana da mitocndria interna impermevel aos acil-CoA. Para que essa molcula
passe para a matriz necessrio reagir com uma molcula de carnitina, em substituio com a
coenzima A. A molcula Acil-Carnitina transportada para dentro da mitocndria por uma
translocase. Dentro da mitocndria, a carnitina transfere o grupo acil para uma outra molcula de
CoA. A carnitina livre volta ento para o citoplasma atravs da translocase. Neste processo no
existe transporte de CoA nem para dentro e nem para fora da mitocndria, pois as reservas
citoplasmtica e mitocondrial de CoA so independentes.
2. - OXIDAO
Os cidos graxos presentes no citoplasma da clula devem ser ativados pela adio da
coenzima A (CoA) formando uma Acil-CoA. Esta unidade ativada ir entrar para a matriz
mitocndrial para iniciar o processo de oxidao. Essa transferncia ocorre, contudo, com o
auxlio de uma protena chamada carnitina e de uma translocase (Figura 40).
110
Bioqumica Metablica
Carnitina
Acil-Carnitina
Citosol
Matriz
Carnitina
Acil-Carnitina
Creu F. Santos
Na mitocndria, a Acil CoA ir passar por diversas reaes (oxidao, hidratao, oxidao
novamente e tilise) para formar Acetil CoA, Acil CoA, NADH e FADH2.
A molcula acetil CoA ir participar do ciclo do cido ctrico e o NADH e FADH2 iro entrar
no processo de gerao de energia pela fosforilao oxidativa.
Os cidos so degradados a grupos acetil (C2) que na forma de Acetil-CoA suprem o ciclo
de Krebs por sua adio a um intermedirio C4 (oxaloacetato) produzindo uma molcula C6
(citrato). Durante o ciclo,
o C2 adicionado perdido como CO2 e C4 produzido. No ocorre aumento no nmero de
molculas intermedirias do ciclo. Assim, se cidos graxos so a nica fonte de carbono, nenhum
intermedirio do ciclo de Krebs pode ser removido sem que o ciclo se interrompa.
A -oxidao dos cidos graxos consiste num ciclo de 3 reaes sucessivas, idnticas
parte final do ciclo de Krebs: desidrogenao, hidratao da ligao dupla formada e oxidao do
lcool a uma cetona.
A liberao de molculas de Acetil-CoA ocorre por ao da enzima denominada tiolase,
restando um acil-CoA com menos dois carbonos que o acil-CoA original. Em uma quebra do (AcilCoA)n h liberao de um acetil-CoA pela -oxidao restando (Acil- dando (Acil-CoA)n-2, onde
n corresponde ao nmero de carbonos.
Acetil-Coa
Bioqumica Metablica
utilizar esse Acetil-CoA para dar a volta no ciclo de Krebs at malato o qual sai da mitocndria
(neoglicognese) para ser transformado em oxaloacetato citoslico e dar origem glicose.
No processo da neoglicognese s aproveitada a unidade C3 , restante da quebra dos
cidos graxos mpares.
Em um cido graxo de cadeia mpar na penltima quebra liberado uma Acetil-CoA e
uma unidade com 5 carbonos. Na ltima quebra a unidade com 5 carbonos (C5) d origem a
uma molcula de Acetil-CoA(C2) e uma de propionil-CoA (C3). Para que o propionil-Coa possa ser
utilizado pelo ciclo de Krebs, esse sofre uma carboxilao, dando o metilmalonil-CoA. O
metilmalonil-CoA assim formado ento rearranjado a succinil-CoA, numa reao com a ajuda da
vitamina B12.
isomerase
Carboxilase
Dessa forma, o piruvato pode entrar na mitocndria e ser completamente oxidado a CO2
pelo ciclo de Krebs.
O ciclo de Krebs funciona para produzir energia e compostos de carbono. Contudo, se os
intermedirios forem removidos para uso em outras vias metablicas, estes devem ser repostos.
O processo de reposio diferente quando da utilizao de acares ou cidos graxos.
112
Bioqumica Metablica
No caso da ligao dupla se localizar num carbono par, necessria a ao da 2,4-dienoilCoA redutase: a presena das ligaes duplas conjugadas faz com que a reao de hidratao
tenha mais tendncia a ocorrer no carbono 4 do que no carbono carreto (2). A 2,4-dienoil-CoA
redutase transforma as ligaes conjugadas 4, 2 numa nica ligao dupla 3. Os eltrons
necessrios para esta converso provm do NADPH. O processo continua seguidamente de
forma anloga oxidao de cidos graxos insaturados em carbono mpar.
3. REGULAO DA -OXIDAO
Controlar a entrada dos acil-CoA na mitocndria um fator crucial na regulao. O malonilCoA, que se encontra presente no citoplasma em grande quantidade, em situaes de
abundncia de combustveis metablicos, inibe a carnitina aciltransferase impedindo que os acilCoA entrem na mitocndria para serem degradados. Alm disso, a 3-hidroxiacil-CoA
desidrogenase inibida por NADH e a tiolase inibida por acetil-CoA, o que diminui a degradao
de cidos graxos quando a clula tem energia em abundncia.
4. FORMAO DOS CORPOS CETNICOS
Quando a Acetil CoA entra no Ciclo de Krebs, deve se ligar ao oxaloacetato para formar o
citrato e continuar na via mas, se a disponibilidade do oxaloacetato estiver baixa (como em
estados de jejum ou diabetes) a Acetil CoA, que se torna em excesso pela alta atividade do
processo da neoglicognese, ser convertida no fgado em acetoacetil-Coa; este, por sua vez
poder ser convertido em 3-hidroxi, 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) e da a acetoacetato, -3hidroxibutirato e acetona. Os corpos cetnicos so, portanto, trs substncias solveis em gua,
produtos derivados da quebra dos cidos graxos para fornecer energia no fgado e nos rins. So
usados como fonte de energia no corao, e no crebro so fonte vital de energia durante o jejum.
Os corpos cetnicos so componentes solveis e so representados pelas 3 estruturas
vistas a seguir:
113
Bioqumica Metablica
Acetoacetato
Acetona
-hidroxibutirato
-3-hidroxibutirato
derivado
de
cetonas),
na
verdade
um
cido
carboxlico.http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e0/Ketonkroppar.png
O primeiro passo para a formao dos corpos cetnicos a formao de acetoacetil-CoA
que pode ocorrer por dois processos: degradao incompleta de cidos graxos ou pela reverso
da reao da tiolase da oxidao dos cidos graxos. Uma terceira molcula de Acetil-CoA pode
combinar-se ao Acetoacetil-CoA para produzir 3-hidroxi, 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Esta
enzima, a HMG-CoA sintase, a etapa limitante da velocidade na sntese de corpos cetnicos, e
est presente em quantidade significativa somente no fgado. HMG-CoA clivado para produzir
acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato pode ser reduzido para formar 3-hidroxibutirato com
NADH como doador de hidrognio, ou ser espontaneamente descarboxilado para formar acetona.
Embora o fgado produza constantemente baixos nveis de corpos cetnicos, sua produo
torna-se muito mais significativa durante o jejum, quando os corpos cetnicos so necessrios
para fornecer energia para os tecidos perifricos. O fgado produz ativamente corpos cetnicos,
mas no pode us-los como combustveis. Entretanto, os tecidos extrahepticos, includo o
crebro e excludo as clulas sem mitocndria (como as hemceas), oxidam eficientemente o
acetato e o 3-hidroxibutirato. O 3-hidroxibutirato oxidado acetoacetato pela 3-hidroxibutirato
desidrogenase, produzindo NADH. O acetoacetato recebe
uma molcula de coenzima A da succinil-CoA. Esta reao reversvel, mas o produto,
acetoacetil-CoA, removido ativamente por sua converso em dois acetil-CoA. O fgado no
possui succinil-CoA: acetoacetato-CoA transferase incapaz de usar o acetoacetato como
combustvel.
Os corpos cetnicos, acetoacetato, 3-OH butirato e acetona so formados no fgado e
transportados para outros tecidos, onde eles funcionam como molculas combustveis, sendo
oxidado at acetil-CoA e depois entrando no Ciclo de Krebs. A superpopulao de corpos
cetnicos nos diabetes no controlados por tratamento, ou durante o jejum severo, pode levar a
cetose e acidose (cetoacidose).
Essas molculas tm por funo levar unidades acetil para certos tecidos carentes de
energia. Isso ocorre, por exemplo, no msculo e no crtex renal. At o crebro em estados de
carncia de glicose pode se adaptar ao uso dos chamados corpos cetnicos. Ao chegar ao
tecido, esses so reconvertidos a Acetil CoA para entrar na via de gerao de energia. Mas a via
de degradao pode requerer outras etapas se o cido graxo em questo apresentar dupla
ligao ou nmero mpar de carbonos.
114
Bioqumica Metablica
cidos graxos insaturados (que possuem dupla ligao) necessitam de mais duas enzimas
para serem degradados uma isomerase e uma redutase. Se aqueles possurem um nmero
mpar de carbonos iro formar no fim da oxidao (aps a reao de tilise) um propionil-CoA (ao
invs de Acetil CoA); essa forma no ir participar do ciclo do cido ctrico, portanto deve ser
convertida em succinil CoA, em uma reao catalisada pela propionil CoA carboxilase.
Enquanto o ciclo de Krebs tem como funo a produo de energia, o ciclo do glioxilato
no fornece energia, pois realizado em falta de nutrientes e serve para formao de
biomolculas a partir de meio pobre onde o acetil-CoA pode ser formado, por exemplo, de
acetoacetato do ambiente.
5. BIOSSNTESE DE LIPDEOS
Em situaes de abundncia de acetil-CoA, o fgado e o tecido adiposo sintetizam cidos
graxos. O processo de sntese apresenta bastante semelhana com o inverso da -oxidao, mas
tambm tem diferenas importantes:
Ocorre no citoplasma, e no na mitocndria (-oxidao);
Usa NADPH como fonte de eltrons;
O transportador de grupos acil a ACP (Acyl Carrier Protein) e no a
coenzima A.
A sntese de cidos graxos feita a partir de acetil-CoA. No entanto, o processo
endergnico, pelo qual o Acetil-CoA deve ser previamente ativado. A biossntese de cidos graxos
ocorre no citosol e a degradao, no interior da mitocndria. Portanto, o Acetil-CoA produzido na
mitocndria deve ser transportado para o citosol. O Acetil-CoA formado na matriz mitocondrial e
como a membrana mitocondrial impermevel para essa molcula ela usa o artifcio de sada na
forma de citrato (Figura 41).
Figura 41 - Sada do acetil-CoA mitocondrial por meio do citrato, formao do Malonil-CoA, Aceti-ACP e
Malonil-ACP
Acetil-CoA
Piruvato
Oxaloacetato
Citoplasma
Malato
CK
Mitocndria
Citrato
Citrato liase
Citrato
CR
Oxaloacetato
Acetil-CoA
Acetil-ACP
(Malonil-CoA)n
(Malonil-ACP)n
cidosgraxos
CreuF. Santos
115
Bioqumica Metablica
Acetil-CoA
Bioqumica Metablica
Figura 43-Formao do triacilglicerol e dos fosfolipdeos.
Glicerol-P
desidrogenase
Dihidroacetona-P
Glicerol-P
NADH+H+
NAD+
2Acil-CoA
Acil-CoA
transferase
HS-CoA
Molcula de Fosfatidato
Creu F. Santos
Fosfolipdeos
117
Bioqumica Metablica
Exerccios
1. Quais os lipdios mais importantes na dieta e o que representam na forma de armazenamento
de todo o excesso de nutrientes?
2. Na oxidao de cidos graxos, uma alta quantidade de acetil-CoA formada. Como
aumentada a concentrao de oxaloacetato para suprir a demanda aumentada? Que so reaes
anaplerticas?
3. Em qual compartimento celular, ocorre a oxidao de cidos graxos?
4. Quantas ligaes ricas em energia so gastas para a etapa de ativao do cido graxo no incio
do processo de degradao?
5. Quando h 2 ligaes duplas no cido graxo, quantos ATPs a menos so produzidos na oxidao?
7. Qual a funo dos corpos cetnicos?
Discusso
a. Sobre parte comum entre as vias de sntese de colesterol e a de corpos cetnicos.
b.Onde ocorre a sntese de cidos graxos? Como o NADH alto controla o encaminhamento dos
carbonos provenientes de degradao de carboidratos em excesso para a sntese de cido
graxo?
c. Diferencial entre o controle do ciclo de Krebs e da biossntese de cidos graxos.
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Bioqumica Metablica
UNIDADE 10
INFORMAES IMPORTANTES
O crebro utiliza normalmente apenas glicose como fonte de energia. Armazena muito
pouco glicognio, pelo que necessita de um fornecimento constante de glicose. Em jejuns
prolongados, adapta-se utilizao de corpos cetnicos. sempre incapaz de utilizar cidos
gordos.
Uma das principais funes do fgado manter o nvel de glicose no sangue, atravs da
gliconeognese e da sntese e degradao do glicognio. Realiza a sntese de corpos cetnicos
em situaes de abundncia de acetil-CoA. responsvel tambm pela sntese da uria.
O rim pode realizar a gliconeognese e libertar glicose para a corrente sangunea.
Responsvel pela excreo de eletrlitos, uria, etc. A sntese de uria, que ocorre no fgado, usa
HCO3-, o que contribui para a descida do pH sanguneo. Situaes de acidose metablica
podero, portanto, ser agravadas pela ao do ciclo da uria. Nestas circunstncias, o azoto
eliminado pela ao conjunta do fgado e do rim: o excesso de azoto primeiro incorporado em
glutamina pela glutamina sintase. A glutaminase renal cliva ento a glutamina em glutamato e
NH3, que excreta imediatamente. Este processo permite a excreo de grupos nitrogenados.
O msculo utiliza glucose, cidos graxos, corpos cetnicos e aminocidos como fonte de
energia. Possui uma reserva de creatina fosfatada, um composto capaz de fosforilar ADP em ATP
e assim produzir energia sem gasto de glucose. A quantidade de creatina presente no msculo
suficiente para cerca de 3-4 hs de atividade. Aps este perodo, realiza a gliclise, primeiro em
condies anaerbicas (por ser bastante mais rpida do que o ciclo de Krebs) e posteriormente
em condies aerbicas (quando o aumento da acidez do meio diminui a atividade da
fosfofrutoquinase e o ritmo da gliclise)
O tecido adiposo sintetiza cidos graxos e armazenaos sob a forma de triacilgliceris. Por ao do glucagon, hidrolisa triacilgliceris em glicerol e
cidos graxos, que os liberta para a corrente sangunea em lipoprotenas.
119
Bioqumica Metablica
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