Universidade Federal do Paran

Setor de Cincias da Sade

Curso de Farmcia
Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

AGENTES DIURTICOS, INIBIDORES DA ECA E OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS

Anti-Hipertensivos
Conceito: So frmacos usados no tratamento da hipertenso.
Hipertenso: Condio na qual a presso sistlica excede 160 mmHg ou a presso diastlica
excede 95 mmHg.
Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotenso ortosttica.
Usado muitas vezes em associao.

Diurticos
Conceito: So substncias que aumentam a velocidade de formao da urina. Aumentam a
excreo de eletrlitos (especialmente ons sdio e cloreto) e gua, a partir do corpo.
Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais.
Usados no tratamento de condies edematosas (ex: insuficincia cardaca congestiva,
sndrome nefrtica, doenas do fgado crnicas) e controle da hipertenso. Tambm:
hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primrio e glaucoma.
Alvo dos diurticos: rim (nfrons: ~ 1 milho em cada rim)

Figura 1: O nfron.
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Glomrulo: filtrao do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto atravs dos dois rins e
chega no nefron pelas arterolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomrulo
filtrado para a cpsula de Bowman. A velocidade de filtrao glomerular de 125 mL/minuto).
Tbulo contorcido proximal: reabsoro de glicose, fosfato, sdio, bicarbonato, aminocidos,
gua, etc. Formao de bicarbonato pela enzima anidrase carbnica (presente nas clulas
tubulares proximais):

H2O

CO2

anidrase
carbnica

H2CO3

HCO3

reabsorvido

Ala de Henle: reabsoro principalmente de gua (parte descendente), e no final (parte

ascendente), sdio, potssio e cloreto (sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-).
Tbulo contorcido distal: ao de hormnios (aldosterona), levando a reteno de sdio, cloreto e
gua e aumenta a excreo de potssio e H+.
O
HO

OHC

OH

O
Aldosterona

No final, so excretados cerca de 2% do filtrado glomerular (urina).

Classes de diurticos:
a) Diurticos osmticos
CH2OH

CH2OH

HO

HO

HO

OH

OH

OH

OH

OH

Manitol

CH2OH

H OH

CH2OH

O
H OH
Isossorbida

Sorbitol

Stio de ao: Tbulo proximal ala de Henle e tbulo coletor.

Mecanismo de ao: Exerce efeito osmtico, diminuindo a reabsoro de sdio e gua (tbulo
proximal); aumenta o fluxo sanguneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a
reabsoro de sdio e gua (ala de Henle); diminui a reabsoro de sdio e gua devido a
reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinrio (tbulo coletor).
Usos: Profilaxia da insuficincia renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.
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b) Inibidores da anidrase carbnica

CH3COHN

CH3CON

SO2NH2

N N

N N
CH3

Acetazolamida

Metazolamida

Cl

SO2NH2

SO2NH2
O

Cl

N
H2NO2S

Etoxzolamida

SO2NH2

Diclorfenamida
Cl
NH2

H2NO2S

SO2NH2

Cloraminofenamida

Stio de ao: Tbulo contorcido proximal.

Mecanismo de ao: Inibe a anidrase carbnica renal, diminuindo a reabsoro de bicarbonato de
sdio.
R

enzima

enzima

Relao estrutura-atividade:
1. Derivados sulfonamdicos no substitudos:
Ativos: RSO2NH2
Inativos: RSO2NHR, RSO2NRR
2. O anel R pode ser substitudo por um outro heterocclico (acetazolamida, metazolamida).
3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes
posies:
atividade
diurtica
mxima

observada quando esta posio

contm Cl-, Br-, CF3- ou NO2-

um grupo amino (NH2) aumenta a

atividade salurtica, mas diminui a
atividade inibidora de anidrase
carbnica

um grupo sulfonamido no substitudo

(SO2NH2)

um grupo sulfonamido no substitudo

(SO2NH2), podendo ser trocado por
um
grupo
eletroflico
similar
(carboxila, carbamoila, etc), que pode
aumentar a potncia diurtica
enquanto diminui a atividade inibidora
de anidrase carbnica

Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida.

Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistmica).
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c) Tiazidas e derivados
H
Cl
H2NO2S

Cl

Cl

N
OH

NH

H2NO2S

Clortiazida

NH

SO2NH2

NH
O

Hidroclortiazida

Clortalidona

Stio de ao: Poro cortical do ramo ascendente da ala de Henle e tbulo distal.
Mecanismo de ao: (?) Inibe a reabsoro de cloreto de sdio.
Relao estrutura-atividade (tiazidas):
R

H2NO2S

R1

1 2 NH

H
N

5
6

R1
3

1 2

H2NO2S

S
O

R2
O

1.
2.
3.
4.
5.

Substituintes na posio 2: H ou CH3.

Posio 3: relacionada com a durao e potncia do frmaco.
Hidrogenao da dupla C3=C4 e dixido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potncia.
Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese.
Substituintes em 6 com grupo retirador de eltrons (Cl-, Br- CF3- NO2-): essencial para a
atividade.
6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade.
Usos: edema, descompensao cardaca e doenas hepticas e renais, hipertenso.

d) Diurticos de ala
H

H
Cl

2
H2NO2S

1 COOH
Furosemida

C6H5

H2NO2S

3
2
1 COOH

Bumetanida

Stio de ao: Ramo ascendente da ala de Henle.

Mecanismo de ao: Inibe o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. So os mais potentes
diurticos. O grupo COOH (COO-) competem com o Cl- no sistema de transporte.
Relao estrutura-atividade:
1. Substituintes na posio 1: deve ser cido (aumenta a diurese).
2. Posio 4: grupo retirador de eltrons.
3. Posio 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofrico).
Usos: furosemida
edemas e hipertenso.
Outros: piretanida, cido etacrnico (derivado do cido fenoxiactico).
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e) Poupadores de potssio
O
O

H2N

NH2

NH2

CH3

Cl

H2N

NH2

NH2
Amilorida

Triamtereno

Espironolactona

O
NH

O
O

Stio de ao: Tbulo distal e ducto coletor.

Mecanismo de ao:
Espironolactona
Inibe a reabsoro de sdio e gua e a eliminao de potssio, devido ao
antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associao a um diurtico de
ala);
Triantereno e amilorida
Bloqueia a recaptao de sdio pela membrana luminal e a excreo
de potssio (mecanismo diferente da espironolactona).
Usos: hipertenso (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potssio).

Inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina)

Conceito: So substncias que inibem a converso da angiotensina I em angiotensina II, pela
inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA).
O sistema renina-angiotensina uma cascata proteoltica que encontrada no sistema
circulatrio e exerce um papel importante na regulao da presso sangnea e no balano de
eletrlitos. A enzima renina altamente especfica e converte o angiotensinognio em
angiotensina I; esta posteriormente convertida em angiotensina II pela enzima conversora de
angiotensina (ECA). A angiotensina II um vasopressor octapeptdico que se liga ao seu
receptor para regular a presso sangnea. A ECA tambm impede a ao de um potente
vasodilatador, a bradicinina (Figura 2).
Angiotensinognio
Vasodilatao
renina
Angiotensina I

Bradicinina
ECA
Produtos inativos

Angiotensina II

Vasoconstrio

Liberao de aldosterona

ELEVAO DA
PRESSO ARTERIAL

Reteno de Na e H 2O

Figura 2: Sistema renina-angiotensina

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angiotensinognio .................................................................. NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-R

renina (1)

(1)

angiotensina I ...................................................................... NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH

(decapeptdeo)
(3)
(3)
enzima conversora
des-Asp-angiotensina I ......... NH2-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH
de angiotensina (2)
(nonapeotdeo)

angiotensina II ........................................................................ NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-COOH

(octapeptdeo)
(2)
aminopeptidase (3)
(3)
angiotensina III ......................................................................... NH2-2-3-4-5-6-7-8-COOH
(heptapeptdeo)
angiotensinases (4)
fragmentos peptdicos
inativos

1 cido asprtico
2 arginina
3 valina
4 tirosina
5 isoleucina

6 histidina
7 prolina
8 fenilalanina
9 histidina
10 leucina

Figura 3: Formao e destruio da angiotensina.

Frmacos inibidores da ECA:

C2H5O
HS

C
COOH

O
Captopril

Ph

O
NH

C
COOH

O
Enalapril

Mecanismo de ao ao nvel molecular:

Zn2+

Zn2+
O
C

O
NH

RC(O)N
Nu

Glu Tyr

HS

N
C O
O +
Arg

Figura 4: Substrato tripeptdico no stio ativo da

ECA (segundo pesquisadores do Squibb
Institute for Medical Research).

Nu

C
H

Glu Tyr

N
C O
O +
Arg

Figura 5: Interao do captopril com o stio ativo

da ECA.

Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril,

delapril.
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Bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II

Conceito: So substncias que bloqueiam de forma competitiva os receptores do peptdeo
angiotensina II, inibindo a resposta deste receptor.
H
N
N

N
N
CH3
N
HO
Losartan

Valsartan

N
Cl

Mecanismo de ao: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ao do eixo da

renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao
receptor AT1 causa vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso
arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos
na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens
de no atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e,
portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias no dependentes da enzima conversora.

Figura 6: Principais pontos de interao do losartan com o receptor de angiotensina II.

Usos: Controle da hipertenso e na insuficincia cardaca, como substitutos dos inibidores da
ECA, nos pacientes com indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devido
efeitos colaterais.
Frmacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.

Bloqueadores dos canais de clcio

Conceito: So substncias que inibem o influxo de clcio (Ca++) nas clulas miocrdicas e leito
vascular arterial, levando a vasodilatao, e conseqente diminuio da presso
arterial (efeito inotrpico negativo).
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Clulas miocrdicas (msculo estriado cardaco): o clcio entra na clula e se liga troponina,
inibindo-a. A troponina um supressor natural do processo contrtil. Uma vez a troponina
removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrtil.
Clulas vasculares (msculos lisos): o clcio liga-se calmodulina, uma protena intracelular
especfica, para formar um complexo que inicia o processo de contrao vascular.
Estmulo

Transduo

Contrao
Secreo
Metabolismo
Crescimento
Excitabilidade

Complexo
Ca-receptor

++

[Ca ] + Receptor
Despolarizao

Efeito

Sistema de segundo mensageiro

Trans 1

Transmissores
Trans 2

Hormnios

++

[Ca ]

Fatores de
crescimento

Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do clcio. Existem dois mecanismos de transduo
principais para traduzir os sinais externos tais como despolarizao da membrana (Trans 1) ou sinais
qumicos (Trans 2) que levam ao aumento do clcio intracelular. O clcio usa receptores intracelulares tais
como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.

Usos: Controle da hipertenso, no tratamento da angina e arritmias cardacas.

Classes:
Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina,
lercanidipina
Fenilalquilamina: verapamil
Benzotiazepina: diltiazem
NO2

H3CO2C

NO2

CO2CH3

H3C

CH3

H3CO2C

H3C

CO2CH2CH2N(CH3)CH2 C6H5
N

CH3

Nifedipina

Nicardipina

H
S

CH3

O C CH3
O

CH3
CH3O

CH3
CH3

CH3O
Verapamil

CH3

CN

OCH3
OCH3

Diltiazem

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Agentes anti-adrenrgicos
1. Agentes bloqueadores

1-adrenrgicos

O
H

CH3O

CH3O
Tolazolina

Prazosina

NH2

2. Agentes bloqueadores

NHNH2

Hidralazina

1-adrenrgicos

O
O
O CH2 CH CH2 NH CH(CH3)2

HO

OH

OH

OH

HO

NH2

Atenolol

Nadolol
O

Propranolol

3. Agentes bloqueadores de neurnios adrenrgicos

NH
N CH2 CH2 NH

C NH2

Guanetidina

4. Inibidores da captao vesicular da NE

H3CO

N
H

N
H

H
O

H
H3CO C
O

OCH3

O
OCH3

Reserpina

OCH3
OCH3

Guanetidina

5. Inibidores da biossntese da NE
HO
HO

CH3
COOH
NH2
-metildopa

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6. Agonista

Cl
NH
Cl
Clonidina (agonista

NH

NH

NH2

Cl

NH

Cl

Cl

Cl
2

Guanabenzo

no SNC)

NH2

CH3
COOH

HO

NH

NH2

HO

-metildopa

Guanfacina

Agentes vasodilatadores
2-

O
N

NH2
N+

Minoxidil NH2

Cl

O
S
N

Diazxido

NC

NH

ON

CH3

CN
Fe
CN

CN

. 2 Na

CN

Nitroprussiato de sdio

Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertenso arterial grave e/ou
malgna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibio da funo dos
nervos simpticos ( 1).
Diazxido: Tiazida no-diurtica, com potente ao vasodilatadora direta nas arterolas. Ao
semelhante hidralazina e do minoxidil.
Nitroprussiato de sdio: (nitrosilpentacianoferrato dissdico) Vasodilatador potente, principalmente
empregado em emergncias hipertensivas e induo de hipotenso controlada para determinados
procedimentos cirrgicos. Tem incio de ao imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e
diazxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vnulas quanto das arterolas.
Mecanismo de ao ainda indeterminado.
Bibliografia
DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and
pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p.
FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995
p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 1988. 783 p.

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