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Novas Terapêuticas na Aterosclerose

Aterosclerose e Metabolismo
Apo A1 Milão das Lipoproteínas

Davide Carvalho
Doença Cardiovascular (DCV):
Ainda a principal causa de
morte no RU
Mortalidade por causa, homens e mulheres abaixo dos 75 anos de idade, 2002

♂ 8%
15% 4%
17% ♀
9%
8%

28%
34%

22% 23%

9% 8%
4% 3% 8%

Doença Respiratória Cancro Colorectal Lesões e envenenamento


8%
Todas as outras causas Doença Cardiovascular
Cancro do Pulmão Outros Cancros Cancro da Mama
Coronary heart disease statistics. 2004 edition. British Heart Foundation Statistics
Database. www.heartstats.org.
Mortalidade Proporcional em
Portugal
Causas Externas
2002 5%
Aparelho Digestivo
4%
Outras Causas
13%
Aparelho
Respiratório
9%

AVC
Afecções Mal 18%
Definidas
9%

18903

DIC
Outras Cardiov 9%
Tumores Malignos
12%
21%
9533

Fonte: Risco de Morrer em Portugal 2002 - DGS


FRAMINGHAM STUDY
Relação entre Colesterol e Risco de
Doença Coronária
150

125
Incidência de DC/1000

100

75

50

25

0
≤204 205–234 235–264 265–294 ≥295

Colesterol (mg/dl)
Castelli WP, 1984
Aterosclerose

LDL < LDL + HDL


Interiormente Exteriormente

Core Lipídico

Adventícia
Doença Aterosclerótica
do Colesterol aos Mecanismos
Ancilares
PATOGENESE DOS S.C.A.
Colester
HMG-CoA Mevalona ol
reductase to
Isoprenoides
Estatina
Rho (Proteinas
s gueranilgueranolpirofosfato)
GTPase

t
-P
eNOS A Agregação
Moléculas de Fibrinolise Plaquetar
adesão endotelial (diminuida)
Óxido nitrico
(adesão endotelial (aumentada)
(NO endotelial diminuida)
aumentado)

ENDOTÉLIO INFLAMAÇÃO SISTEMA DE


COAGULAÇÃO
Modificado de Weissberg (1999) e Califf R.M. Eur. Heart J. Suppl. F, vol.2, Julho 2000: F2-F6
A ABSORÇÃO DO COLESTEROL
lvos terapêuticos existentes e futuros
Bilis Fígado
Dieta Colesterol
Sais
biliares

Sais biliares
Colesterol Enterócito
luminal Ezetimibe Duodenal/jejunal

AVASIMIBE
Esteróis vegetais
NPC1L1 Linfa
ACAT2
Colesterol Micelar

MTP Quilomicra
TG
ABCG5/G8
Sais biliares Apo B48
Colesterol não IMTP
absorvido

Sais Biliares
Ileum
enterócito

Resinas
Circulação
entero-hepática
IBAT
Esteróis Fecais

The Health Science Center for Continuing Medical Education, New York, NY
Via de Biosíntese do Colesterol

HMG-CoA Dolicol
redutase

Acetil HMG- Farnesil


Mevalonato Esqualeno Colesterol
CoA CoA pirofosfato

Proteína Farnesil- E,E,E-Geranilgeranil


ras transferase pirofosfato

Proteínas Proteínas Ubiquinonas


farnesiladas geranilgeraniladas
Sumário do Metabolismo
Lipoproteico
Via exógena Via endógena
Transporte de quilomicra dos lípidos e Metabolismo de VLDL e HDL no
colesterol da dieta plasma
Lípidos e
Ácidos
colesterol
biliares LDL
da dieta
+ CE
colesterol B-100
Receptor de LDL

Receptor de LDL
Tecidos
Intestino Fígado extrahepáticos
Receptor do
Receptor de HDL LCAT
fragmento
(?)
plasmático Receptor de
HDL
Quilomicra Fragmento VLDL
IDL IDL
TG>CE CE>TG CE>TG HDL
TG>CE
E E E B-100 A-1 A-2
E B-48 C B-100
C B-48

LPL LPL
AGL AGL
Tecido adiposo e músculo Tecido adiposo e músculo
Inibição da HMG-CoA redutase

As estatinas inibem a
HMG-CoA redutase

Síntese reduzida de colesterol

Supra-regulação dos receptores de LDL Produção diminuída de VLDL

Remoção e catabolismo aumentado de LDL Menos VLDL disponível para conversão em LDL

CT, C-LDL e TG diminuídos


Metabolismo dos Sintetizados nas células intestinais
Quilomicrones

Após uma passagem pela linfa, os


quilomicrones passam para o sangue de
onde são metaboliszados
Digestão e absorção dos triacilgeróis
no intestino delgado
Após a sua emulsão, os triacilgliceróis
misturam-se com os sais biliares e são
digeridos pelas lipases intestinais, em
particular a lipase pancreáica.
Os ácidos gordos e monoacilglicerol
entram nos enterócitos que voltam a
sinteizar triacigliceróis.
Os triglicerídeos, juntamente com os
fosfolipidose as proteínas recem-
sintetizadas, incorporam-se
posteriormente nos quilomicrones. Por
exocitose, os triglicerídeos passam
para a linfa e depois para o sangue e
são captados pelos tecidos periféricos
A lipoproteína lipase presente nas paredes
de capilares degradam parte dos
triglicéridos dos quilomicrons produzindo
remanescente de quilomicrons
A lipase hepática encarrega-se de degradar o
remanescente de Quilomicrones

Metabolismo das As VLDL são sintetizada no fígado


VLDL Transportam os triglicerídeos endógenos.

A lipoproteina-lipase cataboliza VLDL em IDL

A lipoproteína-lipase converte IDL em LDL


Fígado Acumulação de TG no fígado
Gordo por uma deficiência na síntese de VLDL

Metabolismo das Sintetizada no plasma a partir das


VLDL
LDL

Catabolizada em todos os tecidos já que


estes têm receptores para esta
lipoproteina
Metabolismo das HDL e Transporte Inverso do Colesterol

CIII

Coles
B CII
LPL terol
CIII R LDL
E LPL
Quilomicrons B CII LPL CIII LH
Célula
B CII B
E
E Oxidação
LRP VLDL IDL LDL
LDL-R

SR-A
SR-B1 CD36
HDL -R Lipidos
CEPT CIII
Apo
LCAT Apo
A1 A1
Macrófago
AI HDL
HDL -R I
CI

Lipase nascente
II

Hepática
Rim HDL
Sintetizada en el hígado

Aceita o colesterol livre que sai das células

Catabolizada no fígado

Importâcia dos Transporta o colesterol


Níveis Quando está elevada indica que o
de HDL colesterol do sangue e transportado até ao fígado
Relação É útil no diagnóstico e tratamento
LDL \ HDL durante la elevação sérica do colesterol.

Se a relação é 3.0 ou inferior, indica que a elevação é de bom


prognóstico
Se a relação for superior a 3, o risco atersoclerótico será tanto maior
quanto maior o número.
Regulação do O colesterol quando está em excesso inibe a HMC-CoA reductase
Intracelular do
Colesterol
Hipercolesterolemia Produzida por deficiência genética na síntese dos receptores de
LDL, elevar-se-á a LDL e por conseguinte o colesterol plasmático.

Ejp: hiperlipidemia tipo II


(hiperbetalipoproteinemia familiar.)

Aterosclerose: É uma doença produzida quando as LDL não são captadas pelos tecidos

Os macrófagos circulantes no sangue não captam LDL.


As LDL antes de serem captadas pelos macrófagos têm de ser oxidadas
previamente.

Formam-se células espumosas que obstruem o fluxo Sanguíneo.

A formacão das placas ateroscleroticas é inhibida por antioxidantes de LDL.


Programa Alimentar
• O consumo de frutas e vegetais está inversamente
relacionado com o risco de Doença coronária e AVC
 Joshipura KJ, The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary
heart disease.
 Ann Intern Med 2001;134:1106-14.
 Bazzano LA. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US
men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern
Med 2001; 161:2573-8.
• Uma meta-análise de estudos prospectivos concluiu que os indivíduos com um
consumo de frutos e vegetais no percentil 90 comparativamente com o percentil
10 tinha uma redução 15 % da DC isquémica
– Law MR. By how much does fruit and vegetable consumption reduce the
risk of ischaemic heart disease? Eur J Clin Nutr 1998; 52:549-56.
• Uma meta-analise de estudos de coorte demonstrou que quanto maior a
ingestão de frutos e vegetais menor o risco de AVC;
• Comparativamente com a ingestão inferior a 3 porções/dia, o risco foi reduzido
para 3 a 5 e mais de 5 porções/dia (Risco relativo 0,89 e 0,74, respectivamente
– He FJ. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of
cohort studies. Lancet. 2006;367:320-6.
• Um estudo demonstrou que o menor risco se assocaiva a consumo de vegetais
crucífero (eg, brócolos, hortaliças, couve-flor, couves Bruxelas), vegetais de folhas
verdes, citrinos, e frutos e vegetais ricos em vitamina C. O consumo de 6 porções
pouco benefício concedia me relação ao consumo de 5 ou 6 porções
– Joshipura KJ . Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA
1999; 282:1233-9.
• O efeito benéfico do consumo de frutas e vegetais proveio também do estudo dos
níveis de enterolactona, composto sintetizado quando fitoestrogénios vegetais são
modificados por bactéria sintestinais, e é um possível biomarcador de uma dieta
rica me frutos e vegetais e cerais integrais. Num estudo 167 homens com eventos
coronários e 167 sem história de DC, os níveis séricos de enterolactona eram
inferiores nos com um evento coronário (18,2 versus 23,5 nmol/L nos controlos)
Após ajuste para outros factores de risco, homens com as concentrações mais
elevadas tinham um risco 65% inferior de síndrome coronário agudo
comparativamente com as menores.
– Vanharanta M; Risk of acute coronary events according to serum
concentrations of enterolactone: a prospective population-based
case-control study. Lancet 1999; 354:2112-5.
• Num grande estudo de uma população semelhante, 1889 doentes sem
DC prévia dosearam a enterolactona sérica e foram seguidos durante
12 anos. Houve 70 mortes relacionadas com DC.
• O risco relativo ajustado (RR) de morte por entre os do quartil mais
elevado de enterolactona foi 0.44 comparado com os do quartil
inferior.
• Uma explicação possível para a associação entre o consumo de frutas e
vegetais e menor DC e AVC é o lato teor em folatos e potássio destes
alimentos.
• Os frutos e vegetais também são uma fonte principal fibras, que podem
fornecer prorecção adicional contra a doença cardíaca e AVC, e são
uma fonte de anti-oxidantes.
– Vanharanta M. Risk of cardiovascular disease-
related and all-cause death according to serum
concentrations of enterolactone: Kuopio Ischaemic
Heart Disease Risk Factor Study. Arch Intern Med
Nurses' Health Study
Risco de DC nas mulheres é reduzido
pela ingestão de gordura mono e poli-
insaturada

u, FB, Stampfer, MJ, Manson, JE, et al. N Engl J Med 1997; 337:1491.
• A hipótese da ligação da dieta a alterações cardíacas relaciona a ingestão de
gorduras saturadas e colesterol e doença coronária
• Mais de 20 estudos prospectivos confirma este conceitos
• O tipo de gordura consumida parece ser mais importante do que gordura total;
os ácidos gordos trans aumentam o risco de DC [41-45], enquanto a gordura
poli-unsaturada e monoinsaturada diminui o risco.
• Um aumento dos glícidos tende a reduzir os níveis séricos de HDL colesterol
para além da redução do colesterol total e LDL. Portanto, a redução do risco
coronário pode ser menor do que previsível pela redução do efeito da gordura
saturada nos níveis de colesterol.
• Dietas de elelvado índice glicémico também diminui as concentrações de HDL
– Frost G, Glycaemic index as a determinant of serum HDL-cholesterol
concentration. Lancet 1999; 353:1045-8.
• As principais fontes de ácido gordos trans são as margarinas e gorduras
vegetais parcialmente hidrogenadas.
• Estas gorduras estão presentes em alimentos confeccionados (eg, pão e bolos de
longa armazenagem. Outta fonte são os óleos mantidos a altas temperaturas
por um prolongado de tempo como nos restaurantes de comida rápida onde são
usados para frituras de batatas , carne ou peixe.
Fontes e Principais Efeitos da
Gordura Alimentar

fatty acids; SFA: saturated fatty acids; MUFA: monounsaturated fatty acids; PUFA: polyuns
Data from participants in the ongoing Nurses' Health Study (women) and Health
Professionals' Follow-up Study (men).
Fontes e Principais Efeitos da
Gordura Alimentar
Ingestão de Folatos e Álcool

B, Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart dis
et al, JAMA 1998;279:359.
Consumo Moderado de Álcool

Thun MJ. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S.
adults. NEnglJMed 1997;337:1705
Soja

• Estudos iniciais e uma meta-analise sugeriram benefícios nos lipidos do


consumo de proteínas de soja, um revisão sistemática concluiu que os
efeitos são pequenos
– Sacks FM, Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an
American Heart Association Science Advisory for professionals from the
Nutrition Committee. Circulation. 2006; 113:1034-44.
• Quando grandes quantidades de proteínas de soja (cerca de 50 g dia)
susbstituem as outras proteinas alimentares (cerca de 50% da ingestão
proteica habitual), as concentrações de LDL diminuem cerca de 3%.
• Sem efefitos
– HDL-colesterol,
– triglicerideos,
– lipoprotein (a).
A revisão também não observou efeito das isoflavonas no colesterol
LDL e outros factores lípídicos.
Esterois Vegetais
Maragarinas
• Dois estanois vegetais, sitostanol e campestanol, são os principais
esterois presentes nos produtos presentes no mercado (Benecol®).
• Ingestão diária de 0.8 a 3 g de estanois de plantas e/ou esterois nas
margarinas parece baixar os níveis de colesterol .
• 10 a 14 % diminuição no C total e LDL que ocorreu
predominantemente nos 1ºs 3 meses, embora os valores continuem a
diminuir até aos 12 meses.
• Sem diferença no Colesterol HDL e triglicerídeos entre os grupos.
– Miettinen TA, Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester
margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N Engl J Med
1995 ; 333:1308-12.
• Margarina fortificada com sitostanol (3 g/dia) em 22 mulheres pos-
menopausicas com DC
• Col total LDL-C diminui 13 e 20 % comparativamente com 5 % nas
mulheres que consumiam margarina não fortificada
– Gylling H, Reduction of serum cholesterol in
postmenopausal women with previous myocardial
infarction and cholesterol malabsorption induced by
dietary sitostanol ester margarine: women and dietary
sitostanol. Circulation 1997 ;96:4226-31.
DCV e Álcool

• Numa tentativa de avaliar o efeito global do álcool em


mulheres, foi conduzido um estudo prospectivo entre
85.709 mulheres de meia idade (34 a 59 a.) sem hitóris de
DCV
• Seguimento 12 anos
• Risco relativo nos bebedores versus não bebedores
– 0,83 com 1 a 3 bebidas/semana
– 0,88 com 3 a 18 bebidas/semana
– 1,19 com mais de 18 bebidas/semana

hs CS, Alcohol consumption and mortality among women. N Engl J Med 1995; 332:1245-50.

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