1

Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira - www.easo.com.br Ano: 2008 APOSTILA N 07

FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTNOMO PARASSIMPTICO FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS FRMACOS ANTAGONISTAS COLINRGICOS RESUMO SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTNOMO O Sistema Nervoso no organismo humano controla, e, coordena as funes de todos os sistemas do organismo como tambm, ao receber os devidos estmulos, tem a capacidade de capaz de interpret-los, e, desencadear respostas adequadas aos respectivos estmulos. Enquanto muitas funes do sistema nervoso dependem da vontade (voluntrios), muitas outras ocorrem sem que tenhamos a conscincia (involuntrios) dessa integrao com o meio ambiente. O Sistema Nervoso no organismo humano dividido em Sistema Nervoso Central (SNC), e, Sistema Nervoso Perifrico (SNP). O SNC compreende o crebro, o cerebelo, o bulbo, e, a medula espinal (ou espinhal). O Sistema Nervoso Perifrico consiste em todos os neurnios aferentes (sensoriais), e, eferentes (motores). No Sistema Nervoso Perifrico os nervos sensoriais e motores so constitudos por feixes de axnios. A maioria dos nervos mista (sensitivos e motores). Os nervos so considerados cranianos quando partem do crnio, e, espinhais quando partem da medula. Os gnglios podem ser aferentes ou eferentes, sendo que os aferentes so os cranianos, e, espinhais. Os eferentes so autnomos. O Sistema Nervoso Perifrico eferente se subdivide em Sistema Nervoso Somtico (voluntrio), e, Sistema Nervoso Autnomo (involuntrio). O sistema nervoso autnomo tambm chamado de visceral, vegetativo ou involuntrio porque se encontra, em grande parte, fora da influncia do controle voluntrio, e, regula importantes processos do organismo humano como todas as secrees excrinas e algumas endcrinas; a contrao e o relaxamento da musculatura lisa; os batimentos cardacos, e, certas etapas do metabolismo intermedirio, como a utilizao da glicose (veja o esquema do sistema nervoso no final desta Apostila). Pode-se afirmar que, a funo do Sistema Nervoso Autnomo, a regulao do sistema cardiovascular, digesto, respirao, temperatura corporal, metabolismo, secreo de glndulas excrinas, e, portanto, manter constante o ambiente interno (homeostase). A denominao de Sistema Nervoso Autnomo foi criada pelo fisiologista britnico John Langley (1853-1925), acreditando que os seus componentes funcionariam em considervel grau de independncia do restante do sistema nervoso. O conceito demonstrou-se errado, e, outros nomes foram propostos. Mas nenhum deles mostrou-se mais apropriado prevalecendo o nome proposto por Langley. Embora para fins de estudo citamos apenas a diviso do sistema nervoso autnomo como parassimptico e simptico, pois, so incapazes de funcionar sem o sistema nervoso central (SNC), existe tambm o sistema nervoso entrico que possui capacidade de funcionar sem o SNC, e, consiste em neurnios situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal embora tambm receba influxos dos sistemas parassimptico e simptico. Os sistemas parassimptico, e, simptico exercem aes opostas em algumas situaes, por exemplo, no controle da freqncia cardaca, na musculatura gastrintestinal, mas, no exercem aes opostas em outras situaes como em relao s glndulas salivares, e, o

msculo ciliar. Enquanto a atividade simptica aumenta no estresse, a atividade parassimptica predomina durante o repouso, e, a saciedade. Embora os msculos ventriculares no sejam inervados pelo sistema parassimptico, este sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no nodo atrioventricular. Assim, ambos os sistemas, em condies normais, exercem o controle fisiolgico contnuo de rgos especficos. No estudo da Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo deve ser lembrado que a inibio farmacolgica de um sistema permite a predominncia da atividade do sistema oposto. Os principais transmissores do sistema nervoso autnomo so: Acetilcolina (no sistema nervoso parassimptico), e, a noradrenalina (no sistema nervoso simptico). Pois, a comunicao entre clulas nervosas, portanto, entre neurnios e rgos efetuadores, ocorre atravs da liberao de sinais qumicos (substancias qumicas) especficos produzidos pelas terminaes nervosas, denominados neurotransmissores. Esta liberao depende de processos provocados pela captao de ons clcio e regulados pela fosforilao de protenas plasmticas. Existem receptores especficos para os neurotransmissores, pois, como so hidroflicos, portanto, no lipossolveis, no conseguem atravessar a membrana lipdica das clulas-alvo. Embora sejam neurnios considerados simpticos, nem todos os neurnios ps-ganglionares simpticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os neurnios ps-ganglionares simpticos que inervam as glndulas sudorparas, e, alguns vasos sangneos nos msculos esquelticos que liberam a acetilcolina em vez da noradrenalina. (Veja tabela dos principais neurotransmissores no final da Apostila). A via eferente autonmica considerada bineuronal, simptica ou parassimptica, possuindo um neurnio pr-ganglionar, e, outro ps-ganglionar. A sinapse chamada ganglionar a que se situa nos gnglios nervosos entre os neurnios pr- e ps-ganglionares, e, neurotransmissor das sinapses ganglionares, tanto simpticas como parassimpticas, a acetilcolina, que tambm o neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema parassimptico. O neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema simptico a noradrenalina. Os gnglios simpticos consistem em duas cadeias de 22 gnglios dispostos de forma segmentar, laterais coluna vertebral, assim, as fibras pr-ganglionares simpticas, geralmente, so curtas (os gnglios simpticos esto prximos coluna vertebral), enquanto as fibras psganglionares simpticas, de modo geral, so longas, pois, surgem nos gnglios vertebrais, e, seguem em direo s clulas efetoras inervadas. Os neurnios que liberam a noradrenalina so denominados de neurnios adrenrgicos ou noradrenrgicos. Os neurnios que liberam a acetilcolina so denominados de neurnios colinrgicos. Resumo do sistema parassimptico. O sistema parassimptico formado por algumas fibras que esto contidas nos pares cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da regio sacra da medula espinhal. Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns nervos espinhais. O mais importante nervo parassimptico o vago (pneumogstrico), de ampla distribuio, que transporta as fibras parassimpticas a praticamente todas as regies do corpo com exceo da cabea, e, das extremidades A acetilcolina, que um composto de amnio quaternrio, sintetizada no citosol do neurnio a partir da acetil coenzima-A e da colina. A acetil coenzima-A tem origem mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato, sendo este transportado para dentro das mitocndrias onde convertido em acetil-CoA. A colina provm da fenda sinptica, extracelular. A colina atravessa a membrana do terminal axnico por um mecanismo de transporte ativo especfico, sendo que a combinao da acetil-CoA colina

catalisada pela colina-O-acetil transferase tambm chamada colina-acetiltransferase (CAT). Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prtons, nas vesculas pr-sinpticas. As vesculas pr-sinpses, as mitocndrias e a colina-O-acetil transferase derivam do soma do neurnio, sendo transportadas ao terminal axnico, provavelmente, pelos microtbulos e neurofilamentos. No terminal axnico, as vesculas pr-sinpticas, contendo acetilcolina, esfrica ou achatadas, de aspecto agranular, ficam concentradas at que haja estimulo ou potencial de ao, propagado pelos canais de sdio sensveis voltagem. A acetilcolina inativada pela enzima acetilcolinesterase que tem origem na membrana pssinptica da sinapse colinrgica, e, tambm encontrada nas hemcias e na placenta. Esta enzima, que consiste em uma macromolcula protica possuindo diversas subunidades, provoca a hidrlise da acetilcolina na neurotransmisso sinptica. Foi identificada a pseudocolinesterase (tambm conhecida como colinesterase inespecfica, colinesterase plasmtica ou butiril colinesterase, mas, a sua funo fisiolgica ainda no foi bem esclarecida, embora tenha ao sobre o metabolismo da succinilcolina, procana, e, muitos outros steres. No sistema cardiovascular, doses pequenas de acetilcolina provocam vasodilatao nas redes vasculares mais importantes do organismo, entretanto, esta vasodilatao depende de um intermedirio denominado xido ntrico. A acetilcolina, assim, produz diminuio das presses sistlica e diastlica, alm de reduzir a freqncia cardaca, produzindo a bradicardia. No sistema respiratrio, a acetilcolina, em doses pequenas produz broncoconstrio e aumento da secreo, o que pode desencadear crises asmticas. No sistema urinrio, a acetilcolina provoca contrao e reduo da capacidade da bexiga, enquanto no trato gastrintestinal provoca o aumento da motilidade e do tnus da musculatura lisa, podendo provocar nuseas e vmitos. Atravs do sistema autonmico simptico, a acetilcolina age nos receptores nicotnicos da medula supra-renal provocando a liberao de catecolaminas, como a adrenalina e a noradrenalina, o que em situaes de estresse, aumenta a produo destas catecolaminas, provocando a vasoconstrio, elevao rpida da presso arterial e aumento da freqncia cardaca. Os receptores colinrgicos so ou esto em macromolculas encontradas nas membranas pre ps-sinpticas, apresentando estruturas de protenas especficas. Experincias comprovaram que a administrao da muscarina que o principio ativo extrado do cogumelo venenoso Amanita muscaria produzem aes semelhantes as da acetilcolina em determinados receptores situados em alguns rgos efetores sendo denominados de receptores muscarnicos (ou seja, nos mesmos receptores onde a acetilcolina age). E, verificou-se tambm que administrando a atropina ocorre o bloqueio das aes estimuladas pela acetilcolina ou muscarina nos receptores muscarnicos, mas, em outros receptores, a administrao da acetilcolina (mesmo logo aps o bloqueio pela atropina) ocorre a produo de efeitos semelhantes aos da nicotina, assim, podemos afirmar que no sistema parassimptico ou transmisso colinrgica existem dois tipos de receptores nos rgos efetuadores que so denominados de receptores muscarinicos, e, receptores nicotnicos. Esses termos, nicotnicos ou muscarnicos, lembram as aes e os efeitos da nicotina, e, da muscarina. Portanto, no efetor, para obtermos uma resposta estimulao colinrgica, deve existir um receptor farmacolgico do tipo muscarnico ou nicotnico. Os receptores colinrgicos so classificados em dois grupos: Receptores nicotnicos ou N-colinrgicos; e, receptores muscarnicos ou M-colinrgicos Podemos, ento, associar as aes e efeitos da nicotina, e, denominar de aes e efeitos nicotnicos de acetilcolina, quando referimos aos seguintes locais: Sinapse colinrgica entre

neurnio e msculo estriado (placa mioneral); e, sinapse colinrgica ganglionar, entre neurnio pr-ganglionar e neurnio ps-ganglionar, tanto do sistema parassimptico como do simptico. Os receptores nicotnicos (esto diretamente acoplados aos canais catinicos) so classificados em dois grupos: musculares, e, neuronais. Enquanto os receptores ou tipos musculares (Nm) so encontrados na juno neuromuscular esqueltica; os receptores ou tipos neuronais (Nn) so encontrados principalmente no crebro, e, em gnglios autnomos, e, terminao nervosa sensorial. (Como estes receptores existem na juno neuromuscular esqueltica, portanto, na transmisso neuromuscular, as aes da acetilcolina so inibidas pelos bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina, o pancurnio, o rocurnio, e, outros que sero estudados na Apostila Antagonistas Colinrgicos). Os receptores muscarnicos (esto acoplados a protena G) so classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores muscarnicos que ainda no esto bem caracterizados. O receptores M1 ou neurais produzem excitao (lenta) dos gnglios (entricos e autnomos), das clulas parietais (estmago), e, do SNC (crtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardacos so encontrados nos trios e provocam reduo da freqncia cardaca e fora de contrao dos trios. Estes receptores tambm agem na inibio prsinptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreo, contrao da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotlio vascular). Resumo do sistema simptico O sistema simptico se origina em neurnios localizados na medula toracolombar. Os axnios dessas clulas emergem da medula pelas razes ventrais e se estendem at uma srie de gnglios simpticos que se encontram em diferentes regies do corpo. Alguns gnglios se localizam no pescoo e no abdome, porm a maior parte se encontra na regio torcica. Esses ltimos formam a cadeia simptica lateral. Os neurnios adrenrgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina. No sistema simptico, a noradrenalina, portanto, o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonmicos ps-ganglionares para os rgos efetuadores. A noradrenalina formada a partir do aminocido tirosina, de origem alimentar, que chega at aos locais da biossntese, como medula adrenal, s clulas cromafins e s fibras sinpticas atravs da corrente sangnea. A tirosina transportada para o citoplasma do neurnio adrenrgico atravs de um carregador ligado ao sdio (Na+). A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA transformada em dopamina atravs da enzima dopa descarboxilase (tambm denominada L-amino-descarboxilase cida aromtica), sendo, ento, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. A dopamina recebendo a ao da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina em noradrenalina. A transformao da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula suprarenal atravs da enzima feniletanolamina-N-metil-transferase. Depois de sintetizada, a noradrenalina armazenada em forma ligada, no interior das vesculas, com ATP e com um grupo de protenas heterogneas chamadas cromograninas, constituindo um complexo que no se difunde, sendo, portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras formas) de noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais axnicos e nas vesculas de depsito. As vesculas pr-sinpticas que armazenam a noradrenalina se concentram, principalmente, no terminal adrenrgico. As vesculas que armazenam noradrenalina podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e at mesmo em certos rgos sem inervao adrenrgica.

As vesculas tambm encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que transforma a dopamina em noradrenalina). Depois que interage com seus receptores, situados na clulas ps-sinptica e na clula prsinptica, o neurotransmissor adrenrgico deve ser inativado rapidamente. Se isso no acontecesse, haveria excesso de sua ao, destruiria a homeostase e levaria a exausto do organismo. A inativao da noradrenalina dois processos: enzimtico e recapitao. As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina. A MAO uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocndrias dos neurnios, e, em tecidos no neurais, como o intestinal e o heptico, e, oxida a noradrenalina transformando no cido vanilmandlico. Existem duas formas moleculares de MAO: A que possui preferncia de substrato para a 5HT, denominada MAO-A (constituindo o principal alvo dos antidepressivos inibidores da monoaminoxidase), e, existe tambm a MAO-B que possui preferncia de substrato para a feniletilamina, sendo que ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e a dopamina. A COMT, abundante no fgado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. As terminaes nervosas adrenrgicas tem a capacidade tambm de recapturar a noradrenalina atravs da fenda sinptica, mediante um sistema metablico transportador, sendo armazenada novamente nas vesculas pr-sinpticas, tambm atravs de outro sistema de transporte. Os receptores adrenrgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina, e, iniciam uma seqncia de reaes na clula, o que leva a formao de segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicao entre a noradrenalina e a ao gerada na clula efetuadora. So conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenrgicos: Alfa 1 alfa 2 beta 1 beta 2 - beta 3. Estes adrenoceptores quando so ativados apresentam os seguintes efeitos: Alfa 1: Vasoconstrio aumento da resistncia perifrica aumento da presso arterial midrase estimulo da contrao do esfncter superior da bexiga secreo salivar glicogenlise heptica relaxamento do msculo liso gastrintestinal. Alfa 2: Inibio da liberao de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina inibio da liberao da insulina agregao plaquetria contrao do msculo liso vascular. Beta 1: Aumento da freqncia cardaca (taquicardia) aumento da fora cardaca (da contratilidade do miocrdio) aumento da liplise. Beta 2: Broncodilatao vasodilatao pequena diminuio da resistncia perifrica aumento da glicogenlise muscular e heptica aumento da liberao de glucagon relaxamento da musculatura lisa uterina tremor muscular. Beta 3 - Termognese e liplise. Aes do sistema nervoso parassimptico (grifadas), e, aes do sistema nervoso simptico (em negrito). Contrao do msculo ciliar (o cristalino se acomoda para viso prxima) parassimptico Contrao do msculo circular da ris (contrao da pupila ou miose) parassimptico Contrao do msculo radial da ris (dilatao da pupila ou midrase) - simptico

Secreo aquosa (abundante) da glndulas salivares - parassimptico Secreo viscosa (espessa) da glndulas salivares - simptico Diminuio da freqncia cardaca e da contratilidade - parassimptico Aumento da freqncia cardaca e da contratilidade simptico Diminuio da presso sangnea parassimptico Elevao da presso sangnea - simptico (contrai vasos das vsceras e da pele) Dilatao da traquia e bronquolos (broncodilatao) simptico Contrao da traquia, bronquolos, e, aumento das secrees brnquicas (broncoconstrio) parassimptico Aumento do tono muscular e da motilidade gastrintestinal - parassimptico Diminuio do tono muscular e da motilidade gastrintestinal - simptico Contrao de esfncteres gastrintestinais - simptico Contrao do msculo dextrusor da bexiga - parassimptico Relaxamento do trgono e do esfncter (bexiga) parassimptico Relaxa o msculo dextrusor e contrao do esfncter (reteno urinria) - simptico Estimula a ereo (acetilcolina e xido ntrico) - parassimptico Estimula a ejaculao - simptico Elevao da glicemia simptico (a adrenalina inibe a produo de insulina pelo pncreas) Liberao de cidos graxos no sangue - simptico

FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade celular especifica produzindo ao farmacolgica, assim, no caso de frmaco ou medicamento agonista colinrgico, portanto, so os caracterizados pelos efeitos que produzem de modo semelhante aos da acetilcolina, e, agindo ao nvel da sinapse colinrgica (do sistema nervosos autnomo parassimptico). Os frmacos agonistas colinrgicos so tambm denominados de parassimpaticomimticos ou colinomimticos. Geralmente, a acetilcolina no tem importncia teraputica, devido a sua multiplicidade de aes, e, sua rpida inativao pela acetilcolinesterase. Em situao ocasional, como agente local em Oftalmologia (principalmente para produzir miose em cirurgia oftlmica), alguns autores sugerem como nica possibilidade do uso teraputico da acetilcolina.

A injeo venosa de acetilcolina produz vasodilatao, e, queda da presso arterial, alem de um breve decrscimo da freqncia cardaca e do volume sistlico, seguido de disparo do n sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o corao atravs da liberao de acetilcolina ao nvel do n sinoatrial. A hipotenso arterial pode ocorrer porque existem receptores colinrgicos nos vasos sangneos que, em resposta, causam a vasodilatao. Os frmacos agonistas colinrgicos ou parassimpaticomimticos ou colinomimticos so distribudos em dois grupos: 1 - Agonistas colinrgicos de ao direta, tambm denominados de colinrgicos diretos ou colinomimticos diretos ou parassimpaticomimticos diretos que agem nos receptores colinrgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes s provocadas pela estimulao do parassimptico. 2 - Agonistas colinrgicos de ao indireta, tambm denominados de colinrgicos indiretos ou colinomimticos indiretos ou parassimpaticomimticos indiretos que embora no tenham ao direta sobre os receptores colinrgicos, so drogas que proporcionam maior tempo da ao da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinestersicos. Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversveis e irreversveis. Deve ser lembrado que os medicamentos que afetam o sistema nervoso autnomo no agem de modo muito especfico, portanto, com freqncia, provocam efeitos colaterais em diferentes segmentos afetados. OS FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS DE AO DIRETA So utilizados com maior freqncia: Betanecol, e, a pilocarpina. O betanecol (Liberan)) um ster da colina, que no hidrolisado pela acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarnica, e, pouca ou nenhuma ao nicotnica. Devido a ao de estimular o msculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trgono e o esfncter, provocando a expulso da urina, o betanecol utilizado para estimular a bexiga atnica, principalmente no ps-parto, e, na reteno urinria no-obstrutiva ps-operatria. Devendo ser lembrados os efeitos adversos da estimulao colinrgica generalizada, como a queda da presso arterial, a sudorese, a salivao, o rubor cutneo, a nusea, a dor abdominal, a diarria e o broncoespasmo. A via de administrao do betanecol deve ser a oral ou subcutnea, no devendo ser utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotenso arterial e, contra-indicado na lcera pptica, asma, insuficincia coronria, e , hipertireoidismo. A pilocarpina (Isopto Carpine) um alcalide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciria estvel hidrlise pela acetilcolinesterase. muito menos potente do q ue a acetilcolina, possui atividade muscarnica. Com a aplicao ocular, produz contrao do msculo ciliar, provocando a miose, e, tambm tem a ao de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para teraputica do glaucoma, principalmente em situao de emergncia, devido a capacidade de reduzir a presso intra-ocular. Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avanada provocando confuso), e, produzir distrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivao profusas. A via de administrao da pilocarpina unicamente ocular. FRMACOS AGONISTAS ANTICOLINESTERSICOS COLINRGICOS DE AO INDIRETA OU

As drogas agonistas colinrgicos de ao indireta ou anticolinestersicos inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ao da acetilcolina. Portanto, provocam a potencializao da transmisso colinrgica nas sinapses autnomas colinrgicas e na juno neuromuscular. Estes anticolinestersicos podem ser reversveis, se a ao no for prolongada, e, irreversveis, se esta ao for prolongada. Os frmacos anticolinestersicos reversveis utilizados so: Fisostigmina neostigmina piridostigmina edrofnio inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC. A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), alcalide que consiste em uma amina terciria, bloqueia de modo reversvel a acetilcolinesterase, potencializando a atividade colinrgica em todo o organismo, possuindo grande nmero de atividades, inclusive atingindo o SNC. A durao de ao da fisostigmina 2 a 4 horas. Embora seja menos eficiente do que a pilocarpina, tambm utilizada por via ocular no tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contrao do msculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a presso intraocular. Entretanto, a fisostigmina mais utilizada no tratamento da superdosagem de frmacos com atividade anticolinrgica (por exemplo, a atropina, fenotiaznicos, e antidepressivos tricclicos, pois, estes frmacos penetram no SNC), e, tambm utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes rgos. Para tratamento sistmico, a fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicao, entretanto, distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos txicos, inclusive convulses. A neostigmina (Prostigmine), derivado do trimetilbenzenamnio, tambm inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase, entretanto mais polar do que a fisostigmina e no penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esqueltica mais intensa do que a fisostigmina.A durao de ao da neostigmina de 2 a 4 horas. A neostigmina possui as seguintes indicaes: Atonia do intestino e bexiga; miastenia grave (prolongando a durao da acetilcolina na placa motora terminal, conseqentemente, aumentando a forca muscular); como antdoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina). A neostigmina mais til no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na juno neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto, a fisostigmina mais til do que a neostigmina em condies de etiologia central, como por exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a neostigmina no atinge o SNC). Os efeitos adversos da neostigmina consistem em estimulao colinrgica generalizada, salivao, rubor cutneo, queda da presso arterial, nusea, dor abdominal, diarria e broncoespasmo. A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutnea, intramuscular e intravenosa. A doena miastenia grave consiste em um distrbio que afeta especificamente a juno neuromuscular, (ocorrendo em um para cada 2.000 indivduos ou um em cada 25.000 em diferentes regies), devido a falha da transmisso neuromuscular, o que provoca fraqueza muscular, e, aumento da fatigabilidade (fadiga rpida, e, intensa), alm de resultarem na incapacidade dos msculos produzirem contraes persistentes. Assim, a ptose palpebral constitui um dos sinais dos pacientes astnicos. Trata-se de doena auto-imune onde anticorpos interferem com a transmisso do impulso no receptor de acetilcolina, mais especificamente nos receptores colinrgicos nicotnicos no msculo esqueltico causando a diminuio da quantidade de receptores funcionais, o que resulta em diminuio da

sensibilidade do msculo acetilcolina (frmacos corticosterides podem ser tambm indicados no tratamento, pois, reduzem a resposta auto-imune). Os medicamentos anticolinestersicos (que inibem a enzima acetilcolinesterase, o que aumenta a ao da acetilcolina) so importantes tanto no diagnstico (utilizando o edrofnio), como no tratamento. As palavras "Myasthenia gravis" tm origem grega e latina, "mys" = msculo, "astenia" = fraqueza, e, "gravis" = pesado, severo. Entretanto, deve-se lembrar que a fraqueza muscular no tem que ser grave para se caracterizar a doena. A piridostigmina (Mestinon), derivado do metilpiridnio, consiste em outro inibidor da acetilcolinsterase com durao de ao 3 a 6 horas, portanto, maior do que a neostigmina, e, a fisostigmina, tambm utilizado no tratamento da miastenia grave e como antdoto de agentes bloqueadores neuromusculares. A piridostigmina, e, a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (steres do cido carbmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotnicos existentes no msculo esqueltico. Os efeitos adversos so semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidncia de bradicardia, salivao e estimulao gastrintestinal. A via de administrao de acordo com a forma farmacutica. O edrofnio (Tensilon), que consiste em uma amina quaternria, tem aes farmacolgicas semelhantes s da neostigmina, entretanto, o edrofnio possui ao de curta durao, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administrao venosa, geralmente para fins de diagnstico da miastenia grave, provocando rpido aumento da fora muscular, entretanto, o excesso pode levar a uma crise colinrgica. Tem sido tambm referido o uso do edrofnio para reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular aps uma cirurgia. INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC Consistem nos frmacos utilizados no tratamento da Doena de Alzheimer, pois, tem facilidade em penetrar no SNC, e, com ao inibitria (reversvel) da enzima acetilcolinesterase, conseqentemente, aumentando o nvel de acetilcolina. A Doena de Alzheimer consiste em doena neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memria, e, da funo cognitiva (a cognio), comprometendo tambm capacidade de auto cuidado dos indivduos, levando demncia. Estudos indicam que essas alteraes funcionais so resultantes inicialmente da perda da transmisso colinrgica no neocrtex. Existem quatro medicamentos inibidores da enzima acetilcolinesterase utilizados (at o momento) no tratamento da Doena de Alzheimer: Tacrina (Cognex) (Tacrinal), donepezil (Eranz), galantamina(Reminyl), rivastigmina (Exelon) (Prometax). A tacrina considerada hepatotxica, e, todos os frmacos atualmente utilizados no tratamento da doena, embora proporcionem melhora da funo cognitiva, principalmente, em pacientes com alteraes discretas a moderadas, mas, no retardam a evoluo da doena. Estes frmacos no devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com histria de asma, conduo atrioventricular diminuda, obstruo urinria ou intestinal. Os anticolinestersicos irreversveis correspondem aos compostos organofosforados sintticos que possuem a capacidade de efetuar ligao covalente com a enzima aceticolinesterase, com ao bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentrao de acetilcolina em todos os locais onde esta liberada. As nicas drogas deste grupo utilizadas como teraputica o isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, o

10

ecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do glaucoma. A maioria dos anticolinestersicos irreversveis foi desenvolvida com finalidade blica, e, so tambm utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicaes. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversvel dura cerca de 100 horas. Veja abaixo os sinais e sintomas mais freqentes da intoxicao aguda por organofosforados, e, carbamatos. Resumo da discusso sobre os conceitos de autacides, hormnios, e, neurotransmissores O conceito de autacide (do grego autos significando si mesmo ou prprio, akos correspondendo a remdio) tem diferentes interpretaes na literatura cientfica. Alguns autores conceituam como qualquer grupo substancias, como os hormnios, que so produzidos em um rgo, e, transportadas pelo sangue ou linfa como um meio de controlar um processo fisiolgico em outra parte do corpo. Outros consideram que essas substancias tanto tem atividade fisiolgica quanto fisiopatolgica, e, os autacides tem sido tambm denominados de hormnios locais, hormnios teciduais ou agentes autofarmacolgicos consistindo em um conjunto de substancias naturalmente produzidas pelo organismo com estruturas, e, atividades farmacolgicas bem diferentes correspondendo a um grupo de mediadores da inflamao, e, da alergia (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina, bradicinina, xido ntrico, angiotensina, serotonina, fator de ativao das plaquetas, e, as citocinas). Portanto, o consenso que os autacides so mediadores qumicos produzidos pelo corpo humano. Alguns autores tambm denominam de autacides ou secrees parcrinas ou mesmo no citam essas substancias como pertencentes a alguma categoria distinta porque acreditam que ainda no est bem esclarecida a diferena entre os conceitos de hormnios, de neurotransmissores, e, de autacides. Inicialmente, os hormnios foram definidos como as substancias qumicas secretadas pelo organismo, sem o auxilio de ducto, e, que atravs da corrente sangnea atuava distancia, quase sempre lentamente, sobre rgos ou tecidos distantes. Enquanto as substancias produzidas pelo organismo, e, que atuam com brevidade, e, curta distancia so classificadas em neurotransmissores porque so produzidos por neurnios. Tem sido, ento, tambm definidas como autacides as substancias que tambm atuam com brevidade, e, curta distancia, mas, no so produzidas por neurnios. Entretanto, como existem substancias consideradas autacides que, em determinada situao clnica tambm pode agir distancia, assim, a tendncia atual classificar os mediadores qumicos produzidos pelo corpo humano, como: Predominantemente hormnios - Insulina, TSH, somatostatina, e, outros hormnios produzidos pelas glndulas; Predominantemente neurotransmissores - Acetilcolina, adrenalina, e, noradrenalina (produzidas por neurnios); Predominantemente autacides - Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina, bradicinina, xido ntrico, angiotensina, serotonina, fator de ativao das plaquetas, e, as citocinas (derivados da destruio de clulas ou da liberao de clulas ou de outras estruturas do organismo, e que, geralmente, que no so neurnios, nem clulas especficas constituintes das glndulas).

11

Tabela de Neurotransmissores Molcula transmissora Acetilcolina Serotonina Derivada de Colina Triptofano Local de sntese SNC, nervos parasimpticos SNC, clulas cromafins do trato digestivo, clulas entricas SNC - O GABA formado a partir do glutamato pela ao da GAD (cido glutmico descarboxilase) que uma enzima encontrada somente em neurnios que sintetizam GABA no crebro. Possivelmente, cerca de 30% de todas as sinapses no SNC tem como transmissor o GABA. Hipotlamo Medula adrenal, algumas clulas do SNC A transformao da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula supra-renal atravs da enzima feniletanolaminaN-metil-transferase SNC, nervos simpticos SNC SNC, nervos perifricos SNC, trato gastrointestinal

cido gamaaminobutrico (GABA)

Glutamato

Histamina

Histidina

Adrenalina (ou epinefrina)

Tirosina

Noradrenalina (ou norepinefrina) Dopamina Adenosina xido ntrico (NO)

Tirosina Tirosina ATP Arginina

12

Sinais e Sintomas mais Freqentes da Intoxicao Aguda por Organofosforados e Carbamatos Tecidos Nervosos e Receptores Afetados Locais Afetados Manifestaes Sialorria, lacrimejamento, transpirao Miose, ptose palpebral, borramento de viso, hiperemia conjuntival

Glndulas Excrinas Olhos

Fibras nervosas psganglionares parassimpticas (Receptores Muscarnicos)

Trato Gastrointestinal Naseas, vmitos, dor abdominal, diarria, tenesmo, incontinncia fecal

Trato Respiratrio

Hipersecreo brnquica, rinorria, broncoespasmo, dispnia, cianose Bradicardia, hipotenso Incontinncia urinria Taquicardia, hipertenso, palidez

Sistema Cardiovascular Bexiga Fibras simpticas e Sistema parassimpticas Cardiovascular (Receptores Nicotnicos) Nervos motores somticos (Receptores Nicotnicos) Msculos esquelticos

Fasciculaes, cimbras, diminuio de reflexos tendinosos, fraqueza muscular generalizada, paralisia, tremores Sonolncia, letargia, fadiga, labilidade emocional, confuso mental, perda de concentrao, cefalia, coma com ausncia de reflexos, ataxia, tremores, respirao Cheyne-Stokes, dispnia, convulses, depresso dos centros respiratrio e cardiovascular.

S.N.C. Crebro (Rec. Acetilcolina)

Fonte: ECOBICHON, D. J. Toxic Effects of Pesticides. In: CASARETT, L J., KLASSEN, L. DOULLS, P . Toxicology - The Basic Science of Poisons. 5a ed. United States of Amrica: McGraw-Hill.

13

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Central Perifrico (Crebro, cerebelo, bulbo, medula espinal) Diviso eferente aferente

Sistema Nervoso

Diviso

Sistema Nervoso Autnomo (Visceral/Vegetativo/Involuntrio)

Sistema Nervoso Somtico (Musculatura esqueltica) (voluntria) (No possui gnglios) (Neurotransmissor: Acetilcolina) SIMPTICO Neurotransmissor ganglionar a acetilcolina, mas, nos rgos efetores o neurotransmissor a noradrenalina (a medula adrenal libera adrenalina que tambm age nos rgos efetuadores)

PARASSIMPTICO O neurotransmissor ganglionar e ps-ganglionar (nos rgos efetuadores) a Acetilcolina (que inativada pela enzima Acetilcolinesterase)

14

FRMACOS ANTAGONISTAS COLINRGICOS

Introduo Os antagonistas colinrgicos so drogas que agem nos receptores colinrgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimptica (reduzindo ou bloqueando a ao da acetilcolina), sendo estes antagonistas tambm chamados parassimpaticolticos ou frmacos anticolinrgicos ou anticolinrgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinrgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulao do sistema nervoso parassimptico (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinrgicos), e, em determinadas situaes (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simptico. Os antagonistas colinrgicos so agentes tambm chamados espasmolticos ou antiespasmdicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e, apresentam a frmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrognio bsico atravs da ponte ou grupo isstero COO-, e, a cadeia (CH2)n. De acordo o local da ao e efeitos, os antagonistas colinrgicos so classificados em: Bloqueadores ou agentes antimuscarnicos Bloqueadores ganglionares Bloqueadores neuromusculares Anticolinrgicos centrais. BLOQUEADORES OU AGENTES ANTIMUSCARNICOS Conforme foi estudado na Apostila anterior, os receptores muscarnicos so os receptores colinrgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurnios do sistema nervoso autnomo parassimptico) que so estimulados pelo alcalide muscarina, e, bloqueados pela atropina. Os receptores muscarnicos (esto acoplados a protena G) so classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores muscarnicos que ainda no esto bem caracterizados. O receptores M1 ou neurais produzem excitao (lenta) dos gnglios (entricos e autnomos), das clulas parietais (estmago), e, do SNC (crtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardacos so encontrados nos trios e provocam reduo da freqncia cardaca e fora de contrao dos trios. Estes receptores tambm agem na inibio prsinptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreo, contrao da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotlio vascular). Os bloqueadores ou agentes antimuscarnicos so seletivos para o sistema parassimptico, agindo unicamente nos receptores muscarnicos, bloqueando ou inibindo as aes da acetilcolina nestes receptores. Existem vrios agentes antimuscarnicos, entretanto, so mais utilizados: Atropina escopolamina ou hioscina ipratrpio propantelina - dicicloverina diciclomina glicopirrolato ciclopentolato - tropicamida. ATROPINA (Sulfato de atropina)A atropina um alcalide extrado, principalmente da planta Atropa belladona, usado na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarnico potente com ao tanto central quanto perifrica, com durao de quatro horas, exceto quando administrado no epitlio ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os receptores muscarnicos so bloqueados pela atropina. Embora seja um frmaco relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funes do sistema nervoso parassimptico.

15

Efeitos - indicaes - vias de administrao: Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmdico (no trato gastrintestinal), broncodilatador, midritico, anti-secretrio do trato respiratrio superior e inferior, antiarrtmico. O efeito antiespasmdico utilizado no tratamento de distrbios gastrintestinais espsticos funcionais ou neurognicos (hipermotilidade gastrintestinal), utilizado por via oral ou subcutnea. Na asma, como broncodilatador utilizado em crises asmticas via inalao diludo em 3 a 5 ml de soluo salina atravs de nebulizador. Como adjuvante da anestesia reduzindo as secrees, e, provocando a broncodilatao, pode ser administrada por via oral ou intramuscular. Utilizado no exame oftalmolgico como midritico, pelo epitlio ocular, para investigar melhor a retina (as aes midriticas da atropina podem persistir por uma semana aps a aplicao ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas como ciclopentolato, e, a tropicamida, pois, a recuperao completa da acomodao visual ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas). Na intoxicao por anti-colinestersicos, a atropina utilizada tambm como antdoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase, praguicidas organofosforados e muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg). utilizada na bradicardia, e, como antiarrtmico pode ser administrado por via venosa. As contra-indicaes da atropina consistem: glaucoma, pois, pode precipitar crise de glaucoma em indivduos predispostos; uropatia obstrutiva; doena obstrutiva do trato gastrintestinal; leo paraltico; atonia intestinal de pacientes debilitados ou idosos; colite ulcerativa grave, especialmente se complicada por megacolo txico; estado cardiovascular instvel em hemorragia aguda; miastenia grave; hiperplasia da prstata. Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cicloplegia, sede exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confuso, inquietao, alucinaes e delrio. Tem sido relatados casos de rubor, principalmente, na rea maxilar devido vasodilatao. Em doses elevadas a atropina pode provocar a taquicardia, e, isquemia cardaca. Em crianas tem sido relatados casos de rubor (vermelhido intensa) da face, e, do tronco aps 15 a 20 minutos da injeo IM de atropina sendo denominado de rubor atropnico. ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA (Buscopan). (A associao com a dipirona corresponde ao Buscopan composto) A escopolamina ou hioscina tambm um alcalide da belladona. Efeitos - indicaes - vias de administrao: Apresenta efeitos semelhantes aos da atropina, porm, a escopolamina tem aes e efeitos mais pronunciados no SNC, com a durao mais prolongada do que a atropina. Apresenta tambm o efeito de bloquear a memria recente. Tambm utilizado na hipermotilidade gastrointestinal, e, tem sido indicada para a preveno da cinetose, evitando nuseas e vmitos de origem labirntica e contra vmitos causados por estmulos locais no estmago, embora seja menos til aps instalada a nusea. Em Obstetrcia, a escopolamina utilizada associada morfina, para produzir amnsia e sedao. As vias de administrao da hioscina so: Oral, parenteral e transdrmica (na preveno da cinetose, sendo o frmaco aplicado numa unidade adesiva do tipo bandagem atrs da orelha). IPRATRPIO (Atrovent) Consiste em um derivado quartenrio da atropina. Efeitos - indicaes - vias de administrao:

16

No tem efeitos sobre o SNC, utilizado no tratamento da asma, bronquite e DPOC para a broncodilatao, principalmente sob a forma de brometo de ipratrpio atravs da via de administrao inalatria. As reaes adversas sistmicas so reduzidas e confinadas principalmente boca, e, s vias areas. Geralmente, a via de administrao do ipratrpio a inalatria. PROPANTELINA Consiste em um antagonista muscarnico utilizado como antiespasmdico, na rinite, na incontinncia urinria, e, no tratamento da lcera gstrica e duodenal. Em altas doses apresenta efeitos nicotnicos que levam ao bloqueio da transmisso neuromuscular. DICICLOVERINA ou DICICLOMINA (Bentyl) Antiespasmdico, e, espasmoltico derivado do cido bicicloexilcarboxlico que reduz a contratura da musculatura lisa do tubo digestivo e do trato urinrio. Indicado para clicas intestinais, clon irritvel ou espasmdico, colopatias fucionais agudas ou crnicas, e, incontinncia urinria. GLICOPIRROLATO Um antagonista muscarnico utilizado como antiespasmdico, em alguns distrbios do trato gastrointestinal e para reduzir a salivao decorrente da utilizao de alguns anestsicos. CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA So utilizados em Oftalmologia como midriticos. Orientaes para o paciente que utiliza frmacos anticolinrgicos Ingerir dieta rica em fibras para evitar a constipao intestinal; Avisar imediatamente em caso de: Aumento da freqncia cardaca (palpitaes, batimentos cardacos rpidos), boca seca, viso turva, dor ocular, dor mico ou dificuldade de urinar, e, erupo cutnea. BLOQUEADORES GANGLIONARES Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotnicos, bloqueando os canais inicos, no sendo seletivos para o sistema simptico ou parassimptico, tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na teraputica, pois, possui aes complexas e imprevisveis. Geralmente, no so ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos mltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos frmacos bloqueadores ganglionares so considerados obsoletos. Bloqueadores ganglionares: Toxina botulnica - Nicotina Trimetafano mecamilamina. TOXINA BOTULNICA (Botox) (Dysport) A toxina botulnica desenvolvida a partir de uma cultura de Clostridium botulinum purificada e liofilizada em meio contendo amina N-Z e extrato de levedura, e, interfere na liberao da acetilcolina na juno neuromuscular provocando a paralisia do msculo esqueltico, e, simultaneamente, o bloqueio ganglionar. A toxina botulnica sem a purificao em laboratrio pode provocar a morte resultante da insuficincia respiratria causada pela incapacidade de contrao dos msculos do diafragma. A toxina botulnica indicada para o tratamento do espasmo facial e hemifacial, blefaroespasmo, alguns tipos de estrabismo, rugas faciais, hiperidrose axilar e das palmas das mos, e, tratamento complementar da espasticidade dinmica de membros superiores e inferiores em pacientes peditricos com paralisia cerebral. Entretanto, somente deve ser

17

administrada por profissional com experincia no seu manuseio, e, aps reconstituio em soluo salina estril. Os efeitos adversos so: Erupo da pele, edema local, alteraes da sensibilidade, febre, artralgia, cefalia, fraqueza geral, depresso, parestesia, diplopia, lacrimejamento, ptose palpebral. NICOTINA (Nicotinell) (Niquitin) A nicotina estimula os receptores neuronais (Nn) em baixas doses, e, posteriormente, bloqueia predominantemente estes receptores em altas doses. Os estmulos dos gnglios vagais cardacos (que provoca a bradicardia) menor que a estimulao simptica do corao (levando a taquicardia), assim como a ao simptica sobre os vasos sangneos provocando a vasoconstrio. Na medula adrenal, provoca estimulo da liberao das catecolaminas que levam a taquicardia e vasoconstrio, e, conseqentemente ao aumento da presso arterial temporria. Embora em baixas doses aumente a respirao, em doses elevadas pode provocar paralisia medular e bloqueios dos msculos esquelticos da respirao causando a falncia respiratria. A cardiopatia isqumica, a bronquite crnica, e 90% dos casos de cncer do pulmo tm como principal causa o uso do fumo, alm de muitas outras doenas. A nica utilidade teraputica da nicotina tem sido no tratamento da interrupo do uso do fumo sob a forma de goma de mascar ou emplastros transdrmicos (que freqentemente tem provocado irritao e prurido locais). TRIMETAFANO (Arfonad) Consiste em um bloqueador ganglionar nicotnico competitivo, com ao curta, utilizado em teraputica ocasionalmente para produzir hipotenso controlada na anestesia, embora possa ser utilizado em outras emergncias na crise hipertensiva (tratamento agudo da hipertenso arterial) principalmente provocada pelo edema pulmonar ou aneurisma dissecante da aorta. Como bloqueia todos os gnglios autnomos e entricos, alm da hipotenso, pode causar inibio das secrees, paralisia gastrintestinal, e, comprometimento da mico.
MECAMILAMINA (Inversine)

Consiste reduz a atividade das ramificaes simptica e parassimptica bloqueando os receptores nicotnicos (Nn). Como o sistema nervoso simptico controla a reatividade vascular, a mecamilamina bloqueia o tnus simptico para as arterolas, resultando em vasodilatao e diminuio da presso arterial, assim, tem sido utilizada no tratamento da hipertenso arterial moderada e grave, entretanto, devido aos efeitos colaterais, principalmente ao bloqueio tambm das aes parassimpticas que predominam na maioria das estruturas efetoras, como o corao, olhos, trato gastrintestinal, bexiga, glndulas salivares, a mecamilamina tem sido menos utilizada como teraputica atualmente. Pois, bloqueando a aes parassimpticas, aumentam as aes simpticas destas estruturas. Assim, no corao o sistema parassimptico tem a capacidade de reduzir a freqncia e a contratilidade, bloqueando esta ao parassimptica, aumenta a ao simptica o que leva a taquicardia. As aes parassimpticas bloqueadas de outras estruturas referidas, respectivamente, tambm podem provocar midrase, constipao, reteno da urina, e, xerostomia (ressecamento da boca devido diminuio da produo de saliva aquosa). BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Consistem em bloqueadores da transmisso colinrgica no sistema somtico na placa motora neuromuscular da musculatura esqueltica. Assim, combinam-se com os receptores nicotnicos bloqueando a ao da acetilcolina.

18

Tem sido utilizados principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a necessidade de doses anestsicas mais elevadas. Estes bloqueadores no penetram nas clulas com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada. Bloqueadores neuromusculares: Tubocurarina (alcurnio) atracrio mivacrio rocurnio vecurnio pancurnio - succinilcolina. Estes bloqueadores so considerados de ao local. Existem tambm os bloqueadores neuromusculares de ao central, como o diazepam, o dantrolene, e, o baclofeno, que sero estudados posteriormente. Tubocurarina - Atualmente substitudo pelo ALCURNIO (Alloferine). Consiste em um alcalide vegetal, pouco utilizado na atualidade devido provocar broncoconstrio e a hipotenso, relacionados a liberao de histamina. Tem sido substitudo pelo derivado semi-sinttico alcurnio que provoca menos efeitos colaterais. Anteriormente, foi utilizada a galamina (Flaxedil), outro derivado semi-sinttico da tubocurarina, entretanto, apresenta taquicardia sendo tambm pouco utilizado. Atracrio (Tracrium) (Tracur). Apresenta inicio de ao rpida, sendo til durante a ventilao mecnica, em pacientes que se encontrem comprometidos, principalmente pela degradao espontnea no plasma, podendo ser utilizada em pacientes com insuficincia renal. O efeito colateral mais importante a hipotenso transitria. Mivacrio (Mivacron). Tem a velocidade do inicio de ao rpida, e, tempo de recuperao mais rpida do que o atracrio. Pancurnio (Pancuron). considerado vagoltico (aumenta a freqncia cardaca). Rocurnio (Esmeron). Consiste no bloqueador neuromuscular de inicio de ao mais rpida (um minuto), til na intubao da traquia com estmago que no esteja vazio. Vecurnio (Norcuron). til em cirurgia de curta durao, e, apresenta inicio de ao rpida, sendo amplamente utilizado. Succinilcolina (Anectine). Este o nico bloqueador neuromuscular despolarizante, ou seja, provoca a contrao muscular, ligando-se ao receptor nicotnico e agindo como a acetilcolina, provocando contraes transitrias (chamadas fasciculaes). Entretanto, a succinilcolina no destruda pela enzima acetilcolinesterase, permanecendo ligada ao receptor por longo tempo, assim, posteriormente, a membrana repolariza-se (relaxamento), e, impede a ao da aceticolina no receptor. A succinilcolina degradada pelas colinesterases plasmticas, e, tem sido utilizada quando necessria a intubao endotraqueal rpida, evitando a aspirao do contedo gstrico durante a intubao. Como efeitos colaterais, pode ocorrer a hipertermiamaligna, dores musculares ps-operatria, hipercalemia e aumento da presso ocular. ANTICOLINRGICOS CENTRAIS Os anti-psicticos (tambm denominados como neurolpticos) so largamente usados para tratamento de transtornos mentais crnicos. Entretanto, est associado a vrios efeitos

19

colaterais, incluindo distrbios do movimento. Muitos pacientes com transtorno psictico agudo que so medicados com neurolpticos tambm recebem drogas anticolinrgicas para reduzir alguns dos efeitos colaterais motores tambm conhecida como Impregnao Neurolptica como, por exemplo, provocada pelo haloperidol (Haldol) que um anti-psictico (ou neurolptico). Assim, so utilizados os anticolinrgicos centrais que possuem a ao de bloquear a atividade parassimptica tanto no sistema nervoso perifrico quanto no central sendo utilizados no tratamento sintomtico do parkinsonismo (tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia, podendo apresentar outros sinais psicomotores caractersticos como a diminuio dos reflexos posturais, e, a salivao excessiva), e, no alvio de reaes extrapiramidais provocadas por frmacos anti-psicticos. (O termo acinesia corresponde reduo da quantidade de movimento, enquanto que bradicinesia significa lentido na execuo do movimento). Os principais anticolinrgicos centrais comercializados no Brasil so: Biperideno (Akineton), e, o triexifendil (Artane). A prometazina (Fenergan) tambm tem forte ao antimuscarnica central, mas, classificada como anti-histamnico. Os efeitos adversos dos anticolinrgicos centrais so: Agitao, confuso mental, euforia, secura da boca, midrase, reteno urinria, e, constipao. Portanto, se o paciente usar anti-psictico, e, no utilizar anticolinrgico central ou antihistamnico (prometazina), portanto, pode ocorrer a reao distnica aguda nas primeiras 48 horas de uso de anti-psicticos em que se observa movimentos espasmdicos da musculatura do pescoo, boca, e, lngua, constituindo uma emergncia, sendo geralmente utilizado biperideno por via intramuscular. Tambm pode ocorrer aps a primeira semana de uso dos antipsicticos.o parkinsonismo medicamentoso com tremor de extremidades, rigidez muscular, hipercinesia, e, fcies inexpressiva. O tratamento com anticolinrgicos centrais igualmente eficaz tanto no tratamento da reao distnica aguda, assim como do parkinsonismo medicamentoso. REATIVAO DAS ENZIMAS COLINESTERASES Como foram estudados na apostila anterior, os anticolinestersicos irreversveis (agonistas colinrgicos) correspondem aos compostos organofosforados sintticos que possuem a capacidade de efetuar ligao covalente com a enzima aceticolinesterase, com ao bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentrao de acetilcolina em todos os locais onde esta liberada. Entretanto, para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados inibidores da colinesterase, utilizada a pralidoxima (Contrathion), de uso parenteral, que consiste em um composto piridnico sinttico, com a capacidade de deslocar o organofosforado atravs da fosforilao do inseticida ou composto relacionado, se a pralidoxima for utilizada dentro de pouco tempo aps o uso do organofosforado, revertendo os efeitos dos inseticidas, como os efeitos sistmicos do isofluorato, exceto os efeitos no SNC. A pralidoxima deve ser usada somente em conjuno com a atropina, aps oxigenao adequada. A atropina utilizada tambm no tratamento de paciente vtima de envenenamento por espcies de cogumelos que contm altas concentraes de muscarina, e, outros alcalides relacionados. Observaes Os frmacos anticolinrgicos, freqentemente, provocam constipao podendo necessria a administrao de laxativos, e, como os medicamentos que afetam o sistema nervoso autnomo no so muito especficos, os efeitos colaterais devem ser observados de acordo com o segmento afetado, como por exemplo, ressecamento da boca (reduz a salivao), nusea, vmito, diarria, clicas abdominais, taquicardia, dificuldade na deglutio, reteno

20

urinria, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos para aliviar alguns dos efeitos adversos. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site www.easo.com.br