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CAPTULO 1
Introduo ao uso clnico de antmicrobianos
1. Introduo
At 1936, no havia tratamentos clnicos com medicamentos que fossem
realmente efetvos no tratamento de bactrias, ocasionando milhares de
mortes. A partr dessa data, estudos para o tratamento de infeces surgi-
ram com os primeiros sulfamdicos, que passaram a ser empregados para
esse fm. Em 1942, iniciou-se o uso de penicilina G na prtca clnica, subs-
tncia bactericida de sntese natural que havia sido descoberta por Alexan-
der Fleming em 1928. Novas substncias com atvidade microbicida foram
sendo descobertas em seguida e, fnalmente, na dcada de 1960, foram in-
troduzidos compostos sinttcos e semissinttcos, o que aumentou muito a
capacidade de produo e o espectro de atvidade das drogas antmicrobia-
nas. O impacto na sobrevida da populao foi signifcante, e a perspectva
de erradicao de todas as infeces (agora com tratamentos possveis) foi
considerada.
Tabela 1 - Histrico da descoberta de alguns antmicrobianos naturais e microrganis-
mos dos quais foram extrados
Descobertas Contextos
1929
Alexander Fleming constata a atvidade antbacteriana de uma subs-
tncia produzida pelo fungo Penicillium notatum.
1932 Atvidade antbacteriana das sulfas in vivo.
1938 a 1942
Surgimento de inmeros derivados sulfamdicos com atvidade ant-
bacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfatazol e sulfamerazina).
1941 Utlizao da penicilina, pela 1 vez, em infeces humanas.
1943 Uso teraputco da penicilina na prtca clnica.
1944
Descoberta da estreptomicina, obtda de culturas de um actnomi-
ceto, o Streptomyces griseus.
1953
Descoberta da cefalosporina C, obtda de culturas de Cephalospo-
rium acremonium.
1956
Obteno da vancomicina a partr de culturas de Streptomyces
orientalis.
1959
Incio da produo dos antbitcos semissinttcos, aps a obten-
o do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) em laboratrio.
1960 a 1961
Surgimento da metcilina e da oxacilina, atvas contra os Staphylo-
coccus produtores de penicilinase, importante causa de infeces
intra-hospitalares naquele momento.
1962 Obteno da 1 cefalosporina semissinttca, a cefalotna.
1963
Obteno da gentamicina, a partr de culturas de Micromonospora
purpurea.
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Guia de Antbiotcoterapia
No entanto, o pensamento de uso inesgotvel de antmicrobianos fez que
houvesse aumento substancial da prescrio de antmicrobianos e, conse-
quentemente, seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgi-
mento de resistncia bacteriana aos principais antmicrobianos, relacionado
presso seletva imposta por seu uso abusivo e impreciso, difcultando pro-
gressivamente o tratamento de infeces, o que derrubou a falsa ideia de
que estas desapareceriam da prtca mdica a partr da introduo daquela
classe de medicamentos. No fnal da dcada de 1940, por exemplo, j havia
Staphylococcus beta-hemoltcos, gonococos e pneumococos resistentes
sulfonamida.
A situao atual a existncia de bactrias com mecanismos de resistn-
cia, inclusive a frmacos de amplo espectro, e at mesmo resistncia mltpla
em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande difculdade terapu-
tca e tem impacto na sobrevida. A presena das cepas resistentes, especial-
mente em ambiente hospitalar, tem consequncias individuais e coletvas.
Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento
de infeces crnicas ou recorrentes e maior incidncia de sequelas. A disse-
minao de resistncia bacteriana leva piora de indicadores hospitalares e
ao aumento do custo global, vinculados maior necessidade de tratamento
em unidades crtcas, prolongamento do perodo de internao e necessida-
de de uso de drogas de maior custo.
O conhecimento dos princpios gerais que norteiam o uso de antbitcos
evita a progresso da resistncia bacteriana e diminui os custos do tratamen-
to das doenas infecciosas. A seguir, sero detalhados os principais conceitos
que embasam o uso racional dessas drogas.
2. Defnies
Segundo o conceito original, antbitcos seriam substncias capazes de
matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas natu-
ralmente por seres vivos, em geral bactrias ou fungos. A seguir, essas subs-
tncias foram estudadas em nvel molecular, com determinao de seus s-
tos atvos, reproduzidos em laboratrio, originando frmacos sinttcos ou
semissinttcos, que foram denominados quimioterpicos.
Atualmente, o termo antmicrobiano refere-se a qualquer composto com
atvidade ant-infecciosa, tanto de origem natural (antbitcos) quanto de
sntese laboratorial (quimioterpicos).
3. Princpios bsicos para o uso de antmicrobianos
A efccia teraputca de um antmicrobiano est diretamente relacionada
escolha do antmicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns prin-
cpios, relacionados tanto ao paciente quanto a caracterstcas do ambiente
envolvido e das opes existentes.
Introduo ao uso clnico de antmicrobianos
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Antimicrobianos
Sensibilidade
Resistncia
Microrganismo
Infeco
Imunidade
Toxicidade
Metabolismo
Hospedeiro
Figura 1 - Interao entre o antmicrobiano, o microrganismo e o hospedeiro
Os aspectos clnicos envolvidos na escolha teraputca dizem respeito a
caracterstcas individuais do paciente a ser tratado e ao sto de infeco
diagnostcado no momento. Como fator individual, pode-se destacar a gran-
de importncia da idade, visto que, para a maioria das infeces, os agen-
tes etolgicos possveis variam com a faixa etria. Alm disso, extremos de
idade lactentes e idosos tm metabolizao e toxicidade diferentes em
relao populao geral, o que diminui a segurana de utlizao de alguns
antmicrobianos. A presena de comorbidades como diabetes, neoplasias e
infeco por HIV suscita a possibilidade da presena de agentes especfcos,
que devem ser inclusos na cobertura antmicrobiana escolhida. Insufcincia
renal ou heptca pode exigir ajuste de doses de antmicrobianos ou at mes-
mo contraindicar o uso de alguns deles.
importante conhecer a histria teraputca pregressa do indivduo, vis-
to que o uso prvio de antmicrobianos pode ocasionar ou selecionar cepas
resistentes, que podem ser responsveis pela infeco vigente. A presena
de dispositvos invasivos como cateteres venosos e sondas vesicais pre-
dispe a certos agentes etolgicos, que devem ser considerados na escolha
teraputca.
Tabela 2 - Bases para a escolha do tratamento emprico
- Estabelecer o diagnstco provvel pela histria clnica;
- Conhecer os microrganismos mais provveis para determinada infeco;
- Presumir a sensibilidade do patgeno aos antmicrobianos;
- Eleger, empiricamente, o antmicrobiano mais adequado, considerando a efccia
em relao ao agente mais provvel, a via de administrao e o perfl de toxicidade
da droga;
- Instaurar tratamento coadjuvante quando possvel (por exemplo, drenagem de
abscessos, sinusectomia e retrada de prteses quando possvel);
- Obter, antes do incio do tratamento, amostras clnicas que permitam o isolamento
do agente etolgico.
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Guia de Antbiotcoterapia
Com relao ao sto acometdo, importante conhecer os agentes mais
frequentes de infeco em determinado rgo ou sistema. Existem exemplos
clssicos, como Streptococcus pneumoniae como causa de pneumonia; Sta-
phylococcus aureus como agente de infeco de partes moles e abscessos;
Neisseria meningitdis para meningites bacterianas; e bacilos Gram negatvos
e anaerbios causando infeces abdominais. Essas informaes permitem a
escolha da antbiotcoterapia emprica efcaz, at que se obtenham resulta-
dos de culturas, ou at mesmo nas situaes em que no possvel isolar o
agente. Alm disso, a escolha de determinado antmicrobiano deve conside-
rar sua penetrao e concentrao no sto que se pretende tratar.
Quanto aos aspectos microbiolgicos, o melhor desempenho da terapia
antmicrobiana obtdo quando direcionada por resultados de culturas
e testes de sensibilidade. Portanto, devem sempre ser coletadas amostras
para tal anlise, preferencialmente, antes da administrao da 1 dose do
antmicrobiano, para evitar sua interferncia na sensibilidade do teste. No
entanto, a obteno dos resultados no deve retardar o incio da terapia,
o que poderia comprometer o prognstco. Novamente, torna-se essencial
o conhecimento dos agentes mais importantes para determinado rgo ou
sndrome, para que se insttua terapia emprica to logo as amostras sejam
colhidas, para posterior ajuste quando houver identfcao do agente e seu
perfl de sensibilidade, se necessrio.
O ambiente em que foi adquirida a infeco comunitrio ou hospitalar
tambm deve infuenciar a seleo do antmicrobiano, uma vez que a fo-
ra bacteriana presente em servios de sade em geral apresenta perfl de
sensibilidade distnto, com maior probabilidade de resistncia s drogas de
uso comum. Durante a permanncia em ambiente hospitalar, o paciente
colonizado rapidamente por tais bactrias, que com frequncia se tornam
agentes de infeco invasiva e, neste caso, podem requerer antmicrobianos
de amplo espectro para seu tratamento efcaz. Basicamente, considera-se a
possibilidade de infeco de aquisio hospitalar a partr de 48 horas aps a
admisso em internao e ainda por 30 dias aps a alta. importante res-
saltar que no internados, porm frequentadores de servios de sade (in-
divduos em quimioterapia ou hemodilise, por exemplo) ou portadores de
dispositvos invasivos para uso domiciliar como cateteres venosos de longa
permanncia e sondas vesicais de demora , podem apresentar infeces
por agentes de origem hospitalar, mesmo estando, na maior parte do tempo,
na comunidade.
Neste sentdo, so fundamentais programas efcientes de vigilncia e con-
trole de infeco hospitalar, para a obteno de informao sobre os perfs
de resistncia dos agentes presentes em determinado servio de sade, de
maneira a nortear a insttuio de terapia emprica para as infeces adqui-
ridas nesse ambiente. Tais programas devem estabelecer, ainda, medidas de
controle de disseminao de resistncia, de aspectos simples como lava-
Introduo ao uso clnico de antmicrobianos
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gem das mos e tcnicas de antssepsia a processos complexos, como es-
terilizao de instrumental, controle de antmicrobianos e investgao de
surtos.
Analisados todos esses aspectos, alguns antmicrobianos podem parecer
adequados ao tratamento do paciente em questo. Neste momento, im-
portante estudar os aspectos farmacolgicos de cada droga que fgure como
opo possvel, para a determinao da melhor escolha. A seguir, conceitua-
remos esses aspectos principais.
- Aspectos farmacolgicos
a) Concentrao srica
Quando uma dose-padro de antmicrobiano administrada por via intra-
venosa, sua concentrao srica aumenta rapidamente at atngir a concen-
trao srica mxima (Cmx), que rotneiramente se nomeia pico. medi-
da que a droga se distribui pelos tecidos e metabolizada e/ou eliminada,
sua concentrao diminui progressivamente at atngir a concentrao srica
mnima (Cmn), isto , a concentrao detectada antes da administrao da
dose seguinte, habitualmente denominada vale. A via intravenosa sempre
produz a maior Cmx possvel para determinado antmicrobiano, quando
comparada s vias oral e intramuscular para a mesma dose. O tempo de-
corrido entre a Cmx e a Cmn varia de acordo com a natureza qumica da
droga e sua interao com as protenas e com os tecidos. A concentrao
srica mdia a concentrao mdia alcanada quando doses sucessivas do
antmicrobiano so administradas em intervalos regulares. A rea sob a curva
(AUC) a rea abaixo da curva em grfcos que relacionam a concentrao
srica e o tempo (Figura 2).
Figura 2 - Relaes farmacocintcas e farmacodinmicas dos antmicrobianos
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Guia de Antbiotcoterapia
- Exemplo de uso de concentrao srica
O uso de vancomicina tem absoro errtca, principalmente em pacientes
graves, mal perfundidos, idosos, obesos e com insufcincia renal. Neste per-
fl de populao, a dosagem de vancocinemia essencial, pois avalia a dose
correta para o tratamento. A vancocinemia realizada na concentrao de
vale (1 hora antes da dose seguinte, na 3 dose).
b) ndice de ligao proteica
a proporo do antmicrobiano que se liga s protenas plasmtcas, prin-
cipalmente a albumina, e infuencia diretamente a velocidade com que a
droga se distribui pelos tecidos e lquidos orgnicos e ultrapassa membranas
celulares, a intensidade de seu efeito antmicrobiano e sua velocidade de eli-
minao. Classicamente, considera-se que somente a frao livre do frmaco
no complexada com albumina seja dotada de efeito antmicrobiano, pois
o complexo grande demais para penetrar a clula. No entanto, estudos in
vivo demonstram que a ligao proteica pode favorecer a penetrao tecidu-
al em algumas situaes, visto que as reas infectadas apresentam aumento
da permeabilidade capilar local, com consequente afuxo de protenas ex-
travasadas com o plasma. Alm disso, o complexo antmicrobiano-protena
pode ser responsvel pelo efeito ps-antbitco de algumas drogas, isto ,
a manuteno do efeito por um perodo aps sua suspenso e eliminao
do soro, em virtude dos complexos proteicos que permanecem no tecido
infectado. Para a prtca, importante conhecer a penetrao tecidual de
cada antmicrobiano em determinado sto e a possibilidade de contar com o
efeito ps-antbitco, para a determinao do tempo de tratamento.
c) Meia-vida
Corresponde ao tempo necessrio para que a concentrao srica aps a
administrao de uma dose de antmicrobiano se reduza metade da Cmx.
Independe do valor absoluto da Cmx alcanada e infuenciada pela velo-
cidade de metabolizao e/ou de excreo da droga, bem como pela rapidez
de sua difuso tecidual. um dos principais parmetros de determinao dos
intervalos preconizados para a administrao do antmicrobiano em ques-
to, que devem ser respeitados para a obteno do efeito adequado. Por
sua relao com metabolismo e excreo, pode estar alterada na presena
de comorbidades, como insufcincias renal e heptca, o que pode requerer
ajuste de dose e/ou intervalos de administrao, para evitar o acmulo de
droga e de efeitos txicos.
d) Biodisponibilidade
a proporo do antmicrobiano administrado que se encontra efetva-
mente disponvel sob sua forma atva na circulao. Por defnio, a biodispo-
nibilidade de uma droga aps injeo intravenosa de 100%, varivel aps a
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administrao por via oral, dependente de sua absoro e metabolismo de 1
passagem. Deve ser considerada, em ltma anlise, a biodisponibilidade no
sto-alvo, que infuenciada no s pela concentrao srica, mas tambm
pela penetrao tecidual, ligao proteica, solubilidade lipdica e passagem
por barreiras, como a hematoenceflica. Esse conceito diferente, ainda,
para drogas cuja atvidade depende da transformao em determinado me-
tablito, ou seja, que se torna atva e disponvel apenas aps a metaboliza-
o.
e) Concentrao Inibitria Mnima (CIM ou MIC)
a menor concentrao do antbitco capaz de inibir o desenvolvimento
visvel de um microrganismo. o parmetro utlizado para a avaliao da sen-
sibilidade de dado microrganismo frente a determinado antbitco, a partr
de valores de corte padro, estabelecidos com base em grandes estudos en-
volvendo diversas cepas de um mesmo agente. Basicamente, so conside-
rados sensveis a certo antbitco os agentes que apresentam valor de CIM
baixo quando expostos droga em cultura. Para a atvidade adequada desse
antmicrobiano in vivo, a concentrao srica mdia deve manter-se superior
CIM determinada para o agente infeccioso em questo, respeitados os da-
dos de biodisponibilidade e concentrao tecidual no sto envolvido.
f) ndice teraputco
a relao entre a concentrao txica de um frmaco, estabelecida por
estudos prvios realizados, e sua concentrao srica mdia obtda com do-
ses-padro. Quanto mais prximas essas concentraes, menor o ndice e,
portanto, maior o risco potencial de toxicidade. O ndice deve ser considera-
do para avaliaes de segurana da droga, especialmente em pacientes que
apresentem condies que diminuam sua capacidade de depurao.
Com base nos conceitos descritos, chega-se a uma classifcao dos antmi-
crobianos baseada em suas caracterstcas farmacodinmicas. Pode-se dizer
que existem os antmicrobianos tempo-dependentes e os concentrao-de-
pendentes.
Os antmicrobianos tempo-dependentes so aqueles cuja atvidade de-
pende fundamentalmente do tempo, durante o qual os agentes infecciosos
permanecem expostos a suas concentraes sricas e teciduais. Sua ao
no depende da Cmx, mas do tempo em que as concentraes sricas e no
tecido-alvo permanecem acima da CIM determinada para o agente infeccio-
so presente. Um exemplo dessa categoria so os antbitcos betalactmicos.
As estratgias de otmizao de efeito dessa classe pressupem aumento de
tempo de exposio, como fracionamento da dose ou infuso contnua.
Os antmicrobianos concentrao-dependentes tm sua ao baseada na
Cmx, ou de pico, atngida aps a administrao de uma dose, e conse-
quente concentrao tecidual obtda. Em geral, a otmizao de seu efeito
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possvel com o aumento de doses individuais respeitadas as doses txicas
e at mesmo com a administrao de dose nica diria, como o caso dos
aminoglicosdeos.
A associao de tempo e concentrao produz grfcos que revelam um
3 parmetro importante: a rea sob a curva (ASC ou AUC) (Figura 2). Dessa
forma, quanto maior a concentrao mxima atngida e maior o tempo de
exposio, maior a rea sob a curva acima da CIM (ASC:CIM), o que confere
atvidade mxima a um dado antmicrobiano. Como exemplos de antmicro-
bianos dependentes desse parmetro, esto as fuoroquinolonas frente aos
pneumococos.
Os antmicrobianos podem ser classifcados, ainda, em bactericidas ou bac-
teriosttcos, de acordo com seu modo principal de ao contra os microrga-
nismos.
As drogas bactericidas so capazes de induzir a morte celular, com elimi-
nao da populao bacteriana em tempo varivel, dependendo de seu me-
canismo de ao e de potncia e da espcie de bactria envolvida. As bac-
teriosttcas interferem apenas na reproduo das bactrias, impedindo sua
proliferao. A erradicao da populao bacteriana , habitualmente, mais
lenta e dependente da morte celular natural e dos mecanismos imunolgicos
do hospedeiro. Assim, como regra geral, infeces graves e/ou dissemina-
das pressupem tratamento com antmicrobianos bactericidas para melhor
prognstco.
Tabela 3 - Classifcao dos antbitcos de acordo com a ao antmicrobiana
Bacteriosttcos Bactericidas
Macroldeos Betalactmicos
Tetraciclinas Glicopeptdios
Sulfamidas Aminoglicosdeos
Oxazolidinonas Quinolonas
Escolhido o antmicrobiano, devem ser considerados todos esses indi-
cadores para a determinao da dose, da via de administrao e do tem-
po de tratamento. As doses devem respeitar as padronizaes dos estudos
de liberao da droga em questo, e para infeces graves se deve sempre
utlizar a dose mxima permitda, especialmente nos casos dos antbitcos
concentrao-dependentes, com ressalvas para as caracterstcas individuais
do paciente (idade, peso, comorbidades e toxicidades).
A via de administrao est diretamente relacionada biodisponibilidade.
A via intravenosa oferece biodisponibilidade mxima e primordial no trata-
mento de infeces graves principalmente em casos de sepse ou locali-
zadas em stos de difcil penetrao tecidual. A via oral a preferencial, pela
possibilidade de autoadministrao, dispensando procedimentos invasivos e
hospitalizao, mas s possvel quando a biodisponibilidade oral no est
Introduo ao uso clnico de antmicrobianos
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comprometda por situaes como choque, doenas disabsortvas, ps-ope-
ratrio de cirurgias gastrintestnais, entre outras. Alm disso, dependendo do
sto-alvo, a biodisponibilidade propiciada pela administrao oral pode no
ser sufciente para a concentrao tecidual adequada, o que impe a neces-
sidade de infuso parenteral, como o caso de meningites e endocardites.
O tempo de tratamento relaciona-se penetrao no sto tratado e s ca-
racterstcas do agente envolvido. Stos de difcil penetrao requerem tem-
po prolongado de tratamento, para que se acumule quantdade sufciente
da droga no alvo. Exemplos fis so as osteomielites, as endocardites e os
abscessos em geral. Agentes etolgicos que apresentem baixo metabolismo
e multplicao lenta o que difculta os mecanismos de ao dos antmi-
crobianos tambm exigem prolongamento de terapia, como o caso da
tuberculose, da hansenase e das actnomicoses. A suspenso da antbiotco-
terapia deve ocorrer em momento preciso, para que no seja precoce pos-
sibilitando o recrudescimento da infeco nem tardia , o que pode incor-
rer na seleo de fora resistente no indivduo e/ou na induo de resistncia
no ambiente envolvido.
4. Falha teraputca
Assim como na escolha do antmicrobiano adequado, todos os fatores des-
critos devem ser reavaliados na ocorrncia de falha teraputca de um de-
terminado esquema. A falha de um antmicrobiano no tratamento de dada
infeco ocorre no somente por questo de espectro inadequado, mas tam-
bm em virtude de doses subteraputcas; via de administrao com biodis-
ponibilidade insatsfatria (por exemplo, via oral em paciente com distrbio
de degluto ou de absoro intestnal); intervalos inadequados entre as
doses; falha de distribuio em pacientes edemaciados, chocados ou com
grande porcentagem adiposa na composio corporal; penetrao subtma
no sto infectado; e tempo insufciente de tratamento.
A condio imunolgica tambm infuencia o sucesso teraputco, uma
vez que a atvao da resposta imune funciona sinergicamente droga para
a eliminao dos agentes infecciosos. Especialmente em imunodeprimidos
e em pacientes crtcos, deve ser considerada a hiptese de superinfeco.
Algumas situaes requerem tratamento cirrgico adjuvante, por exemplo,
na existncia de colees fechadas com volume considervel e/ou de gran-
de quantdade de tecido necrtco, o que difculta a penetrao tecidual. A
presena de materiais inertes sejam corpos estranhos em infeces secun-
drias a trauma, sejam dispositvos mdicos, como cateteres e prteses
pode requerer a remoo para tratamento efcaz da infeco, visto que esses
materiais se comportam como refgios para os agentes infecciosos, pois a
ausncia de irrigao sangunea os torna imunes penetrao dos antmi-
crobianos.
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CAPTULO 2
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos
antmicrobianos e mecanismos de resistncia de bactrias
1. Aspectos morfolgicos das bactrias
As bactrias so organismos unicelulares procariotas, isto , sua clula
desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material
gentco permanece imerso no citoplasma e limitado, em geral consttudo
por um cromossomo nico. Existem, ainda, fragmentos de cido nucleico de
conformao circular, chamados plasmdeos, que tm importncia na repro-
duo sexuada e na variabilidade gentca desses microrganismos. Diferen-
ciam-se das clulas animais, entre outros aspectos, por possurem parede
celular localizada externamente sua membrana plasmtca.
O conhecimento de alguns aspectos morfolgicos das bactrias essen-
cial compreenso dos stos de ao dos antmicrobianos, dos mecanismos
pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferao dessas clulas e para a
elucidao das caracterstcas fenotpicas que tornam algumas bactrias re-
sistentes a essas drogas.
A - Parede celular
A parede celular uma estrutura semirrgida que se dispe externamente
membrana plasmtca da clula bacteriana, conferindo-lhe forma e prote-
o a agresses mecnicas e a variaes osmolares do meio. composta por
peptdoglicanos, responsveis por sua consistncia, em quantdades e com
caracterstcas moleculares variveis de acordo com a espcie de bactria.
Os peptdoglicanos so compostos por 2 carboidratos principais cido
N-acetlmurmico e N-acetlglucosamina ligados a oligopeptdios de ami-
nocidos variados. Esses carboidratos dispem-se alternadamente em con-
formao linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas
entre os oligopeptdios, o que resulta na estrutura fnal do peptdoglicano
(em rede ou paliada). Essas ligaes covalentes, essenciais para a manu-
teno da arquitetura da parede celular, so catalisadas por enzimas chama-
das transpeptdases.
A sntese de peptdoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precurso-
res so produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio
externo por meio de molculas lipdicas atravs da membrana plasmtca.
Na face extracitoplasmtca da membrana, organizam-se em cadeias linea-
res, interligadas pela reao de transpeptdao, isto , as ligaes cruzadas
entre os oligopeptdios so catalisadas pela enzima transpeptdase.
A natureza da parede celular varia entre os diversos gneros de bactrias,
e essa caracterstca que permite sua classifcao pelo mtodo de colo-
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antmicrobianos e
mecanismos de resistncia de bactrias
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rao de Gram. As bactrias Gram negatvas possuem 1 nica camada de
peptdoglicano na parede celular e 1 membrana externa, semelhante mem-
brana plasmtca, onde esto presentes protenas de membrana denomina-
das porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnao por corantes
basoflicos pobre, e o aspecto fnal microscopia tca aps a colorao
eosinoflico (rosa).
Espao periplsmico
Este compartimento contm enzimas
degradativas (proteases, nucleases, fosfatases)
que agem em molculas grandes e
impermeveis. Esse espao contm enzimas
que inativam antibiticos como as beta-
lactamases. As bactrias Gram positivas no
apresentam espao periplsmico, mas
secretam exoenzimas e realizam a digesto
extracelular.
Parede celular
A parede celular dos Gram positivos
composta por inmeras camadas de
peptidoglicanos, enquanto a parede celular dos
Gram negativos composta por apenas 1
camada; a parede celular permite que a
bactria sobreviva em ambientes com presso
osmtica menor que a de seu citoplasma.
Membrana externa
As bactrias Gram positivas so
desprovidas de membrana externa; nas
bactrias Gram negativas, a membrana
externa constitui um importante fator de
virulncia pela presena dos
lipopolissacrides (LPSs); a membrana
externa ainda apresenta protenas
denominadas porinas, importantes no
mecanismo de ao e na resistncia a
determinados antimicrobianos.
Membrana celular
Constitui uma barreira de permeabilidade
seletiva para o meio extracelular; alguns
antimicrobianos provocam desestruturao
dessa membrana, permitindo a sada de
elementos vitais da bactria, ocasionando a
morte bacteriana. A membrana celular
contm as protenas ligadoras, como as
PBPs (Penicillin-Binding Proteins).
Gram positivas
Gram negativas

Figura 1 - Diferenas morfolgicas do envelope de bactrias Gram positvas e Gram
negatvas
As bactrias Gram positvas apresentam vrias camadas de peptdoglica-
nos em sua parede que, portanto, mais espessa e permanece impregnada
por corantes basoflicos mesmo aps as lavagens do mtodo, com aspec-
to fnal azul na colorao. So desprovidas de membrana externa. Essas
diferenas so responsveis por diferentes padres de sensibilidade entre
Gram positvos e Gram negatvos s diversas classes de antmicrobianos, da
a importncia do conhecimento da classifcao pela colorao de Gram de
determinada bactria para a escolha teraputca adequada.
B - Membrana plasmtca e membrana externa
A membrana plasmtca da clula procaritca tem caracterstcas fsico-
-qumicas semelhantes s da clula eucaritca e consttui-se basicamente
de uma bicamada de fosfolipdios onde se ancoram protenas transmem-
brana. Sua principal funo a permeabilidade seletva, isto , a regulao
de trocas de ons e outras substncias entre o citoplasma e o meio extrace-
lular, de acordo com as necessidades da clula. Regula o equilbrio osmt-
co entre os meios, protegendo a clula de lise em situaes de variao de
osmolaridade.
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Guia de Antbiotcoterapia
A membrana externa est presente apenas em bactrias Gram negatvas,
disposta externamente parede celular. Confere proteo adicional clula,
dada a fragilidade de sua parede, e partcipa das trocas entre meios, sobre-
tudo por intermdio de estruturas proteicas denominadas porinas. Por meio
do tamanho de seus poros e de sua polaridade eltrica, essas protenas agem
como reguladores da entrada de substncias especfcas no ambiente intra-
celular. So vias de acesso de alguns antmicrobianos clula bacteriana. Na
membrana externa, encontram-se, ainda, LPSs envolvidos na patogenicidade
de bactrias Gram negatvas.
C - cidos nucleicos e sntese proteica
O material gentco bacteriano consttudo por DNA, organizado num cro-
mossomo nico. Este se encontra livre no citoplasma, pois a clula despro-
vida de membrana nuclear. O DNA bacteriano duplica-se durante o processo
de reproduo assexuada por biparto, e a clula-flha recebe um cromos-
somo que conserva uma fta de DNA da clula parental replicao semicon-
servatva do DNA. Partcipam desse processo as enzimas DNA-polimerase,
helicase, ligase e topoisomerase, sendo a 1 a mais importante. O subtpo
II da topoisomerase denomina-se DNA-girase e tem papel fundamental na
manuteno da conformao espiralada do DNA na cromatna bacteriana.
H, ainda, fragmentos de DNA em conformao circular, dispersos pelo
citoplasma, que contm informaes gentcas da bactria, denominados
plasmdeos. Estes consttuem elementos gentcos mveis, isto , podem ser
transferidos a outra bactria da mesma espcie ou no, pela conjugao. A
bactria receptora pode, ento, expressar caracterstcas fenotpicas adquiri-
das a partr do material gentco obtdo.
Para a sntese proteica, ocorre a transcrio das informaes gentcas do
DNA cromossmico para uma fta complementar de RNA-mensageiro (RNAm),
por meio da enzima RNA-polimerase. So produzidos, ainda, RNA-transporta-
dor (RNAt) responsvel por carrear aminocidos livres para serem integrados
cadeia proteica nascente e RNA-ribossmico (RNAr), sto em que ocorre a
traduo do RNAm com integrao sequencial dos aminocidos especfcos,
originando a molcula de protena correspondente ao gene expresso.
2. Identfcao das bactrias
A classifcao das bactrias quanto s suas caracterstcas tntoriais, pelo
mtodo de Gram, fornece informaes importantes sobre seu perfl intrnse-
co de sensibilidade a antmicrobianos. No entanto, essa correlao ainda
mais precisa quando possvel a identfcao do gnero e, em alguns casos,
da espcie do agente etolgico de uma infeco, visto que, mesmo dentro
do mesmo grupo tntorial Gram positvo ou Gram negatvo , existem varia-
es interespecfcas de sensibilidade natural e de capacidade de expressar
mecanismos de resistncia genetcamente determinados.
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antmicrobianos e
mecanismos de resistncia de bactrias
13
A identfcao laboratorial rotneira de uma bactria possvel a partr de
seu crescimento em cultura. Aps mtodos de triagem, que incluem colora-
o de Gram, incubao em condies de aerobiose ou anaerobiose e cultvo
em meios seletvos para determinados grupos, so realizadas provas bioqu-
micas em srie que permitem detectar caracterstcas fenotpicas da bact-
ria em anlise, como capacidade de fermentao de acares, presena de
enzimas especfcas, como a catalase e a coagulase, capacidade de utlizao
de certos aminocidos, produo de hemlise quando cultvados em meio
prprio (gar-sangue), entre outras. Os resultados dessas provas fornecem
dados que, analisados em algoritmos taxonmicos previamente padroniza-
dos, permitem identfcar a bactria.
Tabela 1 - Principais bactrias Gram positvas de importncia mdica
Morfologias Gneros Espcies
Cocos
Staphylococcus
- Coagulase-positvo:
S. aureus.
- Coagulase-negatvos:
S. epidermidis;
S. saprophytcus;
S. lugdunensis.
Streptococcus
- eta-hemoltcos:
Grupo A: S. pyogenes;
Grupo B: S. agalactae.
- No beta-hemoltcos:
S. pneumoniae;
S. bovis.
- Grupo Viridans:
S. milleri;
S. mits;
S. mutans;
S. oralis;
S. salivarius;
S. sanguis.
Enterococcus
- E. faecalis;
- E. faecium;
- E. avium/E. gallinarum.
Bacilos aerbios
Bacillus
- B. anthracis;
- B. cereus.
Listeria - L. monocytogenes.
Corynebacterium
- C. diphtheriae;
- Corynebacterium sp.
Nocardia
- N. asteroides;
- N. brasiliensis;
- N. farcinica.
14
Guia de Antbiotcoterapia
Morfologias Gneros Espcies
Bacilos anaerbios
Clostridium
- C. tetanii;
- C. botulinum;
- C. difcile;
- C. perfringens.
Actnomyces - A. israeli.
Tabela 2 - Principais bactrias Gram negatvas de importncia mdica
Morfologias Gneros e espcies
Bacilos fermentadores
- Escherichia coli;
- Klebsiella sp. (K. pneumoniae);
- Enterobacter sp. (E. cloacae);
- Citrobacter sp. (C. freundi);
- Proteus sp. (P. mirabilis);
- Serrata sp.;
- Salmonella sp. (S. typhi, S. paratyphi, S. typhimurium);
- Shigella sp. (S. shigellae);
- Yersinia pests;
- Helicobacter pylori;
- Campylobacter sp. (C. jejunii).
Bacilos no fermentadores
- Pseudomonas aeruginosa;
- Acinetobacter baumannii;
- Aeromonas sp.;
- Stenotrophomonas maltophilia;
- Burkholderia cepacia.
Cocos/cocobacilos
- Neisseria (N. meningitdis, N. gonorrhoeae);
- Moraxella catarrhalis;
- Haemophilus sp. (H. infuenzae);
- Brucella sp.;
- Bordetella sp. (B. pertussis, B. parapertussis).
Espiroquetas
- Leptospira interrogans;
- Treponema pallidum;
- Borrelia burgdorferi.
Vibries
- Vibrio cholerae;
- Vibrio vulnifcus.
Algumas bactrias no podem ser enquadradas na classifcao de Gram,
pois no possuem parede celular e, portanto, tm comportamento tntorial
atpico. Entre elas, podem-se destacar as espcies dos gneros Legionella (L.
pneumophila), Mycoplasma (M. pneumoniae) e Chlamydia (C. trachomats,
C. pneumoniae e C. psitaci).
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antmicrobianos e
mecanismos de resistncia de bactrias
15
O mesmo acontece com pequenas bactrias denominadas ricktsias, que
no crescem em meios de cultura, portanto no podem ser submetdas a
mtodos de colorao. Por exemplo: Ricketsia ricketsii e Coxiella burnet.
As micobactrias (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium-intra-
cellulare, M. kansasii) habitualmente no so classifcadas pelo mtodo de
Gram, e sim pelo mtodo de Ziehl-Neelsen, que as caracteriza como bacilos
lcool-cido-resistentes.
A correlao clnica das bactrias patognicas para o ser humano e seu perfl
de sensibilidade a antmicrobianos ser feita ao longo dos captulos seguintes.
3. Mecanismos de ao de antmicrobianos e de resistncia bacteriana
A - Antmicrobianos que agem sobre a parede celular
Alguns antmicrobianos interferem na sntese de peptdoglicanos, o que re-
sulta na produo de parede celular defectva e frgil, com consequente lise
da clula bacteriana. As drogas que agem por esse mecanismo so, portanto,
bactericidas. As classes mais importantes com essa atuao so os betalact-
micos e os glicopeptdios.
Os betalactmicos bloqueiam a fase de transpeptdao do peptdoglicano,
isto , impedem as ligaes entre os aminocidos que conferem o arranjo
molecular fnal estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao sto at-
vo das enzimas transpeptdases, catalisadoras desse processo. Por confgu-
rarem o alvo de ao dessa classe de antmicrobianos, as transpeptdases
fcaram conhecidas como protenas ligadoras de penicilina (PBP). As PBPs
apresentam subtpos enumerados de 1 a 6, cada betalactmico com afnida-
des diferentes, o que resulta em variao de sensibilidade entre as espcies
de bactrias diante das vrias drogas da classe.
Tabela 3 - Antmicrobianos pertencentes classe dos betalactmicos
- Penicilinas;
- Cefalosporinas;
- Cefamicinas;
- Carbapenmicos;
- Monobactmicos.
Os glicopeptdios ligam-se ao terminal dos oligopeptdios da cadeia em sn-
tese de peptdoglicanos, impedindo que a transpeptdase se acople para a
interligao dessas molculas. Novamente, o resultado uma parede celular
de estrutura frgil, o que culmina em lise celular. Logo, so bactericidas, po-
rm de maneira muito mais lenta do que os betalactmicos, e atvos apenas
contra Gram positvos, visto que no penetram na membrana externa de
Gram negatvos. As drogas pertencentes a essa classe disponveis atualmente
para uso clnico em nosso meio so a vancomicina e a teicoplanina.
16
Guia de Antbiotcoterapia
Tabela 4 - Tipos de resistncia a antmicrobianos com ao na parede celular
Antmicrobianos Tipos de resistncia Bactrias Mecanismos
Betalactmicos
Alterao de PBP
(codifcao cromoss-
mica).
Gram
positvas
Alterao da estrutura
da PBP alvo do betalac-
tmico, impedindo sua
ligao e ao.
Inatvao por betalac-
tamase (codifcao cro-
mossmica e plasmidial).
Gram
negatvas
Produo de enzimas
que hidrolisam o sto
atvo (anel) do betalac-
tmico.
Permeabilidade reduzida
(codifcao cromoss-
mica).
Gram
negatvas
Alterao da estrutura
das porinas da membra-
na externa, impedindo a
penetrao do beta-
lactmico at seu sto
de ao. Produo de
bombas de efuxo.
Glicopeptdios
Alterao de alvo (codi-
fcao cromossmica e
plasmidial).
Gram
positvas
Alterao dos amino-
cidos do terminal do
precursor de peptdo-
glicano onde se liga o
glicopeptdio.
B - Antmicrobianos que agem na membrana plasmtca e externa
As polimixinas B e E so antbitcos com atvidade sobre bactrias Gram
negatvas. Inicialmente, ligam-se aos LPS da membrana externa, e a seguir
so internalizadas. Integram-se estrutura fosfolipdica da membrana plas-
mtca, gerando descontnuidades letais clula, seja por desregulao dos
mecanismos osmtcos, seja por extravasamento de citoplasma, que culmi-
nam com lise celular.
C - Antimicrobianos que agem na sntese de cidos nucleicos e
protenas
As sulfonamidas e trimetoprima inibem enzimas que partcipam da via de
sntese de folatos a partr do cido paraminobenzoico. Os produtos dessa via
so importantes cofatores na sntese de DNA, que intensamente prejudi-
cada na presena dessas drogas. Sua apresentao clssica a associao
sulfametoxazol-trimetoprima, atuante sobre vrias espcies de bactrias,
fungos e protozorios, com diversas indicaes clnicas.
As quinolonas so antmicrobianos bactericidas com atvidade sobre Gram
positvos e Gram negatvos. Seu sto de ao principal a enzima topoisome-
rase-II ou DNA-girase, responsvel pela manuteno da conformao espira-
lada do DNA bacteriano. As drogas dessa classe ligam-se topoisomerase de
maneira a inibi-la, o que provoca a desconfgurao da estrutura espacial da
molcula de DNA e a interrupo de sua duplicao, interferindo na expres-
so gnica e na sntese proteica da bactria, com consequente morte celular.
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antmicrobianos e
mecanismos de resistncia de bactrias
17
Tabela 5 - Drogas pertencentes classe das quinolonas
- cido nalidxico;
- Ciprofoxacino;
- Gatfoxacino e trovafoxacino (retrados do mercado por toxicidade);
- Levofoxacino;
- Moxifoxacino;
- Gemifoxacino;
- Nitrofurantona;
- Norfoxacino.
As rifamicinas ligam-se irreversivelmente RNA-polimerase bacteriana,
impedindo a transcrio do DNA e, portanto, a sntese proteica, com ao
bactericida. O principal representante dessa classe a rifampicina.
Os aminoglicosdeos so drogas bactericidas atvas contra bactrias Gram
negatvas aerbias. Seu principal sto de ao o RNA ribossmico, que se
torna inibido para ligao ao RNAm e, desta forma, incapaz de iniciar a tra-
duo e a sntese proteica. Podem, ainda, provocar ligao errnea de RNAt,
com pareamento inadequado de aminocidos e produo de protenas de-
fectvas e no funcionais. Sua penetrao na clula bacteriana dependente
de energia de produo aerbia, o que torna as drogas dessa classe inatvas
contra bactrias anaerbias.
O cloranfenicol tambm age por meio da inibio ribossmica e pode ter
ao tanto bacteriosttca quanto bactericida, dependendo do microrganis-
mo envolvido e das concentraes teciduais obtdas.
Tabela 6 - Drogas pertencentes classe dos aminoglicosdeos
- Amicacina;
- Estreptomicina;
- Gentamicina;
- Neomicina;
- Tobramicina.
Os macroldeos tambm tm, como sto principal de ao, o DNA ribos-
smico, ao qual se ligam de maneira reversvel, bloqueando a extenso da
cadeia peptdica nascente. A reversibilidade da ligao torna seu efeito bac-
teriosttco. Atvidade semelhante observada nas lincosamidas, cujo princi-
pal representante a clindamicina.
Tabela 7 - Drogas pertencentes classe dos macroldeos
- Azitromicina;
- Claritromicina;
- Eritromicina;
- Roxitromicina;
- Telitromicina (cetoldio).
18
Guia de Antbiotcoterapia
As tetraciclinas impedem a ligao do RNA transportador ao ribossomo,
necessria para a agregao do aminocido transportado ao peptdio nas-
cente. O mecanismo de ao o mesmo para as glicilciclinas, representadas
pela tgeciclina, droga de amplo espectro, inclusive sobre bactrias que ex-
pressam fentpos de resistncia.
Tambm relacionadas ao RNAt, as oxazolidinonas atuam como inibidores
compettvos dos stos de ligao destas molculas, bloqueando a 1 ligao
peptdica da traduo proteica. A 1 droga desse grupo a linezolida, atva
contra Gram positvos, inclusive os resistentes a glicopeptdios.
O metronidazol um composto azlico cujos metablitos intracelulares
so citotxicos por leso direta do DNA bacteriano. Tem ao antbacteria-
na, sobretudo contra bactrias anaerbias, e antparasitria, principalmente
contra protozorios.
Tabela 8 - Tipos de resistncia a antmicrobianos com ao em cidos nucleicos e sn-
tese proteica
Antmicrobianos
Tipos de
resistncia
Bactrias Mecanismos
Quinolonas
Alterao de DNA-
-girase (codifcao
cromossmica).
Gram
positvas e
Gram nega-
tvas.
Mutao no gene codif-
cador de DNA-girase, com
alterao da estrutura da
enzima, impedindo ligao
e a ao da quinolona.
Permeabilidade re-
duzida (codifcao
cromossmica).
Gram nega-
tvas.
Alterao da estrutura e
diminuio do nmero
de porinas da membrana
externa, impedindo a pene-
trao da quinolona at o
seu sto de ao. Produo
de bombas de efuxo.
Aminoglicosdeos
Inatvao por
modifcao enzi-
mtca (codifcao
plasmidial).
Gram posit-
vas e Gram
negatvas.
Produo de transferases
que alteram a molcula
de aminoglicosdeo e a
inatvam.
Reduo de perme-
abilidade de mem-
brana (codifcao
cromossmica).
Gram nega-
tvas.
Alterao dos mecanismos
energtcos aerbios res-
ponsveis pela penetrao
do aminoglicosdeo.
Aminoglicosdeos
(estreptomicina)
Alterao de alvo
(codifcao cro-
mossmica).
Gram posit-
vas e Gram
negatvas.
Alterao do sto ribos-
smico de ligao do
aminoglicosdeo.
Macroldeos e
lincosamidas
Alterao de alvo
(codifcao
cromossmica e
plasmidial).
Gram posit-
vas.
Metlao do sto de liga-
o no DNA-ribossmico.
Efuxo.
Gram posit-
vas.
Produo de bombas de
efuxo.
Aspectos morfolgicos das bactrias: mecanismos de ao dos antmicrobianos e
mecanismos de resistncia de bactrias
19
D - Consideraes sobre resistncia bacteriana
A existncia de resistncia bacteriana precede o domnio dos antmicrobia-
nos pelo homem. importante lembrar que os antbitcos produzidos por
microrganismos a partr dos quais se desenvolveram todas as drogas subse-
quentes esto presentes na natureza e ao longo da evoluo induziram, nas
bactrias, a mecanismos de evaso (por exemplo, bombas de efuxo). Alm
disso, existe a resistncia bacteriana intrnseca, caracterstca consttucional
das espcies de bactrias que as tornou naturalmente imunes aos mecanis-
mos de ao de certos grupos de antbitcos.
A resistncia intrnseca pode ser expressa e potencializada durante o curso
do tratamento com antmicrobianos. Isso acontece por 2 vias:
a) Seleo de clones resistentes
A populao bacteriana de uma mesma espcie presente num determina-
do sto naturalmente heterognea, em virtude de mutaes aleatrias que
ocorrem durante a diviso celular, algumas delas capazes de ocasionar resis-
tncia. Quando se instaura a terapia antmicrobiana, os clones resistentes,
antes minoritrios, so selecionados e se proliferam. Esses clones tornam-se
a populao dominante, com consequente falha teraputca. Como exemplo,
podem-se citar as alteraes de PBP e stos ribossmicos.
b) Desrepresso de genes de resistncia
Algumas bactrias possuem, intrinsecamente, genes relacionados resis-
tncia a antmicrobianos, sobretudo por mecanismo de inatvao enzim-
tca. Esses genes encontram-se habitualmente reprimidos, para economia
energtca. O contato com o antmicrobiano substrato da enzima em ques-
to fornece sinalizao intracelular que induz expresso desses genes, e
a enzima inatvadora passa a ser produzida como mecanismo de defesa. o
caso de algumas betalactamases de codifcao cromossmica.
Existe, ainda, a resistncia bacteriana adquirida. As bactrias so dotadas
de elementos gentcos mveis inclusos em seus plasmdeos que carreiam
genes de resistncia. Por meio de conjugao bacteriana, esses genes podem
ser transferidos a outras bactrias de mesma espcie ou no, que passam a
expressar a caracterstca fenotpica responsvel pela resistncia. O exemplo
mais comum so as betalactamases plasmidiais.
A determinao da resistncia bacteriana pode ser feita por meio de m-
todos fenotpicos e genotpicos. Os mtodos fenotpicos identfcam mecanis-
mos de resistncia j expressos pela bactria, por meio da exposio da cepa
ao antmicrobiano em anlise. Aps o cultvo e a identfcao da bactria, a
cultura exposta a concentraes conhecidas de antmicrobianos-padro: a
inibio de crescimento signifca sensibilidade, enquanto o crescimento man-
tdo refete resistncia. Para tal, podem ser utlizados mtodos de difuso em
gar (disco-difuso e E-test) e mtodos dilucionais, manuais ou automatzados.
20
Guia de Antbiotcoterapia
Os mtodos genotpicos detectam o gene de resistncia por meio de estu-
do do DNA bacteriano, mesmo que o mecanismo no esteja expresso. Para
tal, so necessrios mtodos de Biologia molecular, como o PCR (Polimerase
Chain Reacton reao em cadeia da polimerase) e a PFGE (Pulsed Field
Gel Electrophoresis eletroforese de campo pulsado). Essas tcnicas no so
usadas rotneiramente na prtca clnica, mas em projetos de pesquisa e em
estudos epidemiolgicos. A tpagem molecular muito tl para investga-
o de surtos hospitalares identfcao de fonte comum e/ou transmisso
cruzada.
Outro importante fator de resistncia bacteriana a capacidade de for-
mao de bioflmes sobre superfcies inertes. O bioflme consttudo por
mltplas colnias de bactrias envolvidas por uma matriz amorfa por elas
secretada que se comunicam por sinalizao hormonal e tm atvidade me-
tablica reduzida. Desta maneira, diminuem a expresso antgnica e conse-
guem evadir a resposta imune do hospedeiro. Como benefcio secundrio,
obtm proteo fsica contra a ao de antmicrobianos, que tm penetrao
reduzida neste ambiente, e ao diminuda pela baixa atvidade metablica e
replicao das bactrias. Exemplos de bioflme natural so as vegetaes de
endocardite e os sequestros sseos em osteomielites crnicas. Os bioflmes
podem se formar sobre dispositvos artfciais, como cateteres e prteses.
Essas consideraes permitem compreender a importncia do uso racio-
nal de antmicrobianos para evitar o desenvolvimento de resistncia. O uso
indiscriminado dessas drogas acelera os processos de seleo e expresso
de resistncia intrnseca, at mesmo para drogas de desenvolvimento mais
recente e amplo espectro de ao. A inobservncia das medidas de controle
de infeco como isolamento de pacientes infectados por cepas resistentes
permite a disseminao das bactrias mutantes e o contato entre popula-
es genetcamente distntas, que podem permutar elementos gentcos e
expressar resistncia adquirida.
Nos captulos seguintes, sero detalhadas as caracterstcas dos grupos de
antmicrobianos, no que diz respeito s suas caracterstcas farmacolgicas, ao
espectro de ao, ao uso clnico e aos mecanismos de resistncia associados.
21
CAPTULO 3
Antmicrobianos betalactmicos: penicilinas
1. Introduo
Historicamente, os betalactmicos foram os primeiros antbitcos pro-
duzidos em larga escala. A utlizao da penicilina a partr da 2 Guerra
Mundial marcou esse momento. Nas dcadas seguintes, surgiram penicili-
nas com espectros diferenciados de cobertura antmicrobiana e com menor
toxicidade.
As penicilinas consttuem uma das mais importantes classes de antbi-
tcos e so amplamente utlizadas no tratamento clnico de infeces cau-
sadas por diversas bactrias. A descoberta da penicilina creditada ao Dr.
Alexander Fleming, que em 1928, ao estudar variantes de estaflococos em
laboratrio, observou que a cultura de um tpo de fungo, Penicillium nota-
tum, produzia uma substncia que inibia o crescimento bacteriano. Essa
substncia recebeu o nome de penicilina, em funo do microrganismo que
lhe deu origem. Em virtude de difculdades na sua produo e purifcao,
a penicilina s foi usada no tratamento de infeces a partr de 1941, quan-
do o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quantdades
sufcientes para uso clnico. Os primeiros ensaios clnico-teraputcos com
o uso dessa classe de antbitcos em humanos foram conduzidos com su-
cesso nos EUA na dcada de 1940, objetvando o tratamento de infeces
estreptoccicas e gonoccicas. Desde ento, a penicilina passou a ser utli-
zada no tratamento de diversas infeces. Com o tempo, foram necessrias
alteraes na sua estrutura qumica inicial por conta da emergncia de bac-
trias resistentes e da necessidade de ampliao do seu espectro de ao
antbacteriano.
So drogas bastante seguras, bactericidas, com aplicao em infeces
tanto comunitrias quanto hospitalares. Didatcamente, podem-se dividir os
betalactmicos em 4 subfamlias:
- Penicilinas;
- Cefalosporinas;
- Monobactmicos;
- Carbapenmicos.
Neste captulo, abordaremos as penicilinas e suas principais utlizaes na
prtca clnica.
22
Guia de Antbiotcoterapia
Tabela 1 - Caracterstcas gerais
Mecanismo de ao
- Os betalactmicos bloqueiam a fase de transpeptdao do peptdoglicano, isto ,
impedem as ligaes entre os aminocidos que conferem o arranjo molecular fnal
estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao sto atvo das enzimas trans-
peptdases (PBPs), catalisadoras desse processo.
Farmacodinmica
- Tempo-dependentes.
Efeito antmicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Alterao das PBPs, determinando diminuio da afnidade pelo betalactmicos;
- Produo de betalactamases, que inatvam o antmicrobiano;
- Reduo de porinas, com consequente diminuio de permeabilidade.
A - Mecanismo de ao das penicilinas
A parede celular das bactrias Gram positvas composta por peptdogli-
canos, carboidratos que do forma e estrutura s bactrias e so respons-
veis pela proteo osmtca. A parede das bactrias Gram negatvas, por sua
vez, apresenta peptdoglicanos e lipopolissacardeos (LPSs). O espao entre
a membrana citoplasmtca e a camada de LPS denominado espao pe-
riplsmico. Os peptdoglicanos precisam ser ligados de forma cruzada para
compor a parede.
Embora o mecanismo de ao da penicilina ainda no tenha sido comple-
tamente determinado, sua atvidade bactericida inclui a inibio da sntese
da parede celular e a atvao do sistema autoltco endgeno da bactria.
A ao da penicilina depende da parede celular que contm peptdogli-
cano na sua composio. Durante o processo de replicao bacteriana, a
penicilina inibe as enzimas que fazem a ligao entre as cadeias peptdicas,
impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal do peptdo-
glicano. Essas enzimas (transpeptdase, carboxipeptdase e endopeptdase)
localizam-se logo abaixo da parede celular e so denominadas protenas
ligadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins PBPs). A habilidade de
penetrar a parede celular e o grau de afnidade dessas protenas com a
penicilina determinam a sua atvidade antbacteriana. As bactrias, por sua
vez, diferem entre si quanto ao tpo e concentrao de PBP e, conse-
quentemente, quanto permeabilidade de suas paredes celulares ao an-
tbitco. Assim, temos diferentes suscetbilidades bacterianas penicilina.
Alm da ao sobre a parede celular, considera-se que a penicilina age na
atvao do sistema autoltco endgeno da bactria, determinando a sua
lise e consequente morte.
Antmicrobianos betalactmicos: penicilinas
23
Nesse contexto, a ao bactericida dos antbitcos betalactmicos requer:
- Associao bactria;
- Em Gram negatvos, penetrao atravs da membrana externa e do espa-
o periplsmico;
- Interao com as PBPs na membrana citoplasmtca;
- Atvao de uma autolisina que degrada o peptdoglicano da parede ce-
lular.
B - Estrutura molecular
Trata-se de um grupo de antbitcos que contm o cido 6-aminopenicil-
nico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino. O cido aminopenici-
lnico formado pela ligao dos anis tazolnico e betalactmico. O ncleo
de penicilina o principal requisito estrutural para sua atvidade biolgica. O
rompimento em qualquer ponto desse ncleo resulta na perda completa da
ao antmicrobiana da droga. A estrutura de suas cadeias laterais determina
muitas das caracterstcas antbacterianas e farmacolgicas.
Figura 1 - Ncleo central das penicilinas
C - Reaes adversas s penicilinas
O principal efeito colateral dessa classe so as manifestaes de hipersen-
sibilidade, que podem ser de pequena gravidade, destacando-se a urtcria
e outras erupes cutneas, ou de gravidade maior, apresentando-se como
choque anafltco, edema de glote e sndrome de Stevens-Johnson. Esses
efeitos alrgicos so causados pela prpria penicilina, por produtos de de-
gradao ou por impurezas remanescentes do processo de obteno. A ocor-
rncia de efeitos de hipersensibilidade tardia muito mais comum do que as
reaes graves imediatas.
As penicilinas apresentam hipersensibilidade cruzada com outros betalac-
tmicos (5 a 10% com cefalosporinas). Na prtca, se um paciente j apresen-
tou reao alrgica a penicilinas, tambm pode t-la a outros derivados de
penicilinas (cefalosporinas com maior frequncia, mas ainda carbapenmi-
24
Guia de Antbiotcoterapia
cos ou monobactmicos). Por isso, a substtuio por classe coirm em casos
de alergia deve ser sempre cuidadosa.
2. Classifcao
As primeiras penicilinas foram obtdas por meio da fermentao do Peni-
cillium. Nesse processo, so produzidas vrias penicilinas (F, G, K, O e V), mas
somente so utlizadas as penicilinas G e V, por serem mais atvas. As penicili-
nas semissinttcas originam-se de um processo laboratorial em que modif-
caes qumicas so introduzidas no radical bsico da famlia (introduo de
radicais). As outras penicilinas (antestafloccicas e ant-Pseudomonas) so
tambm consideradas semissinttcas, porm com espectro diferenciado.
Tabela 2 - Classifcao das penicilinas
Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas
- Penicilina G cristalina;
- Penicilina G procana;
- Penicilina G benzatna;
- Penicilina V.
Aminopenicilinas
- Ampicilina;
- Amoxicilina.
Penicilinas resistentes s penicilinases
- Oxacilina;
- Metcilina.
Penicilinas de amplo espectro
- Ureidopenicilinas (mezlocilina, piperacilina);
- Carboxipenicilinas (carbenicilina, tcarcilina).
A - Penicilinas naturais
As penicilinas naturais (benzilpenicilina ou penicilina G e penicilina V) so
atvas contra muitos cocos Gram positvos, incluindo a maioria dos Staphylo-
coccus aureus e S. epidermidis no produtores de penicilinases, estreptoco-
cos, pneumococos de quase todos os grupos, Streptococcus viridans e algu-
mas cepas de enterococos. So tambm atvas contra alguns bacilos Gram
positvos, como Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria mo-
nocytogenes, alguns cocos Gram negatvos como a Neisseria meningitdis
e, ainda, alguns bacilos Gram negatvos, como o Haemophilus infuenzae.
Muitos anaerbios Gram positvos, o Treponema pallidum e alguns anaer-
bios Gram negatvos, so sensveis a essas penicilinas. As Enterobacteriaceae
e a Pseudomonas aeruginosa so sempre resistentes s penicilinas naturais.
A benzilpenicilina ou penicilina G o antmicrobiano de eleio para mui-
tas situaes clnicas. Com meia-vida plasmtca de apenas 20 a 50 minu-
tos, deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular, a intervalos
Antmicrobianos betalactmicos: penicilinas
25
muito curtos ou mesmo em infuso contnua. A utlizao de doses elevadas
poder originar alguns desequilbrios eletroltcos porque a maioria das pe-
nicilinas se apresenta sob a forma de sais sdicos ou potssicos. Quando ut-
lizadas doses elevadas, partcularmente em doentes com disfuno cardaca
ou renal, esse aporte de sdio ou potssio deve ser considerado. A penicilina
cristalina a nica disponvel para uso intravenoso. A penicilina G benzatna
e a penicilina G procana so sais pouco solveis de penicilina G formulados
exclusivamente para administrao por via intramuscular. A penicilina ben-
zatna no tem boa concentrao no sistema nervoso central nem em tecido
pulmonar, portanto no deve ser usada para tratamentos nesses stos. Desse
modo, possvel manter concentraes sricas de penicilina G por perodos
prolongados (at 24 horas para a penicilina procana e at 21 dias para a pe-
nicilina benzatna). A penicilina V ou fenoximetlpenicilina um derivado da
penicilina G resistente ao pH cido do estmago, o que torna possvel a sua
administrao por via oral. No , contudo, recomendado seu uso no trata-
mento de infeces graves, uma vez que sua atvidade bactericida bastante
inferior da penicilina G, e a sua biodisponibilidade bastante varivel.
Tabela 3 - Penicilinas naturais: diferenas farmacocintcas relevantes
Drogas Vias Intervalos
Penicilina cristalina IV 4 a 6 horas
Penicilina G procana IM 12 a 24 horas
Penicilina G benzatna IM Dose nica, semanal ou mensal
Penicilina V VO 6 horas
Tabela 4 - Penicilina G cristalina espectro: microbiota relevante
Estreptococos
- Streptococcus pneumoniae;
- Streptococcus pyogenes;
- Streptococcus viridans.
Enterococos (em associao a aminoglicosdeos)
Anaerbios
- Clostridium tetani;
- Outros anaerbios;
- Exceo: Bacteroides fragilis.
Neisserias
- N. meningitdis.
Espiroquetas
- Lepstospira sp.;
- Treponema pallidum.
26
Guia de Antbiotcoterapia
Tabela 5 - Penicilina G cristalina: uso clnico relevante
- Infeces de pele e partes moles: erisipelas e celulites;
- Meningites por N. meningitdis e S. pneumoniae com sensibilidade comprovada;
- Pneumonias comunitrias em reas de baixa resistncia de pneumococos;
- Endocardites;
- Neurossflis.
Tabela 6 - Penicilina G procana: em desuso (IM, 12/12h)
- Pouca utlizao atualmente.
Tabela 7 - Penicilina G benzatna: nvel srico por 2 a 4 semanas
Usos
- Tratamento de sflis, exceto neurossflis, pois no atravessa a barreira hematoen-
ceflica (Tabela 2);
- Proflaxia na febre reumtca;
- Proflaxia de erisipela em pacientes com insufcincia vascular perifrica e erisipela
de repeto.
Tabela 8 - Tratamento da sflis adquirida
Estadiamentos Tratamentos
Primria
Penicilina G benzatna 2.400.000UI, IM, dose
nica (1.200.000UI, IM, em cada glteo).
Secundria e latente precoce (com
menos de 1 ano de evoluo)
Penicilina G benzatna 2.400.000UI, IM,
1x/semana, por 2 semanas (dose total de
4.800.000UI).
Terciria ou latente tardia (com mais
de 1 ano de evoluo) ou com dura-
o ignorada
Penicilina G benzatna 2.400.000UI, IM, 1x/
semana, por 3 semanas (7.200.000UI, IM,
em cada glteo).
Neurossflis
Penicilina cristalina, 3 a 4.000.000UI, IV,
4/4h, 10 a 14 dias.
Tabela 9 - Penicilina V (fenoximetlpenicilina)
- Absoro por via oral comparvel biodisponibilidade intravenosa varivel;
- Com o surgimento das semissinttcas, est em desuso;
- Intolerncia gastrintestnal como fator limitante na prescrio.
B - Aminopenicilinas
A ampicilina foi o 1 frmaco deste grupo a ser comercializado. A amoxicilina
difere da ampicilina apenas pela presena de um grupo hidroxila na sua mol-
cula. mais bem absorvida que a ampicilina quando administrada por via oral,
e a sua biodisponibilidade no alterada pelos alimentos, apresentando-se
assim com vantagens sobre o outro frmaco. Alm disso, seu espectro de at-
vidade idntco ao da ampicilina. As aminopenicilinas so resistentes ao pH
cido do estmago, o que permite a sua administrao por via oral.
Antmicrobianos betalactmicos: penicilinas
27
As penicilinas semissinttcas apresentam um espectro de atvidade que
inclui, alm de cocos Gram positvos, um nmero signifcatvo de bactrias
Gram negatvas, como o Haemophilus infuenzae e vrias cepas de E. coli,
Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. So habitualmente resistentes
quase totalidade dos estaflococos produtores de betalactamases, outras En-
terobacteriaceae, Bacteroides fragilis e Pseudomonas. A ampicilina mais
atva contra Enterococcus e H. infuenzae do que a penicilina G.
Atualmente, uma porcentagem signifcatva de E. coli resistente ampici-
lina e amoxicilina. Por isso, na prescrio (teraputca emprica) a doentes
com infeco urinria, o conhecimento do padro de sensibilidade aos ant-
microbianos dever ser considerado.
Tabela 10 - Aminopenicilinas: indicaes e reaes adversas
Indicaes
Tratamento de infeces respiratrias, exacerbaes da bronquite crnica e ottes,
habitualmente causadas por estreptococos ou Haemophilus e, ainda, infeces uri-
nrias e gonorreia.
Reaes adversas
Alm das j referidas na introduo s penicilinas, destacam-se as nuseas e a diar-
reia, que podem aparecer com alguma frequncia. A ampicilina e a amoxicilina
induzem comumente a erupes cutneas, que no so, contudo, descritas como
resultado de uma verdadeira alergia s penicilinas.
Tabela 11 - Aminopenicilinas: espectro relevante
- Streptococcus;
- Enterococcus;
- Neisseria;
- Salmonella;
- Haemophilus;
- Listeria;
- Enterobactrias.
Tabela 12 - Ampicilina: usos clnicos mais frequentes
- Meningite bacteriana;
- Enterococcia (em associao a aminoglicosdeo);
- Tratamento de portador-so de Salmonella typhi;
- Infeco por L. monocytogenes.
C - Penicilinas resistentes s penicilinases ou antestafloccicas
Aps a introduo das penicilinas naturais, o surgimento de cepas de es-
taflococos produtores de betalactamases limitou a utlizao dessas peni-
cilinas para infeces por esse agente. O mercado foi, ento, em busca de
um derivado de penicilina que tvesse um anel resistente degradao pela
28
Guia de Antbiotcoterapia
penicilinase. Na dcada de 1970, foram lanadas as chamadas penicilinas an-
testafloccicas, resistentes ao enzimtca da betalactamase. O principal
representante no Brasil a oxacilina.
Tabela 13 - Oxacilina
- Atvidade diminuda para os outros cocos Gram positvos;
- Sem espectro de ao para bacilos Gram negatvos.
- Dose:
Sempre IV;
De 150 a 200mg/kg/d;
Concentrao adequada no sistema nervoso central em pacientes com a barreira
hematoliqurica infamada;
No h formulao oral disponvel no Brasil (dicloxacilina). Assim, uma opo te-
raputca oral para infeces estafloccicas de menor gravidade seriam as cefa-
losporinas de 1 gerao (cefalexina).
Tabela 14 - Uso clnico
Estaflococcia comunitria grave
- Impetgo;
- Celulites;
- Broncopneumonia;
- Osteomielite;
- Meningites;
- Artrite sptca;
- Endocardite;
- Sepse.
Nas dcadas de 1980 e 1990, a resistncia aos Gram positvos surgiu como
um grande problema nas infeces hospitalares.
Os estaflococos produzem betalactamase (penicilinase), codifcada por
plasmdio, que os torna resistentes s penicilinas naturais. A metcilina e as
isoxazolilpenicilinas so resistentes a essa penicilinase. Tais estaflococos so
chamados de metcilino-sensveis (MSSA) ou oxacilino-sensveis (OSSA).
Estaflococos MSSA so frequentemente cepas comunitrias, e a droga de
escolha para infeces causadas por essas cepas a oxacilina.
A resistncia dos estaflococos metcilina e oxacilina acontece por mu-
tao cromossmica e alterao de PBP. Estaflococos metcilino-resistentes
(MRSA) so frequentemente cepas hospitalares; s infeces causadas por
elas, indica-se o tratamento com glicopeptdios (vancomicina ou teicoplani-
na) ou linezolida.
D - Penicilinas de amplo espectro ou ant-Pseudomonas
No Brasil, as formulaes disponveis das penicilinas ant-Pseudomonas
so sempre associadas a inibidores de betalactamase. A tcarcilina (no dis-
ponvel no Brasil) e a piperacilina so as mais utlizadas.
Antmicrobianos betalactmicos: penicilinas
29
E - Penicilinas combinadas com inibidores de betalactamase
Os inibidores de betalactamase so betalactmicos com pouca atvidade
antbitca direta. Agem como inibidores por competo: ligam-se enzima
como substrato e a tornam indisponvel para se ligar a outro betalactmico
atvo. So terapeutcamente equivalentes, apesar de haver pequenas dife-
renas de potncia e farmacocintca. Os principais utlizados no Brasil so o
clavulanato, o sulbactam e o tazobactam. O espectro de ao varia conforme
a combinao utlizada:
- A associao de amoxicilina a inibidor de betalactamase (amoxicilina-cla-
vulanato) amplia o seu espectro para H. infuenzae resistentes, S. aureus,
Neisseria sp. e anaerbios;
- A combinao ampicilina-sulbactam apresenta atvidade antmicrobiana
muito semelhante apresentada pela associao amoxicilina-clavulanato,
mas apresenta excelente atvidade in vitro contra Acinetobacter bauman-
nii. Excepcionalmente nessa circunstncia, a atvidade antmicrobiana do
composto se deve ao sulbactam, que no apresenta atvidade antmi-
crobiana importante contra outras espcies bacterianas. Da mesma for-
ma, outros inibidores de betalactamase (clavulanato e tazobactam) no
apresentam atvidade antmicrobiana contra Acinetobacter baumannii.
Mesmo cepas resistentes a carbapenns, quinolonas e aminoglicosdeos
podem ser sensveis in vitro ampicilina-sulbactam. Apesar de recente-
mente ter sido descrito seu uso para casos de A. baumannii multrresis-
tente, so necessrios estudos clnicos para estabelecer o papel desse
composto no tratamento de infeces por essa bactria, especialmente
se multrresistente;
- A combinao tcarcilina-cido clavulnico apresenta atvidade contra
Pseudomonas, anaerbios e enterococos;
- A combinao piperacilina-tazobactam apresenta atvidade contra Pseu-
domonas, anaerbios e enterococos.
Tabela 15 - Combinaes de betalactmico: inibidor de betalactamase e respectvas
indicaes clnicas
Combinaes Indicaes clnicas
Amoxicilina-clavulanato (Clavulin)
Empregado na Otte Mdia Aguda (OMA) em
crianas, sinusite, faringoamigdalite, exacer-
bao aguda da bronquite crnica, mordedura
de animais com infeco secundria, infeces
de partes moles com tecido necrtco, estaf-
lococcia, infeces ginecolgicas e infeces
intra-abdominais.
Ampicilina-sulbactam (Unasyn)
Ao contra Acinetobacter baumannii. Bom
espectro de uso para infeces abdominais
hospitalares, tambm por ao contra outros
Gram negatvos e anaerbios.
30
Guia de Antbiotcoterapia
Combinaes Indicaes clnicas
Ticarcilina-cido clavulnico (Timen-
tn). No disponvel no Brasil
Infeces abdominais e pneumonia adquirida
em ambiente hospitalar.
Piperacilina-tazobactam (Tazocin)
Infeces abdominais e pneumonia adquirida
em ambiente hospitalar.
31
CAPTULO 4
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
1. Introduo
As cefalosporinas consttuem um grupo de antmicrobianos semissintt-
cos, cujo ncleo atvo o cido 7-aminocefalospornico, consttudo por um
anel betalactmico ligado a um anel deidrotaznico. Apesar da semelhana
qumica com as penicilinas, a presena desse anel confere s cefalosporinas
maior estabilidade perante as betalactamases que habitualmente inatvam
as penicilinas naturais.
O cido 7-aminocefalospornico foi isolado em 1961, em culturas do fungo
Cephalosporium, e a partr dele foram produzidas inmeras cefalosporinas
semissinttcas, com grande importncia mdica at hoje. As drogas dessa
classe esto entre as mais prescritas para tratamento ant-infeccioso, pela
sua ampla gama de indicaes clnicas, sua baixa toxicidade, comodidade po-
solgica e perfl farmacocintco favorvel.
As cefalosporinas sofreram manipulaes laboratoriais ao longo do tempo,
com adio e substtuio de radicais ligados a seu ncleo principal, o que re-
sultou em ampliao progressiva de atvidade antbacteriana. A manipulao
de radicais no carbono 7 do ncleo principal leva a alteraes no espectro de
ao e na resistncia hidrlise por betalactamase, enquanto a manipula-
o de radicais no carbono 3 provoca alteraes de meia-vida e penetrao
tecidual.
2. Classifcao
De acordo com a evoluo cronolgica dessas modifcaes, as cefalospori-
nas foram classifcadas em geraes, enumeradas de 1 a 4 (recentemen-
te, com lanamento de uma 5 gerao), que agrupam drogas de espectro de
ao semelhantes.
As cefalosporinas de 1 gerao tm atvidade direcionada basicamente
para Gram positvos. J as cefalosporinas de 2 gerao tm melhor atvida-
de contra alguns Gram negatvos em relao s de 1 gerao, e mantm a
atvidade contra cocos Gram positvos. Neste grupo, esto inclusas as cefami-
cinas, notveis por sua atvidade anaerobicida.
As cefalosporinas de 3 gerao tm importante atvidade contra Gram
negatvos, bastante superior das geraes anteriores. Em contrapartda,
algumas drogas tm espectro reduzido para Gram positvos. Cefalosporinas
de 4 gerao apresentam o maior espectro de atvidade de todo o grupo,
visto que resgatam a ao contra Gram positvos das 2 primeiras geraes,
mantendo a ampla atvidade contra bacilos Gram negatvos obtda a partr
da 3 gerao, inclusive contra cepas dotadas de mecanismos de resistncia
32
Guia de Antbiotcoterapia
a betalactmicos. O termo cefalosporina de 5 gerao surgiu com o apare-
cimento do cefobiprole, mas ainda no est consagrado como uma nova
gerao. Essa droga ser descrita ainda neste captulo, ao fnal.
Tabela 1 - Principais cefalosporinas em uso prtco no Brasil
Uso IV Uso VO Indicaes clnicas
1 gerao
Cefazolina
(Kefazol)
Cefalotna
(Kefin)
Cefalexina
(Kefex)
Cefadroxila
(Cefamox)
Infeces causadas por S. aureus
oxacilino-sensveis e Streptococcus, mais
comumente em infeces de pele, partes
moles, faringite estreptoccica; por sua
moderada atvidade contra E. coli, podem
ser utlizadas para infeco do trato
urinrio no complicada.
2 gerao
Cefuroxima
(Zinacef)
Cefuroxima
(Zinnat)
Cefprozila
(Cefzil)
Cefaclor
(Ceclor)
Maior atvidade contra H. infuenzae,
M. catarrhalis, N. meningitdis, N.
gonorrhoeae. Utlizadas em tratamento
de ottes mdias, sinusites, ITU, infeces
de pele, pneumonias.
Cefamicinas
Cefoxitna
(Mefoxin)
--
Por sua boa atvidade contra anaerbios,
so indicadas para tratamento de lcera
de decbito infectada, infeces intra-
-abdominais, plvicas, ginecolgicas, p
diabtco e infeces mistas de partes
moles.
3 gerao
Cefotaxima
(Claforan)
Cefriaxona
(Rocefn)
Cefazidima
(Fortaz)
--
Infeces por bacilos Gram negatvos
suscetveis, infeces de feridas
cirrgicas, pneumonias, infeces
complicadas do trato urinrio; cefotaxima
e cefriaxona: meningites bacterianas;
cefazidima: atvidade contra P.
aeruginosa no passado, atualmente
discutvel.
4 gerao
Cefepima
(Maxcef)
--
Conservam a ao contra Gram negatvos,
incluindo atvidade ant-Pseudomonas,
e apresentam atvidade contra cocos
Gram positvos, especialmente S. aureus
oxacilino-sensvel.
5 (?)
gerao
Ceftobipro-
le (no dis-
ponvel no
Brasil)
--
Alm da ao contra Gram negatvos
descrita anteriormente pela 4 gerao,
tambm tem ao contra Staphylococcus
MRSA.
3. Aspectos farmacolgicos
Cefalosporinas so antmicrobianos betalactmicos, cuja ao bacteri-
cida ocorre pela inibio das enzimas transpeptdases, responsveis pelas
ligaes peptdicas que mantm a estrutura da parede celular bacteriana.
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
33
Em consequncia, sintetzada uma parede defectva e frgil, o que deter-
mina lise da clula bacteriana. Por serem alvo de ao dos betalactmicos,
as transpeptdases receberam o nome de protenas ligadoras de penicilinas
(PBP do ingls Penicillin-Binding Protein). Em geral, as cefalosporinas tm
maior afnidade pela PBP3.
Sua atvidade bactericida, e habitualmente ocorre efeito ps-antbitco
por vrias horas para Gram positvos, porm o mesmo no ocorre para Gram
negatvos. So antmicrobianos tempo-dependentes, isto , sua melhor atvi-
dade depende do tempo pelo qual a concentrao srica permanece acima
da concentrao inibitria mnima para o agente em questo. A atvidade
pouco depende da concentrao srica mxima obtda.
As drogas desse grupo apresentam, em geral, boa biodisponibilidade oral
at 95% da dose administrada , e apenas a 4 gerao no conta com apre-
sentao para uso por essa via. A estabilidade temperatura ambiente per-
mite o uso intravenoso em infuso lenta e at mesmo contnua, o que otmi-
za a ao dessas drogas, em virtude de sua caracterstca tempo-dependente.
As formulaes parenterais esto disponveis, ainda, para uso intramuscular,
quando a gravidade da infeco assim o permitr.
As cefalosporinas se distribuem por pratcamente todos os rgos e teci-
dos, com boa penetrao tecidual, e tendem a permanecer no lquido inters-
tcial e a impregnar as membranas, porm no atngem altas concentraes
no meio intracelular, o que difculta o seu uso para o tratamento de infeces
por agentes intracelulares.
Nenhuma das drogas de apresentao oral desse grupo atnge concentra-
es teraputcas no liquor. O mesmo acontece com as cefalosporinas de 1
e 2 gerao, com exceo da cefuroxima, que por esta razo amplamente
utlizada como proflaxia em neurocirurgia. J as cefalosporinas de 3 e 4 ge-
rao atngem concentraes teraputcas no Sistema Nervoso Central (SNC)
e esto bem indicadas para o tratamento de infeces nesse sto.
A maioria das cefalosporinas no metabolizada e sofre excreo renal por
meio de secreo tubular, de maneira que deve ter suas doses ajustadas em
caso de disfuno renal. A cefriaxona tem alto ndice de ligao proteica, por
isso sofre eliminao preferencialmente heptca, pela via biliar. Essa carac-
terstca refora seu uso no tratamento de infeces de vias biliares e intest-
nais. No entanto, a correo de dose s necessria quando h insufcincias
heptca e renal concomitantes.
4. Espectro de ao
A maioria das drogas desse grupo tem boa atvidade contra cocos Gram
positvos. As cefalosporinas de 1 e 2 gerao so bem atvas contra os co-
cos Gram positvos que habitam a pele e o trato respiratrio superior. Merece
destaque a ao contra Streptococcus pyogenes. As de 1 gerao so teis,
ainda, para o tratamento de infeces leves e moderadas por Staphylococcus
34
Guia de Antbiotcoterapia
metcilino-sensveis. Essa atvidade antestafloccica diminuda para as
cefalosporinas de 3 gerao especialmente a cefazidima e volta a ser
observada na 4 gerao.
Ainda com relao aos cocos Gram positvos, chama a ateno a excelente
atvidade das cefalosporinas de 3 e de 4 gerao contra o Streptococcus
pneumoniae, inclusive aqueles resistentes penicilina. Com essa caracterst-
ca, destacam-se a cefriaxona e o cefepima.
A atvidade contra Gram negatvos torna-se expressiva a partr da 2 gera-
o, cujas drogas so teis no tratamento de infeces do trato respiratrio
alto, que envolvem Haemophilus infuenzae e Moraxella catarrhalis. As meno-
res concentraes inibitrias mnimas para essas bactrias so obtdas com as
cefalosporinas de 3 gerao, que so, portanto, indicadas para o tratamento
de infeces mais graves por esses agentes, como pneumonias e meningites.
A partr da 2 gerao, obtm-se, tambm, espectro contra bactrias do gne-
ro Neisseria, com mxima atvidade na 3 gerao, o que torna a cefriaxona
droga de 1 linha no tratamento de infeces meningoccicas e gonoccicas.
O maior espectro contra bacilos Gram negatvos ocorre a partr da 3 gera-
o, que tem excelente atvidade contra enterobactrias (famlia Enterobac-
teriaceae). Pratcamente todas as cefalosporinas tm atvidade contra Esche-
richia coli, mesmo as de 1 gerao, que podem ser usadas em infeces no
complicadas do trato urinrio baixo. Porm, infeces mais graves por E. coli
ou por outras enterobactrias devem ser tratadas com cefalosporinas de 3
ou de 4 gerao. Essas drogas tm alta potncia contra bactrias dos gne-
ros Citrobacter, Enterobacter, Serrata e Proteus e so teis no tratamento de
infeces por Salmonella e Shigella.
A cefazidima e o cefepima so altamente atvos contra Pseudomonas ae-
ruginosa sensveis e fazem parte da 1 linha de opes para o tratamento de
infeces por esse agente. Entre as cefalosporinas de uso habitual no Brasil,
somente elas tm tal atvidade contra Pseudomonas que permita seu uso
seguro para tal fm. O uso de cefazidima para infeces causadas por Pseu-
domonas hospitalar deve ser atualmente evitado, dada a grande incidncia
de resistncia desta bactria cefazidima recentemente. A associao de
cefazidima a um aminoglicosdeo (habitualmente amicacina) para sinergis-
mo foi muito usada em passado recente para cobertura de Pseudomonas
hospitalar, mas no tem mais a mesma ao atualmente.
Vrias cefalosporinas so atvas contra cocos Gram positvos anaerbios,
como peptoestreptococos, o que faz das drogas de 2 gerao escolhas para
proflaxia em cirurgias de cabea e pescoo, dadas suas atvidades contra
Gram positvos de pele, Gram negatvos do trato respiratrio e anaerbios da
cavidade oral. A cefuroxima muito utlizada para esse fm em nosso meio.
Porm, quando se trata de bacilos Gram negatvos anaerbios, como Bacte-
roides fragilis, somente as cefamicinas representadas pela cefoxitna tm
atvidade satsfatria.
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
35
As cefalosporinas no possuem atvidade contra os gneros Chlamydia, Le-
gionella e Mycoplasma, visto que seu mecanismo de ao ligado sntese
de parede celular inefciente contra esses agentes, que no possuem essa
estrutura com a composio tpica da maioria das bactrias.
5. Mecanismos de resistncia
So 4 os mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinas:
- Hidrlise por enzimas betalactamases;
- Alterao estrutural do sto de ao (PBP), resultando em diminuio de
afnidade;
- Diminuio da permeabilidade da membrana externa por alterao das
porinas;
- Aumento do efuxo da droga por mecanismo atvo (bombas de efuxo).
Em geral, a resistncia em uma dada populao bacteriana deve-se a um
nico mecanismo, em contrapartda crescente o surgimento de cepas dota-
das de mltplos mecanismos de resistncia associados.
A produo de enzimas que hidrolisam o anel betalactmico (betalacta-
mases) o mecanismo de resistncia s cefalosporinas predominante da
maioria das bactrias Gram negatvas. Essas enzimas so produzidas no cito-
plasma bacteriano e lanadas no espao periplsmico entre a membrana
externa e a plasmtca , o que permite a elas hidrolisar as drogas antes que
alcancem seu alvo: as PBPs.
Quase todos os Gram negatvos so capazes de produzir betalactamases.
No entanto, o tpo e a quantdade de enzima produzida so variveis. Cada
tpo de betalactamase tem afnidade e capacidade de hidrlise diferente em
relao a cada droga do grupo. Alm disso, os Gram negatvos podem dimi-
nuir a permeabilidade da membrana externa penetrao de cefalosporinas,
por meio da alterao da quantdade e do tpo de porinas, ou at mesmo
atravs do efuxo da droga por processo atvo ATP-dependente. Desta forma,
a sensibilidade fnal de uma bactria Gram negatva a determinada cefalos-
porina a resultante da capacidade dessa droga em penetrar e permanecer
no espao periplsmico, e sua estabilidade diante da inatvao enzimtca
pela betalactamase presente. Essa resultante explica os diversos perfs de
sensibilidade de Gram negatvos s diferentes cefalosporinas.
Merecem destaque 2 tpos de betalactamases que tm as cefalosporinas
como substrato: AmpC e ESBL.
A - Betalactamase do tpo AmpC
codifcada por gene cromossmico que se encontra reprimido quando
a bactria no est em contato com o antbitco substrato. Porm, quando
a bactria exposta cefalosporina, esse gene rapidamente expresso, e
inicia-se a produo enzimtca capaz de hidrolisar a droga em questo. A im-
portncia prtca desse tpo de mecanismo de resistncia deve-se a 2 fatores:
36
Guia de Antbiotcoterapia
- Cepas dotadas dessa caracterstca podem gerar falsos perfs de sensibili-
dade em antbiogramas, visto que o tempo de exposio ao antbitco no
teste de laboratrio pode no ser sufciente para a atvao do gene e a
produo de betalactamase em quantdade sufciente para a resistncia;
- Falha teraputca durante o tratamento, pois a bactria envolvida pode
apresentar resposta satsfatria ao tratamento com cefalosporina, mas
tornar-se resistente na vigncia da droga por atvao do gene AmpC e
por produo tardia de betalactamase.
A produo de betalactamase do tpo AmpC tpica dos gneros Citro-
bacter, Enterobacter, Serrata, Proteus, Providencia e Pseudomonas. Logo,
infeces por essas bactrias podem ser tratadas com cefalosporinas, dada
a alta atvidade usual de tais drogas contra esses agentes, no entanto devem
suscitar cautela na interpretao do antbiograma e ateno para a possibili-
dade de falha teraputca.
B - Betalactamase de espectro estendido
A betalactamase de espectro estendido (ESBL, do ingls Extended-Spec-
trum Beta-Lactamases) uma enzima cuja importncia provm de sua gran-
de capacidade de hidrlise de cefalosporinas, inclusive de 3 e de 4 gerao,
que habitualmente so mais estveis inatvao enzimtca. Tem como pe-
culiaridades a manuteno de sensibilidade s cefamicinas (cefoxitna) e a
inatvao por inibidores de betalactamase (clavulanato, tazobactam), carac-
terstcas utlizadas nos testes de triagem realizados para sua deteco. Sua
presena indica uso de outra classe de antmicrobianos para terapia como
carbapenmicos e quinolonas em virtude da alta probabilidade de resis-
tncia a todas as cefalosporinas, mesmo s que se mostrem atvas in vitro.
Em termos epidemiolgicos, a importncia da ESBL reside no fato de que
existem vrias formas dessa enzima cuja codifcao plasmidial, isto , pode
ser transmitda a bactrias de espcies e at mesmo gneros diferentes, o
que resulta em disseminao de resistncia a cefalosporinas. A produo de
ESBL foi detectada primariamente em Escherichia coli e Klebsiella pneumo-
niae, porm j h descrio de sua presena em Pseudomonas aeruginosa,
Proteus mirabilis e Enterobacter aerogenes.
J os estaflococos produzem penicilinases, que tm pouca capacidade de hi-
drolisar o anel cefmico. A resistncia dessas bactrias s cefalosporinas deve-
-se principalmente alterao de PBP com diminuio de afnidade pela droga.
Esse tambm o mecanismo responsvel por resistncia s cefalosporinas em
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuenzae e Neisseria gonorrhoeae.
6. Uso clnico das drogas da classe
As doses das cefalosporinas de uso habitual no Brasil esto descritas na
Tabela 2:
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
37
Tabela 2 - Dose das cefalosporinas de uso habitual no Brasil
Cefalosporina
Adultos Crianas
Dose usual Doena grave Dose usual
1 gerao
Cefazolina
0,5 a 1g a cada 8 a
12h
2g a cada 6 a 8h
12,5 a 33mg/kg a cada
6 a 8h
Cefalotna 0,5 a 1g a cada 6h 2g a cada 4 a 6h 20 a 25mg/kg a cada 6h
1 gerao via oral
Cefalexina
250 a 500mg a cada
6h
1g a cada 6h
6,25 a 25mg/kg a cada
6h
Cefadroxila 500mg a cada 12h 1g a cada 12h 15mg/kg a cada 12h
2 gerao
Cefuroxima 0,75 a 1,5g a cada 8h 1,5g a cada 8h
12,5 a 60mg/kg a cada
6 a 8h
2 gerao via oral
Cefaclor
250mg a cada 8h ou
375mg a cada 12h
500mg a cada 8h
8,3 a 16,7mg/kg a cada
8h
Cefprozila
250 a 500mg a cada
12h
500mg a cada
12h
7,5 a 15mg/kg a cada
12h
Axetlcefuroxima
250 a 500mg a cada
12h
500mg a cada
12h
10 a 15mg/kg a cada 12h
Cefamicinas
Cefoxitna 1 a 2g a cada 6h 2g a cada 4 a 6h
20 a 25mg/kg a cada 4
a 6h
3 gerao
Cefotaxima 1g a cada 8 a 12h 2g a cada 4 a 8h
25 a 30mg/kg a cada 4
a 6h
Cefazidima 1g a cada 8 a 12h 2g a cada 8h 30 a 50mg/kg a cada 8h
Cefriaxona 1g a cada 12h
2g a cada 12h
(SNC)
50 a 100mg/kg a cada
24h
4 gerao
Cefepima 1g a cada 12h
2g a cada 12h
2g a cada 8h
(SNC)
50mg/kg a cada 8h
A - 1 gerao
As cefalosporinas de 1 gerao que dispem de apresentao oral so
drogas de escolha para o tratamento de infeces de partes moles de eto-
logia habitualmente estreptoccica e estafloccica quando leves ou mode-
radas a ponto de permitr tratamento ambulatorial. Podem ser ainda usadas
no shif para a via oral, para concluso do tratamento em pacientes que o
iniciaram por via intravenosa, e devem mant-lo por tempo mais prolongado
aps alta hospitalar, como no caso das piomiosites, dos abscessos drenados
e das osteomielites. A desvantagem da cefalexina a posologia (de 6/6h),
38
Guia de Antbiotcoterapia
porm o cefadroxila permite o uso a cada 12 horas, portanto mais cmodo.
No h atvidade contra Pasteurella multocida, portanto no so indicadas
no tratamento de infeces de partes moles relacionadas mordedura de
co ou de gato.
Por sua atvidade contra Streptococcus pyogenes, podem eventualmente
ser usadas em amigdalites purulentas, porm sua inatvidade contra Hae-
mophilus infuenzae e Moraxella catarrhalis e pneumococos resistentes
penicilina contraindica o uso em caso de sinusites, ottes e pneumonias. Em
todas essas situaes, as aminopenicilinas em especial a amoxicilina so
mais indicadas.
A despeito de sua atvidade limitada contra Gram negatvos, podem ser
usadas no tratamento de infeces no complicadas do trato urinrio baixo,
pois tm espectro adequado para E. coli multssensvel, principal agente des-
sas infeces. Todavia, seu uso s est justfcado nas situaes em que haja
contraindicao a quinolonas (norfoxacino, ciprofoxacino), como gestao,
dada a superioridade da ao dessas drogas contra E. coli e outros agentes
de infeco urinria.
As drogas de formulao parenteral cefazolina e cefalotna so alterna-
tvas razoveis ao tratamento de infeces estreptoccicas e estafloccicas
extensas. Apesar da atvidade superior da penicilina e da oxacilina, respec-
tvamente, as cefalosporinas de 1 gerao podem ser vantajosas para uso
intravenoso em pacientes que tenham restrio de volume como insufci-
ncia cardaca e renal , uma vez que podem ser administradas em bolus em
volume de diluio menor que as penicilinas. Podem ser consideradas em
pacientes alrgicos penicilina, caso no tenha ocorrido reao grave.
A cefazolina amplamente utlizada em nosso meio para proflaxia cirrgi-
ca em cirurgias limpas ou de stos estreis, cujos agentes responsveis pela
infeco da ferida operatria habitualmente pertencem fora da pele. Nes-
se grupo, esto inclusas as seguintes cirurgias: pele no infectada; cabea
e pescoo, em que no haja abordagem de mucosa ou do SNC; colecistec-
tomia sem colecistte ou colangite; herniorrafas e plastas; mamoplasta e
mastectomia; histerectomia vaginal e abdominal; parto vaginal ou cirrgico;
cirurgias ortopdicas limpas (exceto reviso de artroplasta); cirurgia plstca;
a maioria das cirurgias torcicas relacionadas ao pulmo; a maioria dos trau-
mas; cirurgias vasculares sem gangrena, entre outras.
B - 2 gerao
As cefalosporinas de 2 gerao tm como principal caracterstca a sua at-
vidade aumentada contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infuen-
zae e Moraxella catarrhalis, quando comparadas s de 1 gerao. Tal espec-
tro as torna muito teis no tratamento de infeces do trato respiratrio, so-
bretudo as de tratamento ambulatorial que exigem drogas de apresentao
oral, como amigdalites, sinusites, faringites e epiglottes. As de apresentao
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
39
parenteral podem ser opes, ainda, no tratamento de pneumonias e menin-
gites (tambm atvas contra Neisseria meningitdis). Porm, nestas situaes,
foram amplamente substtudas pelas drogas de 3 gerao, em virtude da
superioridade das ltmas em relao a pneumococos resistentes penicili-
na. Por isso, as recomendaes mais recentes de tratamento de pneumonia
e meningite no incluem a cefuroxima como alternatva.
A cefuroxima tem aplicao profltca em nosso meio, nas cirurgias em
que esteja indicado espectro de ao mais amplo que o da cefazolina. Entre
estas, esto includas as cirurgias que seguem: cabea e pescoo e otorrinola-
ringolgicas que abordem mucosas; cardaca; neurolgica; cirurgias ortop-
dicas em pacientes com risco aumentado de infeces por Gram negatvos,
como neutropnicos, diabtcos, urolgicos e pneumopatas (DPOC); reviso
de artroplasta; transplante cardaco e pulmonar, entre outras.
As cefamicinas em nosso meio, a cefoxitna tm atvidade aumentada
em relao ao restante das drogas de 2 gerao para enterobactrias, alm
de possurem indita ao contra bacilos Gram negatvos anaerbios, como
Bacteroides fragilis. Logo, sua principal indicao refere-se proflaxia cirrgica
em procedimentos de abordagem gastrintestnal, vias biliares e trato genital
feminino. Apesar do espectro favorvel, a segurana para o uso teraputco
em infeces por enterobactrias no confrmada, pois apresentam grande
potencial de induo de mecanismos de resistncia nesses Gram negatvos.
C - 3 gerao
As cefalosporinas de 3 gerao so de grande importncia no tratamento
de um grande nmero de infeces, em virtude de seu amplo espectro, bai-
xa toxicidade, perfl farmacocintco favorvel e concentraes adequadas
no liquor. Sua principal ao se d em relao aos bacilos Gram negatvos,
incluindo enterobactrias. Entretanto, esse uso vem encontrando limitaes
por causa do surgimento crescente de cepas produtoras de betalactamases
capazes de inatvar as drogas dessa classe.
A cefriaxona e a cefotaxima tm importncia fundamental no tratamento
de infeces por pneumococos resistentes a penicilinas, com destaque para
pneumonias adquiridas na comunidade, para as quais se tornaram droga de
escolha. Sua atvidade contra Gram negatvos aumenta a efccia no trata-
mento de pneumonias em pacientes com fatores de risco para esses agentes,
como idosos, diabtcos, portadores de DPOC e etlistas. Em pneumonias gra-
ves, a associao a macroldeos (claritromicina ou azitromicina) recomen-
dada, para aumento da atvidade contra pneumococos e cobertura ampliada
para agentes como Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Le-
gionella pneumophila.
Por sua ao tambm contra Neisseria meningitdis e Haemophilus infuen-
zae, alm da atvidade antpneumoccica, cefriaxona e cefotaxima so dro-
gas de eleio para o tratamento de meningite no adulto.
40
Guia de Antbiotcoterapia
Outras indicaes importantes dessas drogas incluem infeces complica-
das do trato urinrio, infeces abdominais e de vias biliares (em associao
a drogas anaerobicidas, como o metronidazol) e infeces de pele com fora
polimicrobiana, como as relacionadas a lceras crnicas. Em todas essas situ-
aes, a resposta terapia deve ser cuidadosamente avaliada, pela possibili-
dade de emergncia de resistncia relacionada produo de betalactamase
ESBL ou AmpC.
No Brasil, a cefriaxona habitualmente mais utlizada, a despeito da se-
melhana de espectro com a cefotaxima. Esta ltma tem sido reservada para
uso em crianas, hepatopatas e transplantados heptcos.
A cefriaxona indicada, ainda, para tratamento de infeces gonoccicas, em
dose nica em caso de uretrite; tratamento de febre tfoide, salmonelose no
typhi e infeces por Shigella; endocardites estreptoccicas; e osteomielites de
tratamento ambulatorial, pela possibilidade de dose nica diria intramuscular.
A cefazidima tem como principal caracterstca a pronunciada atvidade
ant-Pseudomonas. Deve ser indicada sempre que h alta probabilidade de
Pseudomonas como agente, como em descompensao infecciosa de pneu-
mopata crnica, fbrose cstca e pneumonia em usurios crnicos de cort-
costeroides. Atnge elevadas concentraes no SNC e droga de escolha no
tratamento de meningites por Pseudomonas sensveis, habitualmente asso-
ciadas a vlvulas de derivao. O emprego deve ser cauteloso, em ambientes
de alta incidncia de cepas resistentes produtoras de betalactamase.
D - 4 gerao
No Brasil, o nico representante deste grupo a cefepima, que tem atvi-
dade aumentada contra Gram negatvos em relao 3 gerao dentre
eles, Pseudomonas associada a excelente atvidade contra Gram positvos,
incluindo pneumococos e Staphylococcus metcilino-sensveis. tl no tra-
tamento de infeces hospitalares, visto que cerca de 70% dos bacilos Gram
negatvos resistentes cefazidima mantm sensibilidade ao cefepima.
indicado no tratamento de infeces da corrente sangunea, pneumo-
nias, infeces complicadas do trato urinrio e infeces de partes moles, to-
das adquiridas em ambiente hospitalar. Em nosso meio, a droga de escolha
para o tratamento emprico inicial da neutropenia febril.
A emergncia de resistncia durante o tratamento mais rara com a cefe-
pima, mas deve ser considerada, situao em que se torna temeroso o uso de
qualquer cefalosporina, mesmo que demonstre atvidade em antbiograma.
Nesse caso, a alternatva mais segura a substtuio por carbapenmico
(imipenm ou meropenm).
E - 5 gerao
Em 2009, o rgo que regulamenta o uso de drogas nos EUA (FDA) aprovou
o uso de uma nova cefalosporina, o cefobiprole, apenas em adultos. Foi in-
Antbitcos betalactmicos: cefalosporinas
41
ttulada como uma nova classe (5 gerao) pelo fabricante, mas no houve
consenso em se usar este termo.
O cefobiprole apresenta ao contra Staphylococcus aureus metcilino-
-resistente (MRSA), o que at o momento nenhuma cefalosporina havia
conseguido. Possui ainda ao contra Streptococcus pneumoniae penicilino-
-resistente, Pseudomonas aeruginosa e enterococos. Mudou o perfl de tra-
tamento de algumas infeces, j que, segundo o laboratrio fabricante, te-
ria o mesmo espectro de ao da associao de vancomicina e cefazidima
para infeces de pele complicadas, por exemplo.
7. Reaes adversas e toxicidades
As cefalosporinas so drogas de excelente perfl de segurana e baixa toxi-
cidade. Os efeitos adversos mais comuns so as reaes de hipersensibilida-
de, possveis em at 7% dos pacientes, o que representa menor frequncia
quando comparadas s penicilinas. A reao mais frequente envolve rash
cutneo, s vezes acompanhado por febre e eosinoflia. Reaes mais graves,
como doena do soro, anaflaxia e angioedema so bem mais raras.
At 5% dos alrgicos penicilina podem apresentar reatvidade cruzada a
cefalosporinas. O uso em indivduo com histria pregressa de reao alrgica
a outro betalactmico depender da gravidade da reao anterior; em rea-
es leves, pode ser considerado, avaliando o risco-benefcio; e, caso tenha
ocorrido reao grave Steven-Johnson, anaflaxia, edema de glote , o uso
de cefalosporina desencorajado.
As reaes gastrintestinais no so habituais. Geralmente, associam-
-se s drogas de apresentao oral e correspondem intolerncia, com
nuseas, vmitos e diarreia. A ceftriaxona, por sua considervel parcela
de excreo biliar, pode resultar em espessamento da bile (lama biliar),
porm a relevncia clnica desse fato permanece controversa. A incidn-
cia maior em recm-nascidos, de maneira que seu uso contraindicado
nesse grupo. Sua indicao deve ser, ainda, cautelosa a hepatopatas, por-
tadores de doenas crnicas da rvore biliar e transplantados hepticos,
razo pela qual habitualmente se prefere a cefotaxima ceftriaxona, em
virtude de seus perfis de atividade sobreponveis, com maior segurana
da 1 em relao 2.
Pode ocorrer colite pseudomembranosa por Clostridium difcile relaciona-
da ao uso de cefalosporinas, em especial com as drogas de amplo espectro e
com o uso prolongado.
Os efeitos hematolgicos so muito raros. As citopenias, quando aconte-
cem, so imunomediadas. Alguns pacientes apresentam Coombs positvo
durante o uso de cefalosporinas, contudo a ocorrncia de anemia hemoltca
com repercusso clnica pouco signifcatva. Pode haver eosinoflia durante
o uso dessas drogas, mais frequente na vigncia de reao alrgica.
42
Guia de Antbiotcoterapia
A despeito da excreo renal da maioria das cefalosporinas, sua nefrotoxi-
cidade rara. Em geral, acontece por mecanismo imunomediado, com carac-
terstcas de nefrite interstcial.
Descreve-se neurotoxicidade relacionada s cefalosporinas, especifca-
mente a cefepima. Essa reao adversa representada por convulses at
mesmo estado de mal convulsivo e em geral ocorre em pacientes crtcos,
com insufcincia renal, para quem no foi feito ajuste adequado da dose da
droga. Ocorre acmulo da droga por dfcit de excreo, com impregnao
do SNC e desorganizao da atvidade eltrica. O eletroencefalograma ca-
racterstco e sempre indicado na suspeita diagnstca que, se confrmada,
deve suscitar a suspenso da cefepima.
43
CAPTULO 5
Antbitcos betalactmicos: carbapenns
1. Introduo
Os carbapenns so antbitcos betalactmicos derivados da tenamicina,
um composto produzido naturalmente pelo fungo Streptomyces catleya.
So as drogas de maior amplo espectro entre os betalactmicos e so est-
veis hidrlise pela maioria das betalactamases, o que as torna drogas de es-
colha no tratamento de infeces graves, nosocomiais, causadas por agentes
multrresistentes. No Brasil, esto aprovados para uso clnico o imipenm, o
meropenm e o ertapenm. Apesar de disponvel em vrios outros pases, o
doripenm ainda no comercializado no Brasil, sendo que seu espectro
muito semelhante ao do meropenm.
2. Mecanismo e espectro de ao
Assim como os demais betalactmicos, os carbapenns agem ligando-se s
PBPs transpeptdases envolvidas na sntese de parede celular bacteriana ,
levando a clula lise. No entanto, tm alta afnidade com PBP de alto peso
molecular, o que os torna altamente atvos contra Gram positvos e Gram
negatvos. Alm disso, penetram a membrana externa de Gram negatvos
atravs de porinas especfcas diferentes das utlizadas por penicilinas e
cefalosporinas , o que permite afuxo rpido e altas concentraes no espa-
o periplsmico. Essa caracterstca difculta a hidrlise por betalactamases,
que habitualmente j tm menor afnidade pelas molculas carbapenmicas
quando comparadas ao anel betalactmico de penicilinas e ao anel cefmico
de cefalosporinas. Dessa forma, a maioria das cepas permanece sensvel a
carbapenmicos mesmo quando resistentes a penicilinas e s cefalosporinas
de 4 gerao.
Alm dos Gram positvos e Gram negatvos habitualmente sensveis a pe-
nicilinas e cefalosporinas, seu espectro inclui Staphylococcus aureus, Escheri-
chia coli, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus retgeri, Serrata
marcescens, Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa e
Bacteroides fragilis, bactrias frequentemente produtoras de penicilinases e
betalactamases.
Os carbapenns tm espectros de ao semelhantes. O imipenm leve-
mente mais atvo contra Gram positvos, enquanto o meropenm e o ertape-
nm so ligeiramente mais atvos contra Gram negatvos aerbios.
Todas as drogas so muito efcientes contra Streptococcus beta-hemo-
ltcos, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus (aureus e epidermidis)
metcilino-sensveis. O imipenm apresenta atvidade bacteriosttca contra
Enterococcus faecalis sensveis penicilina, porm o mesmo no ocorre com
44
Guia de Antbiotcoterapia
as demais drogas da classe. J o Enterococcus faecium resistente a todos os
carbapenmicos.
Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitdis so altamente sensveis a
carbapenmicos. O mesmo ocorre com Haemophilus infuenzae, que tem
concentrao inibitria mnima ainda menor para meropenm.
As drogas dessa classe so muito atvas contra Enterobacteriaceae, incluin-
do E. coli, Citrobacter, Enterobacter, Serrata, Providencia e Proteus. Habitu-
almente, esses gneros apresentam concentraes inibitrias mnimas me-
nores para meropenm quando comparados ao imipenm.
O meropenm a droga mais atva da classe contra Pseudomonas aerugi-
nosa, no entanto o imipenm tambm pode ser usado com segurana e efci-
ncia para infeces por esse agente. Tal atvidade inclui cepas resistentes a
cefalosporinas e penicilinas ant-Pseudomonas. J o ertapenm no dotado
de ao contra Pseudomonas. Outros bacilos Gram negatvos no fermenta-
dores so sensveis a tais drogas, como Acinetobacter baumannii, contudo
Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia so intrinsecamente
resistentes a todos os carbapenmicos. So drogas com espectro anaerobi-
cida, que inclui cocos Gram positvos e bacilos Gram negatvos, entre estes
Bacteroides fragilis e outras espcies do gnero. Alm disso, so atvas con-
tra Clostridium com exceo de Clostridium difcile e Fusobacterium.
Outras caracterstcas dessas drogas com aplicao clnica so a atvidade
contra Nocardia sp. e Actnomyces sp. Tm graus variveis de ao contra
micobactrias, mas raramente so usados com essa indicao.
3. Mecanismos de resistncia
Os mecanismos de resistncia a carbapenmicos so similares aos descri-
tos para os demais betalactmicos, porm so muito menos comuns:
- Hidrlise por enzimas (betalactamases ou carbapenemases);
- Alterao estrutural do sto de ao (PBP), resultando em diminuio de
afnidade;
- Diminuio da permeabilidade da membrana externa por alterao das
porinas;
- Aumento do efuxo da droga por mecanismo atvo (bombas de efuxo).
As drogas desta classe so muito mais estveis e resistentes ao de betalac-
tamases. Somente 1 tpo desta enzima a metalobetalactamase capaz de hi-
drolisar e inatvar os carbapenmicos. Nem todos os Gram negatvos so capazes
de produzir esse tpo de enzima, j descrito em Pseudomonas e Acinetobacter.
A alterao de PBP tambm o principal mecanismo de resistncia em
Gram positvos. No entanto, como os carbapenmicos apresentam alta afni-
dade por sua PBP especfca, a resistncia rara.
A destruio pela produo de enzima carbapenemase (KCP) assunto
atual e de importncia clnica, principalmente a partr de 2009. Essa enzima
Antbitcos betalactmicos: carbapenns
45
produzida por bactrias enterofermentadoras. A Klebsiella pneumoniae foi a
1 a produzir, levando ao termo Klebsiella produtora de KCP, muito divulgado
na mdia como superbactria.
A produo de KCP no exclusiva de Klebsiella, e cepas produtoras de KCP
tm sido identfcadas em outras enterobactrias, como na Escherichia coli. A
transmisso dessa capacidade de produo tambm feita por plasmdeos,
o que garante que a mutao possa ocorrer mesmo entre espcies diferentes
de bactrias enterofermentadoras.
A defnio de superbactrias pela mdia ao termo KPC se justfca pela di-
fculdade de resposta das enterofermentadoras s polimixinas. A resistncia
a carbapenmicos leva a poucas opes teraputcas restantes, tais como a
tgeciclina ou ainda a associao de polimixinas e aminoglicosdeos.
4. Aspectos farmacolgicos
Os carbapenmicos no apresentam biodisponibilidade oral adequada e
s esto disponveis para uso parenteral. O imipenm e o meropenm so
de uso intravenoso, e o ertapenm pode ser usado tambm por via intra-
muscular.
Todas as drogas so excretadas por via renal. O imipenm instvel ao
metabolismo renal, por isso formulado em associao cilastatna, que
impede sua metabolizao renal e prolonga sua meia-vida, permitndo o uso
clnico. Todos devem ter suas doses ajustadas em pacientes com disfuno
renal.
Os 3 representantes da classe atngem boa concentrao srica e penetra-
o tecidual. O imipenm tem meia-vida mais curta e deve ser administrado
a cada 6 horas, enquanto o meropenm pode ser administrado a cada 8 ho-
ras. O ertapenm tem meia-vida mais longa e pode ser feito em dose nica
diria, o que permite seu uso para tratamento ambulatorial de infeces no
complicadas por agentes multrresistentes.
5. Uso clnico
Por seu amplo espectro de ao, com atvidade contra bactrias Gram posi-
tvas, Gram negatvas e anaerbias, os carbapenmicos so indicados para o
tratamento de diversas infeces, incluindo infeco da corrente sangunea,
infeces de partes moles e osteoartculares, infeces ginecolgicas e puer-
perais, infeces complicadas do trato urinrio, infeces intra-abdominais,
pneumonia e sepse.
Justamente pela variedade de indicaes e por sua atvidade contra bactrias
dotadas de mecanismos de resistncia, estas drogas devem ser reservadas ao
tratamento de infeces nosocomiais, em que a resistncia bacteriana seja al-
tamente provvel ou esteja documentada por culturas e testes de sensibilidade.
O imipenm e o meropenm so drogas de escolha para o tratamento de
infeces causadas por bacilos Gram negatvos (Enterobacteriaceae) resis-
46
Guia de Antbiotcoterapia
tentes a cefalosporinas, partcularmente Citrobacter, Enterobacter, Serrata
e Providencia, por seu possvel desenvolvimento de resistncia durante o tra-
tamento com cefalosporinas e falha teraputca.
Seu uso emprico deve ser evitado, exceto em infeces graves ainda
sem etologia defnida, em pacientes que tenham histria de uso prvio
de mltplos antmicrobianos, o que aumenta a probabilidade de infeco
atual por agente resistente aos demais betalactmicos. So indicados tam-
bm para tratamento emprico na neutropenia febril e podem ser usados,
ainda, no tratamento de infeces polimicrobianas graves, considerando o
risco-benefcio do uso de esquemas combinados, por vezes mais txicos e
custos elevados.
O imipenm e o meropenm tm espectro e perfl farmacocintco sobre-
ponvel, o que permite igual indicao na maioria das infeces. Contudo,
no que diz respeito a infeces no Sistema Nervoso Central (SNC) como
meningites e abscessos cerebrais , indicado o meropenm, de melhor pe-
netrao na barreira hematoliqurica e menor potencial de convulses, risco
mais relacionado ao uso do imipenm.
O ertapenm est aprovado no Brasil para uso em infeces de partes mo-
les, infeco do trato urinrio e abdominoplvicas que envolvam enterobac-
trias resistentes, produtoras de ESBL. No est validado para outros stos,
como infeco da corrente sangunea, pneumonia, meningite ou sepse. Seu
uso emprico contraindicado a pacientes que apresentem fatores de risco
para infeco por Pseudomonas como neutropnicos, usurios de cort-
coides e pneumopatas crnicos (bronquiectasias e fbrose cstca) por sua
inatvidade contra esse agente.
Tabela 1 - Principais carbapenns em uso prtco no Brasil
Doses
usuais em
adultos
Vias de
administrao
Indicaes clnicas
Imipenm-
-cilastatna
(Tienam)
500mg a 1g,
6/6h
IV
Efccia no tratamento de pa-
cientes graves com pneumonias,
infeces abdominais, infeces
no sistema nervoso central, de
partes moles, no trato urinrio,
osteoartculares e ginecolgicas;
podem ser utlizados como te-
raputca emprica em casos de
neutropenia febril.
Meropenm
(Meronem)
500mg a 2g,
8/8h
IV
Ertapenm
(Invanz)
1g, dose
nica diria
IM
Propriedades antmicrobianas si-
milares s do imipenm, embora
no tenha atvidade contra P. ae-
ruginosa; tem como vantagens a
meia-vida prolongada e a possi-
bilidade de dose nica diria por
via intramuscular.
Antbitcos betalactmicos: carbapenns
47
6. Efeitos adversos
Os possveis efeitos adversos dos carbapenmicos so semelhantes aos
provocados pelos demais betalactmicos, e o mais frequente deles a hi-
persensibilidade. No h evidncia de que os carbapenmicos tenham maior
propenso a causar nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. As alteraes he-
matolgicas tambm so similares.
O imipenm pode provocar nuseas se infundido rapidamente. Descreve-
-se neurotoxicidade associada ao imipenm, manifestada por convulses,
geralmente em indivduos que apresentam condio neurolgica de base ou
indivduos com insufcincia renal para os quais no foi feito ajuste de dose.
48
CAPTULO 6
Quinolonas
1. Introduo
As quinolonas so antmicrobianos sinttcos, bactericidas, derivados do
cido nalidxico 1 frmaco desta classe, introduzido na prtca clnica em
1962. As primeiras quinolonas tveram uso limitado em razo das baixas con-
centraes sricas e da rpida emergncia de resistncia. No entanto, no f-
nal da dcada de 1970, a manipulao laboratorial dessas drogas deu origem
s fuoroquinolonas (tomo de for na posio 6), com melhor perfl farma-
cocintco e maior atvidade bactericida. A partr da, iniciou-se o amplo uso
de quinolonas at os dias atuais.
Tabela 1 - Caracterstcas gerais
Mecanismo de ao
- Bloqueiam a atvidade da topoisomerase tpo II em Gram negatvos (tambm de-
nominadas DNA-girase) e tpo IV em Gram positvos; atuam em bactrias em fase
de crescimento estacionrio.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
Efeito antmicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Mutaes cromossmicas determinando menor afnidade da DNA-girase;
- Reduo de porinas, com consequente diminuio de permeabilidade.
Propriedades
- Efeito ps-antbitco.
Tabela 2 - Drogas pertencentes classe
- cido nalidxico;
- Norfoxacino;
- Ciprofoxacino;
- Levofoxacino;
- Moxifoxacino;
- Gemifoxacino;
- Gatfoxacino, grepafoxacino e trovafoxacino retrados do mercado por toxicidade;
- Clinafoxacino, esparfoxacino no usados habitualmente no Brasil.
2. Mecanismo de ao
O sto de ao das quinolonas so as enzimas topoisomerases: tpo II em
Gram negatvos (tambm denominadas DNA-girase) e tpo IV em Gram po-
Quinolonas
49
sitvos. Essas enzimas so responsveis pelo espiralamento e pela manuten-
o da estrutura terciria do DNA bacteriano, assim como a estabilidade da
molcula de DNA durante o processo de transcrio. Sua inibio por ligao
molcula de quinolona provoca alterao da estrutura em hlice e insta-
bilizao da molcula do DNA e interrompe os mecanismos de transcrio e
expresso gnica. O DNA desespiralado sofre degradao por exonucleases.
Consequentemente, as quinolonas apresentam ao bactericida.
3. Mecanismos de resistncia
Os principais mecanismos de resistncia acontecem por mutaes cro-
mossmicas que levam alterao estrutural do sto cataltco das topoiso-
merases, o que diminui sua afnidade pela quinolona, que desta forma no
consegue se ligar a seu alvo e perde a atvidade. Em Gram negatvos, esse
mecanismo geralmente ocorre em associao diminuio de permeabilida-
de, por reduo de expresso e alterao de estrutura das porinas de mem-
brana externa, o que difculta a penetrao da droga na clula bacteriana e o
contato com seu alvo de ao.
Tanto Gram negatvos como Gram positvos podem produzir bombas de
efuxo que retram a droga do meio intracelular da bactria, o que diminui
amplamente sua ao. Esse mecanismo tambm secundrio, geralmente
em associao a alterao estrutural da topoisomerase.
4. Aspectos farmacolgicos
As quinolonas atngem boa concentrao srica e boa penetrao na maio-
ria dos tecidos. So antmicrobianos concentrao-dependentes. A biodis-
ponibilidade oral varivel, de 30 a 45% para norfoxacino, 55 a 70% para
ciprofoxacino, 95% para ofoxacino e 90 a 100% para levofoxacino. Dessa
forma, seu uso por via oral bastante satsfatrio, mesmo para infeces de
maior gravidade, desde que estejam garantdos o trnsito e a capacidade de
absoro intestnal.
A meia-vida tambm extremamente varivel: de 3 a 5 horas para nor-
foxacino, de 4 a 7 horas para ciprofoxacino, de 6 a 8 horas para ofoxaci-
no e levofoxacino e 12 horas para moxifoxacino. A meia-vida das ltmas
permite o uso em dose nica diria, o que favorece o perfl concentrao-
-dependente.
As quinolonas so parcialmente metabolizadas pelo fgado, e parte ex-
cretada na forma original por via renal. Em geral, alcanam altas concentra-
es urinrias, o que as torna muito teis no tratamento de infeces deste
sto. A metabolizao heptca determina concentrao adequada em vias
biliares, e alguns metablitos so encontrados em grandes quantdades nas
fezes, o que favorece o uso para infeces em vias biliares e infeces por
enteropatgenos.
50
Guia de Antbiotcoterapia
5. Espectro de ao e uso clnico
O espectro de ao das quinolonas refere-se principalmente aos baci-
los Gram negatvos aerbicos, incluindo a maioria das Enterobacteriaceae.
Inibem a maior parte das cepas de Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella,
Shigella, Morganella morganii, Proteus, Providencia, Citrobacter, Serrata e
Yersinia enterocolitca. Tambm atuam contra Neisseria gonorrhoeae, Hae-
mophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis e Campylobacter sp.
As quinolonas em geral so menos atvas contra Pseudomonas aeruginosa
em relao aos demais Gram negatvos. Dentre as drogas, a que apresenta
melhor atvidade ant-Pseudomonas o ciprofoxacino.
O espectro contra bactrias Gram positvas inclui Staphylococcus (au-
reus e epidermidis), porm pode ocorrer rpido surgimento de resistncia,
principalmente em cepas metcilino-resistentes. Portanto, no podem ser
consideradas drogas de 1 escolha para o tratamento de infeces estaf-
loccicas.
A suscetibilidade para Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumo-
niae e Enterococcus varivel. As drogas mais recentes tm melhor atvi-
dade antestreptoccica, e o levofoxacino e o moxifoxacino so os mais
indicados para o tratamento de infeces pneumoccicas. As fuoroquino-
lonas tm atvidade, ainda, contra Legionella pneumophila, Chlamydia sp.
e Mycoplasma pneumoniae, o que as torna ainda mais teis para o trata-
mento de pneumonias.
O uso indiscriminado de levofoxacino para tratamento de infeces pul-
monares e do trato respiratrio nos ltmos 10 anos ocasionou ndices de
resistncia altos do S. pneumoniae a essa droga. Nos EUA existem trabalhos
com at 60% de resistncia para o pneumococo de comunidade. No Brasil,
no existem trabalhos especfcos sobre esse perfl de resistncia, mas em
populaes especfcas (como fbrose pulmonar, DPOC etc.) a droga deve ser
usada com cautela.
A atvidade de quinolonas contra o Vibrio cholerae , em geral, satsfatria.
So, ainda, drogas de 2 linha no tratamento de infeces por Mycobacte-
rium tuberculosis, principalmente ofoxacino, levofoxacino e ciprofoxacino,
em pacientes que apresentem toxicidades s drogas de 1 linha, como ri-
fampicina e isoniazida. De modo geral, os anaerbios so resistentes a essa
classe de antmicrobianos.
As principais indicaes clnicas das quinolonas so: infeces no trato
urinrio, na pele e em partes moles; infeces gastrintestnais e intra-ab-
dominais, geralmente em associao a drogas anaerobicidas; infeces res-
piratrias altas e pneumonias; infeces na corrente sangunea por Gram
negatvos sensveis; prostattes e doenas sexualmente transmissveis, com
exceo da sflis.
Quinolonas
51
Tabela 3 - Principais quinolonas em uso clnico no Brasil
Doses usuais em
adultos
Indicaes clnicas
Norfoxacino
(Norfoxacino)
400mg, VO, 12/12h
- Infeces no complicadas do trato urinrio;
- Proflaxia da Peritonite Bacteriana Espon-
tnea (PBE) em cirrtcos.
Ciprofoxacino
(Cipro)
200 a 400mg, IV,
12/12h ou 500 a
750mg, VO, 12/12h
- Infeces complicadas do trato urinrio;
- Infeces de vias biliares, associadas ana-
erobicida;
- Osteomielite;
- Ao ant-Pseudomonas, exceto em sto
pulmonar;
- Doenas sexualmente transmissveis como
o cancro mole e as uretrites.
Ofoxacino
(Ofoxan)
200 a 400mg, VO,
12/12h
- Teraputca de 2 linha no tratamento da
tuberculose;
- Uretrites/cervicites por Chlamydia.
Levofoxacino
(Levaquin)
500 a 750mg, IV/
VO, dose nica
diria
- Pneumonias adquiridas na comunidade;
- Exacerbao infecciosa na DPOC;
- Rinossinusites bacterianas agudas;
- Infeces complicadas do trato urinrio;
- Infeces intestnais;
- Infeces de pele e partes moles.
Moxifoxacino
(Avalox)
400mg, VO, dose
nica diria
- Pneumonias adquiridas na comunidade;
- Exacerbao infecciosa na DPOC;
- Rinossinusites bacterianas agudas;
- Infeces de pele e partes moles.
6. Uso clnico das drogas especfcas
A - Norfoxacino
O norfoxacino foi uma das primeiras quinolonas lanadas no mercado, no
incio da dcada de 1980. Sua absoro oral parcial, variando de 30 a 45%, e
as concentraes plasmtcas obtdas so baixas. No entanto, a concentrao
urinria muitas vezes maior do que a plasmtca. Essa caracterstca, junta-
mente com seu espectro de ao contra enterobactrias incluindo E. coli ,
resulta em sua principal indicao clnica: tratamento de infeces do trato
urinrio (no complicadas).
Entretanto, as baixas concentraes sricas impedem seu uso em infec-
es urinrias complicadas e pielonefrites, que podem ser acompanhadas de
52
Guia de Antbiotcoterapia
bacteremia e repercusses sistmicas. Portanto, sua utlizao restringe-se
a infeces no complicadas do trato urinrio baixo, na dose de 400mg de
12/12h por 3 a 7 dias.
Por atngir concentrao razovel no lquido asctco e por seu espectro de
ao, o norfoxacino tem sido utlizado na proflaxia de PBE em hepatopatas
crnicos com ascite, que apresentem episdio de hemorragia digestva alta
e/ou episdio pregresso de PBE.
B - Ciprofoxacino
O ciprofoxacino uma quinolona de apresentao parenteral e oral. Cerca
de 70% da dose administrada por via oral so absorvidos, o que permite o
uso efcaz por essa via. indicada no tratamento de infeces por enterobac-
trias e outros Gram negatvos sensveis.
Atnge altas concentraes urinria e biliar, at 4 vezes a concentrao
plasmtca. muito bem indicada para o tratamento de infeces do trato
urinrio mesmo as pielonefrites e infeces complicadas e de vias bilia-
res, neste caso associada a drogas anaerobicidas, como o metronidazol.
No tem boa penetrao liqurica, o que contraindica seu uso para o trata-
mento de meningites, apesar da sua atvidade contra agentes tpicos deste sto.
Sua ao contra Staphylococcus e Streptococcus modesta, e defnitva-
mente no a droga de escolha para tratamento de infeces por esses
agentes, como infeces de partes moles e osteoartculares. Seu uso isola-
do para as ltmas, habitualmente por tempo prolongado, frequentemente
induz a resistncia. Exceo feita para osteomielites associadas a lceras
crnicas e p diabtco, que comumente envolvem a fora polimicrobiana,
incluindo Gram negatvos. Nesses casos, o ciprofoxacino tl por seu espec-
tro para Gram negatvos, mas deve ser associado a outra droga com melhor
ao antestreptoccica e antestafloccica, como a clindamicina.
Tem ao tambm contra a maior parte dos agentes Gram negatvos de
doenas sexualmente transmissveis, como Haemophilus ducreyi e Neisseria
gonorrhoeae. Para o tratamento de cancro mole, uretrite e proctte gonoc-
cica pode ser usado em dose nica.
Entre as quinolonas, a droga com melhor atvidade ant-Pseudomonas.
No entanto, sua baixa penetrao pulmonar no permite que seja usada ro-
tneiramente para pneumonias por esse agente. Pode, entretanto, ser usada
para infeces em outros stos, como partes moles, otte externa maligna,
bronquiectasia infectada e sinusite em pacientes predispostos, infeces
secundrias do grande queimado (direcionada por cultura de swab positva
para Pseudomonas) e at mesmo infeco da corrente sangunea quando h
documentao de sensibilidade.
A dose habitual de ciprofoxacino de 500 a 750mg de 12/12h VO; e 200
a 400mg de 12/12h VI. necessrio ajuste de dose em pacientes com insu-
fcincia renal.
Quinolonas
53
C - Ofoxacino
O ofoxacino apresenta uma das melhores biodisponibilidades orais entre
as quinolonas, razo pela qual est disponvel apenas nessa formulao. Cer-
ca de 90% da dose administrada so excretados sobre a forma atva na urina,
o que lhe confere grande utlidade no tratamento de infeces urinrias. Seu
espectro e indicaes clnicas so muito similares aos do ciprofoxacino, ex-
ceto pela menor atvidade ant-Pseudomonas.
Em nosso meio, o ofoxacino tem sido reservado para o tratamento de tu-
berculose, associada a outros tuberculosttcos, em pacientes que necessi-
tem de esquema alternatvo ao de 1 linha, geralmente em virtude de hepa-
totoxicidade. Essa indicao mais frequente em indivduos que apresentem
hepatopata de base, de etologia alcolica, viral ou outra.
A dose habitual de 200 a 400mg de 12/12h.
D - Levofoxacino
O levofoxacino a 1 das chamadas quinolonas de 3 gerao, com-
postos sinttcos com radicais especfcos para melhoria de espectro e perfl
farmacocintco. Assim, foram lanadas drogas de administrao em dose
nica diria, com melhor atvidade contra cocos Gram positvos, incluindo
Streptococcus pneumoniae; e com melhor concentrao srica e penetrao
pulmonar, permitndo o seu uso em infeces das vias areas superiores e
inferiores adquiridas na comunidade.
O levofoxacino corresponde ao ismero levgiro do ofoxacino, com
melhor perfl farmacocintco, que permite administrao de dose nica
diria (500 a 750mg). A administrao oral resulta em concentraes s-
ricas muito semelhantes s obtdas com a via intravenosa biodisponibili-
dade oral de 100%. A eliminao predominantemente renal (80%). Tem
excelente distribuio por todos os tecidos e fuidos do organismo, onde
atnge, habitualmente, concentraes superiores srica, com nfase para
a concentrao pulmonar (2 a 5 vezes maior que a concentrao srica).
Exceo feita concentrao liqurica, que se situa em torno de 16% da
srica, o que no permite o uso rotneiro para o tratamento de meningites
bacterianas.
Seu espectro de ao abrange quase todos os agentes etolgicos de infec-
es respiratrias adquiridas na comunidade, incluindo pneumococos resis-
tentes penicilina, Haemophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis e agentes
atpicos, como Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Portanto, suas princi-
pais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunidade, exacer-
baes agudas de bronquite crnica e rinossinusites agudas e crnicas. Pode
ser usada, ainda, nas infeces complicadas do trato urinrio, nas infeces
de pele e subcutneo e nas infeces intestnais causadas por Salmonella,
Shigella, Campylobacter jejunii e Yersinia enterocolitca.
54
Guia de Antbiotcoterapia
E - Moxifoxacino
O espectro de ao do moxifoxacino muito similar ao do levofoxacino,
assim como sua penetrao nas vias areas superiores e inferiores. Est dis-
ponvel para usos oral e parenteral, tambm em dose nica diria (400mg),
e no h necessidade de ajuste de dose em insufcincia renal. Seu uso se-
guro em pacientes com insufcincia heptca leve a moderada (Child A e B),
porm no h dados de segurana disponveis para hepatopatas terminais
(Child C).
As principais indicaes clnicas so: pneumonias adquiridas na comunida-
de, exacerbaes agudas de bronquite crnica, rinossinusites agudas e cr-
nicas e infeces de partes moles. A descrio inicial da ao contra alguns
anaerbios tambm indica o uso dessa droga a infeces de partes moles
no to simples, mas sem internao prvia.
importante ressaltar que esta droga pode provocar o prolongamento do
intervalo QT, devendo ser usada com cautela em cardiopatas e evitada em
pacientes com distrbios de conduo e do ritmo cardaco.
7. Efeitos adversos
Os efeitos adversos mais frequentes relacionam-se ao trato gastrintestnal
e incluem anorexia, nuseas, vmitos, desconforto abdominal e diarreia, que
podem ocorrer em 3 a 13% dos pacientes. Hepatotoxicidade ocorre mais ra-
ramente.
Podem ocorrer efeitos neurolgicos em 1 a 7% dos pacientes: cefaleia,
tontura, sonolncia, delrios, alucinaes e, mais raramente, convulses. Os
efeitos mais graves, sobretudo delrio e alteraes de nvel de conscincia,
so mais habituais em idosos.
As reaes de pele so menos frequentes que em betalactmicos e in-
cluem prurido, urtcria e rash fxo.
Descreve-se o efeito txico de quinolonas sobre a cartlagem epifsria,
com degenerao e eroses prejudiciais ao crescimento, detectada em ani-
mais de laboratrio. Por isso, as quinolonas habitualmente so contraindica-
das a recm-nascidos, lactentes e crianas de at 12 anos e durante a ges-
tao. Recentemente, foi comprovado por vrios trabalhos que este risco
desprezvel em crianas, mas seu uso ainda evitado por pediatras nessa
faixa etria.
Outros efeitos muito raramente citados so nefrite interstcial, anemia,
leucopenia, eosinoflia, plaquetopenia, artrite e tendinite.
Algumas quinolonas trazem alteraes eletrofsiolgicas cardacas, principal-
mente prolongamento do intervalo QT, como o moxifoxacino. Deve ser utliza-
do com cautela em cardiopatas, e seu uso desencorajado em indivduos com
alterao do ritmo cardaco. O grepafoxacino foi retrado do mercado nos EUA
em razo desse efeito adverso, com 7 bitos por arritmia cardaca em indiv-
duos que faziam uso da droga, durante o perodo em que foi comercializada.
Quinolonas
55
No Brasil, o gatfoxacino foi amplamente utlizado, porm tambm foi ret-
rado do mercado em virtude de alteraes do metabolismo insulina/glicose,
com episdios de hiperglicemia, hipoglicemia e descompensao diabtca
em pacientes predispostos. Outra quinolona retrada do mercado foi o trova-
foxacino, por mais de 100 casos de hepatotoxicidade grave, incluindo 14 ca-
sos de insufcincia heptca aguda e 6 bitos relacionados droga, nos EUA.
56
CAPTULO 7
Macroldeos
1. Introduo
Os macroldeos, antmicrobianos com ao sobre a sntese proteica bacte-
riana, ligam-se ao RNA ribossmico, impedindo a extenso da cadeia pept-
dica nascente. Essa ligao reversvel, o que lhes confere atvidade bacte-
riosttca. Os macroldeos clssicos so a eritromicina e a espiramicina, e os
mais novos, mais amplamente utlizados atualmente, so a claritromicina,
a azitromicina e a roxitromicina. Em virtude de suas peculiaridades, neste
captulo ser estudada cada droga separadamente.
Tabela 1 - Caracterstcas gerais
Mecanismo de ao
- Os macroldeos ligam-se subunidade 50S dos ribossomos, inibindo a sntese proteica.
Farmacodinmica
- Tempo-dependentes.
Efeito antmicrobiano
- Ao bacteriosttca;
- Ao bactericida, dependendo de sua concentrao, do microrganismo, do inculo
bacteriano e da fase de crescimento.
Resistncia
- Resistncia intrnseca de enterobactrias;
- Resistncia adquirida: mediada por plasmdeos que codifcam uma enzima capaz de
modifcar o RNA ribossmico, diminuindo a afnidade da bactria pelo antbitco;
- Induzvel: na presena do antbitco;
- Consttutva: cruzada para macroldeos e clindamicina.
Propriedades
- Efeito ps-antbitco.
2. Eritromicina
A eritromicina foi o 1 macroldeo introduzido na prtca mdica, em 1952,
quando foi obtda a partr de culturas do fungo Streptomyces erythreus. um
antbitco essencialmente bacteriosttco, podendo eventualmente ter at-
vidade bactericida em altas concentraes contra bactrias muito sensveis.
Pode ser usada por vias oral (base, sais estearato e estolato), intramuscular
e intravenosa. Para a adequada absoro oral, deve ser formulada em cp-
sulas que a protejam dos cidos gstricos, pois inatvada em pH gstrico.
A absoro ocorre no segmento superior do intestno delgado e melhor
Macroldeos
57
quando administrada longe das refeies, sobretudo para a base e o esteara-
to. A injeo intramuscular extremamente dolorosa, e por via intravenosa
frequentemente produz febite. Por isso, tais formulaes caram em desuso
e no esto disponveis atualmente no Brasil.
A maior parte da eritromicina ingerida metabolizada no fgado (80%), e
apenas uma pequena parte eliminada sob a forma original na urina. Meta-
bolizada, atnge altas concentraes nas vias biliares e lanada com a bile
na luz intestnal, onde parte reabsorvida para a corrente sangunea. Deve,
portanto, ser evitada em pacientes com insufcincia heptca. Tem baixas
concentraes liquricas, no sendo tl para o tratamento de infeces no
Sistema Nervoso Central (SNC), boa concentrao na secreo brnquica e
capacidade de penetrar no interior de macrfagos e neutrflos, inclusive do
fgado e do bao, benefciando o tratamento de organismos intracelulares.
A eritromicina tem espectro contra grande nmero de microrganismos:
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus metci-
lino-sensveis, Bordetella pertussis, Campylobacter jejunii, Corynebacterium
diphtheriae, Coxiella burnet, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachoma-
ts, Clostridium tetanii, Eikenella corrodens, Haemophilus ducreyi, Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitdis, Bartonella quin-
tana, Bartonella henselae, Treponema pallidum e Ureaplasma urealytcum. A
despeito do amplo espectro, as caracterstcas de absoro oral, intolerncia
gastrintestnal e penetrao tecidual limitam o uso de eritromicina para tra-
tamento destes agentes nos mais diversos stos.
Consttui uma alternatva para o tratamento de faringoamigdalites, impe-
tgo, erisipela e escarlatna, causados por Streptococcus pyogenes, em alr-
gicos penicilina. No entanto, tem sido substtuda por macroldeos mais
novos para esses fns. Seu uso anterior para pneumonias comunitrias e exa-
cerbaes infecciosas de pneumopatas crnicas tem se tornado limitado em
virtude da emergncia de pneumococos resistentes a penicilinas, que habi-
tualmente tambm o so eritromicina. Nesse sentdo, tem sido substtuda
pelas fuoroquinolonas.
Mantm-se como droga de 1 linha, juntamente com os macroldeos mais
novos, para o tratamento de cancro mole, coqueluche, diferia, gastroente-
rite por Campylobacter jejunii, legionelose e psitacose (Chlamydia psitaci).
Tambm tl no tratamento de uretrites e linfogranuloma venreo por
Chlamydia trachomats e substtui as tetraciclinas em crianas e gestantes,
para as quais elas esto contraindicadas.
Consttui uma alternatva razovel para o tratamento de sflis em alrgicos
penicilina. No tl no tratamento de neurossflis, pois no apresenta
penetrao liqurica adequada, situao em que o cefriaxona substtui a
penicilina. Pode ser usada em gestantes, porm, em virtude da baixa pene-
trao placentria, no garante a preveno da transmisso materno-fetal, e
58
Guia de Antbiotcoterapia
o recm-nascido dever ser tratado para sflis congnita ao nascimento. No
caso do uso em gestantes, a formulao estolato de eritromicina proibida,
e a formulao estearato de eritromicina pode ser usada.
A dose habitual de eritromicina de 500mg de 6/6h, com tempo de trata-
mento varivel de acordo com a infeco. Est disponvel, ainda, em formu-
laes tpicas, amplamente utlizadas no tratamento da acne.
3. Espiramicina
A espiramicina tem espectro semelhante ao da eritromicina, porm com
menor atvidade. Tem sido mantda na prtca mdica em virtude de sua at-
vidade contra as formas vegetatvas do Toxoplasma gondii, o que permite
sua indicao durante a gestao para o tratamento de toxoplasmose aguda,
com o objetvo de prevenir a transmisso materno-fetal. Tambm usada no
tratamento do recm-nascido com toxoplasmose congnita.
usada por via oral e atnge concentraes teraputcas em quase todos os
tecidos e lquidos orgnicos, exceto no liquor e no tecido nervoso central. Al-
cana concentraes placentrias at 5 vezes maiores que a concentrao s-
rica na me, mas no ultrapassa a barreira adequadamente para atngir o feto.
A dose habitual na gestao para prevenir a transmisso materno-fetal de
toxoplasmose de 1g de 8/8h, at o fm da gestao, ou at que seja docu-
mentada a infeco fetal. Nessa situao, a espiramicina deve ser substtuda
por sulfadiazina, pirimetamina e cido folnico que, embora tenham maior
potencial txico para o feto, so mais atvos e penetram melhor o SNC e a
retna. Essa substtuio deve ser feita aps o trmino do 1 trimestre de
gestao.
O tratamento de toxoplasmose congnita com espiramicina feito na dose
de 100mg/kg/d, divididas em 2 tomadas (12/12h), pelo perodo de 1 ano.
Quando h manifestaes da infeco, como encefalite e coriorretnite, a es-
piramicina deve ser alternada com sulfadiazina + pirimetamina + cido fol-
nico, num esquema de 4 a 7 semanas de espiramicina seguido de 3 semanas
de sulfa, at completar 1 ano. Em caso de coriorretnite com acometmento
da mcula, indicado o uso de prednisona associada.
A espiramicina pode ser usada para o tratamento de toxoplasmose aguda
no adulto, no gestante, quando muito sintomtca. No entanto, contrain-
dicado seu uso isolado na coriorretnite do adulto, por ser inefcaz.
esporadicamente usada no tratamento de criptosporidases em imunode-
primidos (Cryptosporidium parvum), porm sua efccia no comprovada.
4. Azitromicina
A azitromicina possui espectro comparvel ao da eritromicina contra Strep-
tococcus e Staphylococcus, porm evidentemente superior na atvidade
contra Haemophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumo-
niae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae,
Macroldeos
59
Chlamydia trachomats, Ureaplasma urealytcum e Campylobacter jejunii.
Tem melhor perfl de tolerncia e menor incidncia de efeitos adversos.
Alm disso, a meia-vida de aproximadamente 68 horas, e h acentuada e
prolongada penetrao tecidual, persistndo em concentraes elevadas em
diversos rgos e tecidos por at vrios dias aps a suspenso do tratamen-
to, com destaque para tonsila, pulmo e pele. Alcana altas concentraes
nos macrfagos alveolares, persistndo at 4 dias aps a ltma dose adminis-
trada. Essa caracterstca permite menor tempo de tratamento, sem prejuzo
para atvidade ou aumento do risco de recidiva.
Sua biodisponibilidade por via oral baixa (da ordem de 37%), porm sua
boa penetrao tecidual permite o uso por essa via. J est disponvel no
Brasil para uso intravenoso e pode ser usada em ambas as vias em dose nica
diria de 500mg.
Suas principais indicaes clnicas so: infeces dos tratos respiratrios
superior e inferior (500mg/d por 3 a 5 dias), uretrite no gonoccica e cancro
mole (dose nica de 1g) e uretrite gonoccica (dose nica de 2g). Em pneu-
monias graves adquiridas na comunidade, com indicao de hospitalizao,
indicada em associao cefalosporina (cefriaxona ou cefotaxima), por via
intravenosa, para ampliar a atvidade antpneumoccica e o espectro para
agentes atpicos. Nesse caso, sua administrao deve ser prolongada para
7 a 10 dias.
Outras indicaes incluem gastroenterite por Campylobacter jejunii; erra-
dicao do Helicobacter pylori; infeces de pele e de partes moles; proflaxia
de micobacteriose no tuberculose em pacientes HIV positvo intensamente
imunodeprimidos, alm de outras indicaes, em fase experimental, como,
toxoplasmose, brucelose, malria e pneumocistose.
O uso de azitromicina deve ser evitado prximo s refeies por diminuir
a absoro deste medicamento. muito comum que infeces de orofaringe
no sejam tratadas com azitromicina por conta de seu uso inadequado. A
prescrio deve ser feita 1 hora antes das refeies ou 2 horas aps.
5. Claritromicina
A claritromicina tem espectro de ao muito semelhante ao da azitromi-
cina, inclusive nos aspectos em que esta se mostra superior eritromicina.
Alm disso, tem atvidade contra Mycobacterium leprae, Mycobacterium
avium-intracellulare e Toxoplasma gondii.
As indicaes clnicas so bastante semelhantes s da azitromicina. Acres-
centa-se o tratamento das micobacterioses no tuberculose por micobactrias
do complexo avium-intracellulare (MAC) em pacientes com AIDS, alm de ou-
tras micobacterioses, como as causadas por M. abscessus e M. chelonae.
tambm mais utlizada do que a azitromicina para erradicao do H. pylori.
Nas demais indicaes, a escolha entre azitromicina e claritromicina deve
considerar a relao custo-benefcio (a claritromicina habitualmente mais
60
Guia de Antbiotcoterapia
cara) e a comodidade posolgica (azitromicina em dose nica diria versus
claritromicina em 2 tomadas dirias). O perfl de tolerabilidade e a incidncia
de efeitos adversos so semelhantes. Alguns hospitais reservam a claritromi-
cina para micobacterioses e a azitromicina para as demais indicaes.
A dose habitual de claritromicina de 250 a 500mg de 12/12h, VO ou VI,
por tempo varivel dependendo do agente e do sto.
Tabela 2 - Principais macroldeos em uso clnico no Brasil
Doses usuais
em adultos
Indicaes clnicas
Eritromicina (diversas
apresentaes
comerciais:
Pantomicina,
Eritrex, Ilosone)
250 a 500mg, VO,
6/6h
- Pneumonias por Mycoplasma pneu-
moniae ou Chlamydia pneumoniae;
- Infeces causadas por Legionella
pneumophila;
- Conjuntvites e infeces plvicas por
Chlamydia;
- Tratamento e proflaxia da coqueluche
(Bordetella pertussis);
- Infeco ou estado de portador de
Corynebacterium diphtheriae;
- Cancro mole;
- Linfogranuloma venreo;
- Pacientes alrgicos penicilina*.
Espiramicina
(Rovamicina)
1g, VO, 8/8h
- Toxoplasmose aguda durante a gesta-
o;
- Toxoplasmose congnita.
Azitromicina
(Zitromax)
500mg, VO/IV,
dose nica diria
- Infeces dos tratos respiratrios su-
perior e inferior;
- Uretrites gonoccicas, no gonocci-
cas e cancro mole;
- PAC grave, com necessidade de inter-
nao, associada cefalosporina de 3
gerao;
- Proflaxia de micobacteriose no tu-
berculose em pacientes com doena
pelo HIV e CD4 <50/mm
3
.
Claritromicina
(Klaricid)
250 a 500mg, VO/
IV, 12/12h
- Indicaes anteriores e mais:
Tratamento de micobacterioses no
tuberculoses (como MAC em pacien-
tes com AIDS);
Erradicao de H. pylori;
Doena de Lyme.
* Em infeces do trato respiratrio por Streptococcus do grupo A, preveno de
endocardite aps procedimentos odontolgicos, infeces de pele e partes moles,
proflaxia da febre reumtca, tratamento de falncia teraputca para sflis
primria em gestante, entre outros.
Macroldeos
61
Tabela 3 - Teraputca antmicrobiana com macroldeos baseada no diagnstco eto-
lgico e sndrome clnica
Infeces em que
os macroldeos
consttuem a
teraputca de 1
escolha
Macroldeos Doses para adultos
Bartonella henselae
(doena da arranhadura
do gato)
Azitromicina
500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias
2 a 5
Eritromicina 1g a cada 6h IV por 7 a 14 dias
Bartonella henselae
ou B. quintana
(angiomatose bacilar)
Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 12 semanas
Azitromicina
500mg 1x/d VO por 4 a 6 semanas
(endocardite: 4 a 6 meses)
Bordetella pertussis
Eritromicina
40 a 50mg/kg/d (mximo 2g/d) de 6/6h,
por 14 dias
Azitromicina 10mg/kg/d 1x/d por 5 dias
Claritromicina 10mg/kg/d de 12/12h por 7 dias
Campylobacter jejuni
Eritromicina 250mg de 6/6h VO por 5 a 7 dias
Azitromicina
500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias
2 a 5
Chlamydia pneumoniae
Azitromicina
500mg 1x/d VO/IV por 1 a 2 dias, a seguir
500mg VO 1x/d at 7 a 10 dias
Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO por 7 a 10 dias
Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 7 a 10 dias
Chlamydia trachomats
(tracoma)
Eritromicina
Eritromicina 50mg/kg/d VO de 6/6h por
14 dias
Chlamydia trachomats
(pneumonia)
Eritromicina 50mg/kg/d VO de 6/6h por 14 dias
Chlamydia trachomats
(tracoma)
Azitromicina 1g VO, dose nica
Chlamydia trachomats
(uretrite ou cervicite)
Azitromicina 1g VO, dose nica
Diferia
Infeco:
eritromicina
125 a 500mg de 6/6h VO por 14 dias
Portador:
eritromicina
250mg de 6/6h VO por 7 a 10 dias
Helicobacter pylori
Claritromicina
(+ amoxicilina
+ omeprazol)
500mg de 12/12h VO por 7 a 10 dias
Haemophilus ducreyi
(cancro mole)
Azitromicina 1g, dose nica
Legionella spp.
(pneumonia)
Azitromicina +
rifampicina
500mg 1x/d IV ou VO por 5 a 10 dias
Complexo
Mycobacterium avium
(MAC) doena
disseminada
Claritromicina
(+ etambutol)
500mg VO de 12/12h por tempo
indeterminado
Azitromicina
(+ etambutol)
500mg 1x/d VO por tempo indeterminado
62
Guia de Antbiotcoterapia
Infeces em que
os macroldeos
consttuem a
teraputca de 1
escolha
Macroldeos Doses para adultos
Complexo
Mycobacterium avium
proflaxia
Azitromicina 1.200mg, semanal
Claritromicina 500mg de 12/12h
Mycobacterium avium
doena pulmonar
Claritromicina
(+ etambutol)
500mg de 12/12h VO por 1 ano aps
culturas de escarro negatvas
Azitromicina
(+ etambutol)
500mg 1x/d VO por 1 ano aps culturas
de escarro negatvas
Mycobacterium
fortuitum/chelonae
Claritromicina
(+ amicacina)
500mg de 12/12h VO por 4 a 6 meses
Mycoplasma
pneumoniae
Azitromicina 500mg VO 1x/d por 5 a 10 dias
Claritromicina 250mg VO de 12/12h por 14 dias
Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 14 a 21 dias
Uretrite no
gonoccica em homens
(C. trachomats
ou Ureaplasma
urealytcum)
Azitromicina 1g VO, dose nica
Eritromicina 0,5g de 6/6h VO por 7 dias
Tabela 4 - Agentes etolgicos/sndromes clnicas em que os macroldeos consttuem
teraputca alternatva
Agentes etolgicos/
sndromes clnicas
Posologias dos macrol-
deos para adultos
Teraputcas de
escolha
Streptococcus dos grupos
A, C e G
Eritromicina 250 a 500mg
de 6/6h VO
Penicilina G ou V
Azitromicina 500mg VO no
dia 1; a seguir, 250mg VO
nos dias 2 a 5
Claritromicina 250mg de
12/12h VO
Streptococcus pneumoniae
Eritromicina 250 a 500mg
de 6/6h VO
Penicilina G, cefriaxona
ou cefotaxima
Azitromicina 500mg de
6/6h VO
Claritromicina 250 a
500mg de 12/12h VO
Moraxella catarrhalis
Azitromicina 500mg VO no
dia 1; a seguir, 250mg VO
nos dias 2 a 5
Cefuroxima ou
fuoroquinolona
Eritromicina 250 a 500mg
de 6/6h VO
Claritromicina 250 a
500mg de 12/12h VO
Macroldeos
63
Agentes etolgicos/
sndromes clnicas
Posologias dos macrol-
deos para adultos
Teraputcas de
escolha
Haemophilus infuenzae
(IVAS e bronquite)
Azitromicina 500mg VO no
dia 1; a seguir, 250mg VO
nos dias 2 a 5
Sulfametoxazol-
trimetoprima
Claritromicina 250 a
500mg de 12/12h VO
Salmonella typhi
Azitromicina 500mg 1x/d
VO por 5 a 7 dias
Fluoroquinolona ou
cefriaxona
Shigella
Azitromicina 500mg no
dia 1; a seguir, 250mg nos
dias 2 a 5
Fluoroquinolona
Proflaxia de doena
reumtca
Eritromicina 250mg de
12/12h VO
Penicilina G
Antrax
Eritromicina 500mg de
6/6h VO por 10 dias
Ciprofoxacino, doxiciclina,
penicilina G, amoxicilina
Linfogranuloma venreo
Eritromicina 500mg de
6/6h VO por 21 dias
Tetraciclina
Acne
Eritromicina 250mg de
6/6h VO ou formulao
tpica
Tetraciclina VO ou outros
tpicos
Borrelia burgdorferi
(doena de Lyme)
Eritromicina 250mg de
6/6h VO por 14 a 21 dias
Doxiciclina
64
CAPTULO 8
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
1. Glicopeptdios
Os glicopeptdios so antmicrobianos semissinttcos isolados e desenvol-
vidos a partr da dcada de 1950 e apresentam espectro de ao principal-
mente contra bactrias Gram positvas, inclusive as resistentes a betalact-
micos, sendo as infeces por essas cepas suas principais indicaes clnicas.
As drogas pertencentes a este grupo, disponveis no Brasil, so a vancomi-
cina e a teicoplanina.
A - Vancomicina
A vancomicina, o 1 glicopeptdio introduzido na prtca mdica, em 1957,
produzido a partr de culturas de Streptomyces orientales, foi lanada no
mercado como alternatva ao tratamento de infeces por estaflococos pe-
nicilino-resistentes. No entanto, a alta toxicidade dos primeiros compostos
produzidos e a disponibilizao de novos betalactmicos mais estveis diante
das penicilinases estafloccicas pratcamente restringiram seu uso a pacien-
tes alrgicos a betalactmicos.
A partr da dcada de 1980, a emergncia de cepas de estaflococos me-
tcilino-resistentes, que limitavam o uso de oxacilina para o tratamento de
estaflococcias nosocomiais, ocasionou a retomada do uso da vancomici-
na, uma vez que essas cepas mantnham sensibilidade a glicopeptdios, e
as novas tcnicas de purifcao permitam a fabricao de compostos de
vancomicina com menos efeitos adversos. Desde ento, a vancomicina
amplamente utlizada, especialmente em infeces hospitalares, e j h re-
latos de emergncia de resistncia a glicopeptdios, inicialmente por cepas
de Enterococcus e, mais recentemente, a clones isolados de Staphylococcus
aureus.
a) Mecanismo de ao
A vancomicina tem uma estrutura molecular complexa, composta por uma
srie de peptdios organizados em uma conformao tricclica, ligados a um
dipeptdio consttudo por glicose e vancosamina.
Seu efeito bactericida baseia-se na inibio da sntese de parede celular
em bactrias Gram positvas, e seu sto de ao so os peptdoglicanos que
compem a parede celular N-metlglicosamina e cido N-acetlmurmico
e os peptdios que fazem as ligaes cruzadas entre essas molculas. Os
monmeros que partcipam da sntese de peptdoglicano so produzidos no
citoplasma. A seguir, atravessam a membrana celular para serem adiciona-
dos cadeia nascente.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
65
As ligaes cruzadas entre as cadeias lineares ocorrem atravs de pontes
pentapeptdicas, em uma reao denominada transpeptdao. Antes que es-
sas reaes ocorram, a vancomicina liga-se ao terminal D-alanina-D-alanina
do pentapeptdio e impede a ligao, o que inibe a sntese de parede celular
e a fragiliza, passvel de lise celular. Alm disso, o complexo estvel formado
entre a vancomicina e o pentapeptdio impede o acesso da transglicosilase,
inibindo a adio de novas molculas de peptdoglicano cadeia nascente.
b) Aspectos farmacolgicos
Os glicopeptdios no apresentam absoro oral satsfatria, portanto es-
to disponveis apenas para uso parenteral no Brasil. Eventualmente, pode
ser usada a apresentao oral, quando se objetva ao tpica sobre bact-
rias da luz intestnal, em situao bastante especfca (colite pseudomem-
branosa). Pode ser realizada infuso peritoneal em pacientes com infeces
relacionadas a cateter de dilise peritoneal sem repercusso sistmica. No
recomendado o uso da ampola intravenosa por via oral nos casos de colite
pseudomembranosa.
A vancomicina apresenta ampla distribuio por tecidos e lquidos org-
nicos e atnge concentraes teraputcas no fgado, nos pulmes, nos rins,
no miocrdio, nas partes moles e nos lquidos pleural, pericrdico, sinovial e
asctco.
A excreo basicamente renal, sob a forma de droga atva inalterada,
atravs de fltrao glomerular, sem evidncia de secreo atva ou reabsor-
o. A excreo biliar no sufciente para que sejam atngidas concentra-
es teraputcas neste sto.
A penetrao no Sistema Nervoso Central (SNC) bastante limitada, com
concentraes liquricas de apenas 5 a 10% da srica. H aumento de pene-
trao quando ocorre quebra de barreira em meninges infamadas (em mdia
14%), o que permite o uso de vancomicina para o tratamento de meningites.
No entanto, necessrio o aumento da dose para o uso com essa fnalidade.
A dose habitual de vancomicina para adultos de 1g, de 12/12h. reco-
mendada a diluio em 100 a 250mL de soro fsiolgico ou glicosado a 5%,
e infuso lenta. A dose pode chegar a 3g/d em tratamento de infeces do
SNC. Sempre deve ser realizado o ajuste de acordo com a funo renal do
paciente e, naqueles com dfcit importante de funo, a monitorizao da
concentrao srica (vancocinemia) e a administrao conforme a faixa te-
raputca. recomendada dose de ataque a infeces graves, de 30mg/kg
na 1 dose (nunca ultrapassando 2g/dose) para melhor obteno do nvel
teraputco nestas situaes.
c) Espectro de ao
A vancomicina apresenta um amplo espectro contra bactrias Gram posi-
tvas. Os estaflococos Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
66
Guia de Antbiotcoterapia
Staphylococcus saprophytcus, Staphylococcus haemolytcus, Staphylococcus
hominis, Staphylococcus warneri e outros coagulase-negatvos so alta-
mente sensveis vancomicina, mesmo quando dotados de mecanismos de
resistncia a betalactmicos, incluindo oxacilina.
Os glicopeptdios tm atvidade contra enterococos incluindo Enterococ-
cus faecalis e Enterococcus faecium , porm so bacteriosttcos mesmo
contra as cepas mais suscetveis desse gnero, que apresentam concentra-
es bactericidas mnimas at 32 vezes maiores que as inibitrias mnimas.
Em infeces graves, recomenda-se a associao de aminoglicosdeos para a
obteno do efeito sinrgico, visto que essas 2 classes de drogas apresentam
mecanismos e stos de ao diferentes.
Todas as cepas de Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes
so sensveis vancomicina, assim como o Streptococcus do grupo viridans,
o Streptococcus bovis e o Streptococcus agalactae. H descrio de aquisi-
o de genes de resistncia do tpo VanB por estreptococos do grupo bovis
a partr de cepas resistentes de enterococos, porm ainda com relevncia
clnica a defnir.
Alm dos cocos Gram positvos descritos, outras bactrias Gram positvas
de importncia mdica apresentam sensibilidade vancomicina, como Liste-
ria monocytogenes, Bacillus sp. (Bacillus anthracis, Bacillus cereus), Coryne-
bacterium sp. e Rhodococcus equi.
A vancomicina atva, ainda, contra alguns gneros de Gram positvos
anaerbios, como Peptostreptococcus sp., Actnomyces spp. e Clostridium
sp. Sua atvidade contra Clostridium difcile de utlidade no tratamento de
infeces por esse agente quando no responsivas droga de escolha (me-
tronidazol).
A vancomicina no apresenta atvidade contra bactrias Gram negatvas,
portanto no indicada para o tratamento de infeces por agentes deste
grupo. Exceo feita para Neisseria meningitdis, que apresenta sensibili-
dade in vitro vancomicina, especialmente quando em associao rifam-
picina.
d) Mecanismos de resistncia
A resistncia vancomicina tem sido descrita principalmente em bactrias
do gnero Enterococcus, classifcada em 6 tpos (VanA, VanB, VanC, VanD,
VanE e VanG), de acordo com o gene envolvido. O gentpo de resistncia
pode ser intrnseco ou adquirido. O fentpo resultante a substtuio do
aminocido fnal do pentapeptdio, diminuindo sua afnidade com o glico-
peptdio, o que resulta em diminuio de sua capacidade de ligao ao sto
de ao e, portanto, de inibio de sntese de parede celular.
A resistncia intrnseca vancomicina caracterstca das espcies Entero-
coccus gallinarum e Enterococcus casselifavus/favescens, que apresentam
naturalmente genes do tpo VanC. A CIM de vancomicina para essas bactrias
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
67
varivel, de suscetbilidade a resistncia in vitro com falha clnica corres-
pondente. A resistncia adquirida relaciona-se aos genes VanA e VanB, pre-
valentes em cepas de E. faecium e E. faecalis. Habitualmente, enterococos
da classe VanA apresentam alta resistncia a glicopeptdios, enquanto os da
classe VanB apresentam sensibilidade reduzida para vancomicina e mantm
sensibilidade teicoplanina.
A prevalncia de enterococos vancomicino-resistentes (VREs) varivel
em nosso meio, e sua presena mais frequente como colonizante do que
como agente de infeco invasiva. A incidncia de infeces invasivas por es-
ses agentes diferente em cada insttuio, e as mais comuns so infeces
da corrente sangunea e infeces relacionadas cirurgia abdominal, habi-
tualmente em indivduos internados por longos perodos e com exposio
prvia vancomicina. So recomendadas medidas de vigilncia e isolamento
de indivduos colonizados por VREs, pois pode haver a disseminao do ge-
ntpo de resistncia atravs de elementos gentcos mveis, inclusive para
bactrias de outras espcies e gneros. Tal transferncia de resistncia pode,
virtualmente, acontecer para clones de Staphylococcus aureus.
A resistncia do Staphylococcus vancomicina rara e ainda no est
bem esclarecida. A 1 descrio de isolado clnico de S. aureus com sen-
sibilidade intermediria vancomicina (VISA) foi feita no Japo, em 1997.
A partr da, vrios relatos foram feitos. As bactrias com essa caracterst-
ca apresentam parede celular bem mais espessa que aquela presente em
variantes sensveis, o que provavelmente se relaciona com o mecanismo
de resistncia. possvel que as camadas mais externas de peptdoglicano
se liguem aos glicopeptdios e impeam a sua atuao nas camadas mais
internas e prximas membrana plasmtca, essenciais manuteno da
estrutura celular.
Em 2002, foram descritos 2 isolados clnicos de S. aureus vancomicino-
-resistentes (VRSA), no epidemiologicamente relacionados, ambos dotados
do gene VanA de enterococos. A disseminao desse tpo de resistncia gera
preocupao com relao s possibilidades teraputcas disponveis.
A automatzao dos mtodos de identfcao de bactrias trouxe nova
realidade ao tratamento por infeces por estaflococos no ambiente hos-
pitalar. Sabe-se hoje que CIMs para vancomicina maiores que 2 para esta-
flococos coagulase-negatvos so consideradas como intermedirias. Nesta
situao, outra droga (linesulida ou daptomicina) deve ser escolhida se h
indicao de tratamento.
e) Uso clnico
A vancomicina a droga de escolha para o tratamento de infeces cau-
sadas por bactrias Gram positvas resistentes aos betalactmicos, especial-
mente estaflococos metcilino-resistentes (oxacilino-resistentes) e enteroco-
cos ampicilino-resistentes.
68
Guia de Antbiotcoterapia
Dentre as indicaes clnicas, encontram-se as infeces da corrente san-
gunea e endocardites por estaflococos e enterococos resistentes a beta-
lactmicos, relacionadas ou no a cateter venoso central ou prtese valvar.
A vancomicina est recomendada no tratamento emprico de endocardites
precoces relacionadas prtese valvar (at 1 ano aps o implante), por sua
atvidade tanto contra agentes importantes de comunidade como Strepto-
coccus do grupo viridans quanto contra estaflococos e enterococos resis-
tentes adquiridos em ambiente hospitalar. No tratamento de endocardites,
recomenda-se a associao de aminoglicosdeo (habitualmente, gentamici-
na) para efeito sinrgico, durante as primeiras 2 semanas de tratamento, o
que resulta em negatvao mais precoce da bacteremia. Em caso de manu-
teno da vlvula prottca, a associao de rifampicina pode ser benfca.
Nas meningites comunitrias, a vancomicina a droga de escolha no tra-
tamento de meningites pneumoccicas em que seja detectada sensibilidade
intermediria ou resistncia de S. pneumoniae a betalactmicos por meio de
mtodos dilucionais. Nesta situao, deve ser associada cefriaxona ou
cefotaxima, pois, a despeito de sua melhor atvidade, sua penetrao limi-
tada contraindica o uso isolado. Em nosso meio, no est justfcado o uso
emprico no tratamento de meningite bacteriana comunitria, uma vez que
a incidncia de pneumococo com resistncia de alto nvel penicilina (CIM
>2) e sensibilidade reduzida cefalosporina (CIM >1) baixa. Portanto, o
uso para esse fm deve basear-se em isolamento microbiolgico e teste de
sensibilidade.
Ainda em relao a infeces no SNC, a vancomicina deve ser usada no trata-
mento de meningites e ventriculites associadas infeco de sto cirrgico em
neurocirurgia e infeco relacionada derivao ventriculoperitoneal e ventri-
culoexterna, devido alta incidncia de estaflococos (S. aureus e S. epidermi-
dis) metcilino-resistentes nessas situaes. So essenciais a retrada do dispo-
sitvo infectado e a drenagem externa temporria, com reimplante do material
defnitvo somente depois de documentada a esterilizao do LCE. Infeces
relacionadas a outros dispositvos implantveis como prteses ortopdicas
tambm implicam uso de vancomicina at que se obtenham culturas.
A vancomicina tl no tratamento de infeces de partes moles com-
plicadas ou no por abscesso e piomiosite e osteomielites em que haja
resistncia provvel ou comprovada de agentes Gram positvos. Entre elas,
encontram-se as infeces de sto cirrgico, as infeces nosocomiais de
grandes queimados e dermatopatas graves com soluo de contnuidade
(pnfgo, micose fungoide) e infeces relacionadas a lceras crnicas com
uso prvio e/ou prolongado de antmicrobianos. Deve-se atentar para a indi-
cao de drenagem ou debridamento em caso de colees fechadas e reas
extensas de tecido desvitalizado.
No tratamento emprico da sepse ainda sem foco infeccioso diagnostca-
do, a vancomicina deve fazer parte do esquema teraputco inicial, quando
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
69
o indivduo apresenta fatores de risco para infeco por Gram positvos re-
sistentes. O risco de resistncia bacteriana est presente em hospitalizados
h mais de 48 horas especialmente em unidades crtcas ou, ainda, no
hospitalizados que frequentem servios de sade (hospital-dia, servios de
dilise, unidades de quimioterapia) ou tenham recebido alta hospitalar nos
ltmos 30 dias. Esse risco ainda maior quando houve exposio recente a
antmicrobianos. Dentre os fatores de risco para infeco por Gram positvos,
importante ressaltar: presena de cateter venoso central de curta ou longa
permanncia, ventlao mecnica atual ou extubao recente, cirurgia re-
cente e leso de pele como possvel porta de entrada.
A incidncia de S. aureus como agente de pneumonia relacionada ven-
tlao mecnica varivel e pode ser elevada em algumas insttuies. Em
caso de incidncia elevada, a vancomicina deve compor o esquema terapu-
tco emprico inicial at que estejam disponveis anlises microbiolgicas de
espcimes obtdos de vias areas (cultura quanttatva de secreo traqueal,
lavado ou escovado broncoalveolar), especialmente em pacientes que apre-
sentem instabilidade hemodinmica. Deve ser associada a antmicrobianos
com amplo espectro para Gram negatvos, frequentes em pneumonia asso-
ciada ventlao mecnica e no cobertos por vancomicina (cefalosporina
de 4 gerao ou carbapenmico).
No tratamento da neutropenia febril, a vancomicina deve ser associada
quando o paciente mantm febre aps 48 horas a partr do incio do esque-
ma emprico inicial, para ampliao de espectro. A pacientes com fatores de
risco para infeco por Gram positvo cateter venoso central, mucosite, in-
feco de pele e fneros, foco em cavidade oral ou perianal , recomenda-se
a vancomicina desde o 1 momento.
A trombofebite associada a acesso venoso perifrico, em pacientes in-
ternados, comumente tem componente infeccioso, cujos principais agentes
so S. aureus e S. epidermidis, com alta incidncia de resistncia oxacilina.
Quando h evidncia de infeco, a vancomicina indicada, juntamente com
medidas locais (retrada do acesso, compressas quentes). Pode estar indica-
da antcoagulao, dependendo da extenso da trombose. importante a
coleta de hemoculturas em outro sto, para descartar a presena de infeco
de corrente sangunea associada.
A colite pseudomembranosa uma entdade clnica causada pelas toxi-
nas A e B de Clostridium difcile. Pacientes colonizados por esse agente,
quando expostos a antbitcos que favoream a seleo dessa bactria no
trato gastrintestnal, podem apresentar proliferao do Clostridium difci-
le, com intensa liberao de toxinas na luz intestnal, o que provoca colite
com formao de pseudomembranas fbrinosas que recobrem a mucosa.
O quadro clnico habitualmente inclui diarreia profusa, distenso abdomi-
nal e febre, e o diagnstco confrmado pela deteco das toxinas A e B
nas fezes, com ou sem isolamento do agente em coprocultura. Em caso
70
Guia de Antbiotcoterapia
confrmado, o tratamento deve ser insttudo com metronidazol por via oral,
para ao tpica na luz intestnal. Em pacientes que no respondem ao tra-
tamento com a droga de escolha, a vancomicina uma opo e deve ser
usada por via oral na dose de 125 a 500mg de 6/6h, at a resoluo clnica e
a ausncia da toxina nas fezes. recomendado o isolamento de contato do
paciente durante todo o tratamento. O uso de vancomicina intravenosa no
indicado para tratamento de colite, pois ela pode inclusive causar colite em
uso prolongado intravenoso.
Aqueles em programas de dilise peritoneal que apresentem infeco es-
tafloccica ou enteroccica relacionada a cateter de dilise, com cultura po-
sitva de lquido peritoneal, sem repercusso sistmica, podem ser tratados
com vancomicina em instlao intraperitoneal. Caso haja qualquer manifes-
tao sistmica, deve ser insttuda terapia intravenosa.
Por fm, a vancomicina consttui opo teraputca para o tratamento de
estaflococcias e estreptococcias em alrgicos a betalactmicos, independen-
te do perfl de sensibilidade dos agentes.
Tabela 1 - Principais indicaes clnicas da vancomicina
Dose usual em adultos
Vancomicina (Vancocina) - 2 a 3g/24h, divididos em 12/12h.
Indicaes conforme a sndrome clnica
Sistema nervoso central
- Meningites pneumoccicas em que S. pneumoniae
apresenta sensibilidade intermediria ou resistncia
a betalactmicos;
- Meningites e ventriculites associadas infeco do
sto cirrgico (neurocirurgia);
- Infeces relacionadas a DVP e DVE.
Cardiovascular - Endocardite infecciosa em prtese valvar.
Trato respiratrio inferior - Pneumonia associada ventlao mecnica (PAV).
Trato gastrintestnal
- Colite pseudomembranosa (em pacientes sem res-
posta ao tratamento com metronidazol; indicao de
vancomicina VO).
Corrente sangunea
- Infeces por estaflococos e estreptococos resisten-
tes a betalactmicos.
Partes moles
- Infeces de sto cirrgico;
- Infeces em grandes queimados;
- Infeces em pacientes com dermatopatas graves;
- Infeces em lceras crnicas;
- Trombofebites em pacientes internados.
Osteoartculares
- Osteomielites com resistncia provvel ou comprova-
da de agentes Gram positvos.
Outras
- Neutropenia febril, infeces de cateter de dilise pe-
ritoneal.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
71
f) Efeitos adversos
A principal toxicidade da vancomicina a nefrotoxicidade, e sempre deve
ser realizado ajuste de dose de acordo com o clearance de creatnina. As
primeiras formulaes eram mais nefrotxicas em virtude de impurezas no
composto, porm as apresentaes mais recentes so mais bem purifcadas
e tveram esse efeito reduzido, porm ainda considervel. O efeito nefrot-
xico associado quando h juno de outras drogas com tal potencial, como
os aminoglicosdeos.
recomendada a monitorizao de nvel srico da droga para administra-
o de doses conforme a necessidade para manuteno da faixa teraputca,
porm importante ressaltar que no existem estudos sufcientes para cor-
relao entre os valores de nvel srico e resposta clnica. Logo, a administra-
o em dose plena deve ser feita sempre que possvel.
Os efeitos adversos mais frequentes da vancomicina so aqueles relaciona-
dos sua infuso, podendo ocorrer de mal-estar inespecfco a pico febril.
descrita a sndrome do homem vermelho, representada por eritema de r-
pido estabelecimento durante a infuso no tronco superior, no pescoo e na
face, mais raramente associada a hipotenso e angioedema. O mecanismo
provvel a liberao macia de histamina e a degranulao de mastcitos
induzida pela droga. O fenmeno no considerado hipersensibilidade e em
geral resolvido com diminuio de velocidade de infuso e administrao
de ant-histamnicos. A hipersensibilidade vancomicina no comum.
Existe descrio de ototoxicidade relacionada vancomicina, porm esse
evento era frequente com as formulaes antgas de vancomicina, e rara-
mente registrado atualmente.
A dosagem de vancomicina srica (vancocinemia) deve ser realizada sem-
pre, a fm de evitar efeitos colaterais srios e realizar o tratamento na dose
adequada com erradicao das bactrias almejadas de aniquilao. A vanco-
cinemia rotneiramente indicada a pacientes acima de 60 anos, em insuf-
cincia renal, obesos ou no uso prolongado da droga. realizada por meio
da dosagem no pico de vale da droga, 1 hora antes da 4 dose (momento em
que a concentrao deve estar menor).
B - Teicoplanina
A teicoplanina tem espectro de ao muito semelhante ao da vancomicina,
e, portanto, indicaes clnicas sobreponveis. Exceo feita s infeces do
SNC, pois a teicoplanina no apresenta penetrao liqurica que autorize o
uso para esse fm.
As vantagens da teicoplanina em relao vancomicina dizem respeito ao
seu perfl farmacocintco, uma vez que apresenta meia-vida longa e boa con-
centrao tecidual prolongada. Tais caracterstcas permitem seu uso em dose
nica diria, por via intravenosa ou intramuscular. Sendo assim, uma boa op-
o para tratamento por tempo prolongado, ambulatorial ou em hospital-dia.
72
Guia de Antbiotcoterapia
Em geral, a teicoplanina tem menor incidncia de efeitos adversos do que a
vancomicina, inclusive nefrotoxicidade. Porm, a possibilidade desses efeitos
deve ser considerada.
Ateno especial deve ser dada necessidade de dose de ataque nos pri-
meiros 2 a 4 dias para alcanar o steady state da droga, ou seja, a concentra-
o adequada.
Tabela 2 - Principais indicaes clnicas da teicoplanina
Dose usual em adultos
Teicoplanina (Targocid)
- >12 anos:
Ataque: 6mg/kg, IV, 12/12h por 2 a 4 dias;
Manuteno: 6mg/kg, IV/IM, dose nica diria.
Indicaes clnicas similares s indicaes da vancomicina, exceto:
- A teicoplanina no indicada nas infeces em SNC por no atravessar a barreira
hematoenceflica;
- uma alternatva vancomicina nos casos de infeces por VREs fentpo VanB, ou
seja, vancomicino-resistentes, mas sensveis teicoplanina.
2. Oxazolidinonas
As oxazolidinonas so antmicrobianos sinttcos desenvolvidos por sntese
orgnica laboratorial e tm ao bacteriosttca contra uma srie de pat-
genos humanos especialmente Gram positvos , com destaque para es-
treptococos e estaflococos, incluindo cepas resistentes a betalactmicos e
glicopeptdios. Tal caracterstca fundamenta os principais usos clnicos desta
classe de drogas.
Vrias oxazolidinonas encontram-se em estudo, no entanto, at o momen-
to, somente uma representante dessa classe est disponvel para uso clnico:
a linezolida, lanada no mercado em 1987 e disponvel no Brasil h alguns
anos. Sua estrutura molecular difere essencialmente das molculas de be-
talactmicos e glicopeptdios, o que torna improvvel a resistncia cruzada
entre linezolida e essas classes de drogas.
A - Mecanismo de ao e resistncia
A linezolida liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano, impedindo
a formao do complexo com a subunidade 30S, necessria para o incio da
sntese proteica. Dessa maneira, a sntese de protenas inibida em sua fase
inicial, o que confere ao bacteriosttca a essa droga. No h interferncia
na ligao do RNA transportador.
A resistncia linezolida ainda rara, e os casos descritos referem-se a es-
taflococos metcilino-resistentes e VREs com mutaes no RNA ribossmico.
A maioria dos casos relacionava-se exposio prvia linezolida e/ou ao
seu uso prolongado. Ainda h poucos dados sobre o impacto clnico desses
mecanismos de resistncia.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
73
B - Aspectos farmacolgicos
Existem apresentaes de linezolida para uso intravenoso e por via oral.
Esta ltma apresenta boa biodisponibilidade, com concentraes sricas
mximas semelhantes s obtdas aps a administrao intravenosa.
Apresenta boa distribuio orgnica e concentrao tecidual, especialmen-
te no parnquima pulmonar, uma vez que sua concentrao no lquido alve-
olar pode corresponder a at 4,5 vezes a concentrao srica.
A excreo predominantemente renal, 30% sob a forma atva inalterada,
e 50% sob a forma de metablito por processo de oxidao. Cerca de 10% da
droga so eliminados por via fecal.
C - Espectro de ao
A linezolida altamente atva contra a maioria das bactrias Gram positvas
de importncia mdica, incluindo Staphylococcus aureus (sensveis e oxaci-
lino-resistentes), estaflococos coagulase-negatvos, Enterococcus faecium e
Enterococcus faecalis (sensveis e vancomicino-resistentes) e estreptococos
(incluindo cepas de Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes).
A despeito de sua atvidade habitualmente bacteriosttca, h evidncia
de atvidade bactericida contra cepas de S. pneumoniae e Streptococcus pyo-
genes.
Outros Gram positvos que vm adquirindo importncia, especialmente
em imunodeprimidos, demonstram sensibilidade linezolida, como Coryne-
bacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus sp. e Rhodococcus equi.
H evidncia sobre a atvidade da linezolida contra anaerbios, incluindo
Bacteroides fragilis, Clostridium difcile, Fusobacterium, e cocos Gram posi-
tvos anaerbios.
O espectro de ao da linezolida contra bactrias Gram negatvas e atpi-
cas limitado, o que contraindica o seu uso com tal fm de cobertura. Existe
atvidade comprovada contra uma srie de micobactrias entre elas M. tu-
berculosis , entretanto ainda no est validada sua utlidade clnica para o
tratamento de infeces por tais agentes.
D - Uso clnico
O uso clnico da linezolida em nosso meio est diretamente relacionado
ao seu potencial para tratamento de infeces por agentes resistentes a be-
talactmicos e glicopeptdios, especialmente em ambiente hospitalar. O alto
custo da droga ainda limita seu uso em infeces no complicadas adquiridas
na comunidade, a despeito de seu espectro compatvel e da possibilidade de
uso por via oral.
Em geral, indicada para o tratamento de infeces por estaflococos me-
tcilino-resistentes (MRSAs), VREs e Streptococcus pneumoniae.
74
Guia de Antbiotcoterapia
Tabela 3 - Principais indicaes clnicas da linezolida
Dose usual em adultos
Linezolida (Zyvox) - 600mg, IV/VO, 12/12h.
Indicaes clnicas aprovadas
Infeces por VREs, incluindo bacteriemia.
Pneumonias adquiridas em ambiente hospitalar causadas por:
- Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA);
- Streptococcus pneumoniae (cepas sensveis penicilina).
Infeces no complicadas ou complicadas de pele e partes moles
causadas por:
- Staphylococcus aureus;
- Streptococcus agalactae;
- Streptococcus pyogenes.
Pneumonias adquiridas na comunidade causadas por:
- Streptococcus pneumoniae (cepas sensveis penicilina);
- Staphylococcus aureus (MSSA).
Em nosso meio, o uso para pneumonias adquiridas na comunidade no
corriqueiro, uma vez que a linezolida tem alto custo, e h diversas drogas ef-
cientes e menos onerosas para esse fm, como cefalosporinas de 3 gerao,
fuoroquinolonas e macroldeos.
Existem relatos de uso de linezolida no tratamento de infeces por Nocar-
dia sp. e micobactrias no tuberculosis, em associao a outras drogas. No
entanto, ainda h pouca experincia clnica nessa utlizao.
importante ressaltar que a linezolida ainda no est aprovada para uso
prolongado (superior a 2 semanas), em virtude de seus potenciais efeitos
adversos, que carecem de estudos mais aprofundados, como plaquetopenia
e neurite perifrica ou ptca.
E - Efeitos adversos
A linezolida, em geral, bem tolerada, podendo ocorrer sintomas gastrin-
testnais como nuseas, vmitos e diarreia tanto em seu uso por via oral
quanto por via parenteral.
A toxicidade mais frequentemente relatada a hematolgica. Podem ocor-
rer citopenias isoladas de todas as sries e, mais raramente, pancitopenia.
Entre as citopenias, a mais habitual a plaquetopenia, que atnge at 47%
dos pacientes que fazem uso de linezolida por tempo superior a 10 dias. Sua
gnese parece estar relacionada a mecanismos imunomediados. H relatos
de anemia isolada, causada aparentemente por inibio medular de eritro-
poese. A neutropenia isolada rara. recomendada a monitorizao com
hemograma de todos que fazem uso de linezolida, especialmente por tempo
superior a 10 dias.
Glicopeptdios, oxazolidinonas e lipopeptdios
75
A linezolida um potencial inibidor da enzima monoaminoxidase e pode
causar alteraes de presso arterial em suscetveis. H relatos de crise se-
rotoninrgicas entre indivduos que faziam uso concomitante de inibidores
seletvos de receptores de serotonina.
Tambm h relatos de neurite ptca e perifrica relacionada ao uso pro-
longado de linezolida, o que, juntamente com a plaquetopenia, tem contrain-
dicado seu uso no tratamento de infeces que exigem longos cursos de ant-
biotcoterapia, como endocardites e osteomielites.
3. Lipopeptdios
Esta uma nova classe de antbitcos desenvolvida a partr do saprfta
Streptomyces roseosporus, presente no solo. Tem como nica representante
a daptomicina, e o motvo de ter sido inclusa neste captulo sua ao contra
Gram positvos multrresistentes.
A daptomicina age ligando-se membrana celular da bactria, com rpi-
da despolarizao da membrana e com subsequente perda desta, levando a
inibio da sntese proteica, produo de DNA e consequente morte celular.
Essa droga atva com bactrias Gram positvas, mas tem ao apenas in
vitro contra enterococos. Por esse motvo licenciada para tratamento de
estaflococcias, especialmente infeces da corrente sangunea e de partes
moles. Tambm foi aprovada pelo FDA para tratamento de endocardites por
MRSA (inicialmente de valvas cardacas direitas) e no tem concentrao pul-
monar, nem no sistema nervoso central nem no urinrio. Por isso, no deve
ser usada para estes fns. A dose da medicao de 4 a 6mg 1x/d, IV. Tem
eliminao renal, por isso dever ser corrigida para 48 horas se o clearance
for <30mL/min.
Os efeitos colaterais mais comuns so a cefaleia, constpao e aumento de
creatnofosfoquinase. O FDA descreveu em 2012 risco aumentado de pneu-
monia eosinoflica com o uso dessa medicao, e observao deve ser feita
no caso de uso.
76
CAPTULO 9
Aminoglicosdeos
1. Introduo
Os aminoglicosdeos so antbitcos naturais de um grupo cuja 1 dro-
ga foi a estreptomicina, substncia isolada em 1944, a partr de culturas do
fungo Streptomyces griseus. Sua composio qumica envolve 2 ou mais ami-
nocarboidratos unidos por uma ligao glicosdica. A ao bactericida, rela-
cionada inibio de sntese proteica. As principais drogas desse grupo so a
estreptomicina, a gentamicina, a neomicina, a tobramicina e a amicacina (um
antbitco semissinttco).
Tabela 1 - Caracterstcas gerais
Mecanismo de ao
- Agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr), inibindo o incio da sntese
proteica, e provocam a produo de protenas defeituosas e no funcionais (in-
cluindo as protenas da membrana celular), o que leva lise celular e consequen-
te morte bacteriana.
Farmacodinmica
- Concentrao-dependentes.
Efeito antmicrobiano
- Ao bactericida.
Resistncia
- Cromossmicas e extracromossmicas:
Mecanismos:
* Alterao estrutural do sto de ao ribossmico;
* Sntese de enzimas inatvadoras.
Propriedades
- Efeito ps-antbitco.
2. Mecanismos de ao
Os aminoglicosdeos agem por meio da ligao ao RNA ribossmico (RNAr),
impedindo a ligao adequada ao RNA mensageiro (RNAm) para a traduo
e o incio da sntese proteica. Alm disso, mesmo que seja iniciada a sntese
proteica, a presena do aminoglicosdeo induz ao pareamento errneo entre
os cdons do RNAm e antcdons do RNA transportador (RNAt), provocando
a produo de protenas defeituosas e no funcionais. Dentre essas prote-
nas, esto inclusas as responsveis pela estrutura da membrana celular, que
se tornam anmalas e incapazes de mant-la, o que leva lise celular e
consequente morte bacteriana. Essa ao garante aos aminoglicosdeos efei-
to bactericida contra agentes sensveis.
Aminoglicosdeos
77
Como seu sto de ao se encontra no meio intracelular, a atvidade dos
aminoglicosdeos depende de sua capacidade de penetrar a clula bacte-
riana, ou seja, ultrapassar as barreiras da parede celular e da membrana
plasmtca alm da membrana externa, dos Gram negatvos. A fase inicial
de penetrao da droga na clula feita por transporte atvo, com gasto de
energia ATP-dependente, isto , dependente de mecanismos aerbios. Por
essa razo, o grupo atvo apenas contra bactrias aerbicas.
A partr do momento em que as primeiras molculas de aminoglicosdeos
penetram a clula e alcanam seu sto de ao ribossmico, inicia-se a sn-
tese de protenas defeituosas de membrana, o que promove alterao da
permeabilidade celular, permitndo a entrada de mais molculas da droga
por mecanismos passivos e garantndo sua ao bactericida.
importante ressaltar que a permeabilidade da clula a aminoglicosdeos
infuenciada pela osmolaridade e pelo pH do meio externo, o que signifca
que situaes de desequilbrio acidobsico e/ou eletroltco como cetoaci-
dose diabtca ou, ainda, caracterstcas do interior de um abscesso podem
resultar na inatvidade dessas drogas.
3. Mecanismos de resistncia
O principal mecanismo de resistncia bacteriana a aminoglicosdeos a
alterao estrutural do sto de ao ribossmico, diminuindo sua afnidade
com o antbitco e impedindo, desta forma, a ao bactericida.
Pode ocorrer, ainda, inatvao enzimtca, por enzimas bacterianas que se
ligam aos aminoglicosdeos e alteram sua conformao espacial, de maneira a
inatv-los para sua ao fnal. No ocorre hidrlise da molcula como com os
betalactmicos degradados por betalactamases , porm, mesmo ntegras, as
molculas perdem sua capacidade bactericida ao se ligarem s enzimas.
- Aspectos farmacolgicos
Nenhuma das drogas deste grupo apresenta boa biodisponibilidade oral,
pois no apresentam absoro adequada no trato gastrintestnal. No entan-
to, podem ser usadas por essa via somente com o objetvo de descolonizao
ou reduo de carga bacteriana do clon, como no tratamento da encefalo-
pata heptca. Quando administradas por via parenteral, apresentam entre
si propriedades farmacolgicas semelhantes.
Os aminoglicosdeos alcanam altas concentraes sricas, prximas s
concentraes txicas, e difundem-se rapidamente pelos lquidos interst-
ciais. Atngem concentraes teraputcas no parnquima pulmonar, mas
somente a estreptomicina apresenta concentrao adequada tambm nas
secrees brnquicas e no escarro. Todas as drogas alcanam concentraes
teraputcas nos lquidos pleural, pericrdico, asctco e sinovial. No entanto,
no conseguem concentrar-se adequadamente no liquor, mesmo quando ad-
ministradas em altas doses por via intravenosa.
78
Guia de Antbiotcoterapia
So antmicrobianos concentrao-dependentes, logo seu uso em dose
nica diria se mostrou superior no tratamento de diversas infeces, com
exceo da endocardite, para a qual ainda no existem estudos que validem
a posologia. O uso em dose nica diria tambm reduz a nefrotoxicidade,
que parece estar mais relacionada ao tempo durante o qual permanece alta
a concentrao nos tbulos renais.
A excreo acontece por via renal, atravs de fltrao glomerular. As dro-
gas alcanam altas concentraes no parnquima renal muito superior
concentrao srica e so encontradas sob sua forma atva na urina. So-
mente a estreptomicina apresenta metabolizao heptca parcial. Assim, a
presena de insufcincia renal contraindica o uso de aminoglicosdeos, pois,
alm de aumentar o grau de disfuno por nefrotoxicidade, o acmulo da
droga ocasionado pela excreo diminuda pode resultar em aumento da in-
cidncia de efeitos adversos, dada a proximidade entre as doses teraputcas
e txicas.
4. Espectro de ao e uso clnico
A toxicidade dos aminoglicosdeos com destaque para nefrotoxicidade
e ototoxicidade tem limitado seu uso clnico, a despeito da grande efc-
cia contra um grande nmero de bactrias aerbias, especialmente as Gram
negatvas.
Suas principais indicaes clnicas relacionam-se atvidade contra Gram
negatvos, especialmente enterobactrias e Pseudomonas aeruginosa. Rara-
mente, so utlizados em monoterapia. A associao a betalactmicos, em
infeces graves por esses agentes, resulta em efeito sinrgico. No entanto,
ensaios clnicos e meta-anlises mais recentes tm questonado o real papel
dessas associaes, que nem sempre demonstraram superioridade, no resul-
tado clnico, que justfque o aumento de toxicidade imposto pela associao.
Em geral, as associaes se justfcam por ausncia de novos frmacos com
potncia sufciente sozinha. O exemplo mais recente o da associao de
polimixina com aminoglicosdeos na tentatva de melhorar o efeito contra
bactrias produtoras de carbapenemases (KPC a mais famosa).
Com relao a Pseudomonas, a superioridade s foi confrmada em infec-
es do trato urinrio, explicada pela alta concentrao dos aminoglicosdeos
nesse sto, porm com aumento da incidncia de nefrotoxicidade, especial-
mente em pacientes crtcos.
Todas as drogas desse grupo tm alguma atvidade contra Staphylococcus,
porm no esto indicadas para uso isolado nas infeces por estas bactrias.
O mesmo se aplica s infeces por Enterococcus, em que os aminoglicosdeos
podem ser usados em associao penicilina G ou ampicilina para obteno
de sinergismo, quando houver sensibilidade demonstrada por antbiograma.
A amicacina e a estreptomicina tm atvidades antmicobactrias. Habitual-
mente, a estreptomicina compe o esquema alternatvo para tratamento de
Aminoglicosdeos
79
tuberculose em hepatopatas (em associao ao etambutol e ao ofoxacino),
e a amicacina reservada para o tratamento de infeces por micobactrias
resistentes a outros tuberculosttcos (tuberculose MDR, mas representa 2
linha no tratamento da tuberculose).
Outras bactrias de importncia mdica, como estreptococos (S. pyogenes
e S. pneumoniae), neisserias, treponema, clamdias, micoplasmas, riqutsias
e bactrias anaerbias em geral so intrinsecamente resistentes a aminogli-
cosdeos.
Tabela 2 - Principais indicaes clnicas dos aminoglicosdeos
- Tratamento de infeces graves por Pseudomonas aeruginosa, em associao a
penicilinas (piperacilina/tazobactam), cefalosporinas (cefazidima e cefepima) ou
carbapenmicos (imipenm e meropenm);
- Tratamento de infeces graves por Staphylococcus, em associao a oxacilina,
cefalotna ou vancomicina (se houver confrmao de MRSA e for considerado o
potencial nefrotxico);
- Tratamento de infeces graves especialmente endocardites por Enterococcus,
em associao a ampicilina ou vancomicina (se houver confrmao de Enterococ-
cus resistente penicilina);
- Tratamento de pneumonias graves por Klebsiella pneumoniae, em associao a
cefalosporina (cefriaxona, cefotaxima, cefazidima ou cefepima);
- Tratamento de infeces polimicrobianas abdominais e de partes moles com ori-
gem em lcera crnica envolvendo Gram negatvos sensveis a aminoglicosdeos,
associados a drogas com melhor atvidade contra Gram positvos e espectro contra
anaerbicos (betalactmicos associados a metronidazol ou clindamicina).
5. Uso clnico das drogas especfcas
A - Estreptomicina
A estreptomicina foi o 1 aminoglicosdeo introduzido na prtca mdica,
em 1943, e est disponvel para uso intramuscular. At 30% da dose admi-
nistrada sofrem inatvao heptca, e cerca de 70 a 90% so excretados por
via renal sob a forma atva. Altas concentraes so atngidas no parnquima
renal, entretanto tambm so encontradas em pequena quantdade na bile.
Atualmente, as indicaes clnicas da estreptomicina so limitadas, entre
as quais se podem citar: tratamento de tuberculose; tratamento de endocar-
dite por Streptococcus do grupo viridans ou Enterococcus sp., em associao
a penicilina G ou ampicilina, respectvamente; tratamento de peste bubnica
(Yersinia pests) e brucelose (Brucella sp.).
No tratamento da tuberculose, a estreptomicina indicada em 3 situaes:
- Como parte do esquema para tuberculose multrresistente (TBMR), indi-
cado nos casos de falncia do esquema bsico, com resistncia rifam-
picina + isoniazida ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1 linha;
- Como alternatva a pacientes com intolerncia rifampicina ou isoniazi-
da, com necessidade de teraputca parenteral;
80
Guia de Antbiotcoterapia
- Em casos de hepatotoxicidade aps o incio do tratamento.
Tabela 3 - Principais indicaes clnicas
Dose usual em adultos
Estreptomicina
(Estreptomicina)
Varivel conforme a sndrome clnica
Indicaes clnicas
- Tuberculose (em >35kg: 1g, IM, dose nica diria):
Como parte do esquema para tuberculose multrresistente (TBMR), indicado aos
casos de falncia do esquema bsico, com resistncia rifampicina + isoniazida
ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1 linha;
Como alternatva a pacientes com intolerncia rifampicina ou isoniazida e com
necessidade de teraputca parenteral;
Em casos de hepatotoxicidade aps o incio do tratamento. Em todos os casos de
tratamento de tuberculose, utlizada com dose diria de segunda a sexta-feira,
inicialmente e posteriormente 3 vezes por semana. Tentatva de diminuir toxici-
dade, dado tratamento prolongado.
Endocardites (15mg/kg nas 24 horas divididas em 2 doses dirias):
* Por Enterococcus spp. sensvel penicilina, estreptomicina e vancomicina e re-
sistente gentamicina;
* Tularemia (Francisella tularensis);
* Peste (Yersinia pests);
* Infeces graves por Brucella spp.;
* Em associao s tetraciclinas.
B - Neomicina
A neomicina foi isolada em 1949, a partr de culturas do fungo Strep-
tomyces fradiae. dotada de extrema nefrotoxicidade e ototoxicidade quan-
do administrada por via parenteral, de maneira que no disponvel para
uso atravs dessa via. Por ela, tem ao tpica sobre a fora intestnal, porm
no absorvida em quantdades sufcientes para seu uso em infeces em
outros stos.
Dessa maneira, seu uso se limita basicamente a formulaes tpicas ha-
bitualmente, cremes ou pomadas associadas a outros antmicrobianos e/
ou cortcosteroides, para tratamento de infeces cutneas leves e superf-
ciais ou, ainda, proflaxia de infeces, como em queimaduras e feridas ope-
ratrias.
Existe tambm a soluo oral, indicada para o preparo cirrgico do clon
e no tratamento da encefalopata heptca. O uso pr-operatrio questo-
nvel e dispensvel quando realizada antbiotcoproflaxia intravenosa ade-
quada na induo anestsica. Com relao encefalopata heptca, seu uso
objetva a reduo da carga bacteriana na luz intestnal, de maneira a dimi-
nuir a produo de compostos nitrogenados por esses microrganismos, que
acabam por ser absorvidos e, pela falta de metabolizao heptca adequa-
da, partcipam da fsiopatologia da encefalopata. No entanto, a indicao
est caindo em desuso, uma vez que o uso de lactulona isoladamente parece
Aminoglicosdeos
81
ter resultados superiores aos da neomicina, visto que mantm o paciente
com hbito intestnal adequado o que diminui a carga bacteriana e tende
a criar um pH cido na luz intestnal, que favorece a proliferao de bactrias
cujo metabolismo no determina a produo de compostos nitrogenados.
Alm disso, mesmo pequenas quantdades de neomicina absorvidas podem
ser nefrotxicas para o hepatopata, j predisposto disfuno renal e sn-
drome hepatorrenal.
C - Gentamicina
A gentamicina obtda a partr de culturas do fungo Micromonospora pur-
purea e foi introduzida na prtca mdica em 1969. Como os demais amino-
glicosdeos, tem alta concentrao e eliminao renal sob a forma atva. Sua
principal indicao clnica diz respeito ao fato de ser o aminoglicosdeo com
melhor efeito sinrgico quando usado em associao a betalactmicos ou
glicopeptdios no tratamento de infeces estreptoccicas e enteroccicas,
especialmente endocardites. Est disponvel tanto para uso intramuscular
quanto intravenoso.
Tabela 4 - Indicaes clnicas da gentamicina e da estreptomicina nas endocardites
infecciosas
Streptococcus do grupo viridans sensvel penicilina e
Streptococcus bovis
- Penicilina cristalina ou cefriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose
diria durante 2 semanas.
Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus bovis
relatvamente resistente penicilina
- Penicilina cristalina ou cefriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose
diria durante 2 semanas.
Enterococcus spp. sensvel penicilina, gentamicina e vancomicina
- Ampicilina ou penicilina cristalina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididos em 3
doses dirias por 4 a 6 semanas;
- Vancomicina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididas em 3 doses dirias por 6
semanas.
Enterococcus spp. sensvel penicilina, estreptomicina e
vancomicina e resistente gentamicina
- Ampicilina ou penicilina cristalina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM dividi-
das em 2 doses dirias por 4 a 6 semanas;
- Vancomicina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM divididos em 2 doses dirias
por 6 semanas.
Usada em associao a betalactmicos penicilina G para Streptococcus
do grupo viridans e ampicilina para Enterococcus sp. para o tratamento de
endocardite, recomendada uma dose de ataque de 2mg/kg, seguidas de
1,7mg/kg/dose de 8/8h, nas primeiras 2 semanas de tratamento. A mesma
dose e durao esto recomendadas para a associao a glicopeptdios (van-
82
Guia de Antbiotcoterapia
comicina ou teicoplanina), quando se trata de infeco por agente resistente
a betalactmico ou tratamento emprico de endocardite hospitalar ou preco-
ce em prtese valvar (menos de 1 ano aps o implante).
Outras indicaes de gentamicina hoje menos frequentes em virtude
da superioridade e do melhor perfl de toxicidade das cefalosporinas e qui-
nolonas incluem as infeces do trato urinrio e as infeces abdomi-
nais, situaes em que a posologia recomendada de 5 a 7mg/kg/d em
dose nica. No caso das infeces abdominais, deve ser associada a drogas
com melhor atvidade contra Gram positvos e com atvidade anaerobicida,
como no esquema gentamicina associada penicilina ou ampicilina e me-
tronidazol.
Apresenta a maior penetrao placentria entre os aminoglicosdeos, e
40% da concentrao srica na gestante so encontrados no sangue do feto,
sufcientes para provocar ototoxicidade. Assim, contraindicado seu uso du-
rante a gestao.
D - Amicacina
A amicacina um aminoglicosdeo semissinttco produzido a partr da ca-
namicina, substncia extrada de culturas do fungo Streptomyces kanamyce-
tcus. Foi introduzida na prtca mdica em 1976. Aproximadamente 90% da
dose administrada so eliminados por fltrao glomerular renal sob a forma
atva. o aminoglicosdeo mais estvel diante da ao de enzimas bacteria-
nas inatvadoras, portanto o nmero de cepas de Gram negatvos sensveis
amicacina maior quando comparada s demais drogas do grupo, o que
inclui Pseudomonas aeruginosa.
indicada apenas no tratamento de infeces graves por bactrias Gram
negatvas sensveis, em associao a outras drogas (geralmente betalact-
micos), como sepse, pneumonia, pielonefrite, osteomielites, infeces intra-
-abdominais e outras infeces acompanhadas de bacteremia e comprome-
tmento do estado geral.
Sua atvidade contra micobactrias permite sua incluso em esquemas te-
raputcos com mltplas drogas para tratamento de tuberculose provocada
por bacilos resistentes s drogas de 1 linha, principalmente rifampicina e
isoniazida (tuberculose multdroga-resistente MDR). No deve ser utlizada
como 1 opo na substtuio de um esquema de tratamento de tuberculo-
se, pois tem menos efeito que a estreptomicina nesse caso.
E - Tobramicina
A tobramicina foi descrita em 1971, a partr de culturas do fungo Strep-
tomyces tenebrarium. Tem espectro e comportamento farmacocintco se-
melhantes aos dos demais aminoglicosdeos quando em uso parenteral, po-
rm no Brasil sua principal indicao o tratamento de infeces oculares,
para as quais existem formulaes tpicas em colrio ou pomada oflmica.
Aminoglicosdeos
83
6. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos dos aminoglicosdeos dizem respeito sua
nefrotoxicidade e ototoxicidade.
O mecanismo de leso renal por aminoglicosdeos a necrose tubular por
toxicidade direta, que ocorre em 5 a 25% dos pacientes que usam alguma
droga parenteral deste grupo. Em contato com o aminoglicosdeo, ocorre
morte das clulas tubulares renais, geralmente, relacionada ao processo de
recaptao que se segue fltrao glomerular da droga. Esse efeito depende
da dose administrada e do tempo de tratamento e parece ser minimizado
quando a administrao feita em dose nica diria. mais frequente em
idosos, nefropatas, diabtcos, desidratados ou em uso concomitante de ou-
tras drogas nefrotxicas.
A ototoxicidade acontece por leso direta das clulas cocleares e vestbula-
res em contato com a droga e mais comum em indivduos com insufcincia
renal, em funo da excreo diminuda, que acarreta nveis sricos mais ele-
vados e prolongados. A leso coclear manifesta-se por zumbido e hipoacusia
para sons de alta frequncia e pode evoluir para anacusia se mantdo uso
por tempo prolongado. A leso vestbular manifesta-se por vertgem e, mais
rara e tardiamente, por ataxia. O uso otolgico tpico dos aminoglicosdeos
tambm pode levar a essas leses.
84
CAPTULO 10
Polimixinas
1. Introduo
As polimixinas so antbitcos naturais obtdos a partr de culturas da bac-
tria Bacillus polymyxa. Das diversas substncias produzidas por esse micror-
ganismo, designadas pelas letras A, B, C, D, E e M, somente as polimixinas B
e E so usadas na prtca clnica, em razo de sua menor toxicidade. Foram
disponibilizadas para uso mdico em 1947, e sua estrutura qumica const-
tuda por polipeptdios cclicos com ao bactericida.
Esses antbitcos foram amplamente utlizados entre as dcadas de 1960
e 1980, especialmente em infeces por Pseudomonas aeruginosa. No en-
tanto, a alta incidncia de efeitos txicos, principalmente renais, levou as
polimixinas a serem gradualmente substtudas por antmicrobianos de de-
senvolvimento mais recente, dotados de menor nefrotoxicidade. Seu uso
foi retomado somente a partr da dcada de 1990, devido emergncia de
bactrias Gram negatvas multrresistentes, que limitaram o uso de outras
classes de antmicrobianos nessas situaes, inclusive cefalosporinas e car-
bapenmicos.
2. Mecanismo de ao e aspectos farmacolgicos
As polimixinas agem sobre a membrana plasmtca de bactrias Gram ne-
gatvas, inicialmente, ligam-se aos LPSs da membrana externa e, a seguir, so
internalizadas. Alm disso, integram-se estrutura fosfolipdica da membra-
na plasmtca, gerando descontnuidades letais clula, seja por desregula-
o dos mecanismos osmtcos, seja por extravasamento de citoplasma, que
culminam em lise celular so, portanto, antbitcos de ao bactericida.
Por sua ao detergente nas membranas, raro o desenvolvimento de re-
sistncia bacteriana.
No entanto, esse mesmo mecanismo responsvel pelas toxicidades des-
sas drogas. Como sua ao sobre as membranas pouco seletva, ocorre
tambm sobre as membranas celulares humanas, especialmente no rim, de-
terminando a nefrotoxicidade caracterstca das polimixinas.
As polimixinas esto disponveis apenas em apresentao parenteral e em
algumas formulaes para uso tpico, alm de apresentarem meia-vida de
4 a 6 horas. A eliminao se d pela via renal, razo pela qual devem sofrer
ajuste em caso de insufcincia renal.
A polimixina E, sob a forma do sal colistmetato, tambm conhecida como
colistna. mais utlizada por apresentar menor potencial txico que a poli-
mixina B e est disponvel em apresentaes parenterais, com formulao
em unidades ou miligramas. A dose habitual de 3 a 5mg/kg/d, divididos a
Polimixinas
85
cada 8 ou 12 horas. A correspondncia entre miligramas e unidades varia de
acordo com o fabricante.
3. Espectro de ao e uso clnico
As polimixinas so atvas contra uma srie de bactrias Gram negatvas,
no entanto a sua toxicidade potencial restringe o seu uso s infeces cuja
resistncia do agente impea a utlizao de qualquer outro antmicrobiano
disponvel. Mais especifcamente, as polimixinas tm sido indicadas no trata-
mento de infeces por Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter bauman-
nii multrresistentes, inclusive a carbapenmicos. Alm disso, no possuem
atvidade contra os gneros Proteus, Providencia e Serrata.
A Klebsiella pneumoniae um aspecto parte no tratamento com polimi-
xinas e, por ser um enterofermentador como Proteus, Providencia e Serrata,
no tem boa destruio com polimixina. No entanto, a ausncia de antbit-
cos efcazes no tratamento de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC)
obrigou o uso desse antbitco no tratamento de KPC. Deve-se lembrar que
a droga no pode ser usada isoladamente para esse tratamento, pelo seu
espectro ruim para a bactria. A opo pela associao a aminoglicosdeos
coerente, mas o uso de outras drogas, como a tgeciclina, para stos adequa-
dos, deve ser preferido.
Dentre as infeces para as quais podem ser empregadas, destacam-se as
infeces da corrente sangunea, a pneumonia associada ventlao mec-
nica e as infeces do trato urinrio e de partes moles (sobretudo relaciona-
das a queimaduras).
Sua penetrao liqurica no adequada para o tratamento de infeces
no sistema nervoso central, porm, na ausncia de alternatva teraputca,
as polimixinas so usadas no tratamento de ventriculites e de meningites por
Gram negatvos, com destaque para as associadas derivao ventriculope-
ritoneal ou ventriculoexterna, em que alta a incidncia de Pseudomonas.
Existem formulaes especiais de polimixina B para uso tpico, como cre-
mes, pomadas, solues otolgicas e colrios, em associao a outros ant-
bitcos de espectros diversos. Ainda so muito utlizadas no tratamento de
ottes e de conjuntvites purulentas.
4. Efeitos adversos
O principal efeito adverso das polimixinas a nefrotoxicidade, que ocorre
em graus variveis na maioria dos pacientes que recebem essas drogas, es-
pecialmente pacientes crtcos e aqueles que apresentem disfuno renal de
base.
Outros efeitos colaterais menos descritos so a neuropata perifrica e o
bloqueio de placa neuromuscular, resultando em paresia global, tambm
mais incidentes em pacientes graves, j predispostos neuropata dos pa-
cientes crtcos.
86
CAPTULO 11
Tetraciclinas
1. Introduo
As tetraciclinas so antbitcos naturais e semissinttcos caracterizados
pela presena de um anel tetracclico em sua estrutura qumica. As primeiras
tetraciclinas isoladas foram a aureomicina (clortetraciclina), em 1947, a par-
tr de culturas de Streptomyces aureofaciens, e a terramicina (oxitetraciclina),
em 1950, a partr de culturas de Streptomyces rimosus. Da em diante, foi
possvel a identfcao do ncleo atvo comum a essas substncias a tetra-
ciclina base , que originou novos derivados, com espectro de ao e perfl
farmacocintcos mais favorveis para uso clnico.
Dentre os vrios compostos semissinttcos derivados da tetraciclina, os
que esto disponveis e so usados com mais frequncia no Brasil so a mi-
nociclina e a doxiciclina, classifcadas como tetraciclinas de longa ao, por
apresentarem meia-vida mais prolongada, melhor penetrao tecidual e
maior espectro antmicrobiano.
As tetraciclinas agem sobre a sntese proteica e impedem a ligao do RNA
transportador ao ribossomo, necessria agregao do aminocido trans-
portado ao peptdio nascente. Tal mecanismo lhes confere ao bacteriost-
tca. A resistncia, quando ocorre, causada por alterao de sto ribossmi-
co de ao e/ou bombas de efuxo.
2. Aspectos farmacolgicos
As tetraciclinas esto disponveis para usos oral e parenteral, e quase 100%
da dose de doxiciclina ou minociclina administrada so absorvidos no est-
mago e no intestno delgado, podendo chegar a 80% a absoro oral das de-
mais drogas do grupo.
A meia-vida varivel, sendo a doxiciclina e a minociclina as de meia-vida
mais prolongada: 18 e 20 horas, respectvamente. Tm boa penetrao teci-
dual e alcanam altas concentraes no fgado, no bao, na medula ssea,
nos ossos e nos dentes, bem como no lquido sinovial e na mucosa dos seios
paranasais. As concentraes tambm so teraputcas nos rins, nos mscu-
los, na pele, na saliva e no humor vtreo. Na bile, so encontradas em concen-
traes 5 vezes maiores que a srica.
A capacidade de penetrao maior para a doxiciclina e a minociclina, em
virtude das suas caracterstcas de lipossolubilidade e hidrossolubilidade.
Alm de todos os stos j mencionados, concentram-se bem na secreo
brnquica, nos rgos genitais femininos e na prstata. A doxiciclina atnge
concentrao pulmonar semelhante do soro, enquanto a minociclina tem
concentrao superior na parede da vescula biliar e nos intestnos.
As tetraciclinas de ao curta (tetraciclina, oxitetraciclina e clortetraciclina)
so excretadas pelos rins (60%) e pelas fezes (40%) e no devem ser adminis-
Tetraciclinas
87
tradas a pacientes com insufcincia renal, sob o risco de acidose metablica
e uremia. J a doxiciclina e a minociclina so metabolizadas parcialmente no
fgado. A doxiciclina tem eliminao basicamente fecal, sob a forma de um
metablito inatvo sobre a fora intestnal, no reabsorvvel. Somente 10% da
dose administrada sofrem eliminao renal.
As doses orais habituais de tetraciclina (sais cloridrato ou fosfato) para
adultos so de 250 a 500mg a cada 6 horas. A doxiciclina e a minociclina de-
vem ser prescritas na dose de 100mg a cada 12 horas.
3. Espectro de ao e uso clnico
As tetraciclinas so antbitcos de amplo espectro, com ao sobre um
grande nmero de gneros e espcies de bactrias. Seu uso atual limitado
pelos efeitos colaterais, especialmente intolerncia gastrintestnal. No entan-
to, ainda h diversas indicaes para as quais as tetraciclinas so drogas de
escolha ou alternatvas teraputcas.
Tabela 1 - Principais indicaes clnicas
Acne
Por sua ao contra Propionibacterium acnes, bactria envolvida nesta dermatopa-
ta de causa multfatorial, a doxiciclina e a minociclina podem ser inclusas em seu
esquema teraputco.
Brucelose
A doxiciclina a droga de escolha no tratamento das infeces por Brucella sp., em
associao estreptomicina nos primeiros 15 dias, de tempo total de 45 dias.
Clera
A gastroenterite grave provocada pelo Vibrio cholerae pode ser tratada com tetra-
ciclina na dose de 500mg a cada 6 horas por 3 dias ou, ainda, doxiciclina em dose
nica de 300mg.
Doenas sexualmente transmissveis
As tetraciclinas em partcular a doxiciclina esto indicadas no tratamento do
granuloma inguinal ou donovanose (Calymmatobacterium granulomats) e do lin-
fogranuloma venreo (Chlamydia trachomats) nas doses usuais, por pelo menos
21 dias; podem ser usadas nos tratamentos das infeces comuns por Chlamydia
trachomats e Ureaplasma urealytcum, como uretrites, vaginites, cervicites, epidi-
dimites e procttes, por um perodo de 7 dias; e podem ser inclusas nos esquemas
teraputcos para doena infamatria plvica feminina (cefriaxona + doxiciclina +
metronidazol); alm disso, consttuem alternatva teraputca para sflis em alrgi-
cos penicilina, devendo ser usadas por 14 dias em doses habituais.
Peste bubnica (Yersinia pests)
Como alternatva estreptomicina em casos leves, por 14 dias.
Pneumonia por Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae e psitacose (Chla-
mydia psitaci)
Tetraciclina ou doxiciclina por 10 a 14 dias, em associao a droga antpneumoccica
(cefalosporina).
Balantdase (Ballantdium coli) e dientamebase (Dientamoeba fragilis)
A tetraciclina uma das drogas de escolha para o tratamento destas protozooses, na
dose de 500mg a cada 6 horas por 10 dias.
88
Guia de Antbiotcoterapia
Doena de Lyme
Tanto a tetraciclina quanto a doxiciclina podem ser usadas no tratamento da fase
aguda da doena de Lyme (Borrelia burgdorferi), em doses usuais por 14 a 21 dias.
Infeces por Vibrio vulnifcus
O tratamento das infeces de partes moles com rpida evoluo para sepse rela-
cionadas a traumas penetrantes por espinhas ou barbatanas de peixe deve incluir
a doxiciclina no esquema teraputco, pois habitualmente so provocadas por esse
vibrio.
Infeces por Pasteurella multocida
O tratamento de celulites e abscessos relacionados a mordedura de co ou de gato
deve contemplar este bacilo Gram positvo na cobertura, pois est presente na fora
natural da boca desses animais. A tetraciclina consttui alternatva ao tratamento
dessas infeces, para as quais a amoxicilina-clavulanato a droga de escolha.
Malria
A malria por Plasmodium falciparum tem, como principal causa de recrudescncia ps-
-tratamento, as hemcias parasitadas que permanecem sequestradas nos capilares pe-
rifricos. A doxiciclina est indicada como esquizontcida sanguneo de ao lenta para
a erradicao dessas formas, aps o uso de um esquizontcida de ao rpida para a
reduo da parasitemia, como quinino, mefoquina ou derivados de artemisinina.
Febre maculosa
Provocada pela Ricketsia ricketsii, esta febre purprica infecciosa tem a doxiciclina
e o cloranfenicol como opes teraputcas. A doxiciclina pode, ainda, ser usada na
proflaxia de febre maculosa em indivduos picados por carrapatos em regies onde
estejam ocorrendo casos da doena.
Leptospirose
A droga de escolha para o tratamento das infeces por Leptospira interrogans
a penicilina cristalina, porm a doxiciclina pode ser utlizada proflatcamente em
indivduos que entraram em contato com guas potencialmente contaminadas por
urina de ratos, como as vtmas de enchentes.
4. Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos referem-se ao trato gastrintestnal, por into-
lerncia por via oral. Podem ocorrer nuseas, vmitos e diarreia. A hepatoto-
xicidade rara e relaciona-se com a esteatose microvesicular.
As reaes cutneas podem ocorrer por hipersensibilidade, desde um
exantema maculopapular fugaz at uma erupo fxa com formao de ves-
culas. A 1 manifestao mais comum e pode ser acompanhada por febre,
mal-estar e linfadenomegalia. So descritas reaes de fotossensibilidade,
desencadeadas por exposio luz ultravioleta, com leses eritematosas, hi-
perpigmentadas e descamatvas.
Quadros extremos podem simular porfria. As tetraciclinas so considera-
das os antmicrobianos com maior potencial fototxico, porm a incidncia
desse efeito menor com a doxiciclina e a minociclina quando comparadas
s demais tetraciclinas.
Um efeito adverso peculiar o acmulo na dentna e no esmalte dentrio,
provocando pigmentao irreversvel dos dentes e at mesmo hipoplasia de
Tetraciclinas
89
dentes em formao. Esse efeito uma das razes da sua contraindicao a
gestantes, lactantes e crianas menores de 8 anos. Nas primeiras, tambm
tm risco aumentado de hepatte e pancreatte.
5. Glicilciclinas: tgeciclina
As glicilciclinas so uma nova classe de antmicrobianos semissinttcos de-
rivados das tetraciclinas, de estrutura qumica semelhante da minociclina, e
foram desenvolvidas com o objetvo de superar os mecanismos de resistn-
cia a tetraciclinas, por isso tm espectro de ao semelhante ao dessas dro-
gas, porm so atvas mesmo contra agentes dotados de mecanismos de re-
sistncia. A nica droga dessa classe disponvel at o momento a tgeciclina.
Alm do espectro descrito para as tetraciclinas, as glicilciclinas tm-se
mostrado atvas in vitro contra Staphylococcus aureus metcilino-resistentes,
Enterococcus resistentes vancomicina e Streptococcus resistentes a penici-
linas. No entanto, ainda so necessrios estudos clnicos que validem defni-
tvamente seu uso em infeces por esses agentes.
A tgeciclina administrada por via intravenosa, na dose inicial de 100mg e,
sequencialmente, de 50mg, a cada 12 horas. Atnge concentraes pulmona-
res muito superiores srica, o que lhe confere grande utlidade para o trata-
mento de infeces nesse sto. A penetrao liqurica bastante varivel, e
no h estudos sufcientes que embasem seu uso para infeces do sistema
nervoso central. O uso em infeces do trato urinrio contraindicado, pois
a maior parte da droga eliminada pelas fezes, portanto no atnge concen-
traes urinrias teraputcas.
Os efeitos colaterais so nuseas, vmitos e diarreia. Assim como as tetracicli-
nas, contraindicada na gravidez e na lactao, pelas mesmas razes j descritas.
Seu amplo espectro inclui Gram positvos, mesmo os resistentes j citados,
alm de enterobactrias e anaerbios, inclusive Bacteroides fragilis. No entan-
to, seu uso como monoterapia emprica em infeces graves com potencial
resistncia limitado, pela precria atvidade contra Pseudomonas aeruginosa.
Esta droga teve sua importncia aumentada devido ao aumento da pre-
valncia de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC), sendo uma droga
efcaz contra essa bactria. Entretanto, deve-se ter cuidado ao utliz-la, j
que os nicos stos onde a presena de KPC pode ser tratada por esse antbi-
tco so pele e partes moles.
Atualmente, a tgeciclina encontra-se aprovada pela agncia regulatria
norte-americana (FDA) para as seguintes indicaes a adultos: infeces
complicadas de pele e de partes moles e infeces intra-abdominais no
complicadas. O uso em infeces intra-abdominais sempre discutvel, dado
a ausncia de ao do antbitco contra Pseudomonas.
O uso para pneumonia hospitalar no est aprovado em virtude da inat-
vidade contra Pseudomonas, e o uso para pneumonia de comunidade no
se justfca, pois existem drogas muito teis para tal fm, com menor custo e
maior histrico.
90
CAPTULO 12
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
1. Introduo
As sulfonamidas, as primeiras drogas com atvidade antmicrobiana intro-
duzidas na prtca mdica, a partr de 1932, so compostos derivados da sul-
fanilamida, uma molcula de estrutura qumica muito semelhante do cido
para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a sntese de cido fli-
co em clulas bacterianas. O cido flico, por sua vez, um cofator essencial
na sntese de purinas e, em ltma anlise, de DNA.
Por sua semelhana com a molcula de PABA, as sulfonamidas inibem de
forma compettva a enzima bacteriana deidropteroato-sintetase, que res-
ponsvel pela incorporao do PABA ao cido deidroflico (cido flico); des-
sa forma, bloqueia a sntese desse mesmo cido e, consequentemente, a sn-
tese de cido tetraidroflico, metabolicamente atvo (Figura 1). Tal inibio
altamente prejudicial sntese bacteriana de cidos nucleicos, uma vez que
as bactrias, ao contrrio de clulas eucaritcas, no utlizam cidos flicos
pr-formados e necessitam form-los a partr do PABA.
Figura 1 - Sntese do cido tetraidroflico a partr de PABA
Existem 6 grupos de sulfonamdicos, classifcados de acordo com a sua ab-
soro por via oral e a excreo (Tabela 1).
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
91
Tabela 1 - Derivados sulfonamdicos
Caracterstcas Tempos de ao Exemplos
Sulfas solveis de rpida absoro e ex-
creo
Curto
(6 horas)
- Sulfadiazina.
Sulfas solveis de rpida absoro e ex-
creo mais lenta
Intermedirio
(12 horas)
- Sulfametoxazol.
Sulfas solveis de rpida absoro e ex-
creo lenta
Prolongado
(24 horas)
- Sulfametoxipiridazina.
Sulfas solveis de rpida absoro e ex-
creo muito lenta
Ultraprolongado
(7 dias)
- Sulfadoxina;
- Sulfaleno.
Sulfas no absorvveis por via oral --
- Sulfaguanidinina;
- Sulfatalidina.
Sulfas de uso tpico --
- Sulfadiazina de prata;
- Sulfassalazina.
Atualmente, os principais derivados sulfamdicos em uso teraputco so a
sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir.
2. Sulfadiazina
A sulfadiazina uma sulfapirimidina, de rpidas absoro por via oral e
eliminao. Sua absoro facilitada em pH alcalino. Distribui-se em todos
os lquidos e tecidos orgnicos, inclusive no humor aquoso e no lquido cere-
brospinal. A droga eliminada pelo rim, principalmente por fltrao glome-
rular, diminuindo a sua concentrao srica em 6 horas.
A sulfadiazina a sulfa mais atva contra o Toxoplasma gondii. A associao
sulfadiazina e pirimetamina a teraputca de escolha para o tratamento das
formas agudas graves de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema
nervoso central em pacientes com doena pelo HIV). utlizada tambm na
proflaxia secundria da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo
concomitantemente na preveno de pneumonia por P. jiroveci (pneumo-
cistose).
Apresenta, ainda, atvidade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis,
embora no seja considerada droga de escolha para o tratamento da para-
coccidioidomicose no Brasil.
3. Sulfametoxazol-trimetoprima
A associao sulfametoxazol-trimetoprima est disponvel no Brasil nas
apresentaes sulfametoxazol(400mg)-trimetoprima(80mg) em comprimi-
dos para administrao por via oral e em ampolas para uso intravenoso. H
ainda a apresentao sulfametoxazol(800mg)-trimetoprima(160mg) para ad-
ministrao por via oral.
O sulfametoxazol (SMX) uma sulfonamida com mecanismo de ao j
descrito, e o trimetoprima (TMP) uma base fraca lipoflica, com ao bacte-
92
Guia de Antbiotcoterapia
riosttca. Liga-se reversivelmente e inibe a enzima bacteriana deidrofolato-
-redutase, alm de exercer o seu efeito num estado da biossntese do folato
imediatamente posterior ao estado em que atua o SMX, ocorrendo, assim,
uma ao sinrgica. Isoladamente, essas drogas so bacteriosttcas, porm
o efeito sinrgico da associao lhes confere uma atvidade bactericida.
A associao apresenta boa biodisponibilidade oral, e essa via representa
a maior parte de suas indicaes. Est disponvel tambm para uso intrave-
noso em infeces graves. Grandes quantdades de TMP e pequenas quan-
tdades de SMX passam da corrente sangunea para os lquidos interstciais
e outros lquidos orgnicos extravasculares. Entretanto, em associao, as
concentraes de TMP e SMX so superiores s Concentraes Inibitrias
Mnimas (CIMs) para a maioria dos agentes sensveis. A metabolizao he-
ptca, 20% do SMX e 50% do TMP sob a forma atva na urina.
O espectro de ao do SMX-TMP amplo, especialmente contra bactrias
Gram negatvas. No entanto, a resistncia crescente vem limitando suas in-
dicaes, em virtude do desenvolvimento de drogas mais atvas e de maior
estabilidade diante dos mecanismos de resistncia.
Tabela 2 - Principais bactrias que mantm sensibilidade a SMX-TMP
- Haemophilus infuenzae;
- Moraxella catarrhalis;
- Nocardia sp.;
- Burkholderia cepacia;
- Calymmatobacterium granulomats;
- Stenotrophomonas maltophilia;
- Yersinia enterocolitca;
- Escherichia coli;
- Salmonella typhi;
- Shigella sp.;
- Listeria sp.
Na presena de agentes sensveis, a associao pode ser feita no trata-
mento de infeces dos tratos respiratrios superior e inferior: exacerbaes
agudas de quadros crnicos de bronquite, bronquiectasia, faringite, sinusite,
otte mdia aguda em crianas; infeces do trato urinrio: cisttes agudas e
crnicas, uretrites, prostattes; infeces genitais em ambos os sexos, inclu-
sive uretrite gonoccica; infeces gastrintestnais, incluindo febre tfoide e
paratfoide, diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli; infeces da
pele e tecidos moles: piodermite, furnculos, abscessos e feridas infectadas.
Vale ressaltar que alta a incidncia de resistncia a SMX-TMP nessas si-
tuaes, portanto seu uso emprico, sem documentao de sensibilidade,
limitado. Por mecanismos pouco estudados, a associao atva contra o
fungo Pneumocysts jiroveci. O tratamento da pneumocistose em infectados
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
93
pelo HIV tornou-se a principal indicao clnica do SMX-TMP, por sua exce-
lente atvidade e a possibilidade de tratamento intravenoso em casos graves,
que pode ser concludo por via oral. A associao tl, ainda, na proflaxia
primria de pneumocistose e neurotoxoplasmose em intensamente imuno-
deprimidos (CD4 <200 clulas/mm
3
) e na proflaxia secundria de pneumo-
cistose at a reconsttuio da imunidade.
Cabe destacar ainda que a associao consttui uma das opes para o tra-
tamento das formas leves e moderadas de paracoccidioidomicose no Brasil.
Outras indicaes usuais esto listadas na Tabela 3.
Tabela 3 - Indicaes clnicas
- Isosporase;
- Nocardiose;
- Infeces por Stenotrophomonas maltophilia;
- Infeces por Burkholderia cepacia.
Os efeitos adversos mais frequentes so as reaes de hipersensibilidade
desencadeadas pelo SMX, geralmente caracterizadas por um exantema poli-
mrfco, que tende a desaparecer aps a suspenso da droga. Essas reaes
podem ser tardias aps o incio do tratamento. Podem ocorrer elevao de
transaminases associada aos fenmenos alrgicos e, mais raramente, nefrite
interstcial.
Um efeito comum, mas pouco lembrado das sulfas, a deposio de cris-
tais de sulfa nos rins, especialmente em pacientes que fazem uso prolongado
(como em proflaxias) ou em doses altas de sulfa (tratamento de toxoplas-
mose, pneumocistose etc.). Para esse perfl, a fm de evitar a deposio de
cristais nos rins e a consequente litase renal por sulfa, orienta-se o uso dirio
de bicarbonato de sdio (1 colher/d) para a alcalinizao da urina e a dimi-
nuio da deposio.
Em pacientes com insufcincia renal, existe grande difculdade na corre-
o adequada de doses, e uma 2 opo de tratamento deve ser discutda,
especialmente nos tratamentos com doses altas de sulfa.
94
CAPTULO 13
Antfngicos
1. Introduo
O reino Fungi ou Eumycota abrange organismos uni ou pluricelulares, com-
postos por clulas eucariotas, isto , com material gentco consttudo por
DNA envolto por membrana nuclear, e dotadas de organelas membranosas
(complexo de Golgi, mitocndrias e retculo endoplasmtco). A membrana
plasmtca lipoproteica rica em ergosterol.
Esses organismos apresentam parede celular consttuda por quitna e so
seres estritamente aerbios, hetertrofos, desprovidos de cloroplastos e clo-
rofla, portanto incapazes de realizarem fotossntese. Alm disso, nutrem-se
a partr de absoro e armazenam glicognio.
As clulas fngicas no formam tecidos verdadeiros. H organismos uni-
celulares, que crescem em colnias, denominados leveduras, e organismos
pluricelulares, que formam flamentos de clulas denominadas hifas e ema-
ranhados de hifas que consttuem o miclio so classifcados como flamen-
tosos. Por fm, algumas espcies se caracterizam por apresentarem a forma
miceliana flamentosa quando no ambiente e a forma de levedura quando
em parasitsmo so fungos denominados dimrfcos.
Tabela 1 - Principais gneros patognicos
Leveduriformes
- Candida;
- Cryptococcus;
- Malassezia;
- Pichia;
- Rhodotorula;
- Trichosporon.
Filamentosos
- Aspergillus;
- Cladosporium;
- Fusarium;
- Mucor;
- Penicillium;
- Sporothrix.
Dimrfcos
- Coccidioidis;
- Histoplasma;
- Loboa;
- Paracoccidioidis.
Antfngicos
95
Dentre a grande variedade de fungos conhecidos, cerca de 200 so capazes
de provocar micoses. A grande maioria de origem ambiental e infecta seres
humanos por inalao, ingesto ou inoculao direta.
Os fungos tm adquirido importncia mdica crescente medida que au-
menta o nmero de indivduos imunodeprimidos, como infectados por HIV,
transplantados e usurios de drogas imunossupressoras. A esse fato se deve
o aumento progressivo da incidncia de infeces fngicas oportunistas, por
agentes clssicos e por agentes habitualmente no considerados patogni-
cos para o homem. Alm disso, o aumento de sobrevida de pacientes crtcos,
o uso crescente de dispositvos invasivos e o uso indiscriminado de drogas
antbacterianas de amplo espectro tambm contribuem para o surgimento
de infeces fngicas invasivas.
A importncia mdica dos fungos e o nmero crescente de infeces por
esses agentes levaram ao desenvolvimento progressivo de drogas antfngi-
cas para uso clnico, com avanos signifcatvos recentes. As principais drogas
antfngicas de uso sistmico sero estudadas neste captulo.
Tabela 2 - Classes de drogas antfngicas
Polinicos
- Anfotericina B;
- Nistatna.
Azlicos
- Cetoconazol;
- Miconazol;
- Itraconazol;
- Fluconazol;
- Voriconazol;
- Posaconazol.
Pirimidinas fuoradas
- 5-fuocitosina.
Equinocandinas
- Caspofungina;
- Anidulafungina;
- Micafungina.
2. Anfotericina B
A anfotericina B uma molcula lipoflica polinica produzida por Strep-
tomyces nodosus, com importante propriedade antfngica. considerada
o antfngico com maior espectro de ao, agindo sobre um grande nmero
de espcies de fungos leveduriformes e flamentosos de importncia mdi-
ca, portanto com diversas indicaes clnicas para o tratamento de micoses
superfciais e invasivas.
96
Guia de Antbiotcoterapia
A - Mecanismo de ao
Por sua caracterstca lipoflica, a molcula da anfotericina B exerce sua at-
vidade antfngica por meio da insero na membrana plasmtca do fungo,
ligando-se s molculas de ergosterol. Em baixas concentraes da droga,
esse mecanismo aumenta a atvidade dos canais de potssio transmembrana
e, em altas concentraes, forma poros na membrana celular. O resultado
dessas alteraes a modifcao da permeabilidade seletva da membrana
plasmtca, o que compromete a sobrevida da clula.
importante ressaltar que a capacidade de ao da anfotericina sobre a
membrana plasmtca independe da diviso celular ou de qualquer atvidade
metablica do fungo, visto que seu sto de ligao est permanentemente
exposto. Essa caracterstca crucial para a rpida e intensa atvidade ant-
fngica da droga.
B - Formulaes
A 1 formulao de anfotericina, licenciada desde 1959, foi a anfotericina B
deoxicolato, que contm a droga atva associada ao sal deoxicolato de sdio.
Essa formulao insolvel em gua em pH fsiolgico e, por sua caracters-
tca lipoflica e pela afnidade por membranas, exerce atvidade tambm em
membranas celulares humanas, cuja expresso clnica mais importante a
nefrotoxicidade.
Com o objetvo principal de minimizar o efeito nefrotxico da anfotericina,
foram desenvolvidas formulaes da droga com excipiente lipdico. Atual-
mente, esto disponveis 3 desses compostos: anfotericina B disperso coloi-
dal, complexo lipdico e lipossomal.
A anfotericina B disperso coloidal (ABCD Amphocil) um composto de
anfotericina B com sulfato de colesterol em quantdades equimolares, for-
mando partculas coloidais. O resultado, deste modo, so molculas da droga
agregadas a molculas lipdicas, formando uma disperso lipoflica.
J na anfotericina B complexo lipdico (ABLC Abelcet), as molculas es-
to complexas a molculas de fosfatdilcolina e fosfatdilglicerol, formando
uma suspenso lipdica em que cada molcula de anfotericina est ligada a
uma molcula de excipiente.
Por fm, na anfotericina B lipossomal (LAmB Ambisome), a droga
processada com vrias molculas de lecitna-colesterol-fosfatdilglicerol, de
maneira a formar um lipossoma, isto , uma vescula lipoflica unilamelar
contendo a molcula de anfotericina em seu interior. Dessa maneira, toda a
superfcie da molcula est recoberta pelo excipiente lipdico, o que diminui
o seu potencial de toxicidade.
Essas formulaes apresentam espectro de ao sobreponveis, porm
com perfs farmacocintcos diferentes. Aparentemente, os resultados tera-
putcos so similares, no entanto necessria a validao de seu uso para
cada indicao clnica da anfotericina.
Antfngicos
97
A nefrotoxicidade e a hipocalemia das formulaes lipdicas so signifcat-
vamente menores, todavia devem ser consideradas. Outros efeitos adversos
da anfotericina no esto minimizados nas novas formulaes.
Apesar da menor toxicidade dessas apresentaes, sua efccia no me-
lhor do que a da anfotericina B convencional. Como em apresentaes lipos-
somais, a dose usada diariamente maior, e a toxicidade renal no muito
diferente da apresentao convencional quando se utliza a medicao em
longo prazo.
C - Aspectos farmacolgicos
A anfotericina B desprende-se do sal deoxicolato to logo infundida na
corrente sangunea e liga-se a protenas plasmtcas, principalmente a beta-
-lipoprotena, provavelmente complexa ao colesterol dessa molcula. Assim,
carreada at os tecidos, rapidamente deixa a corrente sangunea, ligando-
-se s membranas celulares teciduais, e deposita-se no fgado e em outros
rgos, de onde volta a ser liberada lenta e gradualmente na corrente sangu-
nea. A maior parte degradada in situ, e apenas parte sofre eliminao renal
e biliar. Podem ocorrer at 40% de eliminao renal lentamente, medida
que h a recirculao da droga. Os nveis sricos permanecem detectveis
at 7 semanas aps a suspenso.
H uma boa distribuio e penetrao tecidual, inclusive em fuidos orgni-
cos de stos infamados. A penetrao liqurica muito baixa. Tambm no
h boa penetrao em ossos e em msculos.
A dose habitual de anfotericina B deoxicolato varia entre 0,3 e 1mg/kg/d,
dependendo da infeco e do sto acometdo. A droga deve ser diluda em
soro glicosado a 5% e administrada em infuso lenta, em dose nica diria.
As formulaes lipdicas tm perfs farmacocintcos diferentes entre si.
Em geral, as concentraes sricas so mais altas e prolongadas, pois as dro-
gas levam mais tempo para se ligarem s membranas e deixarem a corrente
sangunea. As concentraes teciduais variam de acordo com o tecido, de
90% menores a 500% maiores quando comparadas anfotericina B deoxi-
colato. Nos rins, a concentrao de 80 a 90% menor com as formulaes
lipdicas do que as observadas para o deoxicolato. O complexo lipdico atnge
as maiores concentraes pulmonares entre as formulaes.
A anfotericina lipossomal tem, como caracterstca, atngir altas concentra-
es no interior dos macrfagos, uma vez que os lipossomas so fagocitados
por essas clulas. Essa caracterstca sugere uma grande utlidade no trata-
mento de infeces intracelulares.
D - Espectro de ao e uso clnico
A anfotericina B considerada o antfngico de maior espectro, incluindo
leveduras e fungos flamentosos, e est indicada no tratamento da maioria
das micoses sistmicas, especialmente as formas clnicas mais graves. Ape-
98
Guia de Antbiotcoterapia
sar de existrem poucos estudos que demonstrem a equivalncia clnica das
formulaes lipdicas, estas tm sido utlizadas com sucesso em indicaes
sobreponveis ao deoxicolato.
Tabela 3 - Indicaes clssicas
Micoses sistmicas
- Candidase invasiva;
- Criptococose;
- Aspergilose;
- Zigomicose;
- Formas graves de paracoccidioidomicose;
- Formas graves de histoplasmose.
Teraputca emprica neutropenia febril
- Febre persistente por mais de 5 dias, em pacientes com suspeita de infeco fn-
gica resistente a fuconazol ou uso recente de fuconazol [pelo ultmo consenso de
neutropenia febril (2011), a anfotericina lipossomal a 3 opo, atrs da caspo-
fungina e do voriconazol].
Micoses superfciais
- Refratrias ao tratamento com outros antfngicos.
Existem alguns fungos com sensibilidade reduzida anfotericina, como
Candida lusitaneae, Fusarium sp., Trichosporon sp., alm de alguns feo-hifo-
micetos (fungos pigmentados).
E - Efeitos adversos
Reaes adversas podem acontecer durante a infuso, no relacionadas
hipersensibilidade, provavelmente desencadeadas pela induo da sntese
de mediadores infamatrios, como TNF, interleucina e prostaglandina E2.
Essa reao imediata e geralmente caracteriza-se por mal-estar, calafrios,
at mesmo febre e dor torcica. Em geral, contornada com uso de ant-his-
tamnico, ant-infamatrios no esteroides e cortcoides em baixas doses,
mas em algumas situaes motva a suspenso da droga.
A anfotericina bastante irritatva para o endotlio venoso e com fre-
quncia causa trombofebite qumica, quando infundida em veia perifrica.
So necessrios a remoo do dispositvo de acesso venoso e o tratamento
com compressas quentes locais e ant-infamatrios no esteroides. Alguns
autores recomendam a heparina precedendo a infuso de anfotericina para
a preveno de trombofebite.
Como descrito, a principal toxicidade da anfotericina B a nefrotoxicidade.
Ocorre diminuio da fltrao glomerular dose-dependente, em virtude da
diminuio de fuxo sanguneo por vasoconstrio da arterola aferente por
ao direta da droga. H ainda leso tubular direta, que gera uma tubulopata
perdedora de potssio. O resultado a reduo do clearance de creatnina
acompanhada de hipocalemia e, mais raramente, uremia e acidose tubular
Antfngicos
99
renal. Em doses mais altas, podem ocorrer necrose tubular aguda, leso de
membrana basal e perda defnitva da funo do nfron.
Recomendam-se a diluio mxima da droga e a expanso volmica com
soluo salina em infuso rpida antes e depois da administrao, o que tem
algum efeito protetor para a nefrotoxicidade. Alguns estudos tm demons-
trado reduo de toxicidade renal com infuso contnua em 24 horas, mas
essa forma de administrao ainda no tem sido utlizada rotneiramente. As
formulaes lipdicas apresentam menor toxicidade renal, especialmente a
anfotericina lipossomal.
H ainda toxicidade hematolgica, sobretudo sobre a srie eritroctca. A
anemia deve-se tanto reduo de eritropoetna consequente da toxicidade
renal quanto mielotoxicidade direta. A anemia isolada o fenmeno he-
matolgico mais comum, mas pode haver pancitopenia. H descrio, ainda,
de cardiotoxicidade, sobretudo alteraes de conduo, e mais raramente
diminuio da contratlidade miocrdica.
As reaes de hipersensibilidade so raras e, quando ocorrem, incluem
broncoespasmo e taquidispneia.
3. Azlicos
Os azlicos so compostos sinttcos caracterizados pela presena de um
anel imidazlico em sua estrutura qumica, que lhes confere atvidade ant-
fngica. Seu mecanismo de ao relaciona-se inibio de sntese de ergos-
terol componente essencial da membrana plasmtca fngica por meio
da inibio da enzima C-14-alfa-lanosterol-demetlase. Esse mecanismo lhes
confere atvidade fungisttca.
O 1 derivado azlico desenvolvido foi o cetoconazol, e, a seguir, manipula-
es do anel imidazlico deram origem a compostos denominados triazlicos,
com menor toxicidade, menor interao com outras drogas e maior espectro.
A seguir, as peculiaridades de cada droga deste grupo.
A - Cetoconazol
O cetoconazol est disponvel para uso por via oral, e sua biodisponibilida-
de varivel por essa via. solvel em pH cido (<3) situao em que apre-
senta melhor absoro , por isso a sua biodisponibilidade intensamente
afetada pela integridade do trato gastrintestnal e pela alimentao do pa-
ciente. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou de inibidores de bomba
de prtons prejudica a absoro e a efccia teraputca do cetoconazol.
Sua metabolizao ocorre no fgado, com eliminao biliar, e a eliminao
renal muito baixa, por essa razo apresenta importante hepatotoxicidade,
seu principal efeito adverso.
A distribuio e a penetrao teciduais so variveis e dependentes do n-
vel srico. Em geral, h boa concentrao nos pulmes, na pele e na secreo
vaginal.
100
Guia de Antbiotcoterapia
O espectro de ao amplo e inclui leveduras, fungos flamentosos e
dimrfcos. Seu uso clnico tem diminudo em virtude de absoro errt-
ca, maior toxicidade e maior potencial de interao medicamentosa quan-
do comparado aos azlicos mais modernos. No entanto, seu baixo custo
e a indisponibilidade de outras drogas em servios de recursos limitados
o mantm na prtca clnica. Ainda amplamente utlizado em formula-
es tpicas. Deve, no entanto, ser desencorajado para infeces habituais,
exatamente pela toxicidade e pela inferioridade a outros azlicos, como o
fuconazol.
As principais indicaes clnicas so:
- Doenas endmicas em imunocompetentes, em suas formas mais leves
e localizadas, como as formas crnicas mucosas unifocais ou pulmonares
de paracoccidioidomicose, e a forma pulmonar da histoplasmose. Nessas
indicaes, vem sendo substtudo pelo itraconazol;
- Candidase mucocutnea crnica e candidase oral: quando indicado tra-
tamento sistmico para essas entdades, uma opo teraputca. No
entanto, por sua excelente atvidade contra o gnero Candida e sua to-
xicidade bastante inferior, o fuconazol tem sido muito mais empregado
nessas situaes.
As formulaes tpicas do cetoconazol esto indicadas nas dermatoftoses
(tnhas e onicomicoses) e na pitrase versicolor (Malassezia furfur).
B - Fluconazol
O fuconazol apresenta diversas vantagens quando comparado ao cetoco-
nazol: est disponvel em formulaes por vias oral e intravenosa; a absoro
oral muito boa e estvel e confere concentraes sricas semelhantes s
obtdas com administrao intravenosa; no sofre metabolizao heptca,
portanto tem potencial hepatotxico muito menor; apresenta menor intera-
o medicamentosa; tem excelente penetrao no sistema nervoso central,
com concentrao liqurica de at 70% da srica.
O espectro principal diz respeito s leveduras. a droga de escolha no
tratamento de infeces por Candida, tanto superfciais quanto invasivas.
importante ressaltar que algumas espcies desse gnero apresentam sen-
sibilidade reduzida ao fuconazol como Candida glabrata , e o sucesso
teraputco, nesse caso, depende do aumento das doses administradas (sen-
sibilidade dose-dependente). A Candida krusei intrinsecamente resistente
ao fuconazol.
O tratamento emprico de infeces da cavidade abdominal relacionadas
cirurgia com transeco do trato gastrintestnal inclusive, sepse de foco
abdominal pode requerer o uso de fuconazol, dada a alta incidncia de
Candida como componente da fora polimicrobiana presente nessas infec-
es. O mesmo pode acontecer em casos de choque sptco refratrio a an-
tmicrobianos de amplo espectro, em pacientes com fatores de risco para
Antfngicos
101
candidemia, como internao em UTI, cirurgia gastrintestnal, colonizao
por Candida em mltplos stos, uso de dieta parenteral, neutropenia, pre-
maturidade e amniorrexis prematura.
Em transplantados de medula ssea, a alta incidncia de infeces por
Candida justfca o uso como proflaxia primria delas.
O fuconazol tambm apresenta excelente atvidade contra Cryptococcus
neoformans e, por sua alta penetrao liqurica, est recomendado no tra-
tamento de neurocriptococose, seja por via intravenosa na fase de induo
em pacientes que apresentem toxicidade importante com anfotericina ,
seja por via oral nas fases de consolidao e manuteno. Quanto aos imuno-
deprimidos, a proflaxia secundria de criptococose feita com essa droga.
C - Itraconazol
O itraconazol apresenta espectro sobreponvel ao do cetoconazol, porm
com maior atvidade, especialmente para fungos flamentosos, incluindo
Aspergillus sp. Sua metabolizao heptca implica potencial hepatotxico,
porm minimizado em relao ao cetoconazol. Em todas as suas indicaes
clnicas, pode substtuir o cetoconazol por via oral.
A maior limitao de uso em nosso meio refere-se apresentao farma-
cutca disponvel. Enquanto outros pases contam com apresentaes intra-
venosa e oral e suspenso, no Brasil est disponvel apenas a apresentao
oral em cpsulas. A absoro e a biodisponibilidade dessa apresentao so
errtcas bastante inferiores formulao em suspenso e com nveis
sricos imprevisveis, no comparveis aos obtdos com a administrao in-
travenosa. Essas caracterstcas difcultam o uso para infeces graves ou dis-
seminadas em nosso meio.
As principais indicaes clnicas referem-se s micoses endmicas, como
formas crnicas de paracoccidioidomicose, ou formas agudas moderadas;
formas pulmonares de histoplasmose; esporotricose (Sporothrix schenckii);
cromomicose (Fonsecaea pedrosoi); feo-hifomicoses (Exophiala, Phialopho-
ra, Cladosporium); eumicetomas.
Pode ser usado, ainda, no tratamento de dermatoftoses extensas ou cut-
neas disseminadas em pacientes com AIDS e na proflaxia secundria de his-
toplasmose em tais indivduos. E, assim como a anfotericina B, tem atvidade
contra Leishmania sp. e consttui-se em alternatva no tratamento da leish-
maniose tegumentar.
D - Voriconazol
O voriconazol o mais moderno azlico disponvel no mercado e apresenta
diversas vantagens em relao aos j descritos. Diferentemente do cetocona-
zol e do itraconazol, conta com excelente biodisponibilidade oral, com nveis
sricos comparveis administrao intravenosa. A despeito da metaboliza-
o heptca, a incidncia de hepatotoxicidade baixa.
102
Guia de Antbiotcoterapia
Seu uso por via oral limitado apenas a pacientes que no possuem, com
integridade do trato gastrintestnal, os distrbios de absoro intestnal. A
formulao intravenosa limitada a pacientes com insufcincia renal, pois
seu excipiente a ciclodextrina pode acumular-se e gerar toxicidades entre
indivduos com clearance de creatnina <50. No contraindicado o uso da
formulao oral nessa situao, desde que a gravidade da infeco e a condi-
o clnica do paciente o permitam.
O espectro amplo contra leveduras, fungos flamentosos e dimorfos, in-
cluindo fungos de importncia crescente em imunodeprimidos como As-
pergillus, Fusarium e Scedosporium e boa atvidade contra espcies com
sensibilidade anfotericina intrinsecamente reduzida.
Em relao ao espectro, a limitao diz respeito sua inatvidade contra
zigomicetos (Mucor, Rhizopus, Absidia, Rhizomucor) fungos flamentosos
responsveis por infeces invasivas graves em neutropnicos. Desta forma,
deve ser usado com cautela na terapia emprica de infeces invasivas por
fungos flamentosos provveis ou comprovados. Essa caracterstca vem mo-
tvando ampla discusso cientfca sobre a sua utlidade para a proflaxia de
infeces fngicas em neutropnicos e transplantados, pela possibilidade de
aumento de incidncia de infeces por zigomicetos.
Tem sido utlizado, ainda, no tratamento de candidases superfciais no
responsivas ao fuconazol, e candidase invasiva, incluindo candidemia.
Segundo o consenso de neutropenia febril de 2011, da Sociedade Americana
de Doenas Infecciosas (IDSA), o voriconazol a 2 opo no tratamento em-
prico de infeces fngicas em neutropnicos febris (atrs apenas das equi-
nocandinas). Em pacientes neutropnicos febris ps-transplante de medula
ssea, passa a ser a 1 opo pelo alto risco de aspergilose nessa populao.
Em nosso meio, o voriconazol ainda limitado pelo alto custo.
E - Posaconazol
Trata-se, provavelmente, do azlico mais potente j lanado, no dispon-
vel ainda no Brasil, mas com previso de lanamento para 2012. Tem espec-
tro de ao semelhante ao do voriconazol, com maior potncia em algumas
leveduras. Tambm no trata adequadamente zigomicetos.
Apresenta como maior inconveniente a apresentao apenas via oral, com
necessidade de uso em conjunto com alimentos para melhorar a absoro.
Tem sido discutdo seu uso em proflaxia ps-transplantes de medula, pelo
uso via oral e pela boa cobertura para Aspergilose, Fusarium e Scedosporium.
4. Equinocandinas
A - Caspofungina
A caspofungina (Cancidas) foi a 1 equinocandina licenciada para uso,
inaugurando essa classe de antfngicos. Trata-se de um lipopeptdio cclico
Antfngicos
103
sinttco, com capacidade de inibir a sntese de 1-3-B-D-glucana, principal
componente da parede celular da maioria dos fungos. A inibio da snte-
se desse componente compromete a integridade da parede celular, altera a
morfologia da clula fngica e, em ltma anlise, leva sua lise.
uma droga de boa penetrao tecidual e metabolizao heptca. Seu es-
pectro de ao principal contra leveduras do gnero Candida, com excelen-
te atvidade, exceto para Candida parapsilosis e Candida guilliermondii, que
apresentam sensibilidade reduzida, porm aparentemente sem relevncia
clnica nos estudos realizados at o momento. Tem atvidade, ainda, contra
Aspergillus sp., porm menos intensa que a da anfotericina e do voriconazol,
pois s atua nas hifas em crescimento e no tem atvidade sobre formas la-
tentes.
Assim, as indicaes clnicas resumem-se a infeces por Candida e As-
pergillus. A entrada no mercado de 2 novas equinocandinas fez despencar o
custo desse antfngico e o tornou mais acessvel na prtca diria. As equi-
nocandinas so a 1 opo no tratamento de infeces fngicas em neutro-
pnicos febris (pensando em candidemia como a infeco fngica mais co-
mum nesta populao), e, por ser a equinocandina mais antga e com maior
experincia de uso, a caspofungina recomendada pela IDSA como 1 opo
nesses casos.
Alm disso, no apresenta ao contra Cryptococcus e Trichosporon e no
tem ao contra outros flamentosos alm do Aspergillus. A droga meta-
bolizada no fgado. No existem concentraes na urina nem no liquor de
nenhuma equinocandina. Portanto, nessas situaes, outra classe de ant-
fngicos deve ser usada.
A caspofungina est liberada para uso em todas as idades, a partr de 3
meses de vida (poucos estudos em neonatos), e os efeitos adversos so mni-
mos. No h toxicidade renal, e a hepatotoxicidade rara, mas em pacientes
com insufcincia heptca grave esta equinocandina deve ser evitada. Po-
dem ocorrer ainda reaes de hipersensibilidade, mas tambm infrequentes.
B - Anidulafungina
A anidulafungina (Ecalta) foi a 2 equinocandina aprovada no Brasil, de
caracterstcas muito semelhantes caspofungina. um fungicida contra
Candida, incluindo as espcies resistentes a outros antfngicos, como C.
glabrata e C. krusei. Tambm inatva contra Cryptococcus, Trichosporon e
outros fungos flamentosos que no o Aspergillus, o qual consegue eliminar,
e foi inicialmente liberada pelo FDA para tratamento da candidase esofgica,
candidemia e outras infeces complicadas causadas por Candida.
utlizada na dose de 200mg IV no 1 dia seguida de 100mg/d a partr do
2 dia para candidemias. No caso de candidase esofgica, a dose de 100mg
no 1 dia e de 50mg a partr do 2. No liberada para uso em crianas
(ao contrrio da caspofungina, que pode ser utlizada a partr de 3 meses) e,
104
Guia de Antbiotcoterapia
como todas as equinocandinas, no se concentra na urina e no liquor.
Tem poucos efeitos colaterais, assim como todas as equinocandinas, e no
tem contraindicao mesmo em se tratando de pacientes com insufcincia
heptca grave, ao contrrio da caspofungina.
C - Micafungina
Equinocandina disponvel no Brasil a partr do fnal de 2011, a micafun-
gina tem as mesmas caracterstcas das equinocandinas anteriores no que
diz respeito ao espectro de ao, no entanto apresenta custo de 3 a 4 vezes
menor que a caspofungina, a mais custosa das equinocandinas, o que deve
disseminar seu uso.
As caracterstcas de concentrao e de espectro de ao so as mesmas
das 2 drogas anteriores, e ao contrrio delas liberada para uso mesmo em
neonatos.
A dose preconizada de 150mg/d IV para esofagite por Candida. Sem dose
de ataque, como as outras equinocandinas, para candidemias a dose preco-
nizada de 100mg/d IV. No caso de proflaxia ps-transplante de medula, a
dose de 50mg/d IV.
Tem interao apenas com nifedipino e sirolimo (aumenta os nveis de am-
bos se usada em conjunto).






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