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Neoplasias Mieloproliferativas crnicas

Parte II
Anouchka Lavelle

LEUCEMIA MIELOIDE
CRNICA

EPIDEMIOLOGIA

Representa 15% a 20% das leucemias em adultos


Incidncia anual de 1 a 2 casos / 100.000
Leve predomnio no sexo masculino

Idade mdia apresentao de 50 a 60 anos


Fator de risco: exposio radiao ionizante, parece no haver
predisposio familiar
Estimativa de mais de 250.000 pacientes vivendo com LMC nos EUA, por
volta de 2040.

BCR-ABL e cromossoma Ph
Resultado de uma translocao recproca
entre os cromossomos 9 e 22,
t(9;22)(q34;q11), dando origem a um
cromossomo 22 anormal = cromossoma
Ph
Formao de uma protena de fuso BCRABL que inclui um domnio enzimtico do
ABL normal, uma tirosina-quinase com
atividade cataltica.
Esta tirosina-quinase desregulada ativa
vias celulares que levam proliferao
no controlada de granulcitos maduros
e em maturao, com diferenciao
preservada

MANIFESTAES CLNICAS
Curso clnico trifsico:
Fase crnica: 85% dos casos ao diagnstico
Fase acelerada: diferenciao neutroflica prejudicada e leucometria de difcil
controle
Crise blstica: proliferao de blastos mielides ou linfides de maneira
descontrolada. Pode envolver tecidos extramedulares
20-50% assintomticos
Sintomticos:
Fadiga - 34%
Sangramento 21%
Perda de peso e sudorese - 20%
Plenitude abdominal 15%
Esplenomegalia (com ou sem periesplenite e/ou infarto esplnico) -76%
Laboratorio:
Leucocitose > 100.000/mm - at 72% dos pacientes
Trombocitose de at 700.000/mm - at 34%.
Hiato leucmico: Percentual maior de mielcitos do que metamielcitos
Fosfatase alcalina leucocitria (FAL) baixa excluir reao leucemide
Basofilia absoluta universal
Eosinofilia - 90%.

HEMATOSCOPIA
Hematoscopia: mostra virtualmente todas as clulas da srie neutroflica,
desde mieloblastos at neutrfilos maduros, com blastos em menos de 2%
na fase crnica da doena.

1. Neutrfilo segmentado
3. Mielocito
4. Promielocito

1. Mieloblasto
2. Promielocito
3. Mielocito
4. Eosinofilo
5. Basofilo

MEDULA SSEA
Hiperplasia granuloctica com padro de maturao preservada
Aumento da fibrose reticulnica e da vascularizao
Megacaricitos com ncleo hipolobulado (chamados de megacaricitos
anes) que no so to pequenos como micromegacaricitos displsicos.
Blastos: 10 - 19% = fase acelerada; > 20% = blstica

Fase crnica

CRISE BLSTICA

SP crise blstica
mielide (60-70%)

MO - crise blstica
linfide (20-30%)

CITOGENTICA
Translocao tpica - 90 - 95%: t(9;22)(q34;q11)
Translocaes variantes e/ou complexas minoria: (9;14;22)

BIOLOGIA MOLECULAR

RT-PCR qualitativo
p 190 LMC (pior prognstico) ou LLA Ph+
p 210 LMC tpica

p 230 Leucemia neutroflica crnica


RQ-PCR quantitativo

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Reao leucemide leucocitose com desvio esquerda como resposta
infeco; neutrfilos com granulao toxica, FAL elevada e uma causa bvia
para a neutrofilia.
Leucemia mielomonoctica juvenil desordem rara e fatal da infncia,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, palidez, febre e erupo cutnea. A
monocitose comum, assim como a monossomia do 7, e rara progresso
para leucemia aguda.
Leucemia
mielomonoctica
crnica

neoplasia
mielodisplsica/mieloproliferativa com superproduo de moncitos e
neutrfilos displsicos, alm de anemia e trombocitopenia. A medula ssea
mostra displasia dos trs setores.
Outras malignidades cromossomo Philadelphia-positivo
LLA precursor B - 20 a 30% dos adultos e 5 a 10% das crianas
LMA 1% dos adultos
Mieloma Mltiplo
Linfoma No-Hodgkin de clulas B.
Outras neoplasias mieloproliferativas

EVOLUO CLNICA
Fase crnica

Fase Acelerada

Fase Blstica

<10% de blastos SP ou MO

10 a 19% blastos SP ou MO

>30% de blastos na MO
> 20% de blastos no SP

<20% de basfilos

>20% basfilos

Doena Extramedular
(sarcoma mielide, sarcoma
granuloctico ou cloroma)

Evoluo clonal ao
diagnstico

Plaq>1.000.000 apesar do
tratamento

Grandes focos ou
aglomerados de blastos na
BMO

Plaq >1000000/mm3 antes


do tratamento

Plaq<100.000 (no pelo


tratamento)

Esplenomegalia e
leucocitose progressivas
Anormalidade
cromossomial adicional
Vardiman, JW, et al. Blood 2002; 100:2292

TRATAMENTO

1800 Arsnico
1900 Radioterapia
Paliativos
1953 Bussulfan
1960 Hidroxiuria
1980 Transplante de medula ssea
1983 Interferon-alfa
1997 Interferon + Citarabina
1990 Desenvolvimento de TKIs
1998 - Primeiro uso clnico do Imatinibe
2002 TKIs segunda gerao

Curativo

TKI 1a linha - IMATINIBE


Primeiro inibidor aprovado
Posologia: 400mg/dia para adultos em fase crnica, 600mg/dia se fase
acelerada ou crise blstica
Orientao: Tomar aps uma refeio leve com um copo cheio de gua.
Efeitos adversos:
Edema (60%)
Nuseas (55%)
Cimbras musculares (50%)
Erupes cutneas (30%)
Diarria (30%)
Neutropenia G 3-4 (35%)
Leucopenia G 3-4 (25%)
Trombocitopenia G 3-4 (20%)
Anemia G3-4 (<10%)
Maioria dos pacientes na fase crnica tem uma resposta inicial excelente
atingindo sua melhor resposta dentro do primeiro ano de tratamento.

TRATAMENTO

TRATAMENTO AT QUANDO?
Update do
estudo STIM
The Lancet
Oncology,
2010;11(11)

CRITRIOS DE RESPOSTA

Resposta
Hematolgica

Resposta
Citogentica

Resposta
Molecular

Plaquetas: <450 109/L

Completa 0 %

Completa 0,01%

Leuccitos: <10 x 109/L

Parcial 1 a 35%

Maior 0,1%

Ausncia de clulas
imaturas

Menor 36 a 65%

<5% basfilos

Mnima 66 a 95%

Bao no palpvel

Nenhuma >95%
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

MONITORIZAO DA RESPOSTA
Exame

Monitoramento

Hemograma

Diagnstico 15/15 dias at RHC e 3/3 meses ou quando


necessrio

Citogentica

Ao diagnstico, 3 meses, 6 meses, 6/6 meses at RCC.


Caso aumento do RQ-PCR confirmado
Anemia, leucopenia ou trombocitopenia inexplicadas

RQ-PCR

3/3 meses at RMM

Mutao

Resposta subtima ou falha.


Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Resultados - Imatinibe

Resultados - Imatinibe
IRIS 8 anos de seguimento (Deininger, Blood, 2009, 114:1126)

81% de SLE
92% de SLP
85% de SG
93% se forem considerados apenas os bitos por LMC
No entanto
45% descontinuou o tratamento com Imatinibe
24% falhou em alcanar RCC nos primeiros 18 meses de tratamento
10% perdeu a RCC nos primeiros 5 anos de seguimento
1/3 dos pacientes necessitou de modificao da estratgia teraputica

Resultados - Imatinibe

AVALIAO DA RESPOSTA Leukemia Net

3
meses

6
meses

12
meses

18
meses

tima

RHC e
Ph<65%

RCP
(Ph<35%)

RCC
(Ph 0%)

RMM

Subtima

Ph>95%

< RCP
(Ph>35%)

< RCC
(Ph>1%)

< RMM

Falncia

<RHC

Sem RC
(Ph>95%)

< RCP
(Ph>35%)

< RCC
(Ph>1%)

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Pesquisa de mutao do ABL

DASATINIBE
POSOLOGIA:
Fase Crnica 100mg/ dia (2 cpsulas de 50mg tomadas juntas 1 vez ao
dia).
Fase Acelerada ou Crise Blstica 140 mg (2 cpsulas de 50mg + 2
cpsulas de 20 mg tomadas juntas 1 vez ao dia)
No sofre interferncia com as refeies.
Produz respostas mais rpidas e profundas que o imatinibe.
Uso em 1 linha:
Aprovada pelo FDA
Mesma dose.
90% RCC em 3 meses
Menor taxa de transformao
Efeitos adversos:
Nuseas, vmitos
Erupes cutneas
Mialgia
Derrame pleural
Neutropenia (21%) e trombocitopenia (10%) ambos em grau 3/4

NILOTINIBE
Posologia 400 mg (2 cpsulas de 200 mg) 2 vezes ao dia.
Deve ser ingerido com o estmago vazio. Nenhum alimento deve ser
consumido por pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois do medicamento ser
ingerido.
Uso em 1a linha:
Aprovado pelo FDA
300mg 2x/dia
90% RCC em 3 meses
Menor taxa de transformao.
Efeitos adversos:
Erupo cutnea (5%)
Dor ssea/muscular/articular (4%) e prurido (4%)
Nuseas, diarria e vmito pouco comuns.
Hiperbilirrubinemia (16%), aumento de transaminases (8%), aumento da
lpase (8%) e da gama-GT (7%).
Neutropenia (12%), trombocitopenia (11%)
Pode prolongar o intervalo QT (<1%)

Pacientes, (%)

Resposta ao Nilotinibe

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

85%

90%
72%
59%

155
55
Resistentes ao Intolerantes
Todos*
Imatinibe
ao Imatinibe

321

RHC

321
Todos

56%

226
Resistentes ao
Imatinibe

66%

95
Intolerantes
ao Imatinibe

RCM

44%

41%

321

226
Resistentes
ao Imatinibe

Todos

RCC

* Pacientes que atingiram (sem RHC na avaliao inicial) ou mantiveram RHC (tinham RHC na entrada do estudo).
Pacientes sem RHC na avaliao inicial.

Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.


Kantarjian HM, et al. Blood. 2009;114(22):1278-1279 [abstract 3298].

51%

96
Intolerantes ao
Imatinibe

Sobrevida livre de progresso

Patients Without Progression to AP/BC, %

84%

64%

100
90

80
70
60
50

40
30
20

Pt Evt Cen
All patients: 321 94 227
Censored observations

10
0
0

12

15

18

21

24

27

30

Months Since Start of Treatment

Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.

33

36

Sobrevida Global (N = 321)

87%
100
90

Patients Alive, %

80
70
60
50
40

30
20

Pt Evt Cen
All patients: 321 44 277
Censored observations

10
0
0

At-Risk : Events
321 : 0

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Months Since Start of Treatment


314 : 3

294 : 15

274 : 27

223 : 39

Taxa de sobrevida global estimada aos 24 meses: 87%


Kantarjian HM, et al. Blood. 2011;117(4):1141-1145.

0 : 44

TKIs

Resposta 3a Imatinibe

Dasatinibe

Nilotinibe

RCC

58%

78%

76%

RMM

44%

76%

73%

RMC

32%

52%

59%

SLE

85%

95%

95%

Recomendao para TKI 2a gerao


Precaues
(Ao diagnstico:
Resistncia
hematolgica ao
IM; ACA;mutaes)

tima

Subtima

Falncia

3 meses

RCP
(1 a 35%)

RC menor
(36 a 65%)

Nenhuma RC
(>95%)

RC mnima
(66 a 95%)

6 meses

RCC
(0%)

RCP
(1 a 35%)

RC mnima
(66 a 95%)

RC menor
(36 a 65%)

<RMM
(>0,1%)

<RCP
(>35%)
Mutaes
novas

12 meses

RMM
(<0,1%)

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Consideraes sobre o tratamento

RCC eleva a SG
Quem atingir RCC com Imatinibe e perder tem maior probabilidade de atingir
com TKI 2a gerao do que quem nunca atingiu

RMM = maior SLE porm SG igual


Falta de aderncia = perda de resposta
Deciso teraputica baseada na citogentica

TKIs e gravidez

Homens: sem contra-indicao formal porm sem estudos suficientes de


segurana
Mulheres que desejam engravidar:
Alcanar RMM
Interromper o tratamento 3 meses antes
Acompanhar o PCR regularmente durante a gestao
No retornar tratamento se no houver mudana CG
Retornar imediatamente aps o parto
Mulheres com diagnstico durante a gestao:
S tratar se leucometria elevada ou evidncia de FA/FB
Considerar leucoafrese
HU risco desconhecido porm eficaz em reduzir leucometria
IFN pode ser usado porm ao lenta e muitos efeitos colaterais

TRATAMENTO - TMO

Tratamento curativo
Elevada toxicidade e mortalidade
Fase acelerada ou crise blstica
Mutao resistente aos TKI

Recomendaes Leukemia Net


Fase

Tratamento

Recomendao

Crnica

Primeira Linha

Imatinibe 400mg/dia

Crnica

Segunda Linha
Intolerante
Resposta Subtima
Falha

Crnica

Terceira Linha
Subtima ao TKI 2aGer
Falha ao TKI 2a Ger

FA/CB

Continua Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO Alo


TMO Alo

Primeira Linha
Sem uso prvio de TKI

FA/CB

Dasatinibe ou Nilotinibe
Mantm dose, aumenta dose ou Nilotinibe ou Dasatinibe
Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO alo em pacientes
que progrediram para FA ou CB e T315I

Imatinibe 600mg, TMO Alo em caso de mutaes no


sensveis ao Imatinibe

Segunda Linha
Uso prvio de Imatinibe

Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51

Dasatinibe ou Nilotinibe. Avaliar TMO Alo

PROGNSTICO
Estgio da doena ao diagnstico
Tratamento sem TKIs = Crise blstica 3-5a aps o DG e 18m aps fase
acelerada
80% dos pacientes desenvolvem outras alteraes cromossmicas ou
moleculares antes de ocorrer a progresso para as fases acelerada e blstica
o que confere um pior prognstico
Mesilato de imatinibe = terapia alvo novo paradigma na oncologia
Respostas mais rpidas e profundas podem ser mais duradouras e podem
contribuir para a diminuio na probabilidade de falha ao tratamento com
inibidores de tirosina quinase
Importncia da resposta molecular aos 3 meses (< 10 %) e RMM aos 12
meses como possveis novos marcos na resposta ao tratamento

CLASSIFICAO WHO 2008


LMC, BCR-ABL positivo
Policitemia Vera
Trombocitemia essencial
Mielofibrose primria
Outras:

Leucemia Neutroflica Crnica


Leucemia Eosinoflica Crnica
Mastocitose

Leucemia Crnica Atpica / NMP no classificvel

LMC atpica
Neoplasia mielodisplsica/mieloproliferativa caracterizada por sinais de displasia e
proliferao mielide ao mesmo tempo.
Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos.
No h monocitose
CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes
Prognstico ruim, podendo haver transformao para LMA.
CRITRIOS DIAGNSTICOS

WBC > 13mil neutroflica com disgranulopoiese


Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo
Sem rearranjo PDGFRA ou PDGFRB
Mais de 10% de WBC so precursores neutroflicos (promielcitos, mielcitos ou
metamielcitos)
Sem basofilia absoluta, geralmente < 2% das WBCs
Sem monocitose absoluta, geralmente < 10% das WBCs
BMO hipercelular com proliferao e displasia granuloctica, com ou sem displasia nas
outras sries.
< 20% blastos em SP ou MO

Leucemia Neutriflica Crnica


Proliferao de granulcitos maduros no sangue e na medula levando infiltrao de
rgos (hepatoesplenomegalia).
Presena de granulao txica e hipersegmentao dos neutrfilos e FAL elevada
Sobrevida geralmente curta
Alguns pacientes responde ao interferon.
CRITRIOS DIAGNSTICOS
WBC > 25mil: neutrfilos > 80%, granulcitos imaturos (promielcitos, mielcitos e
metamielcitos) < 10% e mieloblastos <1%
BMO hipercelular: granulcitos neutroflicos aumentados em nmero e percentual,
mieloblastos < 5%, maturao normal, megacaricitos normais
Hepatoesplenomegalia
Sem causa evidente para neutrofilia (descartar infeco, inflamao, neoplasias)
Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo
Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1
Sem evidncia de PV, TE ou MF
Sem displasia, moncito s < 1mil

Leucemia Eosinoflica Crnica


Superproduo de eosinfilos na medula ssea e no sangue perifrico com
infiltrao de rgos resultando em dano tecidual.
Pequena tendncia progresso para LMA
Citogentica: normal ou anormalidades clonais como Del(4q12), rearranjo do
5q22, 12p16 ou 8p11
CRITRIOS DIAGNSTICOS
Eosinofilia > 1500
Descartar MDS, PV, TE, MF. Cromossoma Ph e BCR-ABL negativo
No ter rearranjo em PDGFRB, PDGFRA ou FGFR1
Blastos em SP e MO < 20%, sem alteraes citogenticas sugestivas de LMA
Blastos SP > 2% ou MO > 5% ou ter alguma alterao citogentica / biologia
molecular no descrita antes

Mastocitose sistmica
Proliferao de mastcitos morfolgica e imunofenotipicamente anormais de
forma multifocal
Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doena clonal hematolgica ou
leucemia

CRITRIOS DIAGNSTICOS (Maior + 1 menor ou 3 menores)


MAIOR: Infiltrado multifocal e denso de mastcitos na MO ou rgo extracutneo
MENOR:
Bx: mais de 25% dos mastcitos tem morfologia atpica ou imatura
Pesquisa da mutao no cdon 816 do KIT positiva em SP, MO ou outro
rgo extracutneo
Expresso de CD2 e/ou CD25 pelos mastcitos, junto com marcadores
normais
Triptase srica persistentemente elevada (no vlido se tiver outra DMPc)

Obrigado!
Anouchka Lavelle
anouchkalavelle@coinet.com.br