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Parte II
Anouchka Lavelle
LEUCEMIA MIELOIDE
CRNICA
EPIDEMIOLOGIA
BCR-ABL e cromossoma Ph
Resultado de uma translocao recproca
entre os cromossomos 9 e 22,
t(9;22)(q34;q11), dando origem a um
cromossomo 22 anormal = cromossoma
Ph
Formao de uma protena de fuso BCRABL que inclui um domnio enzimtico do
ABL normal, uma tirosina-quinase com
atividade cataltica.
Esta tirosina-quinase desregulada ativa
vias celulares que levam proliferao
no controlada de granulcitos maduros
e em maturao, com diferenciao
preservada
MANIFESTAES CLNICAS
Curso clnico trifsico:
Fase crnica: 85% dos casos ao diagnstico
Fase acelerada: diferenciao neutroflica prejudicada e leucometria de difcil
controle
Crise blstica: proliferao de blastos mielides ou linfides de maneira
descontrolada. Pode envolver tecidos extramedulares
20-50% assintomticos
Sintomticos:
Fadiga - 34%
Sangramento 21%
Perda de peso e sudorese - 20%
Plenitude abdominal 15%
Esplenomegalia (com ou sem periesplenite e/ou infarto esplnico) -76%
Laboratorio:
Leucocitose > 100.000/mm - at 72% dos pacientes
Trombocitose de at 700.000/mm - at 34%.
Hiato leucmico: Percentual maior de mielcitos do que metamielcitos
Fosfatase alcalina leucocitria (FAL) baixa excluir reao leucemide
Basofilia absoluta universal
Eosinofilia - 90%.
HEMATOSCOPIA
Hematoscopia: mostra virtualmente todas as clulas da srie neutroflica,
desde mieloblastos at neutrfilos maduros, com blastos em menos de 2%
na fase crnica da doena.
1. Neutrfilo segmentado
3. Mielocito
4. Promielocito
1. Mieloblasto
2. Promielocito
3. Mielocito
4. Eosinofilo
5. Basofilo
MEDULA SSEA
Hiperplasia granuloctica com padro de maturao preservada
Aumento da fibrose reticulnica e da vascularizao
Megacaricitos com ncleo hipolobulado (chamados de megacaricitos
anes) que no so to pequenos como micromegacaricitos displsicos.
Blastos: 10 - 19% = fase acelerada; > 20% = blstica
Fase crnica
CRISE BLSTICA
SP crise blstica
mielide (60-70%)
MO - crise blstica
linfide (20-30%)
CITOGENTICA
Translocao tpica - 90 - 95%: t(9;22)(q34;q11)
Translocaes variantes e/ou complexas minoria: (9;14;22)
BIOLOGIA MOLECULAR
RT-PCR qualitativo
p 190 LMC (pior prognstico) ou LLA Ph+
p 210 LMC tpica
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Reao leucemide leucocitose com desvio esquerda como resposta
infeco; neutrfilos com granulao toxica, FAL elevada e uma causa bvia
para a neutrofilia.
Leucemia mielomonoctica juvenil desordem rara e fatal da infncia,
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, palidez, febre e erupo cutnea. A
monocitose comum, assim como a monossomia do 7, e rara progresso
para leucemia aguda.
Leucemia
mielomonoctica
crnica
neoplasia
mielodisplsica/mieloproliferativa com superproduo de moncitos e
neutrfilos displsicos, alm de anemia e trombocitopenia. A medula ssea
mostra displasia dos trs setores.
Outras malignidades cromossomo Philadelphia-positivo
LLA precursor B - 20 a 30% dos adultos e 5 a 10% das crianas
LMA 1% dos adultos
Mieloma Mltiplo
Linfoma No-Hodgkin de clulas B.
Outras neoplasias mieloproliferativas
EVOLUO CLNICA
Fase crnica
Fase Acelerada
Fase Blstica
<10% de blastos SP ou MO
10 a 19% blastos SP ou MO
>30% de blastos na MO
> 20% de blastos no SP
<20% de basfilos
>20% basfilos
Doena Extramedular
(sarcoma mielide, sarcoma
granuloctico ou cloroma)
Evoluo clonal ao
diagnstico
Plaq>1.000.000 apesar do
tratamento
Grandes focos ou
aglomerados de blastos na
BMO
Esplenomegalia e
leucocitose progressivas
Anormalidade
cromossomial adicional
Vardiman, JW, et al. Blood 2002; 100:2292
TRATAMENTO
1800 Arsnico
1900 Radioterapia
Paliativos
1953 Bussulfan
1960 Hidroxiuria
1980 Transplante de medula ssea
1983 Interferon-alfa
1997 Interferon + Citarabina
1990 Desenvolvimento de TKIs
1998 - Primeiro uso clnico do Imatinibe
2002 TKIs segunda gerao
Curativo
TRATAMENTO
TRATAMENTO AT QUANDO?
Update do
estudo STIM
The Lancet
Oncology,
2010;11(11)
CRITRIOS DE RESPOSTA
Resposta
Hematolgica
Resposta
Citogentica
Resposta
Molecular
Completa 0 %
Completa 0,01%
Parcial 1 a 35%
Maior 0,1%
Ausncia de clulas
imaturas
Menor 36 a 65%
<5% basfilos
Mnima 66 a 95%
Bao no palpvel
Nenhuma >95%
Baccarani, JCO 2009, 27(35);6041-51
MONITORIZAO DA RESPOSTA
Exame
Monitoramento
Hemograma
Citogentica
RQ-PCR
Mutao
Resultados - Imatinibe
Resultados - Imatinibe
IRIS 8 anos de seguimento (Deininger, Blood, 2009, 114:1126)
81% de SLE
92% de SLP
85% de SG
93% se forem considerados apenas os bitos por LMC
No entanto
45% descontinuou o tratamento com Imatinibe
24% falhou em alcanar RCC nos primeiros 18 meses de tratamento
10% perdeu a RCC nos primeiros 5 anos de seguimento
1/3 dos pacientes necessitou de modificao da estratgia teraputica
Resultados - Imatinibe
3
meses
6
meses
12
meses
18
meses
tima
RHC e
Ph<65%
RCP
(Ph<35%)
RCC
(Ph 0%)
RMM
Subtima
Ph>95%
< RCP
(Ph>35%)
< RCC
(Ph>1%)
< RMM
Falncia
<RHC
Sem RC
(Ph>95%)
< RCP
(Ph>35%)
< RCC
(Ph>1%)
DASATINIBE
POSOLOGIA:
Fase Crnica 100mg/ dia (2 cpsulas de 50mg tomadas juntas 1 vez ao
dia).
Fase Acelerada ou Crise Blstica 140 mg (2 cpsulas de 50mg + 2
cpsulas de 20 mg tomadas juntas 1 vez ao dia)
No sofre interferncia com as refeies.
Produz respostas mais rpidas e profundas que o imatinibe.
Uso em 1 linha:
Aprovada pelo FDA
Mesma dose.
90% RCC em 3 meses
Menor taxa de transformao
Efeitos adversos:
Nuseas, vmitos
Erupes cutneas
Mialgia
Derrame pleural
Neutropenia (21%) e trombocitopenia (10%) ambos em grau 3/4
NILOTINIBE
Posologia 400 mg (2 cpsulas de 200 mg) 2 vezes ao dia.
Deve ser ingerido com o estmago vazio. Nenhum alimento deve ser
consumido por pelo menos 2 horas antes e 1 hora depois do medicamento ser
ingerido.
Uso em 1a linha:
Aprovado pelo FDA
300mg 2x/dia
90% RCC em 3 meses
Menor taxa de transformao.
Efeitos adversos:
Erupo cutnea (5%)
Dor ssea/muscular/articular (4%) e prurido (4%)
Nuseas, diarria e vmito pouco comuns.
Hiperbilirrubinemia (16%), aumento de transaminases (8%), aumento da
lpase (8%) e da gama-GT (7%).
Neutropenia (12%), trombocitopenia (11%)
Pode prolongar o intervalo QT (<1%)
Pacientes, (%)
Resposta ao Nilotinibe
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
85%
90%
72%
59%
155
55
Resistentes ao Intolerantes
Todos*
Imatinibe
ao Imatinibe
321
RHC
321
Todos
56%
226
Resistentes ao
Imatinibe
66%
95
Intolerantes
ao Imatinibe
RCM
44%
41%
321
226
Resistentes
ao Imatinibe
Todos
RCC
* Pacientes que atingiram (sem RHC na avaliao inicial) ou mantiveram RHC (tinham RHC na entrada do estudo).
Pacientes sem RHC na avaliao inicial.
51%
96
Intolerantes ao
Imatinibe
84%
64%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
Pt Evt Cen
All patients: 321 94 227
Censored observations
10
0
0
12
15
18
21
24
27
30
33
36
87%
100
90
Patients Alive, %
80
70
60
50
40
30
20
Pt Evt Cen
All patients: 321 44 277
Censored observations
10
0
0
At-Risk : Events
321 : 0
12
15
18
21
24
27
30
33
36
294 : 15
274 : 27
223 : 39
0 : 44
TKIs
Resposta 3a Imatinibe
Dasatinibe
Nilotinibe
RCC
58%
78%
76%
RMM
44%
76%
73%
RMC
32%
52%
59%
SLE
85%
95%
95%
tima
Subtima
Falncia
3 meses
RCP
(1 a 35%)
RC menor
(36 a 65%)
Nenhuma RC
(>95%)
RC mnima
(66 a 95%)
6 meses
RCC
(0%)
RCP
(1 a 35%)
RC mnima
(66 a 95%)
RC menor
(36 a 65%)
<RMM
(>0,1%)
<RCP
(>35%)
Mutaes
novas
12 meses
RMM
(<0,1%)
RCC eleva a SG
Quem atingir RCC com Imatinibe e perder tem maior probabilidade de atingir
com TKI 2a gerao do que quem nunca atingiu
TKIs e gravidez
TRATAMENTO - TMO
Tratamento curativo
Elevada toxicidade e mortalidade
Fase acelerada ou crise blstica
Mutao resistente aos TKI
Tratamento
Recomendao
Crnica
Primeira Linha
Imatinibe 400mg/dia
Crnica
Segunda Linha
Intolerante
Resposta Subtima
Falha
Crnica
Terceira Linha
Subtima ao TKI 2aGer
Falha ao TKI 2a Ger
FA/CB
Primeira Linha
Sem uso prvio de TKI
FA/CB
Dasatinibe ou Nilotinibe
Mantm dose, aumenta dose ou Nilotinibe ou Dasatinibe
Dasatinibe ou Nilotinibe, avaliar TMO alo em pacientes
que progrediram para FA ou CB e T315I
Segunda Linha
Uso prvio de Imatinibe
PROGNSTICO
Estgio da doena ao diagnstico
Tratamento sem TKIs = Crise blstica 3-5a aps o DG e 18m aps fase
acelerada
80% dos pacientes desenvolvem outras alteraes cromossmicas ou
moleculares antes de ocorrer a progresso para as fases acelerada e blstica
o que confere um pior prognstico
Mesilato de imatinibe = terapia alvo novo paradigma na oncologia
Respostas mais rpidas e profundas podem ser mais duradouras e podem
contribuir para a diminuio na probabilidade de falha ao tratamento com
inibidores de tirosina quinase
Importncia da resposta molecular aos 3 meses (< 10 %) e RMM aos 12
meses como possveis novos marcos na resposta ao tratamento
LMC atpica
Neoplasia mielodisplsica/mieloproliferativa caracterizada por sinais de displasia e
proliferao mielide ao mesmo tempo.
Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos.
No h monocitose
CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes
Prognstico ruim, podendo haver transformao para LMA.
CRITRIOS DIAGNSTICOS
Mastocitose sistmica
Proliferao de mastcitos morfolgica e imunofenotipicamente anormais de
forma multifocal
Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doena clonal hematolgica ou
leucemia
Obrigado!
Anouchka Lavelle
anouchkalavelle@coinet.com.br