DESCREVER OS SINAIS E SINTOMAS CARACTERISTICOS DAS DOENCAS
AUTO-IMUNES (LUPUS) Podem apresentar alguns sinais e sintomas inespecficos, como cansao, febre baixa, desnimo, emagrecimento e mal estar geral. A nica semelhana entre elas o fato de terem uma origem autoimune. No existe, portanto, um sintoma que seja especfico de doena autoimune. Cada doena autoimune tem seu prprio quadro clnico. Lpus discide: A inflamao sempre limitada pele. Este tipo pode ser identificado a partir do surgimento de leses cutneas avermelhadas que costumam aparecer no rosto, na nuca ou tambm no couro cabeludo. Lpus sistmico: A inflamao ocorre no organismo, comprometendo vrios rgos ou sistemas do corpo no sendo restrito a pele. Algumas pessoas com lpus discoide podem evoluir para a forma sistmica. Os sintomas causados por este tipo da doena dependem do local da inflamao como rins, corao, pulmes e at ao sangue, alm das leses cutneas e s articulaes. Lpus induzido por drogas: Algumas drogas ou medicamentos podem provocar uma inflamao temporria enquanto do seu uso e provocar sintomas que so muito parecidos com os do lpus sistmico. As manifestaes desaparecem com o parar do uso. Os sintomas do lpus podem surgir de repente ou se desenvolver lentamente. Eles tambm podem ser moderados ou graves, temporrios ou permanentes. A maioria dos pacientes com lpus apresenta sintomas moderados, que surgem esporadicamente, em crises, nas quais os sintomas se agravam por um tempo e depois desaparecem. Os sintomas podem tambm variar de acordo com as partes do seu corpo que forem afetadas pelo lpus. Os sinais mais comuns so:
Fadiga
Febre
Dor nas articulaes
Rigidez muscular e inchaos
Rash cutneo - vermelhido na face em forma de "borboleta" sobre as
bochechas e a ponta do nariz. Afeta cerca de metade das pessoas com lpus. O rash piora com a luz do sol e tambm pode ser generalizado
Leses na pele que surgem ou pioram quando expostas ao sol
Dificuldade para respirar
Dor no peito ao inspirar profundamente
Sensibilidade luz do sol
Dor de cabea,confuso mental e perda de memria
Linfonodos aumentados
Queda de cabelo
Feridas na boca
Desconforto geral, ansiedade, mal-estar.
Outros sintomas de lpus dependem de qual a parte do corpo afetada:
Crebro e sistema nervoso: cefaleia, dormncia, formigamento,
convulses, problemas de viso, alteraes de personalidade
Trato digestivo: dor abdominal, nuseas e vmito
Corao: ritmo cardaco anormal (arritmia)
Pulmo: tosse com sangue e dificuldade para respirar
Pele: colorao irregular da pele, dedos que mudam de cor com o frio (fenmeno de Raynaud).
CITAR ALGUMAS DAS DOENCAS AUTO-IMUNES MAIS IMPORTANTES
Existem mais de 80 tipos diferentes de doenas autoimunes. As mais conhecidas so:
Vitiligo: provoca dano na produo de melanina, pigmento que d cor pele. O
resultado disso so manchas brancas na superfcie da pele, que podem aumentar com o tempo. Em alguns casos, ocorre estabilizao. Doena de Graves: Na doena de Grave, os anticorpos causam o hipertireoidismo, que deixa o paciente mais ansioso, com palpitaes e tremor nas mos, reduo de peso e dificuldade de concentrao Doena de Chron: A Doena de Crohn uma doena inflamatria sria do trato gastrointestinal. O Crohn afeta predominantemente a parte inferior do intestino delgado (leo) e intestino grosso (clon), mas pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. Doena celaca: o dano no intestino delgado e interfere na absoro de vitaminas. O paciente fica proibido de consumir glten. Sintomas: dor e inchao abdominal, diarria crnica, perda de peso, anemia, gases, perda ssea, cansao, depresso e dor nas articulaes. Anemia perniciosa. Esclerose Mltipla: afeta uma substncia do sistema nervoso central chamada mielina. A mielina envolve partes importantes das clulas nervosas, sendo essencial para que a conduo dos estmulos nervosos ocorra de forma adequada, de um ponto para outro do sistema nervoso central. A destruio da mielina causa incapacidade motora (fraqueza nos braos e/ou pernas) e perda de sensibilidade do lado direito ou esquerdo do corpo. Como consequncia, o paciente tem dificuldade para andar e perde, inclusive, o controle da mico. Lpus Eritematoso Discoide: afeta apenas a pele, geralmente, a pele do rosto e do couro cabeludo. Lpus Eritematoso Sistmico: afeta a pele e vrios outros rgos. Psorase: tal como o lpus, a psorase tambm acomete a pele. Menos comumente, a psorase pode atingir o couro cabeludo e as articulaes (cotovelos e joelhos). Ocorre rpida formao das clulas cutneas (que se caracterizam por manchas vermelhas) chamadas de leses psorase, que se descamam na sequncia. Enquanto no lpus o sol prejudicial, na psorase benfico. Artrite reumatoide: a inflamao causada pelo desequilbrio do sistema imune, comea em uma membrana que envolve parcialmente as juntas chamada de membrana sinovial. Provoca a inflamao crnica das articulaes.
Anemia hemoltica autoimune: destruio precoce dos glbulos vermelhos
(eritrcitos) sem dar tempo de serem repostos pela medula ssea. Os glbulos vermelhos tem a funo de fazer o transporte de oxignio pelos diferentes tecidos do corpo humano. Nas pessoas saudveis, os glbulos vermelhos duram cerca de 120 dias antes de serem descartados pelo organismo. Resistncia insulina no diabetes: Diabetes Mellitus Tipo 1 Esclerodermia: caracterizada por uma produo excessiva de colgeno com deposio na pele e em vrios outros rgos. Polimiosite: inflamao dos msculos que causa intensa fraqueza. Tireoidite autoimune (Doena de Hashimoto): os anticorpos atacam as clulas da tiroide e provoca a queda de sua funo. A destruio na glndula tireide causa o hipotireoidismo. Sintomas: cansao, intolerncia ao frio, depresso, ganho de peso, constipao e fraqueza. Encefalite autoimune: produo de anticorpos contra um canal de passagem de ons neuronais. O quadro descrito por crises convulsivas e alterao do comportamento seguido de dficit cognitivo e, muitas vezes, torpor e coma. Esta doena mais frequente em pessoas jovens, principalmente mulheres. Quando descoberta e tratada precocemente, a encefalite autoimune apresenta uma boa resposta. Por isso, todo paciente com alterao comportamental deve ser avaliado por um neurologista. Hepatite autoimune: o organismo da mulher no perodo frtil pode agredir o fgado, ao que se conhece como hepatite autoimune. Provoca ictercia e pode evoluir para cirrose heptica. Sndrome de Sjgren ou Sndrome seca: nesta doena, as glndulas salivares e as glndulas lacrimais que so agredidas pelo sistema imunolgico. Devido inflamao gerada por esta agresso passam a funcionar mal e diminuir a produo de saliva e lgrimas, respectivamente. Embora possa ocorrer em qualquer pessoa, inclusive crianas, nove entre dez pacientes so mulheres em torno dos 40 anos de idade. Esta doena pode surgir sozinha, sendo ento denominada sndrome de Sjgren primria, ou pode acompanhar outras doenas, como a artrite reumatoide e, ento, denominada secundria. CONCEITUAR AUTOIMUNIDADE E DIFERENCIAR DE TOLERANCIA Autoimunidade a falha em uma diviso funcional do sistema imunolgico chamada de autotolerncia, que resulta em respostas imunes contra as clulas e tecidos do prprio organismo. So doenas que surgem
quando a resposta imunitria efectuada contra alvos existentes no prprio
indivduo. Respostas autoimunes so frequentes, porm transitrias e reguladas. A auto-imunidade como causadora de doenas no frequente, uma vez que existem mecanismos que mantm um estado de tolerncia aos eptopos do prprio organismo. As doenas autoimunes tm etiopatonognese complexa e multifactorial. Doenas autoimunes so geralmente classificadas com base no rgo ou tecido envolvido. Essas doenas podem cair em uma categoria rgo-especfica na qual a resposta imune dirigida contra antgeno/s associados com o rgo-alvo que est sendo danificado ou em uma categoria no rgo-especfica, na qual o anticorpo dirigido contra um antgeno no associado com o rgo-alvo Tolerncia se refere no reatividade imunolgica especfica a um antgeno resultando de uma exposio prvia ao mesmo antgeno. Enquanto a forma mais importante de tolerncia no reatividade a antgenos prprios, possvel induzir tolerncia a antgenos no prprios. Quando um antgeno induz tolerncia chamado tolergeno. Ns normalmente no montamos uma resposta imune forte contra nossos antgenos prprios, um fenmeno chamado auto-tolerncia. Quando o sistema imune reconhece um antgeno prprio e monta uma resposta forte contra ele, desenvolve-se uma doena autoimune. Entretanto, o sistema imune tem que reconhecer um MHC prprio para montar uma resposta contra um antgeno estranho. Assim, o sistema imune constantemente desafiado para discriminar o prprio versus no prprio e mediar a resposta correta. Tolerncia pode tambm ser induzida para antgenos no prprios (estranhos) pela modificao do antgeno, pela injeo do antgeno atravs de rotas especficas tais como via oral, pela administrao do antgeno quando o sistema imune est em desenvolvimento, etc. Certas bactrias e virus descobriram maneiras estratgias de induzir tolerncia de modo que o hospedeiro no mata esses micrbios. DIFERENCIAR IMUNOGENO DE TOLEROGENO Imungenos so antgenos com capacidade de provocarem uma reao imunolgica especfica contra anticorpos, ou seja, levam produo de anticorpos e tambm produo de linfcitos T auxiliadores, citotxicos e supressores. Todos estes agentes produzidos pelo estmulo do imungeno possuem ao especfica para ele. Os imungenos devem possuir uma estrutura qumica capaz de induzir reao do nosso sistema imune. Esta estrutura inclui certo tamanho da molcula (peso molecular), bem como complexidade qumica.
Tolergeno: Antgenos indutores da tolerncia so denominados tolergenos,
devendo ser distinguidos dos imungenos, que geram respostas imune. Normalmente, todos os antgenos prprios so tolergenos. Muitos antgeno estranhos podem ser imungenos ou tolergenos, dependendo de sua forma fsico-qumica, dose, e via de administrao. Um nico antgeno pode ser tolergeno e imungeno, s dependendo do reconhecimento do linfcito. EXPLICAR OS MECANISMO DE RESTRICAO AO MHC E DA INDUCAO AO PROPRIO Indivduos prprios so tolerantes aos seus antgenos (conhecido por antgenos prprios) porque os linfcitos que reconhecem antgenos prprios so destrudos ou inativados ou mudam sua especificidade. Todos os indivduos herdam os mesmos genes para receptores de antgenos, e estes genes se recombinam de foram aleatria e so expressos nos linfcitos aps a sua diferenciao das clulas-tronco. Dessa forma, pode acontecer de expressar receptores que reconheam molculas prprias do individuo. Os mecanismos de tolerncia so criados com o objetivos de evitar isso. Antgenos estranhos podem ser administrados por via que inibem a resposta imune pela induo de tolerncia em linfcitos especficos. Alguns micrbios podem evitar um ataque imune induzindo falta de responsividade em linfcitos especficos. Muitos dos mecanismos de tolerncia aos antgenos estranhos so similares aos mecanismos de autotolerncia nos linfcitos maduros. A induo de tolerncia imune pode ser explorada em abordagens teraputicas para prevenir uma resposta imunolgica indesejvel. Muito usado para impedir a rejeio de rgos e tambm para o tratamento de doenas alrgicas e autoimunes. Caractersticas Gerais e Mecanismos de Tolerncia:
A tolerncia o resultado do reconhecimento do antgeno por linfcitos
especficos. A autotolerncia pode ser induzida em linfcitos auto-reativos imaturos nos rgos linfides primrios (central) ou em linfcitos maduros em locais perifricos (perifrica). A tolerncia central assegura que o repertorio de linfcitos maduros no pode reconhecer antgenos prprios presentes nos rgos linfides primrios. (timo para LT e medula pra LB). Esses antgenos incluem antgenos prprios ubquos (em todos os lugares ao mesmo tempo, uniforme) bem como antgenos de tecidos perifricos que so expressos em rgos linfides primrios, especificadamente do timo. A tolerncia central no responde aos antgenos que esto presentes somente nos tecidos perifricos. A tolerncia aos antgenos que so especficos para os tecidos mantida pelos mecanismos perifricos. A tolerncia central ocorre porque, durante a maturao nos rgos linfides primrios, todos os linfcitos passam por um estagio em que o encontro com antgeno prprio leva morte celular ou expresso de novos receptores ou uma mudana nas capacidades funcionais. Os nicos antgenos presentes no timo e medula ssea so antgenos prprios. Pode ocorrer apoptose (deleo clonal), LB podem alterar receptores e parar de reconhecer antgenos prprios e CT CD4 se diferenciam em LT reguladoras, as quais evitam respostas aos antgenos prprios por supresso. A tolerncia periferias ocorre quando os linfcitos maduros que reconhecem os antgenos prprios se tornam incapazes de responder a esses antgenos, ou perdem a sua viabilidade e se tornam clulas de vida curta ou so induzidas a
morrer por apoptose. A tolerncia perifrica importante para a manuteno da
no responsividade aos antgenos prprios que esto expressos nos tecidos perifricos e pela tolerncia aos antgenos prprios expressos na vida adulta, depois que os linfcitos maduros foram gerados. Alguns antgenos prprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim como os linfcitos que encontram o antgeno prprio falham em responder, mas continuam viveis e funcionais. Tolerncia Central dos Linfcitos T: A tolerncia dos LTCD4 auxiliares um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imunolgica contra os antgenos proticos, uma vez que as CT auxiliares so indutores necessrios tanto na resposta imunolgica celular quanto na humoral. Durante a maturao no timo, muitas CT imaturas que reconhecem antgenos com alta avidez so eliminadas por deleo ou seleo negativa. Os principais fatores que induzem seleo negativa a concentrao desse antgeno no timo e a afinidade dos receptores (TCR) dos timcitos que reconhecem os antgenos. As protenas prprias so processadas e apresentadas por molculas de MHC no timo pelas APCs. O gene AIRE pode expressar protenas dos tecidos perifricos. Se encontrarem timcitos imaturos com esses antgenos, ocorre a apoptose. Esse processo de apoptose ocorre com receptores MHC da classe 1 e 2. Algumas CD4 auto-reativas que vem o antgeno prprio no timo no so eliminadas, em vez disso podem diferenciar-se em clulas T reguladoras. Essa CT reguladoras inibem a resposta imune contra tecidos prprios na periferia depois que os CD4 migram. Tolerncia Perifrica das Clulas T: o mecanismo pelo qual as clulas T maduras que reconhecem antgenos prprios dos tecidos perifricos se tornam incapazes de responder a esses antgenos, ou seja, em tecidos que no foram encontrados no timo em altas concentraes. A tolerncia ocorre com anergia, deleo ou supresso das CT. A anergia a exposio das CD4 a um antgenos na ausncia de coestimulao que pode tornar as clulas incapazes de responder ao antgeno. Para reconhecer o sinal precisa do TCR (sinal 1) e do co-estimulador B7.1 e B7.2 com o CD28 (sinal 2). Sinal 1 prolongado leva a anergia. Para acontecer a anergia pode ocorrer um bloqueio da transduo do TCR e o reconhecimento de antgenos prprios pode ativar ubiquitinas ligases que levam
a degradao das TCRs. Podem tambm produzir receptores inibidores de CD28,
como o CTLA4 e PD1 que compete com o B7. Clulas dendrticas que so residentes nos rgos linfides e tecidos no linfides podem apresentar antgenos prprios aos LT e manter a tolerncia. Isso pode fazer com que, mesmo em repouso (imaturas) fiquem constantemente enviando sinais as CTS de antgenos prprios sem expressar co-estimulador, fazendo as CTs se tornarem anrgicas. Assim, as dendrticas ativadas por micrbios, so as principais para iniciao de respostas por CT e as em repouso as principais tolerognicas. A supresso ocorre pelos CT regulador. Sua funo suprimir resposta imunes e manter a autotolerncia. A gerao e sobrevida de CT reguladora so dependentes das citocinas TGF-gama e IL2 e do coestimulador CD28:B7. Elas so geradas e reconhecem antgenos prprios. Um dos mecanismos a liberao de citocinas imunosupressoras como a IL10 e TGF-beta, que inibem macrfagos e clulas dendrticas. A deleo ocorre pela apoptose. A CT que reconhecem antgenos prprios sem estimulao ou uma resposta imune natural acompanhante podem ativas a protena BIM, resultando em apoptose pela via mitocondrial. A BIM proapoptotica e deve ser contrabalanado com as anti-apoptoticas. Na ausncia de coestimulador, as anti-apoptoticas no so produzidas (como BCL2)e ocorre a apoptose pela BIM. O fator FAS e seu ligante FASL so receptores que causam a morte celular quando o CT ativado repetitivamente. Eles se ligam neles mesmo ou em clulas adjacentes que cria uma cascata de proteases intracelulares, at a morte celular. O FAS e o FASL so envolvidos somente na morte celular de CD4. Tolerncia Perifrica CD8: Funciona do mesmo modo por falta de coestimulao. Alta concentrao de antgenos prprios tambm pode causar a apoptose. Ocorre morte por BIM e no por FASL. Como os antgenos prprios no so eliminados, eles ficam em alta concentrao atraindo os CT que respondem a eles e causando anergia ou morte celular. Tolerncia Central de CB: Os LB imaturos que reconhecem os antgenos prprios com alta afinidade na medula ssea so eliminados ou mudam sua especificidade. Elas respondem com reativao de RAG1 e RAG2 e expressam cadeia leve de Ig, adquirindo uma
nova especificidade. Esse processo conhecido como edio de receptor. Se a
edio falhar. Elas sofrem apoptose. Tolerncia Perifrica CB: Os linfcitos maduros que reconhecem antgenos prprios nos tecidos perifricos na ausncia de clulas T auxiliares especificas, podem se tornar anrgicos ou sofrer apoptose. O reconhecimento de antgeno leva a diminuio de produo da quimiocina CXCR5 que levas as TAMBM inativas para os folculos. Como no recebem sinal de sobrevida, morrem. Podem ser destrudas por FASL das T auxiliares se encontrar com alguma. Tolerncia Induzida por antgenos Proticos Estranhos Os antgenos estranhos podem ser administrados de modo que induzam preferencialmente tolerncia em vez de respostas imunes. Sem adjuvantes podem induzir a tolerncia e com adjuvantes podem induzir a imunidade. comum a tolerncia oral, quando administrado via oral, que protege bactrias e antgenos alimentares. A resposta imune a antgenos estranhos so auto-limitadas e desaparecem medida que os antgenos so eliminados e o sistema imunolgico vai retornando ao seu estado basal. EXPLICAR OS METODOS DIAGNOSTICOS PARA LUPUS (FAN E CELULA-LE) FAN (fator antinuclear) um grupo de auto-anticorpos descoberto na dcada de 1940 em pacientes com lpus eritematoso sistmico. Como o prprio nome j sugere, o FAN so anticorpos contra os ncleos das nossas clulas. O FAN no um nico anticorpo, ele um conjunto de anticorpos contra diferentes estruturas das clulas. Existem vrios tipos de FAN, cada um deles associado a um tipo de doena autoimune diferente. importante salientar que 10% a 15% da populao sadia pode ter FAN reagente em valores baixos sem que isso indique qualquer problema de sade. O exame de FAN feito com amostras de sangue do paciente com suspeita de doena autoimune. No laboratrio consegue-se identificar todos os anticorpos circulantes neste sangue. Com um corante fluorescente o laboratrio marca cada um destes anticorpos. Depois, mistura-se este sangue em um recipiente com uma cultura de clulas humanas (chamadas de Hep2). Se houver anticorpos contra estruturas das clulas humanas, estes iro se fixar s mesmas, tornando-as fluorescentes. Se o auto-anticorpo for contra o ncleo das clulas, a imagem no microscpio ser de vrios ncleos fluorescentes. Se
auto-anticorpo for contra o citoplasma das clulas, vrios citoplasmas ficaro
brilhando, e assim por diante. Se no houver auto-anticorpos, nenhuma parte das clulas ficar fluorescente, caracterizando um FAN no-reativo. Os resultados so repetidos aps vrias diluies do sangue, at a fluorescncia desaparecer. Resultados positivos so aqueles que permanecem brilhando mesmo aps 40 diluies (resultado 1/40 ou 1:40). Portanto, um FAN reagente 1/40 significa que o auto-anticorpo foi identificado mesmo aps diluirmos o sangue 40 vezes. at 10% da populao possui FAN positivo, geralmente nas diluies menores que 1/80. Isto significa que s so valorizados valores a partir de 1/160. As diluies so normalmente feitas na seguinte ordem: (1/40), (1/80), (1/160), (1/320), (1/640), (1/1280) Valores maiores ou iguais a 1/320 so muito relevantes e indicam doena autoimune em mais de 97% dos casos. TIPOS DE FAN REAGENTE Existem mais de 20 padres diferentes de Imunofluorescncia. Cada um descreve o modo como as clulas humanas foram coradas pelos anticorpos fluorescentes. Alguns padres so tpicos de doenas, como Lpus, esclerodermia, artrite reumatide e sndrome de Sjgren. Outros so inespecficos e podem estar presentes em pessoas normais. Os padres mais comuns do FAN e suas provveis patologias, so:
Nuclear pontilhado Centromrico = Esclerodermia ou Cirrose biliar
primria. Nuclear homogneo = Lpus, Artrite Reumatide, Artrite Idioptica Juvenil, Sndrome de Felty ou Cirrose Biliar Primria. Nuclear tipo membrana nuclear contnua = Lpus ou Hepatite autoimune. Nuclear pontilhado fino = Sndrome de Sjgren Primria, Lpus Eritematoso Sistmico ou Lpus. Nuclear pontilhado fino Denso = Inespecfico, pode estar presente em vrias doenas auto-imunes e tambm na Cistite Intersticial, Dermatite Atpica, Psorase ou Asma. Nuclear pontilhado grosso = Doena Mista do Tecido Conjuntivo, Lpus Eritematoso Sistmico, Esclerose Sistmica ou Artrite Reumatide. Nucleolar pontilhado = Esclerose Sistmica. Citoplasmtico pontilhado reticulado = Cirrose Biliar Primria ou Esclerose Sistmica. Citoplasmtico pontilhado fino = Polimiosite ou Dermatomiosite.
A pesquisa clssica de clulas LE um teste citomorfolgico, uma forma
indireta de avaliar a presena de anticorpos antinucleares. Sua formao ocorre em duas fases distintas. Inicialmente, acontece a interao do ncleo com o
anticorpo antinuclear, geralmente da classe IgG. O ncleo j sensibilizado
fagocitado por leuccitos ntegros, especialmente neutrfilos e moncitos, na presena da frao C1 do complemento, dando origem clula LE. A positividade do teste se d pelo aparecimento de leuccitos com incluses homogneas, violceas, amorfas, de rosetas (diversos leuccitos envolvendo material nuclear amorfo ou ainda de corpos nucleares amorfos livres). um fenmeno inespecfico, que ocorre em cerca de 60 a 80% dos casos de lpus eritematoso sistmico, mas que pode ser encontrado em outras colagenoses e em reaes ao uso de diversos medicamentos. Clulas de Hargraves O teste alternativo detecta e semiquantifica anticorpos antidesoxirribonucleoprotena (anti-DNP) ou anti-cido desoxirribonuclico nativo (antiDNAn) que so positivos em 75 a 80 % dos pacientes com diagnstico de LES. Atribui-se a esses anticorpos o fenmeno da formao das clulas LE "in vitro". Um teste Positivo no significa necessariamente um diagnstico confirmatrio de LES e resultados Negativos foram encontrados em indivduos com sintomas evidentes de LES. Nos casos de dvida, preciso pesquisar o FAN e outros anticorpos.