Mediadores químicos e

Sistema Nervoso Autônomo

Prof Fúlvio Rieli Mendes
 Neurotransmissão química

•. A transmissão química
vesícula sináptica ocorre após a chegada
fenda sináptica do potencial de ação

neurotransmissor

fenda sináptica
neurotransmissor

sítio do receptor no
n. pós-sináptico
Liberação do neurotransmissor

Canal de Cálcio proteína de

voltagem dependente ancoragem

Célula pós-sináptica
 Princípio geral de um sistema de Neurotransmissão
Para aminoácidos / aminas
 Modulação pré-sináptica
• Interação homotrópica (auto-regulação): o próprio
transmissor inibe a liberação (feed back -)
– via receptores pré-sinápticos (normalmente metabotrópicos)
• Interação heterotrópica: um neurotransmissor afeta a
liberação de um segundo
• Co-transmissores: ATP, neuropeptídeo Y, moduladores
(NO, adenosina, prostaglandinas)
 NEUROTRANSMISSORES

• Critérios para que uma substância seja considerada

como um neurotransmissor:
– Estar presente no SNC;
– Possuir enzimas de síntese e degradação;
– Apresentar variação de concentração com o funcionamento;
– Efeitos devem ser demonstráveis com sua aplicação;
– Inibição das enzimas de síntese e degradação deve modificar o
seu efeito.
Mecanismos gerais para interferir com
a ação de um neurotransmissor
• Administração de agonistas ou antagonistas
• Interferir com a síntese do NT
– Administração de precursores
– Inibidores de enzimas de síntese
• Interferência com a degradação do NT
– Inibidores das enzimas de degradação
• Inibir a recaptação do NT
• Interferência vesícular
– Inibidores do carreador (captação)
– Inibindo ou aumentando a liberação vesicular
Interferência com a neurotransmissão
Neurônio
pré-sináptico

Neurônio
pós-sináptico
 Classes de neurotransmissores
• Aminoácidos
– Inibitórios: GABA, glicina
– Excitatórios: glutamato, aspartato

• Monoaminas
– Catecolaminas: dopamina, noradrenalina, adrenalina
– Indolaminas: serotonina
– histamina

• Ester de colina
– acetilcolina (Ach)
• Neuropeptídeos
– endorfinas, encefalinas, etc
• Não convencionais (neuromoduladores)
– ATP, NPY, NO, CO, etc
Principais transmissores do S.N. Autônomo

Acetilcolina (Ach)
(transmissão colinérgica)

Noradrenalina (NA)
(transmissão noradrenérgica)
Biossíntese da Ach
 Metabolização da Ach
• Metabolização pela acetilcolinesterase (AchE)
• Principal mecanismo de término da ação da acetilcolina
• Após a metabolização a colina é recaptada e o acetato
se difunde pelo meio intersticial
 Síntese e metabolismo da Ach

Acetilcolinesterase (AChE)
-Degrada Acetilcolina

-acetil coenzima A - produto da respiração celular na mitocôndria

-colina - proveniente do metabolismo de lipídios
 Receptores colinérgicos

• Receptores nicotínicos
– Ionotrópicos (canais iônicos)
– Permeáveis ao Na+ (principal) e K+

• Receptores muscarínicos
– Metabotrópicos (ligados à proteína G)
– Excitatórios: M1, M3 e M5 (agem via PLC, IP3)
– Inibitórios: M2 e M4 (¯AMPc)

(Nicotiana tabacum) (Amanita muscaria)

 Drogas que afetam a
transmissão colinérgica
• Atuando sobre receptores nicotínicos
– Agonistas nicotínicos: nicotina, suxametônio
– Antagonistas nicotínicos: curare, atracúrio, pancurônio

• Atuando sobre receptores muscarínicos

– Agonistas muscarínicos: carbacol, betanecol,
pilocarpina
– Antagonistas muscarínicos: atropina, escopolamina

• Ação indireta sobre a transmissão colinérgica

– Inibidores da degradação de Ach: anticolinesterásicos
 Anticolinesterásicos

• Podem ser utilizados para restaurar a

transmissão colinérgica
– Fisostigmina, neostigmina, rivastigmina, tacrina, etc.

• Anticolinesterásicos irreversíveis são agentes

potencialmente tóxicos
– Levam a parada respiratória e morte
– Organofosforados: malation, paration
– Armas químicas: sarin, tabun
Interferências com a transmissão colinérgica
 Noradrenalina (NA)

• Empregam-se genericamente os Catecolaminas

termos transmissão adrenérgica ou
noradrenérgica para a noradrenalina

• Noradrenalina (NA): também chamada

de norepinefrina (NE)
• Adrenalina (ADR) ou epinefrina (EP):
atua sobre os mesmos receptores
 Biossíntese de NA

• DA, NA e ADR (-)

compartilham a mesma via

– Enzimas presentes no
neurônio determinam o NT

• ADR: produção
principalmente nas
adrenais (papel hormonal)
 Metabolismo da NA
• É metabolizada pela monoaminooxidase (MAO) e pela
catecol-orto-metil transferase (COMT)
– MAO: membrana mitocondrial (neurônio pré-sináptico)
– COMT: fenda sináptica (na periferia)

VMA (ácido vanilmandélico)

MOPEG (3-metoxi, 4-hidroxifenilglicerol)

MAO = monoaminooxidase
COMT = catecol-O-metiltransferase
ADH = aldeído desidrogenase
AR = aldeído redutase
 Receptores noradrenérgicos
• Receptores a-adrenérgicos
– a1: estimulam a fosfolipase C (- IP3, - DAG e -
liberação de Ca++i)
– a2: inibem a adenilato ciclase (¯ AMPc; canais Ca++)

• Receptores β-adrenérgicos
– β1, β2 e β3: estimulam a adenilato ciclase (- AMPc)
 Sinapse noradrenérgica

• A liberação de NA ocorre
juntamente com ATP
• Receptores a2 pré-sinápticos
são auto-regulatórios
• Ação é encerrada
principalmente pela recaptação
pré-sináptica (75%)
 Drogas que afetam a
transmissão noradrenérgica
• Agonistas noradrenérgicos
– agonistas beta: isoprenalina, salbutamol

• Antagonistas noradrenérgicos
– a-1 seletivo: prazosina
– b seletivo: propranolol, atenolol, metaprolol

• Ação indireta sobre a transmissão noradrenérgica

– Inibem a monoaminooxidase: moclobemida, clorgilina
– Inibem recaptação de NA: antidepressivos tricíclicos
– Inibem a síntese de NA*: a-metiltirosina, carbidopa, metildopa
(falso precursor)
– inibem a liberação de NA: reserpina, guanetidina

(*) = não são utilizados clinicamente, apenas experimentalmente.

Interferências com a transmissão noradrenérgica
 Sistema Nervoso Periférico (SNP)

• Sistema Nervoso Autônomo

– Sistema nervoso simpático
– Sistema nervoso parassimpático
– Sistema nervoso entérico

• Nervos eferentes somáticos

• Nervos aferentes somáticos e viscerais

 O sistema nervoso autônomo
• Também chamado de sistema nervoso vegetativo ou
sistema neurovegetativo (SNV)
• Está em grande parte fora do controle voluntário

Central
(medula)

Periférico
 Fisiologia do SNA
• Sistema eferente somático (não faz parte do SNA): único
neurônio motor conecta o SNC à fibra muscular esquelética
• SNA: formado por dois neurônios em série (pré e pós
ganglionares)

SNA
Principais processos regulados pelo
Sistema nervoso autônomo
• A contração e o relaxamento da musculatura lisa de
vasos e vísceras;
• Os batimentos cardíacos;
• Todas as secreções exócrinas e algumas
endócrinas;
• O metabolismo energético, particularmente no
fígado e nos músculos esqueléticos;

• Regula em menor grau outros sistemas (renal,

sistema imunológico e o sistema somatossensorial)
 Sistema nervoso autônomo

• Sistema nervoso simpático

– Envolvido com as respostas de “luta ou fuga”
– Aumenta a mobilização energética (ocorre maior
consumo de glicose e oxigênio)

• Sistema nervoso parassimpático

– Respostas vegetativas
– Facilita digestão, crescimento e armazenamento de
energia
 X

Ações do SN Simpático Ações do SN Parassimpático

 S. N. Simpático X Parassimpático
• A maioria dos efeitos são opostos
– Antagonismo direto: coração e musculatura lisa do
intestino e bexiga
– Inervação apenas simpática: glândulas sudoríparas e
maioria dos vasos sanguíneos (promove a
constricção)
– Inervação apenas parassimpática: músculo ciliar do
olho
DIVISAO SIMPÁTICA
Medula toraco-lombar

DIVISAO PARASSIMPATICA
Emergência craniana
- n. oculomotor: olhos
- n. facial e glossofaríngeo: glândulas
salivares e nasofaringe
- n. vago: vísceras toráxicas e
abdominais
Emergência sacral
vísceras abdominais e pélvicas
 Outros transmissores no SNA

• Transmissão não adrenérgica, não colinérgica (NANC)

– ATP, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), neuropeptídeo Y (NPY),
NO, substância P, serotonina, dopamina, GABA, etc

• Interferem sobre a vasodilatação, contração de alguns

músculos lisos e excitabilidade celular

• Alguns podem ser liberados como co-transmissores com a

ACh ou NA
 Farmacologia do SNA
• Drogas que afetam o S.N. Simpático:
– Simpatomiméticos: aumentam a atividade do SN Simp.
– Simpatolíticos: diminuem a atividade do SN Simp.
• Drogas que afetam o S.N. Parassimpático:
– Parassimpatomiméticos: aumentam a atividade do SN Parassimp.
– Parassimpatolíticos: diminuem a atividade do SN Parassimp.

SNA
Noradrenalina (NA)
(transmissão Acetilcolina (Ach)
noradrenérgica) (transmissão
colinérgica)
 Localização e efeito dos receptores
noradrenérgicos
- Musculatura lisa: contricção de vasos sanguíneos e brônquios
α1 - relaxamento da musculatura lisa do TGI e contração de esfíncteres
- Fígado: aumento da glicogenólise

- Pâncreas: diminuem a secreção de insulina

α2
- diminuem a liberação de neurotransmissores em sinapses NA e Ach

b1 - Coração: efeito cronotrópico (↑ a FC) e inotrópico (↑ força de contração)

- Musculatura lisa: dilatação de vasos sanguíneos e brônquios

b2 - relaxamento da musculatura lisa do TGI
- Músculo esquelético: tremor / glicogenólise
- Fígado: glicogenólise
Observar que alguns efeitos
b3 - Gordura: termogênese e lipólise α1 e β2 são opostos!
 Agonistas noradrenérgicos
• Agonistas a/β
– adrenalina: parada cardíaca e choque anafilático
• Agonistas a1-adrenérgicos
– fenilefrina: descongestionante nasal
• Agonista a2-adrenérgico
– clonidina: hipertensão, enxaqueca
• Agonistas β2-adrenérgicos
– salbutamol, terbutalina, salmeterol: asma e contra o
trabalho de parto prematuro (exceto salmeterol)
• Agonistas indiretos
– anfetamina: narcolepsia, supressor do apetite, TDAH
– efedrina: descongestionante nasal
 Antagonistas noradrenérgicos
• Antagonistas a1-adrenérgicos
– prazosina, doxazosina e terazosina: hipertensão grave
– tansulosina: hipertrofia prostática benígna
• relaxamento do m. do colo da bexiga e próstata
• Antagonistas β-adrenérgicos (β-bloqueadores)
– propranolol e alprenolol: angina, hipertensão, arritmias
cardíacas, tremor de ansiedade, glaucoma
• causam broncoconstricção
• Antagonistas β1-adrenérgicos
– proctolol, metoprolol, nebivolol: angina, hipertensão,
arritmias
• Antagonistas a/β-adrenérgicos
– carvediol: insuficiência cardíaca*
• * pode levar a uma piora do quadro no início
 Fármacos antihipertensivos
Utilizam-se antagonistas a1, agonistas a2, b-bloqueadores,
drogas anticolinérgicas, entre outros agentes.
 Transmissão colinérgica periférica
• A transmissão colinérgica é alvo de diversas drogas que
afetam a junção neuromuscular ou que atuam sobre os
SN Simpático e Parassimpático
 Alvos da transmissão colinérgica
• Junção neuro-muscular
• Gânglios do Sistema Nervoso Autônomo
• Órgãos-alvo da divisão Parassimpática

• Os receptores nicotínicos dos gânglios

autonômicos são morfologicamente e
funcionalmente ligeiramente distintos
dos receptores nicotínicos da placa
motora terminal na junção
neuromuscular
 Subtipos e distribuição dos
receptores colinérgicos
• Receptores nicotínicos
– Musculares: localizados na junção neuromuscular (placa
motora terminal) – causam excitação da fibra muscular
– Ganglionares: gânglios autonômicos
– Centrais: distribuídos por todo o SNC. Podem ser localizados
como pré ou pós-sinápticos e regular outros sistemas de NT.

• Receptores muscarínicos
– M1 (“neurais”): córtex cerebral, glândulas salivares e gástricas
– efeitos excitatórios
– M2 (“cardíacos”): coração e SNC – efeitos inibitórios
– M3 (“glandulares / do músculo liso”): glândulas salivares e
gástricas (secreção), musculatura lisa (contração) e endotélio
(dilatação)
– M4 e M5: principalmente presentes no SNC
 Fármacos parassimpatomiméticos
• Atuam como agonistas muscarínicos
– betanecol: hipotonia do TGI - aumenta a motilidade intestinal e
o esvaziamento da bexiga (contração da musculatura)
– pilocarpina (colírio): glaucoma (¯ pressão intraocular)
• constricção da pupila e do músculo ciliar ajuda na drenagem do
humor aquoso
 Fármacos parassimpatolíticos

• Atuam como antagonistas muscarínicos

– atropina e escopolamina: dilatação da pupila, antiespasmódico,
adjuvante em anestesias (broncodilatação e diminuição das
secreções), reversão do envenenamento por anticolinesterásicos
– tropicamida e ciclopentolato (colírios): dilatação da pupila
– pirenzepina (M1): úlcera péptica
– darifenacina (M3): incontinência urinária
Fármacos que afetam os gânglios autonômicos
• Agonistas nicotínico
– normalmente afetam receptores ganglionares e da placa motora
• nicotina, lobelina e DMPP: agem principalmente sobre os gânglios
• suxametônio e decametônio: principalmente sobre a junção
neuromuscular
• Estimulantes ganglionares
– não possuem uso clínico
• Bloqueadores ganglionares
– produzem efeitos numerosos e complexos, afetando tanto o
S.N.Simpático como o S.N.Parassimpático
– utilizados experimentalmente, mas com pouca importância clínica
 Junção neuromuscular
• Cada fibra nervosa inerva uma única fibra muscular e o número
de moléculas de neurotransmissores liberados e receptores
disponíveis é 10-100X maior que nas sinapses típicas
 Placa motora
• Estrutura em Túbulos T
• Potencial da placa terminal (PPT)
pode gerar um potencial de ação
(tudo ou nada)
• Efeito final depende da proporção
de fibras musculares que contraem
Fármacos bloqueadores neuromusculares
• Não despolarizantes
– Antagonistas competitivos colinérgicos (geralmente específicos
para os receptores nicotínicos da placa terminal)

• Agentes despolarizantes
– São agonistas dos receptores colinérgicos
• Atuam por mecanismo de “fadiga do receptor”
 Bloqueadores não despolarizantes

• Bloqueio (antagonismo competitivo) sobre os receptores

colinérgicos da placa motora terminal
• Inclui os principais fármacos utilizados clinicamente
– Uso: relaxantes musculares coadjuvantes em anestesias
• Compostos de amônio quaternário hidrossolúveis
– mal absorvidos por via oral (uso intravenoso)
– eliminação renal rápida
– não atravessam as barreiras HE e placentária
• podem ser utilizados em anestesia obstétrica
• Exemplos: tubocurarina, pancurônio, vecurônio,
rocurônio, rapacurônio, atracúrio, mivacúrio, doxacúrio.
 Curare
• Utilizado pelos índios dos rios Amazonas e
Orinoco para caça
• Contém bloqueadores neuromusculares
(principalmente tubocurarina)
 Bloqueadores despolarizantes

• Produzem fasciculação (contrações espasmódicas

transitórias) seguidas por bloqueio por despolarização
• A ativação persistente dos receptores nicotínicos diminui
a excitabilidade elétrica da célula pós-sináptica
– inativação dos canais sensíveis a voltagem (estado refratário)
– dessensibilização dos receptores
• Não podem ser antagonizados pelos
anticolinesterásicos (estes aumentam o efeito)

• Exemplos: succinilcolina (suxametônio) e decametônio.

 Aplicação clínica dos bloqueadores
neuromusculares
• Coadjuvantes de anestésicos em procedimentos
cirúrgicos
– ↓ dose anestésico e ↓ grau de anestesia (tempo de recuperação)
• Procedimentos ortopédicos
– Alinhamento de fraturas
– Correção de luxações
• Facilitar a intubação endotraqueal
• Laringoscopia, broncoscopia e esofagoscopia
• Para diminuir os espasmos musculares em terapia
eletroconvulsiva
 Efeitos adversos dos bloqueadores
neuromusculares
• Paralisia respiratória / apnéia prolongada
– Necessitam ventilação artificial
– anticolinesterásicos só revertem efeito de
bloqueadores competitivos
• Queda da pressão arterial (bloqueio ganglionar)
• Liberação de histamina
– broncoespasmo
• Liberação de potássio
– risco de colapso cardiovascular
 Toxina botulínica (botox®)

• Bloqueia a liberação de Ach

• Aplicação
– Espasmos musculares
– Distonias
– Estético (remoção de rugas)
 Comparação entre alguns bloqueadores NM
Agente Início Duração clínica Modo eliminação
Alcaloide natural
Tubocurarina 4-6 min 80-120 min dep. hepática / renal
Benzilisoquinolinas
competitivos

Atracúrio 2-4 30-60 hidrólise por esterases

Mivacúrio 2-4 12-18 hidrólise colinesterases
Esteroides de amônio
Pancurônio 4-6 120-180 eliminação renal
Rocurônio 1-2 30-60 met. hepático
Vercurônio 2-4 60-90 dep. hepática / renal
Ester de colina
Succinilcolina 1-1,5 5-8 hidrólise colinesterases
Efeito rápido muitas vezes é vantajoso
Para descontrair...
 Roteiro de estudo
• Entender os processos envolvidos com a neurotransmissão química
e as formas de interferir com a mesma.
• Esquematizar a síntese e metabolismo da acetilcolina e da
noradrenalina.
• Relacionar os receptores (incluindo os subtipos) da acetilcolina e da
noradrenalina, especificando se são ionotrópicos ou metabotrópicos
e seus efeitos intracelulares.
• Citar drogas que afetam a transmissão colinérgica ou
noradrenérgica e local / mecanismo de atuação.
• Verificar os mecanismos de modulação pré e pós-sináptica e citar
exemplos destas modulações no Sistema Nervoso Autônomo.
• Enumerar os componentes do Sistema Nervoso Periférico e
esquematizar as sinapses e neurotransmissores liberados em cada
ramo (divisão).
• Listar as principais atuações do S.N. Simpático e do S.N.
Parassimpático e diferenças entre as duas divisões.
 Roteiro de estudo
• Diferenciar e dar exemplos de drogas Simpatomiméticas X
Simpatolíticas e Parassimpatomiméticas X Parassimpatolíticas.
• Observar a distribuição dos receptores noradrenérgicos e os efeitos
decorrentes da estimulação de cada subtipo.
• Relacionar a indicação clínica de fármacos agonistas ou
antagonistas noradrenérgicos (seletivos ou não) com os respectivos
receptores envolvidos.
• Observar a distribuição dos receptores colinérgicos nicotínicos no
S.N. Periférico e dos receptores muscarínicos nos órgãos inervados
pelo S.N. Parassimpático e apontar os possíveis efeitos da
estimulação de cada tipo / local.
• Relacionar a indicação clínica de fármacos agonistas ou
antagonistas colinérgicos de receptores muscarínicos com suas
ações no S.N. Parassimpático.
• Comentar sobre as características da junção neuro-muscular e dos
fármacos bloqueadores que atuam neste local, diferenciando
bloqueadores despolarizantes e não despolarizantes.
 Bibliografia utilizada:
• RITTER, J. M. ; RANG, H. P. ; DALE, M M. Farmacologia. 6.ed.
Elsevier. 2007.
– capítulos 9, 10 e 11.
• DE LUCIA, R.; OLIVEIRA-FILHO, R.M.; PLANETA, C.S.;
GALLACCI, M.; AVELLAR M.C.W. Farmacologia integrada. 3.ed.
Revinter. 2007.
– capítulos 16 a 20.
• GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. G.; HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L.
E. As bases farmacológicas da terapêutica. 11.ed. McGraw-Hill.
2007.
- capítulos 6 a 10.
• KANDEL et al. Princípios da neurociência. 4. ed. 2003
– capítulo 11.