Introdução

A inflamação sistêmica persistente é um sintoma central da maioria das doenças reumáticas

inflamatórias e está envolvida em um amplo espectro de características clínicas e um
prognóstico ruim; 1 portanto, o bloqueio da inflamação é a pedra angular das principais
estratégias de tratamento em reumatologia. Evidências epidemiológicas de pacientes com
doenças reumáticas mostram que a inflamação sistêmica crônica pode ser responsável pelo
risco cardiovascular substancialmente aumentado2 e comorbidades associadas de perda
muscular, anemia, resistência à insulina, dislipidemia e aterosclerose acelerada, 3-8 afetando
negativamente a capacidade dos pacientes de praticar atividades físicas atividade.9-11 Estas
comorbidades, junto com a diminuição física

atividade, pode contribuir para a inflamação, estabelecendo um "ciclo vicioso" de inflamação

crônica em pacientes com doenças reumáticas inflamatórias. A prescrição de exercícios como
uma ferramenta antiinflamatória potencial é um conceito relativamente novo.12 O músculo
esquelético pode se comunicar com outros órgãos secretando proteínas chamadas miocinas;
este 'secretoma' muscular consiste em várias centenas de peptídeos que são a base conceitual
para um novo paradigma de comunicação muscular com tecidos, incluindo tecido adiposo,
fígado, pâncreas, osso e cérebro.12,13 As miocinas incluem várias citocinas secretadas pelos
músculos, como IL6, IL7 e fator inibidor de leucemia (LIF) e outros peptídeos, como fator
neurotrópico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1),
fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2), proteína relacionada à folistatina 1 (FSTL1) e
irisina.

Algumas miocinas podem induzir uma resposta antiinflamatória a cada sessão de exercício. Por
exemplo, durante o exercício, IL6 é a primeira citocina detectável liberada no sangue a partir
do músculo esquelético em contração e induz um aumento subsequente na produção de
antagonista do receptor de IL1 (IL1ra) e IL10 pelas células mononucleares do sangue, tendo
assim um efeito antiinflamatório efeito. Além disso, IL6 e outras miocinas, como IL15 e FSTL1,
medeiam melhorias de longo prazo induzidas por exercício em fatores de risco cardiovascular
(por exemplo, distribuição de gordura e função endotelial), portanto, potencialmente tendo
efeitos antiinflamatórios indiretos. Muitos estudos mostraram que menos marcadores
inflamatórios são detectáveis após mudanças comportamentais de longo prazo envolvendo
tanto a redução da ingestão de energia quanto o aumento da atividade física (revisado em
outro lugar12). No passado, o exercício não era recomendado para pacientes com doenças
reumáticas por medo de exacerbar a inflamação; 16,17 o consenso geral atual é que o
exercício pode realmente ser usado como uma ferramenta antiinflamatória para o tratamento
de pacientes com essas doenças.

Nesta revisão, avaliamos os estudos clínicos de treinamento físico de pacientes com artrite
reumatóide (AR) e outras doenças reumáticas inflamatórias, com foco no potencial efeito
antiinflamatório do exercício. Também analisamos evidências de que o exercício tem efeitos
antiinflamatórios na AR, esclerose sistêmica, miopatias inflamatórias idiopáticas, lúpus
eritematoso sistêmico (LES) e espondilite anquilosante. Finalmente, identificamos as miocinas
que podem ser reguladas pelo exercício e que, portanto, podem ter uma função
antiinflamatória nessas doenças.

O ‘ciclo vicioso’

Propomos que um "ciclo vicioso" de inflamação crônica seja estabelecido em pacientes com
doenças reumáticas inflamatórias (Figura 1). A produção excessiva de citocinas relacionada à
doença pode predispor esses pacientes à aterosclerose, perda de massa muscular e distúrbios
metabólicos, como resistência à insulina e dislipidemia. Essas comorbidades podem ser pró-
inflamatórias e levar à incapacidade e diminuição da atividade física, fatores de risco para o
acúmulo de gordura visceral, contribuindo ainda mais para a rede de vias inflamatórias
implicadas no aparecimento de distúrbios metabólicos, aterosclerose e outras doenças
crônicas.

As doenças reumáticas inflamatórias compartilham mecanismos patogênicos desencadeados

por uma perda sistêmica de tolerância imunológica e subsequente imunidade disfuncional. A
autoimunidade específica do tecido localizada pode exacerbar a inflamação e afetar a
liberação de citocinas na circulação, causando inflamação sistêmica persistente. Essa
inflamação sistêmica está causalmente associada ao desenvolvimento de muitas doenças
crônicas, incluindo diabetes mellitus tipo 2, aterosclerose, eventos cardiovasculares, demência
e anemia.3,18 Notavelmente, essas comorbidades também são comuns em pacientes com
doenças reumáticas inflamatórias (conforme revisado em outro lugar3– 5,19). As citocinas pró-
inflamatórias TNF e IL1β afetam negativamente a sensibilidade à insulina, 20 o metabolismo
lipídico e a função endotelial, predispondo os indivíduos ao desenvolvimento de
aterosclerose.22 Além disso, uma série de doenças neurodegenerativas, como a doença de
Alzheimer23 e a doença de Parkinson, 24 estão ligadas à inflamação sistêmica . Finalmente, as
alterações induzidas por inflamação na homeostase do ferro e eritropoiese podem
desempenhar um papel importante na patogênese da anemia por deficiência de ferro.

TNF

O TNF é uma das mais importantes das muitas citocinas envolvidas na imunopatogênese das
doenças reumáticas inflamatórias. Estudos in vitro demonstraram que o TNF tem efeitos
inibitórios diretos na sinalização da insulina (conforme revisado em outro lugar13,14), e a
infusão de TNF em humanos saudáveis pode induzir resistência à insulina no músculo
esquelético.25 Foi proposto que o TNF causa indiretamente a resistência à insulina,
aumentando a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, 26 e para aumentar a
incorporação de ácidos graxos no diacilglicerol.27 O TNF também pode afetar negativamente o
perfil lipídico, aumentando a síntese hepática de ácidos graxos livres e triglicerídeos e
diminuindo a atividade da lipase lipoproteína do endotélio, potencialmente levando ao
aumento triglicerídeos e níveis reduzidos de HDL e síntese aumentada de partículas de LDL
altamente aterogênicas.21 Finalmente, o TNF induz a expressão de moléculas de adesão
celular endotelial e suprime a expressão de óxido nítrico sintase endotelial e ciclooxigenase 1
(também conhecida como prostaglandina G / H sintase 1), prejudicando a dilatação endotelial
dependente.

Portanto, as evidências sugerem que altos níveis sistêmicos de TNF predispõem os pacientes à
disfunção endotelial e subsequente aterosclerose.

IL-6

A IL6 também está fortemente associada à patogênese e comorbidades de doenças reumáticas

inflamatórias (revisado em outro lugar.31,32). No entanto, as funções metabólicas da IL6,
principalmente no que diz respeito à resistência à insulina, são controversas. Durante o
repouso, a IL6 não tem efeito na produção endógena de glicose 36, ao passo que medeia a
produção endógena de glicose durante o exercício. Estudos também mostraram que IL6 pode
ativar a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) para aumentar a lipólise e a oxidação de
gordura.33 Além disso, camundongos knockout para IL6 desenvolvem obesidade de início
maduro e resistência à insulina.38 Curiosamente, ~ 1% da população produz anti-
Autoanticorpos IL6 que prejudicam a sinalização de IL6 in vivo, e esses autoanticorpos
parecem estar envolvidos na patogênese de um subconjunto de diabetes tipo 2.

A interação de TNF e IL-6

Indivíduos com os polimorfismos promotores de alto risco TNF -308G> A (causando aumento
da transcrição de TNF) e IL6 -174C> G (causando diminuição da transcrição de IL6) têm a maior
incidência de diabetes tipo 2.40 A visão geral de que IL6 é prejudicial ao metabolismo agora
pode ser contestado, pois esses dados apóiam a teoria de que uma combinação de alta
produção de TNF e baixa produção de IL6 contribui para a síndrome metabólica. Embora um
nível cronicamente alto de IL6, conforme detectado em pacientes com AR, tenha um papel
patogênico, e o bloqueio de IL6 demonstrou melhorar os sintomas clínicos da AR, 41–43 a
terapia anti-IL6 também aumenta os níveis de colesterol e glicose plasmática, indicando que
uma falta funcional de IL6 (e não de TNF) pode levar à resistência à insulina e a um perfil
lipídico aterogênico.41-43 Em um estudo para obter mais informações sobre as ações
metabólicas de IL6 e TNF em humanos, concentrações fisiológicas de IL6 humana
recombinante e O TNF foi administrado a humanos saudáveis; tanto o TNF quanto o IL6
induziram a lipólise, ao passo que o IL6 sozinho parecia induzir a oxidação da gordura.44 Além
disso, enquanto o TNF inibe a captação de glicose, a IL6 pode estimular a captação periférica
de glicose (revisado em outro lugar13,14).

Dados os diferentes perfis biológicos de TNF e IL6, e dado que o TNF pode desencadear a
liberação de IL6, uma teoria é que o TNF derivado de tecido adiposo e tecidos inflamados
(como as articulações de pacientes com AR) é a principal causa de inflamação. resistência à
insulina induzida e aterosclerose nessas doenças. É importante notar que, em pacientes com
AR, os níveis aumentados de IL6 circulante refletem a transcrição contínua do TNF, pois o
bloqueio do TNF diminui substancialmente a concentração sistêmica de IL6.45

Comorbidades

O desenvolvimento de comorbidades em pacientes com doenças reumáticas inflamatórias

provavelmente contribui para um ciclo de feedback positivo que exacerba ainda mais a
inflamação sistêmica. As células imunes produtoras de citocinas em placas ateroscleróticas46
são uma fonte de inflamação sistêmica e existem evidências de que a gordura visceral é mais
inflamatória do que a gordura subcutânea.47 Além disso, hiperinsulinemia 48 e hiperlipidemia
experimental em humanos, mimetizando a síndrome metabólica, mostraram estimular a
expressão de citocinas pró-inflamatórias . Finalmente, as ações antiinflamatórias da insulina
parecem estar prejudicadas em pacientes obesos com resistência à insulina, contribuindo
ainda mais para a inflamação.50

A inflamação sistêmica crônica também foi reconhecida como uma causa potencial de
sarcopenia.51 Sugeriu-se que o TNF e outras citocinas pró-inflamatórias, como IL1β, induzem a
perda de massa muscular diretamente, mudando o metabolismo da proteína para o
catabolismo líquido e indiretamente, diminuindo a sensibilidade à insulina.52 Embora mais
comum em pacientes com AR (conhecida como caquexia reumatoide), 51 a redução da massa
muscular também está associada com LES, 53 esclerose sistêmica, 54 miosite por corpos de
inclusão e espondilite anquilosante.57 Além disso, esses pacientes frequentemente
apresentam menor força muscular e capacidade aeróbia , e níveis mais elevados de fadiga,
quando comparados com indivíduos saudáveis.

Inatividade física e adiposidade

Pacientes com doenças reumáticas inflamatórias podem apresentar perda muscular, fadiga e
anemia, que, juntamente com outras comorbidades e sintomas específicos da doença, podem
afetar negativamente o desempenho cardiovascular, a função muscular e a mobilidade e,
assim, reduzir os níveis de atividade física. Notavelmente, pacientes com doenças reumáticas
inflamatórias têm menos probabilidade de serem fisicamente ativos do que indivíduos
saudáveis9–11. Uma revisão sistemática indicou que pacientes com AR diminuíram o gasto de
energia e gastam menos tempo em atividades vigorosas, em comparação com indivíduos
saudáveis. Nossa hipótese é que o estilo de vida fisicamente inativo de pacientes com doenças
reumáticas leva a um acúmulo de gordura visceral e ectópica (gordura acumulada em células
do tecido não adiposo), o que pode exacerbar a inflamação sistêmica e, consequentemente,
ativar uma rede de vias inflamatórias que promovem o desenvolvimento de resistência à
insulina , aterosclerose e neurodegeneração, bem como uma rede de doenças crônicas,
incluindo doenças cardiovasculares (DCVs), diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e outros
distúrbios pertencentes à 'doença' da inatividade física.64 Considerando que o tecido adiposo
subcutâneo, particularmente no baixo depósitos de gordura corporal, podem ser protetores
contra doenças crônicas, existem fortes evidências de que os efeitos prejudiciais do acúmulo
de gordura visceral e gordura no fígado e no músculo esquelético podem estimular uma
resposta inflamatória. De fato, a adiposidade abdominal está associada a DCVs, diabetes tipo
2, demência, câncer de cólon e câncer de mama, 64 bem como mortalidade por todas as
causas, independente do IMC. Portanto, as consequências do aumento da adiposidade
abdominal e inatividade física são semelhantes. Além disso, tanto a inatividade física33 quanto
a adiposidade abdominal47 estão associadas à inflamação persistente e sistêmica de baixo
grau. Na verdade, uma ligação direta entre inatividade física e gordura visceral foi estabelecida
em roedores66 e humanos.

Em um estudo no qual 10 homens saudáveis reduziram seus níveis de atividade diária de>
10.000 para <1.500 'passos' por 14 dias, a massa gorda intra-abdominal aumentou sem uma
mudança na massa gorda total, enquanto a massa livre de gordura total e o IMC diminuíram.
67 O acúmulo de gordura visceral foi acompanhado por comprometimento do metabolismo da
glicose e da gordura. Também existem evidências de uma associação entre inatividade física e
inflamação sistêmica de baixo grau em indivíduos jovens saudáveis. Nesse contexto, é provável
que exista uma ligação entre inatividade física, obesidade central e inflamação também em
pacientes com doenças reumáticas inflamatórias.

De fato, pacientes com AR e LES têm maior probabilidade do que indivíduos saudáveis com
IMC semelhante de apresentar obesidade central ou adiposidade visceral.

Portanto, propomos que a inflamação crônica seja acompanhada de anemia, fadiga e perda de
massa muscular, que, juntamente com outras comorbidades e sintomas específicos da doença,
descondicionam os músculos e agrava a inflamação, afetando negativamente o desempenho
cardiovascular e a atividade física. Este é o "ciclo vicioso" da inflamação crônica em doenças
reumáticas inflamatórias (Figura 1).

Exercício é remédio

O exercício físico é um estressor fisiológico único, capaz de induzir adaptações em quase todas
as células, tecidos e órgãos.71 Entre seus efeitos, melhorias na função muscular esquelética e,
portanto, nas funções cardiovasculares, metabólicas e imunológicas, podem ser de extrema
importância na o tratamento das doenças reumáticas inflamatórias, visto que essas funções
afetam positivamente o meio inflamatório e também as comorbidades cardiovasculares
associadas. Desse modo, o exercício é capaz de interromper o ciclo vicioso de inflamação
crônica por efeitos antiinflamatórios diretos (após cada sessão de exercício) e indiretos
(melhorando a capacidade física, composição corporal, comorbidades e fatores de risco
cardiovascular) em pacientes com AR (Quadro 1 ), LES (Quadro 2), miopatias inflamatórias
idiopáticas (Quadro 3), espondilite anquilosante (Quadro 4), esclerose sistêmica (Quadro 5) ou
outras doenças reumáticas. A maioria dos ensaios clínicos randomizados para estudar o efeito
de programas de treinamento físico em doenças reumáticas inflamatórias são de pacientes
com AR ou LES e têm enfocado a capacidade física como desfecho primário. Portanto, estudos
prospectivos controlados randomizados são necessários para confirmar e de forma abrangente
investigar os efeitos do exercício.

Capacidade física e melhorias funcionais

Um dos efeitos mais proeminentes do exercício é a melhora da capacidade física de indivíduos

saudáveis e portadores de alguma doença.71 Esse efeito é particularmente benéfico para
pacientes com doenças reumáticas inflamatórias, pois o exercício aumenta a capacidade de
atividade física e, portanto, diminui a visão visceral gordura e tem efeitos antiinflamatórios
indiretos. Estudos demonstraram que programas de treinamento aeróbio e de resistência
melhoram consistentemente a capacidade aeróbia, força muscular e capacidade funcional
autorrelatada de pacientes com AR, 72-77 adultos com LES78-81 e LES de início juvenil, 82
espondilite anquilosante, 83-86 sistêmica esclerose, 87-90 e miopatias inflamatórias
idiopáticas, incluindo polimiosite, dermatomiosite e miosite de inclusão corporal.91-99 É
importante notar que uma série de estudos encontraram uma associação desses efeitos com
melhorias na fadiga auto-relatada e na qualidade de vida relacionada à saúde.