Manual Ginecologia Endocrina

Manual de
Ginecologia
Endócrina
Edição 2015
FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina
MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA
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Preparada pela Biblioteca da
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Baracat, Edmund Chada

Manual de Ginecologia Endócrina / Edmund Chada Baracat. — São Paulo:
Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO),
2015.
ISBN 978-85-64319-37-0
1.Ginecologia 2.Endocrinologia 3.Distúrbios menstruais 4.Anovulação

5.Estrogênios 6.Hiperprolactinemia
NLM WP505
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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA
COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA
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6
Índice
CAPITULO 1 - Fisiologia do ciclo menstrual.

1. Eixo hipotálamo hipófise-ovariano .................................................. 08
CAPÍTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual.

2. Foliculogênese, ovulação, função lútea ......................................... 15
CAPÍTULO 3 - Insuficiência Lútea ............................................................................... 22
CAPÍTULO 4 - Hiperprolactinemia ............................................................................... 31
CAPÍTULO 5 - Hirsutismo e hiperandrogenismo ........................................................ 40
CAPÍTULO 6 - Síndrome dos Ovários Policísticos ...................................................... 47
CAPÍTULO 7 - Amenorreias .......................................................................................... 58
CAPITULO 8 - Sangramento uterino disfuncional ...................................................... 69
CAPITULO 9 - Falência Ovariana Prematura .............................................................. 80
CAPITULO 10 - Deficiência enzimática da suprarrenal de Início Tardio ..................... 87
CAPITULO 11 - Obesidade e Reprodução ..................................................................... 93
7
CAPITULO 1
Fisiologia do ciclo menstrual.
1. Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano
INTRODUÇÃO
O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurônios
do hipotálamo médio basal, gonadotropos hipofisários e células teca-granulosas
da unidade folicular ovariana. As gonadotrofinas sofrem variações qualitativas e
quantitativas específicas em resposta às ações exercidas pelo hipotálamo, pela hipófise,
pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parácrinos, autócrinos e intrácrinos.
Numa visão unicista, as modificações endócrinas deste eixo podem resultar diretamente
em alterações clínicas: insuficiência folicular, insuficiência lútea, anovulação, alterações
menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.
HIPOTÁLAMO
O hipotálamo é parte do diencéfalo, assoalho e parte das paredes laterais do
terceiro ventrículo. Limita-se anteriormente pelo quiasma óptico e lâmina terminalis,
atrás pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrículo, em cima pelo sulco
hipotalâmico e externamente pelo subtálamo (Figura 1). Estruturalmente, é organizado
nas regiões anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das áreas
medial e lateral (Tabela 1). A área hipotalâmica lateral assegura a comunicação com o
restante do cérebro. As áreas medial e anterior tem comunicações com o hipotálamo e a
hipófise, via diferentes núcleos neuronais.
TABELA 1 - Núcleos hipotalâmicos
Região anterior Área medial: 1. núcleo préótico medial
2. núcleo supraótico
3. núcleo paraventricular
4. núcleo hipotalâmico anterior
5. núcleo supra quiasmático
Área lateral: 6. núcleo préótico lateral
7. núcleo lateral
8. núcleo supraótico (parte)
Região tuberal Área medial: 1. núcleo hipotalâmico dorsomedial (DM)
2. núcleo ventromedial (VM)
3. núcleo arqueado
Área lateral: 4. núcleo lateral
5. núcleo tuberal lateral
Região posterior Área medial: 1. núcleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB).
2. núcleo posterior (PN)
Área lateral: 3. núcleo lateral
8
Figura 1 - Estrutura do hipotálamo. Limites anatômicos.
Células neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos

neuro-hormonais. Cerca de 800-3000 neurônios, capazes de sintetizar o hormônio
liberador de gonadotrofinas (GnRH), estão distribuídos na área hipofisiotrópica, pré-ótica
medial, núcleo intersticial da estria terminal do hipotálamo anterior, núcleo arqueado
e núcleos adjacentes periventriculares do hipotálamo médio basal. Estes neurônios
constituem o pulso gerador de GnRH e são conectados entre si ou a outros neurônios
dentro e fora do hipotálamo. Receptores para os aminoácidos aspartato e ácidos gama
aminobutírico A e B (GABA), kisspeptina e esteroides sexuais são expressos neste
conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funções autócrinas e parácrinas na
secreção de GnRH. A secreção pulsátil do GnRH está ainda associada à existência de
atividade elétrica episódica espontânea no hipotálamo1,2. Após sua síntese, o GnRH é
transportado, via axônio, até a porção terminal da eminência média e, daí, é secretado
na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipófise anterior.
O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente

aos neurônios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o
sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurônios GABA.
Os neurônios com receptores para a kisspeptina, localizados no núcleo arqueado, têm
função atenuada pelos estrogênios (retroalimentação negativa) e aqueles localizados
nos núcleos periventriculares anteroventral, têm função amplificada pelos estrogênios
(retroalimentação positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminérgico,
inibe a síntese e/ou liberação do GnRH na eminência média e circulação porta hipofisária
Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores
9
excitatórios na modulação da liberação de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e

melatonina inibem a liberação deste peptídeo5. O sistema opiodérgico, cujos neurônios
estão localizados nos núcleos supraótico e paraventricular inibe o sistema GnRH.
As ações dos esteroides sexuais nos neurônios-GnRH são intermediadas principalmente
pelos neurônios GABA e kisspeptina3 mas a identificação recente de receptores esteroides
nos próprios neurônios-GnRH sugere possível ação direta.
Figura 2 - Regulação da secreção de GnRH no sistema neuronal hipotalâmico.

DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (núcleo
paraventricular anteroventral), NA (núcleo arqueado), E (estradiol), +
(estimulo), –(inibição).
No hipotálamo, a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação.

Em qualquer concentração, inibe a liberação de GnRH, porém quando seus níveis
ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um período mínimo
de 50 horas6 podem exercer retroalimentação positiva. A progesterona, em qualquer
concentração, atua inibindo a secreção de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade.
Os androgênios exercem ação negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo
relevante a redução de testosterona em 5α-didrotestosterone7.
HIPÓFISE
A hipófise ou glândula pituitária está localizada na fossa hipofisária
do osso esfenóide, a sela túrcica. Comunica-se com o hipotálamo pela haste
hipofisária. Estruturalmente, é formada pela hipófise anterior ou adeno-hipófise, de
10
estrutura glandular e posterior ou neuro-hipófise, com aspecto de tecido nervoso8.

Topograficamente, a hipófise relaciona-se por cima com o quiasma óptico e por baixo com
o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com
os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipófise contém fibras
nervosas amielínicas e axônios de neurônios hipotalâmicos secretores que conduzem
e promovem ali a secreção de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipófise libera seus
produtos na corrente sanguínea através do sistema porta-hipofisário, sendo responsável
pela produção das gonadotrofinas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormônio estimulante da
tireóide (TSH), hormônio de crescimento (GH) e hormônio adrenocorticotrófico (ACTH),
em resposta a moduladores hipotalâmicos específicos.
Os gonadotropos, localizados basicamente nas regiões laterais da glândula,

sofrem modulação do GnRH via circulação porta-hipofisária. Nesta célula, a molécula de
GnRH liga-se a receptores específicos na membrana, induzindo a expressão de mRNA para
a síntese das subunidades alfaglicoproteínas, ßLH e ßFSH (Figura 3). Estes receptores
para o GnRH são regulados por muitos agentes como o próprio GnRH, esteroides sexuais,
inibina, ativina e peptídeos da família dos fatores transformadores do crescimento9.
A interação GnRH-receptor no gonadotropo altera o número dos receptores disponíveis
e a própria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposição contínua ao
GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposição pulsátil previne a dessensibilização e
aumenta a sensibilidade. Pulsos mais freqüentes de GnRH favorecem a secreção de LH
e pulsos mais esparsos favorecem a secreção de FSH. Flutuações cíclicas na amplitude
e frequência dos pulsos de GnRH, combinadas com mudanças locais na capacidade
secretora do gonadotropo e níveis variáveis de esteroides sexuais, respondem pelo perfil
de secreção das gonadotrofinas.
Figura 3 - Regulação da secreção de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormônio

liberador de gonadotrofinas), (+) estímulo, (–) inibição. (↓) baixa concentração.
Veja detalhes no texto.
11
Na hipófise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao

GnRH. O estradiol estimula a síntese e o armazenamento das gonadotrofinas, mas
impede a liberação destas glicoproteínas na circulação sistêmica, promovendo, então, o
acúmulo destas moléculas no interior das células10. Atualmente, considera-se que o pico
do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir também uma resposta à ação direta
do estradiol (retroalimentação positiva) sobre a hipófise anterior11. Embora o mecanismo
dessa ação não seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentração dos
receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifásica, sendo capaz tanto
de inibir como estimular a liberação de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente
exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a síntese
de FSH e LH. Em níveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrogênio inibe a atividade do
gonadotropo, e, em conjunto com a inibição os pulsos de GnRH em nível hipotalâmico,
diminui a frequência dos pulsos de LH e FSH. A ação inibitória dos progestogênicos,
marcante na secreção de LH, é mínima na síntese de FSH13. Os androgênios na hipófise,
de modo geral, inibem a síntese de gonadotrofinas. Em resumo, como a secreção de
FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides
sexuais, a concentração das gonadotrofinas sofre variação segundo a fase do ciclo
menstrual. Além da influência dos esteroides sexuais a secreção de FSH, mas não a de
LH, sofre modulação dos peptídeos ovarianos ativina, inibina e folistatina14.
OVÁRIOS / OOGÊNESE
Os folículos ovarianos são formados a partir da interação entre as células
germinativas que alcançam a crista gonadal e as células somáticas da crista. Pouco
antes da 20ª semana de gestação encerra-se a formação de novos folículos, tendo
início consumo gradual da população previamente formada. A velocidade de consumo
folicular, modulada por mecanismos endócrinos, parácrinos e intrácrinos, não é a
mesma nos diferentes períodos da vida. A mulher nasce com um número determinado
de folículos nos dois ovários, diminuindo gradualmente este número por atresia e/ou
recrutamento para ovulação. Dos cerca de 6-7 milhões de folículos existentes em cada
ovário na 20ª semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões;
este período de vida intrauterino é marcado por uma perda rápida, na ordem de 50.000
folículos diariamente entre a 20ª semana e o nascimento. Do nascimento à puberdade,
a velocidade de consumo folicular é atenuada a 300-500 folículos/dia, permitindo que
a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma população de 300.000-500.000 folículos.
Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folículos a cada ciclo ou 30
folículos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais
ainda regulares, cada ovário contém entre 2.500-4.000 folículos residuais já insensíveis às
gonadotrofinas16. A função ovariana basal é contínua e os ovários têm sua própria atividade
e regulação local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre
de maneira variável em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepõe-se à
atividade basal gonadotrofina-independente. Logo, hipotálamo e hipófise, via modificações
12
nos níveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas a etapa final do crescimento folicular.
À medida que diminui a reserva folicular, os níveis basais de FSH se elevam. Os níveis
basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estáveis e elevam-se
tardiamente na vida reprodutiva, já no período pré-menopausa16. Após sua secreção o alvo
para FSH é exclusivamente a célula da granulosa; já o LH, além das células da granulosa,
têm múltiplos sítios-alvo, incluindo células da teça, estroma ovariano, células da granulosa
do folículo periovulatório e vários tipos de células luteínicas .
LEITURA SUPLEMENTAR
1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecológica Clínica e
Infertilidade. São Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991
2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of
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3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in
the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8,
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4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal

system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989.
5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of folliculogenesis and
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6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis
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7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann
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8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia.
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10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone

responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing
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12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and
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pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981.
13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the
control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2):
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13(1):18-27, 1998.
16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modificações dos níveis de gonadotrofinas durante a vida
reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007.
14
CAPITULO 2
Fisiologia do ciclo menstrual.
2. Foliculogênese, ovulação, função lútea
INTRODUÇÃO
A produção hormonal ovariana é dependente de duas estruturas distintas,
atuando em diferentes fases do ciclo: o folículo, que sintetiza estrogênios a partir de
precursores androgênicos (testosterona e androstenediona), na fase pré-ovulatória,
e o corpo lúteo, que se forma no ponto da eclosão ovular, que fabrica estrogênios
e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento é
indispensável a adequada maturação do folículo que resulte em ovulação e consequente
formação do corpo lúteo. Os hormônios ovarianos lançados na circulação agem em
diferentes níveis do organismo feminino, do cérebro à pele, mas têm a sua principal
atuação no trato genital e nas mamas: os estrogênios propiciam o desenvolvimento das
estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamários, enquanto a progesterona
exerce uma ação trófica nos alvéolos mamários e estimulam as alterações secretórias
do endométrio, indispensáveis à implantação do ovo, além de inibir a contratilidade
uterina, ação necessária à manutenção da integridade gestacional. Quando a gravidez
não acontece, os níveis de estrogênios e de progesterona caem, devido à atresia do
corpo lúteo, ocasionando a perda menstrual.
A regulação do ciclo ovariano depende da complexa interação entre os diferentes

níveis de estímulo e controle da produção das gonadotrofinas e dos esteroides¹,².
O hormônio folículo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturação
folicular e a produção de estradiol e receptores de LH no folículo. O hormônio luteinizante
(LH) desencadeia a ovulação e estimula a síntese de precursores androgênicos pelas
células tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lúteo. A prolactina, (PRL), é produzida
pela hipófise em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no cérebro e, em níveis
fisiológicos, estimula a mama e a lactação, a síntese de esteroides pelo corpo lúteo e de
testosterona pelo testículo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de
alça curta, na maturação do folículo e na fabricação de hormônios no corpo lúteo.
FISIOLOGIA OVARIANA
No ovário, as funções endócrina e reprodutiva estão intimamente ligadas, pois
a produção hormonal é dependente da maturação folicular, da qual decorre a ovulação,
ao tempo em que a implantação do ovo depende da correta atuação do estradiol e da
progesterona sobre o endométrio.
15
Foliculogênese. As gonadotrofinas hipofisárias, produzidas de forma cíclica, induzem, a

cada ciclo, o crescimento de um grupo de folículos, responsáveis pela fabricação de
estrogênios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folículo dominante
ou de Graaf, romper-se-á no meio do ciclo. Além dos hormônios, fatores parácrinos e
autócrinos que ainda estão sendo identificados contribuem para a regulação deste
processo³. Além dos hormônios esteroides, compostos peptídicos são fabricados pelos
folículos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares.
• Precursores androgênicos secretados pelas células da teca:

Testosterona e androstenediona
• Hormônios estrogênicos fabricados nas células da granulosa e no corpo lúteo:
Estradiol, estrona e progesterona
• Hormônios polipeptídicos:
Relaxina, inibina e ativina
Os estrogênios ovarianos - estradiol e estrona - são produzidos pelo mecanismo

conhecido como “das duas células”:
1. LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol.

2. Precursores androgênicos penetram na granulosa por difusão passiva.
Uma parte é lançada na corrente sanguínea e constitui a fração de
androgênios circulantes de origem ovariana.
3. FSH induz a aromatização dos androgênios em estrogênios.
4. Estrogênios entram na circulação. Uma parcela é secretada diretamente
no líquido folicular (Figura 1).
LH
Receptor
de LH Colesterol
ATP AMPC Células da Teca

Androgênios
Androgênios Estrogênios
ATP AMPC Células da Granulosa

Aromatase
Receptor
de LH
Liquido Folicular
FSH
Figura 1 - Produção hormonal no folículo ovariano.
16
Ovulação. A complexidade da ovulação impossibilita que sejam aqui registrados todos os

ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta,
os mais importantes passos desse processo:
• Na fase pré-menstrual, em decorrência do aumento da freqüência de pulsos

do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folículos primordiais, cada
um contendo um oócito parado na fase diplótena da primeira prófase meiótica, que se
desenvolverão no próximo ciclo, um dos quais alcançará o estágio ovulatório, chamado
de folículo dominante.
• Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. Há também um

rápido aumento na frequência pulsátil da liberação de GnRH, que sobe de um pulso a
cada quatro horas na fase lútea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular
precoce.
• Os folículos em crescimento, muitos dos quais atingem o estágio antral,

aceleram a síntese de estrogênios que auxiliam o FSH na fabricação de seus próprios
receptores.
• Estradiol elevado, atuando em conjugação com inibina A, deprime as

concentrações de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a
síntese de androgênios na teca e inicia a luteinização e a produção de progesterona na
camada granulosa.
• Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma

freqüência média de um por hora, provavelmente devido à retroalimentação negativa da
progesterona remanescente do ciclo anterior.
• Na pré-ovulação, os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente,

causando a diminuição das concentrações de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle
negativo. À medida que o folículo dominante é selecionado, aumenta a fabricação de
receptores de LH no folículo e a secreção ovariana de fatores de crescimento intra-
uterinos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). O folículo dominante
cresce cerca de 2mm por dia, até alcançar o tamanho de 22 a 26mm, enquanto os
demais param de crescer e sofrem atresia. Os níveis de androgênios locais e periféricos,
provenientes dos folículos em crescimento, aumentam.
• Nesta fase, a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por

hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentração de estradiol se eleva
continuamente ate atingir um pico no dia anterior à ovulação, quando detona a “onda”
de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para
o pico de LH. Elevação pré-ovulatória de progesterona facilita a ação de retro-controle
positivo dos estrogênios e induz FSH máximo no meio do ciclo.
17
• O surto de LH induz o término da divisão de redução do oócito contido no

folículo dominante e condiciona a fabricação de ativador do plasminogênio e de outras
citocinas envolvidas na ovulação. Prossegue a luteinização da granulosa e a produção de
progesterona e de prostaglandinas.
• Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis

pela digestão e ruptura da parede folicular,
• Elevação de FSH libera o oócito das fixações foliculares e assegura a produção

de receptores de LH necessários para assegurar uma fase lútea adequada.
• A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surto de LH. A ovulação é

seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produção,
o folículo dominante.4 (Figura 2)
A determinação da data e da real ocorrência da ovulação depende do manejo

de exames precisos, que podem ser em pregados isoladamente, mas apresentam maior
efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os
abaixo citados:
• Escore do muco cervical: filância e cristalização

• Curva de temperatura basal
• Estradiol plasmático seriado
• Ultrassonografia transvaginal seriada
• Progesterona plasmática na segunda fase do ciclo
• Histologia do endométrio na segunda fase do ciclo
Hipófise
FSH e LH PRL
Ovário
Retrocontrole
de alça longa Regulação
intra-ovariana
Folículo Corpo lúteo
Estrogênio Progesterona
Endométrio
Figura 2 - Regulação normal do ovário.
18
Corpo lúteo. Imediatamente após a ovulação as células da granulosa aumentam de

tamanho e são transformadas em células lúteas, que produzem estradiol e progesterona.
Esses esteroides controlam a sua própria produção por um sistema regulatório intra-
ovariano e pela interação com o hipotálamo e a hipófise, através da retro-ação de alça longa.
A prolactina, em condições normais, não exerce efeitos positivos no folículo e no corpo lúteo.
• Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreção do

corpo lúteo, situação que se mantém até a regressão da estrutura, caso a fecundação
não ocorra. Inibina A também é produzida pelo corpo lúteo e sua concentração sérica
máxima é encontrada na fase lútea média.
• Progesterona atinge taxas máximas cerca de oito dias após a ovulação e,

além das ações sistêmicas, age no próprio ovário, impedindo o crescimento de novos
folículos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalâmico a diminuir a frequência dos pulsos
de LH, que se espaçam progressivamente até o ritmo de um pulso a cada quatro horas na
fase lútea tardia.
• Queda gradativa da secreção de LH resulta na diminuição da produção de

estradiol e progesterona pelo corpo lúteo na ausência de gestação. A involução do corpo
lúteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulação, quando a menstruação ocorre.
• A baixa de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a

liberação de FSH estimula a síntese de estradiol antes mesmo do início da menstruação.
CICLO ENDOMETRIAL
Em condições normais, em um ciclo ovulatório, o endométrio é estimulado em
seqüência pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovário. (Figura 3).
Figura 3 - Diferenciação do endométrio sob a influência dos hormônios ovarianos.
19
Na fase folicular do ciclo, que começa com o início da menstruação e termina

no dia do pico de LH, sob a influência do estradiol e dos fatores de crescimento (vásculo-
endotelial, epidérmico, IGFs), o endométrio se regenera de forma bastante rápida,
recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e
atingindo a espessura máxima em torno da ovulação. É a fase proliferativa, caracterizada
por divisão celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das
glândulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presença de pequenas quantidades
de secreção na luz das glândulas. Nela ocorre uma extensa formação de receptores de
progesterona, indispensável para a atuação desse hormônio na fase seguinte.
Após a ovulação, na fase lútea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH até
o início da próxima menstruação, a progesterona condiciona o aumento do comprimento
e da tortuosidade das glândulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do
incremento na secreção glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa não mais
aumenta, devido à cessação das mitoses, pelo contrário, começa a sofrer compactação,
que atinge o acme no pré-menstruo.
Além dos esteroides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endométrio

são regulados por diversos fatores, endógenos e exógenos, o que explica a diferença
de comportamentos da mucosa em situações semelhantes, a razão por que algumas
mulheres em uso de estrogênios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras
não o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da
proliferação, as prostaglandinas e a relaxina.
Avaliação endometrial. A camada basal, formada por células estromais recobertas

por células epiteliais, é delgada, abriga glândulas curtas e é irrigada pelas artérias retas.
É a partir dela que o endométrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituída
de células epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicogênio, glândulas tortuosas e vasos
espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modificada em diferentes fases do
ciclo menstrual com tamanha precisão que possibilita ao histologista “datar” o endométrio, ou
seja, determinar o dia do ciclo em que a mulher se encontra.5 As variações endometriais podem
ser também observadas com a ultrassonografia. Partindo de um aspecto indistinto durante a
menstruação, ele aparece ao ultrassom, tão logo cessa o fluxo, como uma linha. Uma semana
depois apresenta-se já mais espesso, com aumento do número de glândulas e formação de
um padrão de “faixa tripla”. A contínua elevação do estradiol provoca o gradual aumento da
espessura do endométrio, das glândulas e da proliferação vascular, que pode ser observada
pela Dopplervelocimetria, atingindo o máximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez
ocorrida a ovulação, a produção crescente de progesterona provoca profundas mudanças na
mucosa endometrial, caracterizada por cessação das mitoses e reorganização das glândulas:
a imagem de “faixa tripla” desaparece e o endométrio torna-se uniformemente claro. Na fase
luteal tardia, o decréscimo da síntese de estradiol e de progesterona resulta na compactação
da mucosa, na diminuição acentuada da vascularização e início da desagregação endometrial,
que prossegue até o início do fluxo menstrual 6.
20
LEITURA SUPLEMENTAR
1. Filicori, M, Santoro, N, Merriam, GR, Crowley, WF Jr. Characterization of the physiological pattern
of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol
Metab 1986; 62:1136-42.
2. Hall, JE, Schoenfeld, DA, Martin, KA, Crowley, WF Jr. Hypothalamic gonadotropin releasing
hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular
transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600-11.
3. Gougeon, A. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective.In: The Ovary.

Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p.21-27.
4. Tsafriri, A, Chun, SY, Reich, R. Follicular rupture and ovulation. In: The Ovary, Adashi, EY, Leung,
PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p. 227-31.
5. Noyes, RW, Hertig, AT, Rock, J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3-6.
6. Fleischer, AC, Kalemeris, GC, Entman, SS. Sonographic depiction of the endometrium during
normal cycles. Ultrasound Med Biol 1985; 12:271-9.
21
CAPITULO 3
Insuficiência Lútea
CONCEITO / IMPORTÂNCIA / PREVALÊNCIA
A fase lútea é o período compreendido entre a ovulação e o início da gravidez ou

do fluxo menstrual. O corpo lúteo (CL) segrega diversos hormônios e, fundamentalmente,
a progesterona (P) e os estrogênios (E). Após a implantação, o blastocisto segrega
gonadotrofina coriônica humana (hCG) e a função desta gonadotrofina é manter o corpo
lúteo com a produção dos esteroides. Depreende-se a importância de uma função normal
do corpo lúteo para a manutenção da gravidez. Experimentos clássicos, mostraram que
a remoção do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era acompanhada invariavelmente
por abortamentos. Fundamental, pois, a importância da P e dos estrogênios segregados
pelo CL. A progesterona atua no endométrio acoplando-se a receptores específicos
induzidos pelo 17β estradiol. Na fase lútea do ciclo menstrual o CL é a única fonte
produtora de progesterona e esta atividade perdura até que o trofoblasto inicie a
atividade de secreção1.
A secreção cíclica de E de P induz modificações morfológicas e fisiológicas no

endométrio facultando produção de inúmeras substâncias endometriais. Este preparo
endometrial propicia o que foi denominado “janela de implantação” (cinco a 10 dias
após o pico de secreção de LH) propiciando endométrio adequado para a implantação
e início da gravidez. Estas modificações não ocorrem se a produção de P é inadequada.
A insuficiência lútea (IL) é caracterizada por ovulações imperfeitas e, consequentemente,
corpo lúteo de má qualidade com preparo inadequado do endométrio seja para a
nidação seja para o desenvolvimento do embrião. A incidência de IL em ciclos naturais
com ovulações e em mulheres sem infertilidade é estimada em 8%2. Contudo, em ciclos
induzidos para fertilização “in vitro” (FIV), a IL está presente em praticamente todas as
pacientes3.
ETIOPATOGENIA
Diversas condições patológicas podem estar associadas à IL. Excluídas as
causas de anovulação crônica (invariavelmente associadas com amenorreias ou
oligomenorreias) enunciamos algumas condições determinantes de IL.
Causas centrais
• Hiperprolactinemias
• Estados crônicos de depressão, estresse com síntese inadequada de
gonadotrofinas
• Exercícios físicos intensos
22
Causas ovarianas.
• Fase folicular encurtada
• Ciclos ovulatórios induzidos para a FIV
De acordo com Tavaniotou et al., 20014, na FIV os níveis de LH estão muito

reduzidos após injeção de hCG e permanecem baixos em toda a fase lútea. Também em
ciclos induzidos, com crescimento multifolicular, “endométrios avançados” apareceram
em aproximadamente 50% dos casos, consequentes à depleção das células da
granulosa5.
Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL está relacionada com níveis suprafisiológicos de
esteroides advindos do maior número de folículos e corpos lúteos aparecendo prematuramente
e deprimindo os níveis de LH. Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os níveis
de LH para o bom preparo endometrial. Estes níveis deprimidos de LH, como consequência,
causam luteólise prematura6. Estes níveis baixos de LH foram verificados após uso de GnRH,
agonista ou antagonista para induções de ovulação em ciclos de FIV.
Depreende-se a importância da suplementação de P para o bom preparo

endometrial. A progesterona, também, promove vasodilatação e a “quiescência” da
musculatura uterina induzida pelo óxido nítrico sintetizado pela decídua. A contratilidade
uterina inadequada poderá favorecer gravidezes ectópicas, abortamentos, sangramentos
retrográdos com dismenorréia e endometriose3.
CAUSAS ENDOMETRIAIS
Os níveis circulatórios fisiológicos de P são importantes para produção
de endométrios favoráveis à implantação. Alguns autores7,8 mostraram correlação
significativa entre níveis baixos de P e endométrios defasados com maior número de
abortamentos. Contudo, nem sempre níveis circulatórios adequados se correlacionam
com endométrios favoráveis. Por quê? Em situações peculiares o desenvolvimento
endometrial inadequado poderá ser secundário a defeitos nos receptores de P. Sabedores
de que os receptores de P são induzidos pelo 17β estradiol na fase folicular, uma primeira
fase defectiva não propiciará surgimento fisiológico de receptores de P. Depreende-se a
importância de ciclos menstruais homogêneos, seja na fase folicular, seja na fase lútea9.
CAUSAS ENDÓCRINAS
Qualquer alteração endócrina poderá originar ciclos com IL. Na prática clínica as
alterações tireoidianas e das suprarrenais são as mais incidentes.
CAUSAS IMUNOLÓGICAS
Em algumas situações o não reconhecimento materno dos antígenos fetais de
origem paterna (cerca de 50%), conduzirá a abortamentos repetidos.
23
É complexa a análise das ações do intrincado sistema imunológico materno

aceitando ou rejeitando o embrião. São produzidas citocinas e outros elementos
endometriais no curso da gestação. Estudos mostram que a citocina das células
Th2 favorece a evolução normal da gestação ao passo que a citocina Th1 conduz a
abortamento9.
A progesterona exerce ações relevantes mediando as ações do sistema

imunológico materno. Niveis defectivos de P não criam “ambiente adequado” às ações
favoráveis do sistema imunológico materno. Foi identificado um fator bloqueador
induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ação de controle do sistema imunológico
materno10. Níveis baixos de PIBF não exercem ação protetora tornando-se inevitáveis as
interrupções prematuras da prenhez.
DOENÇAS GERAIS
Qualquer comprometimento orgânico poderá originar ciclos ovulatórios
defectivos. Pela frequência citamos a obesidade, o diabetes e as doenças debilitantes.
USO DE DROGAS
Não nos referimos às drogas ilícitas que certamente determinam disfunções
ovulatórias. O uso crônico de qualquer substância poderá exercer retrocontrole
inadequado no eixo hipotálamo-hipófise-gônada originando seja anovulações seja a
IL. Pela frequência citamos o uso crônico de anti-inflamatórios, de antidepressivos e
ansiolíticos, de fármacos hipotensores, entre outros.
EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA

Na puberdade e na transição para menopausa há, invariavelmente, ovulações
imperfeitas. Na puberdade, pela imaturidade de eixo hipotálamo-hipófise-gônada e na
transição para menopausa pela depleção folicular. A idade materna é fator etiopatogênico,
seja de anovulação, seja de IL, independente da história reprodutiva pregressa9.
INFERTILIDADE SEM CAUSA APARENTE

Nem sempre fica evidente o fator determinante da anovulação ou da IL.
Excluídas todas as numerosas e possiveis causas, remanescerão alguns casos rotulados
de infertilidade sem causa aparente.
DIAGNÓSTICO
As disfunções ovulatórias, de modo habitual, estão associadas com ciclos
menstruais irregulares. Excluídas as causas clássicas de anovulação crônica, os ciclos
com IL se associam comumente com polimenorreia, hipermenorreia e perdas sanguíneas
24
esporádicas (“spotting”) no pré-mustruo, além, obviamente, de infertilidade. Como, pois,

de modo prático e objetivo, detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos
métodos de rastreio de ciclos ovulatórios. Estes mesmos métodos, corretamente
interpretados, poderão ser usados para identificação de ciclos com IL.
CURVA TÉRMICA BASAL

O método foi descrito de há muito e, embora criticado pela baixa sensibilidade
servirá, em mulheres motivadas, para detecção de ciclos normo-ovulatórios, anovulatórios
ou com IL. Classicamente a ascenção térmica (0,2 ou mais décimos de temperatura) no
meio do ciclo, e a manutenção destes níveis até próximos à menstruação subsequente
poderá servir de rastreio diagnóstico. Deduzimos que, se a temperatura não se modificar,
ou se elevar tardiamente, poderá estar presente a IL.
DOSAGENS HORMONAIS
Hoje, elas são imprescindíveis para rastreio de endocrinopatias, de ciclos
ovulatórios, para controlar a indução da ovulação nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual
suspeita da síndrome de hiperestímulo ovariano, e, logicamente, para diagnóstico da IL.
De modo prático, em mulheres sem indícios de endocrinopatias evidentes, a dosagem de
FSH, LH e PRL (acreditamos até que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum)
sejam úteis na fase folicular inicial. Nesta fase os níveis circulatórios de FSH deverão ser
levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) não deverá exceder os 20 ng/ml.
A insulina não deverá exceder os 15mU/ml e a relação glicose / insulina deverá ser
inferior a 4,5 em jejum. Na fase lútea média é de fundamental importância a dosagem
da P e, novamente, da prolactina plasmática.
Os autores divergem quanto aos níveis adequados de P. Analisando a literatura

vemos que a maioria acredita que níveis inferiores a 10 ng/ml, na fase lútea média, não
são compatíveis com bom corpo lúteo e bom preparo endometrial. Em estudo de meta-
análise conduzido por Posaci et al (200011), ficou patente que a maioria dos autores
preceituam que níveis adequados de P, na fase lútea média, deverão ser iguais ou
superiores a 10 ng/ml. Também, nesta fase, os níveis de PRL não deverão exceder os
20 ng/ml.
Para alguns autores a dosagem do hormônio anti-mulleriano servirá de

parâmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatória em ciclos induzidos.
Níveis baixos, na fase lútea média, não são indicativos de boa resposta ovulatória.
O método, além de oneroso, não é de emprego habitual. Outros métodos são menos
usuais na prática clínica. Entre outros, a dosagem da P na saliva, na fase lútea média,
poderá, eventualmente, ser indicada.
25
BIÓPSIA DO ENDOMÉTRIO
O estudo do endométrio poderá, também, ser empregado para pesquisa de ciclos
ovulatórios adequados. Após o famoso e clássico estudo de Noyes et al., 195012, datando
o endométrio em relação ao esperado dia da ovulação, muitos autores empregaram o
método para rastrear a ovulação. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em
relação ao ciclo padrão indicaria endométrios inadequados.
Estudos recentes, porém, verificaram não ser fiel o “espelho endometrial” para
diagnóstico de ciclos normo-ovulatórios ou com IL. Soma-se a isto o desconforto para
coleta de fragmento endometrial na fase lútea média. Contudo, endométrios francamente
incompatíveis com a fase lútea certamente indicarão endométrios defectivos.
ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG)

Hoje é método indispensável para os ciclos de reprodução assistida (RA).
Logicamente se à USG não forem detectados folículos com diâmetro adequado, na fase
peri-ovulatória, se aparecerem múltiplos pequenos folículos não haverá indício de ciclos
ovulatórios adequados. Servirá o método para rastreio diagnóstico da temida entidade
clínica: a síndrome de hiperestímulo ovariano.
TRATAMENTO
Presentes distúrbios endócrinos possivelmente associados ou determinantes
de IL a correção destes distúrbios será o passo inicial. Presente obesidade (ou magreza
excessiva), hábitos de vida que possam influenciar negativamente o ciclo ovulatório
(exercícios físicos excessivos , fumo, alcoolismo), estes deverão ser corrigidos.
Diagnosticada a IL, diversos fármacos poderão ser recomendados para que surja
adequado ciclo ovulatório. Se a ovulação está presente, mas defectiva, nada mais lógico
do que usar a substância, fundamental, sintetizada pelo corpo lúteo na segunda metade
do ciclo menstrual, a progesterona.
Será sempre necessária a suplementação de P presente a IL?

Em ciclos induzidos a suplementação de P está indicada. Erdem et al., 200913,
em estudo bem conduzido, randomizado, placebo controlado (nível A) mostraram que em
ciclos ovulatórios induzidos a suplementação de P mostrou resultados significativamente
superiores de gravidez. Penzias, 200214, em revisão da literatura mostrou que a
suplementação de P está sempre indicada em ciclos de RA. Após quatro semanas, quando
os níveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml, a suplementação foi interrompida
sem efeitos adversos (nível B). Szekeres-Bartho & Balash, 20089, em estudo de meta-
análise não conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com
abortamentos de repetição (nível A). Pritts, 200215, em revisão sistemática, mostrou ser
necessária a suplementação de P ou de hCG para suporte da fase lútea em mulheres
26
com tratamentos de RA. (nível A). Revisão sistemática da Cochrane, 200416 – nivel A,
mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou
IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista.
Em síntese, quando presentes níveis baixos de P na fase lútea média há

vantagem no suporte da fase lútea. Quando os níveis de P forem ≥ 10 ng/ml a literatura
não é acorde sobre a conveniência da suplementação. Contudo, diversos autores
seguem a máxima filósofica, sempre muito útil: “indubio pro reo”. Em casos de ESCA,
com níveis baixos de P, os efeitos favoráveis da administração do fármaco sempre
foram superiores.
AÇÃO FISIOLÓGICA DA PROGESTERONA

A progesterona é o hormônio da gravidez. Ela prepara, adequadamente, o
endométrio para a nidação exercendo ainda outros efeitos favoráveis de relaxamento da
musculatura uterina e ações favoráveis sobre o sistema imunológico. O trabalho clássico
de Csapo, 19741, mostrou que a retirada do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era
seguida, invariavelmente, pela perda da gestação.
TIPOS DE PROGESTERONA
Os progestagênios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona
natural e derivados sintéticos. Devido ao metabolismo hepático e intestinal, a progesterona
natural é rapidamente inativada quando utilizada par via oral. As duas progesteronas
mais utilizadas são a própria progesterona e a diidroprogesterona. Entre os derivados
sintéticos, elaborados para melhorar a biodisponibilidade, há a 17 hidroxiprogesterona.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA PROGESTERONA

A progesterona poderá ser administrada pela via oral, vaginal ou parenteral (IM).
Como visto a via oral não é a preferencial. De acordo com alguns autores Posaci et al,
(200011) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan® ou Evocanil®) teriam
meia vida de cerca seis horas. Os mesmos 300 mg pela via vaginal, além da maior eficácia,
teria meia vida de oito horas. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal.
Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs.
A P em comprimidos pela via vaginal, em doses de 200 a 600 mg/dia, têm os mesmos
efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). A administração parenteral de P oleosa (50 mg/dia)
mostrou níveis suprafisiológicos de P circulante. Pela via vaginal os níveis séricos foram
inferiores porém a concentração endometrial foi 30 vezes superior17.
Revisão sistemática da Cochrane16 mostrou resultados similares de gravidez

com a administração de P seja pela via parenteral, seja via vaginal.
27
Quando iniciar a administração de progesterona?

Em ciclos naturais logo após identificada a ovulação à ultrassonografia (USG).
Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando
a administração de P teve início no dia da injeção de hCG, no dia da captação do óvulo
ou no dia da transferência embrionária3. Considerando, porém, o efeito uterolítico da P
há indicação de se iniciar a administração do fármaco precocemente. Para Fatemi et al.,
20073, em ciclos de RA seria no dia da trasferência embrionária.
Por quanto tempo deverá ser mantida a progesterona?

Também neste tópico não há consenso. Alguns autores recomendam o uso até
que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria
estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 20073, a administração
prolongada poderia favorecer retenção de abortos retidos.
Deve-se associar estrogênios?

Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram
associados E à P na fase lútea. Ghanem et al., 200918, realizaram estudo prospectivo
para comprovação da vantagem de se associar E à P na fase lútea (nível B). Em ciclos
com uso prévio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado significativamente superior
de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo,
Gelbaya et al., 200819 (metanálise – nível A) não mostraram superioridade na associação
de E à P em ovulações induzidas para ICSI, pós-uso de GnRH agonista ou antagonista.
Concluem, porém, que os estudos não definem ainda o tema. Também Kolibianakis et al.,
200820, em estudo de metanálise (nível A) concluíram não haver vantagem na adição de
estrogênios à progesterona para suplementação da fase lútea em ciclos de RA.
OUTRAS ASSOCIAÇÕES COM PROGESTERONA

Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administração de
associaram outros fármacos, na tentativa de elevar os índices de sucesso em RA. Urman
et al., 200921, associaram heparina de baixo peso molecular à progesterona, com início
no dia seguinte à captação ovular. Houve discreta elevação, não significativa, dos índices
de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a finalidade
de tanto melhorar a circulação uterina quanto de inibir a contratilidade do miométrio
também não mostrou ganho. Não há, contudo, uniformidade de pensamento3.
Em grupo seleto de pacientes com doenças auto-imunes, com abortamentos de

repetição, há indícios de resultados superiores com esta associação.
EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGÊNIO

Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas
palatinas, transposição dos grandes vasos e estenoses pulmonares. Posaci et al., 200011
analisaram os estudos e concluíram pela inexistência de efeitos teratogênicos com o
28
uso de progestagênios comumente empregados no curso da gestação. A progesterona

micronizada natural, via oral, é, provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor
elucidação do tema.
GONADOTROFINAS
Corpo lúteo de boa qualidade é fundamental para o desenvolvimento da
gestação22. Advoga-se o uso de hCG para suplementação da fase lútea11,3 verificaram
resultados superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo,
muitos autores não verificaram superioridade de resultados quando usada a hCG
para suplementação da fase lútea além de efeitos adversos como a síndrome de
hiperestimulação ovariano.
OUTROS FÁRMACOS
Presentes as disfunções ovulatórias seguidas de corpo lúteo de má qualidade
algumas outras drogas poderão ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias
disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poderá
melhorar a ovulação com obtenção de corpo lúteo saudável. Alguns autores sugerem
que antagonistas opióides (naloxona) elevam a secreção de LH com melhora tanto
da ovulação quanto do corpo lúteo na 2ª fase. Contudo, observações posteriores não
mostraram superioridade e eficácia desta substância3.
LEITURA SUPLEMENTAR
1. Csapo AI, Pulkkinen MO, Kaibola HL.The relationship between timing of luteectomy and the
incidence of complete abortions. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 985-9.
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8. Babalioglu R, Varol FG, Ilban R, Yalcus G, Cizmeeloglu F. Progesterone profiles in luteal phase
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9. Szekeres-Bartho J, Balash J. Progesterone therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod

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intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study. Fertil Steril 2009; 91: 2508-13.
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protocol intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized clinical trial. Fertil Steril 2009;
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19. Gelbaya TA, Kyrgion M, Tsoumpou I, Nardo LG. The use of estradiol for luteal phase support in in
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Fertil Steril 2008; 90: 2116-25.
20. Kolibianakis EM, Venetis CA, Papanikolaou EG, Diedrich K, Taralatzis BC. Estrogen addition to
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21. Urman B, Ata B, Yakin K, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Balaban B. Luteal phase empirical
low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles:
a randomized open-labeled pilot trial. Hum Reprod 2009; 24: 1640-7.
30
CAPITULO 4
Hiperprolactinemia
CONCEITO
Prolactina (PRL) é um hormônio sintetizado e secretado por lactotrófos, células
da hipófise anterior ou adeno-hipófise, com a principal função de estimular a lactação.
Fisiologicamente, os níveis de prolactina aumentam com a concepção, permanecendo altos
durante a gestação, sem que ocorra lactação devido aos altos níveis plasmáticos de estrógeno
e progesterona que se opõem à sua ação na glândula mamária. Após o parto, com a queda
nos níveis de estrógeno e progesterona, a lactação se inicia. Durante a amamentação,
importante fator estimulador da secreção de prolactina é a sucção do mamilo.
A hiperprolactinemia não fisiológica tem como sintoma mais claro a galactorreia,

podendo também causar irregularidades do ciclo menstrual, através da interferência na
secreção pulsátil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotálamo-hipófise-
ovariano. Clinicamente expressa-se por ciclos menstruais encurtados, anovulação com
espaniomenorreia e até amenorreia. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo
hipogonadotrófico. Vários outros locais do organismo manifestam receptores para a
prolactina, como fígado, suprarrenais, linfócitos, mas as funções da PRL nestes locais
ainda são mal elucidadas.
Diferente de outros hormônios hipofisários, a prolactina tem sua secreção

regulada predominantemente por mecanismo inibitório, sendo a dopamina o principal
agente inibidor. Esta amina é sintetizada no hipotálamo, atingindo a hipófise através da
circulação porta-hipofisária, presente na haste ou infundíbulo. Outros fatores inibitórios
da PRL são acetilcolina, GABA, GAP, histamina, todos com menor grau de atuação. Fatores
estimulatórios como estrógeno, hormônio tireotrófico (TRH), serotonina, polipeptídeo
vasoativo intestinal e opiáceos endógenos têm menor papel na secreção de prolactina.
ETIOLOGIA
De forma didática, as causas de secreção excessiva de prolactina podem envolver
mecanismos que interferem com a inibição da prolactina, e mecanismos que estimulam ou
aumentam sua secreção e mecanismos que reduzem a eliminação da prolactina (Figura 1).
Dentre as causas que estimulam fisiológicamente a secrecao da PRL temos a gestação e
a lactação, além de atividade física. Em condições normais como no hipotireoidismo (com
aumento do TRH) e na insuficiência adrenal, também há estímulo na secreção de prolactina.
Existe ainda uma associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia.
Na insuficiência renal e na insuficiência hepática, por interferência com a eliminação,
verifica-se elevação dos níveis séricos de PRL.
31
Núcleo Núcleo
supraquiasmático paraventricular
Hipotálamo
Eminência
média
Corpo
mamilar
Artéria hipofisária
Quiasma óptico superior
Plexo capilar Infúndibulo
secundário
Veia Porta
Células
endócrinas Artéria hipofisária
inferior
Plexo capilar Neuro-hipófise

hipofisário
Veia
hipofisária
Veia
hipofisária Adeno-hipófise
Figura 1 - Sistema hipotalâmico-hipofisário
A síndrome da sela vazia e tumores hipofisários produtores de prolactina,

diagnosticados por exame de imagem e classificados como microadenoma quando
menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm, cursam com
hiperprolactinemia. Outra causa de elevação da secreção de prolactina é a hipofisite,
porém por dificuldade de diagnóstico acaba sendo incluída entre as hiperprolactinemias
idiopáticas.
Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitório da prolactina,

temos tumores não produtores de prolactina que comprimem o infundíbulo, dificultando
ou impedindo que a dopamina atinja a hipófise, as causas neurogênicas como cicatriz
torácica, estímulo mamário e, cada vez com maior freqüência, a ação de medicações
(Figura 2, Tabela 1 e Tabela 2).
32
Hipotireoidismo
Insuficiência adrenal
Medicação
Causas de Dopamina
Hiperprolactinemia TRH
Neurogênica:
cicatriz, tórax, estímulo
mamário, amamentação
Quiasma
óptico
Compressão do Células
infundíbulo: hipofisárias
tumores Causa fisiológica:
Estrogênios gestação
Neuro-
hipófise
Outras causas:
mecanismo Prolactina
?Eliminação PRL:
não claro Insuf. Renal
Insuf. Hepática
?Produção PRL:
SOP
tumores (adenomas)
hiposifite
S. sela vazia
Figura 2 - Causas de hiperprolactinemia.
Tabela1 - Hiperprolactinemia secundária a fármacos.
Antagonistas dopaminérgicos
• Antipisicóticos/neurolépiticos: Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas
(haloperidol), antipsicóticos atípicos.
• Antidepressivos: triciclicos e tetracíclicos, inibidores da MAO, inibidores da
recaptação de serotonina, outros.
• Benzamidas: metoclopramida, sulpiride, veralipride.
• H2 bloqueadores(?), inibidores de proteases (?).
Depleção de dopamina
•Ação cardio-vascular: Alfa-metildopa, Reserpina, Verapamil.
Outros mecanismos
•Estrogênios, Opiáceos, Cocaina.
33
Tabela 2 - Principais modificações associadas ao aumento dos níveis da PRL
Antipisicóticos PRL Antidepressivos PRL

Fenotiazinas +++ Amitriptilina +
Butirofenonas +++ Desipramina +
Risperidona +++ Clomipramina Tricíclicos +++
Molindona ++ Nortriptilina -
Raramente
Imipramina
(R)
Clozapine 0 Aripripazole 0
Quetiapine + Olanzapine +
Ziprasidone 0 Pargiline, Clorgiline Inibidores da MAO +++
Fluoxetina (R)
Paroxetina Inibidores recap. +

serotonina
Citalopran +
Fluvoxamine +
Nefazodone, outros 0
trazodone
Bupropiona,
0
Venlaflaxina
Adaptação de M.E. Molitch, 2005.
Quando nenhuma causa é diagnosticada, a hiperprolactinemia é dita idiopática.
INCIDÊNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA
A hiperprolactinemia está presente em 15 a 20% das mulheres com amenorreia,
aproximadamente em um terço das mulheres com galactorreia e infertilidade e em até 75%
daquelas com galactorreia e amenorreia. O tumor produtor de prolactina, prolactinoma,
é considerado o tumor hipofisário mais frequente, representando aproximadamente
40% de todos os tumores hipofisários. Embora reportados na literatura em pacientes
com idade entre 2 e 80 anos, os prolactinomas são muito mais freqüentes durante o
menacme. Macroprolactinomas são menos freqüentes que microprolactinomas.
QUADRO CLÍNICO
A hiperprolactinemia não fisiológica causa galactorreia, irregularidade do ciclo
menstrual, que se manifesta com polimenorréia, espaniomenorreia ou amenorreia, e
34
consequentemente esterilidade. Nos quadros de amenorreia com hipoestrogenismo pro-

longado, as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestroge-
nismo, como dispareunia e secura vaginal devido a atrofia genital. Pode manifestar-se
ainda com sintomatologia neurológica: cefaléia e alteração visual. Das alterações visuais
a mais característica é a perda de campo visual lateral. Queixa sexual, com redução da
libido, importante no diagnóstico de hiperprolactinemia masculina, tem, na mulher inter-
pretação dificil, mas não deve ser esquecida.
DIAGNÓSTICO
A partir das queixas clínicas, deve-se investigar a presença de hiperprolactinemia,
bem como de todas as suas possíveis causas.
Para diagnóstico, os exames necessários são: dosagem de prolactina, TSH,

FSH (em especial na presença de amenorreia), ressonância magnética ou tomografia
computadorizada e exame de campo visual. A dosagem de prolactina deve ser realizada
pela manhã, em jejum, preferencialmente após repouso de 30 minutos. A dosagem de
TSH auxilia no diagnóstico de hiperprolactinemia em decorrência do hipotireoidismo.
Havendo prolactina elevada, discute-se a realização de ressonância magnética ou, na
impossibilidade desta, da tomografia computadorizada. O exame de campo visual deve
ser solicitado na presença de grandes tumores.
Na história clínica deve-se investigar o uso de fármacos que possam causar

hiperprolactinemia (Figura 3).
Irregularidade Menstrual
Galactorreia, Infertilidade,
Queixa neurológica, alteração campo visual
Dosar Prolactina
Prolactina normal Prolactina
Investigar Dosar TSH

outras causas investigar uso de drogas que prolactina
TSH normal TSH Fármacos que PRL(+)
Investigação e
RNM ou TC tratamento
hipotireoidismo
RNM/TC normal = hiperprolactinemia idiopática Discutir caso a caso: troca/retirada
Tumor adenohipófise <1cm = microadenona da medicação
Tumor adenohipófise >1cm = microadenona *# Avaliar necessidade de RNM ou TC
Iniciar tratamento
Figura 3 - Algorítmo para investigação *lembrar da possibilidade de tumores não
produtores de prolactina.
35
TRATAMENTO
O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilização
de agonistas dopaminérgicos. Os lactotrófos hipofisários apresentam receptores D2 .
Os agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente
sobre estes receptores, inibindo a secreção de prolactina e reduzem o volume dos
prolactinomas por redução do volume celular em consequência a menor secreção de
prolactina e por redução da atividade mitogênica dos lactotrófos (Figura 4).
Iniciar tratamento
Repetir dosagem de PRL a cada 4-6 semanas e rever dose:

PRL normal = manter dose
PRL = dose, repetindo passos a cada 4-6 sem até PRL normal
Hiperprolactinemia
Microadenona Macroadenona
idiopática
Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses Controle PRL cada 4-6 meses
RNM ou TC em 1 ano ou se
Manter tratamento 2 anos dados clínicos indicarem RNM ou TC em 1 ano ou se
dados clínicos indicarem
Retirada gradativa da Manter tratamento 2 anos
medicação Retirada gradativa da medicação Tratamento - individualizar
Figura 4 - Tratamento e acompanhamento das mulheres com hiperprolactinemia.
A bromocriptina tem meia vida curta, o que exige administração em duas vezes
ao dia. Está disponível em comprimidos de 2,5mg. Deve-se iniciar o tratamento com
doses baixas, aumentando lentamente a dose diária até controle da prolactina. As doses
terapêuticas são geralmente de até 7,5mg/d, raramente sendo utilizada maior dosagem.
Há também disponível a apresentação de bromocriptina SRO de 2,5 e 5mg, que pode ser
utilizada em tomada única diária.
A cabergolina tem potente e prolongada atividade na redução da prolactina,

trazendo comodidade posológica, com administração uma a duas vezes por semana.
Está disponível em comprimidos de 0,5mg e constitui atualmente droga de eleição nos
estados hiperprolactinêmicos em mulheres não desejosas de gestação.
Embora não se tenha demonstrado efeitos deletérios da bromocriptina ou da

cabergolina na gestação ou no desenvolvimento fetal, a experiência mais longa com a
bromocriptina torna seu uso mais recomendável em mulheres desejosas de gestação.
36
Os efeitos colaterais mais relatados são náusea e vômito, vertigem, hipotensão

postural, dor abdominal, constipação, depressão, rubor. Vários outros efeitos colaterais
são referidos, em menor frequência.
O tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicação, aumentando

gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. O tempo para repetição da
dosagem após ajuste de dose é variável. Embora a resposta seja rápida, deve-se repeti-lá
em cerca de 4 a 6 semanas. Outro ponto que não apresenta consenso na literatura é o
tempo de manutenção da medicação. Recente revisão sistemática da literatura e meta-
análise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento,
com manutenção de normoprolactinemia é maior quando o tratamento tiver duração
de 2 ou mais anos, embora apenas 21% das pacientes mantenham níveis de prolactina
persistentemente normais. Para macroadenomas, a conduta de retirada ou manutenção
do tratamento deve ser individualizada.
Outras medicações como lisuride, pergolide, quinagolide, embora citadas na

literatura, são raramente utilizadas.
A indicação de tratamento cirúrgico ou radioterápico nos prolactinomas é cada

vez menos frequente e está indicada para os casos de insucesso com a terapêutica
clínica, seja por intolerância aos medicamentos ou resistência. Considera-se resistência
quando o tratamento clínico adequadamente realizado falha em normalizar os níveis de
prolactina ou em reduzir em pelo menos 50% o volume do tumor. Há intolerância quando
os efeitos colaterais impedem sua utilização. Outras indicações cirúrgicas relacionam-
se a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clínico, apoplexia,
macroadenoma cístico com sintomas neurológicos. O tratamento radioterápico está
reservado para os prolactinomas que não respondem aos agonistas dopaminérgicos,
não são operáveis ou em raríssimos casos de prolactinoma maligno.
ARMADILHAS DIAGNÓSTICAS
Duas situações configuram sinais de alerta durante o diagnóstico e tratamento
das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos níveis séricos de
prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos níveis de prolactina.
Na primeira situação, avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor não

produtor de prolactina em que a compressão da haste hipofisária dificulta a ação da
dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com níveis muito elevados
de prolactina que, por dificuldade da técnica laboratorial, não é dosado (efeito gancho).
Nestas duas circunstâncias, a ressonância magnética é imprescindível.
Na paciente com pouco ou nenhum sintoma, pode-se estar frente a presença de

macroprolactina que, embora detectada pela técnica laboratorial, não é capaz de trazer
alterações clínicas e não requer tratamento.
37
ANTICONCEPÇÃO NA HIPERPROLACTINEMIA
Não há contra indicação ao uso de contraceptivo hormonal, não sendo demonstrada
alteração substancial nos níveis de prolactina nem alargamento dos tumores.
LEITURA SUPLEMENTAR
1. Guillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas.
Endocr Rev 2006; 27:485-534.
2. Casanueva FF, Molicht ME, Schlechte JA et al. Guidelines of the pituitary society for the diagnosis
and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65:265-273.
3. Colao A. The prolactinoma. Best Practice Res Clin Endocrinol Metabol 2009;23:575-596.
4. Dekkers OM, Lagro J. Burman P Joergensen JO, Johannes A, Romijn R, Pereira AM. Recurrence
of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-
analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:43-51.
5. do Amaral VC, da Silva PL, Carvalho KC, Simoncini T, Maciel GA, Soares-Jr JM, Baracat EC.
Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia on the prolactin and prolactin receptor
expression of murine adrenal. Gynecol Endocrinol. 2015; 19:1-4.
6. Wolff RB, Gomes RC, do Amaral VC, da Silva PL, Simoncini T, Prosdocimi FC, Simoes RS,
Simões MJ, Baracat EC, Soares-Jr JM. Effects of hyperprolactinemia on the tibial epiphyseal
plate of mice treated with sex hormones. Gynecol Endocrinol. 2015; 25:1-4.
7. do Amaral VC, Carvalho KC, Maciel GA, Simoncini T, da Silva PL, Marcondes RR, Soares JM
Jr, Baracat EC. The progesterone and estrogen modify the uterine prolactin and prolactin
receptor expression of hyperprolactinemic mice. Gynecol Endocrinol. 2015 Feb;31(2):148-51.
8. Gomes RC, Maioral GC, Verna C, Patriarca MT, Nader HB, Simões RS, Baracat EC, Soares JM
Jr. Hyperprolactinemia changes the sulfated glycosaminoglycan amount on the murine uterus
during the estrous cycle. Fertil Steril. 2013;100(5):1419-27.
9. Hayashida SA, Marcondes JA, Soares JM Jr, Rocha MP, Barcellos CR, Kobayashi NK, Baracat
EC, Maciel GA. Evaluation of macroprolactinemia in 259 women under investigation for
polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(4):616-8.
10. do Amaral VC, Maciel GA, Carvalho KC, Marcondes RR, Soares JM Jr, Baracat EC. Metoclopramide-
induced hyperprolactinemia effects on the pituitary and uterine prolactin receptor expression.
Gen Comp Endocrinol. 2013;189:105-10.
11. Gomes RC, Verna C, Simões RS, Wolff RB, Baracat EC, Soares JM Jr. Effects of metoclopramide
on the mouse anterior pituitary during the estrous cycle. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(6):1101-4.
38
12. Gomes RC, Oliveira PB, Rossi AG, Baracat MC, Simões RS, Baracat EC, Junior JM.
Hyperprolactinemia effects on the female mice uterus during proestrous. Rev Bras Ginecol
Obstet. 2009;31(8):385-90.
13. Rossi AG, Teixeira Gomes RC, de Jesus Simões M, Dos Santos Simões R, Oliveira PB, Soares
JM Jr, Baracat EC. Effects of metoclopramide-induced hyperprolactinemia on the prolactin
receptor of murine endometrium. Fertil Steril. 2010 Mar 15;93(5):1643-9.
14. Verna C, Soares JM, Martins FW, Teixeira RC, Mosquette R, Simões RS, Simões Mde J, Baracat
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Oftalmol. 2006;69(5):645-9.
15. Panzan MQ, Júnior JM, da Motta EL, Haapalainen EF, de Jesus Simões M, Baptista HA, Haidar
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pinopodes and pregnancy rates in mice. Hum Reprod. 2006;21(10):2514-20.
16. Rossi AG, Soares JM Jr, Motta EL, Simões MJ, Oliveira-Filho RM, Haidar MA, Rodrigues de Lima
G, Baracat EC. Metoclopramide-induced hyperprolactinemia affects mouse endometrial
morphology. Gynecol Obstet Invest. 2002;54(4):185-90.
39
CAPITULO 5
Hirsutismo e hiperandrogenismo
INTRODUÇÃO
Hiperandrogenismo ou excesso de androgênios compreende um grupo
heterogêneo de alterações que exibem um fenótipo comum. Hirsutismo é a manifestação
mais frequente do hiperandrogenismo. Outros sinais clínicos de excesso de androgênio
inclui acne, alopecia androgênica, seborréia e, menos frequentemente, sinais de
virilização tais como hipertrofia do clitóris, alteração da tonalidade da voz, atrofia do
parênquima mamário e aumento de massa muscular. Pode vir associado a distúrbios
menstruais, infertilidade e alterações metabólicas1. A presença do hirsutismo pode
levar a consequências psicossociais significativas que influenciam negativamente na
qualidade de vida2.
DEFINIÇÃO
Hirsutismo é definido como crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher,
os quais têm distribuição típica de padrão masculino. Pode se manifestar isolado ou
associado aos outros sinais de hiperandrogenismo2.
EPIDEMIOLOGIA
O hirsutismo é uma queixa frequente que afeta cerca de 5% – 10% das mulheres
em idade reprodutiva3.
FISIOPATOLOGIA
O hirsutismo resulta do aumento da produção de androgênio pelos ovários e/ou
adrenais, aumento da sensibilidade da unidade pilosebácea aos androgênios circulantes
ou alterações relacionadas ao transporte (produção hepática da globulina transportadora
dos hormônios sexuais, SHBG) e metabolismo dos androgênios (conversão periférica
da testosterona em diidrotestosterona pela 5αredutase) e subsequente ligação destas
moléculas com os receptores androgênicos4.
O crescimento dos pêlos sexuais é inteiramente dependente da presença de

androgênios. Os androgênios parecem induzir o pêlo velar em pêlos terminais os quais
são mais grossos e mais escuros. O ciclo de crescimento dos pêlos são consideravelmente
assincrônicos e a fase de crescimento (anágena) varia em diferentes áreas do corpo,
cerca de três a seis meses na face, e quatro meses na região supra labial e dois a seis
anos no couro cabeludo.
40
Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a síndrome dos ovários

policísticos (a mais frequente), hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou forma não
clássica, síndrome de Cushing, síndrome de hiperandrogenismo com resistência insulínica
e acantose nígricans (HAIR AN), tumores ovarianos ou adrenais secretores de androgênios,
hiperprolactenemia, hirsutismo idiopático e o secundário ao uso de drogas androgênicas1.
DIAGNÓSTICO
A história clínica, o exame físico e a investigação laboratorial são fundamentais
para a avaliação correta do hirsutismo. A história deve incluir o início e a progressão
do aumento de pêlos, o padrão do ciclo menstrual, o início do aumento do peso, o uso
de drogas androgênicas tais como esteroides androgênicos anabólicos, ácido valproico,
ciclosporina, metirapona e danazol entre outras5.
Os sinais e sintomas do excesso de androgênios em geral se desenvolvem

vagarosamente com início peri-puberal nos casos de síndrome dos ovários policísticos ou
de hiperplasia adrenal de início tardio. Uma progressão rápida do hirsutismo associado
a sinais de virilização como hipertrofia de clitóris, aumento de massa muscular e
engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de androgênios de
origem ovariana ou adrenal. A avaliação e a severidade do hirsutismo deve ser feita
utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modificado6 (Figura 1). Um escore igual ou
maior a oito pode ser usado para definir a presença de hirsutismo. É importante salientar
que a resposta da unidade pilosebácea varia consideravelmente. O escore do hirsutismo
não se relaciona com os valores de androgênios circulantes2. Por outro lado, pacientes
sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia.
Figura 1 - Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modificado6.
41
Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo

ciclos menstruais regulares não associados a outros sinais de hiperandrogenismo, ou
seja, com hirsutismo isolado, o diagnóstico provável é de hirsutismo idiopático, sendo
possível iniciar o tratamento sem exames laboratoriais5 como sugerido pela “Endocrine
Society Clinical Practice Guideline” (2008)4.
As dosagens de testoterona total e SHBG para cálculo do índice androgênico

livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15)
ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distúrbio menstrual, infertilidade,
obesidade central, hipertrofia do clitóris, ou acantose nigricans ou nos casos de hirsutismo
de início súbito ou progressão rápida4. O SHBG é geralmente reduzida em pacientes
obesas com síndrome metabólica ou história familiar de diabetes7. O IAL = testosterona
total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia8.
Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor
encontrado por 0,0347. A dosagem de testoterona total é recomendada como avaliação
de primeira linha na investigação do hiperandrogenismo7 e deve ser medida, se possível,
na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento, sem uso de medicações que
interfiram na concentração de testosterona como anticoncepcionais orais, metformina,
progestagênios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. O método recomendado para
dosagem de testosterona é o de radioimunoensaio seguido da extração ou extração +
cromatografia dependendo da experiência com espectometria de massa7.
Concentrações de testoterona total circulantes persistentes superiores a

200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de androgênios e exames de
imagem são necessários para localizar a origem do tumor (ultrassonografia para tumores
ovarianos e tomografia computadorizada para tumores adrenais). Entretanto, 10% a
20% dos tumores produtores de androgênios de origem adrenal e ovariana têm níveis
de testosterona abaixo desse valor. Se os valores de testoterona total são uma e meia
a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou há queixa de virilização
rápida; a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) poderia ser realizada
para identificar se a origem da hiperandrogenemia é suprarrenal ou ovariana. Valores
de DHEAS maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de androgênios7.
A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou após estímulo com ACTH curto pela
manhã deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congênita de início
tardio por deficiência da 21 hidroxilase. Acne persistente, estatura menor que o normal
e hipertrofia de clitóris são sinais comuns em pacientes com hirsutismo de origem
suprarrenal. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/
mL (para outros o ponto de corte é de 17 ng/mL)9, após 60 minutos do teste de estímulo
com corticotrofina em solução aquosa de 0,25 mg EV, são diagnósticos de hiperplasia
adrenal congênita de início tardio. Se há suspeita clínica para síndrome de Cushing pode-
se realizar o teste de supressão com 1 mg via oral de dexametasona às 23 horas e a
dosagem de cortisol às 08 horas da manhã seguinte. Se o valor de cortisol for menor
42
do que 1,8 µg/dL está afastada a hipótese de síndrome de Cushing10. Na suspeita da

disfunção de tireóide e hiperprolactinemia, dosa-se TSH e prolactina, respectivamente.
A ultrassonografia transvaginal para avaliação dos ovários é recomendada

para pacientes com distúrbios menstruais e hiperandrogenismo químico ou bioquímico,
para se verificar a morfologia de ovários policísticos (≥ a 12 folículos com 2 a 9 mm
de diâmetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovários maior que 10 cm3,
na ausência de folículo ou corpo lúteo maior que 10 mm). O exame ultrassonográfico
também é útil para detectar tumores ovarianos.
TRATAMENTO
O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacológico e não
farmacológico. Os objetivos da terapia farmacológica visa diminuir a produção de
androgênios do ovário ou suprarrenal ou inibir o efeito dos androgênios a nível do receptor.
A terapia farmacológica atua na produção e ação dos androgênios e a não farmacológica
envolve métodos diretos de redução e remoção dos pêlos os quais incluem eletrólise e
fotoepilação (com laser ou luz intensa pulsada).
Os anticoncepcionais orais (ACO) são considerados a primeira linha para o

tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11; têm
a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual2. O mecanismo pelo
qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supressão da secreção do hormônio
luteinizante, resultando na inibição dos androgênios ovarianos e estímulo da síntese
hepática do SHBG com consequente diminuição na concentração dos androgênios
livres circulantes os quais são biologicamente ativos. Lembrar que os anticoncepcionais
orais são contra-indicados em mulheres com história de tromboembolismo venoso,
hipertrigliceridemia, tabagistas acima de 35 anos, doenças malignas, doenças
hepáticas. Os ACO recomendados são a combinação de etinil estradiol associado com
2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Outros ACO com progestogênios
menos androgênicos como os norgestimato e desogestrel também podem ser usados;
os ACO orais contendo levonorgestrel são mais androgênicos2. Não existe superioridade
de um anticoncepcional sobre outro. Quando a opção for o uso de ACO, deve levar em
consideração os efeitos metabólicos e risco cardiovascular.
O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao

estrogênio por 28 dias ou ACO é o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado
a severo11. Entre os antiandrogênicos, o acetato de ciproterona é um progestogênio com
atividade antiandrogênica que interfere com a ligação da dihidrotestosterona no receptor
do androgênio e inibe a secreção de gonadotrofina, reduzindo a produção androgênica
ovariana e adrenal.
A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a

segunda linha de tratamento do hirsutismo, sendo útil no caso de efeitos colaterais ou
43
contra-indicação para o acetato de ciproterona11. Esta droga não parece ser efetiva para o
tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona é um antagonista da aldosterona e atua
inibindo os receptores androgênicos, a enzima 5αredutase e suprimindo a biosíntese
de androgênios adrenais. A dose recomendada é de 100 mg/dia associada a um ACO.
Deve se iniciar com dose progressiva pois pode ocorrer efeitos colaterais como alteração
do ciclo menstrual, letargia, fadiga, mal estar gástrico e tonturas. É contra-indicado
em pacientes com insuficiência renal e hipercalemia. A espironolactona pode causar
feminilização de fetos masculinos, fato que justifica a associação do ACO.
A flutamida é um atiandrogênio não esteróide puro que atua bloqueando

receptores androgênicos. É utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. É hepatotóxico e
ocasionalmente fatal; somente deve ser usado como terceira linha terapêutica em casos
de hirsutismo severo associado a métodos contraceptivos11.
A finasterida é um potente inibidor da 5αredutase e bloqueia a conversão

da testosterona em dihidrotestosterona. É utilizada na dose 2,5 mg/dia. Pode levar a
feminilização de fetos masculinos portanto deve se associar o uso de ACO. Assim como a
flutamida recomenda-se não engravidar por três meses após o término do uso.
Os glicocorticóides estão indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia

adrenal congênita de início tardio por deficiência da 21 hidroxilase, que tenham uma
resposta subótima ou intolerância ao ACO e/ou antiandrogênico ou que desejem
indução da ovulação4. Os glicocorticóides são utilizados em baixas doses de 0,25 a 0,5
mg de dexametasona à noite. Reduzem a secreção de andrógeno adrenal sem inibir
significativamente a secreção de cortisol.
O tratamento tópico com creme a 13,9% de hidroclorido de eflornitina tem sido

usado para a redução do hirsutismo facial com resultados satisfatórios observados entre
seis e oito semanas. Efeitos colaterais como ardência, vermelhidão, irritação e pele seca
podem ser observados.
Métodos de remoção prolongada dos pêlos como laser, (diodo e alexandrita)

são eficazes em pêlos com alta concentração de melanina4.
PROGNÓSTICO
As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento
sistêmico é lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses
para o uma resposta máxima, devido ao ciclo de crescimento dos pêlos ser longo4.
PERSPECTIVAS
Evidências da eficácia dos antiandrogênios para o tratamento do hirsutismo
são fracas. Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a eficácia,
44
benefícios a longo prazo, impacto metabólico e cardiovascular dos tratamentos para o

hiperandrogenismo são necessários.
LEITURA SUPLEMENTAR
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46
CAPITULO 6
Síndrome dos Ovários Policísticos
INTRODUÇÃO
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio no eixo neuro-endócrino-
reprodutor, associado a alteração morfológica ovariana e à produção androgênica
elevada. Sua prevalência varia entre 6 a 8% da população feminina durante o período
reprodutivo1, 2, 3. Deve-se salientar que a característica mais marcante nesta afecção é o
hiperandrogenismo associado ao estado de anovulação crônica1, 3.
ETIOPATOGENIA
A etiopatogenia da síndrome ainda é muito debatida. Enquanto alguns
investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovário aos hormônios
secretados pela hipófise para estimular a ovulação, outros sugerem que a produção
hipofisária inadequada de gonodatrofinas seria o ponto crítico desta afecção4, 5 . De fato,
são encontrados níveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres, havendo
relato de que muitas pacientes com SOP têm a relação LH/FSH superior a dois ou mais4, 5.
Mais recentemente, muitos autores apontam para um distúrbio do metabolismo de
carboidratos envolvido nesta síndrome, principalmente resistência à insulina. Este fato
está apoiado na alta prevalência de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP, atingindo
cifras de aproximadamente 70%4, 7.
Para explicar a relação SOP e resistência à insulina, a teoria corrente seria que
a hiperinsulinemia desencadeia o hiperandrogenismo. Os dados a favor desta hipótese
baseiam-se na presença de receptores de insulina nos ovários e na ação da insulina sobre
estes, com aumento da produção de androgênios. Auxiliando esta hipótese, estudo em
mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP apontou melhora da função ovariana
após tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina8. Por outro
lado, há evidências da participação androgênica na queda da sensibilidade do receptor
de insulina. A retirada de neoplasia ovariana produtora de androgênio em paciente com
extrema resistência à insulina pode melhorar as manifestações hiperandrogênicas,
bem como a resistência insulínica9,10. Contudo, há ainda controvérsias a respeito desta
ação devido à complexidade desta síndrome com repercussões na esteroidogênese, na
foliculogênese e no metabolismo ovariano. A sintomatologia pode sofrer variações desde
a adolescência até a menopausa. Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e
psíquicos podem influenciar o quadro clínico da SOP10.
47
Alguns investigadores apontam que esta afecção não seria determinada

apenas após a primeira menstruação, mas seria um processo evolutivo com origem
no período neonatal10-13. Neste aspecto, estudos retrospectivos sugerem a existência
de fatores de risco pré-natal, como desnutrição e retardo de crescimento intra-uterino,
bem como prematuridade10-13, os quais poderiam influenciar na produção anormal de
insulina após o nascimento14-16. Além disso, dieta inadequada e sedentarismo durante a
infância e a puberdade poderiam piorar a resistência insulínica. Em relação ao baixo peso
ao nascimento, as evidências sugerem que estas crianças teriam hiperfunção da supra-
renal, com incremento da produção de deidroepiandrosterona e androstenediona durante
a infância. Este fato poderia também contribuir para o desequilíbrio endócrino e metabólico
da SOP17. Por outro lado, a prole oriunda de gestação prolongada teria maior anomalias no
controle do LH durante a adolescência. Estas seriam as pacientes magras, cuja relação
com a resistência insulínica não seria tão evidente11,13. Há evidências de que na pubarca
precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistência insulínica e,
após a menarca, estas mulheres teriam maior frequência de ciclos espaniomenorrêicos
ou amenorreia. Além disto, estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de
hiperandrogenismo e de ovários micropolicísticos ao ultrassom18,22.
RISCOS DA SOP
Os transtornos metabólicos da SOP representam grande preocupação,
principalmente quando o tratamento não foi iniciado durante a adolescência e a vida
reprodutiva.
Assim, a paciente com SOP tem risco aumentado para doença cardiovascular 23.
Na transição menopausal e na pós-menopausa, há tendência para aumento do risco de
obesidade e mudança da distribuição gordurosa corporal, com acúmulo de gordura na
região abdominal. As alterações da composição e da distribuição gordurosa corpórea
na mulher climatérica estão relacionadas com a diminuição do estrogênio circulante e,
também, com o aumento da relação androgênio/estrogênio 24.
Salienta-se que mulheres com SOP e resistência periférica à insulina podem

ter peso normal. A resistência insulínica caracteriza-se pela diminuição da sensibilidade
dos tecidos à ação da insulina, gerando importantes implicações metabólicas.
Nas mulheres com SOP, provocaria deterioração da função das células beta do
pâncreas, levando à intolerância à glicose. Contudo, nem sempre é fácil identificar a
paciente com resistência insulínica25. A exata natureza dos mecanismos nas alterações
lipoproteicas da síndrome de resistência insulínica não está totalmente esclarecida,
porém, a hiperinsulinemia tem papel central neste processo, visto que está implicada na
modulação de enzimas-chaves do metabolismo lipídico26.
As condições que cursam com hiperinsulinemia, em geral, estão associadas à

chamada tríade lipídica: aumento moderado de triglicerídeos, redução do HDL-colesterol
48
e presença de níveis aumentados de LDL. No adipócito, a resistência insulínica causa

aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado determina menor
supressão na síntese de VLDL. O resultado desse processo é a liberação de um excesso
de partículas de VLDL, ricas em triglicerídeos, que, por sua vez, geram uma cascata de
eventos de troca que culminam com a redução nos níveis de HDL. Outras alterações,
como a redução da ação da lipoproteíno-lipase e aumento da ação da lipase hepática,
são também necessárias para a completa expressão fenotípica da tríade lipídica,
contribuindo tanto para a transformação de LDL em partículas de menor diâmetro e
maior densidade, como para a manutenção de um estado de lipemia pós-prandial, com
a circulação de lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol27.
O conceito de síndrome metabólica engloba, pois, um estado de anormalidades

clínicas e laboratoriais associado ao maior risco de desenvolvimento de doenças
cardiovasculares. O perfil lipídico clássico dessa síndrome se caracteriza por elevação
dos triglicerídeos e elevação dos níveis de LDL, bem como redução do HDL-colesterol.
Essas condições somam-se aos demais componentes para determinar elevação do risco
cardiovascular e morte prematura nas mulheres com síndrome de ovários policísticos,
obesidade, resistência insulínica e síndrome metabólica28. Por estas razões, o adequado
acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP é fundamental para evitar
as complicações e os eventuais riscos relacionados a essa síndrome.
Além do risco cardiovascular, as mulheres com SOP também têm risco

aumentado de sangramento disfuncional do endométrio, bem como risco aumentado
para desenvolver hiperplasias e até o carcinoma endometrial29. A associação entre
PCOS e carcinoma endometrial já foi sugerido em 1949. Desde então, vários estudos
mostraram evidências sobre este aspecto da síndrome dos ovários policísticos.
O mecanismo não está totalmente esclarecido, mas muitos especialistas acreditam
que a anovulação crônica com estimulação estrínica contínua do endométrio, sem
aposição da progesterona, seria o fator maior deste risco. Entretanto, a obesidade, a
hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia também participam na gênese da progressão
das lesões proliferativas até o surgimento da neoplasia29. Há ainda evidências de
que os fatores de crescimento insulinoides também estariam envolvidos no maior
risco de carcinoma endometrial30. O risco de câncer de mama aumentado na SOP é
ainda tema contraverso. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores
de risco para Ca de mama, evidências até o momento não puderam confirmar que a
presença desta síndrome esteja relacionada a uma maior incidência de neoplasia
mamária. As mulheres com PCOS apresentam concentrações locais de hormônios
esteroides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma
ovariano, principalmente, o epitelial. Contudo, ainda são parcos os estudos que avaliam
a associação entre PCOS e câncer de ovário, e seus resultados são conflitantes31,32.
Quanto ao risco de câncer ovariano nas pacientes PCOS submetidas a tratamento com
fármacos indutores de ovulação32, os dados da literatura são muito controversos33,34,35,36.
49
Assim, as evidências atuais não permitem afirmar de forma conclusiva que haja
associação entre uso de fármacos indutores de ovulação e câncer ovariano. Não há
evidências de menor incidência de sintomas vasomotores ou de osteoporose em
mulheres com SOP, apesar de que alguns estudos sugerem que o hiperandrogenismo
poderiam interferir nestes distúrbios37.
DIAGNÓSTICO
Em geral, o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos é clínico
e laboratorial. Observa-se amenorreia em aproximadamente 55% dos casos e
sangramento uterino anormal em 28%1,2. Hirsutismo pode estar presente em quase 50%
das pacientes. Frequentemente, tanto o hirsutismo quanto as alterações menstruais têm
início na adolescência. Em muitas mulheres estas alterações podem ser acompanhadas
de aumento de peso38, mas esta característica não é determinante para o diagnóstico.
A “acanthosis nigricans”, espessamento com escurecimento da pele em regiões
de dobra, sugere a presença de hiperinsulinemia38. Salienta-se ainda que o exame
ultrassonográfico da pelve pode auxiliar na detecção de ovários com volume aumentado
(>10 mL), uni ou bilateralmente. Além disso, deve-se durante o exame procurar imagens
císticas ovarianas (número maior do que dez por ovário) com diâmetro menor que 10
mm. Algumas mulheres podem também ter hiperecogenicidade central que reflete a
hiperplasia estromal39.
O diagnóstico nem sempre é simples de ser concluído, daí sugere-se o emprego

de critérios de consenso. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) história
clínica de anovulação crônica (espaniomenorréia e/ou amenorreia); b) sinais clínicos
ou laboratoriais de hiperandrogenismo; c) presença de ovários policísticos por exame
de imagem. Assim, para intitular como SOP, a mulher deveria ter pelo menos dois dos
três critérios. Alguns investigadores acreditam que a anovulação seja importante para
o diagnóstico e que se deveriam excluir também outras afecções que pudessem ter
quadro clínico semelhante38. Atualmente, aceita-se os critérios da sociedade de excesso
de androgênicos e síndrome dos ovários policísticos (AES-PCOS) que postulam que as
mulheres com SOP devem ter hiperandrogenismo.
Dentre os exames complementares, o mais importante é a determinação

da testosterona total para identificar a hiperandrogenemia38. Pode-se ainda avaliar
as gonadotrofinas. Valores elevados de LH e índices baixos ou no limite inferior da
normalidade de FSH auxiliam na identificação de anovulação e podem ser úteis para
o tratamento da infertilidade. A relação LH/FSH pode ser maior do que dois ou três.
Contudo, aproximadamente 15% dos casos não mostram níveis elevados de LH.
A maioria das mulheres com SOP pode ter resistência à insulina e hiperinsulinemia
50
compensatória38. Em mulheres normais, nas curvas de insulina e glicose o nível de insulina

é, em geral, um terço da glicemia. Em mulheres com SOP, em vários pontos da curva
haveria mais insulina do que glicose. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas
de insulina e de glicemia seriam suficientes para o diagnóstico: a relação glicemia/insulina
menor que 4,5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. Outra alternativa seria os cálculos
matemáticos do HOMA-IR ou QUICKI38,40,41 . Contudo, muitos apontam que a indentificação
de intolerância à glicose deve ser verificado em mulheres com SOP”. Portanto, sugere-se a
ministração de glicose a 75 em mulheres em jejum e após duas horas, faz-se a coleta de
sangue para determinar a glicemia. Valores superiores a 140mg/dl fecham o diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Alguns investigadores sugerem a exclusão de outras afecções para se fechar
o diagnóstico de SOP. Estas alterações determinam produção exagerada de androgênio
e, consequentemente, incremento da síntese extraglandular de estrogênio (conversão
periférica), simulando, pois, a síndrome dos ovários policísticos. Essas podem ter ou não
disfunção gonadotrófica. Destacam-se as manifestações na idade adulta da deficiência
das enzimas da suprarrenal (21-hidroxilase ou 3-β-ol-desidrogenase), distúrbios da
tireóide, hiperprolactinemia, hipertecose ovariana, neoplasias do ovário produtoras de
estrogênio, tumores de ovário ou da supra-renal produtores de androgênios, e síndrome
de Cushing. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idiopático também deve ser
excluído38 . Este último caracterizado por ciclos ovulatórios e níveis séricos normais de
androgênios38.
O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase é feita com o auxílio da

dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Níveis acima de 3ng/mL (para alguns investigadores,
estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliação pelo teste do estímulo
com ACTH (ou com a cortrosina). Há estudos genéticos que também podem identificar
as deficiências enzimáticas da supra-renal. Níveis elevados de prolactina estão presentes
em até 35% dos casos de SOP, provavelmente devido à estimulação dos lactótropos pela
exposição crônica aos estrogênios. Contudo, pode ser a causa da anovulação crônica com
hiperandrogenismo38,42. As pacientes com hipotiroidismo também apresentam sangramento
menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem
o diagnóstico. A exclusão de tumores produtores de androgênios do ovário ou da supra-
renal é realizada com dosagens de testosterona total e sulfato de deidroepiandrosterona
(DHEA-S). A dosagem do cortisol pode auxiliar na Síndrome de Cushing38.
TRATAMENTO
O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento
de co-morbidades como resistência insulínica e obesidade. Nas mulheres que desejam
a gravidez, deve-se induzir a ovulação38. Medidas para o tratamento de infertilidade
51
foram propostas recentemente43. Antes de qualquer intervenção, deve-se priorizar o

aconselhamento sobre a importância de modificar o estilo de vida, principalmente a
diminuição do tabagismo e do consumo de álcool e a redução de peso e aumento de
exercícios físicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. Na indução da ovulação,
recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Em mulheres
não respondedoras ou que não consigam a gestação, a segunda opção seria o tratamento
com gonadotrofinas exógenas ou tratamento cirúrgico do ovário (“drilling”). Caso não
responda, os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor
seria a fertilização “in vitro”. Além disso, o emprego de medicamentos sensibilizadores
do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerância à glicose ou
resistência insulínica, não sendo recomendada como agente indutor da ovulação43.
Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se prevenir as co-morbidades

como disfunção endotelial, dislipidemia e doença cardiovascular44. Uma das grandes
preocupações seria o combate à obesidade, presente em quase metade das pacientes
com SOP, que aumenta o risco de desenvolver hipertensão arterial sistêmica,
diabete melito do tipo 2, doença cardíaca, acidente vascular encefálico, colelítiase
e cânceres da mama, pâncreas e do intestino grosso. Em adição, cerca de 60% dos
homens e mulheres obesos têm a síndrome metabólica24. Esta, além de alto risco de
diabete e doença cardiovascular, inclui três ou mais das seguintes características:
hipertensão, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL colesterol, obesidade abdominal
e hiperglicemia. Esta seria a consequência mais nefasta para as mulheres com SOP.
Portanto, a prevenção com a orientação nutricional adequada, a prática de exercícios
físicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina é
uma forma de evitar os riscos da disfunção endotelial e doença cardiovascular nesta
população24. Parece que a perda do peso em 5% seria suficiente para melhorar a função
ovariana e a ovulação em algumas mulheres com SOP45, 46.
Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se tratar os sinais e sintomas
do hiperandrogenismo, bem como as repercussões da anovulação. O tratamento
pode ser clínico ou, excepcionalmente, cirúrgico38. Nos casos de resistência insulínica
associada, pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina38.
As pacientes candidatas à utilização da metformina devem apresentar funções hepática
e renal normais. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais, o
medicamento deve ser administrado às refeições e deve-se iniciar o tratamento com
dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (até 3000 mg por
dia). Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego
na forma de liberação lenta do medicamento. A utilização isolada da metformina (1500
mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulação em 78% a 96% das pacientes7 . O uso
da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletérios durante a gestação e, por esta
razão, recomenda-se associar um método contraceptivo. A troglitazona, na dose de 400
mg/dia, melhora as taxas de ovulação e o hirsutismo, bem como, aumenta as taxas
52
de ovulação em pacientes resistentes ao clomifeno, mas tem como desvantagem a

hepatotoxicidade, exigindo monitorização constante da função hepática. Por este fato,
deve-se dar preferência à utilização da metformina, destituída de efeitos teratogênicos47.
Quanto à terapêutica do hirsutismo, utilizam-se anticoncepcionais hormonais

contendo progestagênios de menor efeito androgênico: ciproterona, desogestrel,
gestodeno e drosperinona. Os estrogênios diminuem os níveis androgênicos circulantes
por meio de inibição da secreção de gonadrotrofinas, aumentam os níveis de SHBG e
reduzem a atividade da 5α-redutase. Já os progestagênios inibem a síntese e a secreção
de gonadotrofinas hipofisárias e também diminuem a atividade da 5α-redutase38.
Pode-se ainda empregar espironolactona, flutamida e finasterida, por via oral.
Em alguns casos pode-se associar a via tópica. A eflornitina pode ter boa ação no folículo
piloso. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina também ajudaria no
tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrogênicos. Contudo, deve-
se ter precaução no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfunção
endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo. Nestes casos pode-
se empregar progestagênios isoladamente48 .
Outros fármacos muito empregados na SOP para as manifestações cutâneas

do hiperandrogenismo são: 1) acetato de ciproterona, agente antiandrogênico, com ação
central, antigonadotrófica e periférica. Diminui a síntese de androgênios por bloquear a
liberação de gonadotrofinas hipofisárias. Perifericamente, atua na unidade pilo-sebácea
impedindo a ligação da DHT aos receptores citosólicos ou, na pele, inibindo a enzima
5alfa-redutase; 2) espironolactona, antagonista da aldosterona, também possui ação
antiandrogênica. Inibe a síntese de testosterona nas células produtoras de esteroides
tanto na gônada quanto na supra-renal, além de competir perifericamente com os
androgênios ocupando os mesmos receptores. É utilizada na dose de 50 a 200 mg
diários, por período mínimo de 12 meses; 3) flutamida, composto não esteróide, atua
diretamente nos receptores androgênicos, reduz a síntese de androgênios e aumenta
seu metabolismo em produtos inativos. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia; por via
oral, associada aos anticoncepcionais orais. A função hepática deve ser monitorizada
durante o tratamento visto que este fármaco pode promover alterações hepáticas
importantes; 4) finasterida inibe a 5α-redutase, bloqueando seletivamente a produção
de diidrotestosterona. A dose preconizada é de 5 mg ao dia, por via oral. Mas, trabalhos
recentes mostraram que 2,5 mg ao dia também apresentam bons resultados 49.
Adota-se, ainda, para combater o hirsutismo, medidas de ordem geral, tais como a
depilação, a descoloração com água oxigenada e a eletrocoagulação do folículo piloso.
Em pacientes com menstruações irregulares e que não desejam engravidar,

recomenda-se o uso de progestagênios ou contraceptivos hormonais combinados para
prevenção do carcinoma de endométrio49.
53
LEITURA SUPLEMENTAR
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57
CAPITULO 7
Amenorreias
INTRODUÇÃO
A menstruação é um importante marcador biológico na vida da mulher e
resultante de uma perfeita integração de funções entre o eixo SNC-hipotálamo-hipófise-
ovariano e o útero e quando presente serve para indicar à mulher “que ela não se
encontra grávida”.
Portanto, para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular, é

necessário que a mulher apresente boa função do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, e a
integridade do trato genital (canalicular).
O sistema reprodutivo é bastante sensível às variações da normalidade,

psíquicas e/ou físicas, que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano
e os distúrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em
decorrência de várias doenças que, direta ou indiretamente, acometem o eixo hipotálamo-
hipófise-ovario-útero.
CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO
Amenorreia é a ausência ou cessação anormal da menstruação de forma
temporária ou definitiva durante o período reprodutivo.
Amenorreia primária pode ser definida como ausência de menstruação

espontânea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundários ou aos 16
anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundários.
Amenorreia secundária é o intervalo entre menstruações igual ou maior que 180

dias, após apresentar períodos pregressos de fluxos menstruais normais ou anormais, ou
ausência de três ciclos consecutivos.
A classificação pode ser útil uma vez que as causas mais frequentes de um ou
outro tipo são bastante distintas.
Lembrar que existem as amenorreias fisiológicas que são decorrentes de

situações naturais como a gravidez e lactação. Também merece menção a chamada
criptomenorreia ou falsa amenorreia, quando as menstruações ocorrem, porém não se
exteriorizam por obstrução canalicular causada por agenesia de porção mulleriana da
vagina ou defeito do seio urogenital, como o hímen imperfurado, por exemplo, ficando o
material menstrual retido à montante do ponto de obstrução.
58
A amenorreia pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa, precedida

ou entremeada por períodos de outros distúrbios menstruais menos severos como
a oligomenorreia ou polimenorreia. É considerada uma etapa mais avançada do
bloqueio da função reprodutiva na mulher. A falta da menstruação pode ter significados
importantes do ponto de vista clínico, pois pode ser, como na maioria das vezes, um
problema relativamente simples, ou então representar o primeiro sinal de uma doença
mais grave. Por estas razões, o sintoma amenorreia não pode ser negligenciado e as
pacientes que o apresentam merecem atenção médica, pois para o tratamento correto
e eficiente da doença causadora do sintoma, torna-se necessária uma investigação
cuidadosa de cada caso.
Por outro lado, a causa determinante da amenorreia prolongada pode levar a

modificações irreversíveis no útero, interferindo de forma definitiva na função reprodutiva.
Estas considerações ressaltam o valor da investigação diagnóstica e do tratamento precoces.
As amenorreias são relativamente frequentes nos consultórios e ambulatórios

de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos.
ETIOLOGIA
São variadas as causas de amenorreia e diferentes classificações etiológicas
têm sido sugeridas. Abaixo está apresentada uma classificação simplificada onde não
estão incluídas as pacientes que apresentam ambiguidade genital, que devem ser
tratadas à parte.
Tabela 1 - Classificação das amenorreias de acordo com a etiologia*.

•Defeitos anatômicos do trajeto • Causas Hipofisárias
Agenesia Mulleriana1 Tumores - Prolactinoma2

Feminização Testicular (Forma Completa)1 Outros tumores
Outros Mutuações nos Receptores FSH/RLH
Doenças auto-imunes
•Hipogonadismo primário • Outras doenças de grândulas endócrinas - I
Disgenesia gonadal1 Adrenal

Agenesia gonadal1 HAC Adulto2
Deficiências Enzimáticas

Sindrome de Cushing
Falência Ovariana Prematura (FOP)2 Tireóide
Hipotitroidismo
•Causas Hipotalâmicas I Hipertireoidismo
Disfuncional
• Outras doenças de grândulas endócrinas - II
Estresse2, Exercício físico2, Ovários
Relativa ao estado nutricional2 Tumores funcionantes de ovários
Pseudociese Lesões de hipófise e sela túrcica
Sela vazia
•Causas Hipotalâmicas II Aneurisma compressivo
Outros distúrbios S. Sheehan
Deficiência isolada de Gonadotrofinas (DIG)1 Pan-hipopituitarismo
Infecção Processos inflamatórios
Doenças crônicas debilitantes Mutações de ganodotrofinas
Causas Hipotalâmicas II
Tumores SOP2
1 Frequente causa de amenorreia primária * Não inclui casos de ambiguiudades sexual
2 Frequente causa de amenorreia secundária
59
Como se depara da tabela, nas amenorreias primárias predominam as causas

genéticas e de malformações mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas.
Já nas amenorreias secundárias as causas hipotalâmicas disfuncionais e a

Síndrome dos Ovários Policísticos - SOP correspondem às mais frequentes. Esta última
tem grande importância por suas complicações metabólicas de longo prazo e constituir
um grande fator de risco para diabetes e doenças cardiovasculares.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
Em primeiro lugar, e como princípio básico da abordagem da mulher com
amenorreia, por mais irregular que seja a sua história menstrual pregressa, cabe ao
médico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez.
1 – Anamnese
Alguns elementos essenciais na história clínica da paciente precisam
necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedêutica clínica.
a) Processo puberal
É importante investigar se a telarca (aparecimento do botão mamário) e a
pubarca (aparecimentos dos pêlos pubianos e axilares) ocorreram no período adequado e
tiveram evolução satisfatória. Em geral, o aparecimento de pêlos pubianos e axilares são
sinais clínicos da atividade androgênica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca
de dois anos o estirão de crescimento. Paralelamente à adrenarca, ocorre a liberação
das gonadotrofinas hipofisárias. De início sua liberação pulsátil é apenas noturna e
depois permanente, com resposta ovariana na produção de estrogênios, levando ao
desenvolvimento do broto mamário. A presença de ambas, telarca e pubarca, mais o
estirão de crescimento, caracterizam o processo puberal. Entre a telarca e a primeira
menstruação (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos.
A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é indicativa de

ausência de função ovariana, caracterizando o hipogonadismo.
Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilização) poderão

sinalizar para a presença de alterações adrenais, pois neste período estas glândulas
respondem por grande parte dos androgênios circulantes.
b) Amenorreia associada à lactação

A amenorreia após um parto é considerada fisiológica e se estende por período
variável, dependendo da lactação ou não. A presença de amenorreia e secreção de leite
(galactorréia) fora deste período deve ser vista como anormal e deve ser investigada
tendo como suspeita inicial uma síndrome hiperprolactinêmica. Nestes casos sempre
deve haver a investigação do uso de drogas que aumentam a liberação de PRL. Causa
60
importante e frequente de hiperprolactinemia são os adenomas hipofisários secretores

de PRL (prolactinomas), que correspondem a 50% dos adenomas daquela glândula.
c) Amenorreia associada a sintomas climatéricos

A concomitância de amenorreia com ondas de calor, distúrbios do sono,
secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos, típicos do período climatérico,
sugere deficiência estrogênica (hipogonadismo) e poderá ser decorrente de falência
ovariana prematura.
d) Prática de exercícios físicos (tipo, duração, frequência)

Cerca de 60% das mulheres que praticam exercícios físicos de forma intensa
podem apresentar amenorreia. De um modo geral, os exercícios que mais levam aos
distúrbios menstruais são aqueles associados ao baixo peso, como corredoras de
maratona e bailarinas e que frequentemente também são mulheres que têm desvios nos
hábitos alimentares, com baixa ingestão calórica.
e) Estado nutricional
Anorexia e variações do peso devem ser consideradas. A anorexia nervosa, por
exemplo, faz parte de um conjunto de situações que estão intimamente associadas ao
estresse emocional e à desnutrição e que são causa importante da chamada amenorreia
de origem central ou psicogênica.
f) Doenças crônicas da tireóide, rins, diabetes

Estas entidades mórbidas estão frequentemente associadas a ciclos
anovulatórios e distúrbios menstruais. O hipotireoidismo primário pode desencadear
hiperprolactinemia, assim como a insuficiência renal e a diabetes tipo II está
frequentemente associada à sindrome dos ovários policísticos.
g) Associação com sintomas neurológicos

A presença de cefaléia, perda de campo visual, convulsões e outros sintomas
neurológicos que acompanham a amenorreia podem ser indicativos de lesões
expansivas do sistema nervoso central, com comprometimento da função do eixo
hipotálamo-hipófise.
h) Uso de drogas
Inúmeras drogas de uso frequente na prática médica podem interferir na ação
dos neurotransmissores a nível do eixo SNC-hipotálamo. São exemplos os antidepressivos,
anti-hipertensivos, ansiolíticos, metoclopramida, entre outros. Também o uso de
hormônios esteroides poderá interferir com a função menstrual, como é o caso do uso de
progestagênios em altas doses como anticoncepcionais que levam à amenorreia.
i) Procedimentos cirúrgicos ou irradiação sobre a pélvis

Remoção cirúrgica total ou parcial do útero e/ou dos ovários e irradiação pélvica
por lesões neoplásicas podem causar danos irreversíveis a estes órgãos.
61
EXAME FÍSICO
No que diz respeito ao exame físico, especial atenção deve ser dada aos seguintes
aspectos:
a) Peso, altura e índice de massa corporal (IMC)

Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso estão associados aos
distúrbios menstruais. Baixo peso é mais frequente nas pacientes com amenorreia de
origem hipotâmica, enquanto que sobrepeso e obesidade são encontrados em mais de
50% das pacientes com SOP. Perdas ou ganhos abruptos de peso também alteram a
função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano.
b) Caracteres sexuais secundários e malformações genitais

Caracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos são sinais de
hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilização (discordantes para o sexo
feminino) sugerem ação de androgênios. Nas amenorreias primárias esta avaliação é
fundamental para diagnóstico dos estados intersexuais.
Queixa de dor cíclica no baixo ventre, de natureza progressiva, cujo aparecimento

ocorreu após o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundários)
pode ser decorrente de obstrução do fluxo menstrual por malformação no trato genital.
c) Sinais de hiperandrogenismo
A presença de acne, hirsutismo, oleosidade aumentada da pele e dos cabelos,
calvície ou sinais de virilização como engrossamento da voz, aumento de massa muscular
e hipertrofia de clitóris representam, em maior ou menor grau, a ação de androgênios em
excesso (hiperandrogenismo). Frequentemente estão associados à obesidade e cerca de
60 a 70 % destas pacientes são portadoras de SOP.
d) Acantose nigricans
Manchas escuras e aveludadas na pele das regiões inguinais, axilas e pescoço,
características da acantose nigricans , acompanhadas de quadro da SOP, são indicativos
altamente específicos para a presença de resistência à insulina.
e) Sinais de atrofia genital

Sinais de atrofia genital, com queixas de dispareunia ou não, são importantes
indicativos da falta de ação dos estrogênios encontradas nas amenorreias primárias
ou secundárias. Nas primárias são causas frequentes as disgenesias gonadais, com
ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotrófico) e as deficiências
isoladas de gonadotrofinas, conhecidas como Síndrome de Kallman (hipogonadismo
hipogonadotrófico). Já nas secundárias são comuns as formas graves de anovulação
crônica hipotalâmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrófismo) ou as falências
ovarianas prematuras – FOP (hipergonadotróficas).
62
f) Malformações genitais
Estas são uma das causas mais frequentes da amenorreia primária, especialmente
as agenesias útero-vaginais (Síndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser).
Presença de massas ou hérnias na região inguinal podem ser indicativas da

feminização testicular (Síndrome de Morris).
Malformações dos genitais externos, especialmente com sinais de virilização,

merecem investigação especializada multidisciplinar. Nestes casos, o diagnóstico deve
ser firmado o mais rapidamente possível para a definição do sexo da criança, pois a
partir dos dois anos de idade o sexo psicológico começa a ser definir, ficando cada vez
mais difícil a tomada de decisão em eventual necessidade de cirurgias plásticas para a
correção da genitália.
g) Malformações somáticas associadas

É de grande importância no diagnóstico das disgenesias gonadais a presença
de estigmas somáticos como a baixa estatura, encurtamento dos 4º/5º metacarpos
ou metatarsos, pescoço alado, implantação baixa dos cabelos, palato em ogiva,
malformações do trato urinário e outras, caracterizando o fenótipo de Turner. Anosmia
associada à amenorreia primária sugere Síndrome de Kallman.
h) Descarga mamilar
Secreção esbranquiçada, com aspecto de leite, fora do período de amamentação,
caracteriza a galactorréia. Cerca de 25% das pacientes com galactorréia tem prolactina
elevada e quando ela está associada à amenorreia, esta porcentagem sobe para 60 a
70%. A galactorréia pode ser espontânea ou à expressão das mamas.
EXAMES COMPLEMENTARES
Os exames complementares devem ser dirigidos na dependência dos sinais e
sintomas associados à amenorreia. Considerando o exposto anteriormente, as pacientes
com amenorreia primária merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorreia
secundária tendo em vista as diferenças nas etiologias de ambas.
Os exames complementares essenciais são:
a) Dosagens Hormonais
Gonadotrofinas:
Dosagem de FSH é muito útil para avaliação da reserva ovariana. Quando acima
de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml
sugerem falência ovariana. O LH é pouco sensível às variações da reserva ovariana e não
é indicado para tal avaliação.
63
Prolactina:
As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de
amenorreia e a dosagem de PRL plasmática deve fazer parte da rotina da investigação
das amenorreias secundárias. Raramente está associada à amenorreia primária.
TSH e T4 livre:
Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinêmicas,
tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.
Esteroides sexuais:
Estrogênios: As dosagens de estradiol têm pouca utilidade, tendo em vista a
grande variabilidade de seus níveis plasmáticos. O exame físico da genitália (trofismo), a
colpocitologia hormonal (índice de Frost) ou o teste da progesterona (administração de
progestagênios VO por 5 a 10 dias e sua supressão fazem sangrar aquelas pacientes com
bons níveis estrogênicos) podem ser indicativos indiretos dos níveis plasmáticos de estradiol.
Progesterona: Não se justifica a dosagem de progesterona plasmática em

mulheres amenorréicas. A dosagem de 17OH progesterona está indicada nas pacientes
suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congênita -HAC, forma não clássica.
Androgênios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes

com sinais de hiperandrogenismo. Elevações de testosterona indicam, em geral, fonte
ovariana, porém a obesidade, quando presente, deve ser levada em consideração na
interpretação do resultado já que o tecido gorduroso é importante fonte de testosterona
nas mulheres. Já a DHEAS quando elevada indica origem adrenal dos androgênios. Nas
pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo, sem elevação da T total e DHEAS,
justifica-se a medida de Testoterona livre.
Insulina e glicemia de jejum:

A SOP é uma das maiores causas de oligo-amenorreia. Em geral, mais de 60%
das pacientes com SOP tem resistência à insulina (RI). Nas obesas este índice pode
ultrapassar 90%. A investigação rotineira da RI é recomendada nas SOP obesas. São
indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml; relação G/I < 4,5 ou I/G
> 0,19.Também são utilizados alguns índices que utilizam as dosagens da insulina e
glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI.
Homeostasis model assessment (HOMA)

HOMA = G (mmol/L) x I (uU/mL) (RI > 2,7)
22,5
Ou
HOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) (RI > 47,0)
22,5
64
Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI)

QUICKI = 1
(logG basal + log I basal) (RI < 0,34)
b) Exames por Imagem
Ultrassom:
Para pesquisa de massas em topografia de ovários e adrenais, de preferência
com a realização de ultra-som Doppler para completar a caracterização da massa.
Terapia computadorizada e ressonância magnética:

Complementar para identificar massas que não foram bem definidas ao exame
de Ultra-som, principalmente massa adrenais.
OUTROS
A colpocitologia hormonal (Índice de Frost) ainda tem seu lugar na propedêutica
endócrina em ginecologia. Por exemplo, presença de células das camadas profundas
(basais e parabasais) significa epitélio atrófico, independente dos níveis de estradiol
plasmático.
FLUXOGRAMAS
Seguem, de forma simplificada, os fluxogramas de abordagem das pacientes
com amenorreia primária e secundária (Figuras 2-6).
FSH FSH FSH FSH

PRL PRL PRL PRL
Falência ACC
Ovariana LH Grave TSH
RNM
< 35 a > 35 a TC
Hiper PRL
Cariótipo Hipotireoidismo
ACC Leve SOP SOP RNM /TC
Excluir Tu
Figura 2 - Algorítmo de investigação em mulheres com amenorreia secundária.

ACC: Anovulação Crônica de origem Central; SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos;
RNM: Ressonância Nuclear Magnética; TC: Tomografia Computadorizada.
65
Amenorreia Primária
Abordagem Diagnóstica
Criptomenorreia presente Criptomenorreia ausente
Exame Clínico + US Verificar caracteres sexuais 2 os
Hímen Septo vaginal Presentes Ausentes

imperfurado
Agenesia Vaginal / Cervical Discordantes
Figura 3 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária.
CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS
Hiperprolactinemia
SPO
Com útero LH, FSH, PRL Disfunção Hipot. Hipof
US
Cromatina - Pseudo Hermafrod. Masc.
Sem útero
Cromatina + Agenesia Mulleriana
US = ultrassom pélvico
Figura 4 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária com caracteres secundários.
66
AUSENTES
Elevado FSH Diminuido
Falência Gonadal Falência Hipot. Hipof.
US CT/RNM Crânio e S. Túrcica

Cariótipo Avaliação Função Hipofisária
Laparoscopia
Figura 5 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária na ausência de caracteres

sexuais secundários.
DISCORDANTES
Pseudo Hermafrod. Masc. US

Cariótipo
Pseudo Hermafrod. Fem.
S-DHEA
Tumor ovário / Suprarrenal Testo
17 OHP
SOP Laparoscopia
US = ultrassom pélvico
Figura 6 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária com caracteres
sexuais ambíguos.
67
TRATAMENTO
Amenorreia é apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar
dirigido para a moléstia de base que lhe dá origem e que serão tratadas nos diferentes
capítulos deste Manual.
LEITURA SUPLEMENTAR
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68
CAPITULO 8
Sangramento uterino disfuncional
INTRODUÇÃO
Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual
normal tem como parâmetros ocorrer a intervalos regulares de 26-34 dias e persistir
por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml1,2,3. Alterações menstruais podem ocorrer nos
parâmetros intervalo, duração, volume e aspecto físico ou forma do sangramento.
Infelizmente, não há concordância em relação à terminologia utilizada para definir as
diferentes alterações em nenhum destes parâmetros, principalmente em relação à
forma de apresentação do sangramento4,5,6. Neste texto, utiliza-se classificação de Seitz-
Medina (Tabela 1); procurando harmonizá-la com as tentativas de consenso atual em
língua inglesa. De modo geral, classifica-se o sangramento uterino anormal com base na
etiologia (orgânico ou disfuncional), período de vida da mulher (adolescência, menacme,
pré-menopausa) e função ovariana (ovulatório, não ovulatório). Os aspectos físicos, ou
a forma do sangramento (sangramento, manchas), também são considerados neste
manual, sempre que for relevante. Esta classificação, ainda que não universal, tem nossa
preferência porque permite inferir os mecanismos fisiopatológicos e racionalizar tanto a
investigação quanto a conduta7.
Tabela 1 - Classificação dos distúrbios menstruais, com sangramento excessivo, segundo

alterações nos parâmetros volume, intervalo e duração do sangramento*
Parâmetro Tipo de sangramento Características clínicas
Volume (20-80ml)
Volume aumentado, coágulos,
Aumentado (> 80) Menorragia
duração normal
Duração (2-7 dias)
Encurtamento (< 2 dias) Hipomenorréia Volume normal, poucos dias
Prolongamento (> 7 dias) Hipermenorréia Volume normal, prolongado
Intervalo (26-34 dias)
Ciclos 15 dias Polimenorréia Volume normal, duração normal
Ciclos 20-23 dias Proiomenorréia Volume normal, duração normal
Combinações Hipermenorragia Volume e duração aumentados
Polimenorragia Volume aumentado, intervalo curto
Proiomenorragia Volume aumentado, intervalo curto
Volume aumentado, prolongado,
Polihipermenorragia
intervalo curto
69
CONCEITOS
Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em várias condições clínicas
hormonais, orgânicas ou bioquímicas locais, daí a terminologia sangramento uterino
anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento7,8. O termo sangramento
uterino orgânico (SUO) é restrito aos sangramentos de causas orgânicas genitais e
extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) é síndrome caracterizada
por alterações dos mecanismos neuroendócrinos que controlam o ciclo menstrual.
Este conceito de SUD só é atendido após excluir complicações da gravidez, causas
iatrogênicas e doenças orgânicas sistêmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais
acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual
normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento
uterino anormal9,10, ainda que não tenham causa endócrina, são freqüentemente
incluídas nas publicações sobre SUD. Assim, as alterações em nível endometrial das
prostaglandinas, fibrinolíticos ou enzimas líticas endometriais estão incluídas no
texto. Atualmente, a FIGO sugere empregar os termos sangramento uterino estrutural
(orgânico) e não estrutural (não orgânico).
PREVALÊNCIA
Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de
sangramento perdem > 80ml e quase metade daquelas que afirmam ter sangramento
aumentado perde < 40ml. Devido à percepção pouco precisa das pacientes esta
observação indica a necessidade de métodos mais precisos para medir o volume do
sangramento menstrual11,12. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva
apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalência em seus extremos. Em geral
o sangramento é disfuncional entre 10%-80% dos casos13.
FISIOPATOLOGIA
Em resposta orquestrada do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-uterino a
menstruação normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente
e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. No SUD
não há alteração nítida do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, sendo normais os níveis
basais de gonadotrofinas e estrogênios14,15. Podem ocorrer alterações nos mecanismos
de retroalimentação com nível insuficiente de estradiol para promover efeito hipotalâmico
positivo16, mas informações acerca da pulsatilidade do GnRH no SUD não são disponíveis. Na
sua gênese, tem-se ainda incluído alterações dos fatores luteolíticos locais17,18, desequilíbrios
nas concentrações locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras19,
exacerbação do sistema fibronolítico20 e maior densidade de receptores para estradiol e
progesterona no endométrio15. Quando um ou mais dos processos fisiológicos responsáveis
que controlam, regulam e limitam a menstruação (Tabela 2) for alterado à extensão em
que a função normal possa ser prejudicada, ocorrerá o sangramento uterino excessivo
70
disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alteração em qualquer um dos parâmetros

intervalo, duração ou volume. As alterações do parâmetro intervalo marcam a disfunção
do eixo neuroendócrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbação do desenvolvimento
folicular ou disfunção lútea nos ciclos ovulatórios, quando comprometimento do eixo for
menos severo ou (2) níveis insuficientes de estradiol e LH para promover ovulação, nos
quadros de disfunções com maior severidade.
Tabela 2 - Mecanismos responsáveis pelo início e término do fluxo menstrual.
Início:
• Diminuição de estradiol e progesterona
• Ruptura dos lisossomas célula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espaço

intercelular
• Digestão enzimática desmossomas e membranas celulares
• Liberação de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2)
• Utilização dos ácidos araquidônico e eicosanotrienóico das membranas celulares
• Síntese de prostaglandinas , vasodilatação e vasoconstrição rítmicas
• Contração intermitente das arteríolas espiraladas (em 24h)
• Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue
• Ruptura da superfície epitelial do endométrio e descolamento da basal
Término:
• Vasoconstrição das arteríolas espiraladas da basal e radiais do miométrio
• Foliculogênese normal com produção de estrogênios
• Reepitelização do endométrio
• Integridade miometrial
• Área endometrial normal
• Espessura endometrial normal
• Grau de vascularização e edema mio-endometrial normais
• Equilíbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras
• Eficácia do sistema de coagulação
71
CLASSIFICAÇÃO
Com objetivo de facilitar a identificação das possíveis causas e racionalizar a
conduta, pode-se classificar a SUD segundo período de vida/evolução genital (puberdade,
anos reprodutivos, pré-menopausa) e etiologia (hipotalâmica, hipofisária, ovariana).
Classificação dos sangramento segundo a função ovariana (ovulatória, anovulatória) e
formas de sangramento21 é mostrada na (Tabela 3). Recomenda-se que o aspecto do
sangramento seja considerado no sistema de classificação4,5 como neste manual. Esta
classificação ainda que não universal, tem nossa preferência7.
Tabela 3 - Classificação do sangramento uterino disfuncional, segundo a função ovariana,

tipo de ciclo e características do sangramento.
Característica do
Função ovariana Alteração ciclo
sangramento
Ovulatória
Fase folicular curta Poli/proiomenorragia Variável, volumoso, coagulos
Insuficiência folicular Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual, prolongado
Insuficiência lútea Hipermenorréia Manchas pré-menstrual
Atividade lútea prolongada Opsohipermenorréia Manchas pós-menstrual
Sangramento do meio Polimenorréia Manchas no meio do ciclo
Anovulatória
Polimenorréia Variável
Polimenorragia Variável, volumoso, coágulos
Polihipermenorréia Prolongado
Polihipermenorragia Prolongado, volumoso,coágulos
Adaptação de Field et al, 1988.
72
CAUSAS
Como visto anteriormente, o sangramento uterino é disfuncional quando, por
alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, há (1) desenvolvimento folicular anormal,
(2) ausência do mecanismo de retroalimentação hipotálamo-estradiol positivo3, alteração
funcional do corpo lúteo. Estas alterações podem ser conseqüência de:
• Disfunções da córtex cerebral, sistema límbico e hipotálamo

Imaturidade persistente do sistema GnRH
Estresse psíquico, físico e nutricional
Tumores, infecções, irradiação, cirúrgia
• Disfunções hipofisárias
Diminuição na secreção de FSH e LH
Secreção de moléculas heterogêneas de FSH, LH
Tumor secretor de FSH
Irradiação, infarto hipofisário
• Disfunções ovarianas
Alteração na atividade das enzimas 17α-hidroxilase e 17-20 liase
• Disfunções endometriais/locais
Desequilíbrio das prostaglandinas
Exacerbação da fibronólise
Alteração das enzimas proteolíticas
EXPRESSÃO CLÍNICA DO SUD

Em ciclos ovulatórios com desenvolvimento folicular insuficiente, o retardo no
processo de reepitelização dá origem ao prolongamento do sangramento menstrual,
tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorréia) aumento do
volume22. Havendo foliculogênese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em
até uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorréia) ou duas semanas (ciclos a cada 15
dias, polimenorréia) (D). Na insuficiência folicular a foliculogênese retardada resulta em
ciclo mais longos (35-45 dias, opsomenorréia) clinicamente traduzidos por manchas no
pré-menstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorréia). Na ocorrência de fase
lútea insuficiente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestando-
se por manchas antes do fluxo e prolongamento de sua duração (hipermenorréia),
como ciclos com intervalos curtos (proiomenorréia) (B). No comprometimento mais
severo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano ocorre foliculogênese incompleta, duração
variável do intervalo entre sangramentos e produção insuficiente de estrogênios para
promover retroalimentação hipotalâmica positiva e ovulação (A). Não havendo ovulação
o sangramento ocorre por ruptura da superfície endometrial a intervalos irregulares
73
(C). As manifestações clínicas marcantes são a polimenorréia ou os ciclos longos, com

duração variável e fluxo prolongado. Lembrar que na polimenorréia por anovulação não
há modificações nas características físicas do fluxo e que este fato permite diferenciá-
lá dos ciclos ovulatórios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorréia
na literatura inglesa e opso ou espaniomenorréia na alemã) podem não caracterizar
alterações com excesso de sangramento23.
DIAGNÓSTICO
Avaliação minuciosa é essencial para excluir possíveis causas orgânicas,
comprovar alteração nos mecanismos de controle da menstruação e firmar o diagnóstico
de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destacam-se pontos relevantes na investigação.
Tabela 4 - Objetivos para o diagnóstico de sangramento uterino disfuncional.
• Proceder anamnese e exame físico detalhadamente
• Rastrear possível uso de medicamentos
• Excluir possíveis complicações de gravidez
• Identificar eventual doença sistêmica
• Comprovar a normalidade estrutural dos órgãos pélvicos
• Verificar a função do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano-endometrial.
Na anamnese
• Idade, estilo de vida, estresse excessivo (físico, psíquico, nutricional), perda
do peso excessivo, vômitos.
• Sinais de alteração hipotalâmica: sono, sede, apetite, olfato, regulação

térmica, cefaléia, convulsões, mudanças comportamentais.
• Sinais de alteração hipofisária: galactorréia, restrição do campo visual
• Sintomas de hipoestrogenismo ou mudanças bruscas nos níveis de estrogênios:

fogachos, sudorese noturna.
• Características físicas do sangramento, existência de manchas no pré/pós

mênstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos.
• Outros: crescimento de pêlos em excesso, adinamia, edema, pele seca,

intolerância ao frio, obstipação.
74
No exame físico
• Conformação corporal: altura, peso, envergadura, razão cintura-quadril,
índice de massa corporal.
• Pulso: rápido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo, estresse físico ou

nutricional).
• Pele: coloração amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais

de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistência à insulina
(acanthosis nigricans, acrocórdones).
• Mamas: galactorréia.
• Genitais: trofismo, pilificação, tamanho clitóris
Na investigação complementar
• Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormônios que possam
causar sangramento iatrogênico.
• Excluir complicações de gravidez com dosagens de βhCG e ultra-sonografia.
• Considerar testes para identificar disfunções da tireóide, insuficiência renal,

insuficiência hepática, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doença de von
Willebrand (fator VIII, antígeno von Willebrand, teste de agregação plaqueária).
• Comprovar a normalidade dos órgãos pélvicos: ultra-sonografia, histeroscopia,

biópsia do endométrio, laparoscopia.
• Investigar a função hipofisário-hipotalâmica: FSH, LH, se necessário teste

com GnRH, ressonância magnética.
• Investigar a função hipofisária: FSH, LH, PRL, teste com GnRH.
• Examinar a duração e função da fase folicular: incremento do estradiol,

acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modificações
endometriais com ultra-sonografia seriada. Notar que a dinâmica do
incremento dos níveis de estradiol em dosagens seriadas não está, ainda,
padronizada.
• Examinar a duração da função lútea: identificação ecográfica do dia da

ovulação, vascularização do corpo lúteo, curva da progesterona, biopsia
com dateamento do endométrio e, clinicamente, pelas características do
inicio do fluxo menstrual (presença ou ausência de manchas antes do
aumento do fluxo).
75
TRATAMENTO
Diferenciar o tratamento segundo a(s):
• Etiologia
• Forma de apresentação clínica
• Histologia endometrial
• Metas da paciente
Considerando estes aspectos, o tratamento poderá caracterizar ou não uma

urgência médica, ser clínico ou cirúrgico, conservador ou radical.
A. Na urgência
• Corrigir hipovolemia e manter hemodinâmica normal.
• Parar o sangramento
1. Estrogênios: estrogênios conjugados 2,5 mg VO a cada 4-6 (A). Alternativa é

usar etinilestradiol em altas concentrações 50mcg associado ao norderivado de
3 a 4 vezes ao dia. Não esquecer de prescrever antiemético e protetor gástrico
associado ao tratamento.
2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso

prévio prolongado ou irregular de estrogênios, ou falha do estrogênio na
tentativa de parar o sangramento.
B. Não urgência
• Seguir protocolo diagnóstico para identificar a causa (Tabela 4).
• Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes.
• Considerar a histologia do endométrio, se disponível.
• Definir se clínico ou cirúrgico
1. Clínico
• Ciclos ovulatórios anormais, ou anovulatórios, sem desejo de gravidez
Estabelecer ciclos artificiais, estendidos ou não, com anticoncepcional

hormonal combinado (oral, vaginal, transdérmico) (A)25.
76
• Ciclos ovulatórios anormais ou anovulatórios com desejo de

gravidez
Assegurar foliculogênese, ovulação e fase lútea normais com indutores da
ovulação (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou gonadotrofinas
(FSH, LH) (A).
• Ciclos ovulatórios com alteração das prostaglandinas

Inibidores de síntese de prostaglandinas (↓ fluxo 20%-40%) (A)13,26
Ácido mefenâmico: 500 mg-3x ao dia
Piroxican: 20mg-2x ao dia
Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia
Inibidores de síntese de prostaglandinas e ↓ fragilidade plaquetária
Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A).
• Ciclos ovulatórios com exacerbação do sistema fibrinolítico

Antifibrinolíticos (↓ fluxo 40%-60%) (A)27.
Ácido aminocapróico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B).
Ácido tranexâmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A).
• Ciclos ovulatórios anormais, ou ovulatórios, sem desejo de

gravidez
DIU com progestogênio: (↓ fluxo 65%-97%)28,29.
Levonorgestrel (LNG): (↓65% A).
Progesterona (P): (↓80% -97% A).
2. Cirúrgico
• Independente do método (histerectomia, ablação, endométrio), considerá-lo
apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clínico. Lembrar
que as falhas no tratamento clínico são comuns na falha do diagnóstico das
causas orgânicas.
77
LEITURA SUPLEMENTAR
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79
CAPITULO 9
Falência Ovariana Prematura
CONCEITO
A Falência Ovariana Prematura (FOP), entidade caracterizada por Moraes-
Ruehsen – Jones1 em 1967, é definida como quadro de senescência ovariana com
manifestações clínicas amplas, amenorreia secundária hipoestrogênica e hipogonadismo
hipergonadotrófico, sendo de instalação prematura e antes dos 40 anos.
INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA
A sua incidência é variável, mas tem sido descrito que em mulheres genéticamente
normais 46,XX seria de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e
1:100 aos 40 anos de idade. O seu inicio é irregular e as manifestações clínicas simultâneas
também o são, sendo que muitas mulheres apresentam períodos de manifestações
hipoestrogênicas, seguidos de outros períodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva.
ETIOLOGIA E CALSSIFICAÇÃO
São múltiplas as causas e fatores causais, mas basicamente sucedem pela
redução da população folicular dos ovários. Apesar das tentativas no estabelecimento
de possíveis causas, muito frequentemente não se consegue estabelecer o fenômeno
etiológico desencadeador.
CAUSAS DE FALÊNCIA OVARIANA PREMATURA

Disgenesias Gonadais Síndrome de Turner
Síndrome de Perrault
Disgenesias Gonadais 46, XX ou 46, XY
Doenças Genéticas Falência Ovariana Familiar

Galactosemia
Defeitos enzimáticos tipo P450c17
Premutação FRAXA
Síndrome da Blefarofimose,ptose e epicanto inverso
Mutações dos genes dos receptores do FSH-LH
Doenças Autoimunes Síndromes autominunes poliendocrinopáticas 1 e 2

Associação com outras Doenças autoimunes
Falência ovariana autoimune isolada
80
Doenças Infecciosas Ooforite viral pós-parotidite
Iatrogênica Quimioterapia
Radioterapia
Cirurgias pélvicas
Causas ambientais Hidrocarbonetos policíclicos

Idiopática
Disgenesias Gonadais
Dentre as disgenesias gonadais a síndrome de Turner ou monosomia do X, 45 X,
tem manifestações clínicas e laboratoriais bastante evidentes. Suas gônadas disgenéticas
são desprovidas de folículos, exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de
mosaicismo com cariótipo 45, X/46,XX cujas gônadas poderão abrigar poucos folículos.
Habitualmente estas gônadas são estrias conjuntivas fibrosas, sendo as mesmas
remanescentes da crista germinal embrionária. Outras mulheres com cariótipos 46, XX
ou 46, XY poderão ter gônadas disgenéticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento
puberal e deste modo portadoras de amenorreia primária hipoestrogenica, mas com
níveis elevados das gonadotrofinas hipofisárias. A segunda entidade, genéticamente 46,
XY, é conhecida como síndrome de Swyer e possui as mesmas manifestações clinicas e
laboratoriais, mas devido as gônadas serem testículos disgenéticos os mesmos deverão
ser extirpados cirurgicamente após o diagnóstico
Causas Genéticas
A trisomia do cromossomo X , dita também superfêmea com cariótipo 47, XXX,
manifesta-se também pelos sinais de insuficiência ovariana. No cromossomo X a região
mais importante para o funcionamento normal dos ovários é a Xq13-q26 sendo que
translocações nestas áreas induzem um maior grau de apoptose dos oócitos e deste
modo perda da função ovariana2. Dois segmentos desta região contem “lócus” para a
função ovárica e perda destes setores induzem a falência prematura. São FOP1 – que
compreende perda no Xq26-quando a falência ovariana sucede em média entre 24 e
29 anos e o FOP 2 com perda no Xq13.3-Xq22 ,quando as manifestações clínicas serão
mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade3 .
A síndrome do X frágil é causada por repetições de CGC (citosina-guanina) na

região 5 do gene FMR1 no braço longo do cromossomo X (Xq27.3) e estas repetições,
sendo superiores a 200, irão causar uma hipermetilação da região promotora do gene
FMR1 e assim haverá o silenciamento da sua transcrição.Poderá neste evento ocorrer
também uma associação com retardo mental nestas pacientes. A investigação genética
da FOP familial é necessária para caracterizar possível pré-mutação do gene FMR1,
pois esta entidade poderá ser caracterizada em irmãs ou primas da paciente afetada4.
81
As alterações dos genes autossômicos poderão estar presentes em casos de FOP.

A síndrome blefarofimose-ptose e epicanto inversa é uma doença autossômica dominante
devido a mutações do gene do fator de transcrição FOXL2 e no braço longo do cromossomo
3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciais e das pálpebras5.
A galactosemia é um erro inato do metabolismo causado pela mutação de 3

genes GALT : GALT-9p13, GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alterações enzimáticas
resultando na deficiência da conversão da galactose em glicose, havendo deste modo,
acúmulo de seus metabólitos em vários tecidos.Este acúmulo induz dano folicular
que resulta na FOP6 . Também mutações em genes do receptor do FSH e LH foram
determinados e por sua ações anormais há bloqueio das suas funções ativadoras ou
mesmo bloqueadoras.Estas mutações dos exons do gene do FSHR induzem substituição
de certos aminoácidos na proteína e deste modo alteram a composição protéica e
interferem no receptor da superfície celular. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lócus
21 do braço curto do cromossomo 2(2p21-p16)7 .
Doenças Autoimunes
Doenças autoimunes simultâneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas
mulheres, sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. Também poderão coexistir
miastenia gravis, lúpus eritematoso, artrite reumatóide e doença de Crohn. As entidades
conhecidas como síndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 são síndromes
autossômico recessivas raras,mas quadros de insuficiência das supra-renais,hipoparatireiodi
smo,diabete mellitus tipo 1 poderão se acompanhar de falência ovariana precoce8.
Infecções
Doenças Infecciosas, principalmente as doenças viróticas como a cachumba
poderão induzir dano ovariano, tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo 9.
Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inflamatório prévio como sua
possível causa10.
Iatrogenia
Entre as causas iatrogênicas o uso de quimioterápicos, agentes alquilantes,
os procedimentos cirúrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou
malignas com maior radicalidade e a radioterapia são fatores danosos à estrutura dos
ovários e, assim, desencadeadores da FOP. Os efeitos adversos dos quimioterápicos e da
radioterapia dependerão das doses empregadas, da idade da paciente e do tempo de uso
destes medicamentos. Por sua vez,as pacientes mais jovens e ainda possuidoras de maior
população folicular nos ovários, têm maior possibilidade de recuperação espontânea.
Ambientais
Como causas ambientais o fumo também é um fator causal da senescência
ovariana, pois os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos são agentes indutores da
destruição dos folículos ovarianos ¹¹.
82
DIAGNÓSTICO DE FOP
O diagnóstico clínico é caracterizado essencialmente pela história clínica
pessoal e familiar. Os mênstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários
ocorrem, geralmente, dentro das épocas normais na adolescência, embora alguns
autores refiram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia.
Na sequência os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalação da amenorreia
secundária com manifestações de hipoestrogenismo, tipo fogachos noturnos-diurnos
acompanhados de sudorese.As alterações do humor com quadros depressivos e de
ansiesidade poderão suceder-se. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo
com vagina seca, dispareunia associada e reduções das dimensões uterinas pela
atrofia genital. Estas manifestações em certas situações poderão ser transitórias e
mesmo, dependendo do fator etiológico,existir o restabelecimento temporário dos ciclos
menstruais e também reprodutivo.
O diagnóstico laboratorial é estabelecido principalmente pelas determinações

dos níveis séricos de FSH , LH, Prolactina e TSH. Níveis séricos de FSH superiores a 40
mUI/ml em duas ou três dosagens repetidas selam o diagnóstico12. A ultrassonografia
pélvica evidenciará a redução das dimensões do útero, dos ovários e a inexistência de
crescimento de folículos intraováricos.No entanto, 25% a 40% destas pacientes poderão
apresentar a ultrasonografia a presença de folículos intraovaricos ¹³.
O papel da biópsia ovariana procedida por via laparoscópica é bastante discutível

quanto a definição do prognóstico14, mas as características macroscópicas dos ovários
com sua redução volumétrica e aspecto de esclero-atrofia poderão auxiliar no diagnóstico
e orientar quanto ao prognóstico reprodutivo,se folículos não forem evidenciados na
análise anátomo-patológica da biópsia ovariana destas pacientes.
A análise citogenética com a determinação de anormalidades cromossômicas

pelo cariótipo é recomendável, principalmente nas eventualidades de amenorreia
secundária hipergonadotrófica em mulheres com idade inferior a 30 anos. O cariótipo
pode revelar deleções de fragmentos cromossômicos e possibilitar o aconselhamento
genético,dependendo da anormalidade com vistas a sua repetição familiar15. Outros
exames laboratoriais como avaliação de doenças autoimunes com comprometimento
pluriglandular poderão ser necessários, principalmente com a detecção de anticorpos
antitireoidianos, suprarenálicos e/ou antiovarianos. A sensibilidade e especificidade
destes procedimentos são baixas.
TRATAMENTO E PROGNÓSTICO REPRODUTIVO

A ocorrência e a detecção da FOP exige ação conveniente com o estabelecimento
imediato de esquema de reposição hormonal substitutivo contendo estrogênio e
progestogênios em doses fisiológicas. Torna-se fundamental o entendimento de que esta
83
substituição hormonal deverá ser mantida até a idade cronológica de 50 a 52 anos, época
da ocorrência da menopausa fisiológica16. Deste modo, e com este direcionamento evita-
se todos os fenômenos deletérios da falência ovariana precoce. A escolha do regime e
dos agentes terapêuticos (estrogênio e progestogênio) dependerá ou não do desejo da
manutenção dos fluxos menstruais e da existência ou não do útero, mas parece mais
recomendável a substituição hormonal cíclica e o emprego de estrogênios que não sejam
supressores da ovulação. Deste modo, se ocorrer ocasionalmente e de modo infreqüente
uma ovulação, esta paciente terá ainda a possibilidade de gestar.
As doses de estrogênio a serem administradas deverão ser superiores àquelas

preconizadas à terapêutica hormonal em fase de climatério. Deste modo o estradiol
ou outro estrogênio usado por qualquer via deverá atingir nível sistêmico adequado
para induzir conveniente proliferação endometrial e na sequência com a adição de
um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o fluxo menstrual. A progesterona e/ou
progestogênio terá indicação essencial na existência de útero, evitando-se assim
uma excessiva proliferação endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas
pacientes. A adição de androgênios a estas pacientes é discutível e não existem estudos
suficientes quanto ao seu emprego,embora alguns autores tenham referido que os níveis
plasmáticos de androgênio nas portadoras de FOP fossem menores17, 18. Quanto ao grau
de prevenção do ponto de vista cardiovascular e ósseo e ou maior risco a neoplasias
das mamas, ainda não existem análises e estudos convenientes.Potencialmente teriam
um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas
alterações hormonais. Em vista disto, além da substituição hormonal outras medidas
são recomendadas: atividade física diária, dieta alimentar adequada e rica em alimentos
contendo cálcio e vitamina D, evitar-se situações que acelerem a perda óssea como
tabagismo e uso excessivo de bebidas alcoólicas19.
Quanto ao restabelecimento da fertilidade, esta situação é bastante

controversa,mas ela espontaneamente poderá ocorrer em algumas poucas mulheres.
A terapêutica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade20.
Nas pacientes portadoras de doenças autoimunes o uso de glicocorticóides podem
ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade21, 22. Com novas técnicas de reprodução
assistida, seja a ovo-doação e a tentativa de coleta de oócitos com criopreservação
de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes, novas
perspectivas passaram a existir. Este deverá ser sempre o intuito, principalmente em
pacientes jovens que por inúmeras indicações necessitem de terapêutica quimioterápica,
evitando-se assim a destruição de todo o tecido ovariano.
84
LEITURA SUPLEMENTAR
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86
CAPITULO 10
Deficiência enzimática da suprarrenal de início tardio
INTRODUÇÃO
A Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC), doença autossômica recessiva
metabólica mais comum, resulta da deficiência parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21).
Pacientes com HAC apresentam quadro clínico variável, dependendo do grau de insuficiência
enzimática (Tabela 1); clinicamente, pela gravidade, pode ser dividida em 3 formas:
perdedora de sal, virilização simples (produção adequada de aldosterona) e não clássica
ou de inicio tardio. A primeira e a segunda estão associadas a pseudo-hermafroditismo ao
nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta.
Os casos mais graves, com alterações genéticas e deleções importantes, se

apresentam como síndromes perdedoras de sal no período neonatal, por haver bloqueio
acentuado da 21-hidroxilase resultando em níveis reduzidíssimos de aldosterona e
cortisol. O acúmulo de precursores desloca a esteroidogênese no sentido da produção
de androgênios, por isto mulheres com HSC podem apresentar pseudo-hermafroditismo
(genitália externa masculinizada e cariótipo XX). Quando não há reposição imediata de
corticosteróides e mineralocorticóides estes recém natos morrem logo após o nascimento.
Formas de HSC com mutação mais branda levam apenas à virilização, condição com
produção suficiente de corticosteróides e com níveis de androgênios elevados.
A HSC de início tardio (HSC-IT) é a que se apresenta ao ginecologista, sendo a

causa mais comum de hirsutismo de origem adrenal. Os sinais e sintomas são geralmente
leves, aparecendo mais freqüentemente na adolescência ou vida adulta. Na puberdade,
com a ativação do eixo da adrenal e aumento da esteroidogênese, deficiências leves
da 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Na HSC-IT existe deficiência parcial de
21-hidroxilase, e os sintomas refletem o acúmulo 17-OH-progesterona e seus metabólitos
(C19 – androstenediona e testosterona). As manifestações mais comuns são hirsutismo
(60%), oligomenorréia (54%), acne (33%)1. A HSC-IT faz parte do diagnóstico diferencial
das pacientes com hirsutismo e com síndrome dos ovários policísticos. O diagnóstico
é realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona, e em alguns casos é necessário o
teste de estímulo com Cortrosina. Os casos leves podem não necessitar tratamento.
O hirsutismo tem boa resposta com antiandrogênios associados ou não ao bloqueio da
supra-renal com corticosteróides (Tabela 1).
87
Tabela 1 - Características clínicas da Hiperplasia Suprarrenal Congênita Clássica

(HSC-C) e de início tardio (HSC-IT).
HSC - C HSC-IT
Virilização pré-natal Presente em mulheres Ausente
Virilização pós-natal Presente em homens e mulheres Variável
Síndrome com perda de sal ≈ 75% dos casos Ausente
Deficiência de Cortisol ≈ 100% dos casos Rara
Modificado de [2]
CONCEITO
HAS-IT é designada também como hiperplasia adrenal congênita não clássica,
leve ou adquirida. A forma assintomática é diagnosticada apenas pelos testes bioquímicos.
Na HSC-IT existe deficiência parcial de enzimas envolvidas na conversão do colesterol
até cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21), 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou
3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 1). A enzima deficiente em mais de 90%
dos casos é a 21-hidroxilase, deficiências de 11β-hidroxilase e da 3β-hidroxiesteróide
desidrogenase são bem mais raras.
Colesterol
3 ß-hidroxiesteroide 17-liase
pregnenolona deidrogenase 17-OH-pregnenolona DHEA
17 α-hidroxilase
17-liase
3 ß-hidroxiesteroide
progesterona deidrogenase corticosterona A4
21-hidroxilase
17-hidroxiesteroide
11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol deidrogenase
11 ß-hidroxilase
Testosterona
corticosterona CORTISOL
Esteroides sexuais
ALDOSTERONA glicocorticoides
mineralocorticoides
Figura 1 - Diagrama simplificado da esteroidogênese adrenal. A deficiência da enzima

21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona, e seus
metabólitos, desviando a rota para síntese de androgênios.
88
EPIDEMIOLOGIA
A incidência da HSC-C em programas de screening neonatal em 13 países é
descrita como 1:15.000 nascidos vivos, sendo 75% forma perdedora de sal³. A HSC-IT
tem prevalência de 1:1000 na população branca, chegando à freqüência de 1 a 2,7% em
populações de origem hispânica, judaica ou da Europa oriental4.
FISIOPATOLOGIA
A fisiopatologia da HAC é relacionada ao grau de deficiência da 21-hidroxilase.
A produção de esteroides da supra-renal pode ser dividida em 3: mineralocorticóides,
glicocorticóides e androgênios (Figura.1). O ACTH estimulando a enzima Star promove a
entrada do colesterol da porção externa para a interna das mitocôndrias, sendo esta uma
etapa limitante da esteroidogênese, resultando em pregnenolona, o principal substrato
para a esteroidogênese. O sistema nervoso central controla a secreção de ACTH (sua
variação diurna, os aumentos fisiológicos nas situações de estresse) através da secreção
hipotalâmica do fator liberador de corticotrofina (CRF).
O controle hipotalâmico-hipofisário-adrenal ocorre pelos níveis circulantes de

cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreção de ACTH. O bloqueio da
síntese de cortisol pela deficiência de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH,
que estimula a adrenal e gera acúmulo de produtos que deveriam ser metabolizados
pela enzima deficiente (21-hidroxilase), sendo o principal a 17-OH-progesterona.
O excesso de 17-OH-progesterona é desviado pela rota metabólica intacta, que irá
sintetizar androgênios, onde a enzima 17, 20 liase converte 17-OH-progesterona até
androstenediona e após testosterona.
A rota da síntese dos mineralocorticóides requer níveis mínimos de atividade da

21-hidroxilase, sendo a HSC com deficiência de mineralocorticóides (síndrome perdedora
de sal) a forma mais grave da doença. A HSC com virilização simples está associada a
pseudo-hermafroditismo e virilização ao nascimento.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Mulheres com HSC-IT apresentam apenas deficiência leve a moderada da
enzima 21-hidroxilase, não têm deficiência de cortisol e podem apresentar sinais
de hiperandrogenismo tardiamente na infância, na puberdade ou precocemente na
vida adulta. As pacientes jovens com HSC-IT podem apresentar pubarca precoce.
Em algumas séries, 5 a 10% de meninas com pubarca precoce têm diagnóstico de HSC-
IT. Após a menarca a manifestação mais comum de apresentação é o hirsutismo (60%),
oligomenorréia ou amenorreia (54%) com ovários policísticos e acne (33%).
A menarca pode ser normal ou retardada e amenorreia secundária é comum.

Em mulheres adultas o sintoma do excesso de androgênios inclui hirsutismo (causa
89
mais comum de hirsutismo de origem adrenal), queda de cabelo na região temporal e

infertilidade. Virilização acentuada não é comum. A síndrome dos ovários policísticos
(SOP) é uma complicação secundária. Uma das hipóteses etiológicas da SOP é a
“programação” inadequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário pela exposição a excesso
de androgênios das adrenais que alteram a secreção de gonadotrofinas e têm também
efeito direto sobre os ovários, levando à formação dos microcistos.
Devido à superposição dos sintomas hiperandrogênicos é importante

considerar HSC-IT no diagnóstico diferencial da SOP. A HSC-IT é diagnosticada em 2
a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. A infertilidade pode ser o
primeiro sintoma da HSC-IT em mulheres até então assintomáticas. Algumas mulheres
com HSC-IT são completamente assintomáticas, detectadas usualmente em estudos de
famílias acometidas por HSC. A proporção de mulheres com HSC-IT sem sintomas não
é conhecida, entretanto, ocasionalmente, os sintomas de hiperandrogenismo aparecem
após os 45 anos¹. A frequência de HSC-IT em mulheres inférteis ou com sinais de
hiperandrogenismo é de 1 a 2% 5 . Pacientes com HSC-IT têm densidade mineral óssea
dentro da normalidade, entretanto o tratamento crônico com glicocorticóides aumenta
o risco de osteoporose. As conseqüências da doença a longo prazo são a resistência à
insulina, obesidade e doenças cardiovasculares4 .
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da deficiência da enzima 21-hidroxilase pode ser confirmado pela
dosagem de 17-OH-progesterona, o hormônio precursor à ação da enzima deficiente.
Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) é diagnóstica de HSC.
Teste do ACTH (da cortrosina):

Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos
regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). Uma amostra de sangue para
dosagens plasmáticas basais de 17-OH-P e cortisol é coletada. A seguir, injeta-se por
via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sintético (Cortrosina) e obtém-se
uma nova amostra de sangue após 60 minutos do estímulo para repetir a dosagem de
cortisol e 17-OH-P. A produção de 17-OH-progesterona pós-estímulo inferiores a 500 ng/
dl, praticamente afastam o diagnóstico de hiperplasia adrenal de início tardio. Aumentos
superiores a 1000 ng/dl são fortemente sugestivos do diagnóstico (Figura 2).
90
≥ 500 ng/dl HAC-IT
≥ 200 ng/dl Normal
17-OH basal ≥ 1000 ng/dl Normal

Teste do
ACTH
≥ 200 ng/dl
250 mcg ≥ 1000 ng/dl HAC-IT
cortrosina
Figura 2 - Organograma do diagnóstico da HSC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min.

após 250mcg de cortrosina.
O teste é fundamental para o diagnóstico da forma de início tardio, pois os
valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem não ser suficientemente alterados
para estabelecer o diagnóstico. Por exemplo: paciente com suspeita de HSC-IT tem uma
dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL, e após estímulo os valores são
maiores que 2000 ng/dL, selando o diagnóstico apenas após estímulo.
HSC- clássica tem teste de estímulo com dosagens de 17-OH-progesterona

entre 20.000 to 100.000 ng/dL.
Estudo de Bidet e cols. encontrou prevalência importante de mutação grave em

pacientes com deficiência de 21-hidroxilase de início tardio, levando ao questionamento
de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada6. Entretanto o
risco de uma mulher com HSC-IT ter um filho com HSC grave é estimado em 2,5%, e o
risco de apresentar HSC-IT é de aproximadamente 15%7.
TRATAMENTO
Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilização de antiandrógenos como acetato
de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticóides para o tratamento de
hirsutismo e da acne8. Anticoncepcionais orais, que suprimem os androgênios ovarianos,
também diminuem o ACTH e os androgênios da suprarenal. Devido aos efeitos colaterais
dos corticóides e a necessidade de tratamentos longos, o uso de anticoncepcionais e/ou
antiandrogênios associados é o tratamento inicial padrão.
No tratamento da anovulação (oligo/amenorreia) quando a gestação não é

desejada, o uso de ACO promove a regularização da menstruação. Os corticóides podem
tornar os ciclos regulares, entretanto não fornecem contracepção e têm efeitos adversos
importantes.
91
Se a fertilidade é desejada, o uso de glicocorticóides pode restaurar a ovulação

e os ciclos regulares. Dexametasona é geralmente indicada como tratamento inicial para
induzir ovulação seguido do citrato de clomifeno. Quando se opta pelo tratamento com
glicocorticóides, a dexametasona, dada antes de dormir, na dose de 0,25 a 0,75 mg, é
o tratamento preferido para adolescentes e adultos após o fechamento das cartilagens
de crescimento. Também a prednisona (5 a 7,5 mg) pode ser utilizada ao deitar. A menor
dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada. Não há necessidade de
elevar a dose de glicocorticóides em momentos de estresse, exceto se estiver usando
doses supra fisiológicas de corticóide.
Como monitoramento do tratamento, em geral, as concentrações de 17-OH-

progesterona, DHEA, androstenediona, e testosterona devem ser medidas regularmente.
O objetivo é a normalização da testosterona, deixar a 17-OH-progesterona minimamente
elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo.
Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de síndrome de Cushing e
orientar medidas para evitar a perda óssea.
LEITURA SUPLEMENTAR
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92
CAPITULO 11
Obesidade e Reprodução
INTRODUÇÃO
As tendências de transição nutricional ocorridas no século passado convergem
para uma dieta mais rica em gorduras, açucares, alimentos reduzidos em carboidratos
complexos e pobre em fibras. Como conseqüência desta dieta e hábitos sedentários
adquiridos, a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrição e doenças
infecciosas1. Na mulher, em condições normais, o teor de gordura é de 22% , podendo-se
admitir a existência de obesidade quando a proporção de tecido adiposo ultrapassa 25%
do peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da população adulta no Brasil,
sendo estimada em 38,6 milhões pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE)
em consenso com o Ministério da Saúde2. Segundo a localização da gordura corporal a
obesidade pode ser definida como de tipo andróide ou ginecóide. Na obesidade andróide
a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecóide distribui-se na região glúteo-
femural (quadril, nádegas, coxas e parte inferior do corpo). O tipo andróide traz maior risco,
pois seus adipócitos têm comportamento bioquímico díspares. Estes adipócitos, localizados
nos depósitos profundos (abdominais), são volumosos, ativos e respondem à adrenalina
com aumento da atividade da lipase, quebra celular e liberação de ácidos graxos livres na
circulação. Com esses ácidos graxos livres a via de sinalização da insulina fica bloqueada,
resultando em resistência insulínica periférica.
ALTERAÇÕES HORMONAIS NA OBESIDADE

O nível e a função de diversos hormônios encontram-se alterados na obesidade.
Não se sabe se as modificações são adaptativas e fisiológicas ou se promovem algum
papel na gênese ou perpetuação desta morbidade. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
é hiperresponsivo, havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH.
Há aumento na freqüência e diminuição na amplitude dos pulsos de ACTH, mantendo os
níveis séricos basais dentro do normal3. O clearance metabólico do cortisol está aumentado
e apresenta forte correlação com a quantidade de gordura abdominal4. Embora não haja
hipercortisolismo bioquímico, há distribuição central de gordura, impondo maior atividade
local da enzima β-hidroxiesteróide desidrogenase, catalisadora da cortisona a cortisol na
célula alvo5.
Na consideração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, geralmente a obesidade

não esta associada a alterações nos níveis das gonadotrofinas. No entanto, as
concentrações de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal, pelo
efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao
93
GnRH6 . Não existe alteração na resposta hipofisária à administração de GnRH ou citrato de

clomifeno. Em adição, diferenças na freqüência dos pulsos de LH não foram encontradas
nas obesas. Nestes indivíduos a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se
elevada e correlacionada com o índice de massa corporal (IMC).
IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUÇÃO

A obesidade interfere de maneira múltipla no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano,
resultando em alterações puberais, alterações menstruais, anovulação hiperandrogênica,
hiperinsulinismo, diminuição na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e
abortamento7,8. Sabe-se que crianças desnutridas não iniciam oportunamente os eventos
puberais, sendo que crianças obesas iniciam a puberdade em idade mais precoce. Parece
então haver associação entre evolução gonadal e nível de gordura corporal9. A obesidade
está relacionada à maior produção de estrogênios, sendo este aumento associado ao peso
corporal e proporção de gordura10 e à diminuição de globulina carreadora dos esteroides
sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. O resultado é a maior exposição tissular
ao estrogênio livre. Na obesa há menor 2-hidroxilação e maior produção de estrona, substrato
de estrogênios mais ativos. Estas modificações resultam na elevação da proporção entre
estrogênios ativos e inativos. Mesmo com estas modificações as dosagens de estradiol
circulante mostram níveis dentro do normal ou pouco elevados11. Provavelmente o excesso
de estrogênio permanece armazenado no tecido adiposo. Havendo maior disponibilidade
de estrogênios, menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central.
Adicionando-se a informação de que estrogênios diminuem a formação dos receptores
dos androgênios, pode-se entender porque a obesa está protegida das manifestações
androgênicas.
Ainda que a maioria das pacientes obesas não manifeste hiperandrogenismo,

as pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos
(ACH/SOP) tendem a ser obesas. Comparando as pacientes obesas e não obesas com ACH/
SOP aprende-se que a obesidade tem papel fisiológico específico, imprimindo alterações
endócrino-metabólicas que predispõem o individuo a maiores riscos: amplificação da
resistência à insulina, dislipidemia, alteração menstrual e anovulação com menor resposta
aos indutores da ovulação6.12 .
O adipócito, como unidade funcional, representa local de metabolismo e

interconversão entre os androgênios devido ao conteúdo rico em 3β-hidroxiesteróide
desidrogenase, 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. Concentrações normais de
androgênios e estrogênios em pacientes obesas refletem complexo mecanismo regulador
entre taxas de produção e clearance. São múltiplos os mecanismos para explicar a
associação entre obesidade, principalmente a abdominal, e alteração nos esteroides
e sua proteína de ligação (SHBG). A diminuição de SHBG acontece principalmente pelo
aumento da insulina circulante, diminuindo sua síntese hepática. A simples diminuição
94
da SHBG determina o aumento do clearance metabólico de DHEAS, androstenediona,

testosterona, diidrotestosterona (DHT) e seu metabólito androstenediol13. Em paralelo a
estas modificações, há elevação compensatória na taxa de produção destes androgênios.
No conjunto, estas alterações configuram o hiperandrogenismo dito funcional, relativo
do obeso7.11. Há ainda maior deposição de androgênios no tecido adiposo, local também
capaz de produção ativa destes androgênios e conversão dos mesmos em estrogênios14.
ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAÇÃO CRÔNICA

HIPERANDROGÊNICA / SINDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS
Dentre todas as repercussões da obesidade no sistema reprodutivo, a síndrome
dos ovários policísticos é a mais importante. Cerca de 30%-75% das pacientes com
anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP)
são sobrepeso ou obesas15. Tendo início na puberdade, a obesidade nestas pacientes
é principalmente central, resultando em hiperandrogenismo, resistência à insulina,
alterações menstruais, amenorreia, anovulação e dislipidemia. Estas alterações são
menos impactantes nas pacientes não obesas com ACH/SOP. No entanto, nas não obesas
o hiperandrogenismo não é funcional como ocorre na paciente com simples obesidade16.
Os mecanismos fisiopatológicos são distintos. Na ACH/SOP há hiperatividade nos pulsos de
LH e hiperativação do sistema hipotalâmico, favorecendo o aumento da insulina e fatores
de crescimento insulina símiles17,18, diminuição acentuada da SHBG, maior disponibilidade
tissular de androgênios e estrogênios, foliculogênese incompleta, atresia folicular
prematura e anovulação. Na fisiopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevação
da leptina sintetizada pelos adipócitos, resultando em efeito inibitório deste peptídeo sobre
a esteroidogênese teca-granulosa, foliculogênese incompleta e anovulação19. Embora a
participação da leptina na fisiopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditória, não se pode
excluí-la. A leptina, além de interferir na foliculogênese, perturba a maturação do oócito20 e
regula a atividade do GnRH21.
A elevação da insulina na ACH/SOP amplifica a produção de androgênios pelos

folículos ovarianos e ainda favorece a secreção androgênica adrenal induzida pelo ACTH22.
A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) à elevação dos
ácidos graxos livres, com diminuição da sensibilidade dos receptores da insulina e a da
captação de glicose no músculo esquelético23 e (2) maior produção do TNF-α no adipócito,
estimulando a fosforilação dos resíduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina
(IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina24.
CONDUTA PARA MELHORAR A FUNÇÃO REPRODUTIVA EM

PACIENTES OBESAS
Como primeira medida ou pré-requisitos para posterior tratamento. Deve-se
orientar para: atividade física regular, restrição de carboidratos na dieta e reduzir o peso.
95
A simples redução calórica, ainda que sem perda de peso, tem-se mostrado capaz de
melhorar a função menstrual25,26. A redução do peso tem-se mostrado eficaz nas obesas
com SOP/ACH ou não. Nas pacientes com menstruações normais a redução do peso não
modifica os androgênios circulantes e não eleva a SHBG27.
Nas pacientes com ACH/SOP as estratégias incluem mudanças de hábitos, dieta

com restrição calórica, perda de peso, redução dos androgênios circulantes, redução da
insulina,\ e garantia de ciclos ovulatórios28. A perda de 5%-10% no peso corporal destas
pacientes reduz os níveis de insulina circulantes, melhora a sensibilidade dos receptores
de insulina ao diminuir os androgênios, regulariza os ciclos menstruais e favorece o resgate
de ciclos ovulatórios, melhorando a fertilidade. Em relação aos hormônios reprodutivos, a
perda de peso diminui a testosterona total, a androstenediona e o LH, e eleva a SHBG29,30.
Esta melhora pode ser atribuída à redução da hiperinsulinemia31. Há estudo mostrando
que nas pacientes em que a diminuição da insulina não ocorre, a função ovulatória não é
normalizada32.
Nas pacientes com ACH/SOP e resistência insulínica, o uso de sensibilizadores do

receptor insulina, como a biguanida metformina, tem mostrado melhorar a sensibilidade
das obesas à insulina, diminuindo seus níveis séricos. A metformina, na dose de 0,5g a
1,7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os androgênios tanto de fonte ovariana como
adrenal. Assim ocorre diminuição da testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS e
17-hidroxiprogesterona. Há ainda diminuição nos níveis de LH e aumento de FSH e SHBG33.
LEITURA SUPLEMENTAR
1. World Health Organization. Preventing and managing the global epidemic of obesity: report of the
Word Health Organization consultation on obesity. Geneva: Word Health Organization.
2. IBGE-Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Pesquisa de orçamentos familiares-

POF-2002-2003, Comunicação Social (6 de Dezembro de 2004).
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Pasquali R. Increased clearance of cortisol by 5beta-reductase in a subgroup of women with
adrenal hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Inv. 2009. 32:210-8.
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visceral obesity and the metabolic syndrome. Science. 2001:294:2166-70.
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and adolescent events. Science. 1970; 169:397-99.
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reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J
Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:812-9.
33. Velazquez EM, Mendonza S, Hamar T, Sosa F, Glueck CJ. Metformin therapy in polycystic ovary
syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistence, hyperandrogenemia, and systolic blood
pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. 1994; Metabolism; 43:647-54.
98

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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA

Diretoria Administrativa: Vice-Presidente da Região Sul:

Vice-Presidente Região Norte: Diretor Científico:

Vice-Presidente Região Nordeste: Diretor Financeiro:

Vice-PresidenteRegiãoCentro-Oeste: Assessora da Diretoria:

Vice-Presidente Região Sudeste: Diretor de Defesa e Valorização Profissional:

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Baracat, Edmund Chada

1.Ginecologia 2.Endocrinologia 3.Distúrbios menstruais 4.Anovulação

MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA

COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA

FEBRASGO - Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

SCES — Trecho 03 conjunto 06, sala 204 — Brasilia — DF

Avenida das Américas, 8445 — Sala 711

Todo conteúdo deste manual de Orientação pode ser encontrado

CAPITULO 1 - Fisiologia do ciclo menstrual.

CAPÍTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual.

CAPÍTULO 3 - Insuficiência Lútea ............................................................................... 22

CAPÍTULO 4 - Hiperprolactinemia ............................................................................... 31

CAPÍTULO 5 - Hirsutismo e hiperandrogenismo ........................................................ 40

CAPÍTULO 6 - Síndrome dos Ovários Policísticos ...................................................... 47

CAPÍTULO 7 - Amenorreias .......................................................................................... 58

CAPITULO 8 - Sangramento uterino disfuncional ...................................................... 69

CAPITULO 9 - Falência Ovariana Prematura .............................................................. 80

CAPITULO 10 - Deficiência enzimática da suprarrenal de Início Tardio ..................... 87

CAPITULO 11 - Obesidade e Reprodução ..................................................................... 93

Área lateral: 3. núcleo lateral

Figura 1 - Estrutura do hipotálamo. Limites anatômicos.

Células neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos

O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente

excitatórios na modulação da liberação de GnRH. Dopamina, serotonina, endorfinas e

Figura 2 - Regulação da secreção de GnRH no sistema neuronal hipotalâmico.

No hipotálamo, a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação.

estrutura glandular e posterior ou neuro-hipófise, com aspecto de tecido nervoso8.

Os gonadotropos, localizados basicamente nas regiões laterais da glândula,

Figura 3 - Regulação da secreção de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormônio

Na hipófise, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao

4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal

10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone

pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981.

A regulação do ciclo ovariano depende da complexa interação entre os diferentes

Foliculogênese. As gonadotrofinas hipofisárias, produzidas de forma cíclica, induzem, a

• Precursores androgênicos secretados pelas células da teca:

Os estrogênios ovarianos - estradiol e estrona - são produzidos pelo mecanismo

1. LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol.

ATP AMPC Células da Teca

ATP AMPC Células da Granulosa

Figura 1 - Produção hormonal no folículo ovariano.

Ovulação. A complexidade da ovulação impossibilita que sejam aqui registrados todos os

• Na fase pré-menstrual, em decorrência do aumento da freqüência de pulsos

• Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. Há também um

• Os folículos em crescimento, muitos dos quais atingem o estágio antral,

• Estradiol elevado, atuando em conjugação com inibina A, deprime as

• Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma

• Na pré-ovulação, os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente,

• Nesta fase, a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por

• O surto de LH induz o término da divisão de redução do oócito contido no

• Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis

• Elevação de FSH libera o oócito das fixações foliculares e assegura a produção

• A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surto de LH. A ovulação é

A determinação da data e da real ocorrência da ovulação depende do manejo

• Escore do muco cervical: filância e cristalização

Figura 2 - Regulação normal do ovário.