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Delineamento de formas
farmacêuticas

Peter York

CONTEÚDO FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMAS


FARMACÊUTICAS
Fundamentos do delineamento de formas
farmacêuticas 17
Os fármacos são raramente administrados na forma de subs-
Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas
farmacêuticas 18 tâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua adminis-
Vias de administração de fármacos 20 tração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últi-
Via oral 20 mos podem variar desde soluções relativamente simples até
Via retal 21 sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apro-
Via parenteral 21
priado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adju-
Via tópica 21
Via respiratória 22 vantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e espe-
cializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulação
Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas
farmacêuticas 22
que permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, es-
Tamanho de partícula e área de superfície 22 pessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favore-
Solubilidade 23 cer a compressibilidade e corrigir características organolépti-
Dissolução 24 cas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas prepara-
Coeficiente de partição e pKa 24 ções ou formas farmacêuticas.
Propriedades cristalinas: polimorfismo 25
Estabilidade 25
O principal objetivo do delineamento de formas farmacêu-
Propriedades organolépticas 26 ticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a
Outras propriedades dos fármacos 27 um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser
Considerações terapêuticas no delineamento de formas
preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para
farmacêuticas 27 assegurar a qualidade do produto, é necessário observar vários
aspectos, como estabilidade química e física, conservação
Resumo 28
apropriada contra a contaminação microbiana, quando requeri-
Bibliografia 28 da, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dos
usuários, incluindo médico e paciente, assim como embalagem
e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticas
deveriam ter um caráter independente em relação à variabilida-
de entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prá-
tica. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado na
atividade metabólica específica do paciente individual ou os
implantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro
ou magnético aplicados externamente, disparando um sinal pa-
ra a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo de
adequação a esses requisitos.
18 MICHAEL E. AULTON

Algumas considerações devem ser feitas com respeito às tica. Ao delinear uma forma farmacêutica, deve-se também
diferenças de biodisponibilidade entre formulações aparente- considerar os fatores que controlam a escolha da via de admi-
mente similares e as possíveis causas dessas diferenças. Co- nistração e as exigências específicas pertinentes a essa rota,
mo conseqüência disso, recentemente vem sendo dada uma que afetam a absorção do fármaco.
atenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as Muitos fármacos são formulados em diferentes formas far-
características de biodisponibilidade, em especial, para os macêuticas em várias potências, e cada uma apresenta caracte-
produtos quimicamente equivalentes, uma vez que se reco- rísticas farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. É o
nhece que fatores de formulação podem influenciar o desem- caso do glicocorticóide prednisolona, utilizado na forma de
penho terapêutico desses produtos. Para otimizar a biodispo- suspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alér-
nibilidade dos fármacos, freqüentemente é necessário selecio- gicos, que, mediante o uso de diferentes formas químicas e ad-
nar, de maneira cuidadosa, a forma química do fármaco mais juvantes de formulação apropriados, também está disponível
apropriada. Por exemplo, essa seleção deve contemplar requi- sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios, in-
sitos de solubilidade, tamanho de partícula e forma física, as- cluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entéri-
sim como os adjuvantes de formulação e de processo adequa- co, injetáveis, gotas oftálmicas e enemas. A solubilidade extre-
dos, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administra- mamente baixa em água da prednisolona base e da forma ace-
ção e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). Também é tato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de compri-
exigido que os processos de produção e de embalagem ajus- midos e de suspensão injetável de absorção intramuscular len-
tem-se a essa finalidade. ta. Por outro lado, a forma de fosfato sódico solúvel permite
Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença, que sejam preparados comprimidos solúveis, gotas oftálmicas,
existem várias formas farmacêuticas de incorporação de um enema e injeção endovenosa. O analgésico paracetamol tam-
fármaco. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para a bém é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potên-
administração de fármacos por vias de liberação alternativas, cias, com o propósito de preencher necessidades específicas
com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As pre- por parte do usuário, incluindo comprimidos, comprimidos
parações podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim co- dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução
mo aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, estão lis- oral de uso pediátrico, solução oral para diabéticos (sugar-free
tados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utili- oral solution) e suspensão oral, assim como suspensão e supo-
zados para a liberação de fármacos por várias vias de adminis- sitórios com potência dupla.
tração. Contudo, uma vez que cada doença ou indisposição fre- Como conseqüência, fica evidente que é preciso conside-
qüentemente exige um tipo específico de terapia, é necessário rar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em
associar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes de uma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações a
efetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu- serem feitas podem ser agrupadas em três categorias:
1. considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que
afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes
vias de administração;
Tabela 1.1 Formas farmacêuticas existentes para
as diferentes vias de administração 2. fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas proprie-
dades físicas e químicas;
Via de administração Formas farmacêuticas 3. considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à
Oral Soluções, xaropes, suspensões, sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vincula-
emulsões, géis, pós, grânulos, dos ao paciente.
cápsulas, comprimidos
Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser
Retal Supositórios, ungüentos, cremes,
pós, soluções
formulados e preparados somente quando todos esses fatores
são levados em consideração e relacionados entre si. Este é o
Tópica Ungüentos, cremes, pastas, loções,
géis, soluções, aerossóis de princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.
uso tópico
Parenteral Soluções, suspensões e emulsões
injetáveis, implantes, soluções de
irrigação e de diálise ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS NO
Respiratória Aerossóis (na forma de solução, DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
suspensão, emulsão e pó),
inalações, nebulizados, gases
O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como o
Nasal Soluções, inalações
estudo das relações entre a física, a química e as ciências bioló-
Ocular Soluções, ungüentos, cremes
gicas aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à ativi-
Auricular Soluções, suspensões, ungüentos,
cremes
dade de fármacos. Fica evidente que a compreensão dos princí-
pios relacionados a esse assunto é importante no delineamento
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 19

de formas farmacêuticas, particularmente no que se refere à ab- características de circulação sangüínea hepatoentérica. A forma
sorção do fármaco, assim como à distribuição, ao metabolismo e física da forma farmacêutica oral pode, também, influir na velo-
à eliminação deste. De modo geral, o fármaco deve estar dissol- cidade de absorção e no início da atividade, sendo que as solu-
vido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo, via ções atuam mais rapidamente que as suspensões, que, por sua
membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e vez, atuam, em geral, mais rápido que as cápsulas e os compri-
pulmões. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: midos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas se-
por difusão passiva e por meio de mecanismos de transporte es- gundo o tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Po-
pecializado. Na absorção passiva, a qual se acredita controlar a
absorção da maioria dos fármacos, o processo é determinado pe-
lo gradiente de concentração que existe ao longo da barreira ce- Tabela 1.2 Variação no tempo de início da ação de
lular, ocorrendo a passagem de moléculas da região de maior diferentes formas farmacêuticas
concentração para a de menor. A solubilidade em lipídeos e o
grau de ionização do fármaco no sítio de absorção influenciam a Tempo de início da ação Formas farmacêuticas
velocidade de difusão. Alguns mecanismos de transporte espe-
Segundos Injeções pela via i.v.
cializado têm sido propostos como, entre outros, o transporte ati-
Minutos Injeções pelas vias i.m. e s.c.,
vo e o transporte facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco pode comprimidos bucais, aerossóis,
exercer um efeito terapêutico local ou em um sítio de ação – dis- gases
tante do sítio de administração. Nesse último caso, o fármaco te- Minutos a horas Injeções depot de curto prazo,
rá que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1.1). soluções, suspensões, pós,
Quando um fármaco é administrado, utilizando-se uma for- grânulos, cápsulas,
Comprimidos, comprimidos de
ma farmacêutica destinada à liberação bucal, respiratória, retal,
liberação modificada
intramuscular ou subcutânea, ele passa do tecido de absorção di-
Várias horas Formulações com revestimento
retamente para a corrente sangüínea, mas a via intravenosa é a entérico
mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado pela via Dias Injeções depot, implantes
oral, o início do efeito pode ser retardado, devido ao tempo de Variado Preparações tópicas
trânsito gastrintestinal necessário, ao processo de absorção e às

Trato
Pele
gastrintestinal

Bucal Tópica
vascular

Preparações
Sistema

Boca
orais Injeção s.c.
Direta Injeção i.m.
Sistema vascular

Estômago ou
hepato- Sistema
entérica circulatório Trato
(fármaco e respiratório
Intestino
delgado metabólitos)
vascular
Sistema

Aerossóis
Intestino Gases
grosso
Injeção i.v.
Preparações Retal
Reto
retais Fármaco e
metabólitos
nos tecidos,
fluidos
extracelulares
Fármaco e linfáticos
nas fezes Rins

Fármaco Fármaco na saliva,


na urina ar exalado, etc.

Excreção

Eliminação

Figura 1.1 Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias.
20 MICHAEL E. AULTON

rém, os fármacos, independentemente da via de liberação, são o grau de absorção do fármaco como para o sítio em que a va-
substâncias estranhas ao corpo humano, e os processos de distri- riedade ocorre. As membranas são mais permeáveis à substân-
buição, metabolização e eliminação começam imediatamente cia na forma não-ionizada que na ionizada, e, uma vez que a
após a sua absorção, até que sejam eliminados do corpo por maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos, pode
meio da urina, das fezes, da saliva, da pele ou dos pulmões, tan- ser demonstrado que ácidos fracos, quando predominantemen-
to na forma inalterada como na metabolizada. te não-ionizados, são bem absorvidos a partir do estômago. No
intestino delgado (pH próximo de 6,5), que possui uma ampla
superfície de absorção, tanto ácidos fracos como as bases fra-
Vias de administração de fármacos cas são bem absorvidos.
O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente de As formas farmacêuticas orais mais amplamente utilizadas
substância para substância, assim como entre diferentes vias de são comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções e emulsões.
administração. As formas farmacêuticas são projetadas para Os comprimidos são obtidos por compressão e contêm fárma-
ceder o fármaco em uma forma que se ajuste à absorção, a par- cos e adjuvantes de formulação, que são incorporados visando
funções específicas. Os desintegrantes, por exemplo, promo-
tir de cada via de administração selecionada. A discussão se-
vem a desagregação dos comprimidos em grânulos e partículas
guinte considera as vias de administração de modo amplo e,
pulvéreas no trato gastrintestinal, facilitando, desse modo, a
embora sejam mencionadas determinadas formas farmacêuti-
dissolução e a posterior absorção do fármaco. Freqüentemente,
cas, o propósito é apenas introdutório, uma vez que tais formas
os comprimidos são revestidos com o propósito de garantir a
serão tratadas em detalhe em outras partes deste livro.
estabilidade do fármaco, protegendo-o de fatores ambientais,
ou para mascarar sabores desagradáveis ou torná-los resisten-
Via oral tes ao meio ácido do estômago (revestimento entérico). A utili-
zação de comprimidos de liberação modificada, tais como os
A via oral é a mais freqüentemente utilizada na administração sistemas de dissolução acelerada ou formulações de liberação
de fármacos. Formas farmacêuticas orais são normalmente pla- controlada, retardada ou sustentada, tem sido cada vez maior.
nejadas para obter um efeito sistêmico decorrente da absorção Entre os benefícios derivados do uso de formulações de libera-
do fármaco por vários epitélios e mucosas do trato gastrintesti- ção controlada obtidas, por exemplo, pelo uso de núcleos à ba-
nal. Contudo, são poucos os fármacos destinados a sofrer dis- se de polímeros ou de películas de revestimento, cabe incluir a
solução na boca, visando a absorção rápida ou um efeito local redução na freqüência dos efeitos colaterais do fármaco e a ma-
no trato gastrintestinal, devido tanto à escassa absorção por es- nutenção, por longos períodos de tempo, de níveis plasmáticos
ta via de administração como à sua baixa solubilidade em água. constantes. Esses fatores são importantes quando o medica-
Em comparação com outras vias de administração, a via oral mento é prescrito para o tratamento de doenças crônicas ou
representa o meio mais simples, conveniente e seguro de admi- quando a condição de níveis plasmáticos constantes é necessá-
nistrar um fármaco. Contudo, a via oral apresenta como des- ria para alcançar uma eficácia terapêutica ideal, como nos tra-
vantagens o início relativamente lento do efeito, as possibilida- tamentos de angina e hipertensão.
des de absorção irregular e a degradação de certos fármacos Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fár-
pelas enzimas e secreções do trato gastrintestinal. As prepara- macos e, normalmente, adjuvantes de enchimento apropriados,
ções que contêm insulina são inativadas pela ação dos fluidos acondicionados dentro de um invólucro de gelatina dura ou
gástricos, por exemplo. mole. Do mesmo modo que os comprimidos, a uniformidade
No contexto das vias de administração, alguns aspectos es- da dose pode ser facilmente obtida, havendo no comércio di-
pecíficos relativos à absorção de fármacos no trato gastrintesti- versos tipos de invólucros com respeito a tamanho, forma e cor.
nal podem ser destacados. A solubilidade do fármaco pode ser Após ser administrado oralmente, o invólucro de gelatina rom-
alterada por reações com outras substâncias presentes no trato pe-se e dissolve-se com facilidade e, em muitos casos, o fárma-
gastrintestinal como, por exemplo, a absorção de tetraciclinas co é liberado de forma mais rápida, se comparado aos compri-
é afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio, midos. Nos últimos anos, tem-se renovado o interesse na vei-
presentes nos alimentos ou em adjuvantes de formulação. O culação de formulações semi-sólidas e microemulsões na for-
tempo de esvaziamento gástrico é um fator importante para a ma de cápsulas duras de gelatina, objetivando formas farma-
absorção efetiva de fármacos em nível intestinal. Um esvazia- cêuticas rapidamente dispersíveis, que contêm fármacos escas-
mento lento pode ter efeitos negativos sobre fármacos suscetí- samente solúveis.
veis à inativação pelo suco gástrico ou retardar a absorção de As suspensões, formas farmacêuticas caracterizadas por
fármacos com absorção intestinal predominante. Uma vez que conter fármacos finamente divididos e suspensos em um veícu-
o pH do meio pode influir sobre o grau de ionização e a solubi- lo apropriado, representam um meio útil de administração de
lidade lipídica do fármaco, a variação de pH ao longo do trato grandes quantidades de fármaco, que, de outro modo, seriam
gastrintestinal, que varia de pH 1 no estômago até aproximada- dificilmente administráveis na forma de comprimido ou cápsu-
mente pH 7 ou 8 no intestino, é um fator importante tanto para la. Também se apresentam como uma forma farmacêutica van-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 21

tajosa, no caso de pacientes com dificuldade de deglutir com- previsíveis que aqueles obtidos com formas farmacêuticas de
primidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Considerando-se uso oral.
que, quando um fármaco é administrado, a dissolução deste é Os produtos injetáveis são, em geral, soluções ou suspen-
um requisito prévio à absorção, o fato de as partículas finas sões estéreis de fármacos em água ou em outros veículos con-
apresentarem uma elevada superfície de contato frente a líqui- siderados fisiologicamente apropriados. Como antes mencio-
dos de dissolução favorece a dissolução no trato gastrintestinal, nado, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e,
a sua absorção e, conseqüentemente, o início do efeito do fár- por isso, as suspensões injetáveis atuam de modo mais lento.
maco. Porém, nem todas as suspensões são destinadas a obter Uma vez que os fluidos do corpo são aquosos, é possível for-
efeitos sistêmicos, e algumas, como a suspensão de caulim e mular preparações contendo fármacos suspensos em veículos
morfina, são indicadas para um efeito local no trato gastrintes- oleosos, que apresentam características de absorção mais len-
tinal. Por outro lado, as soluções, incluindo formulações como ta, obtendo-se preparações depot, capazes de funcionar como
xaropes e linctuses,* são absorvidas mais rapidamente que as um reservatório de fármaco, a partir da qual o fármaco é cedi-
formas farmacêuticas sólidas ou que as suspensões, uma vez do lentamente para a circulação sistêmica. Essas preparações
que não é requerida a dissolução do fármaco. são administradas por meio de injeção intramuscular profunda
no músculo esquelético (p. ex., alguns injetáveis contendo pe-
nicilina). De forma alternativa, preparações depot podem ser
Via retal implantes subcutâneos ou pellets, que são discos contendo o
Os fármacos aplicados via retal na forma de solução, supositó- fármaco, obtidos por moldagem ou compressão, os quais são
rio ou emulsão são geralmente administrados para obter um colocados no tecido subcutâneo frouxo, sob as camadas da pe-
efeito local e não um efeito sistêmico. Os supositórios são for- le mais externas. Esses sistemas incluem microsferas sólidas,
mas farmacêuticas sólidas, destinadas a serem introduzidas em microsferas à base de polímeros biodegradáveis (p. ex., homo
cavidades do corpo (normalmente a retal, mas também a vagi- e copolímeros dos ácidos polilático e co-glicólico), que contêm
nal e uretral), nas quais fundem, liberando o fármaco. A esco- proteínas ou peptídeos (como o hormônio de crescimento hu-
lha da base de supositório ou carreador do fármaco pode in- mano e leuprolida). Vistas de um modo mais geral, as injeções
fluenciar fortemente o grau e a velocidade de liberação do fár- subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem
maco. Essa via de administração é indicada para fármacos que que o fármaco possa ser depositado nas adjacências dos capila-
são inativados pelos fluidos gastrintestinais, quando adminis- res. Como conseqüência, o fármaco difunde para o interior des-
trados oralmente, ou quando a via oral é desaconselhada, por tes. A incorporação de vasoconstritores ou vasodilatadores em
exemplo, quando o paciente vomita ou está inconsciente. Os injetáveis subcutâneos pode, obviamente, influenciar o fluxo
fármacos, quando administrados pela via retal, entram na cir- sangüíneo nos capilares e, desse modo, modificar a capacidade
culação sistêmica sem passar pelo fígado, o que representa de absorção. Esse princípio é muitas vezes utilizado na admi-
uma vantagem quando são inativados acentuadamente no fíga- nistração de anestésicos locais junto ao vasoconstritor adrena-
do após terem sido administrados pela via oral. Contudo, a via lina, que retarda a absorção do fármaco. O caso contrário,
retal é pouco prática, e a absorção dos fármacos é muitas vezes quando um vasodilatador é incluído na formulação, pode resul-
irregular e de difícil previsão. tar em um aumento na absorção do fármaco. A administração
endovenosa envolve a injeção de soluções aquosas estéreis di-
retamente na veia a uma velocidade adequada. O volume inje-
Via parenteral tado pode variar de alguns poucos mL, como no caso de trata-
mentos de emergência ou para sedativos hipnóticos, até quan-
O fármaco administrado pela via parenteral é injetado dentro
tidades da ordem de L, como nos tratamentos de reposição de
do organismo com o auxílio de uma agulha oca, em vários lu-
fluidos ou de nutrição parenteral.
gares e a diferentes profundidades. As três principais vias pa-
renterais são a subcutânea (s.c.); a intramuscular (i.m.) e a in- Considerando que a aceitabilidade desta importante via de
travenosa (i.v.). Outras vias, tais como a intracardíaca e a intra- liberação é geralmente negativa por parte do paciente, que a as-
tecal, são de uso menos freqüente. A via parenteral é preferida socia à dor e ao fato de ser pouco prática, os desenvolvimentos
quando a absorção rápida é essencial, como em situações de mais recentes têm tido como foco os denominados sistemas de
emergência ou quando o paciente está inconsciente ou inabili- injeção needle-free, capazes de impelir em alta velocidade e di-
tado para aceitar uma medicação oral, e quando o fármaco po- retamente pelas camadas externas da pele fármacos em solução
de ser destruído, inativado ou escassamente absorvido pela via aquosa ou na forma pulverulenta.
oral. Após a administração parenteral de um fármaco, a absor-
ção é rápida e, em geral, os níveis plasmáticos obtidos são mais
Via tópica
Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, vi-
* N. de T. Consistem em formulações xaroposas, destinadas ao tratamento
das afecções das vias respiratórias, similares aos xaropes expectorantes. O sando sobretudo uma ação local. Embora essa via também pos-
termo xarope é utilizado pelo autor tanto stricto sensu como, às vezes, pa- sa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos, a absor-
ra designar suspensões adicionadas de edulcorantes e flavorizantes. ção percutânea é escassa e errática com freqüência, ainda que
22 MICHAEL E. AULTON

atualmente estejam disponíveis diversos adesivos (patches)


transdérmicos, capazes de liberar o fármaco para distribuição FATORES RELATIVOS AO FÁRMACO NO
sistêmica (p. ex., os adesivos de trinitrato de glicerila para a DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
profilaxia e tratamento da angina). Os fármacos aplicados na
pele para efeito local incluem agentes anti-sépticos, antifúngi- Para obter um medicamento estável e eficaz, cada tipo de for-
cos e antiinflamatórios, assim como emolientes da pele para ma farmacêutica exige um estudo cuidadoso das propriedades
fins de proteção. físicas e químicas do fármaco. Essas propriedades, como solu-
As formulações farmacêuticas de uso tópico – ungüentos, bilidade, tamanho de cristal, formas polimórficas, estabilidade
cremes e pastas – compõe-se de um fármaco incorporado em no estado sólido e interações entre fármaco e adjuvantes, po-
uma base semi-sólida apropriada, que pode ter caráter hidro- dem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiológica
fóbico ou hidrofílico. As bases desempenham um papel im- e a estabilidade física e química do fármaco. Mediante a com-
portante na definição do tipo de liberação do fármaco a partir binação desses dados e de outros procedentes de estudos far-
da formulação. Os ungüentos são formas farmacêuticas hidro- macológicos e biológicos, podem ser selecionados o fármaco e
fóbicas, à base de substâncias oleosas, enquanto os cremes são os adjuvantes que melhor se ajustem à formulação da forma
emulsões semi-sólidas. As pastas contêm uma maior propor- farmacêutica escolhida. Embora a avaliação extensiva dessas
ção de sólidos que os ungüentos e, por esse motivo, apresen- propriedades nem sempre seja necessária para todos os tipos de
tam consistência firme. Para a aplicação tópica na forma líqui- formulação, algumas destas são reconhecidamente as mais im-
da, desde que não sejam soluções, são usadas loções (suspen- portantes no delineamento e na fabricação de formas farmacêu-
sões de sólidos em meio aquoso) ou emulsões. Recentemente, ticas. Uma relação das propriedades mais importantes, junto
tem crescido o interesse por sistemas transdérmicos de eletro- com as condições às quais a formulação é exposta durante o
transporte. Nesse caso, o transporte de fármaco é aumentado processamento e a manipulação, assim como os procedimentos
mediante a aplicação de um potencial elétrico baixo, mantido envolvidos, estão listados na Tabela 1.3. Por exemplo, a moa-
pela pele. gem fina de fármacos escassamente solúveis pode modificar a
A aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas, molhabilidade e as características de dissolução, que são pro-
como a ocular, a auricular e a nasal, também é comum, sendo, priedades importantes para a granulação e a eficiência do me-
para isso, utilizados ungüentos, cremes, suspensões e soluções. dicamento, respectivamente. Por causa disso, a avaliação cui-
As preparações oftálmicas, entre outros requisitos exigidos, de- dadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas
vem ser estéreis. As formas farmacêuticas nasais incluem solu- condições adversas sobre esses parâmetros são importantes no
ções ou suspensões, aplicadas como gotas ou como aerossol, delineamento e na preparação da forma farmacêutica, assim
utilizando-se um spray. As formulações auriculares são geral- como para o desempenho do produto.
mente viscosas, com o intuito de prolongar o tempo de contato
com as áreas afetadas.
Tamanho de partícula e área de superfície
A redução do tamanho de partícula conduz a um aumento da
Via respiratória
superfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfí-
Os pulmões constituem uma excelente superfície para a ab- cie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e
sorção, quando o fármaco é liberado na forma de gás, aeros- de absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo e
sol ou de partículas sólidas ultrafinas. Quando o fármaco é estabilidade da forma farmacêutica são dependentes do grau de
administrado na forma de aerossol ou sólida, o tamanho de variação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e
partícula é um fator extremamente determinante do grau de das interações entre as superfícies sólidas. Em muitos casos, é
penetração na região alveolar, que é a zona de absorção rápi- necessário reduzir o tamanho das partículas, tanto do fármaco
da. Partículas na faixa de 0,5 a 1 μm de diâmetro atingem o como de adjuvantes, procurando obter as características físico-
saco alveolar, enquanto as partículas fora dessa faixa são exa- químicas desejadas.
ladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. Essa via Hoje, aceita-se que os fármacos escassamente solúveis em
vem sendo particularmente útil no tratamento de problemas água, que apresentam uma etapa de velocidade de dissolução
de asma por meio do uso tanto de aerossóis pulvéreos (p. ex., limitante do processo de absorção, tenham uma biodisponibili-
cromoglicolato sódico) como de aerossóis com dispositivo dade melhor se forem administrados na forma de partículas fi-
doseador que contêm o fármaco incorporado em um gás pro- namente subdivididas, as quais têm uma superfície de contato
pelente liqüefeito e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbu- maior que as partículas mais grosseiras. Entre os exemplos
tamol). Cabe destacar, a importância do fato dessa via de li- existentes, são incluídas griseofulvina, tolbutamida, indometa-
beração ser cada vez mais reconhecida como um meio de ad- cina, espironolactona e nifedipina. Substâncias finamente divi-
ministrar substâncias terapêuticas de origem biotecnológica, didas, muitas vezes com dimensões micrométricas ou submi-
tais como peptídeos e proteínas. crométricas (nanométricas), apresentam uma superfície especí-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 23

Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas


farmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produção,
segundo o procedimento de fabricação

Propriedades Efeitos de processo Procedimento de fabricação

Tamanho de partícula, área Pressão Precipitação


de superfície Mecânico Filtração
Solubilidade Radiação Emulsificação
Dissolução Exposição a líquidos Moagem
Coeficiente de partição Exposição a gases e a Mistura
Constante de ionização vapores de líquidos Granulação
Propriedades da forma cristalina, Temperatura Secagem
polimorfismo Compressão
Estabilidade Autoclavagem
Organolépticas Cristalização
(Outras propriedades) Manipulação
Armazenagem
Transporte

fica elevada e dissolvem com maior velocidade, o que pode le- penetração das partículas do fármaco até a mucosa de absor-
var a um aumento na absorção do fármaco por difusão passiva. ção) e diversas formulações de uso tópico (para evitar a sensa-
De modo contrário, as preparações de nitrofurantoína, formu- ção arenosa).
ladas de modo a ter um tamanho de partícula ideal de 150 µm,
reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excre-
ção urinária desse agente antibacteriano urinário permaneça Solubilidade
ainda satisfatória. Para se ter um efeito terapêutico eficaz, todo fármaco, indepen-
Contudo, a velocidade de dissolução do fármaco pode ser dentemente da via de administração, deve ter uma solubilidade
afetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de for- em água, mesmo que limitada. Por isso, substâncias relativa-
mulação seja inadequada, mesmo quando forem utilizados só- mente insolúveis em água podem apresentar uma absorção in-
lidos com tamanho de partícula apropriado. Os lubrificantes completa ou errática, tornando recomendável o uso de sais so-
sólidos para comprimidos, por exemplo, podem tornar a for- lúveis ou de outros derivados químicos. Outras alternativas que
mulação hidrofóbica, impedindo a dissolução do fármaco. Da podem ser utilizadas são a micronização, complexação ou téc-
mesma maneira, sólidos na forma de pó fino podem aumentar nicas de dispersão sólida. A solubilidade e, especialmente, o
a adsorção de ar ou a formação de cargas estáticas, o que traz grau de saturação no veículo também podem ser importantes
problemas de molhabilidade ou de aglomeração. Os fármacos na absorção do fármaco já dissolvido em uma forma farmacêu-
na forma micronizada podem, também, provocar alterações po- tica, uma vez que pode ocorrer a precipitação do fármaco no
limórficas e de energia de superfície, comprometendo a sua es- trato gastrintestinal, alterando a sua biodisponibilidade.
tabilidade química. O tamanho de partícula do fármaco tam- A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é de-
bém influencia a uniformidade de conteúdo em formas farma- pendente do pH do meio e, conseqüentemente, estas poderão
cêuticas sólidas, particularmente em formulações de dose bai- ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com di-
xa. Nesses casos, é importante ter o máximo possível de partí- ferentes solubilidades em seu ponto de equilíbrio. Porém, a
culas por dose, de modo a minimizar as variações de potência solubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas al-
entre doses unitárias. Outras formas farmacêuticas também são terações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos.
afetadas pelo tamanho de partícula, entre as quais as suspen- Nesse último caso, quando o pH é baixo, o sal hidrolisa em
sões (no controle das características de fluxo e das interações uma magnitude que é dependente do pH e do pKa, resultando
entre as partículas), os aerossóis de inalação (na otimização da em uma diminuição da solubilidade. Essa propriedade tam-
24 MICHAEL E. AULTON

bém pode ser reduzida no caso de sais pouco solúveis de fár- contenham apenas fármaco. Atualmente, a constante k é deno-
macos, pelo efeito do íon comum. Se um dos íons presentes minada constante de velocidade de dissolução intrínseca, além
na solução é adicionado na forma de um sal mais solúvel em de ser um valor característico para cada fármaco sólido, em
água, o produto de solubilidade pode ser sobrepujado, preci- um solvente determinado e sob condições hidrodinâmicas de-
pitando uma parte do fármaco. finidas.
Os fármacos que apresentam valores de k abaixo de 0,1
mg–1 cm–2 normalmente apresentam uma absorção dependente
Dissolução da dissolução. A dissolução de substâncias particuladas tam-
bém pode ser investigada sob condições controladas de A, o
Como foi mencionado anteriormente, para que um fármaco
que permite que os efeitos de formulação também possam ser
venha a ser absorvido é necessário, a princípio, que esteja dis-
estudados.
solvido no fluido do local de absorção. Por exemplo, um fár-
Os dados de velocidade de dissolução, quando combina-
maco administrado pela via oral, na forma de comprimido, só
dos com dados de solubilidade, coeficiente de partição e de
será absorvido até que as partículas do fármaco sejam dissol-
pKa, permitem ao formulador inferir antecipadamente aspectos
vidas ou solubilizadas pelos fluidos, em algum ponto localiza-
sobre as potenciais características de absorção in vivo do fár-
do ao longo do trato gastrintestinal, dependendo do perfil de
maco. Porém, os testes in vitro somente têm significado se fo-
solubilidade desse fármaco no pH do meio. O termo dissolu-
rem relacionados com resultados de testes in vivo. Uma vez
ção descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco se
que uma relação dessa natureza é estabelecida, os testes de dis-
dissolvem.
solução in vitro podem, então, ser utilizados para prognosticar
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissol-
o comportamento in vivo. A importância dos testes de dissolu-
vem na camada superficial, originando uma solução saturada
ção tem sido amplamente reconhecida pelos códigos oficiais,
ao redor das partículas, a qual se constitui em uma camada de
assim como por organismos de registro de medicamentos, me-
difusão. Na seqüência, as moléculas do fármaco dissolvidas diante a inclusão de especificações sobre dissolução, utilizan-
passam pelo fluido de dissolução e entram em contato com a do procedimentos de teste padronizados relativos a uma ampla
mucosa, na qual são absorvidas. A reposição das moléculas variedade de medicamentos.
que difundem pela camada de difusão é feita pela ulterior dis-
solução de mais fármaco, dando continuidade ao processo de
absorção. Quando a dissolução é rápida ou o fármaco é cedido, Coeficiente de partição e pKa
permanecendo na forma dissolvida, a velocidade de absorção
depende, em primeiro lugar, da capacidade do fármaco em Como foi comentado anteriormente, a velocidade de dissolu-
atravessar a membrana absorvente. Se, pelo contrário, a disso- ção é, com freqüência, a etapa limitante do processo total de
lução do fármaco é lenta, devido às características físico-quí- absorção de substâncias relativamente insolúveis. Por outro la-
micas deste ou a fatores de formulação, a dissolução pode do, para substâncias solúveis, a etapa determinante da veloci-
constituir-se na etapa limitante na velocidade de absorção, in- dade de absorção é a velocidade de permeação pela membrana
fluindo na biodisponibilidade desse fármaco. De um modo biológica. Enquanto a velocidade de dissolução pode ser alte-
rada por meio modificações físico-químicas do fármaco e/ou
simplificado, a dissolução de um fármaco é descrita pela equa-
da composição da fórmula, a velocidade de permeação é de-
ção de Noyes–Whitney:
pendente do tamanho, das solubilidades relativas em meio
dm aquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do fármaco,
= kA(CS − C ) fatores que podem ser alterados por meio de modificações na
dt
molécula. O coeficiente de partição, entre água e óleo, por
onde, dm/dt é a velocidade de dissolução, k a constante de ve- exemplo, é a medida do caráter lipofílico da substância.
locidade de dissolução, A a área superficial do sólido que dis- A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos
solve, C * a concentração de fármaco no meio de dissolução e, dependendo do pH do meio, ocorre na forma ionizada ou
no tempo t e CS a concentração de saturação desse fármaco. A não-ionizada. As membranas de mucosas absorventes são mais
equação mostra que a velocidade de dissolução pode ser au- permeáveis às formas não-ionizadas dos fármacos que às ioni-
mentada mediante incremento, quer seja da área superficial do zadas, dadas a maior solubilidade das formas não-ionizadas em
fármaco (por redução do tamanho de partícula), da solubilida- meio lipofílico e a natureza fortemente carregada da membra-
de deste na camada de difusão ou da constante k, que inclui o na celular, o que leva à repulsão ou ligação do fármaco ioniza-
coeficiente de difusão do fármaco e a espessura da camada de do e, como conseqüência, a uma diminuição da penetração
difusão. Nas primeiras etapas da dissolução, CS > C, e, se a deste. Por esse motivo, os principais fatores que influem na ab-
área superficial e as condições experimentais são mantidas sorção de ácidos e bases fracas são o pH do local de absorção e
a solubilidade em meio lipofílico da forma não-ionizada. Esses
constantes, então k pode ser determinada para compactos que
fatores, juntamente com a equação de Henderson-Hasselbalch
de cálculo da proporção entre espécies ionizadas e não-ioniza-
* N. de T. Ampliou-se o conceito de C para melhor compreensão do texto. das, a um determinado valor de pH, constituem a teoria da ab-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 25

sorção de fármacos em função do coeficiente de partição e do s.c., tendo uma ação de curta duração. De modo inverso, o pro-
pH. Contudo, esses fatores não descrevem completamente o duto cristalino, constituído por cristais romboédricos e de ta-
processo de absorção, como o demonstra o fato de certas subs- manho entre 10 e 40 µm, é absorvido de modo mais lento e tem
tâncias apresentarem uma boa biodisponibilidade, apesar de te- uma ação de duração mais longa. As preparações de insulina
rem um baixo coeficiente de partição e/ou serem fortemente io- com duração de ação intermediária são obtidas mediante mis-
nizadas em toda a faixa de valores de pH fisiológicos, demons- tura física dos produtos amorfo e cristalino.
trando, claramente, o envolvimento de outros fatores. As transições polimórficas podem ocorrer durante as ope-
rações de moagem, granulação, secagem e compressão (p. ex.,
transições durante a moagem de digoxina e espironolactona).
Propriedades cristalinas: polimorfismo A granulação pode levar à formação de solvatos, enquanto, na
Praticamente todos os fármacos, em alguma etapa da formula- secagem, moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser des-
ção de uma forma farmacêutica, são manipulados na forma de locadas, obtendo-se um material anidro. Face a isso, o formu-
pó. Porém, as propriedades cristalinas e do estado sólido do lador deve estar atento a essas potenciais transformações, que
fármaco devem ser cuidadosamente consideradas para aquelas podem resultar em uma modificação não-desejada do desem-
substâncias compostas de pós ou produtos finais que contêm penho do produto, ainda que as análises químicas de rotina
pós ou pós compactados. É bem conhecido que os fármacos não revelem qualquer alteração. A reversão de formas mestas-
podem ocorrer nas formas amorfa (ou seja, sem um arranjo re- táveis, se utilizadas, para a forma estável pode ocorrer duran-
ticular regular das moléculas), cristalina, anidra, com vários te o tempo de existência do produto. No caso de suspensões,
graus de hidratação ou solvatados com moléculas de outro sol- esse evento pode vir acompanhado por alterações na consis-
vente, com variabilidade na dureza, na forma e no tamanho do tência da preparação, afetando o prazo de validade e a estabi-
cristal. Adicionalmente, muitos fármacos podem existir em lidade desta. Essas alterações podem ser, muitas vezes, preve-
mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamen- nidas mediante a incorporação de certos adjuvantes, como hi-
to molecular no retículo cristalino. Essa propriedade é denomi- drocolóides e tensoativos.
nada polimorfismo. Diversos polimorfos podem ser preparados
mediante manipulação das condições de formação da partícula
durante a cristalização, tais como solvente, temperatura e velo- Estabilidade
cidade de resfriamento. Sob condições de temperatura e pres- Os aspectos químicos da formulação referem-se normalmente
são definidas, apenas uma das possíveis formas polimórficas à estabilidade química do fármaco e à sua compatibilidade com
de uma substância pura é estável, sendo as outras formas deno- os outros componentes da formulação. Além disso, pode-se en-
minadas metastáveis, formas que se transformam, a diferentes fatizar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fa-
velocidades, na forma estável. Polimorfos diferentes variam tor importante, contribuindo para a estabilidade do produto, ra-
quanto às suas propriedades físicas, como a dissolução e a es- zão pela qual deve ser parte constitutiva dos programas de tes-
tabilidade do estado sólido, assim como quanto ao seu compor- tes de estabilidade. Apenas um breve resumo é fornecido a es-
tamento tecnológico no que diz respeito, em alguns casos, ao se respeito. Como já foi mencionado, um dos princípios do de-
fluxo do pó e à compactabilidade durante a compressão. lineamento de formas farmacêuticas é o de assegurar que a in-
Essas formas cristalinas diferentes podem ser de conside- tegridade química do fármaco seja mantida durante o tempo de
rável importância em relação à facilidade ou dificuldade de for-
vida útil do medicamento. Ao mesmo tempo, alterações quími-
mulação, assim como quando consideradas a estabilidade e a
cas que envolvam outros adjuvantes, bem como qualquer mo-
atividade biológicas. Como é de se esperar, velocidades de dis-
dificação física do produto, devem ser cuidadosamente moni-
solução mais elevadas são observadas para formas polimórfi-
toradas, de modo a otimizar a estabilidade da formulação.
cas metastáveis, como é o caso da forma metastável do clori-
De modo geral, os fármacos sofrem decomposição como
drato de clortetraciclina, que apresenta melhores velocidade e
resultado de vários efeitos, como calor, oxigênio, luz e umida-
extensão de biodisponibilidade. Em alguns casos, porém, for-
de. Por exemplo, ésteres como aspirina e procaína são suscetí-
mas amorfas são mais ativas que as cristalinas.
veis à cisão solvolítica, enquanto a degradação por oxidação
A insulina, um hormônio polipeptídico, amplamente utili-
ocorre em substâncias como ácido ascórbico. Os fármacos po-
zado na regulação do metabolismo de carboidratos, lipídeos e
dem ser classificados com respeito à sua sensibilidade à degra-
proteínas, também é um exemplo de como diferentes graus de
dação química em:
atividades podem resultar a partir do uso de diferentes formas
cristalinas de um mesmo fármaco. Em meio tamponado com 1. estáveis em todas as condições (p. ex., caulim);
acetato, o zinco combina-se com a insulina, formando um
2. estáveis, se manuseados corretamente (p. ex., aspirina);
complexo extremamente insolúvel. Esse complexo, dependen-
do do pH do meio, pode ser amorfo ou cristalino. A forma 3. moderadamente estáveis, ainda que sob manejo especial
amorfa, que apresenta partículas de tamanho não-uniforme e (p. ex., vitaminas), e muito instáveis (p. ex., determinados
menor que 2 µm, é absorvida quando injetada pelas vias i.m. ou antibióticos na forma de solução).
26 MICHAEL E. AULTON

Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam O uso de agentes flavorizantes objetiva, sobretudo, as for-
complexos e, muitas vezes, de difícil análise, a compreensão mas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral.
completa destes não é um pré-requisito no delineamento de Normalmente, estes são constituídos de misturas de substân-
formulações apropriadas que contenham substâncias sólidas. cias de origem natural ou sintética, sendo encontrados como
Por exemplo, nos casos em que os fármacos são sensíveis à hi- extratos concentrados, soluções, adsorvatos sobre pós ou mi-
drólise, determinadas precauções devem ser tomadas, como a croencapsulados. As papilas gustativas da língua respondem
exposição mínima à umidade durante o processo de prepara- rapidamente ao sabor amargo, doce, salino ou ácido do flavori-
ção, o estabelecimento de especificações de baixo teor de umi- zante. Por outro lado, o sabor desagradável pode ser corrigido
dade no produto final e a utilização de materiais de embalagem utilizando-se derivados do fármaco insolúveis em água, os
resistentes à umidade. No caso de fármacos sensíveis ao oxigê- quais têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo disso é o em-
nio, podem ser adicionados antioxidantes na formulação e, de prego do pamoato de amitriptalina. Nesse tipo de abordagem,
modo similar aos fármacos sensíveis à luz, o emprego de mate- outros fatores, como a biodisponibilidade, devem permanecer
riais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar o inalterados. Quando um derivado insolúvel não se encontra
problema. Para fármacos administrados na forma líquida, a es- disponível ou não pode ser utilizado, a alternativa é usar um
tabilidade na forma de solução, bem como os efeitos do pH na agente flavorizante ou uma essência. De modo alternativo, os
faixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreen- fármacos de sabor desagradável podem ser administrados em
didos. Para controlar o pH de uma solução, com o objetivo de cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou em
melhorar a estabilidade, pode ser necessário o emprego de comprimidos, que são de fácil ingestão, evitando as papilas
substâncias tamponantes, assim como é necessário o uso de gustativas.
conservantes nas formas farmacêuticas líquidas sucetíveis a um A escolha do agente flavorizante depende de vários fato-
ataque microbiano. Nessas formulações e, de fato, em todas as res, mas, sobretudo, do sabor do próprio fármaco. Certos flavo-
formas farmacêuticas que contenham adjuvantes, é muito im- rizantes são mais eficientes para mascarar determinados tipos
portante ter certeza de que os componentes da formulação, que de sabor. Assim, por exemplo, flavorizantes cítricos são empre-
podem incluir fármacos adicionais, como é o caso de uma pre- gados com freqüência para mascarar o sabor azedo ou ácido de
paração multivitamínica, não apresentem interações químicas fármacos. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante em
entre eles mesmos. As interações entre o(s) fármaco(s) propria- um veículo também é um fator importante. A idade do pacien-
mente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulação, te ao qual se destina a formulação também deve ser levada em
como antioxidantes, conservantes, agentes suspensionantes, conta, uma vez que as crianças, por exemplo, preferem sabores
corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento, podem adocicados, sem esquecer o elo psicológico entre cor e agente
perfeitamente ocorrer, o que deverá ser verificado durante a fa- flavorizante (a cor amarela, por exemplo, é associada ao odor
se de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos, de limão). Por sua vez, os agentes adoçantes podem ser utiliza-
dos para mascarar sabores amargos. Embora a sacarose conti-
os dados obtidos por meio das técnicas de análise térmica, em
nue sendo empregada com essa finalidade, existem outras al-
especial calorimetria diferencial de varredura (DSC, Differen-
ternativas em termos de adjuvantes, como a sacarina sódica,
tial Scanning Calorimetry), quando examinados criteriosamen-
que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo
te, têm demonstrado ser de grande utilidade na exploração rá-
da concentração de uso, e o sorbitol, cujo uso é recomendado
pida de possíveis interações entre fármaco e adjuvantes, bem
em preparações para pacientes diabéticos.
como entre fármaco e fármaco. Mediante aplicação de DSC,
Os corantes são empregados com o intuito de padronizar
por exemplo, foi demonstrado que o estearato de magnésio, ad-
ou melhorar a própria cor do fármaco, bem como para masca-
juvante amplamente utilizado como lubrificante na obtenção
rar uma mudança de cor ou complementar o flavour. Embora
de comprimidos, interage com aspirina, devendo ser evitado
as cores sejam obtidas de substâncias tanto de origem natural
nas formulações que contenham esse fármaco.
(p. ex., os carotenóides) como sintética (p. ex., amaranto), a
maioria dos corantes empregados é produzida sinteticamente.
Esses corantes podem ser aquo-solúveis (p. ex., amaranto), so-
Propriedades organolépticas
lúveis em óleos (p. ex., sudão IV) ou insolúveis em ambos sol-
Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidade ventes (laca de alumínio). Os corantes insolúveis são denomi-
das formas farmacêuticas por parte do paciente. Infelizmente, nados pigmentos. As lacas, as quais normalmente são comple-
muitos fármacos utilizados nos dias de hoje são desagradáveis xos de cálcio ou alumínio insolúveis em água com corantes
ao paladar e nada atrativos em sua forma natural. Por esse mo- aquo-solúveis, são particularmente úteis em comprimidos e
tivo, as formas farmacêuticas que contêm esses tipos de fárma- comprimidos revestidos, em função de sua maior estabilidade
co, em particular as preparações de uso oral, podem exigir a perante à luz, se comparadas com os respectivos corantes aquo-
adição de flavorizantes e/ou corantes. solúveis, os quais, por sua vez, têm estabilidade variável em re-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 27

lação ao pH e a agentes redutores. Recentemente, contudo, a mica, enquanto, para a terapia crônica da asma, produtos de ad-
inclusão de corantes nas formulações tem tornado-se bastante ministração oral são utilizados.
problemática, dada a proibição, em muitos países, de muitos Pacientes que precisam de um alívio urgente de uma crise
dos corantes tradicionalmente mais utilizados. (Um resumo de angina pectoris, um problema da circulação coronária, cos-
bastante útil sobre corantes é encontrado em Martindale, The tumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerina
Extra Pharmacopoeia). para obter uma absorção rápida a partir da cavidade bucal. Isso
significa que, apesar de os efeitos sistêmicos serem geralmen-
te alcançados após a administração do fármaco pelas vias oral
Outras propriedades dos fármacos ou parenteral, outras vias podem ser empregadas, de acordo
com a situação e o fármaco. Os efeitos locais são, de modo ge-
Concomitantemente à garantia de que as formas farmacêuticas
ral, restritos a formas farmacêuticas de aplicação direta, como
são estáveis do ponto de vista químico e físico e de que são te-
as aplicadas sobre a pele, nos ouvidos, nos olhos e na garganta.
rapeuticamente eficazes, também é essencial constatar que a
Alguns fármacos podem ser bem absorvidos por uma via deter-
formulação escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e,
minada, mas não por outra, o que, conseqüentemente, obriga a
em muitos casos, em larga escala. Além das propriedades já
considerá-los de forma individual.
discutidas, como tamanho de partícula e forma cristalina, há
A idade do paciente também desempenha um papel impor-
também outras características particularmente valiosas a se-
tante na definição do tipo de forma farmacêutica disponível. As
rem consideradas na formulação de formas farmacêuticas só-
crianças nos primeiros anos de vida em geral preferem formas
lidas nas quais o fármaco representa um percentual expressivo
farmacêuticas líquidas, sobretudo soluções e poções de admi-
do total da formulação, tais como, higroscopicidade, fluxibili-
nistração oral. Além disso, no caso de uma preparação líquida,
dade e compressibilidade. Fármacos higroscópicos podem
a quantidade de fármaco administrada pode ser facilmente
exigir ambientes de produção de baixa umidade, bem como a
ajustada mediante diluição, obtendo-se, assim, a dose requeri-
ausência de água durante a sua preparação. As formulações
da para um paciente em particular, considerando o peso, a ida-
com escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adi-
de e as condições de saúde desse. Crianças na idade infantil po-
ção de agentes promotores de fluxo, como sílica coloidal. Nos
dem ter dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e,
laboratórios de formulação, os estudos da compressibilidade
por essa razão, muitas das preparações de uso oral são prepara-
de fármacos normalmente são levados a cabo em máquinas de
das na forma de xaropes e poções flavorizados, de modo a tor-
comprimir instrumentalizadas, procurando-se avaliar a poten-
ná-las agradáveis. Os adultos normalmente preferem as formas
cialidade de um material ser submetido à compressão, bem
farmacêuticas sólidas, em primeiro lugar por motivos de con-
como prever a existência de problemas potenciais durante a veniência. Porém, para aqueles que não podem deglutir com-
compactação, como laminação e aderência a punções (stic- primidos ou cápsulas, preparações líquidas alternativas tam-
king), que podem exigir modificações na formulação ou nas bém estão disponíveis.
condições de processo. Recentemente tem aumentado o interesse pelo delinea-
mento de formulações capazes de liberar fármacos em sítios-
alvo específicos dentro do organismo (p. ex., lipossomas e na-
nopartículas), assim como de suprir fármacos durante longos
CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS NO períodos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias al-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS ternativas para a preparação de partículas com propriedades
definidas – engenharia de cristais – têm proporcionando novas
A natureza da sintomatologia clínica, da doença ou do mal-es- perspectivas. O processo com líquidos supercríticos consiste
tar que motivou a indicação do fármaco é um fator importante em um desses métodos que utiliza dióxido de carbono como
no momento de selecionar as formas farmacêuticas a serem solvente ou anti-solvente, permitindo um ajuste fino das pro-
preparadas. Fatores como a necessidade de terapia sistêmica ou priedades, do desenho e da fabricação de partículas cristalinas.
local, a duração do efeito requerido e a emergência do uso do Sem dúvida esta e outras novas tecnologias, bem como formu-
fármaco devem ser considerados. Na grande maioria dos casos, lações sofisticadas, serão necessárias para o manejo de fárma-
um único fármaco é preparado em formas farmacêuticas dife- cos peptídicos e protéicos com o advento da terapia gênica e
rentes, visando satisfazer tanto as preferências particulares do com a necessidade de ceder tais macromoléculas lábeis dentro
paciente ou do médico como as necessidades específicas de de células específicas do corpo. De modo adequado, essa aten-
uma dada situação clínica. Por exemplo, muitos pacientes as- ção também deve ser dirigida às necessidade individuais do pa-
máticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais, após ciente, tais como idade, peso e fatores fisiológicos e metabóli-
inalação profunda objetivando o alívio rápido de uma emergên- cos, aspectos capazes de afetar a absorção do fármaco e a sua
cia, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação sistê- biodisponibilidade.
28 MICHAEL E. AULTON

RESUMO BIBLIOGRAFIA

Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em Amidon, G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R. (1995). A
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