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Delineamento de formas
farmacêuticas

Peter York

CONTEÚDO FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMAS

FARMACÊUTICAS
Fundamentos do delineamento de formas
farmacêuticas 17
Os fármacos são raramente administrados na forma de subs-
Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas
farmacêuticas 18 tâncias químicas puras, sendo mais freqüente a sua adminis-
Vias de administração de fármacos 20 tração na forma de formulações ou medicamentos. Estes últi-
Via oral 20 mos podem variar desde soluções relativamente simples até
Via retal 21 sistemas de liberação complexos, dependendo do uso apro-
Via parenteral 21
priado de adjuvantes de formulação ou excipientes. Os adju-
Via tópica 21
Via respiratória 22 vantes podem exercer funções farmacêuticas variadas e espe-
cializadas. Especificamente, são os adjuvantes de formulação
Fatores relativos ao fármaco no delineamento de formas
farmacêuticas 22
que permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, es-
Tamanho de partícula e área de superfície 22 pessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, favore-
Solubilidade 23 cer a compressibilidade e corrigir características organolépti-
Dissolução 24 cas do fármaco, possibilitando a obtenção de diversas prepara-
Coeficiente de partição e pKa 24 ções ou formas farmacêuticas.
Propriedades cristalinas: polimorfismo 25
Estabilidade 25
O principal objetivo do delineamento de formas farmacêu-
Propriedades organolépticas 26 ticas é obter uma resposta terapêutica previsível em relação a
Outras propriedades dos fármacos 27 um fármaco incorporado em uma formulação, passível de ser
Considerações terapêuticas no delineamento de formas
preparado em ampla escala, com qualidade reprodutível. Para
farmacêuticas 27 assegurar a qualidade do produto, é necessário observar vários
aspectos, como estabilidade química e física, conservação
Resumo 28
apropriada contra a contaminação microbiana, quando requeri-
Bibliografia 28 da, uniformidade de dose do fármaco e aceitação por parte dos
usuários, incluindo médico e paciente, assim como embalagem
e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacêuticas
deveriam ter um caráter independente em relação à variabilida-
de entre pacientes, porém, isso é difícil de ser alcançado na prá-
tica. Nos últimos tempos, contudo, o tratamento baseado na
atividade metabólica específica do paciente individual ou os
implantes que respondem, por exemplo, a um estímulo sonoro
ou magnético aplicados externamente, disparando um sinal pa-
ra a liberação do fármaco, vêm-se constituindo em um modo de
adequação a esses requisitos.
18 MICHAEL E. AULTON
Algumas considerações devem ser feitas com respeito às
diferenças de biodisponibilidade entre formulações aparente-
mente similares e as possíveis causas dessas diferenças. Co-
mo conseqüência disso, recentemente vem sendo dada uma
atenção maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as
características de biodisponibilidade, em especial, para os
produtos quimicamente equivalentes, uma vez que se reco-
nhece que fatores de formulação podem influenciar o desem-
penho terapêutico desses produtos. Para otimizar a biodispo-
nibilidade dos fármacos, freqüentemente é necessário selecio-
nar, de maneira cuidadosa, a forma química do fármaco mais
apropriada. Por exemplo, essa seleção deve contemplar requi-
sitos de solubilidade, tamanho de partícula e forma física, as-
sim como os adjuvantes de formulação e de processo adequa-
dos, vinculando-os com a seleção da(s) via(s) de administra-
ção e forma(s) farmacêutica(s) mais apropriada(s). Também é
exigido que os processos de produção e de embalagem ajus-
tem-se a essa finalidade.
Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doença,
existem várias formas farmacêuticas de incorporação de um
fármaco. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para a
administração de fármacos por vias de liberação alternativas,
com o intuito de maximizar uma resposta terapêutica. As pre-
parações podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim co-
mo aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, estão lis-
tados os grupos de formas farmacêuticas que podem ser utili-
zados para a liberação de fármacos por várias vias de adminis-
tração. Contudo, uma vez que cada doença ou indisposição fre-
qüentemente exige um tipo específico de terapia, é necessário
associar o fármaco ao sintoma clínico a ser tratado antes de
efetuar a combinação correta entre fármaco e forma farmacêu-
Tabela 1.1 Formas farmacêuticas existentes para
as diferentes vias de administração
Via de administração Formas farmacêuticas
Oral Soluções, xaropes, suspensões,
emulsões, géis, pós, grânulos,
cápsulas, comprimidos
Retal Supositórios, ungüentos, cremes,
pós, soluções
Tópica Ungüentos, cremes, pastas, loções,
géis, soluções, aerossóis de
uso tópico
Parenteral Soluções, suspensões e emulsões
injetáveis, implantes, soluções de
irrigação e de diálise
Respiratória Aerossóis (na forma de solução,
suspensão, emulsão e pó),
inalações, nebulizados, gases
Nasal Soluções, inalações
Ocular Soluções, ungüentos, cremes
Auricular Soluções, suspensões, ungüentos,
cremes
tica. Ao delinear uma forma farmacêutica, deve-se também
considerar os fatores que controlam a escolha da via de admi-
nistração e as exigências específicas pertinentes a essa rota,
que afetam a absorção do fármaco.
Muitos fármacos são formulados em diferentes formas far-
macêuticas em várias potências, e cada uma apresenta caracte-
rísticas farmacêuticas escolhidas para uma dada aplicação. É o
caso do glicocorticóide prednisolona, utilizado na forma de
suspensão para o tratamento de processos inflamatórios e alér-
gicos, que, mediante o uso de diferentes formas químicas e ad-
juvantes de formulação apropriados, também está disponível
sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatórios, in-
cluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entéri-
co, injetáveis, gotas oftálmicas e enemas. A solubilidade extre-
mamente baixa em água da prednisolona base e da forma ace-
tato faz com que ambas sejam utilizáveis na forma de compri-
midos e de suspensão injetável de absorção intramuscular len-
ta. Por outro lado, a forma de fosfato sódico solúvel permite
que sejam preparados comprimidos solúveis, gotas oftálmicas,
enema e injeção endovenosa. O analgésico paracetamol tam-
bém é encontrado sob diferentes formas farmacêuticas e potên-
cias, com o propósito de preencher necessidades específicas
por parte do usuário, incluindo comprimidos, comprimidos
dispersíveis, comprimidos solúveis de uso pediátrico, solução
oral de uso pediátrico, solução oral para diabéticos (sugar-free
oral solution) e suspensão oral, assim como suspensão e supo-
sitórios com potência dupla.
Como conseqüência, fica evidente que é preciso conside-
rar vários fatores antes de incorporar um fármaco com êxito em
uma forma farmacêutica. De modo amplo, as considerações a
serem feitas podem ser agrupadas em três categorias:
1. considerações biofarmacêuticas, incluindo os fatores que
afetam a absorção de um fármaco a partir de diferentes
vias de administração;
2. fatores vinculados ao fármaco, tais como as suas proprie-
dades físicas e químicas;
3. considerações terapêuticas, incluindo aquelas relativas à
sintomatologia clínica a ser tratada e aos fatores vincula-
dos ao paciente.
Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser
formulados e preparados somente quando todos esses fatores
são levados em consideração e relacionados entre si. Este é o
princípio subjacente ao delineamento de formas farmacêuticas.
ASPECTOS BIOFARMACÊUTICOS NO
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
O delineamento de formas farmacêuticas pode ser visto como o
estudo das relações entre a física, a química e as ciências bioló-
gicas aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à ativi-
dade de fármacos. Fica evidente que a compreensão dos princí-
pios relacionados a esse assunto é importante no delineamento
 DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 19

de formas farmacêuticas, particularmente no que se refere à ab- características de circulação sangüínea hepatoentérica. A forma
sorção do fármaco, assim como à distribuição, ao metabolismo e física da forma farmacêutica oral pode, também, influir na velo-
à eliminação deste. De modo geral, o fármaco deve estar dissol- cidade de absorção e no início da atividade, sendo que as solu-
vido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo, via ções atuam mais rapidamente que as suspensões, que, por sua
membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e vez, atuam, em geral, mais rápido que as cápsulas e os compri-
pulmões. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: midos. Assim, as formas farmacêuticas podem ser ordenadas se-
por difusão passiva e por meio de mecanismos de transporte es- gundo o tempo de início do efeito terapêutico (Tabela 1.2). Po-
pecializado. Na absorção passiva, a qual se acredita controlar a
absorção da maioria dos fármacos, o processo é determinado pe-
lo gradiente de concentração que existe ao longo da barreira ce- Tabela 1.2 Variação no tempo de início da ação de
lular, ocorrendo a passagem de moléculas da região de maior diferentes formas farmacêuticas
concentração para a de menor. A solubilidade em lipídeos e o
grau de ionização do fármaco no sítio de absorção influenciam a Tempo de início da ação Formas farmacêuticas
velocidade de difusão. Alguns mecanismos de transporte espe-
Segundos Injeções pela via i.v.
cializado têm sido propostos como, entre outros, o transporte ati-
Minutos Injeções pelas vias i.m. e s.c.,
vo e o transporte facilitado. Uma vez absorvido, o fármaco pode comprimidos bucais, aerossóis,
exercer um efeito terapêutico local ou em um sítio de ação – dis- gases
tante do sítio de administração. Nesse último caso, o fármaco te- Minutos a horas Injeções depot de curto prazo,
rá que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1.1). soluções, suspensões, pós,
Quando um fármaco é administrado, utilizando-se uma for- grânulos, cápsulas,
Comprimidos, comprimidos de
ma farmacêutica destinada à liberação bucal, respiratória, retal,
liberação modificada
intramuscular ou subcutânea, ele passa do tecido de absorção di-
Várias horas Formulações com revestimento
retamente para a corrente sangüínea, mas a via intravenosa é a entérico
mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado pela via Dias Injeções depot, implantes
oral, o início do efeito pode ser retardado, devido ao tempo de Variado Preparações tópicas
trânsito gastrintestinal necessário, ao processo de absorção e às

Trato
Pele
gastrintestinal

Bucal Tópica
vascular

Preparações
Sistema

Boca
orais Injeção s.c.
Direta Injeção i.m.
Sistema vascular

Estômago ou
hepato- Sistema
entérica circulatório Trato
(fármaco e respiratório
Intestino
delgado metabólitos)
vascular
Sistema

Aerossóis
Intestino Gases
grosso
Injeção i.v.
Preparações Retal
Reto
retais Fármaco e
metabólitos
nos tecidos,
fluidos
extracelulares
Fármaco e linfáticos
nas fezes Rins

Fármaco Fármaco na saliva,

na urina ar exalado, etc.

Excreção

Eliminação

Figura 1.1 Percursos que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias.
20 MICHAEL E. AULTON
rém, os fármacos, independentemente da via de liberação, são
substâncias estranhas ao corpo humano, e os processos de distri-
buição, metabolização e eliminação começam imediatamente
após a sua absorção, até que sejam eliminados do corpo por
meio da urina, das fezes, da saliva, da pele ou dos pulmões, tan-
to na forma inalterada como na metabolizada.
Vias de administração de fármacos
O padrão de absorção de fármacos varia consideravelmente de
substância para substância, assim como entre diferentes vias de
administração. As formas farmacêuticas são projetadas para
ceder o fármaco em uma forma que se ajuste à absorção, a par-
tir de cada via de administração selecionada. A discussão se-
guinte considera as vias de administração de modo amplo e,
embora sejam mencionadas determinadas formas farmacêuti-
cas, o propósito é apenas introdutório, uma vez que tais formas
serão tratadas em detalhe em outras partes deste livro.
Via oral
A via oral é a mais freqüentemente utilizada na administração
de fármacos. Formas farmacêuticas orais são normalmente pla-
nejadas para obter um efeito sistêmico decorrente da absorção
do fármaco por vários epitélios e mucosas do trato gastrintesti-
nal. Contudo, são poucos os fármacos destinados a sofrer dis-
solução na boca, visando a absorção rápida ou um efeito local
no trato gastrintestinal, devido tanto à escassa absorção por es-
ta via de administração como à sua baixa solubilidade em água.
Em comparação com outras vias de administração, a via oral
representa o meio mais simples, conveniente e seguro de admi-
nistrar um fármaco. Contudo, a via oral apresenta como des-
vantagens o início relativamente lento do efeito, as possibilida-
des de absorção irregular e a degradação de certos fármacos
pelas enzimas e secreções do trato gastrintestinal. As prepara-
ções que contêm insulina são inativadas pela ação dos fluidos
gástricos, por exemplo.
No contexto das vias de administração, alguns aspectos es-
pecíficos relativos à absorção de fármacos no trato gastrintesti-
nal podem ser destacados. A solubilidade do fármaco pode ser
alterada por reações com outras substâncias presentes no trato
gastrintestinal como, por exemplo, a absorção de tetraciclinas
é afetada pela formação de complexos insolúveis com cálcio,
presentes nos alimentos ou em adjuvantes de formulação. O
tempo de esvaziamento gástrico é um fator importante para a
absorção efetiva de fármacos em nível intestinal. Um esvazia-
mento lento pode ter efeitos negativos sobre fármacos suscetí-
veis à inativação pelo suco gástrico ou retardar a absorção de
fármacos com absorção intestinal predominante. Uma vez que
o pH do meio pode influir sobre o grau de ionização e a solubi-
lidade lipídica do fármaco, a variação de pH ao longo do trato
gastrintestinal, que varia de pH 1 no estômago até aproximada-
mente pH 7 ou 8 no intestino, é um fator importante tanto para
o grau de absorção do fármaco como para o sítio em que a va-
riedade ocorre. As membranas são mais permeáveis à substân-
cia na forma não-ionizada que na ionizada, e, uma vez que a
maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos, pode
ser demonstrado que ácidos fracos, quando predominantemen-
te não-ionizados, são bem absorvidos a partir do estômago. No
intestino delgado (pH próximo de 6,5), que possui uma ampla
superfície de absorção, tanto ácidos fracos como as bases fra-
cas são bem absorvidos.
As formas farmacêuticas orais mais amplamente utilizadas
são comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções e emulsões.
Os comprimidos são obtidos por compressão e contêm fárma-
cos e adjuvantes de formulação, que são incorporados visando
funções específicas. Os desintegrantes, por exemplo, promo-
vem a desagregação dos comprimidos em grânulos e partículas
pulvéreas no trato gastrintestinal, facilitando, desse modo, a
dissolução e a posterior absorção do fármaco. Freqüentemente,
os comprimidos são revestidos com o propósito de garantir a
estabilidade do fármaco, protegendo-o de fatores ambientais,
ou para mascarar sabores desagradáveis ou torná-los resisten-
tes ao meio ácido do estômago (revestimento entérico). A utili-
zação de comprimidos de liberação modificada, tais como os
sistemas de dissolução acelerada ou formulações de liberação
controlada, retardada ou sustentada, tem sido cada vez maior.
Entre os benefícios derivados do uso de formulações de libera-
ção controlada obtidas, por exemplo, pelo uso de núcleos à ba-
se de polímeros ou de películas de revestimento, cabe incluir a
redução na freqüência dos efeitos colaterais do fármaco e a ma-
nutenção, por longos períodos de tempo, de níveis plasmáticos
constantes. Esses fatores são importantes quando o medica-
mento é prescrito para o tratamento de doenças crônicas ou
quando a condição de níveis plasmáticos constantes é necessá-
ria para alcançar uma eficácia terapêutica ideal, como nos tra-
tamentos de angina e hipertensão.
Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas que contêm fár-
macos e, normalmente, adjuvantes de enchimento apropriados,
acondicionados dentro de um invólucro de gelatina dura ou
mole. Do mesmo modo que os comprimidos, a uniformidade
da dose pode ser facilmente obtida, havendo no comércio di-
versos tipos de invólucros com respeito a tamanho, forma e cor.
Após ser administrado oralmente, o invólucro de gelatina rom-
pe-se e dissolve-se com facilidade e, em muitos casos, o fárma-
co é liberado de forma mais rápida, se comparado aos compri-
midos. Nos últimos anos, tem-se renovado o interesse na vei-
culação de formulações semi-sólidas e microemulsões na for-
ma de cápsulas duras de gelatina, objetivando formas farma-
cêuticas rapidamente dispersíveis, que contêm fármacos escas-
samente solúveis.
As suspensões, formas farmacêuticas caracterizadas por
conter fármacos finamente divididos e suspensos em um veícu-
lo apropriado, representam um meio útil de administração de
grandes quantidades de fármaco, que, de outro modo, seriam
dificilmente administráveis na forma de comprimido ou cápsu-
la. Também se apresentam como uma forma farmacêutica van-

tajosa, no caso de pacientes com dificuldade de deglutir com-
primidos ou cápsulas e no uso pediátrico. Considerando-se
que, quando um fármaco é administrado, a dissolução deste é
um requisito prévio à absorção, o fato de as partículas finas
apresentarem uma elevada superfície de contato frente a líqui-
dos de dissolução favorece a dissolução no trato gastrintestinal,
a sua absorção e, conseqüentemente, o início do efeito do fár-
maco. Porém, nem todas as suspensões são destinadas a obter
efeitos sistêmicos, e algumas, como a suspensão de caulim e
morfina, são indicadas para um efeito local no trato gastrintes-
tinal. Por outro lado, as soluções, incluindo formulações como
xaropes e linctuses,* são absorvidas mais rapidamente que as
formas farmacêuticas sólidas ou que as suspensões, uma vez
que não é requerida a dissolução do fármaco.
Via retal
Os fármacos aplicados via retal na forma de solução, supositó-
rio ou emulsão são geralmente administrados para obter um
efeito local e não um efeito sistêmico. Os supositórios são for-
mas farmacêuticas sólidas, destinadas a serem introduzidas em
cavidades do corpo (normalmente a retal, mas também a vagi-
nal e uretral), nas quais fundem, liberando o fármaco. A esco-
lha da base de supositório ou carreador do fármaco pode in-
fluenciar fortemente o grau e a velocidade de liberação do fár-
maco. Essa via de administração é indicada para fármacos que
são inativados pelos fluidos gastrintestinais, quando adminis-
trados oralmente, ou quando a via oral é desaconselhada, por
exemplo, quando o paciente vomita ou está inconsciente. Os
fármacos, quando administrados pela via retal, entram na cir-
culação sistêmica sem passar pelo fígado, o que representa
uma vantagem quando são inativados acentuadamente no fíga-
do após terem sido administrados pela via oral. Contudo, a via
retal é pouco prática, e a absorção dos fármacos é muitas vezes
irregular e de difícil previsão.
Via parenteral
O fármaco administrado pela via parenteral é injetado dentro
do organismo com o auxílio de uma agulha oca, em vários lu-
gares e a diferentes profundidades. As três principais vias pa-
renterais são a subcutânea (s.c.); a intramuscular (i.m.) e a in-
travenosa (i.v.). Outras vias, tais como a intracardíaca e a intra-
tecal, são de uso menos freqüente. A via parenteral é preferida
quando a absorção rápida é essencial, como em situações de
emergência ou quando o paciente está inconsciente ou inabili-
tado para aceitar uma medicação oral, e quando o fármaco po-
de ser destruído, inativado ou escassamente absorvido pela via
oral. Após a administração parenteral de um fármaco, a absor-
ção é rápida e, em geral, os níveis plasmáticos obtidos são mais
* N. de T. Consistem em formulações xaroposas, destinadas ao tratamento
das afecções das vias respiratórias, similares aos xaropes expectorantes. O
termo xarope é utilizado pelo autor tanto stricto sensu como, às vezes, pa-
ra designar suspensões adicionadas de edulcorantes e flavorizantes.
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 21
previsíveis que aqueles obtidos com formas farmacêuticas de
uso oral.
Os produtos injetáveis são, em geral, soluções ou suspen-
sões estéreis de fármacos em água ou em outros veículos con-
siderados fisiologicamente apropriados. Como antes mencio-
nado, os fármacos em solução são rapidamente absorvidos e,
por isso, as suspensões injetáveis atuam de modo mais lento.
Uma vez que os fluidos do corpo são aquosos, é possível for-
mular preparações contendo fármacos suspensos em veículos
oleosos, que apresentam características de absorção mais len-
ta, obtendo-se preparações depot, capazes de funcionar como
um reservatório de fármaco, a partir da qual o fármaco é cedi-
do lentamente para a circulação sistêmica. Essas preparações
são administradas por meio de injeção intramuscular profunda
no músculo esquelético (p. ex., alguns injetáveis contendo pe-
nicilina). De forma alternativa, preparações depot podem ser
implantes subcutâneos ou pellets, que são discos contendo o
fármaco, obtidos por moldagem ou compressão, os quais são
colocados no tecido subcutâneo frouxo, sob as camadas da pe-
le mais externas. Esses sistemas incluem microsferas sólidas,
microsferas à base de polímeros biodegradáveis (p. ex., homo
e copolímeros dos ácidos polilático e co-glicólico), que contêm
proteínas ou peptídeos (como o hormônio de crescimento hu-
mano e leuprolida). Vistas de um modo mais geral, as injeções
subcutâneas são soluções aquosas ou suspensões que permitem
que o fármaco possa ser depositado nas adjacências dos capila-
res. Como conseqüência, o fármaco difunde para o interior des-
tes. A incorporação de vasoconstritores ou vasodilatadores em
injetáveis subcutâneos pode, obviamente, influenciar o fluxo
sangüíneo nos capilares e, desse modo, modificar a capacidade
de absorção. Esse princípio é muitas vezes utilizado na admi-
nistração de anestésicos locais junto ao vasoconstritor adrena-
lina, que retarda a absorção do fármaco. O caso contrário,
quando um vasodilatador é incluído na formulação, pode resul-
tar em um aumento na absorção do fármaco. A administração
endovenosa envolve a injeção de soluções aquosas estéreis di-
retamente na veia a uma velocidade adequada. O volume inje-
tado pode variar de alguns poucos mL, como no caso de trata-
mentos de emergência ou para sedativos hipnóticos, até quan-
tidades da ordem de L, como nos tratamentos de reposição de
fluidos ou de nutrição parenteral.
Considerando que a aceitabilidade desta importante via de
liberação é geralmente negativa por parte do paciente, que a as-
socia à dor e ao fato de ser pouco prática, os desenvolvimentos
mais recentes têm tido como foco os denominados sistemas de
injeção needle-free, capazes de impelir em alta velocidade e di-
retamente pelas camadas externas da pele fármacos em solução
aquosa ou na forma pulverulenta.
Via tópica
Os fármacos são aplicados topicamente, isto é, sobre a pele, vi-
sando sobretudo uma ação local. Embora essa via também pos-
sa ser utilizada para a liberação sistêmica de fármacos, a absor-
ção percutânea é escassa e errática com freqüência, ainda que
22 MICHAEL E. AULTON
atualmente estejam disponíveis diversos adesivos (patches)
transdérmicos, capazes de liberar o fármaco para distribuição
sistêmica (p. ex., os adesivos de trinitrato de glicerila para a
profilaxia e tratamento da angina). Os fármacos aplicados na
pele para efeito local incluem agentes anti-sépticos, antifúngi-
cos e antiinflamatórios, assim como emolientes da pele para
fins de proteção.
As formulações farmacêuticas de uso tópico – ungüentos,
cremes e pastas – compõe-se de um fármaco incorporado em
uma base semi-sólida apropriada, que pode ter caráter hidro-
fóbico ou hidrofílico. As bases desempenham um papel im-
portante na definição do tipo de liberação do fármaco a partir
da formulação. Os ungüentos são formas farmacêuticas hidro-
fóbicas, à base de substâncias oleosas, enquanto os cremes são
emulsões semi-sólidas. As pastas contêm uma maior propor-
ção de sólidos que os ungüentos e, por esse motivo, apresen-
tam consistência firme. Para a aplicação tópica na forma líqui-
da, desde que não sejam soluções, são usadas loções (suspen-
sões de sólidos em meio aquoso) ou emulsões. Recentemente,
tem crescido o interesse por sistemas transdérmicos de eletro-
transporte. Nesse caso, o transporte de fármaco é aumentado
mediante a aplicação de um potencial elétrico baixo, mantido
pela pele.
A aplicação de fármacos sobre outras superfícies tópicas,
como a ocular, a auricular e a nasal, também é comum, sendo,
para isso, utilizados ungüentos, cremes, suspensões e soluções.
As preparações oftálmicas, entre outros requisitos exigidos, de-
vem ser estéreis. As formas farmacêuticas nasais incluem solu-
ções ou suspensões, aplicadas como gotas ou como aerossol,
utilizando-se um spray. As formulações auriculares são geral-
mente viscosas, com o intuito de prolongar o tempo de contato
com as áreas afetadas.
Via respiratória
Os pulmões constituem uma excelente superfície para a ab-
sorção, quando o fármaco é liberado na forma de gás, aeros-
sol ou de partículas sólidas ultrafinas. Quando o fármaco é
administrado na forma de aerossol ou sólida, o tamanho de
partícula é um fator extremamente determinante do grau de
penetração na região alveolar, que é a zona de absorção rápi-
da. Partículas na faixa de 0,5 a 1 μm de diâmetro atingem o
saco alveolar, enquanto as partículas fora dessa faixa são exa-
ladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. Essa via
vem sendo particularmente útil no tratamento de problemas
de asma por meio do uso tanto de aerossóis pulvéreos (p. ex.,
cromoglicolato sódico) como de aerossóis com dispositivo
doseador que contêm o fármaco incorporado em um gás pro-
pelente liqüefeito e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbu-
tamol). Cabe destacar, a importância do fato dessa via de li-
beração ser cada vez mais reconhecida como um meio de ad-
ministrar substâncias terapêuticas de origem biotecnológica,
tais como peptídeos e proteínas.
FATORES RELATIVOS AO FÁRMACO NO
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
Para obter um medicamento estável e eficaz, cada tipo de for-
ma farmacêutica exige um estudo cuidadoso das propriedades
físicas e químicas do fármaco. Essas propriedades, como solu-
bilidade, tamanho de cristal, formas polimórficas, estabilidade
no estado sólido e interações entre fármaco e adjuvantes, po-
dem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiológica
e a estabilidade física e química do fármaco. Mediante a com-
binação desses dados e de outros procedentes de estudos far-
macológicos e biológicos, podem ser selecionados o fármaco e
os adjuvantes que melhor se ajustem à formulação da forma
farmacêutica escolhida. Embora a avaliação extensiva dessas
propriedades nem sempre seja necessária para todos os tipos de
formulação, algumas destas são reconhecidamente as mais im-
portantes no delineamento e na fabricação de formas farmacêu-
ticas. Uma relação das propriedades mais importantes, junto
com as condições às quais a formulação é exposta durante o
processamento e a manipulação, assim como os procedimentos
envolvidos, estão listados na Tabela 1.3. Por exemplo, a moa-
gem fina de fármacos escassamente solúveis pode modificar a
molhabilidade e as características de dissolução, que são pro-
priedades importantes para a granulação e a eficiência do me-
dicamento, respectivamente. Por causa disso, a avaliação cui-
dadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos dessas
condições adversas sobre esses parâmetros são importantes no
delineamento e na preparação da forma farmacêutica, assim
como para o desempenho do produto.
Tamanho de partícula e área de superfície
A redução do tamanho de partícula conduz a um aumento da
superfície específica do pó, ou seja, da relação área de superfí-
cie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissolução e
de absorção do fármaco como a uniformidade de conteúdo e
estabilidade da forma farmacêutica são dependentes do grau de
variação do tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e
das interações entre as superfícies sólidas. Em muitos casos, é
necessário reduzir o tamanho das partículas, tanto do fármaco
como de adjuvantes, procurando obter as características físico-
químicas desejadas.
Hoje, aceita-se que os fármacos escassamente solúveis em
água, que apresentam uma etapa de velocidade de dissolução
limitante do processo de absorção, tenham uma biodisponibili-
dade melhor se forem administrados na forma de partículas fi-
namente subdivididas, as quais têm uma superfície de contato
maior que as partículas mais grosseiras. Entre os exemplos
existentes, são incluídas griseofulvina, tolbutamida, indometa-
cina, espironolactona e nifedipina. Substâncias finamente divi-
didas, muitas vezes com dimensões micrométricas ou submi-
crométricas (nanométricas), apresentam uma superfície especí-
 DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 23

Tabela 1.3 Propriedades de fármacos importantes para o delineamento de formas

farmacêuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produção,
segundo o procedimento de fabricação

Propriedades Efeitos de processo Procedimento de fabricação

Tamanho de partícula, área Pressão Precipitação

de superfície Mecânico Filtração
Solubilidade Radiação Emulsificação
Dissolução Exposição a líquidos Moagem
Coeficiente de partição Exposição a gases e a Mistura
Constante de ionização vapores de líquidos Granulação
Propriedades da forma cristalina, Temperatura Secagem
polimorfismo Compressão
Estabilidade Autoclavagem
Organolépticas Cristalização
(Outras propriedades) Manipulação
Armazenagem
Transporte

fica elevada e dissolvem com maior velocidade, o que pode le-
var a um aumento na absorção do fármaco por difusão passiva.
De modo contrário, as preparações de nitrofurantoína, formu-
ladas de modo a ter um tamanho de partícula ideal de 150 µm,
reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excre-
ção urinária desse agente antibacteriano urinário permaneça
ainda satisfatória.
Contudo, a velocidade de dissolução do fármaco pode ser
afetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de for-
mulação seja inadequada, mesmo quando forem utilizados só-
lidos com tamanho de partícula apropriado. Os lubrificantes
sólidos para comprimidos, por exemplo, podem tornar a for-
mulação hidrofóbica, impedindo a dissolução do fármaco. Da
mesma maneira, sólidos na forma de pó fino podem aumentar
a adsorção de ar ou a formação de cargas estáticas, o que traz
problemas de molhabilidade ou de aglomeração. Os fármacos
na forma micronizada podem, também, provocar alterações po-
limórficas e de energia de superfície, comprometendo a sua es-
tabilidade química. O tamanho de partícula do fármaco tam-
bém influencia a uniformidade de conteúdo em formas farma-
cêuticas sólidas, particularmente em formulações de dose bai-
xa. Nesses casos, é importante ter o máximo possível de partí-
culas por dose, de modo a minimizar as variações de potência
entre doses unitárias. Outras formas farmacêuticas também são
afetadas pelo tamanho de partícula, entre as quais as suspen-
sões (no controle das características de fluxo e das interações
entre as partículas), os aerossóis de inalação (na otimização da
penetração das partículas do fármaco até a mucosa de absor-
ção) e diversas formulações de uso tópico (para evitar a sensa-
ção arenosa).
Solubilidade
Para se ter um efeito terapêutico eficaz, todo fármaco, indepen-
dentemente da via de administração, deve ter uma solubilidade
em água, mesmo que limitada. Por isso, substâncias relativa-
mente insolúveis em água podem apresentar uma absorção in-
completa ou errática, tornando recomendável o uso de sais so-
lúveis ou de outros derivados químicos. Outras alternativas que
podem ser utilizadas são a micronização, complexação ou téc-
nicas de dispersão sólida. A solubilidade e, especialmente, o
grau de saturação no veículo também podem ser importantes
na absorção do fármaco já dissolvido em uma forma farmacêu-
tica, uma vez que pode ocorrer a precipitação do fármaco no
trato gastrintestinal, alterando a sua biodisponibilidade.
A solubilidade de substâncias ácidas ou alcalinas é de-
pendente do pH do meio e, conseqüentemente, estas poderão
ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com di-
ferentes solubilidades em seu ponto de equilíbrio. Porém, a
solubilidade de sais de ácidos fortes é menos afetada pelas al-
terações de pH que a solubilidade de sais de ácidos fracos.
Nesse último caso, quando o pH é baixo, o sal hidrolisa em
uma magnitude que é dependente do pH e do pKa, resultando
em uma diminuição da solubilidade. Essa propriedade tam-
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bém pode ser reduzida no caso de sais pouco solúveis de fár-
macos, pelo efeito do íon comum. Se um dos íons presentes
na solução é adicionado na forma de um sal mais solúvel em
água, o produto de solubilidade pode ser sobrepujado, preci-
pitando uma parte do fármaco.
Dissolução
Como foi mencionado anteriormente, para que um fármaco
venha a ser absorvido é necessário, a princípio, que esteja dis-
solvido no fluido do local de absorção. Por exemplo, um fár-
maco administrado pela via oral, na forma de comprimido, só
será absorvido até que as partículas do fármaco sejam dissol-
vidas ou solubilizadas pelos fluidos, em algum ponto localiza-
do ao longo do trato gastrintestinal, dependendo do perfil de
solubilidade desse fármaco no pH do meio. O termo dissolu-
ção descreve o processo pelo qual as partículas do fármaco se
dissolvem.
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco se dissol-
vem na camada superficial, originando uma solução saturada
ao redor das partículas, a qual se constitui em uma camada de
difusão. Na seqüência, as moléculas do fármaco dissolvidas
passam pelo fluido de dissolução e entram em contato com a
mucosa, na qual são absorvidas. A reposição das moléculas
que difundem pela camada de difusão é feita pela ulterior dis-
solução de mais fármaco, dando continuidade ao processo de
absorção. Quando a dissolução é rápida ou o fármaco é cedido,
permanecendo na forma dissolvida, a velocidade de absorção
depende, em primeiro lugar, da capacidade do fármaco em
atravessar a membrana absorvente. Se, pelo contrário, a disso-
lução do fármaco é lenta, devido às características físico-quí-
micas deste ou a fatores de formulação, a dissolução pode
constituir-se na etapa limitante na velocidade de absorção, in-
fluindo na biodisponibilidade desse fármaco. De um modo
simplificado, a dissolução de um fármaco é descrita pela equa-
ção de Noyes–Whitney:
dm
= kA(CS − C )
dt
onde, dm/dt é a velocidade de dissolução, k a constante de ve-
locidade de dissolução, A a área superficial do sólido que dis-
solve, C * a concentração de fármaco no meio de dissolução
no tempo t e CS a concentração de saturação desse fármaco. A
equação mostra que a velocidade de dissolução pode ser au-
mentada mediante incremento, quer seja da área superficial do
fármaco (por redução do tamanho de partícula), da solubilida-
de deste na camada de difusão ou da constante k, que inclui o
coeficiente de difusão do fármaco e a espessura da camada de
difusão. Nas primeiras etapas da dissolução, CS > C, e, se a
área superficial e as condições experimentais são mantidas
constantes, então k pode ser determinada para compactos que
* N. de T. Ampliou-se o conceito de C para melhor compreensão do texto.
contenham apenas fármaco. Atualmente, a constante k é deno-
minada constante de velocidade de dissolução intrínseca, além
de ser um valor característico para cada fármaco sólido, em
um solvente determinado e sob condições hidrodinâmicas de-
finidas.
Os fármacos que apresentam valores de k abaixo de 0,1
mg–1 cm–2 normalmente apresentam uma absorção dependente
da dissolução. A dissolução de substâncias particuladas tam-
bém pode ser investigada sob condições controladas de A, o
que permite que os efeitos de formulação também possam ser
estudados.
Os dados de velocidade de dissolução, quando combina-
dos com dados de solubilidade, coeficiente de partição e de
pKa, permitem ao formulador inferir antecipadamente aspectos
sobre as potenciais características de absorção in vivo do fár-
maco. Porém, os testes in vitro somente têm significado se fo-
rem relacionados com resultados de testes in vivo. Uma vez
que uma relação dessa natureza é estabelecida, os testes de dis-
solução in vitro podem, então, ser utilizados para prognosticar
o comportamento in vivo. A importância dos testes de dissolu-
ção tem sido amplamente reconhecida pelos códigos oficiais,
assim como por organismos de registro de medicamentos, me-
diante a inclusão de especificações sobre dissolução, utilizan-
do procedimentos de teste padronizados relativos a uma ampla
variedade de medicamentos.
Coeficiente de partição e pKa
Como foi comentado anteriormente, a velocidade de dissolu-
ção é, com freqüência, a etapa limitante do processo total de
absorção de substâncias relativamente insolúveis. Por outro la-
do, para substâncias solúveis, a etapa determinante da veloci-
dade de absorção é a velocidade de permeação pela membrana
biológica. Enquanto a velocidade de dissolução pode ser alte-
rada por meio modificações físico-químicas do fármaco e/ou
da composição da fórmula, a velocidade de permeação é de-
pendente do tamanho, das solubilidades relativas em meio
aquoso e lipofílico e da carga iônica das moléculas do fármaco,
fatores que podem ser alterados por meio de modificações na
molécula. O coeficiente de partição, entre água e óleo, por
exemplo, é a medida do caráter lipofílico da substância.
A maioria dos fármacos consiste em ácidos ou bases fracos
e, dependendo do pH do meio, ocorre na forma ionizada ou
não-ionizada. As membranas de mucosas absorventes são mais
permeáveis às formas não-ionizadas dos fármacos que às ioni-
zadas, dadas a maior solubilidade das formas não-ionizadas em
meio lipofílico e a natureza fortemente carregada da membra-
na celular, o que leva à repulsão ou ligação do fármaco ioniza-
do e, como conseqüência, a uma diminuição da penetração
deste. Por esse motivo, os principais fatores que influem na ab-
sorção de ácidos e bases fracas são o pH do local de absorção e
a solubilidade em meio lipofílico da forma não-ionizada. Esses
fatores, juntamente com a equação de Henderson-Hasselbalch
de cálculo da proporção entre espécies ionizadas e não-ioniza-
das, a um determinado valor de pH, constituem a teoria da ab-

sorção de fármacos em função do coeficiente de partição e do
pH. Contudo, esses fatores não descrevem completamente o
processo de absorção, como o demonstra o fato de certas subs-
tâncias apresentarem uma boa biodisponibilidade, apesar de te-
rem um baixo coeficiente de partição e/ou serem fortemente io-
nizadas em toda a faixa de valores de pH fisiológicos, demons-
trando, claramente, o envolvimento de outros fatores.
Propriedades cristalinas: polimorfismo
Praticamente todos os fármacos, em alguma etapa da formula-
ção de uma forma farmacêutica, são manipulados na forma de
pó. Porém, as propriedades cristalinas e do estado sólido do
fármaco devem ser cuidadosamente consideradas para aquelas
substâncias compostas de pós ou produtos finais que contêm
pós ou pós compactados. É bem conhecido que os fármacos
podem ocorrer nas formas amorfa (ou seja, sem um arranjo re-
ticular regular das moléculas), cristalina, anidra, com vários
graus de hidratação ou solvatados com moléculas de outro sol-
vente, com variabilidade na dureza, na forma e no tamanho do
cristal. Adicionalmente, muitos fármacos podem existir em
mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamen-
to molecular no retículo cristalino. Essa propriedade é denomi-
nada polimorfismo. Diversos polimorfos podem ser preparados
mediante manipulação das condições de formação da partícula
durante a cristalização, tais como solvente, temperatura e velo-
cidade de resfriamento. Sob condições de temperatura e pres-
são definidas, apenas uma das possíveis formas polimórficas
de uma substância pura é estável, sendo as outras formas deno-
minadas metastáveis, formas que se transformam, a diferentes
velocidades, na forma estável. Polimorfos diferentes variam
quanto às suas propriedades físicas, como a dissolução e a es-
tabilidade do estado sólido, assim como quanto ao seu compor-
tamento tecnológico no que diz respeito, em alguns casos, ao
fluxo do pó e à compactabilidade durante a compressão.
Essas formas cristalinas diferentes podem ser de conside-
rável importância em relação à facilidade ou dificuldade de for-
mulação, assim como quando consideradas a estabilidade e a
atividade biológicas. Como é de se esperar, velocidades de dis-
solução mais elevadas são observadas para formas polimórfi-
cas metastáveis, como é o caso da forma metastável do clori-
drato de clortetraciclina, que apresenta melhores velocidade e
extensão de biodisponibilidade. Em alguns casos, porém, for-
mas amorfas são mais ativas que as cristalinas.
A insulina, um hormônio polipeptídico, amplamente utili-
zado na regulação do metabolismo de carboidratos, lipídeos e
proteínas, também é um exemplo de como diferentes graus de
atividades podem resultar a partir do uso de diferentes formas
cristalinas de um mesmo fármaco. Em meio tamponado com
acetato, o zinco combina-se com a insulina, formando um
complexo extremamente insolúvel. Esse complexo, dependen-
do do pH do meio, pode ser amorfo ou cristalino. A forma
amorfa, que apresenta partículas de tamanho não-uniforme e
menor que 2 µm, é absorvida quando injetada pelas vias i.m. ou
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 25
s.c., tendo uma ação de curta duração. De modo inverso, o pro-
duto cristalino, constituído por cristais romboédricos e de ta-
manho entre 10 e 40 µm, é absorvido de modo mais lento e tem
uma ação de duração mais longa. As preparações de insulina
com duração de ação intermediária são obtidas mediante mis-
tura física dos produtos amorfo e cristalino.
As transições polimórficas podem ocorrer durante as ope-
rações de moagem, granulação, secagem e compressão (p. ex.,
transições durante a moagem de digoxina e espironolactona).
A granulação pode levar à formação de solvatos, enquanto, na
secagem, moléculas solvatadas ou hidratadas podem ser des-
locadas, obtendo-se um material anidro. Face a isso, o formu-
lador deve estar atento a essas potenciais transformações, que
podem resultar em uma modificação não-desejada do desem-
penho do produto, ainda que as análises químicas de rotina
não revelem qualquer alteração. A reversão de formas mestas-
táveis, se utilizadas, para a forma estável pode ocorrer duran-
te o tempo de existência do produto. No caso de suspensões,
esse evento pode vir acompanhado por alterações na consis-
tência da preparação, afetando o prazo de validade e a estabi-
lidade desta. Essas alterações podem ser, muitas vezes, preve-
nidas mediante a incorporação de certos adjuvantes, como hi-
drocolóides e tensoativos.
Estabilidade
Os aspectos químicos da formulação referem-se normalmente
à estabilidade química do fármaco e à sua compatibilidade com
os outros componentes da formulação. Além disso, pode-se en-
fatizar que o acondicionamento da forma farmacêutica é um fa-
tor importante, contribuindo para a estabilidade do produto, ra-
zão pela qual deve ser parte constitutiva dos programas de tes-
tes de estabilidade. Apenas um breve resumo é fornecido a es-
se respeito. Como já foi mencionado, um dos princípios do de-
lineamento de formas farmacêuticas é o de assegurar que a in-
tegridade química do fármaco seja mantida durante o tempo de
vida útil do medicamento. Ao mesmo tempo, alterações quími-
cas que envolvam outros adjuvantes, bem como qualquer mo-
dificação física do produto, devem ser cuidadosamente moni-
toradas, de modo a otimizar a estabilidade da formulação.
De modo geral, os fármacos sofrem decomposição como
resultado de vários efeitos, como calor, oxigênio, luz e umida-
de. Por exemplo, ésteres como aspirina e procaína são suscetí-
veis à cisão solvolítica, enquanto a degradação por oxidação
ocorre em substâncias como ácido ascórbico. Os fármacos po-
dem ser classificados com respeito à sua sensibilidade à degra-
dação química em:
1. estáveis em todas as condições (p. ex., caulim);
2. estáveis, se manuseados corretamente (p. ex., aspirina);
3. moderadamente estáveis, ainda que sob manejo especial
(p. ex., vitaminas), e muito instáveis (p. ex., determinados
antibióticos na forma de solução).
26 MICHAEL E. AULTON
Embora os mecanismos da degradação no estado sólido sejam
complexos e, muitas vezes, de difícil análise, a compreensão
completa destes não é um pré-requisito no delineamento de
formulações apropriadas que contenham substâncias sólidas.
Por exemplo, nos casos em que os fármacos são sensíveis à hi-
drólise, determinadas precauções devem ser tomadas, como a
exposição mínima à umidade durante o processo de prepara-
ção, o estabelecimento de especificações de baixo teor de umi-
dade no produto final e a utilização de materiais de embalagem
resistentes à umidade. No caso de fármacos sensíveis ao oxigê-
nio, podem ser adicionados antioxidantes na formulação e, de
modo similar aos fármacos sensíveis à luz, o emprego de mate-
riais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar o
problema. Para fármacos administrados na forma líquida, a es-
tabilidade na forma de solução, bem como os efeitos do pH na
faixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreen-
didos. Para controlar o pH de uma solução, com o objetivo de
melhorar a estabilidade, pode ser necessário o emprego de
substâncias tamponantes, assim como é necessário o uso de
conservantes nas formas farmacêuticas líquidas sucetíveis a um
ataque microbiano. Nessas formulações e, de fato, em todas as
formas farmacêuticas que contenham adjuvantes, é muito im-
portante ter certeza de que os componentes da formulação, que
podem incluir fármacos adicionais, como é o caso de uma pre-
paração multivitamínica, não apresentem interações químicas
entre eles mesmos. As interações entre o(s) fármaco(s) propria-
mente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulação,
como antioxidantes, conservantes, agentes suspensionantes,
corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento, podem
perfeitamente ocorrer, o que deverá ser verificado durante a fa-
se de formulação do medicamento. Ao longo dos últimos anos,
os dados obtidos por meio das técnicas de análise térmica, em
especial calorimetria diferencial de varredura (DSC, Differen-
tial Scanning Calorimetry), quando examinados criteriosamen-
te, têm demonstrado ser de grande utilidade na exploração rá-
pida de possíveis interações entre fármaco e adjuvantes, bem
como entre fármaco e fármaco. Mediante aplicação de DSC,
por exemplo, foi demonstrado que o estearato de magnésio, ad-
juvante amplamente utilizado como lubrificante na obtenção
de comprimidos, interage com aspirina, devendo ser evitado
nas formulações que contenham esse fármaco.
Propriedades organolépticas
Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidade
das formas farmacêuticas por parte do paciente. Infelizmente,
muitos fármacos utilizados nos dias de hoje são desagradáveis
ao paladar e nada atrativos em sua forma natural. Por esse mo-
tivo, as formas farmacêuticas que contêm esses tipos de fárma-
co, em particular as preparações de uso oral, podem exigir a
adição de flavorizantes e/ou corantes.
O uso de agentes flavorizantes objetiva, sobretudo, as for-
mas farmacêuticas líquidas destinadas à administração oral.
Normalmente, estes são constituídos de misturas de substân-
cias de origem natural ou sintética, sendo encontrados como
extratos concentrados, soluções, adsorvatos sobre pós ou mi-
croencapsulados. As papilas gustativas da língua respondem
rapidamente ao sabor amargo, doce, salino ou ácido do flavori-
zante. Por outro lado, o sabor desagradável pode ser corrigido
utilizando-se derivados do fármaco insolúveis em água, os
quais têm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo disso é o em-
prego do pamoato de amitriptalina. Nesse tipo de abordagem,
outros fatores, como a biodisponibilidade, devem permanecer
inalterados. Quando um derivado insolúvel não se encontra
disponível ou não pode ser utilizado, a alternativa é usar um
agente flavorizante ou uma essência. De modo alternativo, os
fármacos de sabor desagradável podem ser administrados em
cápsulas ou preparados na forma de partículas revestidas ou em
comprimidos, que são de fácil ingestão, evitando as papilas
gustativas.
A escolha do agente flavorizante depende de vários fato-
res, mas, sobretudo, do sabor do próprio fármaco. Certos flavo-
rizantes são mais eficientes para mascarar determinados tipos
de sabor. Assim, por exemplo, flavorizantes cítricos são empre-
gados com freqüência para mascarar o sabor azedo ou ácido de
fármacos. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante em
um veículo também é um fator importante. A idade do pacien-
te ao qual se destina a formulação também deve ser levada em
conta, uma vez que as crianças, por exemplo, preferem sabores
adocicados, sem esquecer o elo psicológico entre cor e agente
flavorizante (a cor amarela, por exemplo, é associada ao odor
de limão). Por sua vez, os agentes adoçantes podem ser utiliza-
dos para mascarar sabores amargos. Embora a sacarose conti-
nue sendo empregada com essa finalidade, existem outras al-
ternativas em termos de adjuvantes, como a sacarina sódica,
que é 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo
da concentração de uso, e o sorbitol, cujo uso é recomendado
em preparações para pacientes diabéticos.
Os corantes são empregados com o intuito de padronizar
ou melhorar a própria cor do fármaco, bem como para masca-
rar uma mudança de cor ou complementar o flavour. Embora
as cores sejam obtidas de substâncias tanto de origem natural
(p. ex., os carotenóides) como sintética (p. ex., amaranto), a
maioria dos corantes empregados é produzida sinteticamente.
Esses corantes podem ser aquo-solúveis (p. ex., amaranto), so-
lúveis em óleos (p. ex., sudão IV) ou insolúveis em ambos sol-
ventes (laca de alumínio). Os corantes insolúveis são denomi-
nados pigmentos. As lacas, as quais normalmente são comple-
xos de cálcio ou alumínio insolúveis em água com corantes
aquo-solúveis, são particularmente úteis em comprimidos e
comprimidos revestidos, em função de sua maior estabilidade
perante à luz, se comparadas com os respectivos corantes aquo-
solúveis, os quais, por sua vez, têm estabilidade variável em re-

lação ao pH e a agentes redutores. Recentemente, contudo, a
inclusão de corantes nas formulações tem tornado-se bastante
problemática, dada a proibição, em muitos países, de muitos
dos corantes tradicionalmente mais utilizados. (Um resumo
bastante útil sobre corantes é encontrado em Martindale, The
Extra Pharmacopoeia).
Outras propriedades dos fármacos
Concomitantemente à garantia de que as formas farmacêuticas
são estáveis do ponto de vista químico e físico e de que são te-
rapeuticamente eficazes, também é essencial constatar que a
formulação escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e,
em muitos casos, em larga escala. Além das propriedades já
discutidas, como tamanho de partícula e forma cristalina, há
também outras características particularmente valiosas a se-
rem consideradas na formulação de formas farmacêuticas só-
lidas nas quais o fármaco representa um percentual expressivo
do total da formulação, tais como, higroscopicidade, fluxibili-
dade e compressibilidade. Fármacos higroscópicos podem
exigir ambientes de produção de baixa umidade, bem como a
ausência de água durante a sua preparação. As formulações
com escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adi-
ção de agentes promotores de fluxo, como sílica coloidal. Nos
laboratórios de formulação, os estudos da compressibilidade
de fármacos normalmente são levados a cabo em máquinas de
comprimir instrumentalizadas, procurando-se avaliar a poten-
cialidade de um material ser submetido à compressão, bem
como prever a existência de problemas potenciais durante a
compactação, como laminação e aderência a punções (stic-
king), que podem exigir modificações na formulação ou nas
condições de processo.
CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS NO
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS
A natureza da sintomatologia clínica, da doença ou do mal-es-
tar que motivou a indicação do fármaco é um fator importante
no momento de selecionar as formas farmacêuticas a serem
preparadas. Fatores como a necessidade de terapia sistêmica ou
local, a duração do efeito requerido e a emergência do uso do
fármaco devem ser considerados. Na grande maioria dos casos,
um único fármaco é preparado em formas farmacêuticas dife-
rentes, visando satisfazer tanto as preferências particulares do
paciente ou do médico como as necessidades específicas de
uma dada situação clínica. Por exemplo, muitos pacientes as-
máticos utilizam aerossóis de inalação, a partir dos quais, após
inalação profunda objetivando o alívio rápido de uma emergên-
cia, o fármaco é rapidamente absorvido para a circulação sistê-
DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACÊUTICAS 27
mica, enquanto, para a terapia crônica da asma, produtos de ad-
ministração oral são utilizados.
Pacientes que precisam de um alívio urgente de uma crise
de angina pectoris, um problema da circulação coronária, cos-
tumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerina
para obter uma absorção rápida a partir da cavidade bucal. Isso
significa que, apesar de os efeitos sistêmicos serem geralmen-
te alcançados após a administração do fármaco pelas vias oral
ou parenteral, outras vias podem ser empregadas, de acordo
com a situação e o fármaco. Os efeitos locais são, de modo ge-
ral, restritos a formas farmacêuticas de aplicação direta, como
as aplicadas sobre a pele, nos ouvidos, nos olhos e na garganta.
Alguns fármacos podem ser bem absorvidos por uma via deter-
minada, mas não por outra, o que, conseqüentemente, obriga a
considerá-los de forma individual.
A idade do paciente também desempenha um papel impor-
tante na definição do tipo de forma farmacêutica disponível. As
crianças nos primeiros anos de vida em geral preferem formas
farmacêuticas líquidas, sobretudo soluções e poções de admi-
nistração oral. Além disso, no caso de uma preparação líquida,
a quantidade de fármaco administrada pode ser facilmente
ajustada mediante diluição, obtendo-se, assim, a dose requeri-
da para um paciente em particular, considerando o peso, a ida-
de e as condições de saúde desse. Crianças na idade infantil po-
dem ter dificuldade de deglutir formas farmacêuticas sólidas e,
por essa razão, muitas das preparações de uso oral são prepara-
das na forma de xaropes e poções flavorizados, de modo a tor-
ná-las agradáveis. Os adultos normalmente preferem as formas
farmacêuticas sólidas, em primeiro lugar por motivos de con-
veniência. Porém, para aqueles que não podem deglutir com-
primidos ou cápsulas, preparações líquidas alternativas tam-
bém estão disponíveis.
Recentemente tem aumentado o interesse pelo delinea-
mento de formulações capazes de liberar fármacos em sítios-
alvo específicos dentro do organismo (p. ex., lipossomas e na-
nopartículas), assim como de suprir fármacos durante longos
períodos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias al-
ternativas para a preparação de partículas com propriedades
definidas – engenharia de cristais – têm proporcionando novas
perspectivas. O processo com líquidos supercríticos consiste
em um desses métodos que utiliza dióxido de carbono como
solvente ou anti-solvente, permitindo um ajuste fino das pro-
priedades, do desenho e da fabricação de partículas cristalinas.
Sem dúvida esta e outras novas tecnologias, bem como formu-
lações sofisticadas, serão necessárias para o manejo de fárma-
cos peptídicos e protéicos com o advento da terapia gênica e
com a necessidade de ceder tais macromoléculas lábeis dentro
de células específicas do corpo. De modo adequado, essa aten-
ção também deve ser dirigida às necessidade individuais do pa-
ciente, tais como idade, peso e fatores fisiológicos e metabóli-
cos, aspectos capazes de afetar a absorção do fármaco e a sua
biodisponibilidade.
28 MICHAEL E. AULTON
RESUMO
Este capítulo demonstrou que a formulação de fármacos em
formas farmacêuticas exige a interpretação e aplicação de uma
ampla variedade de informações oriundas de várias áreas de
estudo. Embora as propriedades físicas e químicas dos fárma-
cos e dos adjuvantes necessitem ser compreendidas, os fatores
que influenciam a absorção do fármaco e as condições ineren-
tes à doença a ser tratada também devem ser considerados,
quando identificamos potenciais vias de liberação. Para pro-
duzir formas farmacêuticas eficazes e de elevada qualidade, é
necessário que os critérios incidentes sobre a formulação e a
forma farmacêutica sejam os mais rigorosos, bem como o exa-
me, a análise e a avaliação das mais diversas informações de-
vem ser realizados cuidadosamente por parte dos cientistas
farmacêuticos.
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