Hipoglicemia no Adulto

Introdução:

Em condições normais, as concentrações plasmáticas de glicose são mantidas dentro

de limites estreitos através de um equilíbrio entre o suprimento exógeno e a
gliconeogênese e glicogenólise endógenas. A insulina, através de estimulo á captação
de glicose pelas células e síntese de glicogênio, é o principal hormônio envolvido na
mobilização e utilização da glicose, enquanto o cortisol, hormônio do crescimento,
epinefrina e glucagon antagonizam as ações da insulina. Entre os fatores envolvidos na
manutenção da homeostase da glicose estão a taxa de consumo e absorção intestinal
dos carboidratos da dieta, a utilização de glicose pelos tecidos periféricos e perda pelos
túbulos renais, e a taxa de remoção ou produção de glicose pelo fígado e rins (1). Com
a queda da glicemia, em condições normais, há uma diminuição da secreção de
insulina e; aumento na secreção de glucagon e epinefrina quando os níveis de glicose
caem abaixo do níveis fisiológicos, e mais tardiamente, aumento da secreção de
cortisol e hormônio do crescimento(Figura 1).

Figura 1.Circuito Integrado de Resposta Fisiologica a Hipoglicemia (17) .

1
A hipoglicemia é definida como uma situação com concentrações plasmáticas de
glicose baixas o suficiente para causar sinais ou sintomas, inclusive diminuição das
funções cerebrais (2)

Quadro clinico:

As manifestações clinicas de hipoglicemia podem ser divididas naquelas relacionadas a

ativação do sistema nervoso autônomo: ansiedade, taquicardia, sudorese, tremores,
náuseas, vômitos e palidez cutânea; e aquelas relacionadas a neuroglicopenia: cefaleia,
confusão, distúrbios visuais, distúrbios de comportamento, dificuldade de
concentração, amnésia, sonolência, letargia, convulsão e coma(Tabela 1 e Figura 2).
Porém, esses sinais e sintomas são inespecíficos e correlacionam-se fracamente com
os níveis glicêmicos. Ainda, a hipoglicemia pode ser assintomática devido a uma
resposta simpática neural atenuada e alteração dos hormônios contra reguladores da
glicose (2). Ocorre mais frequentemente em indivíduos com hipoglicemia de repetição,
com longa duração do diabetes; aumentando o risco de hipoglicemia grave. A
hipoglicemia é classificada como grave quando o individuo necessita da ajuda de
terceiros para administrar o tratamento dessa condição ou quando associada a
convulsões e coma (3).

Tabela 1 . Sinais e Sintomas de Hipoglicemia.(18)

2
Figura 2. (19).

Critério bioquímico:

Em indivíduos saudáveis os sintomas de hipoglicemia começam a ocorrer com

concentrações plasmáticas de glicose de aproximadamente 55 mg/dl (4). Entretanto,
esse limiar pode estar diminuído em indivíduos com hipoglicemias recorrentes; ou
ainda, valores inferiores a esse podem ser observados na ausência de sintomas ou
sinais em indivíduos saudáveis durante jejum prolongado quando ocorre uso de fontes
alternativas de substrato energético como por exemplo as cetonas. Em vista disso,
não há um valor único de concentração plasmática de glicose que defina hipoglicemia
(2, 5).

A confirmação de hipoglicemia é feita pela documentação da tríade de Whipple:

sinais e sintomas de hipoglicemia, níveis glicêmicos baixos e resolução do quadro
clínico após a elevação dos níveis glicêmicos. A determinação precisa e rápida da
glicemia é fundamental para o diagnóstico e tratamento da hipoglicemia. As
recomendações são que as concentrações de glicose sejam avaliadas através de
métodos laboratoriais acurados e não através da medida capilar por fitas reagentes
naqueles indivíduos não tratados com agentes hipoglicemiantes (2). Todavia, na
prática clínica em vista da não disponibilidade rápida dos métodos laboratoriais, a
medida da glicose capilar é algumas vezes utilizada. Porém, para baixos níveis
glicêmicos, esse teste pode apresentar variações de 10 a 20 mg/dL com relação à
glicose plasmática. Por isso, valores baixos de glicose capilar devem sempre ser

3
confirmados pela avaliação laboratorial da glicose plasmática sem, contudo, atrasar o
tratamento da hipoglicemia.

I. Hipoglicemia em não portadores de diabetes mellitus

A hipoglicemia é uma condição rara em indivíduos que não estão em uso de agentes
hipoglicemiantes para o tratamento do diabetes mellitus e diferentes etiologias podem
estar presentes.

A classificação das hipoglicemias, de acordo com o momento de seu aparecimento, em

hipoglicemia de jejum e hipoglicemia pós-prandial não é adequada, uma vez que não
facilita o diagnóstico nem o entendimento de sua fisiopatologia. Uma classificação
mais útil é aquela baseada nas características clínicas: hipoglicemia em indivíduos
aparentemente saudáveis e hipoglicemia em indivíduos enfermos ou em uso de
medicações (2, 6)(Tabela 2).

Tabela 2 . Causas de Hipoglicemias em adultos.(23)

1.Hipoglicemia em indivíduos aparentemente saudáveis:

4
São causas possíveis de hipoglicemia nesses indivíduos a hiperinsulinemia endógena
devido a insulinoma ou distúrbios funcionais da célula B; condições auto-imunes por
anticorpos anti-insulina ou anticorpos anti receptor de insulina; ou ainda hipoglicemia
factícia ou acidental .

Insulinomas: são tumores raros, apresentando uma incidência de 4 casos/milhão de

pessoas/ ano, originários das células B pancreáticas (7). Após a exclusão de
hipoglicemia factícia ou acidental, insulinomas são a causa mais comum de
hipoglicemia em indivíduos aparentemente saudáveis . A hipoglicemia é, na maioria
das vezes no período de jejum, mas hipoglicemia exclusivamente no período pós-
prandial ou em jejum e pós-prandial também pode ocorrer (8). Na maioria dos casos
são tumores benignos e únicos, ocorrem mais comumente na 4ª.-6ª. décadas de vida,
com discreta predominância no sexo feminino (7). As formas familiares, associadas
com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1- neoplasias de
paratiroide,enteropancreatica-gastrinoma ou insulinoma e pituitaria-prolactinoma),
tendem a aparecer em idade mais precoce (9).

Distúrbios funcionais das células B:

A síndrome hipoglicêmica pancreatógena não insulinoma (SHPNI), também referida

como nesidioblastose, é um causa rara de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena
em adultos. Caracteriza-se por hipoglicemia predominantemente no período pós-
prandial; porém clinica e bioquimicamente não é possível a sua distinção com
insulinoma (10, 11). Histologicamente, verifica-se envolvimento difuso do pâncreas
com hipertrofia e hiperplasia das ilhotas, com células B com núcleo aumentado e
hipercromatico (11). Ocasionalmente, tem-se observado nesidioblastose em pacientes
submetidos a cirurgia de bypass gástrico para tratamento da obesidade (10).

Hipoglicemia autoimune:

É decorrente da presença de anticorpos anti-insulina (Síndrome de Hirata) ou

anticorpos anti-receptor de insulina. O desenvolvimento de anticorpos anti-insulina
está geralmente associado com outras doenças autoimunes, gamopatia monoclonal
benigna, mieloma multiplo ou exposição a fármacos contendo o grupamento sulfidril
(p. ex.: metimazol). É mais comum no Japão, onde é a terceira causa de hipoglicemia;
sendo rara em caucasianos. Geralmente, a hipoglicemia ocorre 3 a 4 horas após as
refeições e resulta da liberação tardia de insulina que estava ligada ao complexo
insulina-anticorpo (12). O diagnóstico baseia-se na dosagem sérica dos anticorpos e na
presença de altas concentrações séricas de insulina durante hipoglicemia, resultantes
de um artefato do ensaio em virtude dos anticorpos. A presença de anticorpos anti-
receptor pode ser causa de hipoglicemia ou resistência a insulina . Comumente, há
associação com outras doenças autoimunes e essa condição pode ser auto-limitada
(13)

5
Hipoglicemia factícia ou acidental:

Mais comum em pessoas com conhecimento e acesso a medicações hipoglicemiantes

e decorre de seu uso acidental, inadequado ou malicioso.

2. Hipoglicemia em indivíduos enfermos ou em uso de medicações:

Medicamentos e presença de doenças graves: medicamentos são causa comum de

hipoglicemia no adulto, principalmente em idosos com co-morbidades. Além da
insulina e hipoglicemiantes orais, outras substancias como álcool, alguns antibióticos,
lítio, pentamidina, bloqueadores β-adrenérgicos são associadas com hipoglicemia.
Além de medicamentos, a presença de doenças graves como septicemia, insuficiência
hepática, renal ou cardíaca, inanição ou deficiências hormonais são também causas de
hipoglicemia (5)(Tabela 3).

Tabela 3. Drogas com exceção dos agentes antihipergliceminates e alcool que podem
causar hipoglicemia.(23)

Tumores de células não B: essa forma de hipoglicemia é associada geralmente com

tumores grandes, predominantemente mesenquimais de localização no
retroperitônio, abdomen ou tórax. Esses tumores secretam um precursor parcialmente
processado de IGF II de alto peso molecular (big IGF-II), resultando em atividade
insulina-símile persistente. Ocorre então um aumento do consumo periférico de
6
glicose, supressão da produção hepática de glicose e diminuição da lipólise (14). A
secreção endógena de insulina é adequadamente suprimida nessas condições. Ainda,
tumores hepáticos (primários ou metastáticos) também podem ser causa de
hipoglicemia por comprometimento da produção hepática de glicose.

Diagnóstico:

Avaliação deve ser realizada em pacientes nas quais a tríade de Whipple é

documentada (2). Amamnese com história detalhada de medicações em uso, inclusive
as não prescritas; presença de doenças criticas; deficiências hormonais ou presença de
tumores; além de exame físico e análise dos dados laboratoriais guiam a avaliação
diagnóstica. Obter história dos sintomas, fatores de melhora e de piora, período em
que ocorrem e duração é importante para o correto diagnóstico. Na ausência de
identificação das causas supra mencionadas, as hipóteses são hipoglicemia factícia ou
hiperinsulinismo endógena. Deve-se então, obter amostra de sangue para dosagens
dos níveis plasmáticos de glicose, insulina, peptídeo-C, proinsulina, B-hidroxibutirato e
hipoglicemiantes. Se possível, a amostra deve ser obtida durante um episódio de
hipoglicemia sintomática . Se não houver a possibilidade da realização do teste
durante um episodio de hipoglicemia, procede-se a realização do teste de jejum
prolongado nos pacientes com historia sugestiva de hipoglicemia de jejum ou nos
pacientes com historia de hipoglicemia pos prandial teste com uma refeição mista com
o tipo de alimento referido como desencadeador dos sintomas.

No teste do jejum prolongado o paciente é submetido, sob supervisão, a jejum de até 72

horas. Amostras de sangue devem ser coletadas para a mensuração plasmática de
glicose, insulina, peptídeo-C, proinsulina e β-hidroxibutirato a cada seis horas até a
glicemia ≤ 60mg/dL; quando, então, o intervalo de coleta é reduzido para cada 1 a 2
horas. O término do jejum ocorre quando a glicemia for ≤45mg/dL e o paciente
apresentar sinais e sintomas de hipoglicemia; ou se atingir as 72 horas de jejum. Ao
término do jejum, coletam-se novamente as amostras de sangue e realiza-se a
administração de 1mg de glucagon via EV para dosagem da glicemia nos tempos 10, 20
e 30 minutos. Níveis plasmáticos de insulina ≥ 18 pmol/L (3 µU/mL), peptídeo-C ≥ 0,6
ng/mL (0,2 nmol/L), proinsulina ≥ 5 pmol/L na presença de glicemia ≤ 55 mg/dL
indicam hiperinsulinismo endógeno (2). Esses critérios são validos na ausência de
insuficiência renal ou doenças intercorrentes. Nesses pacientes, rastreamento
negativo para drogas hipoglicemiantes circulantes e anticorpos anti-insulina,sugerem
insulinoma, hipoglicêmia pancreatógena não insulinoma ou hipoglicemia pós bypass
gástrico . A grande maioria dos pacientes com insulinoma em menos de 48 horas de
jejum atingem esses valores críticos. B-hidroxibutirato ≤ 2,7mmol/L e aumento na
glicemia≥ 25 mg/dl após a administração de glucagon indica que a hipoglicemia é
decorrente de excesso de insulina (endógena ou exógena ) ou IGF (2). Na hipoglicemia
factícia por administração de insulina, os níveis de peptídeo-C e proinsulina estão

7
suprimidos. Após o diagnóstico bioquímico de insulinoma, deve-se localizar o tumor.
Entre os métodos não invasivos incluem a ultrasonograia abdominal, tomografia
computadorizada, ressonancia magnética. Esses métodos detectam cerca de 85% dos
insulinomas. Testes invasivos incluem a ultrasonografia endoscópica e arteriografia
pancreática com injeção de cálcio. Entretanto, resultados negativos não excluem o
diagnostico, uma vez que insulinomas podem ser menores que 1 cm. Nesses casos,
com a US intraoperatória obtêm-se altas taxas de localização.

No teste da refeição mista amostras de sangue são coletadas antes da refeição e a

cada 30 minutos por um período de 5 horas. Como padronização para interpretação
do teste não foi estabelecida, utilizam-se os mesmos critérios do teste do jejum
prolongado. Teste oral de tolerância a glicose não deve ser usado na avaliação de
hipoglicemia pós prandial (2).

3. Hipoglicemia nos individuos com diabetes mellitus

3.1 . A hipoglicemia é um dos maiores fatores limitantes no tratamento do diabetes

mellitus do tipo 1 e do tipo 2. A hipoglicemia no diabetes mellitus é fundamentalmente
o resultado do tratamento da hiperglicemia que aumenta os niveis de insulina e
diminui a glicemia. Estes tratamentos incluem a própria insulina administrada ou
secretagogos de insulina tais como as sulfonilureas e as glinidas. A classificação da
hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus está na Tabela 4, os fatores de risco
relacionados a essa hipoglicemia na Tabela 5 e as frequências de hipoglicemia nos
dois principais tipos de DM na Tabela 6.

8
Tabela 4. Classificação da Hipoglicemia em individuos com Diabetes Mellitus

(ADA Workgroup)(23).

Tabela 5. Fatores de Risco para Hipoglicemia no Diabetes Mellitus (23)

Tabela 6. Frequência de episódios de hipoglicemia no Diabetes Mellitus do Tipo1 e do

Tipo 2.(20,21 e 22).
9
Tipo de DM / Frequência de Tipo 1 Tipo 2
Episódios de Hipoglicemia
Qualquer 4300 /100 pacientes - ano 1600 / 100 pacientes -ano
Grave 115 / 100 paciente- ano 35 /100 pacientes - ano
Grave que precisam auxilio 100% 40%
medico

3.2. Hipoglicemia associada a Insuficiência autonomica(Hypoglycemia Associated

Autonomic Failure-HAAF).

O comprometimento da resposta autonomica pode levar a redução ou falta de

resposta dos mecanismos contrareguladores contra a hipoglicemia. Nos pacientes
com HAAF o limiar da glicemia para os sintomas autonomicos estão bem reduzidos.
Por outro lado a exposição persistente a hipoglicemia iatrogênica leva a progressão da
HAAF. Em algumas situações o primeiro sintoma/ sinal da hipoglicemia pode ser a
convulsão ou perda de consciência. Um resumo da patogênese da HAAF esta na Figura
3.

Figura 3. Patogenese da Hipoglicemia Associada a Insuficiência Autonomica (HAAF)

(Ref.18)

10
3.3. Hipoglicemia noturna.

Aproximadamente metade de todos os episódios de hipoglicemia grave ( necessitam

de auxilio externo) ocorre durante o sono, mas a hipoglicemia noturna
frequentemente é assintomatica e não reconhecida. A redução da resposta
contrareguladora á hipoglicemia durante o sono pode explicar porque alguns episódios
são indetectaveis e mais prolongados e modifica resposta cardiovascular. A morbidade
e mortalidade associada com a hipoglicemia noturna é bem superior a estimada e
leva a convulsôes, coma e eventos cardiovasculares. As arritmias cardíacas que
ocorrem durante a hipoglicemia noturna inclue a bradicardia e batimentos ectópicos
que podem provocar arritmias perigosas. Os mecanismos propostos para a associação
entre hipoglicemias e arritmias durante o dia e dutante a noite estão resumidos na
Figura 4.(24)

Figura 4. Mecanismos propostos para associação entre hipoglicemia e arritimias

durante o dia e durante a noite.(24)

11
3.4. Prevenção da Hipoglicemia no DM.As recomendações para prevenção da
hipoglicemia no DM estão na Tabela 6.

Tabela 6 . Recomendações do International Hypoglycaemia Study Group.(Ref.25).

Tratamento:

A hipoglicemia pode ocasionar lesão cerebral irreversível e o seu tratamento deve ser
iniciado o mais breve possível. O manuseio da hipoglicemia compreende o tratamento
agudo para prevenir o dano neurológico; a manutenção da terapia para prevenir a sua
recorrência e a identificação e tratamento da causa da hipoglicemia (15).

Deve-se, inicialmente obter amostra de sangue para avaliação laboratorial da glicemia

e; se a causa da hipoglicemia não for conhecida armazenar o soro para dosagens
laboratoriais futuras. Se o paciente estiver consciente deve ingerir 15-20 gramas de
glicose (na forma de sachê de glicose, sucos ou refrigerante não dietético) a cada 15
minutos ate a resolução da hipoglicemia (2, 5). Quando a glicemia retornar ao normal
o individua deve fazer um lanche para prevenir a recidiva da hipoglicemia. No paciente
que não apresenta condições para ingerir alimentos, com hipoglicemia grave, em
ambiente hospitalar, deve-se administrar 25-50 ml de glicose 50% EV. Em pacientes
com desnutrição ou alcoolismo crônico, antes de iniciar o tratamento com glicose
deve-se administrar um bolus de 1-2 mg/kg de tiamina (vitamina B1) EV para se evitar
a encefalopatia de Wernicke (5). Em pacientes com hipoglicemia grave, fora do
12
ambiente hospitalar, administrar 1 mg de glucagon via IM ou SC. O uso de glucagon
também pode ser útil quando o acesso intravenoso é difícil; lembrando que o mesmo
não é efetivo em pacientes com estoques depletados de glicogênio como no jejum
prolongado , insuficiência hepática, hipoglicemia induzida pelo álcool ou insuficiência
adrenal (5).

A resposta a administração de glicose EV é rápida e o paciente deve recobrar a

consciência em 5-10 minutos, e se não houver melhora dos sintomas ou do grau de
consciência em 10-15 minutos considerar outros diagnósticos. Dependendo da causa
da hipoglicemia é necessário manter infusão de glicose a 10% para evitar sua
recorrência. Alimentação deve ser providenciada assim que o paciente tenha
condições de ingerir com segurança. Octreotide tem sido usado para tratar
hipoglicemia induzida por sulfonilurea. A hospitalização pode ser necessária em alguns
casos, geralmente para observação dos sintomas neurológicos, sendo mais frequente
em diabéticos em uso de insulina; em pacientes com alcoolismo crônico ou doenças
psiquiátricas (16).

Após a estabilização do paciente medidas devem ser feitas para identificar e tratar a
causa da hipoglicemia. A abordagem para o tratamento depende da etiologia da
hipoglicemia. A hipoglicemia induzida por medicações melhora com a suspensão da
medicação. Em tumores de células não β, as opções terapêuticas são cirurgia,
radioterapia ou quimioterapia para redução de massa e controle dos sintomas. GH,
glicocorticosteroide ou octreotide podem aliviar a hipoglicemia nesses pacientes.

No insulinoma benigno e único, a terapia de escolha é a enucleação do tumor, quando

possível. Para os tumores anatomicamente impossíveis de enucleação, a
pancreatectomia parcial ou pancreatoduodenectomia estão indicadas. Nas doenças
metastáticas ou nos casos em que a cirurgia é contraindicada ou malsucedida, o
tratamento medicamentoso está indicado com diazóxido (150 a 200 mg/dia, VO, em 2
a 3 tomadas, até 400 mg/dia), análogos da somatostatina (Octreotide-LAR® 20 mg, IM,
mensalmente) ou inibidores da mTOR (Rapamicina).

Em pacientes com hipoglicemia pós-bypass gástrico e na SHPNI, a melhora da

sintomatologia pode ser obtida diminuindo-se a ingestão de carboidratos ou com o
uso de diazóxido, Octreotide-LAR®, acarbose ou bloqueadores de canais de cálcio; e,
na falha destes, deve-se considerar o tratamento cirúrgico (pancreatectomia parcial).

O tratamento das hipoglicemias auto-imunes não é padronizado. Na hipoglicemia

autoimune por anticorpo anti-insulina, remissão espontânea pode ocorrer 3-6 meses
após o diagnostico. Recomendam-se refeições frequentes, pequenas com baixa
quantidade carboidratos. Adicionalmente corticoides, diazoxido ou octreotide
demonstraram benefícios (12). Na hipoglicemia por anticorpo anti-receptor, a terapia
13
é baseada no uso de corticosteroides e agentes imunossupressores. Altas doses de
corticoides mostraram-se efetivas revertendo a hipoglicemia geralmente dentro de 24
horas, antes de mudanças nos títulos dos anticorpos anti-receptor (13).

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