Leishmaniose visceral 

: avanços recentes
em diagnósticos e regimes de tratamento
Pontos chave

Avanços diagnósticos recentes incluem o desenvolvimento de testes de

diagnóstico rápido.
•
Os testes moleculares funcionam bem, inclusive no sangue periférico.
•
A anfotericina B lipossomal é segura e eficaz na maioria das regiões.
•
A terapia combinada está cada vez mais sendo explorada.
•
Os pacientes imunossuprimidos requerem estratégias diagnósticas e
terapêuticas adaptadas.

Introdução
A leishmaniose visceral (LV) é uma infecção disseminada
por protozoário causada por Leishmania donovani eLeishmania
infantum. 1 Excepcionalmente, espécies dermatotrópicas podem visceralizar e
causar LV, principalmente em pacientes imunossuprimidos. A transmissão
ocorre através da picada de flebotomíneos. A transfusão de sangue , o uso de
drogas intravenosas, o transplante de órgãos e os acidentes congênitos e
laboratoriais constituem modos de transmissão excepcionais. A forma
zoonótica, causada por L infantum, ocorre na bacia do Mediterrâneo, China,
Oriente Médio e América do Sul e tem como principal reservatório o cão. A
forma antroponótica, causada por L donovani é prevalente na África oriental,
Bangladesh, Índia e Nepal. 1 Globalmente, estima-se que 500.000 novos casos
ocorram anualmente. Atualmente, o subcontinente indiano e a África oriental
carregam mais de 70% da carga de LV.
O parasita existe em 2 formas. A forma promastigota é encontrada no vetor; a
forma amastigota é encontrada no hospedeiro e tem como alvo o sistema
retículo-endotelial em vários tecidos, infiltrando-se predominantemente no
baço, medula óssea, fígado e nódulos linfáticos. O espectro da doença varia
de infecção assintomática a doenças com risco de vida. A ativação de
macrófagos e uma resposta de célula T helper tipo 1 (Th1) intacta contribuem
para o controle imunológico. Consequentemente, a imunossupressão é um
forte fator de risco para LV. Mais comumente, o período de incubação para
VL sintomático varia de 2 a 6 meses. Parasitas viáveis podem persistir por
décadas, mesmo após tratamento aparentemente bem-sucedido e, no caso de
imunossupressão, reativam-se e causam doenças. As manifestações típicas
incluem febre crônica, perda de peso e hepatoesplenomegalia ,
com pancitopenia no exame de sangue. Sem tratamento, a VL é quase
universalmente fatal. Após o tratamento aparentemente eficaz da LV causada
por L. donovani , pode desenvolver-se leishmaniose dérmica pós-
calazar (PKDL), uma erupção cutânea crônica. Enquanto 25% a 50% dos
pacientes no Sudão desenvolvem PKDL, é claramente menos comum e ocorre
mais tempo após o tratamento no subcontinente indiano. 4

Ferramentas e estratégias de diagnóstico atuais

Diagnóstico Parasitológico Direto (Microscopia / Cultura)

Tradicionalmente, a visualização direta do parasita por meio de microscopia

(após a coloração de Giemsa) ou cultura em amostras invasivas (baço, medula
óssea ou aspirado de linfonodo ou biópsia hepática) tem sido o diagnóstico
padrão ouro ( Fig. 1 ).  Aspiração do baço é feita rotineiramente apenas na
África oriental e no subcontinente indiano, enquanto a aspiração da medula
óssea é mais comumente feita na Europa, Brasil e Estados Unidos. 1 Embora a
especificidade seja alta, a sensibilidade não é perfeita, com o melhor
desempenho para aspirados do baço (93% –99%), seguido por aspiração /
biópsia da medula óssea (53% –86%). A aspiração de linfonodos tem uma
sensibilidade razoável (53% -65%), mas linfonodos aumentados são
relativamente raros em pacientes com LV, exceto no Sudão. O diagnóstico
correto requer uma equipe bem treinada, o que é mais desafiador para países
onde a LV é observada apenas excepcionalmente. A cultura aumenta ainda
mais a sensibilidade na microscopia, mas é incômoda e feita apenas em
laboratórios selecionados. Embora a microcultura dê resultados mais rápidos,
isso geralmente ainda leva a um atraso no diagnóstico de vários dias (a
semanas). Microscopia ou cultura em amostras não invasivas
(sangue periférico , crosta inflamatória , células mononucleares do sangue
periférico [PBMCs]) também foram avaliadas. Embora a microscopia nessas
amostras tendesse a ter uma sensibilidade baixa, a microcultura usando buffy
coat e PMBCs teve uma sensibilidade de 85% e 91%, respectivamente, em um
estudo indiano, com resultados disponíveis em 5 a 15 dias e 3 a 7 dias,
respectivamente. 7 , 9

Fig. 1 . Leishmania amastigotas ( pequenos corpos roxos ) no tecido do baço de

um paciente com leishmaniose visceral (Gondar, Etiópia). As setas vermelhas
mostram o cinetoplasto e as setas pretas mostram o núcleo marginalizado.

Sorologia

Historicamente, vários métodos sorológicos têm sido usados, incluindo o

ensaio imunoenzimático (ELISA), o teste de anticorpos fluorescentes
indiretos (IFAT), o ensaio de hemaglutinação indireta (IHA) e
o immunoblotting , usados predominantemente em países de alta
renda. Embora o desempenho varie entre os estudos, metodologia e antígeno
usados, a maioria deles combina uma sensibilidade razoável (80% –100%),
com uma especificidade razoável (80% –100%). Com o advento de novos
testes, alguns deles raramente são usados na prática rotineira. Embora
os antígenos parasitas inicialmente brutos tenham sido usados principalmente
para o diagnóstico sorológico , várias proteínas recombinantes foram
avaliados mais recentemente. Atualmente, em laboratórios de diagnóstico de
referência norte-americanos, o teste de diagnóstico rápido rK39 (RDT),
ELISA sobre antígeno bruto e / ou o teste de aglutinação direta (DAT) estão
em uso. Na América Latina e na Espanha, o IFAT continua em uso, mas
outros testes como o rK39 RDT / ELISA e DAT estão cada vez mais sendo
estudados com resultados promissores. 12,13,14,15

Desenvolvimento de teste de diagnóstico rápido e ensaio imunoenzimático contra

proteínas recombinantes

Um passo importante foi o desenvolvimento do RDT baseado em rK39. A

proteína K39 contém 39 aminoácidos originados de uma região
de cinesina altamente conservada de uma cepa brasileira de L infantum /
chagasi . Este teste barato e fácil de usar tem um bom desempenho no
subcontinente indiano e constitui a base do atual programa regional de
eliminação de LV. Em uma revisão sistemática recente, a sensibilidade do
rK39 RDT no subcontinente indiano foi estimada em 97%, enquanto foi de
apenas 85% na África oriental. Valores intermediários foram relatados na
América Latina ( Tabela 1 ). Na Europa, os dados limitados disponíveis
sugerem sensibilidade relativamente baixa (83%) em pacientes negativos ao
vírus da imunodeficiência humana (HIV). É importante ressaltar que o
desempenho do rK39 RDT varia em certa medida de acordo com a marca
utilizada, contribuindo para a heterogeneidade observada entre os
estudos. Apenas 2 RDTs baseados em rK39 são suficientemente validados
para uso clínico: o Kalazar Detect (Inbios, Seattle, WA) e o IT-LEISH
(BioRad, Marnes-la-Coquette, França).
Tabela 1 . Visão geral da literatura importante sobre o desempenho do teste de
diagnóstico rápido rK39 e teste de aglutinação direta para pacientes que não
possuem o vírus da imunodeficiência humana em diferentes regiões endêmicas
da leishmaniose visceral
Teste País / Região Sensibilidade (%) Especificidade (%) Comente
(intervalo de (intervalo de confiança
confiança de 95%) de 95%)
rK39 RDT
 Meta-análise subcontinente 97 (90–99.9) 90.2 (76.1–97.7) Várias marcas
Cochrane (2014)  indiano
África oriental 85.3 (74.5–93.2) 91.1 (80.3–97.3) Várias marcas
Brazil 88–94 91–100 Variedade em três
estudos; sem
estimativa combinada
 Estudo Índia 98.8 (96.5–99.6) 97.6 (94.8–98.9) DiaMed IT LEISH
 Teste País / Região Sensibilidade (%) Especificidade (%) Comente
(intervalo de (intervalo de confiança
confiança de 95%) de 95%)
multicontinente 99.6 (97.8–99.9) 96.0 (92.8–97.8) Kalazar Detect
WHO-TDR (2012) 
África oriental 87.2 (82.5–90.8) 96.4 (93.3–98.1) DiaMed IT LEISH
67.6 (61.6–73.1) 90.8 (86.6–93.8) Kalazar Detect
Brazil 92.0 (87.8–94.8) 95.6 (92.2–97.5) DiaMed IT LEISH
84.7 (79.7–88.7) 96.8 (93.9–98.4) Kalazar Detect
 Europa: maior estudo - Espanha 83.1 (75.1–91.2) 100 (99.8–100) Kalazar Detect
(2018)  Estudo de controle de
caso
QUE
 Revisão sistemática subcontinente 97.1 (94.9–98.4) 95.1 (88.1–98.5) Sem estimativas
(2006)  indiano combinadas para o
Brasil
África oriental 93.2 (89.1–95.8) 96.1 (89.2–98.6)
 Brasil - abrangem 3 90–99 88.6–98.1 —
estudos 13 , 14 , 15
 Europa: maior estudo - Espanha 84.2 (76.3–92.1) 86.3 (81.7–90.9) Estudo de controle de
(2018)  caso

Abreviatura: TDR, o programa especial para pesquisa e treinamento em doenças tropicais.

O rK28 RDT desenvolvido mais recentemente manteve alta sensibilidade no
subcontinente indiano e também apresentou sensibilidade melhorada (acima
de 95%) na África oriental. 19 , 20 , 21 , 22 Os dados da América Latina
permanecem limitados. Várias outras proteínas recombinantes foram avaliadas
(por exemplo, rKE16 e rK26), mas geralmente não superaram os testes de
rK28 ou rK39, pelo menos não em todos os continentes. 18 , 24

O teste de aglutinação direta

O DAT foi desenvolvido como um teste sorológico que poderia ser

implantado em áreas endêmicas de LV com infraestrutura laboratorial
limitada. Como a maioria dos testes que usam antígenos parasitários inteiros,
o teste pode ser falso positivo (geralmente com títulos baixos) em uma série
de outras doenças, como doença de Chagas , brucelose e malária. 
Os dados sugerem boa sensibilidade e especificidade no subcontinente indiano
e no Brasil (ver Tabela 1 ). 13 , 14 , 15 , 26 , 27 Na África oriental, o DAT
também foi considerado substancialmente mais sensível do que o rK39
RDT. Os dados da Europa são limitados, mas o maior e mais recente estudo
sugeriu apenas uma precisão diagnóstica moderada. Uma das desvantagens é a
incubação noturna, impossibilitando o resultado no mesmo dia.
Os testes sorológicos têm a desvantagem de poderem ser positivos em
pacientes com infecção assintomática por Leishmania ou naqueles com
história de LV (impossibilitando o diagnóstico de recidiva de LV). Isso
alimentou o interesse em testes não invasivos que detectam diretamente
componentes do parasita.

Testes de antígeno de urina

Existe 1 teste de antígeno de látex comercialmente disponível (KAtex, Kalon

Biological, Reino Unido). Embora em uma meta-análise Cochrane, a
especificidade foi alta (93%), a sensibilidade foi baixa
(64%). Consequentemente, atualmente raramente é usado na prática clínica. A
sensibilidade foi ligeiramente melhor (84% –86%) em pacientes com
HIV. 28 , 29 Vários novos testes de antígeno de urina foram desenvolvidos
em formato ELISA, mostrando melhor sensibilidade. Os RDTs disponíveis
comercialmente com base nesses antígenos ainda não estão
disponíveis. Potencialmente, os testes de antígeno podem ser valiosos como
um teste de cura.

Testes Moleculares

Os testes moleculares estão cada vez mais em uso para o diagnóstico de

LV. Uma revisão sistemática recente demonstrou alta sensibilidade (> 95%)
da reação em cadeia da polimerase (PCR) em amostras de medula óssea,
sangue periférico ou camada leucocitária, sem diferenças claras no
desempenho no sangue entre L. donovani na Ásia e África oriental e L.
infantum em o Mediterrâneo. Os dados sobre PCR no sangue de casos
infectados por L infantum na América Latina eram limitados, mas sugerem
um desempenho semelhante neste continente. Da mesma forma, os dados
limitados sobre PCR em tempo real sugerem desempenho comparável ao PCR
convencional. A PCR no sangue pode, portanto, ser um primeiro passo não
invasivo interessante na investigação diagnóstica. No entanto, a especificidade
foi baixa (63% -76%) nos estudos mais bem desenhados ( Tabela 2 ). Por
outro lado, isso poderia indicar um padrão ouro subótimo usado (com casos
verdadeiros sendo perdidos); por outro lado, também indica que em áreas
endêmicas uma proporção substancial de indivíduos sem VL são PCR
positivos ( infecção assintomática por Leishmania ). Isso indica que um teste
positivo deve ser interpretado em combinação com uma definição sólida de
caso clínico e, de preferência, outros testes, como a sorologia. Altas cargas de
parasitas na PCR quantitativa dão peso adicional ao diagnóstico de LV.
Tabela 2 . Estimativas agrupadas de uma meta-análise do desempenho
diagnóstico de métodos moleculares para diagnosticar a leishmaniose visceral
Tipo de estudo e Número de Sensibilidade (intervalo de Especificidade (intervalo de
amostra estudos confiança de 95%) confiança de 95%)
Todos os estudos (controle de caso e estudos consecutivos combinados
 Sangue PCR 19 93.1 (90.0–95.2) 95.6 (87.0–98.6)
 Medula óssea PCR 8 95.3 (91.0–97.6) 92.6 (59.3–99.1)
Estudos consecutivos
 Sangue PCR 4 92.3 (88.4–94.9) 63.3 (53.9–71.8)
 Medula óssea PCR 5 95.8 (80.0–98.6) 76.4 (46.3–92.4)
HIV / VL - todos os estudos combinados
 Células buffy coat 4 93.1 (83.3–97.3) 96.9 (58.2–99.9)
PCR
 Medula óssea PCR 5 96.6 (59.2–99.8) 96.6 (80.7–99.5)

Adaptado de de Ruiter CM, van der Veer C, Leeflang MM, et al. Ferramentas moleculares para o
diagnóstico da leishmaniose visceral: revisão sistemática e meta-análise da precisão dos testes
diagnósticos. J Clin Microbiol 2014; 52 (9): 3152; com permissão.
Para permitir a implementação em configurações de campo, a amplificação
isotérmica mediada por loop (LAMP) foi explorada. Como a precisão parece
comparável aos métodos convencionais, os testes moleculares provavelmente
serão cada vez mais usados em áreas endêmicas com recursos
limitados. 22 , 31 , 32 , 33 Ambos os testes qualitativos e quantitativos
também estão sendo avaliados para avaliar a cura, pois geralmente tornam-se
negativos após o tratamento. 
Embora o diagnóstico e o tratamento variem de acordo com a origem
geográfica do paciente e a espécie causadora, a identificação da espécie
raramente é necessária para o manejo do paciente, a menos que haja
sobreposição geográfica de L infantum e donovani (o que é incomum), há
dúvidas sobre a região exata de exposição (por exemplo, exposição em
diferentes regiões), ou em indivíduos imunossuprimidos nos quais espécies
que não causam LV podem visceralizar (por exemplo, L tropica ). A
identificação das espécies é normalmente feita por eletroforese enzimática ou,
cada vez mais, por métodos moleculares. No entanto, existe uma gama de
métodos moleculares disponíveis, potencialmente levando a resultados
variáveis entre os laboratórios.

Diagnóstico de Leishmaniose Visceral em Pacientes

Imunocomprometidos

O diagnóstico de LV em pacientes imunocomprometidos (particularmente

pacientes com HIV) pode ser desafiador por várias razões. Em primeiro lugar,
as apresentações atípicas não são incomuns, em que os parasitas são
encontrados apenas em locais atípicos (por exemplo, úlceras intestinais, orais)
e, consequentemente, a aspiração da medula óssea ou do baço pode ser
negativa. Em segundo lugar, os testes sorológicos tendem a ser menos
sensíveis em pacientes imunocomprometidos.  Portanto, os resultados
negativos devem ser interpretados com cuidado, e o uso de mais de um teste
sorológico, se disponível, pode ser útil. Em uma meta-análise de 2013, DAT e
Western blotting foram os testes sorológicos de melhor desempenho ( Tabela
3 ). No entanto, os autores (Cota e colegas) reconheceram que as evidências
gerais ainda são limitadas. Por exemplo, para DAT, havia apenas 4 estudos no
total, e nenhum estudo do subcontinente indiano ou da América Latina foi
incluído. Todos os estudos incluídos em IFAT, Western blotting e ELISA
eram da Europa. Apenas 2 estudos sobre o rK39 RDT foram incluídos (1 da
Índia, 1 da Etiópia).
Tabela 3 . Acurácia diagnóstica para leishmaniose visceral de testes sorológicos e
moleculares em pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana em
uma revisão sistemática
Teste Número de estudos de Sensibilidade combinada no Especificidade combinada no
sensibilidade / modelo de efeitos aleatórios modelo de efeitos aleatórios
especificidade (%); Intervalo de confiança de (%); Intervalo de confiança de
95% 95%
Sorológico
 QUE 4/3 81 (61–95) 90 (66–100)
 IFAT 21/4 51 (43–58) 93 (81–99)
 rK39 RDT 2 NA NA
 ELISA 5/3 66 (40–88) 90 (77–98)
 Western 8/4 84 (75–91) 82 (65–94)
Blotting
 Teste Número de estudos de Sensibilidade combinada no Especificidade combinada no
sensibilidade / modelo de efeitos aleatórios modelo de efeitos aleatórios
especificidade (%); Intervalo de confiança de (%); Intervalo de confiança de
95% 95%
Molecular
 PCR de 8/3 92 (83–98) 96 (80–100)
sangue
total
 Medula 3/0 98 (93–100) NA
óssea PCR

Abreviatura: NA, não disponível (nenhum ou poucos estudos disponíveis).

Dados de Cota GF, de Sousa MR, de Freitas, et al. Comparação de testes parasitológicos,
sorológicos e moleculares para leishmaniose visceral em pacientes infectados pelo HIV: um estudo
transversal do tipo retardado. Am J Trop Med Hyg 2013; 89 (3): 570–7.
Desde então, vários estudos interessantes sobre o rK39 RDT e DAT em
pacientes com HIV foram publicados. Um estudo do Brasil relatou no rK39
RDT (sensibilidade: 45,6% -46,2%; especificidade: 97,0% -98,4%), DAT
(sensibilidade: 87,8% -89,7%; especificidade: 82,3% -86,4%) e IFAT
(sensibilidade : 60,9% –61,5%; especificidade: 87,1% –89,5%). A melhor
sensibilidade do DAT em comparação com o rK39 RDT em pacientes com
HIV está de acordo com as observações na África oriental (DAT: 89%, rK39:
77%). 36 Observações semelhantes foram feitas recentemente na Europa
avaliando DAT (sensibilidade 91,3%, especificidade 83,3%) e rK39 RDT
(sensibilidade: 67,3%, especificidade: 100%). A sensibilidade justa de DAT
estaria, portanto, contribuindo para descartar VL; a melhor especificidade do
rK39 RDT seria útil para confirmar VL.
Em condições imunossupressoras não HIV , os testes sorológicos parecem ser
menos comprometidos. Em uma revisão sistemática, a sensibilidade da RIFI
foi de 93% em pacientes transplantados, mas apenas 48% em pacientes com
HIV. 37 A mesma revisão sugeriu uma sensibilidade da microscopia na
aspiração de medula óssea de 81% em pacientes com HIV e 98% em
pacientes transplantados.
Na meta-análise de Cota e colaboradores, métodos moleculares superaram
claramente os métodos sorológicos, com PCR em sangue total e medula óssea
apresentando alta sensibilidade. Em uma meta-análise mais recente, a PCR na
medula óssea e na crosta inflamatória apresentou alta sensibilidade em
pacientes com HIV (ver Tabela 2 ). Devido à escassez de estudos (de
qualidade), nenhuma estimativa agrupada sobre o sangue periférico foi
fornecida nesta revisão. Quanto à microscopia de sangue periférico, o uso de
leucocitose ou PBMCs foi considerado relativamente sensível em pacientes
com HIV; a sensibilidade atingiu 56% com PBMCs, em comparação com
29% em pacientes HIV-negativos. 
A PCR também foi proposta para avaliar a resposta ao tratamento e para a
previsão ou detecção precoce de recidiva. É importante ressaltar que o DNA
de leishmania pode ser detectado em pacientes com HIV após o tratamento,
sem significado clínico, indicando que se deve ter cuidado para diagnosticar
recidiva de LV apenas em um teste de PCR positivo. Por esse motivo, foram
propostos limiares quantitativos de carga parasitária por PCR, prevendo
recidiva. No entanto, eles são altamente dependentes do protocolo de PCR
específico usado e, portanto, podem não ser facilmente generalizáveis. No
entanto, o aumento progressivo dos níveis de PCR após o tratamento bem-
sucedido deve aumentar a preocupação sobre (o risco de) recidiva de LV.

Abordagem de Diagnóstico

A investigação diagnóstica deve levar em consideração a (provável) origem

da infecção por Leishmania , especialmente se o teste de rK39 for feito, e
a imunocompetência do paciente. Se as amostras invasivas não tiverem que
ser coletadas para outras indicações (por exemplo, para descartar condições
hematológicas), uma abordagem passo a passo pode ser feita em que o teste
inicial com PCR e sorologia (1 ou 2 testes diferentes) em sangue periférico (e
possivelmente complementado com microscopia e / ou
cultura). Particularmente em pacientes imunocomprometidos, o uso de mais
de um teste sorológico pode ser útil. Se o diagnóstico não puder ser descartado
ou confirmado com segurança, o teste invasivo com PCR e microscopia (e
possivelmente cultura) é feito em amostras de tecido (por exemplo, medula
óssea, nódulos linfáticos). Resultados de teste duvidosos, como resultados
positivos de baixo nível em sorologia e PCR (se quantitativos), também
seriam uma indicação para teste invasivo. Na verdade, como a especificidade
de alguns testes é subótima, nem todo Leishmania positivoteste é igual a VL,
mas as probabilidades do pré-teste junto com os resultados de vários testes
devem ser integrados para chegar a uma alta probabilidade de descartar ou
descartar a doença. Em caso de alta suspeita clínica com testes iniciais
de Leishmania negativos , a repetição dos testes também foi considerada útil
(com uma aspiração de medula óssea negativa inicial sendo positiva quando
repetida).
Para pacientes que apresentam uma possível recidiva de LV, os testes
sorológicos são inúteis, pois os anticorpos permanecem positivos por períodos
prolongados após o tratamento de LV. PCR (idealmente quantitativo) e testes
parasitológicos diretos são valiosos aqui.

Atualização do tratamento da leishmaniose visceral

A LV sintomática não tratada é quase sempre fatal. Assim, todos os pacientes
sintomáticos com LV precisam de tratamento com drogas
antileishmania. Também podem ser necessários medicamentos auxiliares
adicionais e outros cuidados de suporte. A eficácia dos medicamentos
antileishmania varia com o estado imunológico do hospedeiro e a localização
geográfica onde a infecção por Leishmania foi adquirida. Assim, as
recomendações de tratamento baseiam-se nesta classificação. Até o momento,
a anfotericina B lipossomal (L-AmB) e a miltefosina são os únicos
medicamentos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration) para o
tratamento de LV ( Tabela 4 ).
Tabela 4 . Resumo de drogas antileishmania
Drogas e mecanismo de ação Regime Marketing a Eficácia Toxicidade Monitoram
Clínica to
Pentavalente 20 mg / kg GlaxoSmithKli 35% –95% Freqüente, potencialmente Linha de ba
antimoniais iv ou im ao ne (Pentostam) (dependen grave; toxicidade cardíaca, e semanal,
• dia por 28- Sanofi Aventis do da área pancreatite, Nephro + CBC,
Mecanismo 30 d (Glucantime) geográfica) hepatotoxicidade transamina
virtualmente Disponível via lipase,
desconhecido; inibição CDC nos EUA amilase,
de várias vias e Programa de creatinina
metabólicas levando à acesso especial sérica,
síntese de no Canadá potássio e
macromoléculas ECG
(DNA, RNA,
proteínas) prejudicada
A 0,75-1 mg / Bristol-Myers > 97% de Linha de ba
anfotericina B desoxic kg iv para Squibb todas as Reações frequentes relacion e creatinina
olato 15-20 doses (Fungizone®) regiões adas à infusão, sérica
• (diariamente nefrotoxicidade, semanal,
Inibidor de membrana ou em dias hipocalemia (cuidados BUN, potá
plasmática alternados) internos necessários) e urinálise
 Drogas e mecanismo de ação Regime Marketing a Eficácia Toxicidade Monitoram
Clínica to

Anfotericina B liposso 10-30 mg / Gilead via Europa e Incomum e Bases de

mal kg dose Astellas Ásia:> leve; Nefrotoxicidade creatinina
• total (Ambisome) 95%; mais sérica,
Inibidor de membrana iv; geralmen FDA aprovou baixo na nitrogênio
plasmática te 3-5 mg / The Liposome África ureico no
• kg / dose company Oriental e sangue e
Maior distribuição nos Dose (Abelcet) Não no Brasil potássio
tecidos, meia-vida única (10 FDA aprovado (dose mais
mais longa, menos mg / kg) na para VL alta
toxicidade Índia necessária)
Miltefosine 2–2,5 mg / Knight Ásia:> Comum, geralmente leve e Basal e
• kg / d por Therapeutics 90%, mas transitório; gastrointestinal funções
Fármaco via oral (Impavido) via a taxa de (20% –55%), Nefro + hepáticas e
alquilfosfocolina, inibe diariamente Profounda nos recaída hepatotoxicidade renais
as vias de sinalização ao longo de Estados está Possivelmente teratogênica semanais.
intracelular e a 28 d (apenas Unidos, via aumentand Teste de
membrana plasmática Índia) Programa de o gravidez an
Acesso África: do tratamen
Especial no estudo de
Canadá campo
aprovado pela único
FDA (93% em
pacientes
não HIV
Paromomicina 15 mg / kg IOWH / Gland Ásia: 95% Linha de ba
Sulfato por via Pharma (Índia) Nefrotoxicidade incomum e função re
• intramuscul África: 15 Ototoxicidade semanal e
Droga ar ao dia por mg / kg: Hepatotoxicidade audiometri
aminoglicosídeo, inibe 21 d (apenas 64% Injeções dolorosas
a síntese de proteínas Índia) (Sudão
<50%)
20 mg /
kg: 80%
(Sudão)

Abreviatura: CBC, hemograma completo.

a
Titular da autorização de introdução no mercado.

Tratamento da leishmaniose visceral em hospedeiros imunocompetentes

L-AmB é atualmente o medicamento antileishmania de primeira linha

recomendado com base nos dados de eficácia disponíveis de diferentes regiões
endêmicas de LV do mundo. O regime de dosagem aprovado pela FDA é de 3
mg / kg / d por via intravenosa nos dias 1 a 5, 14 e 21 (dose total, 21 mg /
kg). Um grande estudo de coorte retrospectivo na Índia mostrou uma taxa de
cura inicial de 99% com 20 mg / kg de L-AmB com bom perfil de segurança e
baixas taxas de recidiva e PKDL. O uso de L-AmB em dose única (10 mg /
kg) também se mostrou eficaz, com taxa de cura superior a 95%, e é utilizado
no programa nacional de eliminação da leishmaniose na Índia.  A maior parte
da experiência para L infantumregiões de transmissão vieram da área da bacia
do Mediterrâneo que demonstrou boa eficácia e segurança. Infelizmente, a
eficácia do L-AmB na África Oriental e no Brasil foi menor do que o
esperado, e doses mais altas podem ser necessárias (30–40 mg /
kg). 42 , 46 , 47 , 48 Embora a dose alta tenha implicações de custo para a
maioria das regiões endêmicas, L-AmB continua a ser a escolha preferida por
sua segurança e regime curto.
Os antimoniais continuaram a ser eficazes em todas as regiões endêmicas de
LV, exceto no subcontinente indiano (Bihar e regiões vizinhas), onde a
suscetibilidade do parasita aos antimoniais diminuiu. Ensaios multicêntricos
na África oriental mostraram alta eficácia e diminuição das taxas de
hospitalização com terapia combinada de antimoniais
e paromomicina . 49 , 50 Assim, a combinação de estibogluconato de sódio 20
mg / kg por via intravenosa ou intramuscular e paromomicina 15 mg / kg por
via intramuscular, ambos por 17 dias, é recomendada como o regime de
primeira linha preferido por 30 dias de antimonial sozinho para LV nesta
região. No entanto, ambos os medicamentos estão associados a vários efeitos
adversos graves e ainda requerem hospitalização prolongada em comparação
com o regime L-AmB.
Outros agentes antileishmania alternativos são a miltefosina, o único fármaco
antileishmania oral disponível em uso até o momento, e a
paromomicina. Embora essas drogas também tenham se mostrado altamente
eficazes no subcontinente indiano como monoterapia , o rápido surgimento e
disseminação da resistência são preocupações. O uso desses medicamentos em
regimes de combinação ajudou a superar o desafio e manter sua eficácia. Uma
terapia de combinação sequencial de anfotericina B lipossomal (5 mg / kg
dose única) seguida por 10 dias de 11 mg / kg / d de paromomicina ou 7 dias
de 50 mg / kg / d miltefosina foi considerada altamente eficaz (98% - 99%) e
seguro, 52 , 53e agora estão incluídos nas recomendações da Organização
Mundial da Saúde (OMS) para o subcontinente indiano. 51 As experiências
limitadas com esses medicamentos na África oriental mostraram menor
eficácia, desempenho variável e necessidade de doses mais
altas. 54 , 55 , 56 A dosagem linear de miltefosina com base no peso corporal
apresentou menor concentração sérica no estado estacionário e foi associada a
maior falha do tratamento em crianças. A dosagem alométrica resulta em
concentração ótima em estado estacionário em adultos e crianças e é o
algoritmo de dosagem preferido para a miltefosina. 
Cerca de 5% a 10% dos casos primários de LV podem não apresentar resposta
ou recidiva após alguns meses do tratamento inicial. Pacientes sem resposta e
recidivantes podem ser tratados prolongando a duração da terapia,
aumentando a dose de L-AmB ou mudando para medicamentos
alternativos. O uso de anfotericina convencional tem diminuído ao longo do
tempo devido a sua alta nefrotoxicidade e hipocalemia . A
pentamidina também difere do uso rotineiro no tratamento da LV por causa de
seus efeitos adversos, como diabetes mellitus ( Tabela 5 ).
Tabela 5 . Resumo das diretrizes sobre recomendações de tratamento
da leishmaniose visceral
Diretrizes da América do Norte Recomendações para o tratamento da leishmaniose visceral
Centros para Controle e Pacientes imunocompetentes
Prevenção de Doenças  •
L-AmB 3 mg por kg por dia, por infusão intravenosa, nos dias 1–5, 14
e 21 (dose total de 21 mg / kg).
Pacientes imunossuprimidos
•
L-AmB 4 mg por kg diariamente nos dias 1–5, 10, 17, 24, 31 e 38
(dose total de 40 mg / kg).
Alternativas
•
Desoxicolato de anfotericina B 0,5-1 mg / kg diariamente ou em dias
alternados para um total de 15–20 mg / kg
•
Antimonial pentavalente (SbV) 20 mg / kg / d por via intravenosa ou
intramuscular por 28 d
Informações Terapia preferida:
sobre AIDS Diretrizes para •
prevenção e tratamento de L-AmB 2–4 mg / kg por via intravenosa diariamente (AII), ou
infecções oportunistas em adultos cronograma interrompido (por exemplo, 4 mg / kg nos dias 1–5, 10,
e adolescentes infectados pelo 17, 24, 31, 38) (AII) uma dose total de 20– 60 mg / kg (AII)
HIV  Terapia alternativa:
•
Outro complexo lipídico de anfotericina B dosado anteriormente, ou
desoxicolato de anfotericina B 0,5-1,0 mg / kg por via intravenosa
diariamente para dose total de 1,5-2,0 g (BII)
•
Antimônio pentavalente (estibogluconato de sódio) 20 mg / kg por via
intravenosa ou intramuscular diariamente por 28 dias (BII).
•
Diretrizes da América do Norte
Infectious Diseases Society of
America (IDSA) e American
Society of Tropical Medicine and
Hygiene (ASTMH)  (dose total, 21 mg / kg); 40 mg / kg para a África oriental.
Recomendações para o tratamento da leishmaniose visceral
Miltefosina (CIII) para pacientes que pesam 30–44 kg: 50 mg por via
oral por 28 dias; para pacientes que pesam ≥45 kg: 50 mg por via oral
3 vezes ao dia por 28 dias
Terapia de manutenção crônica para leishmaniose visceral
•
Indicação: para pacientes com leishmaniose visceral e contagem de
CD4 <200 células / mm 3 (AII)
Terapia preferida:
•
Anfotericina B lipossomal 4 mg / kg a cada 2-4 semanas (AII)
•
Complexo lipídico de anfotericina B 3 mg / kg a cada 21 d (AII)
Terapia alternativa:
•
Antimônio pentavalente (estibogluconato de sódio) 20 mg / kg por via
intravenosa ou intramuscular a cada 4 semanas (BII)
Descontinuação da terapia de manutenção crônica
•
Alguns investigadores sugerem que a terapia pode ser descontinuada
após um aumento sustentado (> 3–6 meses) na contagem de CD4
para> 200–350 células / mm 3 em resposta à ART, mas outros
sugerem que a terapia deve ser continuada indefinidamente. Portanto,
nenhuma recomendação pode ser feita em relação à descontinuação da
terapia de manutenção crônica
Imunocompetente
•
Ambisome 3 mg / kg / d por via intravenosa nos dias 1–5, 14 e 21
•
Miltefosina 2,5 mg / kg / d (máx. 150 mg) por 28 d para LV adquirida
no subcontinente indiano (para idade ≥12, peso ≥30, não grávida ou
amamentando)
Alternativas:
•
Antimonial pentavalente 20 mg / kg / d por via intravenosa ou
intramuscular por 28 d (onde a resistência é baixa)
•
Anfotericina B (para pessoas com psuedoalergia relacionada à
ativação do complemento induzida por lipossoma)
Pacientes sem resposta ou recidivantes
•
Falha com L-AmB - dose mais alta de L-AmB, L-AmB prolongado
ou alternativas
•
Falha com miltefosina ou antimoniais - L-AmB ou alternativa
Hospedeiro imunocomprometido (HIV)
•
AmBisome 4 mg / kg / d por via intravenosa, nos dias 1–5, 10, 17, 24,
31 e 38 (10 doses em um período de 38 dias), para uma dose total de
40 mg / kg.
•
Combinação Ambisome + miltefosina
•
Profilaxia secundária para CD4 <200
Diretrizes da América do Norte
Recomendações da OMS por região 
 L donovani - subcontinente
indiano
 L donovani - África oriental
Recomendações para o tratamento da leishmaniose visceral
Outro hospedeiro imunocomprometido (pós-transplante de órgão)
•
AmBisome 4 mg / kg / d por via intravenosa, nos dias 1–5, 10, 17, 24,
31 e 38 (10 doses em um período de 38 dias), para uma dose total de
40 mg / kg.
População especial (muito jovem, idosa, insuficiência renal ou
hepática, grávida, amamentando)
•
Todos precisam de tratamento; caso contrário, VL é fatal
•
Deve-se ter cuidado na seleção do medicamento, dosagem e
abordagem de monitoramento
•
Anfotericina B lipossomal: 3-5 mg / kg / d por via intravenosa ao
longo de 3-5 d para dose total de 15 mg / kg ou 10 mg / kg por via
intravenosa sd
•
Regimes de combinação (coadministração sequencial)
•
Anfotericina B lipossomal (5 mg / kg sd por via intravenosa) +
miltefosina por 7 d
•
Anfotericina B lipossomal (5 mg / kg sd por via intravenosa) +
paromomicina por 10 d
•
Paromomicina + miltefosina por 10 d
•
Desoxicolato de anfotericina B 0,75-1 mg / kg / d por via intravenosa,
diariamente ou em dias alternados, por 15-20 doses
•
Miltefosina: crianças de 2–11 anos: 2,5 mg / kg / d; ≥12 anos e <25 kg
de peso corporal: 50 mg / d; 25–50 kg: 100 mg / d; > 50 kg: 150 mg /
d; por via oral por 28 d
•
Paromomicina 15 mg (11 mg base) / kg / d por via intramuscular por
21 d
•
Antimoniais pentavalentes: 20 mg Sb 5+ / kg / d por via intramuscular
ou intravenosa por 30 dias em áreas onde permanecem eficazes
(incluindo Nepal, Bangladesh e certas áreas na Índia)
•
Tratamento de resgate em caso de não resposta: desoxicolato de
anfotericina B convencional ou anfotericina B lipossomal em doses
mais elevadas
•
Terapia de combinação: antimoniais pentavalentes + paromomicina
por 17 d
•
Monoterapia com antimoniais pentavalentes
•
Anfotericina B lipossomal 3–5 mg / kg / d por via intravenosa ao
longo de 6–10 d para dose total de 30 mg / kg
 Diretrizes da América do Norte
 50 regiões infantis
Recomendações para o tratamento da leishmaniose visceral
•
Desoxicolato de anfotericina B
•
Miltefosine
•
Anfotericina B lipossomal 3-5 mg / kg / d por via intravenosa em 3-6
doses para uma dose total de 18-21 mg / kg
•
Antimoniais pentavalentes 20 mg / kg Sb 5+ / kg / d por via
intramuscular ou intravenosa por 28 d
•
Desoxicolato de anfotericina B 0,75–1 mg / kg / d por via intravenosa,
diariamente ou em dias alternados para 20–30 doses, dose total de 2–3
g

Tratamento da leishmaniose visceral em hospedeiros imunossuprimidos

Coinfecção de leishmaniose visceral / vírus da imunodeficiência humana

Na presença de coinfecção por HIV, os medicamentos antileishmania

existentes estão associados a respostas insatisfatórias ao tratamento (maiores
taxas de falha inicial e recaída), mais eventos adversos e toxicidades
adicionais e mortalidade mais alta. Uma revisão de diferentes regimes usados
para o tratamento de LV no HIV mostrou maior toxicidade e mortalidade com
outros antimoniais além do L-AmB. As diretrizes atuais recomendam L-AmB
em uma dose alta (total de 40 mg / kg). Um regime de dosagem pode ser 5 mg
/ kg nos dias 1 a 5, 10, 17 e 24. No entanto, diferentes abordagens de dosagem
são usadas. Embora tenha um bom perfil de segurança, é menos eficaz na
África oriental e na América Latina, 61 ,62 e está associado a recaídas tardias
na Índia. 63 Em um estudo etíope, a monoterapia com miltefosina foi
considerada mais segura, mas menos eficaz do que os antimoniais. Um uso
compassivo da terapia combinada de L-AmB (30 mg / kg) e miltefosina, e um
ensaio clínico recente na Etiópia com esta combinação, mostraram resultados
promissores, com taxa de cura inicial superior a 80% em pacientes com LV
primário e recidivante . Um ensaio clínico avaliando esta terapia de
combinação ou L-AmB a 40 mg / kg foi conduzido e os resultados devem ser
relatados em breve.
O tratamento anti-retroviral é uma pedra angular e deve ser iniciado assim que
os medicamentos anti-leishmania forem tolerados. O uso generalizado de
tratamento anti-retroviral resultou em reduções dramáticas na incidência da
coinfecção VL / HIV no sul da Europa. No entanto, parece ter apenas efeito
protetor parcial contra recaídas. As recidivas repetidas tendem a se tornar
progressivamente menos agudas, mais atípicas e menos responsivas ao
tratamento. Apesar do uso de ART, taxas de recaída em 1 ano de 30% a 60%
foram relatadas. Consequentemente, a profilaxia secundária é recomendada
após alcançar a cura parasitológica para pacientes com nível de contagem de
CD4 abaixo de 200 células / μL.  Essas diretrizes mencionam a limitação dos
dados sobre quando interromper a profilaxia secundária e sugerem considerar
a descontinuação da terapia de manutenção quando um nível de CD4
sustentado (3-6 meses) acima de 350 células / μL é alcançado com ART. L-
AmB, antimoniais e pentamidina a cada 2 a 4 semanas têm sido usados para
profilaxia secundária. O uso de infusão de pentamidina na dose de 4 mg / kg
todos os meses na Etiópia resultou em uma taxa de sobrevida livre de
recidiva de 71% 1 ano após o tratamento com LV.  Embora o
desenvolvimento de resistência seja uma grande preocupação na escolha de
medicamentos para profilaxia secundária, o modo de transmissão na região
deve ser levado em consideração. Nas regiões de transmissão antroponótica,
os pacientes co-infectados com HIV podem se tornar reservatórios de cepas
resistentes. Portanto, é aconselhável preservar as opções de primeira linha do
uso em profilaxia secundária.

Outras condições imunossupressoras

A LV foi relatada em condições clínicas não imunossupressoras de HIV ,

como receptores de transplantes de órgãos, doenças reumatológicas,
neoplasias e uso de esteroides em longo prazo. Os dados disponíveis são
baseados em relatos de casos e séries de casos para tirar conclusões sólidas
sobre a escolha do tratamento. No entanto, a anfotericina B lipossomal é
frequentemente recomendada por seu bom perfil de segurança. As
modificações dos medicamentos imunossupressores podem ser importantes
durante o tratamento de LV. As taxas de falha de tratamento e recidiva são
menos proeminentes quando comparadas aos pacientes com coinfecção por
HIV. Assim, a profilaxia secundária não é indicada, a menos que seja uma
doença recidivante.

Leishmaniose dérmica pós-calazar

PKDL é uma erupção cutânea crônica que começa como máculas e pápulas
eritematosas ao redor da área perioral e progride com erupção cutânea nodular
que se espalha por todo o corpo. Geralmente ocorre após o tratamento eficaz
da LV nas regiões de transmissão de L. donovani. A variação geográfica é
observada na natureza do PKDL. Embora ocorra em 50% a 60% dos pacientes
no Sudão nos primeiros 6 meses de tratamento de LV, é menos prevalente
(5% a 10%) e está ocorrendo 1 a 2 anos mais tarde no subcontinente
indiano. A recuperação espontânea ocorre na maioria dos casos no Sudão,
enquanto a maioria dos pacientes com PKDL na Índia requer tratamento
farmacológico. PKDL pode indicar uma síndrome de reconstituição
imunológica . Embora os parasitas circulantes sejam eliminados do sistema
reticuloendotelial, as lesões cutâneas estão totalmente parasitadas e podem
desempenhar um papel na transmissão da doença. 
Dependendo da extensão do envolvimento corporal, o PKDL é classificado
em 3 graus. O grau 1 é erupção na face. Isso geralmente é autolimitado e
requer observação simples. O grau 2 é quando o tronco está envolvido, com as
lesões se espalhando para baixo a partir da face. Às vezes, pode haver
envolvimento da mucosa associado. O grau 3 é quando envolve as
extremidades além da face e do tronco.
Os pacientes que apresentam PKDL de grau 2 com envolvimento da mucosa e
PKDL de grau 3 precisam de farmacoterapia.  Dados limitados estão
disponíveis para orientar o tratamento de PKDL. Na África oriental, a
administração prolongada de antimoniais (20 mg Sb 5+ / kg / d por 30–60 dias)
com ou sem paromomicina, ou anfotericina B lipossomal (2,5 mg / kg / d por
20 dias) foi recomendada. Para o subcontinente indiano, a anfotericina B
convencional (1 mg / kg / d por 20 dias, a ser repetida até 3-4 vezes em
intervalos de 20 dias) ou miltefosina por 12 semanas é atualmente
recomendada pela OMS. O L-AmB, na dose total de 15 mg / kg dividida em 5
doses, também se mostrou eficaz nessa região. Achados promissores foram
relatados com a vacinação terapêutica no Sudão.

Complicações e situações especiais

A VL causa supressão da medula óssea, resultando

em pancitopenia . Pacientes com LV são freqüentemente propensos a outras
infecções por causa de leucopenia / neutropenia. A investigação meticulosa
para possíveis infecções adicionais (predominantemente bacterianas) e o
manejo oportuno são essenciais para um melhor resultado. Eles também têm
trombocitopenia e anemia. A transfusão de sangue é outro aspecto importante
do manejo.
A LV pode ocorrer em indivíduos com diferentes tipos de doenças, como
gestantes ou lactantes, ou em indivíduos com diferentes disfunções orgânicas,
como insuficiência renal ou hepática. Como a LV não tratada pode levar
rapidamente à deterioração e pode ser fatal, o tratamento não deve ser
adiado. L-AmB é uma opção segura para uso nessas condições. A anfotericina
B convencional pode ser usada para pessoas com pseudo-alergia relacionada à
ativação do complemento induzida por lipossomas . Os ajustes da dose do
medicamento também devem ser feitos dependendo da depuração da
creatinina e dos medicamentos concomitantes. e eventos adversos.

Monitoramento de tratamento

A resposta ao tratamento de VL normalmente começa após 5 a 7 dias do início

do tratamento, com resolução da febre e melhora do apetite. Isso geralmente é
seguido por ganho de peso, regressão da esplenomegalia e melhora nos perfis
hematológicos. Ao final do tratamento, o baço se tornará não palpável ou
inclinado e o perfil hematológico se normalizará. No entanto, a
esplenomegalia pode levar vários meses para desaparecer completamente.
Em geral, mais de 90% a 95% dos pacientes imunocompetentes demonstram
uma boa resposta clínica ao tratamento, com ausência de resposta ao
tratamento, morte ou toxicidade grave observada em menos de 5% a 10%. No
entanto, os resultados do tratamento variam amplamente entre as diferentes
regiões geográficas, a gravidade da doença e a presença de coinfecções e
comorbidades. Até 5% a 10% dos indivíduos imunocompetentes com cura
aparente desenvolvem recidiva, mais comumente dentro de 6 meses após o
tratamento.
Pacientes com imunossupressão subjacente , aqueles com resposta clínica
parcial e aqueles com forma recidivante da doença precisam de avaliação
parasitológica no final do tratamento para decidir sobre seu próximo
manejo. O acompanhamento rigoroso para possível recidiva e PKDL é
importante.
Resumo
Progresso significativo foi feito no diagnóstico de LV nas últimas décadas. Os
desafios restantes incluem o desenvolvimento de RDTs com bom desempenho
em todas as áreas endêmicas de VL. Além disso, testes não invasivos de cura
são altamente necessários, especialmente para pacientes imunossuprimidos,
pois são mais propensos a falhar no tratamento. A esse respeito, os testes
quantitativos de PCR e antígeno merecem mais pesquisas. O mesmo se aplica
ao diagnóstico de recidiva de LV. Curiosamente, um teste RDT para níveis
de IgG1 específicos do antígeno L donovani parece promissor para
diagnosticar recidiva de VL em pacientes indianos imunocompetentes, com
níveis de imunoglobulina 1 (IgG1) em níveis muito baixos naqueles livres de
doença em 6 meses, mas altos naqueles que apresentam VL recaída.
Espera-se que os testes moleculares sejam cada vez mais usados em todo o
mundo. Nos estudos disponíveis atualmente, diferentes tipos de primers e
protocolos foram usados, com padronização limitada entre os laboratórios.
Embora os dados disponíveis geralmente sugiram uma sensibilidade
consistentemente alta entre essas diferenças, a padronização desses testes
continua sendo importante. Além disso, dado o número relativamente baixo de
estudos em cada primer, amostra, espécie ou área geográfica, estudos
adicionais são necessários para obter dados mais confiáveis e discernir
diferenças clinicamente relevantes no desempenho diagnóstico entre as
amostras usadas ou cepas de parasitas. Mais dados sobre a precisão do
diagnóstico de PCR em sangue periférico, especialmente em pacientes
imunocomprometidos, também são necessários. É provável que os marcadores
imunológicos sejam cada vez mais usados para avaliar a resposta ao
tratamento ou para indicar a descontinuação segura da profilaxia secundária
em pacientes imunocomprometidos. Ensaios de sangue total semelhantes
aos ensaios de liberação de interferon-γ (IGRAs) usados para o rastreamento
de TB foram desenvolvidos e parecem promissores. 
Vários estudos de segurança e eficácia foram relatados nas principais regiões
endêmicas de Leishmania do mundo, à medida que os limitados
medicamentos antileishmania disponíveis se tornaram mais acessíveis. A
eficácia varia com a região geográfica onde a infecção é adquirida e a
presença de comorbidades, principalmente a coinfecção por HIV. Descobriu-
se que o L-AmB é seguro e eficaz na maioria das regiões endêmicas do
mundo e é a escolha preferida para o tratamento da LV. No entanto, doses
mais altas de L-AmB foram necessárias para tratar a LV na África oriental,
onde os antimoniais ainda permanecem os mais eficazes, embora altamente
tóxicos. A terapia combinada está cada vez mais sendo explorada e
recomendada para maximizar a eficácia e reduzir o desenvolvimento de
resistência. Embora combinação de antimonial com paromomicina reduziu a
permanência hospitalar na região da África oriental, L-AmB combinado
com miltefosina aumentou a eficácia do tratamento de LV em pacientes co-
infectados com HIV.