Aclasta

n
ACLASTA®
ácido zoledrônico
Forma farmacêutica, via de administração e apresentações:

Solução para aplicação intravenosa 5 mg/100 mL acondicionada em frascos plásticos,
pronta para uso. Embalagem contendo 1 frasco de 100 mL.
Via intravenosa
USO ADULTO
Composição:
Cada frasco com 100 mL de solução contém 5 mg de ácido zoledrônico (anidro),
correspondente a 5,330 mg de ácido zoledrônico monoidratado.
Veículo: manitol, citrato de sódio e água para injeção.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Na osteoporose, na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em
homens e mulheres na pós-menopausa, na prevenção de osteoporose em mulheres
com osteopenia na pós-menopausa, no tratamento e prevenção de osteoporose
induzida por glicocorticoides e no tratamento de homens com osteoporose:
Osteoporose é uma doença onde há o enfraquecimento e o afinamento da estrutura dos
ossos. Ossos frágeis podem quebrar mais facilmente. Durante a vida seu organismo
mantém seus ossos fortes e saudáveis pela reposição do osso velho por osso novo.
Entretanto, na osteoporose, o organismo remove o osso mais rapidamente do que aquele
que é formado para a reposição. Isto causa perda da massa óssea e fraqueza nos ossos.
A osteoporose é comum em mulheres após menopausa, mas com o aumento da idade
pode ocorrer tanto em mulheres como em homens, também pode ocorrer devido a
situações especiais como pelo uso de medicamentos chamados glicocorticoides.
ACLASTA – CDS 15.07.10 + MS 14.10.09 + MS 18.08.09 + DOU 27.10.09 + MS 16.07.09 + DOU 05.10.09 +
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 1
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Pessoas que tem um risco aumentado de osteoporose:

• de cor branca (Caucasianos) ou orientais (Asiáticos);
• magros;
• que possuem um membro da família com osteoporose;
• que não ingerem cálcio ou vitamina D suficiente;
• que não se exercitam;
• que fumam ou bebem álcool com frequência;
• que tomam medicamentos que causam perda óssea (glicocorticoide, como
prednisona) por um longo período.
No início, a osteoporose normalmente não apresenta sintomas, mas pessoas com
osteoporose quebram (fraturam) seus ossos mais facilmente. As fraturas mais comuns
ocorrem no quadril, coluna vertebral ou ossos do punho. As fraturas da coluna vertebral
podem não ser dolorosas, mas com o tempo elas podem torná-lo(a) mais baixo(a), ou
seja, diminuir sua altura. Com o passar do tempo, as fraturas podem causar dor,
incapacidade grave, ou perda de habilidade de locomoção. Aclasta fortalece seus ossos
e, portanto, é menos provável que se quebrem.
Para o tratamento da osteoporose, no tratamento e prevenção da osteoporose induzida
por glicocorticoide e na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens
e mulheres na pós-menopausa , Aclasta age por um longo tempo e você pode não
precisar de outra dose por um ano.
Para prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa,
Aclasta é administrado uma vez, como aplicação única. Após um ano, seu médico
decidirá se você precisa de outra dose, com base na sua resposta ao tratamento.
Doença de Paget do osso: é normal que o tecido ósseo antigo seja reabsorvido e
substituído por um novo tecido. Este processo é chamado de remodelação. Na doença de
Paget, o tecido ósseo é reabsorvido em excesso e o novo tecido é formado muito
rapidamente e de maneira desordenada, sendo mais fraco do que o material ósseo
normal. Se a doença de Paget não for tratada, os ossos podem tornar-se deformados,
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 2
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doloridos e podem quebrar. Aclasta age normalizando o processo de remodelação e
aumentando resistência ao osso.
Aclasta pode agir por mais de um ano e seu médico lhe informará se você precisa ser
tratado novamente.
POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

A substância ativa do Aclasta é o ácido zoledrônico. Aclasta pertence a uma classe de
medicamentos denominada bisfosfonatos e é utilizado para:
• tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a
incidência de fraturas do quadril, vertebrais e não-vertebrais e para aumentar a
densidade mineral óssea,
• prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na
pós-menopausa,
• tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose,
• tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides,
• prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa,
• tratamento da doença de Paget do osso.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Siga cuidadosamente todas as instruções do médico. Elas podem diferir das informações
gerais contidas nesta bula.
Não use Aclasta nos seguintes casos:
• Se você é alérgico (hipersensível) ao ácido zoledrônico, outros bisfosfonatos ou a
qualquer um dos componentes do Aclasta listados nesta bula;
• Se você tem hipocalcemia (quando os níveis de cálcio em seu sangue estão
baixos);
• Se você estiver grávida ou planeja engravidar;
• Se você estiver amamentando.
Tome cuidado especial com Aclasta
• Se você está sendo tratado com Zometa®, que contém o mesmo princípio ativo do
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Aclasta,
• Se você tem ou teve algum problema nos rins,
• Se você apresenta deficiência de cálcio ou vitamina D,
• Se você não for capaz de tomar suplementos de cálcio e vitamina D diariamente,
• Se você teve uma ou mais glândulas paratiroides ou a tiroide cirurgicamente
removida(s) do seu pescoço,
• Se você teve partes do seu intestino removidas,
• Se você teve ou tem dor, inchaço ou dormência na região da mandíbula ou perda
de dentes.
• Se você estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma cirurgia
odontológica, como por exemplo uma extração de dente, avise seu dentista que
você está sendo tratado com Aclasta.
Se algum destes se aplica a você, informe seu médico antes de usar Aclasta.
Idosos: Aclasta pode ser usado por pacientes com idade igual ou acima de 65 anos.
Crianças e adolescentes: Aclasta não é recomendado para pessoas com menos de 18
anos de idade, devido a falta de dados de segurança e eficácia nesta faixa etária.
Gravidez e amamentação: Consulte o seu médico, antes de tomar qualquer medicação.
Você não deve usar Aclasta se estiver grávida ou planeja engravidar. Você não deve usar
Aclasta se estiver amamentando.
Dirigir e operar máquinas: não há efeitos conhecidos do Aclasta na habilidade de dirigir
ou operar máquinas.
Ingestão de alimentos e bebidas com Aclasta:

Certifique-se de que você tomou uma quantidade suficiente de líquido (pelo menos um ou
dois copos) antes e depois do tratamento com Aclasta conforme orientação médica. Isto
vai ajudar você a prevenir uma desidratação. Você pode comer normalmente no dia em
que receber o tratamento com Aclasta.
Tomando outros medicamentos com Aclasta:
Informe seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro
medicamento inclusive os que você comprou sem receita.
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É muito importante seu médico saber se você está tomando algum medicamento que
possa ser prejudicial para os rins.
Este produto pertence à categoria de risco C, portanto, este medicamento não deve ser
utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.
Aclasta não é recomendado para pessoas com menos de 18 anos de idade.
Informe seu médico ou cirurgião dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para
a sua saúde.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O Aclasta é uma solução para aplicação endovenosa - estéril, límpida e sem cor (incolor).
Siga cuidadosamente as instruções do seu médico.
Osteoporose e prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e
mulheres na pós-menopausa.
A dose usual de Aclasta é de 5 mg que será administrado por meio de uma única
aplicação por ano na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos
15 minutos.
É importante tomar suplementos de cálcio e vitamina D, indicados pelo seu médico, já que
a maioria das pessoas não obtém na dieta quantidade suficiente de cálcio e vitamina D.
Se você teve uma fratura de quadril recente por trauma de baixo impacto, é recomendado
que o seu médico assegure concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da
primeira aplicação de Aclasta caso uma dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de
vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação não esteja disponível.
Para osteoporose e prevenção de fraturas clínicas em pacientes com fratura recente de
quadril, Aclasta funciona por um ano, então você poderá precisar de outra dose após um
ano.
Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

A dose usual de Aclasta é de 5 mg administrada por meio de uma única aplicação na veia
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realizada pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15 minutos.
Após um ano, seu médico avaliará se você precisa de um retratamento baseado na sua
resposta ao tratamento.
Se você não ingerir cálcio e vitamina D suficiente pela dieta, você deve tomar
suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo em comprimidos), conforme orientação
do seu médico.
Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

15 minutos.
do seu médico.
Tratamento de homens com osteoporose para aumentar da densidade mineral

óssea
15 minutos.
do seu médico.
Doença de Paget do osso

aplicação na veia pelo seu médico ou enfermeiro. A aplicação levará pelo menos 15
minutos. Uma vez que o Aclasta tem longa duração, você pode não precisar de outra
dose de Aclasta durante um ano ou mais. Seu médico lhe informará se você precisa ser
tratado novamente.
Seu médico pode aconselhá-lo a tomar suplementos de cálcio e vitamina D (por exemplo,
comprimidos) durante pelo menos os primeiros dez dias após a administração do Aclasta.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 6
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É importante que você siga este conselho cuidadosamente para reduzir o risco de
hipocalcemia (cálcio no sangue muito baixo) no período após a aplicação (vide “Quais os
males este medicamento pode causar?”). Seu médico lhe informará com relação aos
sintomas associados a hipocalcemia. Siga cuidadosamente todas as instruções
fornecidas pelo seu médico ou enfermeiro.
Caso você se esqueça de tomar uma dose de Aclasta

Entre em contato com seu médico ou hospital o mais rápido possível para reagendar sua
consulta médica.
Antes de parar a terapia com Aclasta

Se você estiver pensando em interromper seu tratamento com Aclasta, compareça a sua
próxima consulta médica e discuta com seu médico. Seu médico irá aconselhá-lo e
decidirá por quanto tempo você deve ser tratado com Aclasta.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a

duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como todos os medicamentos, o Aclasta pode causar efeitos colaterais. No entanto, nem
todas as pessoas os apresentam. Na maioria dos casos, nenhum tratamento específico é
necessário.
Se você apresentar qualquer desses efeitos colaterais, informe seu médico. No
tratamento e prevenção da osteoporose na pós-menopausa, tratamento para
aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose, doença de Paget do
osso, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril, tratamento e
prevenção de osteoporose em homens e mulheres em decorrência do tratamento
com medicamentos glicocorticoides como a prednisona:
Alguns efeitos colaterais são muito comuns (podem afetar mais de 1 em 10 pacientes):
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• Febre.
Alguns efeitos colaterais são comuns (podem afetar entre 1 e 10 a cada 100 pacientes):
• Dor de cabeça, tontura, mal estar, vômito, diarreia, dor muscular, dor nos
ossos ou juntas, dor nas costas, mãos e/ou pés, sintomas de gripe (como
cansaço, calafrios, dor muscular ou juntas), calafrios, cansaço e desinteresse,
fraqueza, dor, indisposição.
• Em pacientes com doença de Paget do osso: sintomas devido ao baixo nível
de cálcio no sangue, como espasmos musculares, dormência ou sensação de
formigamento, especialmente na área ao redor da boca ou respiração
ofegante.
Alguns efeitos colaterais são incomuns (podem afetar entre 1 e 10 a cada 1000
pacientes):
• Gripe, infecção do trato respiratório superior, diminuição de glóbulos
vermelhos, perda de apetite, insônia, diminuição da atenção, sensação de
formigamento ou adormecimento, sonolência, tremor, perda temporária da
consciência, conjuntivite, infecção nos olhos, irritação e inflamação com dor e
vermelhidão, vertigem, aumento da pressão arterial, rubor, tosse, respiração
ofegante, indisposição gástrica, dor abdominal, constipação, boca seca, azia,
erupção cutânea, sudorese excessiva, prurido, vermelhidão na pele, dor no
pescoço, rigidez muscular, ossos e/ou juntas, inchaço nas juntas, espasmos
musculares, dor no ombro, dor nos músculos do peito e caixa torácica,
inflamação das juntas, fraqueza muscular, alteração nos resultados de testes
renais, frequência urinária anormal, inchaço das mãos, tornozelos ou pés,
sede, reação de fase aguda, dor no peito não-cardíaca.
Alguns efeitos colaterais são raros (podem afetar entre 1 e 10 a cada 10.000 pacientes):
• Disfunção renal (diminuição da produção de urina, por exemplo), inchaço
principalmente da face e garganta.
Alguns efeitos colaterais são muito raros (podem afetar menos de 1 a cada 10.000
pacientes)
• Reação alérgica grave, incluindo tontura e dificuldade em respirar;
desidratação secundária aos sintomas pós-aplicação como febre, vômito e
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diarreia; diminuição da pressão sanguínea; dor na boca, dentes e mandíbula,
inchaço de feridas dentro da boca, dormência ou uma sensação de peso na
mandíbula, ou afrouxamento de um dente.
Outros efeitos colaterais observados: distúrbio no paladar, dor de dente, dor de estômago,
sensação de batimento cardíaco forçado e/ou irregular, reações na pele no local da
aplicação, sensibilidade dos olhos à luz.
Se qualquer efeito colateral afetar você gravemente, informe seu médico. Se qualquer
efeito colateral tornar-se sério ou se você notar efeitos colaterais não mencionados nesta
bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com osteopenia

Se você tem osteopenia e está sendo tratado com Aclasta para prevenir osteoporose na
pós-menopausa, você poderá apresentar outros efeitos colaterais ou poderá ter alguns
dos efeitos colaterais mencionados acima mais frequentemente.
Efeitos colaterais muito comuns (afetam 10 ou mais pacientes a cada 100):
• Dor de cabeça, cansaço, dor muscular, dor, calafrios
Efeitos colaterais comuns (afetam menos que 10 pacientes a cada 100):
• Perda de apetite, tremor, diminuição da atenção, conjuntivite, dor nos olhos,
inflamação nos olhos, dor abdominal, constipação, suores noturnos, dor nos
músculos, ossos e/ou juntas, espasmos musculares, dor nos músculos do peito
e caixa torácica, dor na mandíbula, no pescoço, inchaço nas mãos, tornozelos
e pés, reações cutâneas no local da aplicação, dor no peito não-cardíaca.
Efeitos colaterais incomuns (afetam menos do que 1 paciente a cada 100):
• Ansiedade, diminuição da sensibilidade da pele, distúrbios do paladar, visão
borrada, dor no flanco.
Os efeitos colaterais comuns ocorrem mais frequentemente (em mais de 40% dos
pacientes) após a primeira aplicação, mas são menos frequentes nas aplicações
subsequentes. A maioria dos efeitos colaterais tais como febre e calafrios, dor nos
músculos, ossos ou juntas e dor de cabeça ocorrem nos primeiros três dias após a
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aplicação de Aclasta. Os sintomas são geralmente leves a moderados e desaparecem
três dias após o início do tratamento. Paracetamol ou ibuprofeno (analgésicos leves) logo
após a administração de Aclasta podem reduzir estes sintomas. A probabilidade de
ocorrerem esses efeitos colaterais diminui quando você recebe doses adicionais de
Aclasta.
Se qualquer efeito colateral afetar você gravemente, informe seu médico. Se qualquer
efeito colateral tornar-se sério ou se você notar efeitos colaterais não mencionados nesta
bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
Alguns efeitos colaterais podem ser graves

Podem ocorrer reações de pele como vermelhidão, inchaço e/ou dor no local de
aplicação.
Inchaço, vermelhidão, dor e coceira nos olhos ou sensibilidade do olho à luz.
Dor na boca, dentes e mandíbula, inchaço de feridas dentro da boca, dormência ou uma
sensação de peso na mandíbula, ou afrouxamento de um dente. Estes podem ser sinais
de lesão óssea na mandíbula (osteonecrose). Informe seu dentista imediatamente se
você apresentar estes sintomas.
Batimentos cardíacos irregulares (fibrilação atrial) foram reportados em pacientes
recebendo Aclasta para o tratamento de osteoporose na pós-menopausa. Não está claro
se Aclasta causa estes efeitos porém você deve informar ao seu médico se eles
ocorreram após ter recebido o medicamento.
Disfunções renais (diminuição da produção de urina, por exemplo) pode ocorrer. Seu
médico pode fazer um exame de sangue para verificar sua função renal antes de cada
dose de Aclasta. É importante para você tomar pelo menos 2 copos de líquido (como
água), dentro de poucas horas antes de receber Aclasta, conforme orientação médica.
Se você apresentar qualquer desses efeitos colaterais, informe logo seu médico. Se
qualquer efeito colateral tornar-se sério ou se você notar efeitos colaterais não
mencionados nesta bula, informe seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
ATENÇÃO: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis
e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
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O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE
MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Se for administrada acidentalmente uma grande quantidade deste medicamento, o
paciente deve ser observado e receber um tratamento de suporte adequado. Caso ocorra
um evento de superdose que leve a uma hipocalcemia significante clinicamente, a
reversão pode ser alcançada com suplementação oral de cálcio e/ou aplicação
endovenosa de gluconato de cálcio.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O medicamento fechado deve ser armazenado a temperatura ambiente (entre 15 e 30º
C). Armazenar na embalagem original. Depois de aberto, deve ser usado imediatamente
para evitar contaminação microbiana. Se a solução não for usada imediatamente, a sua
armazenagem deve ser em refrigerador entre 2 a 8ºC, por até 24 horas. Antes de reutilizá-
la, a solução deve estar à temperatura ambiente. Neste caso, o tempo e as condições em
que este frasco permanecer armazenado é de responsabilidade do usuário.
Não utilize Aclasta após a data de vencimento no cartucho.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
ESTE MEDICAMENTO, DEPOIS DE ABERTO, SOMENTE PODERÁ SER CONSUMIDO
EM ATÉ 24 HORAS.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 11
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INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacologia clínica
Grupo farmacoterapêutico: Bisfosfonato (Código ATC: M05B A08).
Mecanismo de ação
O ácido zoledrônico pertence à classe de bisfosfonatos contendo nitrogênio e atua
especificamente nos ossos. É um inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso tem como base sua alta afinidade pelo osso
mineralizado. O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é rapidamente
distribuído no osso e, assim como outros bisfosfonatos, se acumula preferencialmente
nos locais de alto turnover ósseo. O principal alvo molecular do ácido zoledrônico no
osteoclasto é a enzima farnesil pirofosfato sintase, porém isso não exclui outros
mecanismos. A relativa ação de longa duração do ácido zoledrônico é atribuída a sua alta
afinidade de ligação ao sítio ativo da farnesil pirofostato sintase (FPS) e sua forte
afinidade de ligação ao mineral ósseo.
Propriedades farmacodinâmicas
Osteoporose
O tratamento com Aclasta reduz rapidamente o turnover ósseo elevado da pós-
menopausa com redução máxima dos marcadores de reabsorção observada no sétimo
dia, e dos marcadores de formação óssea na décima segunda semana. Após este
período os marcadores ósseos se estabilizaram dentro da faixa da pré-menopausa. Não
houve redução progressiva dos marcadores de turnover ósseo com doses anuais
repetidas.
Em estudos de longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibiu a reabsorção óssea
sem afetar de forma adversa a formação óssea, mineralização ou as propriedades
mecânicas do osso. Os dados histomorfométricos de experimentos de longo prazo em
ratos e macacos demonstraram a resposta típica do osso a um agente antirreabsortivo
com uma redução dose-dependente na atividade osteoclástica e da frequência de
ativação de novos locais de remodelação nos ossos trabeculares e nos canais de Havers.
A remodelação óssea contínua foi observada nas amostras de ossos de todos os animais
tratados com doses clinicamente relevantes de ácido zoledrônico. Não houve evidência
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de defeito na mineralização, nenhum acúmulo aberrante de osteoide e nenhuma
formação óssea desorganizada nos animais tratados.
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A Doença de Paget do osso é uma doença óssea crônica e focal caracterizada pelo
remodelamento ósseo aumentado e desordenado. A reabsorção óssea osteoclástica
excessiva é seguida pela neoformação óssea osteoblástica, levando a uma substituição
da arquitetura óssea normal, por uma estrutura óssea desorganizada, aumentada e
enfraquecida. As manifestações clínicas da Doença de Paget variam de doença
assintomática à uma morbidade grave em função da dor óssea, deformidade óssea,
fraturas patológicas, complicações neurológicas e outras complicações. A fosfatase
alcalina sérica, marcador bioquímico de atividade da doença mais frequentemente
utilizado, fornece uma medida objetiva da gravidade e atividade da doença e da resposta
à terapia.
Em dois estudos clínicos bem controlados, comparativos, randomizados de 6 meses, em
pacientes com Doença de Paget, o Aclasta demonstrou uma resposta superior e mais
rápida comparado ao risedronato. Além disso, os marcadores biológicos da formação
óssea e da reabsorção óssea demonstraram normalização do turnover ósseo em mais
pacientes tratados com Aclasta comparado aos pacientes tratados com risedronato (vide
“Propriedades Farmacodinâmicas”).
Propriedades Farmacocinéticas
Aplicações únicas ou múltiplas em 5 e 15 minutos de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico
em 64 pacientes produziram os seguintes dados farmacocinéticos, os quais se acredita
serem independentes da dose.
Após o início da aplicação de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas da
substância ativa aumentaram rapidamente, atingindo seu pico ao final do período de
aplicação, seguido de um rápido declínio a < 10% do pico após 4 horas e < 1% do pico
após 24 horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas
não excedendo 0,1% dos níveis de pico.
O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado por meio de um processo
trifásico: desaparecimento rápido bifásico da circulação sistêmica com meias-vidas de
t½alpha de 0,24 e t½beta de 1,87 horas, seguido por uma longa fase de eliminação com uma
meia-vida de eliminação terminal de t½gamma de 146 horas. Não houve acúmulo de
substância ativa no plasma após doses múltiplas administradas a cada 28 dias. As fases
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de disposição iniciais (com os valores de t1/2 alfa e beta citados acima) representa
presumivelmente uma rápida absorção no osso e excreção pelos rins.
O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado de forma inalterada através dos
rins. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na
urina, enquanto o restante encontra-se principalmente ligado ao tecido ósseo. A partir do
tecido ósseo é liberado de forma muito lenta para a circulação sistêmica e é então
eliminado através dos rins. A depuração (clearance) total do corpo é de 5,04 ± 2,5 L/h,
independente da dose, e de forma não afetada pelo sexo, idade, raça ou peso corpóreo. A
variação inter e intrapaciente para a depuração (clearance) no plasma do ácido
zoledrônico demonstrou ser de 36 e 34%, respectivamente. O aumento no tempo de
aplicação de 5 para 15 minutos causou uma diminuição de 30% na concentração de ácido
zoledrônico no final da aplicação, porém não teve efeito na área sob a concentração
plasmatica versus a curva de tempo.
Nenhum estudo específico de interação medicamentosa foi conduzido com o ácido
zoledrônico. Uma vez que o ácido zoledrônico não é metabolizado em humanos e
descobriu-se que a substância possui pouca ou nenhuma capacidade agonista direta e/ou
inibidora irreversível dependente do metabolismo das enzimas P450, é improvável que o
ácido zoledrônico reduza a depuração (clearance) metabólica de substâncias que são
metabolizadas através do sistema de enzimas do citocromo P450. O ácido zoledrônico
não é altamente ligado às proteínas plasmáticas (ligação de aproximadamente 43 – 55%)
e a ligação é independente da concentração. Portanto, as interações resultantes do
deslocamento de fármacos com alta afinidade às proteínas são improváveis.
Populações especiais
A depuração (clearance) renal do ácido zoledrônico foi correlacionada à depuração
(clearance) de creatinina, a depuração (clearance) renal representando 75 ± 33% da
depuração (clearance) de creatinina, demonstrou uma média de 84 ± 29 mL/min (faixa de
22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes estudados. Pequenos aumentos observados na
AUC(0-24 h) de aproximadamente 30 a 40% em portadores de insuficiência renal leve a
moderada, comparada a um paciente com função renal normal, e a falta de acúmulo do
fármaco com doses múltiplas independente da função renal, sugeriram que os ajustes de
doses do ácido zoledrônico na insuficiência renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min) e moderada
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 15
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(Clcr = 30 a 50 mL/min) não são necessários. Não se recomenda o uso Aclasta em
pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 35 mL/min para garantir uma
margem de segurança contra disfunção renal em pacientes que recebem o medicamento
fora do ambiente de estudo clínico (vide “Advertências e Precauções”). O uso de Aclasta
em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 35 mL/min não é recomendado
em razão dos dados limitados de segurança clínica nesses pacientes (vide “Advertências
e Precauções”). Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração
(clearance) de creatinina > 35 mL/min.
Dados de segurança não-clínicos

Toxicidade aguda
A dose intravenosa única não letal mais alta foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em
camundongos e 0,6 mg/kg em ratos. Em estudos de aplicação de dose única em cães,
1,0 mg/kg (6 vezes a exposição recomendada em humanos baseada na AUC)
administrada durante 15 minutos foi bem tolerada sem efeitos renais.
Toxicidade crônica e subcrônica
Nos estudos de administração parenteral em bolus, o ácido zoledrônico foi bem tolerado
quando administrado subcutaneamente em ratos e intravenosamente em cães em doses
diárias de até 0,02 mg/kg durante 4 semanas. Administração de 0,001 mg/kg/dia
subcutaneamente em ratos e de 0,005 mg/kg intravenosamente uma vez a cada 2 a 3
dias em cães durante até 52 semanas, também foram bem toleradas. Em estudos de
aplicação intravenosa, a tolerância renal ocorreu em ratos em doses de até 0,6 mg/kg
administradas em seis aplicações com intervalos de 3 dias (6 vezes a dose clínica),
enquanto cinco aplicações de 0,25 mg/kg administradas em intervalos de 2 a 3 semanas
(7 vezes a dose clínica) foram bem toleradas em cães.
Administração repetida de longo prazo em exposições cumulativas, excedendo
suficientemente o máximo intencionado para a exposição humana, produziu efeitos
toxicológicos em outros órgãos, incluindo o trato gastrintestinal e fígado e o local da
administração intravenosa. A relevância clínica desses achados é desconhecida. O
achado mais frequente nos estudos de dose repetida compreendeu aumento da camada
esponjosa na metáfise de ossos longos em animais em crescimento em quase todas as
doses, um achado que reflete a atividade de antirreabsorção farmacológica do composto.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 16
n
Toxicidade na reprodução
Estudos teratogênicos foram realizados em duas espécies, ambas com administração
subcutânea. Foi observada teratogenicidade em ratos com doses ≥ 0,2 mg/kg
manifestada por malformações externas, viscerais e esqueléticas. Foi observada distócia
em ratos quando utilizada em dose mais baixa (0,01 mg/kg de peso corpóreo). Nenhum
efeito teratológico ou de formação de embrião/feto foi observado em coelhos, embora a
toxicidade materna tenha sido observada em 0,1 mg/kg em razão da diminuição nos
níveis de cálcio sérico.
Potencial mutagênico e carcinogênico
O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados e os
testes de carcinogenicidade não forneceram nenhuma evidência de potencial
carcinogênico.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
A eficácia e segurança do Aclasta foi demonstrada no estudo HORIZON-PFT, um estudo
multinacional, placebo-controlado, duplo-cego, randomizado que incluiu 7736 mulheres
com idades entre 65 – 89 anos com: escore T do colo femoral menor ou igual a – 1,5 e
pelo menos duas fraturas vertebrais pré-existentes leves ou uma fratura moderada; ou
escore T do colo femoral menor ou igual a – 2,5 com ou sem evidência de fratura(s)
vertebral(is) pré-existente(s). O Aclasta foi administrado uma vez ao ano por três anos
consecutivos, como uma dose única de 5 mg em 100 mL de solução administrada em
pelo menos 15 minutos, totalizando três doses. As duas variáveis de eficácia principais
foram a incidência de fraturas vertebrais morfométricas no terceiro ano, e a incidência de
fraturas de quadril por um período de duração médio de 3 anos. 7736 mulheres foram
avaliadas para a incidência de todas as fraturas clínicas e de quadril. Destas mulheres,
5661 foram avaliadas anualmente para a incidência de fraturas vertebrais. As mulheres
que foram avaliadas para a incidência de fraturas vertebrais não receberam nenhuma
outra terapia para osteoporose concomitante, o que foi permitido em parte das mulheres
que contribuíram para a avaliação de todas as fraturas clínicas e de quadril. A terapia
para osteoporose concomitante permitida incluiu: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno,
terapia de reposição hormonal, tibolona; mas excluiu outros bisfosfonatos. Todas as
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 17
n
mulheres receberam de 1000 a 1500 mg de cálcio elementar e suplementos de 400 a
1200 UI de vitamina D por dia.
Efeito na fratura vertebral
O Aclasta reduziu significativamente a incidência de uma ou mais novas fraturas
vertebrais no período de três anos; este efeito já observado a partir do primeiro ano de
tratamento (vide Tabela 1).
Tabela 1
Resumo da eficácia de fraturas vertebrais aos 12, 24 e 36 meses
Redução absoluta na
Aclasta Placebo Redução relativa na incidência de
Resultado incidência de fratura %
(%) (%) fratura % (IC)
(IC)
Pelo menos uma nova
1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43, 72)**
fratura vertebral (0 – 1 ano)
Pelo menos uma nova
2,2 7,7 5,5 (4,3; 6,6) 71 (61, 78)**
fratura vertebral (0 – 2 anos)
Pelo menos uma nova
3,9 12,8 8,9 (7,3; 10,5) 70 (62, 76)**
fratura vertebral (0 – 3 anos)
** p < 0,0001
Aclasta reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais

nova/agravada no primeiro ano (58%), no segundo ano (68%) e no terceiro ano (67%)
(todas p < 0,0001). Aclasta reduziu significativamente o risco de uma fratura vertebral
nova moderada ou grave no primeiro ano (60%), no segundo ano (71%) e no terceiro ano
(70%) (todas p < 0,0001).
As reduções de fraturas vertebrais nos três anos foram consistentes e significativamente
maiores que o placebo independente da idade, região geográfica, raça, índice de massa
corpórea, número de fraturas vertebrais no início do tratamento, escore T do colo femoral
ou uso prévio de bisfosfonatos. Especificamente para pacientes com 75 anos ou mais, os
pacientes com Aclasta tiveram uma redução de 61% no risco de fraturas vertebrais
comparado aos pacientes com placebo (p < 0,0001).
Efeito na fratura de quadril
Aclasta demonstrou uma redução de 40% no risco de fraturas de quadril em 3 anos. A
incidência de fratura de quadril foi de 1,45% para os pacientes tratados com Aclasta
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 18
n
comparado a 2,50% para os pacientes tratados com placebo. O efeito ao longo do tempo
está representado na Figura 1.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 19
n
Figura 1
Incidência cumulativa de fratura de quadril em 3 anos
_
Em mulheres que não fizeram terapia concomitante para osteoporose, Aclasta
demonstrou uma redução de 40% (p = 0,0089) no risco de fraturas de quadril durante este
período. Em mulheres onde foi permitida terapia concomitante para osteoporose
associada ao uso de Aclasta, foi demonstrada uma redução de 42% (p = 0,1707) no risco
de fraturas de quadril durante este período.
As reduções nas fraturas de quadril em 3 anos foram maiores que o placebo
independente da idade, região geográfica, raça, índice de massa corpórea, número de
fraturas vertebrais no início do tratamento ou escore T do colo femoral.
Efeito em todas as fraturas clínicas
Aclasta demonstrou superioridade ao placebo na redução da incidência de todas as
fraturas clínicas, fraturas clínicas vertebrais e não vertebrais. Todas as fraturas clínicas
foram verificadas baseadas em radiografias e/ou evidências clínicas. Um resumo dos
resultados está apresentado na Tabela 2.
Tabela 2
Comparações entre tratamentos na incidência de variáveis primárias de fratura clínica em
3 anos
Aclasta Placebo
Redução absoluta na Redução de risco
(N = 3875) (N = 3861)
Resultado incidência de fraturas relativo na incidência
Incidência de Incidência de
(%) de fraturas (%)
eventos (%) eventos (%)
(1)
Qualquer fratura clínica 8,4 12,9 4,5 33**
(2)
Fratura clínica vertebral 0,6 2,6 2,0 75**
(1)
Fratura não-vertebral 7,9 10,7 2,8 25*
*valor de p < 0,001
**valor de p < 0,0001
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e pés
(2) Incluindo fraturas vertebrais clínicas lombares e torácicas
Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 20
n
Aclasta aumentou significativamente a DMO na coluna lombar, quadril e rádio distal em
relação ao tratamento com placebo em todos os períodos (6, 12, 24 e 36 meses). O
tratamento com Aclasta resultou num aumento de 6,9% na DMO na coluna lombar, 6,0%
em região de fêmur total, 5,0% no colo femoral e 3,2% no rádio distal avaliado aos três
anos quando comparado ao placebo.
Histologia óssea
A histomorfometria óssea dinâmica em 36 pacientes com osteoporose pós-menopausa
tratadas com doses anuais de Aclasta por três anos mostrou ossos de qualidade normal
sem evidência de remodelação óssea prejudicada e nenhuma evidência de defeitos de
mineralização. A análise por tomografia microcomputadorizada demonstrou preservação
da arquitetura do osso trabecular em pacientes tratados com Aclasta comparado ao
placebo.
Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo)
A fosfatase alcalina específica óssea (FAo), propeptídeo sérico N-terminal do colágeno
tipo I (P1NP) e beta-C-telopeptídeos sérico (b-CTx) foram avaliados em subconjuntos
variando de 517 a 1246 pacientes em intervalos pré-estabelecidos ao longo do estudo. O
tratamento com uma dose anual de 5 mg de Aclasta reduziu os marcadores de
remodelação óssea (turnover ósseo) ao nível da pré-menopausa. Doses repetidas não
levaram a maiores reduções dos marcadores de remodelação óssea.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 21
n
Efeito na altura
A estatura foi medida anualmente usando um estadiômetro nos 3 anos de estudo. O
grupo do Aclasta revelou menor perda de estatura comparado ao placebo (4,2 mm vs. 6,7
mm respectivamente – p < 0,0001).
Dias de incapacitação
Aclasta reduziu significativamente tanto os dias de atividade limitada como os dias de
acamação devido a dor nas costas e fraturas comparado ao placebo (todas p < 0,01).
Eficácia clínica na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
A eficácia e segurança de Aclasta na prevenção de fraturas clínicas em pacientes que
sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi demonstrado no
estudo HORIZON-RFT, um estudo multinacional, placebo-controlado, duplo-cego,
randomizado com 2127 homens e mulheres com idade entre 50-95 anos (idade média de
74,5 anos). A incidência de fraturas clínicas, incluindo fraturas vertebrais, não-vertebrais e
de quadril, foi avaliada em 2127 homens e mulheres com fratura recente (dentro de 90
dias) decorrente de trauma de baixo impacto que foram acompanhados por um período
médio de dois anos. As seguintes terapias concomitantes de osteoporose foram
permitidas: calcitonina, raloxifeno, tamoxifeno, terapia de reposição hormonal, tibolona,
DHEAs, ipriflavona, e testosterona, como reposição hormonal no caso de homens com
hipogonadismo, foram excluídos pacientes em terapia com outros bisfosfonatos ou
paratormônio
Aclasta foi aplicado uma vez por ano como dose única de 5 mg em solução de 100 mL,
administrado em pelo menos 15 minutos, até que pelo menos 211 pacientes tivessem
fraturas clínicas confirmadas na população de estudo. Os níveis de vitamina D não foram
rotineiramente medidos mas um bolus de vitamina D (50.000 a 125.000 por via oral ou
intramuscular) foi administrado na maioria dos pacientes, duas semanas antes da
aplicação.
Todos os participantes receberam suplemento diário de 1000 a 1500 mg de cálcio
elementar associado a 800 a 1200 UI de vitamina D. A variável primária de eficácia foi a
incidência de fraturas clínicas no decorrer do estudo.
Efeitos em todas fraturas clínicas
No estudo HORIZON-RFT, o tratamento com Aclasta reduziu significativamente a
incidência de qualquer fratura clínica em 35%. Houve também uma redução de 46% no
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 22
n
risco de fratura clínica vertebral; uma redução de 27% no risco de fraturas não-vertebrais.
Foi observado um risco reduzido em 30% nas fraturas de quadril subsequentes para o
grupo em uso de Aclasta que não atingiu significância estatística.
A incidência de mortalidade por todas as causas foi de 10% (101 pacientes) no grupo
tratado com Aclasta, em comparação com 13% (141 pacientes) no grupo placebo. Isto
corresponde a uma redução de 28% no risco de mortalidade por todas as causas
(p=0,01).
Tabela 3
Comparações entre-tratamento quanto a incidência de variáveis primárias de fratura clínica
Resultado Aclasta Placebo Redução absoluta na Redução de risco
(N = 1064) (N = 1063) incidência de evento relativo na incidência
incidência de incidência de de fratura (%) de fratura (%)
evento (%) evento (%)
(1)
Qualquer fratura clínica 8,6 13,9 5,3 35**
(2)
Fratura clínica vertebral 1,7 3,8 2,1 46*
(1)
Fratura não-vertebral 7,6 10,7 3,1 27*
Fratura de quadril 2,0 3,5 1,5 30
*valor de p < 0,05
**valor de p < 0,005
(1) Excluindo fraturas faciais e dos dedos das mãos e dos pés
(2) Incluindo fraturas vertebrais torácicas e lombares

No estudo HORIZON-RFT para prevenção de novas fraturas clínicas em pacientes com
fratura recente de quadril, o tratamento de Aclasta aumentou significativamente a DMO de
quadril e colo femoral em relação ao início do tratamento e ao placebo e quando
comparado com placebo em todos os períodos (12, 24, e 36 meses). O tratamento com
Aclasta resultou em um aumento de 5,4% na DMO de fêmur total e de 4,3% no colo
femoral aos 24 meses quando comparado ao placebo. Resultados similares significantes
foram observados para medidas de DMO do colo femoral.
Tratamento de osteoporose em homens
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 23
n
A eficácia e a segurança do ACLASTA em homens com osteoporose primária ou
osteoporose decorrente de hipogonadismo foram avaliadas em um estudo randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado com 302 homens com faixa etária entre 25 a
86 anos (idade média de 64 anos). A duração do estudo foi de dois anos. Os pacientes
foram randomizados para o uso de ACLASTA, que foi administrado uma vez ao ano na
forma de aplicação endovenosa única anual de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos em
um total de duas doses, ou para o uso de 70 mg de alendronato por via oral,
semanalmente, por dois anos. Todos os participantes receberam 1000 mg de cálcio
elementar e 800 a 1000 UI de suplemento de vitamina D por dia. A eficácia era
demonstrada caso a não-inferioridade ao alendronato fosse comprovada em relação à
alteração na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao início
do estudo.
Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO):

A administração anual do ACLASTA não foi inferior ao alendronato semanal quanto a
variação na porcentagem da DMO de coluna lombar em 24 meses com relação ao valor
inicial (aumento de 6,1% no grupo em uso de ACLASTA em comparação a 6,2% no grupo
alendronato). Os aumentos percentuais da DMO de coluna lombar no mês 12 também
foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

A eficácia e a segurança do ACLASTA no tratamento e na prevenção da osteoporose
induzida por glicocorticoides foram avaliadas em um estudo randomizado, multicêntrico,
duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres com faixa etária
entre 18 a 85 anos (idade média de 54,4 anos) tratados com > 7,5 mg/dia de prednisona
por via oral (ou equivalente). Os pacientes foram avaliados como subpopulação de
prevenção quando estavam sendo tratados com glicocorticoides por menos de 3 meses
antes da randomização, e como subpopulação de tratamento quando estavam em uso de
glicocorticoides por 3 meses ou mais antes da randomização. A duração do estudo foi de
um ano. Os pacientes foram randomizados para o ACLASTA, que foi administrado uma
única vez na forma de aplicação endovenosa de 5 mg em 100 mL durante 15 minutos, ou
para 5 mg de risedronato por via oral, diariamente, por um ano.Todos os participantes
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 24
n
receberam diariamente 1000 mg de cálcio elementar e 400 a 1000 UI de suplemento de
vitamina D. O estudo foi desenhado para demonstrar a não-inferioridade de uma única
aplicação do ACLASTA em relação ao risedronato nessas duas subpopulações. A eficácia
era demonstrada se a não-inferioridade ao risedronato fosse comprovada
seqüencialmente em relação à variação percentual na DMO de coluna lombar em 12
meses com relação ao valores pré-tratamento nas subpopulações de tratamento e
prevenção, respectivamente.
Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO):

Os aumentos da DMO foram significativamente maiores no grupo tratado com ACLASTA
em todos sítios, que incluíram coluna lombar, colo femoral, fêmur total, trocânter, e rádio
distal em 12 meses em comparação ao risedronato (todos os valores p < 0,03). Um
resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela 4.
Tabela 4
Efeitos do ACLASTA e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna

lombar, fêmur total e colo femoral (população ITT modificada)
ACLASTA Risedronato
Diferença MQ
População Local n MQ médio n MQ médio
médio (IC 95%) 1
(Erro Padrão) (Erro Padrão)
1,36 (0,67, 2,05)**
Tratamento Coluna lombar 249 4,06 (0,28) 245 2,71 (0,28)
Fêmur total 247 1,65 (0,21) 239 0,45 (0,20) 1,21 (0,71, 1,79)**
Colo femoral 247 1,45 (0,31) 239 0,39 (0,30) 1,06 (0,32, 1,79)*
Prevenção Coluna lombar 129 2,60 (0,45) 136 0,64 (0,46) 1,96 (1,04, 2,88)**
Fêmur total 126 1,54 (0,36) 135 0,03 (0,36) 1,51 (0,78, 2,23)**
Colo femoral 126 1,30 (0,45) 135 -0,03 (0,46) 1,33 (0,41, 2,25)*
MQ médio = mínimo quadrado médio

* p < 0,01, ** p < 0,001
Histologia Óssea
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 25
n
As amostras de biópsia óssea foram obtidas no mês 12 em 23 pacientes tratados com
uma dose anual de ACLASTA ou risedronato por via oral, diariamente (12 no grupo de
tratamento do ACLASTA e 11 no grupo de tratamento do risedronato). Todas as biópsias
estavam apropriadas para a avaliação histomorfométrica qualitativa. As avaliações
qualitativas e quantitativas demonstraram osso de arquitetura e qualidade normal, sem
defeitos de mineralização.

A eficácia e a segurança de Aclasta na prevenção de osteoporose em mulheres com
osteopenia na pós-menopausa foram avaliadas em um estudo de dois anos,
randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado em 581 mulheres na pós-
menopausa com idade ≥ 45 anos, estratificadas pelo tempo (anos) desde a menopausa.
Estrato I: mulheres na menopausa há <5 anos (n = 224); estrato II mulheres na
menopausa há pelo menos 5 anos (n = 357). As pacientes dos estratos I e II foram
randomizadas em um dos três grupos de tratamento: administração de Aclasta
anualmente, na randomização e no mês 12 (n = 77) no estrato I e (n = 121) no estrato II.
Administração de Aclasta na randomização e placebo no mês 12 (n = 70) no estrato I e (n
= 111) no estrato II. Administração de placebo na randomização e no mês 12 (n = 202).
Aclasta foi administrado como uma única dose de 5 mg em 100 ml de solução, durante
pelo menos 15 minutos. Todas as mulheres receberam suplementação de 500 a 1.200 mg
de cálcio elementar acrescida de 400 a 800 UI de vitamina D por dia. A principal variável
de eficácia foi a porcentagem de alteração da DMO em 24 meses em relação à fase
inicial.

Aclasta aumentou significativamente a DMO da coluna lombar em relação ao placebo no
mês 24. O tratamento com Aclasta administrado anualmente resultou em aumento de
6,9% na DMO das pacientes do estrato I e 6,2% das pacientes do estrato II (ambos p <
0,0001). Aclasta administrado apenas uma única vez na randomização aumentou em
6,3% a DMO nos pacientes do estrato I e em 5,4% nos pacientes do estrato II (ambos p <
0,0001) ao fim de 24 meses.
Aclasta administrado anualmente, em dose única, aumentou significativamente a DMO
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 26
n
em quadril em relação ao placebo no mês 24 em ambos estratos (todos p < 0,0001). O
tratamento com Aclasta administrado anualmente resultou em aumento de 4,8% na DMO
nos pacientes do estrato I e 4,1% nos pacientes do estrato II em relação ao placebo.
Aclasta administrado apenas uma única vez na randomização resultou em aumento de
4,7% da DMO de quadril nos pacientes do estrato I e 3,2% dos pacientes do estrato II em
relação com o placebo.
Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo)

O efeito do tratamento com Aclasta nos marcadores da reabsorção óssea (b-CTx) e
formação óssea (fosfatase alcalina óssea e P1NP) foi avaliado em intervalos periódicos
nas 571 pacientes estratificadas de acordo com o tempo da menopausa. O tratamento
com Aclasta resultou em uma redução significativamente maior dos marcadores de
remodelação óssea em comparação ao placebo e, no grupo que utilizou doses anuais
Aclasta, houve uma redução significativamente maior em relação ao grupo com dose
única de Aclasta no período de 24 meses. Em comparação com os valores pré-
tratamento, as duas doses anuais e a dose única de Aclasta foram associadas com
reduções dos marcadores da remodelação óssea à níveis compatíveis com a pré-
menopausa com reduções de aproximadamente 55% e 44% do b-CTx respectivamente,
nas mulheres com até 5 anos de menopausa e aproximadamente 59% e 46% de redução
do b-CTx respectivamente, em mulheres com 5 anos ou mais de menopausa, durante 24
meses. As doses anuais (total de 2 doses em 24 meses) e a dose única de Aclasta (1
dose em 24 meses) foram ambas associadas com cerca de 55% e 40% de redução do
P1NP, em mulheres com até 5 anos de menopausa e aquelas 5 anos ou mais da
menopausa, respectivamente, durante 24 meses.
Eficácia clínica para o tratamento da Doença de Paget do osso

O Aclasta foi estudado em homens e mulheres acima de 30 anos com doença de Paget
do osso, em grau leve a moderado (nível de fosfatase alcalina sérica média 2,6 – 3,0
vezes acima do limite superior da faixa normal de referência, específica à idade no
período de inclusão no estudo) e confirmada por evidência radiográfica.
A eficácia de uma aplicação de 5 mg de ácido zoledrônico versus doses diárias de 30 mg
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 27
n
de risedronato durante 2 meses foi demonstrada em dois estudos comparativos de 6
meses. A resposta terapêutica foi definida como a normalização da fosfatase alcalina
sérica (FA) ou pela redução de pelo menos 75% do valor inicial no excesso de FA ao final
de 6 meses. O excesso de FA foi definido como a diferença entre o nível medido e o
ponto médio da faixa normal.
Em ambos estudos, o ácido zoledrônico demonstrou uma resposta terapêutica superior e
mais rápida em comparação ao risedronato, conforme evidenciado pelos marcadores
bioquímicos da formação óssea - FA, propeptídeo sérico N-terminal do colágeno tipo I
(P1NP) e da reabsorção óssea - CTx 1 sérico e urinário (C-telopeptídeos de ligação
cruzada do colágeno tipo I).
Após 2 anos, nos dados combinados de ambos estudos, Aclasta mostrou superioridade
de resposta terapêutica de 90% (158/176) e normalização da FA em 63% (111/176)
comparada a 47% (81/171) e 26% (45/171) respectivamente para o risedronato (todas p <
0,001). Após 6 meses, Aclasta mostrou uma resposta e níveis de normalização de 96%
(169/176) e 89% (156/176) comparado a 74% (127/171) e 58% (99/171) para o
risedronato (todos p < 0,001).
Na análise combinada, uma redução similar na intensidade da dor e no número de
interferências da dor em relação ao período pré-tratamento foram observadas ao longo de
6 meses para o Aclasta e para o risedronato.
A resposta terapêutica por subgrupo está apresentada na Tabela 5.
Tabela 5
Proporção de pacientes que alcançaram resposta terapêutica aos 6 meses por subgrupo
Aclasta risedronato valor de p para diferença
Subgrupo
n/N (Proporção) n/N (Proporção) de tratamento
FA no início de tratamento
< 3 x LSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001
≥ 3 x LSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001
Última terapia de Paget
Bisfosfonatos orais* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001
Bisfosfonatos IV 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 28
n
Aclasta risedronato valor de p para diferença
Subgrupo
n/N (Proporção) n/N (Proporção) de tratamento
clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA
Outros 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733
Sem terapia prévia 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075
FA = fosfatase alcalina sérica.
LSN = limite superior da normalidade. Uma resposta terapêutica é definida como a normalização da FA ou uma redução de
≥ 75% do excesso de FA no início do tratamento.
N = número de pacientes com medidas de FA no início do tratamento e pelo menos uma medida de FA após o início do
tratamento.
n = número de pacientes com resposta terapêutica na visita.
*Incluindo tratamento prévio com risedronato
Pacientes que foram classificados como respondedores ao final do sexto mês de estudo
foram elegíveis a entrar num período de extensão de acompanhamento. Dos 143
pacientes tratados com Aclasta e 107 pacientes tratados com risedronato que entraram
no estudo de extensão de observação, após uma duração média de acompanhamento de
18 meses da tomada da dose, 141 pacientes tratados com Aclasta mantiveram sua
resposta terapêutica comparada a 71 pacientes tratados com risedronato.
A taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica no período de extensão de
acompanhamento está representado na Figura 2.
Figura 2
Taxa cumulativa de manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo
_
* Tempo para primeira perda de resposta terapêutica: a ocorrência de um nível de FAS que não cumpre mais com os
critérios de uma resposta terapêutica (redução menor que 75% no excesso de FAS e/ou FAS acima do limite superior do
intervalo normal).
A histologia óssea foi avaliada em 7 pacientes com Doença de Paget 6 meses após o
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 29
n
tratamento com 5 mg de ácido zoledrônico. Os resultados das biópsias ósseas mostraram
osso de qualidade normal sem evidência de remodelação óssea prejudicada e sem
evidência de defeitos de mineralização. Esses resultados foram consistentes com a
evidência de normalização dos marcadores bioquímicos de remodelamento ósseo.
Estudos de segurança óssea

Investigou-se a resposta de dose e a duração da ação de uma única injeção intravenosa
de ácido zoledrônico (0,8 – 500 microgramas/kg) em ratas adultas oofororectomizadas
acompanhadas por 8 meses após a administração, o que corresponde a
aproximadamente 8 ciclos de remodelação e a 2,7 anos em humanos. Uma dose única de
ácido zoledrônico protegeu contra perda óssea induzida pela ooforectomia; tanto a
magnitude quanto a duração do efeito foram dependentes da dose. As duas doses mais
altas de 100 e 500 microgramas/kg aumentaram significativamente a densidade mineral
óssea total, volume ósseo trabecular, número e densidade das conectividades
trabeculares com níveis acima daqueles que sofreram operações simuladas. Doses
menores produziram um efeito menos prolongado e menos intenso. Testes mecânicos
realizados ao término do estudo demonstraram um aumento na resistência óssea
dependente da dose e com valores acima daqueles dos controles que sofreram
operações simuladas, na dose mais alta. As análises histomorfométricas e medidas dos
níveis de osteocalcina plasmática confirmaram que a formação óssea estava presente 32
semanas pós-injeção mesmo na dose mais alta de 500 microgramas/kg. Essa dose em
ratos é aproximadamente 3,4 vezes maior do que a dose de 5 mg administrada em
pacientes de 50 kg. Resultados similares demonstrando uma melhora dependente da
dose na massa e resistência óssea foram obtidos quando injeções subcutâneas semanais
de ácido zoledrônico foram administradas em ratas ooforectomizadas (0,3 a 7,5
microgramas/kg durante 52 semanas) e macacas ooforectomizadas (0,5 a 12,5
microgramas/kg durante 69 semanas). Resumindo, os resultados forneceram evidência
pré-clínica para a eficácia e segurança óssea do ácido zoledrônico em doses clinicamente
relevantes.
Além disso, dois estudos foram realizados em ratas ooforectomizadas (OVT) (tratamento
de 12 meses com 0,3, 1,5 e 7,5 microgramas/kg) e macacas rhesus ooforectomizadas
(tratamento de 16 meses com 0,5, 2,5 e 12,5 microgramas/kg) usando injeções
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 30
n
subcutâneas uma vez por semana. O tratamento com ácido zoledrônico preveniu todas as
alterações induzidas pela ooforectomia na densidade mineral óssea, mecânica óssea e
marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo no soro e na urina de maneira dose-
dependente. Muitas vezes a eficácia plena foi atingida com a dose intermediária,
enquanto a dose menor teve pouco ou nenhum efeito. O tratamento medicamentoso foi
bem tolerado e não houve eventos adversos clinicamente significantes em ambas
espécies. As análises histomorfométricas dinâmicas e estáticas dos ossos em ambos
experimentos indicaram que o ácido zoledrônico preveniu as alterações induzidas pela
ooforectomia tanto no osso trabecular como nos canais de Havers de maneira dose-
dependente. Além disso, não houve indicação de qualquer anomalia no tecido ósseo ou
da medula óssea, nenhuma evidência de defeito de mineralização, nenhum acúmulo de
osteoide e nenhuma formação óssea irregular. Exceto por sua alta potência
antirreabsortiva, o efeito do ácido zoledrônico no osso foi qualitativamente similar àquele
atribuído aos outros bisfosfonatos. Esses resultados demonstram segurança óssea em
espécies de roedores de laboratório e primatas humanos com um regime de
administração mais frequente e uma dose anual total 5 a 8 vezes maior (com base na
dose de 5 mg em humanos) do que nas doses planejadas para uma vez ao ano em
humanos.
INDICAÇÕES
Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa para reduzir a incidência de
fraturas do quadril, vertebrais e não-vertebrais e para aumentar a densidade mineral
óssea.
Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril em homens e mulheres na pós-
menopausa.
Tratamento para aumentar a densidade óssea em homens com osteoporose.
Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides.
Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa.
Tratamento da doença de Paget do osso.
CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes do produto ou a
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 31
n
qualquer bisfosfonato; hipocalcemia (vide “Advertências e Precauções”); gravidez e
amamentação (vide “Gravidez e Amamentação”).
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Precauções especiais para o armazenamento
Os frascos não abertos não requerem nenhuma condição especial de armazenamento.
Depois de aberto, a solução é química e fisicamente estável por até 24 horas entre 2 a
8°C.
Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Caso não seja
usado imediatamente, o tempo e as condições em que este frasco permanecer
armazenado é de responsabilidade do usuário e normalmente não deve exceder 24 horas
a uma temperatura de 2 a 8°C.
Instruções para uso e administração
Aclasta (5 mg em 100 mL solução pronta para aplicação) é administrado
intravenosamente por meio de uma via (equipo) com respiro, a uma velocidade constante.
O tempo de aplicação não deve ser menor que 15 minutos.
Aclasta não deve ser misturado ou administrado intravenosamente com qualquer outra
medicação. Se refrigerado, permita que a solução refrigerada atinja temperatura ambiente
antes da administração. Técnicas assépticas devem ser seguidas durante o preparo da
aplicação.
Apenas para uso único. Qualquer quantidade não utilizada deve ser descartada. Somente
a solução límpida, livre de partículas e sem alteração de cor deve ser utilizada.
Incompatibilidades
O Aclasta, solução para aplicação intravenosa, não deve entrar em contato com qualquer
solução contendo cálcio ou outro cátion bivalente.
Não utilize Aclasta após a data de vencimento impressa no cartucho.
Mantenha o produto fora do alcance e vista das crianças.
POSOLOGIA
Geral
A incidência dos sintomas pós-dose que ocorreram em até 3 dias após a administração
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 32
n
do Aclasta, podem ser reduzidos com a administração de paracetamol ou ibuprofeno logo
após a administração de Aclasta.
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta.
Isso é especialmente importante para idosos e pacientes recebendo terapia diurética (ver
item “Advertências e Precauções”).
Tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa a dose recomendada é uma única
aplicação intravenosa de 5 mg de Aclasta administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em mulheres
com osteoporose se a ingestão dietética for inapropriada (ver item “Advertências e
Precauções”).
Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril
Para prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, a
dose recomendada é uma aplicação única intravenosa de 5 mg de Aclasta administrado
uma vez por ano.
Nos pacientes com fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto, recomenda-se
que o médico assegure concentrações séricas apropriadas de vitamina D antes da
primeira aplicação de Aclasta caso uma dose de ataque de 50.000 a 125.000 UI de
vitamina D por via oral ou intramuscular antes da primeira aplicação não esteja disponível.
Ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D é recomendada para pacientes tratados na
prevenção de fraturas clinicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto (ver
item “Advertências e Precauções”).
Tratamento de homens com osteoporose para aumentar a densidade mineral óssea
Para o tratamento de osteoporose em homens, a dose recomendada é uma única
aplicação intravenosa de 5 mg de ACLASTA administrada uma vez ao ano.
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens com
osteoporose se a ingestão dietética for inapropriada (ver item “Advertências e
“Precauções”).
Para o tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, a dose
recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de ACLASTA administrada uma
vez ao ano.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 33
n
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em pacientes
com osteoporose induzida por glicocorticoide se a ingestão dietética for inapropriada (ver
item “Advertências” e “Precauções”).
Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, a
dose recomendada é uma única aplicação intravenosa de 5 mg de Aclasta. Uma
avaliação anual do risco de fratura da paciente e a resposta clínica ao tratamento deverão
guiar a decisão de quando o retratamento deverá ocorrer.
Para a prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa é
importante que as pacientes recebam adequadamente suplementos de cálcio e vitamina
D se a ingestão pela dieta for inadequada (vide “Advertências e Precauções”).
Para o tratamento da doença de Paget, Aclasta deve ser prescrito somente por médicos
com experiência no tratamento da doença. A dose recomendada é uma única aplicação
intravenosa de 5 mg de Aclasta.
Retratamento da doença de Paget: dados de retratamento específico não estão
disponíveis. Após o tratamento com Aclasta na doença de Paget, foi observado um
período extenso de remissão em pacientes responsivos (vide “Propriedades
Farmacodinâmicas”). Entretanto, o retratamento com Aclasta pode ser considerado em
pacientes que tiveram recidiva, baseado nos aumentos de fosfatase alcalina sérica; em
pacientes que não conseguiram alcançar a normalização da fosfatase alcalina sérica; ou
em pacientes com sintomas, conforme ditado pela prática médica, 12 meses após a dose
inicial.
Em pacientes com Doença de Paget, a ingestão adequada de vitamina D é recomendada
em associação com a administração de Aclasta. Adicionalmente, é altamente
recomendável a suplementação adequada de cálcio, correspondente a pelos menos 500
mg de cálcio elementar, duas vezes ao dia, garantidos durante os 10 dias iniciais após a
administração de Aclasta (vide “Advertências e Precauções”).
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal
O uso de Aclasta em pacientes com depuração (clearance) de creatinina < 35 mL/min não
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 34
n
é recomendado em razão dos dados limitados de segurança clínica nesses pacientes
(vide “Advertências e Precauções”).
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com depuração (clearance) de
creatinina ≥ 35 mL/min.
Pacientes com insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide “Propriedades Farmacocinéticas”).
Idosos (≥ 65 anos)
Nenhum ajuste de dose é necessário uma vez que a biodisponibilidade, distribuição e
eliminação foram similares em pacientes idosos e mais jovens.
Crianças e adolescentes
O uso de Aclasta não é recomendado em crianças e adolescentes com idade abaixo de
18 anos, devido a falta de dados de segurança e eficácia neste grupo.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
A dose de 5 mg de ácido zoledrônico deve ser administrada em pelo menos 15 minutos.
O Aclasta contém o mesmo princípio ativo do Zometa® (ácido zoledrônico), usado para
indicações oncológicas, e um paciente que está sendo tratado com Zometa® não deve ser
tratado com Aclasta.
Os pacientes devem estar adequadamente hidratados antes da administração de Aclasta.
Isso é especialmente importante para os pacientes idosos e que estejam recebendo
terapia diurética.
Hipocalcemia pré-existente deve ser tratada por administração adequada de cálcio e
vitamina D antes do início da terapia com Aclasta (vide “Contraindicações”). Outros
distúrbios de metabolismo mineral também devem ser eficazmente tratados (por exemplo,
hipoparatiroidismo, cirurgia de tiroide, cirurgia de paratiroide, má absorção intestinal de
cálcio). Os médicos devem considerar o monitoramento clínico para esses pacientes.
Insuficiência renal
Insuficiência renal foi observada após a administração de Aclasta (vide “Reações
Adversas”), especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-existente ou
outros fatores de risco incluindo idade avançada, o uso concomitante de medicamentos
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 35
n
nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (vide “Interações Medicamentosas”), ou
desidratação que ocorre após a administração de Aclasta. Insuficiência renal foi
observada em pacientes após uma única administração. A insuficiência renal com
necessidade de diálise ou resultando em morte, ocorreu raramente em pacientes com
insuficiência renal adjacente ou com qualquer dos fatores de risco descritos abaixo.
As seguintes precauções devem ser consideradas para minimizar o risco de reações
adversas renais:
O Aclasta não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave (depuração
(clearance) de creatinina < 35 mL/min) em razão dos dados limitados de segurança clínica
nesses pacientes. O Aclasta deve ser utilizado com cautela quando usado
concomitantemente com outros medicamentos que podem impactar a função renal (vide
“Interações Medicamentosas”). A eliminação de creatinina deve ser calculada (por
exemplo utilizando a fórmula Cockcroft-Gault) antes de cada dose de Aclasta. O aumento
transitório na creatinina do soro pode ser maior em pacientes com função renal
comprometida adjacente. O monitoramento da creatinina do soro deve ser
temporariamente considerado em pacientes de risco. Pacientes, especialmente pacientes
idosos e aqueles que recebem terapia diurética, devem ser hidratados apropriadamente
antes da administração de Aclasta. Uma única dose de Aclasta não deve exceder 5 mg e
a duração da aplicação não deve ser menor do que 15 minutos (vide “Posologia”).
Suplemento de cálcio e vitamina D

Tratamento e prevenção de osteoporose:
A ingestão adequada de suplemento de cálcio e vitamina D é importante em homens e
mulheres com osteoporose ou em pacientes com osteopenia tratados para prevenção de
osteoporose na pós-menopausa se a ingestão na dieta for inadequada.
Prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril:
É recomendado a ingestão de suplemento de cálcio e vitamina D para pacientes tratados
na prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril.
Tratamento de doença de Paget do osso
O remodelamento ósseo elevado é uma característica da doença de Paget do osso.
Devido ao rápido início do efeito de ácido zoledrônico no remodelamento ósseo,
hipocalcemia transitória, algumas vezes sintomática, pode se desenvolver com pico
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 36
n
máximo geralmente dez dias após a aplicação de Aclasta (vide “Reações adversas”).
Ingestão adequada de vitamina D é recomendada em associação com a administração de
Aclasta. Adicionalmente, é altamente recomendado que os pacientes com doença de
Paget recebam suplementação adequada de cálcio correspondente a pelo menos 500 mg
de cálcio elementar, duas vezes ao dia, durante pelo menos 10 dias após administração
de Aclasta. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de hipocalcemia. Os
médicos devem considerar o monitoramento clínico para pacientes de risco.
Dor músculo-esquelética
Não frequentemente houve relato de dor muscular e/ou dor nas articulações e nos ossos
grave e ocasionalmente incapacitante em pacientes tomando bisfosfonatos, incluindo
Aclasta.
Osteonecrose de mandíbula
A osteonecrose de mandíbula foi relatada predominantemente em pacientes com câncer
tratados com bisfosfonatos, incluindo o ácido zoledrônico. Muitos desses pacientes
também estavam recebendo quimioterápicos e corticoesteroides. A maioria dos casos
relatados foram associados com procedimentos dentários como extração dentária. Muitos
apresentavam sinais de infecção local, incluindo osteomielite. Um exame dentário
associado com uma odontologia preventiva apropriada deve ser considerada antes do
tratamento com bisfosfonatos em pacientes com fatores de risco concomitantes (por
exemplo, câncer, quimioterapia, corticoesteroides, higiene bucal precária). Durante o
tratamento, estes pacientes, se possível, devem evitar procedimentos dentários invasivos.
Para pacientes que desenvolveram osteonecrose de mandíbula durante a terapia com
bisfosfonatos, a cirurgia dentária pode exacerbar esta condição. Para pacientes que
necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que demonstrem
se a descontinuação do tratamento com bisfosfonato reduz o risco de osteonecrose de
mandíbula. A avaliação clínica do médico que está tratando o paciente deve seguir o
plano de conduta de cada paciente baseado na avaliação do risco/benefício individual.
Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas:
Não existem dados que sugiram que o Aclasta afete a capacidade de dirigir ou operar
máquinas.
GRUPOS DE RISCO
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 37
n
Gravidez e amamentação
Não existem dados sobre o uso de ácido zoledrônico em mulheres grávidas. Estudos em
animais demonstraram efeitos toxicológicos reprodutivos (vide “Dados de segurança não-
clínicos”). O risco potencial em humanos é desconhecido. O Aclasta é contraindicado
durante a gravidez e amamentação (vide “Contraindicações”).
Crianças e adolescentes
O uso de Aclasta não é recomendado em crianças e adolescentes com idade abaixo de
18 anos, devido a falta de dados de segurança e eficácia.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram conduzidos estudos específicos de interação medicamentosa com o ácido
zoledrônico. O ácido zoledrônico não é metabolizado sistemicamente e não interfere com
as enzimas do citocromo P450 humano in vitro (vide “Propriedades Farmacocinéticas”). O
ácido zoledrônico não possui alta afinidade às proteínas plasmáticas (ligação de
aproximadamente 43 a 55%) e, portanto, é improvável que ocorram interações resultantes
de deslocamento de fármacos de alta afinidade às proteínas. O ácido zoledrônico é
eliminado por excreção renal.
Fármacos que podem impactar a função renal

Recomenda-se cautela quando da administração conjunta do Aclasta com medicamentos
que podem ter impacto significativo sobre a função renal (por exemplo, aminoglicosídeos
ou diuréticos que podem causar desidratação).
Fármacos excretados principalmente pelos rins

Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de medicamentos que são
excretados preferencialmente pelos rins podem aumentar a exposição sistêmica a estes
medicamentos.
REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas apresentadas nesta seção foram obtidas de diferentes estudos no
programa clínico. Aclasta foi estudado em osteoporose na pós-menopausa em estudo de
fratura pivotal, multinacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, incluindo
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 38
n
7.736 mulheres e na doença de Paget em dois estudos duplo-cegos, randomizados de
segurança e eficácia envolvendo 357 pacientes; a prevenção de fraturas clínicas em
pacientes que sofreram uma fratura recente de quadril por trauma de baixo impacto foi
demonstrada em um estudo multinacional, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
com 2.127 homens e mulheres. Aclasta foi estudado no tratamento e prevenção de
osteoporose induzida por glicocorticoides em um estudo randomizado, multicêntrico,
duplo-cego, estratificado, ativo-controlado com 833 homens e mulheres. Aclasta foi
estudado em homens com osteoporose primária ou osteoporose decorrente de
hipogonadismo em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, ativo-controlado
com 302 homens. Aclasta foi estudado na prevenção da perda óssea em mulheres na
pós-menopausa portadoras de osteopenia em um estudo de dois anos, randomizado,
multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado com 581 mulheres na pós-menopausa.
Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em homens, prevenção

de fraturas clínicas após fratura de quadril por trauma de baixo impacto, tratamento
e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e doença de Paget do
osso
Nos estudos que embasaram as indicações de tratamento de osteoporose em homens e
mulheres na pós-menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fratura de quadril por
trauma de baixo impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por
glicocorticoides e de tratamento da doença de Paget do osso, não houve diferenças
significantes na incidência geral de eventos adversos graves comparado ao placebo ou
comparador ativo e a maioria dos eventos adversos foram leves a moderados. O Aclasta
foi administrado uma vez ao ano em todos os estudos supracitados.
Consistente com a administração intravenosa de bisfosfonatos, o Aclasta foi mais
comumente associado com os seguintes sintomas pós-dose (frequência derivada de
estudos no tratamento de osteoporose na pós-menopausa): febre (18,1%), mialgia (9,4%),
sintomas similares aos da gripe (7,8%), artralgia (6,8%) e cefaleia (6,5%), a maioria deles
ocorre em até 3 primeiros dias após a administração do Aclasta. A maioria desses
sintomas foram leves a moderados em sua natureza e regrediram em até 3 dias após o
início do evento. A incidência desses sintomas diminuiu acentuadamente nas doses
subsequentes de Aclasta.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 39
n
A incidência dos sintomas pós dose que ocorreram em até 3 dias após a administração do
Aclasta pode ser reduzida em aproximadamente 50% com a administração de
paracetamol ou ibuprofeno logo após a administração de Aclasta se necessário.
Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas dos estudos clínicos (Tabela 6) estão listadas de acordo com o
sistema de órgão classificados no MedDRA. Estas são reações adversas suspeitas
(avaliação do investigador) de estarem associadas ao Aclasta nos estudos combinados
que embasam as indicações: tratamento da osteoporose em homens e mulheres na pós-
menopausa, prevenção de fraturas clínicas após fraturas de quadril por trauma de baixo
impacto, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides e
tratamento da doença de Paget dos ossos. Dentro de cada classe de sistema de órgãos,
as reações adversas a medicamentos são classificadas por frequência, com as reações
mais frequentes primeiro. Adicionalmente, a frequência correspondente usando a seguinte
convenção (CIOMS III) é também fornecida para cada reação adversa; muito comum (≥
1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1000)
e muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 5
Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao
tratamento com Aclasta em estudos clínicos
Infecções e infestações
Incomum: Gripe, nasofaringite
Distúrbios do sistema linfático e sangue
Incomum: Anemia
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum: Anorexia*, diminuição de apetite
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 40
n
Comum: Cefaleia, tontura
Incomum: Letargia*, parestesia, sonolência, tremor, síncope
Distúrbios oculares
Incomum: Conjuntivite, dor no olho
Raro: Uveíte*, episclerite, irite
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum: Vertigem
Distúrbios vasculares
Incomum: Hipertensão, rubor
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Incomum: Tosse, dispneia*
Distúrbios gastrintestinais
Comum: Náusea, vômito, diarreia
Dispepsia*, dor no abdômen superior, dor abdominal*,
Incomum: doença de refluxo gastroesofágico, constipação, boca
seca, esofagite*
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Incomum: Erupção cutânea, hiperidrose*, prurido, eritema
Distúrbios músculo-esqueléticos
Mialgia*, artralgia*, dor óssea, dor nas costas, dor nas
Comum:
extremidades
Dor no pescoço, rigidez músculo-esquelética*,
tumefação articular*, dor no ombro, espasmos
Incomum: musculares, dor músculo-esquelética no peito*, dor
músculo-esquelética, rigidez articular*, artrite, fraqueza
muscular.
Distúrbios renais e urinários
Incomum: Aumento da creatinina sérica, polaciúria, proteinúria
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 41
n
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum: Febre
Sintomas similares aos da gripe, calafrios, fadiga*,
Comum:
astenia, dor*, mal-estar
Edema periférico, sede*, reação de fase aguda*, dor
Incomum:
não-cardíaca no peito
* Reações adversas relatadas mais frequentemente em estudos individuais são: muito comum: mialgia, artragia, fadiga,
dor. Comum: letargia, dispneia, dispepsia, esofagite, dor abdominal, hiperidrose, rigidez músculo-esquelética (músculo),
tumefação articular, dor músculo-esquelética no peito, rigidez articular, anorexia, sede, reações de fase aguda.
Incomum: uveíte.
Outras reações adversas que foram relatadas nos estudos individuais, mas não estão
incluídos na Tabela 6 (devido a uma menor frequência no grupo Aclasta, em comparação
à do grupo placebo, quando os dados foram agrupados) incluem: hiperemia
ocular, proteína reativa C aumentada, hipocalcemia, disgeusia, dor de dente, gastrite,
palpitação, reação no local de aplicação.
Em um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (HORIZON

PFT) a incidência geral de todos os eventos adversos de fibrilação atrial foi de 2,5% das
pacientes (96 de 3862) no grupo com Aclasta vs. 1,9% das pacientes (75 de 3862) no
grupo placebo.
A incidência de eventos adversos sérios de fibrilação atrial foi de 1,3 % (51 de 3862) em
pacientes recebendo Aclasta comparada com 0,6 % (22 de 3852) em pacientes
recebendo placebo. O mecanismo responsável pelo aumento da incidência de fibrilação
atrial é desconhecido.
O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos
clínicos com o ácido zoledrônico.
O perfil geral de segurança e tolerabilidade de Aclasta na prevenção de osteoporose em
mulheres com osteopenia na pós-menopausa foi comparável ao perfil de reações
adversas relatado no estudo de tratamento da osteoporose na pós-menopausa com
Aclasta. No entanto, houve maior incidência de sintomas pós-dose em pacientes
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 42
n
osteopênicos tratados com Aclasta que ocorreram em até 3 dias após a aplicação: dor,
febre, calafrios, mialgia, náuseas, cefaleia, fadiga, tontura, e artralgia. A maioria destes
sintomas foram leves a moderados e resolvidos em 3 dias após o início da reação. A
incidência destes sintomas diminuiu na dose subsequente de Aclasta. Reações adversas
suspeitas de estarem associadas (avaliação do investigador) com o tratamento com
Aclasta na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa,
que ocorreram mais de uma vez e que não estão incluídas na Tabela 6 nem relatadas
com maior frequência nos estudos de prevenção de osteoporose em mulheres com
osteopenia na pós-menopausa, estão resumidas na Tabela 7 utilizando a seguinte
convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, <1/10), incomum (≥ 1/1 000, <1/100).
Tabela 7
Reações adversas suspeitas (avaliação do investigador) de estarem associadas ao
tratamento com Aclasta na prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia
na pós-menopausa. As reações adversas listadas estão ou em adição ou relatadas
com maior frequência que aquelas da Tabela 6
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Comum: Anorexia
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Ansiedade
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: Cefaleia
Comum: Tremor, letargia
Incomum: Hipoestesia, disgeusia
Distúrbios oculares
Comum: Conjuntivite, dor ocular, irite
Incomum: Turvação visual
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: Náusea
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n
Comum: Dor abdominal, dor no abdômen superior, constipação
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Comum: Sudorese noturna
Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esqueléticos
Muito comum: Mialgia
Dor músculo-esquelética, espasmos musculares, dor
Comum: músculo-esquelética no peito, dor na mandíbula, dor no
pescoço
Incomum: Dor em flanco
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum: Dor, calafrios
Edema periférico, reações relacionadas à aplicação, dor
Comum:
no peito não cardíaca
Efeitos de classe
Insuficiência renal
O tratamento com bisfosfonatos intravenosos, incluindo o ácido zoledrônico, foi associado
com insuficiência renal manifestada como uma deterioração da função renal (isto é,
creatinina sérica aumentada) e em casos raros, insuficiência renal aguda. A insuficiência
renal foi observada após a administração do ácido zoledrônico, especialmente em
pacientes com comprometimento renal pré-existente ou fatores de risco adicionais (por
exemplo, pacientes idosos, pacientes oncológicos sob quimioterapia, medicamentos
nefrotóxicos concomitante, terapia diurética concomitante, desidratação grave), a maioria
dos quais recebeu uma dose de 4 mg a cada 3 a 4 semanas, mas também foi observado
em pacientes após uma única administração.
No estudo HORIZON-PFT, a alteração na depuração (clearance) de creatinina (medida
anualmente antes da administração), e a incidência de insuficiência e dano renal foi
comparável em ambos grupos tratados com Aclasta ou placebo por 3 anos. Houve um
aumento transitório na creatinina sérica observado em até 10 dias após a aplicação em
1,8% dos pacientes tratados com Aclasta versus 0,8% dos pacientes tratados com
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n
placebo.
Nos estudos que embasaram as indicações de prevenção de fraturas clínicas após fratura
de quadril por trauma de baixo impacto em homens e mulheres, tratamento de homens
com osteoporose, tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, a
variação da depuração (clearance) de creatinina (mensurada anualmente antes de cada
aplicação), e a incidência de insuficiência e comprometimento renal foi comparável em
ambos os grupos tratados com Aclasta ou placebo.
No estudo de prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-
menopausa, a variação da depuração (clearance) de creatinina (mensurada anualmente
antes de cada aplicação e após um mês após a primeira dose) e a incidência de
insuficiência e dano renal foi comparável nos grupos Aclasta e placebo.
Achados Laboratoriais
No estudo HORIZON-PFT, aproximadamente 0,2% dos pacientes apresentaram
diminuição dos níveis de cálcio sérico a valores menores que 1,87 mmol/L após a
administração do Aclasta. Nenhum caso sintomático de hipocalcemia foi observado.
No estudo HORIZON-PFT, estudos sobre o tratamento de homens com osteoporose e
tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides, não hove casos de
cálcio sérico abaixo de 1,87 mml/L que necessitassem de tratamento iminente.
menopausa, houve um caso de cálcio sérico abaixo de 1,87 mmol/L que necessitassem
de tratamento iminente.
Nos estudos de Doença de Paget, foi observada hipocalcemia sintomática em
aproximadamente 1% dos pacientes, todos os casos foram resolvidos.
Reações locais
No estudo HORIZON-PFT, reações no local de aplicação tais como vermelhidão, inchaço
e/ou dor foram relatados (0,7%) após a administração de ácido zoledrônico.
No estudo HORIZON-RFT, a incidência deste evento foi comparável em ambos os grupos
de tratamento com Aclasta e placebo.
No estudo de tratamento da osteoporose em homens, a incidência destes eventos foi de
2,6% no grupo em tratamento com o ácido zoledrônico e de 1,4% no grupo em tratamento
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n
com o alendronato.
No estudo de tratamento e prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides, não
foram relatadas reações locais.
menopausa, a incidência destes eventos foi de 1,1% no grupo em tratamento com o
Aclasta comparado com 2,0% no grupo em tratamento com placebo.
Osteonecrose da mandíbula
Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula) foram relatados
predominantemente em pacientes com câncer tratados com bisfosfonatos, incluindo o
ácido zoledrônico (incomum). Muitos desses pacientes apresentavam sinais de infecção
local incluindo osteomielite, e a maioria dos relatos se referiam a pacientes com câncer
após a extração de dentes ou outras cirurgias dentárias. A osteonecrose de mandíbula
possui muitos fatores de risco bem documentados incluindo um diagnóstico de câncer,
terapias concomitantes (por exemplo, quimioterapia, radioterapia e corticoesteroides) e
condições de co-morbidade (por exemplo, anemia, coagulopatias, infecção, doença
dentária pré-existente). Embora uma relação de causalidade não tenha sido determinada,
é prudente evitar cirurgias dentárias uma vez que a recuperação pode ser prolongada
(vide “Advertências e Precauções”). No estudo HORIZON-PFT, em 7.736 pacientes, a
osteonecrose de mandíbula foi relatada em um paciente tratado com Aclasta e em um
paciente tratado com placebo. Ambos os casos foram resolvidos.
No HORIZON-RFT, estudos sobre o tratamento da osteoporose em homens, tratamento e
prevenção da osteoporose induzida por glicocorticoides e prevenção de osteoporose em
mulheres com osteopenia na pós-menopausa, não houve casos de osteonecrose de
mandíbula.
Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização

As reações adversas a seguir foram reportadas no uso após a aprovação da
comercialização do ácido zoledrônico. Devido a esses relatos serem provenientes de uma
população de tamanho incerto e sujeita a fatores de confusão, não é possível estimar
confiavelmente sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao
medicamento.
MS 01.07.09 + DOU 24.08.09 + MKT 29/07/2008 46
n
Reações de hipersensibilidade incluindo casos raros de broncoconstrição, urticária e
angioedema e casos muito raros de reação anafilática/choque foram reportados.
Casos raros de insuficiência renal incluindo insuficiência renal com necessidade de diálise
ou resultando em morte, especialmente em pacientes com comprometimento renal pré-
existente ou outros fatores de risco como idade avançada, uso concomitante de
medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, ou desidratação que ocorre
após a administração de Aclasta foram relatados.
Em casos muito raros, os seguintes eventos foram relatados: desidratação secundária
aos sintomas pós-aplicação como febre, vômito e diarréia; hipotensão em pacientes com
fatores de risco adjacentes; osteonecrose de mandíbula, esclerite e inflamação orbital.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não
conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
SUPERDOSE
A experiência clínica com superdose aguda é limitada. Pacientes que receberam doses
superiores às recomendadas, deverão ser cuidadosamente monitorizados. Na ocorrência
de superdose levando a uma hipocalcemia clinicamente significativa, a reversão pode ser
obtida através de complementação de cálcio oral e/ou uma aplicação intravenosa de
gluconato de cálcio.
ARMAZENAMENTO
O medicamento fechado deve ser armazenado a temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS - 1.0068.1026
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG

Stein – Suíça
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n
Importado por: Novartis Biociências S.A.

Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3 - Taboão da Serra - SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 - Indústria Brasileira.
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

®
= Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
CDS 15.07.10 + 2010-PSB/GLC-0310-s
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COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Pessoas que tem um risco aumentado de osteoporose:

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Ingestão de alimentos e bebidas com Aclasta:

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Tratamento de homens com osteoporose para aumentar da densidade mineral

Doença de Paget do osso

Caso você se esqueça de tomar uma dose de Aclasta

Antes de parar a terapia com Aclasta

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com osteopenia

Alguns efeitos colaterais podem ser graves

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Dados de segurança não-clínicos

Aclasta reduziu significativamente o risco de uma ou mais fraturas vertebrais

Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

Tratamento de osteoporose em homens

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO):

Tratamento e prevenção de osteoporose induzida por glicocorticoides

Efeito sobre a Densidade Mineral Óssea (DMO):

Efeitos do ACLASTA e do risedronato sobre a densidade mineral óssea da coluna

MQ médio = mínimo quadrado médio

Prevenção de osteoporose em mulheres com osteopenia na pós-menopausa

Efeito na densidade mineral óssea (DMO)

Marcadores da remodelação óssea (turnover ósseo)

Eficácia clínica para o tratamento da Doença de Paget do osso

Estudos de segurança óssea

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

Suplemento de cálcio e vitamina D

Fármacos que podem impactar a função renal

Fármacos excretados principalmente pelos rins

Tratamento da osteoporose pós-menopausa, osteoporose em homens, prevenção

Resumo tabulado das reações adversas dos estudos clínicos

Em um estudo de 3 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa (HORIZON

Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873

Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG

Importado por: Novartis Biociências S.A.

Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho.

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