Ligações Intermoleculares

Interação Fármaco

com

biomacromoleculas
 Interações por ligações iônicas

Interações por ligações covantentes

Interações Interações eletrostáticas

Intermoleculares - Ligações dipolo permanente
- Interações dipolo induzido

Interações por ligações de hidrogênio

Interações hidrofóbicas
  Um átomo perde enquanto o outro ganha
elétrons;
 Ocorre entre metais (1A, 2A e 3A) e ametais
(5A, 6A e 7A);
Ligações  Cátion vem sempre na frente do ânion.
Iônicas
INTERAÇÕES IÔNICAS (íon – íon)

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Regra do Octeto

Parte do princípio que na natureza, os sistemas tendem a

adquirir uma maior estabilidade possível;

Em uma ligação química, o átomo tende a ficar com 8

elétrons na última camada (configuração eletrônica
semelhante a gás nobre);

Para que os átomos apresentem a camada de valência

completa é preciso realizar ligações químicas com objetivo
de doar, receber ou compartilhar elétrons;

Regra válida para as ligações iônicas e covalentes.

Ligação Iônica
 O número de elétrons cedidos é igual ao número de elétrons recebidos;

 Fórmula geral de um composto iônico:

No pH fisiológico, alguns
aminoácidos presentes nas
biomacromoleculas se
encontram ionizados
podendo interagir com
fármacos que apresentem
grupos carregados negativa
ou positivamente.

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química

medicinal. Grupo A, 2015.
 Ligação
Covalente
 Ocorre com
compartilhamento de
elétrons;
 Não há formação de íons;
 Ligação covalente:
• Polar: átomos
diferentes;
• Apolar: átomos
idênticos.
Polaridade
Criação de polos pelo deslocamento maior da nuvem eletrônica
para um lado da ligação de uma molécula

Átomos diferentes possuem uma eletronegatividade diferentes

F O N Cl Br I S C P H

Moléculas com polos são chamadas de polar

Moléculas sem polos são chamadas de apolar
Eletronegatividade

A eletronegatividade é definida como a força que determinado átomo

possui de atrair os elétrons de uma ligação covalente para si
 Polaridade

. .
.. Cl . ... ...
. Cl . . .
H Cl .
.. .. ..

F O N Cl Br I S C P H
 Polaridade
Cl2 HCl
d-
. .
.. Cl . ... d+
...
. Cl . . .
H Cl .
.. .. ..
Carga parcial = 0 Carga parcial ≠ 0
Molécula apolar Molécula polar

F O N Cl Br I S C P H
 Polaridade
H2O CO2
d-
. .
.. .. O .. .. C .. .. O ..
. O.
d+ .. d+ . .
H. .H0
Carga parcial = 0
Molécula apolar
Carga parcial ≠0
Molécula polar

F O N Cl Br I S C P H
 Representa uma ligação química que é a
representação de um parzinho de elétrons.
Nitrogênio - N
Oxigênio - O
Número Atômico: 7
Número atômico: 8
Distribuição eletrônica: 1s2 2s2 2p3
Distribuição eletrônica: 1s2 2s2 2p4
Camada de Valência: 2s2 2p3, o N possui 5 elétrons
Camada de Valência: 2s2 2p4, o oxigênio possui 6
na camada de valência.
elétrons na camada de valência.
Ferro - Fe
Carbono - C
Número Atômico: 26
Número atômico: 6
Distribuição eletrônica: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p6 4s2 3d6
Distribuição eletrônica: 1s2 2s2 2p2
Camada de Valência: 4s2, o Fe possui 2 elétrons na
Camada de Valência: 2s2 2p2, o carbono possui 4
camada de valência.
elétrons na camada de valência.
Cloro - Cl
Número Atômico: 17
Distribuição eletrônica: 1s2 2s2 2p6 3s2 3p5
Camada de Valência: 3s2 3p5, o Cl possui 7 elétrons
na camada de valência.
Interações por ligações covalentes
• As interações intermoleculares envolvendo a formação de ligações covalentes são
de elevada energia, ou seja, 77 a 88 kcal/mol.

• Em temperatura comum dos sistemas biológicos (30 a 40 °C), ligações mais fortes
do que 10 kcal/mol são dificilmente rompidas.

• Complexos fármaco-receptores envolvendo ligações covalentes são raramente

desfeitos. culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio
receptor.

• O ácido acetilsalicílico (AAS) e a benzilpenicilina são exemplos de fármacos que

atuam como inibidores enzimáticos irreversíveis, cujo reconhecimento molecular
envolve a formação de ligações covalentes.
MECANISMO DE
INIBIÇÃO
IRREVERSÍVEL DA
PGHS PELO
ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Interações covalentes
• Como as ligações covalentes tem mais alta energia, seu uso no planejamento
de fármacos de ação dinâmica, isto é, que modulam alvos moleculares
próprios do organismo humano, não é a mais adequada em função da
potencial toxicidade e também da irreversibilidade decorrente da interação
com o biorreceptor-alvo.

• Esse tipo de interação é interessante na estrutura de fármacos

quimioterápicos, incluindo antibacterianos, antiprotozoários, antifúngicos e
antitumorais, onde a inibição irreversível de alvo molecular do patógeno
causador da doença é desejável
 • São aquelas resultantes da interação
entre dipolos e/ou íons de cargas opostas.

• A magnitude depende diretamente da

Forças de constante dielétrica do meio e da
atração distância entre as cargas.
eletrostáticas
• A água apresenta elevada constante
dielétrica, devido ao seu momento de
dipolo permanente, podendo diminuir as
forças de atração e repulsão entre dois
grupos carregados, solvatados.
 Forças de atração eletrostáticas podem incluir dois tipos
de interações:
Forças de
atração • íon-dipolo, força resultante da interação de um íon
eletrostáticas e uma espécie neutra polarizável, com carga oposta

podem àquela do íon;

incluir dois
• dipolo-dipolo (dipolo permanente), interação entre
tipos de
dois grupamentos com polarizações de cargas
interações opostas

• Forças de dispersão de London (Dipolo induzido)

 Forças Dipolo-Dipolo (permanente)
 As ligações dipolo-dipolo ocorrem entre moléculas polares (com cargas).

 Conseguem fazer interação por meio de uma polaridade já existente na molécula devido
a eletronegatividade.

 Quanto maior o momento dipolar e menor o tamanho das moléculas maior é a força de
ligação.

d+ d- d+ d-
X Y ......... X Y

Ligação dipolo-dipolo
Forças Dipolo-Dipolo

d- d- d-
d+
... d+
... d+
...
H . . Cl
.. . H . . Cl
.. . H . . Cl
.. .

F O N Cl Br I S C P H
 Interação íon-dipolo e dipolo-dipolo

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Interações íon-dipolo e dipolo-dipolo
dipolo-dipolo

Ion-dipolo
Forças de • Caracterizam-se pela aproximação de moléculas
Dispersão apolares apresentando dipolos induzidos que são
resultado de uma flutuação local transiente de
London – densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes,
Dipolos que não apresentam momento de dipolo permanente.
Induzidos
• São interações fracas mas são de extrema importância
para o processo de reconhecimento molecular do
fármaco pelo sítio receptor, uma vez que, normalmente,
se caracterizam por interações múltiplas que, somadas,
acarretam contribuições energéticas significativas.
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido
 As forças dispersão de London são de fraca intensidade;

 Ocorrem entre moléculas apolares (sem carga) que conseguem fazer interação por
polaridade induzida;

 Também entre átomos de gases nobres ou entre moléculas polares e apolares;

 Essa força ocorre por uma deformação momentânea na nuvem eletrônica da molécula.
d-
d+ d- d+
d+ d-
Dipolo 1 Molécula Dipolo
Dipolo 1
apolar induzido
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

Maneiras da indução de polaridade em uma molécula apolar:

 A aproximação de moléculas apolares leva a formação de um dipolo em

uma molécula apolar;

 A aproximação de moléculas polares ou íons leva a formação de um dipolo

em uma molécula apolar.
- - -- - - --
-
- + + --
-- - -- + + --
-- -
-- --
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

- - -- - - --
-
- + + -- -
- + + --
-- - -- -
-- --

- - -- - - --
-
- + + -- -
- + + --
-- - -- -
-- --
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

--- - ---
-
- --- + + -
--- + + -----
- ---
-

---
- ----
- --- + + + + -----
---
- ----
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

--- - ---
-
- --- + + -
--- + + -----
- ---
-

---
- ----
- --- + + + + -----
---
- ----
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

- A mudança de densidade de elétrons em

--- ---- áreas de uma molécula, ou em uma

- + + -----
+ + ----- molécula como um todo, resulta na geração
--
- ---
-
- de cargas positivas ou negativas transitórias.
- Essas áreas interagem com áreas

- - transitórias de carga oposta em outra

-
- -
- --- + + ---
-
--- - --- + + molécula
---
- -
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

.. ..
. . . .
. .Cl. Cl .
..

. .
.. Cl . ...
. Cl .
.. ..
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

.. .. .. ..
. . . . . . . .
. .Cl. Cl . . .Cl. .
.. Cl
..

..
. O.
Na+ Ou ..
H. .H
. .
0

.. Cl . ...
. Cl .
.. ..
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido

.. .. .. ..
. . . . . . . .
. .Cl. Cl . . .Cl. . Aproximação de
.. Cl
.. moleculares apolares

..
. O.
Na+ Ou ..
H. .H Aproximação de
. .
0

.. Cl . ... moleculares polares

. Cl .
.. ..
 Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido
d+ d-
.. .. .. .. . . ...
. . . . . . . . .. Cl .
. .Cl. Cl
..
. . .Cl. . Aproximação de
. Cl .
Cl
.. moleculares apolares
.. ..

..
. O. d-
Na+ Ou .. d+
. . ...
H. .H .. Cl . . Cl .
.. ..
Aproximação de
. .
0

.. Cl . ... moleculares polares

. Cl .
.. ..
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido
d- d+ d-
d+
. . ... . .
.. Cl . ...
.. Cl . . Cl . . Cl .
.. .. d+ d- .. ..
. .
.. Cl . ...
. Cl .
.. ..
.Cl. . . .
.. Cl . .. .
Cl . .
.. Cl .
. . . .
.. .. .. ..
d- d+ d- d+
Forças de dispersão de London / Dipolo-dipolo induzido
Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Interação Van der Waals
Interação
Van der Waals

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
 Interações hidrofóbicas
• As interações hidrofóbicas são individualmente fracas.

• Ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares.

• As cadeias ou subunidades hidrofóbicas, presentes tanto no sítio receptor

como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de
moléculas de água. A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove o
colapso da estrutura organizada da água, permitindo a interação ligante-
receptor.

• Grande número de subunidades hidrofóbicas presentes nas estruturas de

peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o
reconhecimento da micromolécula pela biomacromolécula.
Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Interações Hidrofóbicas
 Ligações de Hidrogênio
• As ligações de hidrogênio são as mais importantes interações não
covalentes existentes nos sistemas biológicos, sendo responsáveis
pela manutenção das conformações bioativas de macromoléculas
nobres, essenciais à vida: a-hélices e folhas b das proteínas e das
bases purinas-pirimidinas dos ácidos nucleicos.

• Essas interações são formadas entre heteroátomos

eletronegativos, como oxigênio, nitrogênio, flúor, e o átomo de
hidrogênio de ligações O-H, N-H e F-H, como resultado de suas
polarizações
 Ligação de Hidrogênio

F H2O ..
H O . O.
..
N H. .H
0

.. ..
. O. . O.
.. ..
H. .H
0
H. .H
0
Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Grupos funcionais capazes de atuar como doadores e
aceptores de ligações de hidrogênio

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Reconhecimento molecular do antiviral saquinavir (1.25) pelo sítio ativo
da aspartil protease do HIV-1, via interações de hidrogênio.

Fonte: J., Barreiro, Eliezer, e FRAGA, Carlos Alberto Manssour Química medicinal. Grupo A, 2015.
Ligações de Hidrogênio
Ligações de Hidrogênio
Participação da água
Menos Forças de Forças Ligações
dispersão de
Mais
Intensa dipolo-dipolo Intensa
de London Hidrogênio
 INTERAÇÕES MOLECULARES

Moléculas interagindo

POLARES APOLARES
Têm átomos de São moléculas Dipolo-dipolo induzidos
Hidrogênio ligados ao (F,O,N)
polares ou apolares? Ddi
SIM NÃO

Ligação Dipolo-dipolo permanente

hidrogênio Ddp
 Interação
fármaco-receptor
GOLAN, David E. Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição. Grupo GEN, 2014.