A Matriz da Nutrição Funcional

Assimilação Defesa e reparo

Antecedentes
Mental Emocional
Integridade
Estrutural Energia

Gatilhos Espiritual

Biotransformação e
Comunicação eliminação
Mediadores e
Perpetuadores
Transporte

Sono e Exercício e Nutrição e Estresse Relações /

relaxamento movimento hidratação Resiliência Equipe 1
O Caminho das doenças…
Bralley, J.A. Laboratory Evaluations in Molecular Medicine, 2005

Desenvolvimento das doenças

Patologia
Alterações Alteração da Alteração Forma
diagnosticada
Bioquímicas função celular e Função
Falência
= sem Manifestações Estágio precoce
orgânica ou
sintomatologia subclínicas da doença
morte

3
Avalia quantidade e qualidade das células sanguíneas

• Subdividido em 3 partes:
• Série vermelha = eritrograma
• Série branca = leucograma
• Série plaquetária = plaquetograma
By Electron Microscopy Facility at The National Cancer Institute at Frederick (NCI-Frederick) - [1], Public Domain,
https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=407197
Burtis CA., Ashwood ER., Aldrich JE. Tietz Fundamentos de Química Clínica. Guanabara Koogan, 4a. Ed., 1998.

Conteúdo de uma hemácia

Hemoglobina é o principal conteúdo

da hemácia madura
• Reticulócito
– hemácia jovem, com meia vida de 7 dias
– Contém mitocôndrias e núcleo, que são perdidos no amadurecimento

6
 Outros constituintes
• Proteínas de membrana: + de 50
• Proteínas transportadoras
– Eletrólitos e minerais
– vitamina C, glicose (GLUT-1)
• Adesão
– ICAM-4 e BCAM
• Proteínas estruturais
• Enzimas
– NOs
– Glicólise
– Via das pentoses
By Cholesterol.svg: BorisTMPhosphatidylcholine.png: LikeitsmyjobSphingomyelin.png: The original uploader was Jag123 at English Wikipedia.Phosphatidyl-Inositol.png: Original uploader was Jag123 at en.wikipediaPhosphatidyl-Serine.png: The original
uploader was Jag123 at English Wikipedia.Phosphatidyl-Ethanolamine.png: The original uploader was Jag123 at English Wikipedia.derivative work: Rogeriopfm (talk) - Cholesterol.svgPhosphatidylcholine.pngSphingomyelin.pngPhosphatidyl-
Inositol.pngPhosphatidyl-Serine.pngPhosphatidyl-Ethanolamine.png, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=8465274
https://courses.lumenlearning.com/ap2/chapter/erythrocytes/ 8
 Hemoglobina é
uma de inúmeras
hemoproteínas
Burtis CA., Ashwood ER., Aldrich JE. Tietz Fundamentos de Química Clínica. Guanabara Koogan, 4a. Ed., 1998.

Hemoproteínas
1. Hemoglobina 7. Citocromo b
2. Mioglobina 8. Citocromo c
3. Neuroglobina 9. Citocromo P450
4. Citoglobina 10.Catalase
5. Peroxidases 11.NO sintase
6. Citocromo a 12.268 hemoproteínas
http://hemeprotein.info/heme.php
Heme Protein Database 10
 Hemo peroxidases
• Mieloperoxidase (MPO)
– Neutrófilos - Produz hipoclorito (HOCl)
• Eosinófilo peroxidase (EPO)
• Lactoperoxidase (LPO)
– Mucosas - produz importantes bactericidas:
• tiocianato (SCN–) → hipotiocianito (OSCN–)
• brometo (Br–) → hipobromito (BrO–)
• iodeto (I–) → hipoiodito (IO–)

• Tireoperoxidase (TPO)
• Prostaglandina H sintase (parte da ciclooxigenase)
– converte PGG2 em PGH2
11
B3, B2, ferro, enxofre, Q10/Q10H, hemo, cobre

12
Jones, DS. Textbook of Functional Medicine, 2005

↓ síntese do hemo

↓ hemo-a (exclusivo complexo IV)

= liberação de oxidantes +
dano mitocondrial
13
Jones, DS. Textbook of Functional Medicine, 2005

14
 Am J Clin Nutr 200;79:437–43. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2011;21:501–6. Br J Sports Med 2011;45:534–5.
Med Sci Sports Exerc 2012;44:1552–9. Br J Sports Med 2014;0:1–10

E ainda, a deficiência de ferro sem anemia, está

associada a piores resultados, em humanos

Pior atividade das proteínas da cadeia respiratória

Pior capacidade oxidativa
Pior desempenho de resistência
Pior desempenho
Maior estresse oxidativo
Excesso de ferro também causa danos ao DNA!!

16
Ferro e status
tireoidiano
Exemplo clínico

17
 “Adição de ferro melhorou a eficácia do iodo em
crianças com bócio e alta prevalência de anemia”
“Melhora do status do ferro foi acompanhada por
melhora nos hormônios tireoidianos”
“Tiroxina e ferro juntos são mais eficientes
em melhorar o status do ferro”
 “Tanto hipotireoidismo clinicou subclínico estão
associados com anemia, e adicionar ferro a terapia
com tiroxina auxilia a melhorar + ambas as
condições”
 Anemias
Classificação
Prevalência
Sinais e sintomas

22
 Limites clássicos de hemoglobina para definir
anemia nas diferentes faixas etárias - OMS

Crianças Crianças Crianças Mulher Homens

0,5-4,9a. 5 – 11,9a. 12-14,9a. ≥15 anos Gestantes ≥ 15 anos
11 11,5 12 12 11 13
 Outros limites
para definição de anemia
homens mulheres efeito da raça

Homens < 13,54 Mulheres < 11,94

 E considerando a etnia…
Brancos Negros
20-59 60+ 20-59 60+
Homens 13,7 13,2 12,9 12,7
Mulheres 12,2 12,2 11,5 11,5
 Beall CM, Reichsman AB. Hemoglobin levels in a Himalayan high altitude population. Am J Phys Anthropol. 1984 Mar;63(3):301-6.

Poliglobulia ou Policitemia
O oposto da anemia...
Índices Homens Mulheres

Eritrócitos, milhões/mm³ >6 > 5,7

Hemoglobina g/dl >18 >17
Hematócrito % > 54 >51

Causas: hipóxia (cigarro, altitude)

neoplasias, uso de eritropoetina
26
Aspecto usual do sangue 27
Aspecto usual do sangue 28
Aspecto do sangue na anemia ferropênica 29
 Diversas classificações
Mecanismo
Baseada no VCM História História
patológico básico

Micro Hipoproliferativa Adquirida Aguda

Anormalidades
Normo Congênita Crônica
na maturação

Destruição
Macrocítica
das hemácias

*reticulócitos
 Não hemoliticas Carenciais Microcítica Fe, Zn, Cu, C, B2, etc..
Macrocítica B12 e ácido fólico
Aplásica Tóxica Benzeno, inseticidas, drogas e outras
toxinas ambientais
Hemorrágica Aguda ou Crônica

IRC Crônica Falta eritropoetina

Hemolíticas Extrínseca Alo-anticorpos Reação transfusional
D. Hemolítica RN
Auto-anticorpos Drogas
Idiopáticas
Secundárias a infecções, colagenoses
(LES), neoplasias

Intrínseca Hemoglobinopatias
Enzimáticas
Membrana

Ou ainda… 31
 Baseada no VCM
Baixo VCM (-80fL) Normal (80-99fL) VCM alto (+100fL)
Síndromes Talassêmicas Anemia da Doença Crônica Folato ou B12
Anemia por deficiência de Anemia da D. Renal Crônica Álcool
ferro
Anemia por deficiência de Anemia Falciforme D. Hepática Crônica
ferro refratária ao ferro
- ex.: gene TMPRSS6 rs387907018

Anemia sideroblástica Mielodisplasia Síndromes

- ex: genes ALAS2, SLC25A38 Mielodisplásicas
Deficiências combinadas (ex.: ferro + Reticulocitose
folato / B12)
 Eur J Intern Med. 2017;42:16–23.

Anemias microcíticas:

1. VCM < 80fL

2. Hemácias hipocrômicas > 6%*
ou HCM < 25g/dL
3. Conteúdo de hemoglobina do
reticulócito <25pg*
*novos marcadores
Eur J Intern Med. 2017;42:16–23.
 Anemias microcítica
(VCM < 80fL, Hemácias hipocrômicas > 6%,ou HCM < 25g/dL
e Conteúdo de hemoglobina do reticulócito <25pg)
Hemácias >5 mi e Retic >2%? Portador de Beta Talassemia

Ferritina >100 e Ferritina >100 e Ferritina <30 e

SatTranf 20-50% SatTranf <20% SatTranf <20%
PCRus 1ª. Observação de
Identif. An. Def. Ferro
D. Infl sTfr An. Def. Ferro Recorrente
Hepcidina

Déf. Funcional Ferro paciente paciente Explicável? Inexplicável?

An.Fe
frágil não frágil

Acompanhar IRC, IC Avalie:

Idoso, Identifique e • Aderência ferro Infec Gastrite Anemia ferropenica não
DII trate a causa v.o crônica H. autoimune responsiva ao ferro
• Duração ttmento pylori ou
• Efeitos adversos Giardia Hepcidina
Ferro e.v
Hb>10 <11 Hb<10 Fe v.oral • Causas da Anemia
Ferropenica Tratar e Fe e.v
Acompanhar suplementar Acompanhar
Fe v.oral Fe e.v Ferro e.v. ? v.o.
Acompanhar

Acompanhar Acompanhar
Falha do Fe
Acompanhar v.o pelos
sintomas TGI
→ e.v.

Eur J Intern Med. 2017;42:16–23. Acompanhar

Classificação da anemia de acordo
com o índice de reticulócitos
 https://www.msdmanuals.com/medical-calculators/ReticProdIndex-pt.htm

Ferritina Sat. Transf

Anemia ferropênica
baixa
VCM < 80
Ferritina normal ou
hemoglobinopatias
alta
Indice de reticulócitos
< 1,5 Hipoproliferativa Anemia da doença
VCM 81 – 95
crônica
anemia

VCM > 95 Def. B9 e B12

Bilirrubina e
sangramento
aptoglobina normais
Índice de reticulócitos
> 1,5
Bilirrubina alta e História pessoal e Adquirida ou
Anemia hemolítica
aptoglobina baixa familia congênita
https://www.msdmanuals.com/medical-
calculators/ReticProdIndex-pt.htm
E qual a prevalência
de anemia?
 Eur J Intern Med. 2017;42:16–23.

Prevalência anemia ferropênica

• 30% população mundial
• 37% das mulheres
– crianças
– mulheres em idade reprodutiva
– gestantes
• Varia com:
– Região
– Condições sócio econômicas
41
 Causas comuns de deficiência de ferro:

• Demanda elevada ou hematopoiese acelerada

– Crescimento rápido na infância ou adolescências
– Gestação ou lactação
– Terapia com eritropoetina
• Perda de ferro
– Perda de sangue
• Parto, cirurgia
• Perdas gastrointestinais, geniturinárias e respiratórias
– Menstruação
– Doação de sangue e sangria
42
 Burtis CA., Ashwood ER., Aldrich JE. Tietz Fundamentos de Química Clínica. Guanabara Koogan, 4a. Ed., 1998.

De interesse clínico...

Um ciclo menstrual Uma gestação

Perda 40-80ml de sangue Consumo de ferro

= 20 a 40mg de ferro = 600 a 900mg

43
 Causas comuns de deficiência de ferro:

• Redução da ingestão ou absorção

– Ingestão insuficiente
– Absorção reduzida
• Enfermidades (doença celíaca, D. do Crohn...)
• Cirurgias (gástrica ou intestinal)
– Inflamação aguda ou crônica

44
45
46
47
48
Fatores que ajudam a agravar a
anemia da inflamação

50
 Anemia por deficiência de ferro ou inflamação
Anemia da
Deficiência de Inflamação/
Ferro D.Cronica Ambas juntas!
VCM BAIXO nl
HCM BAIXO nl
Transferrina ALTO BAIXO/nl BAIXO
Saturação da Transferrina BAIXO BAIXO BAIXO
Ferro sérico BAIXO BAIXO BAIXO
Receptor da transferrina ALTO BAIXO ALTO/nl
Ferritina BAIXO nl/ALTO BAIXO/nl
Hepcidina BAIXO ALTO -
Citocinas inflamatórias nl ALTO ALTO
Conteúdo de Hb do reticulócito BAIXO nl -
51
% eritrócitos hipocrômicos ALTO BAIXO -
 Mesmo em paciente inflamados,
ferritina sérica…
<45 ng/dL confirma Anemia Ferropênica
≥100 ng/dL exclui a possibilidade de
deficiência de ferro
52
 Crompton, D.W.T., Nesheim, M.C. Nutritional Impact of Intestinal Helminthiasis During the Human Life Cycle. Ann Rev Nutr, 2002. 22:35-59

Outras causas a serem lembradas:

• Recém nascidos: prematuridade, gemelaridade, mãe deficiente e com

perdas sangüíneas no parto
• Lactentes: uso de leite de vaca ao invés do leite materno
• Hipocloridria ou acloridiria
• Inapetência, problemas dentários
• Parasitoses: infecções por Giardia, Ancilostomídeos, Trichuris, Tênias

53
 Burtis CA., Ashwood ER., Aldrich JE. Tietz Fundamentos de Química Clínica. Guanabara Koogan, 4a. Ed., 1998.

Sinais e sintomas
1. Fadiga, fraqueza generalizada (DF) 9. Atrofia papilar
2. Unhas fracas (DF) 10. Coiloniquia
3. Queda de cabelo (DF) 11. Retardo desenvolvimento estatural e
4. Síndrome das Pernas Inquietas (DF) mental
5. Cefaléia 12. Tonturas e desmaio
6. Dispnéia aos esforços 13. Alterações circulatórias
7. Palidez das mucosas, unhas, olhos, 14. Taquicardia
pele 15. Hipotensão postural
8. Perversão do apetite – pica (DF) 16. Angina pectoris
1. Argila, barro, papel, terra, tinta outros. 17. Insuficiência cardíaca
54
 O espectro da deficiência de ferro
Funcional
Ferritina Zinco Transferrina / Cap. Sat. Transferrina Ferro sérico Hb, Ht
Eritroporfirina Ferropéxica
Sobrecarga de ALTO nl BAIXO ALTO ALTO nl
ferro
Normal nl nl nl nl nl nl
Depleção de BAIXO Nl Nl/ALTO Nl/BAIXO Nl/BAIXO nl
ferro
Eritropoiese BAIXO ALTO ALTO BAIXO BAIXO nl
deficiente
Anemia BAIXO ALTO ALTO BAIXO BAIXO BAIXO
Ferropênica

Armazenamento Transporte
Burtis CA., Ashwood ER., Aldrich JE. Tietz Fundamentos de Química Clínica. Guanabara Koogan, 4a. Ed., 1998.

Para a avaliação do ferro,

qual o marcador mais sensível?

1. ferritina

2. saturação da transferrina

3. transferrina livre

4. hematócrito e hemoglobina

5. VCM, HCM, CHCM

56
 Como os
exames se
alteram
com
diferentes
condições
?

57
Ferritina
 Ferritina Falta de
baixa ferro

Ferritina Hemocromatose
alta
61
www.gabrieldecarvalho.com.br - @gabrieldecarvalho_professor
Ligação…

Inflamação Ferro

Sistema redox
Infecções…
Reduz crescimento
microbiano

Imunomoduladora
Aumento Protege função
células imunológicas
ferritina

Limita a produção de
radicais livres
PLoS One. 2017;12(6):e0178994.
 PLoS One. 2017;12(6):e0178994.

• Coorte inglesa
• 5471 indivíduos
• > 52 anos
• “Excluímos homens com ferritina acima de 589 e
mulheres acima de 342ng/ml”
 PLoS One. 2017;12(6):e0178994.

• homens sem doenças crônicas importantes

– 194 -598ng/ml - 49% risco morte por todas as
causas
– Maior risco de morte DCV
• Mulheres 2 -44ng/ml
– 59% risco morte por todas as causas
 Outros estudos… Ferritina e IAM

1.Finnish Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD)

1931 homens de meia idade

Ferritina >200 ng/ml = 2,2 x mais risco de IAM

analisada relação TfR/ferritina vs. + IAM

1. Rotterdam study - Ferritina = + IAM

fumantes ou ex-fumantes, em especial

68
Valores ideais de ferritina em homens?

69
Valores ideais de ferritina em mulheres?

70
Ferritina aprox.↑ 40 ng/ml

deve excluir deficiência de ferro na maioria dos pacientes

confirmado com exames da medula óssea

“Nível ↑ 70 ng/ml foi mais apropriado para excluir deficiência

de ferro em pacientes com inflamação ou doença hepática”
71
 50% de chance de
não encontrar-se
ferritina em 50 ng/ml
ferro na medula
óssea

72
Ferritina > 70 ng/ml Para se ter 99% de
• mulheres confiança de encontrar
ferro na medula óssea

73
 necessária
Ferritina para
assegurar que
> um indivíduo
100ng/ml esteja repleto
de ferro

74
 Baixa ferritina (<25ng/ml)
maior mortalidade

Baixa Saturação de Transferrina

(<25%)maior mortalidade

Diabetes Care 2013;36:4147–56

77
Risco de morte cardiovascular e Sat. Transferrina

VR: 20-50%
AVC - U shape -
DM >50% =2-3x
Câncer
>60%; >45%
A cada 10%, ↑17% risco

78
 NHANES III
+30k pessoas
+ 40 anos
+12 anos seguimento
79
 Em prediabeticos (HbA1C 5,7 – 6,4%)

Sat. Transf > 50%

Ferritina > 300
(homens)
Ferritina >200
(mulheres)
mortalidade
80
Presse Med. 2017;46(12 Pt 2):e329–e338.

Causas de ferritina elevada

81
www.gabrieldecarvalho.com.br - @gabrieldecarvalho_professor

82