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FACULDADE DE MEDICINA
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas
BRASÍLIA-DF
2014
MELISSA SOUSA DE ASSIS
BRASÍLIA-DF
2014
MELISSA SOUSA DE ASSIS
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________
Profa. Dra. Vania Moraes Ferreira
(Presidente)
Universidade de Brasília
____________________________________________
Profa. Dra. Cristiane do Socorro Ferraz Maia
(Membro titular externo)
Universidade Federal do Pará
_____________________________________________
Profa. Dra. Vaneila Ferreira Martins
(Membro titular externo)
Universidade Federal do Goiás
___________________________________________
Profa. Dra. Eliza Carla Barroso Duarte Veríssimo
(Membro suplente)
Universidade de Brasília
BRASÍLIA-DF
2014
LISTA DE FIGURAS
- Ao meu Pai José Melo (in memoriam), que tinha o maior orgulho de me ver
vencer os obstáculos, incentivador para que eu não desistisse. Ao senhor meu
Pai, fica aqui o meu eterno agradecimento.
Fernando Pessoa
RESUMO
4. RESULTADOS ..................................................................................................... 51
4.1 Teste do Campo aberto ...................................................................................... 52
4.2 Teste do Labirinto em cruz elevado .................................................................... 52
4.3 Teste do Nado forçado........................................................................................ 54
4.4 Teste da Esquiva inibitória do tipo step-down ..................................................... 54
4.5 Teste do Reconhecimento Social........................................................................ 56
5 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 58
6 CONCLUSÕES ...................................................................................................... 66
ANEXO ..................................................................................................................... 85
Comprovante do Comitê de Ética no Uso Animal (CEUA) ........................................ 86
13
APRESENTAÇÃO
14
No dia 03 de março de 2011 tive o primeiro contato com quem viria a ser
minha futura orientadora, a Profa. Vania Ferreira, sempre gentil e prestativa,
abraçando-me já em primeiro momento. Os contatos pessoais iniciais foram feitos
15
1.INTRODUÇÃO
17
As alterações nos múltiplos sistemas orgânicos são tão graves, que podem
evoluir rapidamente com perda de suas funções (BOOMER et al., 2014; RONCO,
2014). Em decorrência disso, essa infecção se traduz numa das principais causas
de morte em Unidade de Terapia Intensiva (UTI), com taxa de mortalidade
superior a 50%, competindo com o trauma complicado com síndrome de
disfunção múltipla dos órgãos (SURBATOVIC et al., 2013). Assim, apresentando
uma complexidade biológica alarmante, esse quadro de resposta inflamatória
sistêmica quando ativado infecciosamente e não infecciosamente (trauma, por
exemplo) pode causar danos irreversíveis bem como permitir sobrevivência com
alterações em diversos estados biopsicossociais (MARSHALL, 2014).
Marshall (2014) em uma revisão atual com mais de 100 ensaios clínicos
randomizados testou a hipótese de que a intervenção na resposta à infecção
séptica pode melhorar a sobrevida do paciente. Entretanto, os ensaios
apresentados chamaram a atenção pela importância da intervenção precoce, mas
não sinalizou possibilidade em novos tratamentos. Chamou-se a atenção para a
importância de se investir em grandes estudos de epidemiologia clínica e
bioquímica para compreender o curso da doença, melhor integração da ciência
19
adenosina, uma vez que cursam com deficiência no seu clearence metabólico
(ASCHERIO et al., 2011).
Figura 1 – Principais mediadores inflamatórios relacionados com a sepse mostrando a cascata da ação das
substâncias envolvidas no processo de instalação da sepse (Modificada de PINHEIRO DA SILVA et al.,
2013).
22
seu sistema receptor para regular a função celular, interferindo nos alvos
estressores, e mediando respostas adaptativas de longo prazo (JOHN et al.,
2012).
Figura 2 – Esquema da regulação dos receptores adenosinérgicos A2A acoplados a proteína Gs, estimulando
a enzima adenilato ciclase na produção de AMPc e ativação da proteína quinase A. Os receptores A1 são
acoplados a proteína Gi, que inibem a sinalização dependente de AMPc (Adaptado de BOISON, 2011).
receptores, porém seu papel fisiológico merece ser mais investigado (DAL-BEN et
al., 2014).
Mitchell et al. (2014) mostraram que 85% da população dos EUA consome
por dia pelo menos uma bebida com cafeína. Os maiores consumidores estão
entre as faixas etárias variando entre 50-64 anos (226 ± 2 mg/dia). A ingestão de
90% dessa substância foi de 380 mg/dia para todas as idades. Sua atuação
também acontece nos componentes de muitas combinações de medicamentos
comercializados para o alívio dos sintomas álgicos (dores de cabeça, por
exemplo) e relaxantes musculares (MARIN et al., 2011).
negativas à saúde. Por esta razão, e porque poucos usuários relatam perda do
controle sobre o seu consumo, as agências governamentais não impuseram
restrições na sua ingestão diária (KILLER et al., 2014).
2.0BJETIVOS
38
2 .1 Geral
2 .2 Específicos:
3.MATERIAIS E MÉTODOS
40
3.1 Animais
A cafeína - CAF (Sigma), foi administrada na dose de 10 mg/kg por via oral
(v.o.) diluída em solução fisiológica (0,9%). O anestésico ketamina (80 mg/kg) e o
relaxante muscular xilazina (10 mg/kg), usados para a sedação dos animais,
foram provenientes da Syntec, administrados por via intraperitoneal (i.p.) em
associação, sem qualquer diluição prévia. Os antibióticos clindamicina (25 mg/kg)
e gentamicina (3 mg/Kg) foram obtidos do Laboratório EMS, sendo diluídos em
solução fisiológica (0,9%) e administrados também por via i.p. durante uma
semana pós procedimentos cirúrgicos.
Após serem anestesiados com ketamina (80 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg)
via i.p., os animais passaram pelos procedimentos demonstrados na Figura 3. Foi
feita a tricotomia na parte ventral dos animais, seguida da incisão central de
aproximadamente 2 cm, para a exposição do ceco e obstrução (ligadura parcial)
no segmento distal próximo da válvula ileocecal. O ceco foi perfurado com agulha
14G na borda antimesentérica. Após a verificação da saída de fezes do ceco,
essa estrutura foi retornada à cavidade abdominal. A incisão cirúrgica foi fechada
em 2 planos de sutura fáscia e músculos abdominais com poliéster 4 (0) em
pontos contínuos. No final dos procedimentos, foi administrado um volume de 3
mL de solução salina, via subcutânea (s.c.), como líquido de reanimação. Os
animais controles (Operação Fictícia-OF) passaram por todas as etapas
cirúrgicas, porém sem perfuração do ceco e ligadura (LEITE et al., 2013).
Figura 3 - Cirurgia de ligadura e perfuração cecal (CLPC). A= Incisão central no ventre do rato e exposição
do ceco, B= A seta representa o local de ligadura com posterior perfuração do ceco e liberação das fezes. C=
Inserção do órgão perfurado na cavidade abdominal, seguida de sutura interna e externa, D= Incisão
cirúrgica suturada, E= animais em recuperação cirúrgica. OF= Operação fictícia.
42
Grupos Tratamentos n*
1 OF SAL 10
2 OF CAF 10
3 Sepse SAL 10
4 Sepse CAF 10
* n total=80 (considerando 2 regimes de tratamentos)
Figura 4 – Teste do Campo aberto dividido em 9 quadrantes para avaliar a atividade locomotora dos ratos.
Inicialmente, o animal é posicionado no centro da arena para, posteriormente, explorar o equipamento
durante 5 min.
Figura 5 – Teste do Labirinto em cruz elevado utilizado para se avaliar a resposta ansiolítica ou ansiogênica
das substâncias administradas nos ratos. O animal é sempre colocado no centro do labirinto para ter a
escolha de explorar os braços abertos ou fechados durante um período de 5 min.
Figura 6: Aparato utilizado para o Teste do Nado forçado, realizado em um tempo total de 5 min, onde os 2
primeiros minutos são considerados para habituação.
46
Figura 7 – Esquiva inibitória do tipo step-down usada para avaliar a memória de curta e longa duração em
rato durante um período de 3 min.
Após observar cada animal nos testes, os aparatos foram limpos com álcool 10%
(v/v) para evitar que o odor do rato recém-testado interferisse no comportamento
dos demais que seriam avaliados.
Figura 8 – Caixa de acondicionamento para avaliação da memória de curto prazo de ratos no Teste de
Reconhecimento social por um período de 5 min.
Figura 9 – Delineamento dos procedimentos experimentais. A) Administração da cafeína (10 mg/kg, v.o.)
durante uma semana após os procedimentos cirúrgicos (tratamento agudo); B) A cafeína foi administrada
durante uma semana antes dos procedimentos cirúrgicos e continuado por mais uma semana pós-
procedimentos cirúrgicos (tratamento subcrônico); C) Os testes experimentais foram realizados, de forma
sequenciada: memória (Teste da Esquiva inibitória step-down- MCD), locomoção (Teste do Campo Aberto),
ansiedade (Teste do Labirinto em cruz elevado),depressão (Teste do Nado forçado), memória (Teste da
Esquiva inibitória step-down- MLD) e Teste do Reconhecimento social. As avaliações forma realizadas no
último dia de tratamento, 1h após a última administração da cafeína.
50
4.RESULTADOS
52
80
80 B
A
60 60
Locomoção
40 40
20 20
0 0
OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF
Figura 10: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos: A) Durante uma semana pré e uma semana
pós-procedimentos cirúrgicos ou B) Uma semana pós-procedimentos cirúrgicos. O número de ambulações foi
avaliado no teste do campo aberto por 5 min. Cada barra representa a média ± e.p.m de 10 animais por
grupo (ANOVA, Teste de Newman Keuls). OF+SAL= Operação fictícia+Salina, OF+CAF= Operação
fictícia+Cafeína, S+SAL= Sepse+Salina, S+CAF= Sepse+Cafeína.
50 # 50
A B
40 40
% ABERTO
30 30
20 20 *
* *
10 10
0 0
50 50
C D
40 40
#
% TEMPO
30 * * 30
20
20
10
10
*
0
* 0
10 10
E F
8 8
FECHADO
6 6
4 4
2 2
0 0
OF+SAL OF+CAF S+SAL OF+CAF OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF
Figura 11: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) no comportamento de ansiedade de ratos avaliados no teste do
Labirinto em cruz elevado (LCE). Painéis à esquerda representam os resultados da cafeína administrada
durante uma semana pré e uma semana pós-procedimentos cirúrgicos. Painéis à direita representam os
resultados da cafeína administrada durante uma semana pós-procedimentos cirúrgicos. (A e B) representam
a % de entradas dos animais nos braços abertos do LCE; (B e C) representam a % de tempo de
permanência dos animais nos braços abertos do LCE; (E e F) representam a frequência dos animais nos
braços fechados. Cada barra representa a média ± e.p.m de 10 animais por grupo. *p≤0,05 representa
diferença estatística em relação aos animais controles OF. #p≤0,05 representa diferença estatística em
relação aos animais que sobreviveram à sepse (ANOVA, Teste de Newman Keuls). OF+SAL= Operação
fictícia+Salina, OF+CAF= Operação fictícia+Cafeína, S+SAL= Sepse+Salina, S+CAF= Sepse+Cafeína.
54
150 150
A * B *
Imobilidade (seg)
100 100
# #
50 50
0 0
OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF
Figura 12: Efeitos da Cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos: A) Durante uma semana pré e uma semana
pós-procedimentos cirúrgicos ou B) Uma semana pós-procedimentos cirúrgicos. O tempo de imobilidade dos
animais foi avaliado no teste do nado forçado por 3 min (180 seg). Cada barra representa a média ± e.p.m de
10 animais por grupo. *p≤0,05 representa diferença estatística em relação aos animais controles OF.
#p≤0,05 representa diferença estatística em relação aos animais que sobreviveram à sepse (ANOVA, Teste
de Newman Keuls). OF+SAL= Operação fictícia+Salina, OF+CAF= Operação fictícia+Cafeína, S+SAL=
Sepse+Salina, S+CAF= Sepse+Cafeína.
80 150
A B #
*
Latência (seg)
#
60
100 *
40
50
20
* *
0 0
150
C
200 * #
# D *
Latência (seg)
100 * 150
100
50
50
0
* 0 *
SAL+OF CAF+OF SAL+S CAF+S SAL+OF CAF+OF SAL+S CAF+S
Figura 13: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos durante uma semana pré e uma semana
pós-procedimentos cirúrgicos. A avaliação foi feita no teste da esquiva inibitória por 3 min (180 seg), para a
avaliação da aquisição (A e B) e retenção (C e D) da memória de curta duração (MCD – A e C) e longa
duração (MLD – B e D). Os dados são representados com as medianas (intervalos interquartis) da latência
na plataforma. *p≤0,05 representa diferença estatística em relação aos respectivos animais controles
SAL+OF; #p≤0,05 representa diferença estatística em relação ao grupo de ratos que sobreviveram à sepse
SAL+S. Kruskal-Wallis, teste de Mann-Whitney. SAL+OF=Salina+Operação fictícia, CAF+OF=
Cafeína+Operação fictícia, SAL+S= Salina+Sepse, CAF+S= Cafeína+Sepse
56
80 200
A B
#
Latência (seg)
60 150
#
40 100
20 50
*
* *
0 0
200 #
200
C * D * *
Latência (seg)
150 # 150
*
100 100
50 50
0 * 0
*
OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF
Figura 14: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos durante uma semana pós os procedimentos
cirúrgicos de indução de sepse. A avaliação foi feita no teste da esquiva inibitória por um período máximo de
3 min (180 seg), para a avaliação da aquisição (A e B) e retenção (C e D) da memória de curta duração
(MCD – A e C) e longa duração (MLD – B e D). Dados são representados com as medianas (intervalos
interquartis) da latência na plataforma. *p≤0,05 representa diferença estatística em relação aos respectivos
animais controles OF+SAL; #p≤0,05 representa diferença estatística em relação ao grupo de ratos que
sobreviveram à sepse S+SAL. Kruskal-Wallis, teste de Mann-Whitney. SAL+OF= Operação fictícia+Salina,
OF+CAF= Operação fictícia+Cafeína, S+Sal= Sepse+Salina, S+CAF= Sepse+Cafeína.
150
100
#
*
50
0
SAL+OF CAF+OF SAL+S CAF+S
Figura 15: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos durante uma semana pré e uma semana
pós-procedimentos cirúrgicos. A avaliação foi feita no teste de Reconhecimento social por um período
máximo de 3 min (180 seg). As barras claras representam a primeira exposição, enquanto as barras escuras
representam a segunda exposição no teste de Reconhecimento social. Dados são representados como a
média ± e.p.m de 10 animais por grupo. *p≤0,05 em comparação aos respectivos animais controles do
mesmo grupo (ANOVA, Teste de Newman Keuls). SAL+OF= Salina +Operação fictícia, CAF+OF=
Cafeína+Operação fictícia, SAL+S= Salina+Sepse, CAF+S= Cafeína+Sepse.
Tempo de investigação (seg)
250
200
150
100 *
50
0
OF+SAL OF+CAF S+SAL S+CAF
Figura 16: Efeitos da cafeína (10 mg/kg) administrada em ratos durante uma semana pós- procedimentos
cirúrgicos de indução de sepse. A avaliação foi feita no teste de Reconhecimento social por um período
máximo de 3 min (180 seg). As barras claras representam a primeira exposição, enquanto as barras escuras
representam a segunda exposição no teste de Reconhecimento social. Dados são representados como a
média ± e.p.m de 10 animais por grupo. *p≤0,05 em comparação aos respectivos animais controles do
mesmo grupo (ANOVA, Teste de Newman Keuls). SAL+OF= Salina +Operação fictícia, CAF+OF=
Cafeína+Operação fictícia, SAL+S= Salina+Sepse, CAF+S= Cafeína+Sepse.
58
5.DISCUSSÃO
59
Além disso, cabe destacar que o tratamento intraperitoneal agudo com café
cafeinado, mas não com café descafeinado ou cafeína sozinha, aumentou os
níveis plasmáticos de fatores estimulantes de colônia de granulócitos (FECG),
interleucinas 6 e 10 (IL 6 e IL 10). Somente o aumento do FECG no plasma foi
correlacionado com o aumentado desempenho cognitivo seguido do tratamento
de longa duração com café descafeinado. Foi sugerido que outro componente do
café potencia a cafeína para aumentar os níveis plasmáticos do FECG, resultando
em múltiplas ações terapêuticas do café contra a Doença de Alzheimer (CAO et
al., 2011).
2011). Essas observações foram baseadas em um trabalho em que uma dieta que
continha café 0,165% (3 xícaras) e 0,55% (10 xícaras) foi administrada a ratos,
melhorando as tarefas de memória de trabalho no labirinto aquático de Morris
comparados com aquelas realizadas por ratos alimentados com dietas controles
(SHUKITT-HALE et al., 2013).
6.CONCLUSÕES
67
9. A cafeína não foi eficaz na MCD no teste de Reconhecimento social, visto que
quando os ratos juvenis foram expostos pela segunda vez aos ratos adultos,
estes não foram capazes de reconhecê-los.
69
7.CONSIDERAÇÕES FINAIS
70
8.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
72
Angelucci ME, Cesário C, Hiroi RH, Rosalen PL, Cunha C. Effects of caffeine on
learning and memory in rats tested in the Morris water maze. Braz J Med Biol Res,
35:1201-1208, 2002.
Angus DC, Wax RS. Epidemiology of sepsis: an update. Crit Care Med, 29:109-
116, 2001.
Balk RA. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): Where did it come
from and is it still relevant today? Virulence, 5:20-26, 2014.
Barichello T, Martins MR, Reinke A, Constantino LS, Machado RA, Valvassori SS,
Moreira JCF, Quevedo J, Dal-Pizzol F. Behavioral deficits in sepsis-surviving rats
induced by cecal ligation and perforation. Braz J Med Biol Res, 40: 831-837, 2007.
Bezerra IL, Souza AM, Pereira RA, Sichieri R. Consumption of foods away from
home in Brazil. Rev Saude Publica, 47:1-12, 2013.
Boomer JS, Green JM, Hotchkiss RS. The changing immune system in sepsis: Is
individualized immuno-modulatory therapy the answer? Virulence, 5:45-56, 2014.
Borota D, Murray E, Keceli G, Chang A, Watabe JM, Ly M, Toscano JP, Yassa MA.
Post-study caffeine administration enhances memory consolidation in humans. Nat
Neurosci, 17:201-203, 2014.
Buras JA, Holzmann B, Sitkovsky M. Animal models of sepsis: setting the stage.
Nat Rev Drug Discov, 4:854-865, 2005.
Butt MS, Sultan MT. Coffee and its consumption: benefits and risks. Crit Rev Food
Sci Nutr, 51:363-373, 2011.
74
Cao C, Cirrito JR, Lin X, Wang L, Verges DK, Dickson A, Mamcarz M, Zhang C,
Mori T, Arendash GW, Holtzman DM, Potter H. Caffeine suppresses amyloid-beta
levels in plasma and brain of Alzheimer’s disease transgenic mice. J Alzheimers
Dis, 17:681-697, 2009.
Castro AA, Ghisoni K, Latini A, Quevedo J, Tasca CI, Prediger RD. Lithium and
valproate prevent olfactory discrimination and short-term memory impairments in
the intranasal 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) rat model of
Parkinson's disease. Behav Brain Res, 229:208-215, 2012.
Chu YF, Brown PH, Lyle BJ, Chen Y, Black RM, Williams CE, Lin YC, Hsu CW,
Cheng IH. Roasted coffees high in lipophilic antioxidants and chlorogenic acid
lactones are more neuroprotective than green coffees. J Agric Food Chem,
57:9801-9808, 2009.
Clark CM, Morefield PE, Gilliam FS, Pardo LH. Estimated losses of plant
biodiversity in the United States from historical N deposition (1985-2010). Ecology,
94:1441-1448, 2010.
Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Schwulst SJ, Davis CG. Adoptive transfer of
dying cells causes bystander-induced apoptosis. Biochem Biophys Res Commun,
3:780-785, 2006.
Cruz AP, Frei F, Graeff FG. Ethopharmacological analysis of rat behavior on the
elevated plus-maze. Pharmacol Biochem Behav, 49:171-176, 1994.
Dantzer R, Gonyou HW, Curtis SE, Kelley KW. Changes in serum cortisol reveal
function differences in frustration-induced chain chewing in pigs. Physiol Behav,
39:775-777, 1987.
Escudeiro SS, Soares PM, Almeida AB, de Freitas Guimarães Lobato R, de Araujo
DP, Macedo DS, Sousa FC, Patrocínio MC, Vasconcelos SM. Antidepressant
effect of aminophylline after ethanol exposure. Sci Pharm, 81:211-222, 2013.
76
Ferre S,Justinova Z, Barnes C, Wertheim CE, Pappas LA, Goldberg SR, Le Foll B.
Effects of chronic caffeine exposure on adenosinergic modulation of the
discriminative-stimulus effects of nicotine, methamphetamine, and cocaine in rats.
Psychopharmacology, 2:355-367, 2008.
Fredholm LM, Walker WC, Cifu DX, Ochs AL, Lew HL. Sensorintegrative
dysfunction underlying vestibular disorders after traumatic brain injury: a review. J
Rehabil Res Dev, 49:985-994, 2012.
77
Friedman G, Silva E, Vincent JL. Has the mortality of septic shock changed with
time? Crit Care Med, 26:2078-2086, 1998.
Gettys GC, Liu F, Kimlin E, Baghdoyan HA, Lydic R. Adenosine A (1) receptors in
mouse pontine reticular formation depress breathing, increase anesthesia
recovery time, and decrease acetylcholine release. Anesthesiology, 118:327-336,
2013.
Izquierdo I, Bevilaqua LR, Rossato JI, Lima RH, Medina JH, Cammarota M. Age-
dependent and age-independent human memory persistence is enhanced by
delayed posttraining methylphenidate administration. Proc Natl Acad Sci U S
A,105:19504-19507, 2008.
John PH, Jason NP, Melissa ER, Luke J H. Adenosine and its receptors in the
heart: Regulation, retaliation and adaptation. Biochim Biophys Acta, 1808:1413-
1428, 2012.
78
Jones C, Griffiths RD. Mental and physical disability after sepsis. Minerva
Anestesiol, 79:1306-1312, 2013.
Kaster MP, Rosa AO, Rosso MM, Goulart EC, Santos AR, Rodrigues AL.
Adenosine administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence
for the involvement of A1 and A2A receptors. Neurosci Lett, 2:21-24, 2004.
Kaster MP, Rosa AO, Santos AR, Rodrigues AL. Involvement of nitric oxide-cGMP
pathway in the antidepressant-like effects of adenosine in the forced swimming
test. Int J Neuropsychopharmacol, 4:601-606, 2005.
Kaster MP, Budni J, Santos AR, Rodrigues AL. Pharmacological evidence for the
involvement of the opioid system in the antidepressant-like effect of adenosine in
the mouse forced swimming test. Eur J Pharmacol, 576:91-98, 2007.
Kessler RC, Blazer DG, McGonagle KA, Swartz MS. The prevalence and
distribution of major depression in a national community sample: the National
Comorbidity Survey. Am J Psychiatry, 7:979-986, 1994.
Killer SC, Blannin AK, Jeukendrup AE. No evidence of dehydration with moderate
daily coffee intake: a counterbalanced cross-over study in a free-living population.
PLos One, 9:1-20, 2014.
King EG, Bauzá GJ, Mella JR, RemicK DG. Pathophysiologic mechanisms in
septic shock. Lab Invest, 94:4-12, 2014.
Leite FB, Prediger RD, Silva MV, de Sousa JB, Carneiro FP, Gasbarri A, Tomaz C,
Queiroz AJ, Martins NT, Ferreira VM. Role of nicotine on cognitive and behavioral
deficits in sepsis-surviving rats. Brain Res, 1507:74-82, 2013.
Liu X, Ren H, Peng D. Sepsis biomarkers: an omics perspective. Front Med, 8:58-
67, 2014.
Lucena GM, Porto FA, Campos EG, Azevedo MS, Cechinel-Filho V, Prediger RD,
Ferreira VM. Cipura paludosa attenuates long-term behavioral deficits in rats
exposed to methylmercury during early development. Ecotoxicol Environ Saf, 73:
1150-1158, 2010.
Lucena GM, Prediger RD, Silva MV, Santos SN, Silva JF, Santos AR, Azevedo
MS, Ferreira VM. Ethanolic extract from bulbs of Cipura paludosa reduced long-
lasting learning and memory deficits induced by prenatal methylmercury exposure
in rats. Dev Cogn Neurosci, 3:1-10, 2013.
Maia CS, Lucena GM, Corrêa PBF, Serra RB, Matos RWM, Menezes FC, Santos
SN, Sousa JB, Costa ET, Ferreira VM. Interference of ethanol and methylmercury
80
Marin MT, Zancheta R, Paro AH, Possi AP, Cruz FC, Planeta CS Comparison of
caffeine-induced locomotor activity between adolescent and adult rats. Eur J
Pharmacol, 660:363-367, 2011.
Marshall JC. Why have clinical trials in sepsis failed? Trends Mol Med,1-9, 2014.
Martin MC, Ferreres F, García-Viguera C, Bankova VS, De Castro SL, Dantas AP,
Valente PH, Paulino N. Pheonolic compounds from Brazilian caffeine with
pharmacological activities. J Ethnopharmacol, 74:105-112, 2000.
Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the
United States from 1979 through 2000. N Engl J Med, 348:1546-1554, 2003.
Mayer S, Yasir Al-Q, Paul K. Definitions and Pathophysiology of Sepsis. Curr Probl
Pediatr Adolesc Health Care, 43: 260-263, 2013.
Montgomery KC. The relation between fear induced by novel stimulation and
exploratory behaviour. J Comp Physiol Psychol, 48:254-260, 1955.
81
Musie E, Moore CC, Martin EN, Scheld WM. Toll-Like Receptor 4 Stimulation
before or after Streptococcus pneumoniae Induced Sepsis Improves Survival and
Is Dependent on T-Cells. PLoS One, 9:1-18, 2014.
O'Connor TG, Spagnola ME. Early stress exposure: concepts, findings, and
implications, with particular emphasis on attachment disturbances. Child Adolesc
Psychiatry Ment Health, 3:1-24, 2009.
Pinheiro da Silva F, Zampieri FG, Barbeiro DF, Barbeiro HV, Goulart AC, Torggler
Filho F, Velasco IT, da Cruz Neto LM, de Souza HP, Machado MC. Septic shock in
older people: a prospective cohort study. Immun Ageing, 10:21, 2013.
Prediger RD, Batista LC, Morato GS, Takahashi RN. Blockade of adenosine and
dopamine receptors inhibits the development of rapid tolerance to ethanol in mice.
Psychopharmacology, 4:714-721, 2005.
Ribeiro JA, Sebastião AM. Caffeine and adenosine. J Alzheimers Dis, 1:3-15,
2010.
Ronco C. Endotoxin removal: history of a mission. Blood Purif Suppl, 1:5-8, 2014.
Sales Júnior JA, David CM, Hatum R, Souza PC, Japiassú A, Pinheiro CT,
Friedman G, Silva OB, Dias MD, Koterba E, Dias FS, Cláudio Piras C, Grupo de
Estudo de Sepse do Fundo AMIB, Luiz RR. Sepse Brasil: Estudo Epidemiológico
da Sepse em Unidades de Terapia Intensiva Brasileiras. Rev Bras Ter Intensiva,
18:9-17, 2006.
Shukitt-Hale B, Miller GM, Chu YF, Lyle BJ, Joseph JA. Coffee, but not caffeine,
has positive effects on cognition and psychomotor behavior in aging. Age,
35:2183-2192, 2013.
Steckert AV, de Castro AA, Quevedo J, Dal-Pizzol F. Sepsis in the central nervous
system and antioxidant strategies with nacetylcysteine, vitamins and statins. Curr
Neurovasc Res, 11:83-90, 2014.
Streck EL, Comim CM, Barichello T, Quevedo J. The septic brain. Neurochem
Res, 33:2171-2177, 2008.
Tuon T, Aguiar AS Jr, Soares FS, da Rocha LG, Silveira PC, Pinho RA. The effect
of n-acetylcysteine and deferoxamine on exercise-induced oxidative damage in
striatum and hippocampus of mice. Neurochem Res, 5:729-736, 2008.
World Health Organization. mhGAP intervention guide for mental, neurological and
substance use disorders in non-specialized health settings: mental health Gap
Action Programme (mhGAP). WHO, 2010.
ANEXO
86