Neuroprogressão e Estadiamento No Transtorno Bipolar

Aviso
Todo esforço foi feito para garantir a qualidade editorial

desta obra, agora em versão digital. Destacamos,
contudo, que diferenças na apresentação do conteúdo
podem ocorrer em função das características técnicas
específicas de cada dispositivo de leitura.
Nota: A medicina é uma ciência em constante

evolução. À medida que novas pesquisas e a
própria experiência clínica ampliam o nosso
conhecimento, são necessárias modificações na
terapêutica, onde também se insere o uso de
medicamentos. Os autores desta obra consultaram
as fontes consideradas confiáveis, num esforço para
oferecer informações completas e, geralmente, de
acordo com os padrões aceitos à época da
publicação. Entretanto, tendo em vista a
possibilidade de falha humana ou de alterações nas
ciências médicas, os leitores devem confirmar estas
informações com outras fontes. Por exemplo, e em
particular, os leitores são aconselhados a conferir a
bula completa de qualquer medicamento que
pretendam administrar, para se certificar de que a
informação contida neste livro está correta e de que
não houve alteração na dose recomendada nem nas
precauções e contraindicações para o seu uso. Essa
recomendação é particularmente importante em
relação a medicamentos introduzidos recentemente
no mercado farmacêutico ou raramente utilizados.
Tradução:
Régis Pizzato
Revisão técnica:
Flávio Kapczinski
Professor Titular de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do
Sul.
Diretor do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas de
Porto Alegre.
Membro da Academia Brasileira de Ciências.
Manuela Vianna Boeira

Pesquisadora do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas
de Porto Alegre.
Versão impressa
desta obra: 2017
2017
Obra originalmente publicada sob o título Neuroprogression and Staging in
Bipolar Disorder, 1st Edition
ISBN 9780198709992
Copyright © Oxford University Press, 2015

Oxford University Press is a department of the University of Oxford.
Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima

Colaboraram nesta edição:
Coordenadora editorial: Cláudia Bittencourt
Capa: Márcio Monticelli
Imagem de capa: ©shutterstock.com / nouseforname, Lonely tree bending in
the Patagonian wind
Preparação de originais: Danielle Oliveira da Silva Teixeira
Leitura final: Lisandra Cássia Pedruzzi Picon
Projeto e editoração: Bookabout – Roberto Carlos Moreira Vieira
Produção Digital: Kaéle Finalizando Idéias
N494 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar [recurso

eletrônico] / Organizadores, Flávio Kapczinski ... [et al.] ;
tradução: Régis Pizzato ; revisão técnica: Flávio
Kapczinski, Manuela Vianna Boeira. – Porto Alegre :
Artmed, 2017.
e-PUB.
Editado como livro impresso em 2017.

ISBN 978-85-8271-373-0
1. Psiquiatria. 2. Transtorno bipolar. I. Kapczinski,

Flávio.
CDU 616.89-008.485
Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094
Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à

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da Editora.
AUTORES
Flávio Kapczinski (Org.)

Professor titular de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do
Sul; Diretor do Laboratório de Psiquiatria Molecular do Hospital de Clínicas
de Porto Alegre; Membro da Academia Brasileira de Ciências.
Eduard Vieta (Org.)
Professor de Psiquiatria, Chefe de Departamento e Diretor do Programa de
Transtornos Bipolares do Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS,
CIBERSAM, Barcelona, Catalunha, Espanha.
Pedro V. S. Magalhães (Org.)
Professor de Psiquiatria na Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil.
Michael Berk (Org.)
NHMRC Associado Sênior Principal de Pesquisa, Professor Alfred Deakin
de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Deakin University, Austrália; Diretor
do IMPACT Strategic Research Centre (Innovation in Mental and Physical
Health and Clinical Treatment), Deakin University, Austrália; Associado em
Pesquisa Professoral do The Florey Institute of Neuroscience and Mental
Health, Orygen, The National Centre of Excellence in Youth Mental Health,
Departamento de Psiquiatria, University of Melbourne, Austrália.
Adriane R. Rosa
Professora de Farmacologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, -
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brasil.
Aline André Rodrigues
Anabel Martinez-Aran
IDIBAPS, Programa de Transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Barcelona, CIBERSAM, Barcelona, Espanha.
Anusha Baskaran
Centro para Estudos de Neurociências, Queen’s University; Providence Care,
Serviços de Saúde Mental, Kingston, ON, Canadá.
Aroldo A. Dargél
Laboratório de Psiquiatria Molecular, INCT Medicina Translacional,
Bartholomeus C. M. Haarman
University Medical Center, Departamento de Psiquiatria, Groningen, Países
Baixos.
Benicio N. Frey
Professor Associado, Departamento de Psiquiatria e Neurociências
Comportamentais, McMaster University, Hamilton, ON, Canadá.
Benjamin I. Goldstein
Sunnybrook Research Institute, Sunnybrook Health Sciences Centre,
Toronto, ON, Canadá.
Brisa Solé
Carla Torrent
Caterina del Mar Bonnin
Clarissa S. Gama
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Hospital de Clínicas de Porto
Alegre/CPE, Porto Alegre, Brasil.
Diego J. Martino
Programa de Transtornos Bipolares, Departamento de Psiquiatria, Instituto de
Neurociências da Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
Esther Jiménez
Francesc Colom
Frank Bellivier
INSERM U797, Polo de Psiquiatria, CHU de Créteil, Hôpital Henri Mondor
& Paris 12 University, Créteil, França.
Gabriel R. Fries
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Centro de Pesquisas Experimentais, -
Gustavo H. Vázquez
Departamento de Neurociências, University of Palermo, Buenos Aires,
Argentina.
Imma Torres
IDIBAPS, Programa de transtornos Bipolares, Hospital Clinic, University of
Iria Grande
Unidade de Transtornos Bipolares, Instituto Clínico de Neurociências,
Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona,
Catalunha, Espanha.
Jan Scott
Psiquiatria Acadêmica, Unidade Wolfson, Camous for Vitality & Ageing, -
Newcastle upon Tyne, Reino Unido.
Janusz K. Rybakowski
Departamento de Psiquiatria Adulta, Universidade de Ciências Médicas de -
Poznan, Poznan, Polônia.
Joana Bücker
Laboratório de Psiquiatria Molecular e Programa de Transtornos Bipolares e
INCT Medicina Translacional, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil.
Lakshmi N. Yatham
Departamento de Psiquiatria, University of British Columbia, Vancouver,
BC, Canadá.
Luciano Minuzzi
Departamento de Psiquiatria e Neurociências Comportamentais, McMaster
University, Hamilton, ON, Canadá.
Manon H. J. Hillegers
UMC Utrecht Brain Center Rudolf Magnus, Utrecht, Países Baixos.
Marcia Kauer-Sant’Anna
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,
Porto Alegre, Brasil.
María Lacruz
Hospital Francesc de Borja, Valência, Espanha.
María Reinares
Marion Leboyer
Université Paris-Est, INSERM U955, Psiquiatria Genética, Créteil, França.
Maurício Kunz
Laboratório de Psiquiatria Molecular, Centro de Pesquisas, Hospital de
Clínicas de Porto Alegre, Programa de Pós-graduação em Medicina –
Psiquiatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasil.
Rafael Tabarés-Seisdedos
Departamento de Medicina, University of Valência, CIBERSAM, Valência,
Espanha.
Ralph W. Kupka
Altrecht Institute for Mental Health Care e University Medical Center
Utrecht, Utrecht, Países Baixos.
Robert M. Post
Bipolar Collaborative Network, Bethesda, MD, Estados Unidos.
Roberto B. Sassi
Departamento de Psiquiatria e Neurociências Comportamentais, McMaster
University, Hamilton, ON, Canadá.
Roger McIntyre
UHN, Toronto Western Hospital, Toronto, ON, Canadá.
Romain Icick
CSAPA Espace Murger, Serviço de Psiquiatria de Adultos, Grupo Hospitalar
Saint-Louis – Lariboisiere – Fernand Widal, Assistência pública – Hospitais
de Paris, Paris, França.
Sergio A. Strejilevich
Programa de Transtornos Bipolares, Departamento de Psiquiatria, Instituto de
Neurociências da Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
Vicent Balanzá-Martínez
Departamento de Medicina, University of Valência, CIBERSAM, Valência,
Espanha.
Xenia Gonda
Departamento Clínico e Teórico de Saúde Mental, Faculdade de Medicina,
Semmelweis University, Budapeste, Hungria.
PREFÁCIO
Este belo livro é o produto principal da Força-tarefa para Estadiamento da -

International Society of Bipolar Disorders (ISBD). No papel de foro interna-
cionalmente reconhecido, a missão da ISBD é promover a colaboração inter-
nacional contínua para o avanço no tratamento de todos os aspectos dos
transtornos bipolares, levando a melhorias em resultados/qualidade de vida
para indivíduos com transtorno bipolar e seus entes queridos.
Esse objetivo é alcançado não apenas por meio da organização, todos os
anos, da maior conferência internacional sobre transtorno bipolar, mas
também por meio de suas diversas forças-tarefa: atualmente oito finalizadas e
12 em andamento. Elas representam as principais atividades de pesquisa da
Sociedade, cada uma com enfoque em um tema distinto e com o objetivo de
analisar e sintetizar evidências, geralmente na forma de declarações de
posicionamento e publicações relacionadas.
A força-tarefa para Estadiamento teve início quando – inspirados pela obra
de McGorry e colaboradores (2006) sobre estadiamento da esquizofrenia – os
primeiros modelos para estadiamento do transtorno bipolar foram
desenvolvidos por, entre outros, Berk e colaboradores (2007) e Kapczinski e
colaboradores (2009), cada grupo com uma abordagem distinta, com enfoque
no desenvolvimento e curso episódico da doença (Berk et al., 2007) em
contraposição ao avanço no prejuízo funcional interepisódico (Kapczinski et
al., 2009). Assim como em outras forças-tarefa, identificou-se imediatamente
que um modelo de estadiamento ajudaria a compreender o desenvolvimento e
as consequências da doença, e que os dois modelos poderiam complementar
um ao outro. Portanto, essa iniciativa conjunta para unir as duas perspectivas
em uma força-tarefa foi recebida com grande entusiasmo.
Na qualidade de antigo presidente da ISBD, envolvemo-nos na busca pelo
local acertado para o relato (abreviado) da força-tarefa: a publicação na Acta
Psychiatrica Scandinavica (Kapczinski et al., 2014). Subsequentemente, este
livro nos causou grande satisfação e orgulho, uma prova real da cooperação
internacional entre 45 autores de 12 países em três continentes. Esta obra
apresenta não apenas as diferentes abordagens, conforme indicado, mas
também eleva o debate a uma perspectiva mais ampla, com capítulos sobre
pesquisas e (possíveis) implicações clínicas, incluindo cognição,
neuroprogressão, neuroproteção, biomarcadores, geração de imagens e
diferenças/indicações específicas de estágios para tratamento. Gostaria de
agradecer a todos os autores e a todos os membros da força-tarefa por seus
esforços!
Willem A. Nolen
Presidente ISBD, 2012-2014
REFERÊNCIAS
Berk M, Hallam KT, McGorry PD. (2007) The potential utility of a staging
model as a course specifier: a bipolar disorder perspective. J Affect Disord
100:279–281.
McGorry PD, Hickie IB, Yung AR, et al. (2006) Clinical staging of
psychiatric disorders: a heuristic framework for choosing earlier, safer and
more effective interventions. Aust NZ J Psychiat 40:616–622.
Kapczinski F, Dias VV, Kauer-Sant’Anna M, et al. (2009) Clinical
implications of a staging model for bipolar disorders. Expert Rev Neurother
9:957–966.
Kapczinski F, Magalhaes PV, Balanza-Martinez V, Dias VV, Frangou S,
Gama CS, Gonzalez-Pinto A, Grande I, Ha K, Kauer-Sant’Anna M, Kunz M,
Kupka R, Leboyer M, Lopez-Jaramillo C, Post RM, Rybakowski JK, Scott J,
trejilevitch S, Tohen M, Vazquez G, Yatham L, Vieta E, Berk M. (2014)
Staging systems in bipolar disorder: an International Society for Bipolar
Disorders Task Force Report. Acta Psychiatr Scand 130:354–363.
SUMÁRIO
CAPÍTULO 1
Estadiamento clínico no transtorno bipolar:
Uma perspectiva histórica
Robert M. Post
CAPÍTULO 2
Sistemas de estadiamento do transtorno bipolar
Ralph W. Kupka, Manon H. J. Hillegers e Jan Scott
CAPÍTULO 3
Carga alostática e envelhecimento acelerado
no transtorno bipolar
Iria Grande e Flávio Kapczinski
CAPÍTULO 4
Neuroprogressão e bases biológicas para
estadiamento do transtorno bipolar
Gabriel R. Fries, Pedro V. S. Magalhães, Flávio Kapczinski e Michael Berk
CAPÍTULO 5
Funcionamento e progressão da doença no
transtorno bipolar
Adriane R. Rosa, Clarissa S. Gama e Eduard Vieta
CAPÍTULO 6
Cognição e progressão da doença no
transtorno bipolar
Anabel Martinez-Aran, Caterina del Mar Bonnin, Carla Torrent, Brisa Solé,
Imma Torres e Esther Jiménez
CAPÍTULO 7
Cognição social e estadiamento do transtorno
bipolar
Sergio Strejilevich e Diego J. Martino
CAPÍTULO 8
Temperamentos afetivos: Estágios latentes
potenciais dos transtornos bipolares
Gustavo H. Vázquez e Xenia Gonda
CAPÍTULO 9
Neuroimagem e progressão da doença
Benicio N. Frey, Luciano Minuzzi, Bartholomeus C. M. Haarman e Roberto
B. Sassi
CAPÍTULO 10
Biomarcadores da progressão da doença no
transtorno bipolar
Aroldo A. Dargél e Marion Leboyer
CAPÍTULO 11
Adversidade na infância e progressão da
doença no transtorno bipolar
Joana Bücker, Marcia Kauer-Sant’Anna e Lakshmi N. Yatham
CAPÍTULO 12
Comorbidades médicas vasculares e
metabólicas e neuroprogressão no transtorno
bipolar
Anusha Baskaran, Benjamin I. Goldstein e Roger McIntyre
CAPÍTULO 13
Uso indevido de substâncias no estadiamento
do transtorno bipolar
Romain Icick e Frank Bellivier
CAPÍTULO 14
Excelentes respondedores ao lítio, resiliência e
estadiamento do transtorno bipolar
CAPÍTULO 15
Estadiamento e intervenção precoce no
transtorno bipolar
Vicent Balanzá-Martínez, María Lacruz e Rafael Tabarés-Seisdedos
CAPÍTULO 16
Tratamento farmacológico do transtorno
bipolar em estágio final
Aline André Rodrigues e Maurício Kunz
CAPÍTULO 17
Progressão da doença e intervenções
psicossociais no transtorno bipolar
María Reinares e Francesc Colom
CAPÍTULO 18
Sistemas de estadiamento do transtorno
bipolar: Achados atuais, rumos futuros e
implicações na prática clínica
Flávio Kapczinski, Eduard Vieta, Pedro V. S. Magalhães e Michael Berk
Conheça também
Grupo A
ESTADIAMENTO CLÍNICO NO
TRANSTORNO BIPOLAR: UMA
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Robert M. Post
INTRODUÇÃO
Kraepelin (1921) esteve entre os primeiros a colocar implicitamente em
estágios o desenvolvimento e a evolução do transtorno bipolar, e o fez de
diversas maneiras. Com base em representações gráficas minuciosas do curso
longitudinal do transtorno bipolar, ele observou que a recorrência de
episódios apresentava a tendência a acelerar com o decorrer do tempo, e a
qualificou como uma função da duração progressivamente menor dos
intervalos de eutimia entre episódios sucessivos. Essa tabulação forneceu a
base para considerar a progressão dos episódios (o que denominamos
sensitização por episódio), bem como a identificação posterior de
recorrências mais rápidas, como ciclagem rápida e ultrarrápida. Na mesma
época, com base em suas observações clínicas minuciosas, Kraepelin
identificou que os episódios iniciais costumavam ser precipitados por
estressores psicossociais, mas, no caso de ocorrências múltiplas, eles também
podiam acontecer apenas com a expectativa de estressores, ou sem qualquer
estressor, o que rendeu a ideia de um estágio posterior mais autônomo da
doença.
Kraepelin também identificou que alguns subtipos de mania e depressão,
como mania disfórica (caracterizada por níveis elevados de ansiedade e
irritabilidade), tinham um curso mais difícil e exigiam mais hospitalizações,
especialmente em mulheres. Portanto, diferenças nos aspectos qualitativos da
apresentação clínica também poderiam ter relevância prognóstica.
Todas essas três observações sobre recorrência mais rápida de episódios,
sobre a transição de ocorrências precipitadas para ocorrências mais
espontâneas de episódios e sobre subtipos da doença, como mania disfórica,
foram extensamente replicadas e prepararam o terreno para sua incorporação
em diversos modelos de estadiamento, implícitos ou explícitos.
RECORRÊNCIAS MAIS RÁPIDAS DE
EPISÓDIOS E ACELERAÇÃO DO CICLO
Jules Angst e Paul Grof, entre muitos outros, também observaram a tendência
geral de aceleração do ciclo como uma função da quantidade de episódios
anteriores, e revisões iniciais da literatura (Post, 1992) apoiaram essa
tendência geral, porém inconstante. Em uma das maiores e mais convincentes
demonstrações, Lars Kessing e colaboradores (1998) descobriram que a
quantidade de hospitalizações anteriores por depressão era o melhor preditor
de recorrências subsequentes (com latência mais breve), seja em depressão
unipolar ou bipolar, e que diversos fatores de confusão não podiam explicar
esse efeito. Um efeito semelhante foi demonstrado no caso de número de
episódios anteriores de mania e vulnerabilidade à recaída.
O número de episódios anteriores e a frequência de sua recorrência
assumiram uma nova importância na era moderna da psicofarmacologia, em
que, por exemplo, se observou que indivíduos com ciclagem rápida (quatro
ou mais episódios ao ano) apresentavam menor tendência de resposta ao lítio
(Dunner et al., 1979). Diversos estudos replicaram esses achados, com
poucas exceções (Post et al., 2012). Ademais, um maior número de episódios
anteriores parecia um preditor relativo de ausência de resposta a um
tratamento naturalista e com diversos agentes.
Um continuum da frequência dos ciclos e padrões mais rápidos de
recorrência são hoje amplamente reconhecidos (Kupka et al., 2005).
Realizaram-se tentativas para categorizar episódios mais rápidos, como
ciclagem ultrarrápida (quatro ou mais episódios ao mês) e ciclagem
ultraultrarrápida (ou ultradiana, em que oscilações caóticas e drásticas de
humor ocorrem várias vezes em um período de 24 horas em quatro ou mais
dias por semana) (Kramlinger e Post, 1996). Pacientes com padrões de
ciclagem ultradiana parecem responder particularmente bem à di-
hidropiridina, bem como ao bloqueador dos canais de cálcio tipo L
nimodipina (Davanzo et al., 1999; Pazzaglia et al., 1993; Post e Leverich,
2008). Novas investigações são necessárias para definir a resposta
farmacológica nesse estágio da doença, o qual tende a ocorrer relativamente
tarde no curso da doença em adultos (Post e Leverich, 2008) ou
extremamente cedo nas crianças mais jovens com apresentações de
bipolaridade sem outra especificação (SOE) (Birmaher et al., 2009; Geller et
al., 1998).
PROGRESSÃO DE EPISÓDIOS
DESENCADEADOS PARA EPISÓDIOS
ESPONTÂNEOS
Esse padrão geral de autonomia crescente de episódios como uma função do
número de recorrências anteriores (sensitização ao estresse) foi mais bem
documentado na depressão unipolar (Kendler et al., 2000, 2001; Slavich et
al., 2011), mas também parece se aplicar a pacientes com transtorno bipolar
(Post e Miklowitz, 2010). Contudo, na doença bipolar, também há evidências
de acumulação de estresse ou amplificação de estresse entre indivíduos com
adversidade na infância (Dienes et al., 2006), de forma que pode ocorrer tanto
um aumento na quantidade de estressores quanto na sensibilidade a eles.
MANIA DISFÓRICA
As observações iniciais de Kraepelin sobre o prognóstico desfavorável de
mania disfórica foram confirmadas, e uma dissecção farmacológica mais
moderna sugere que o lítio costuma ser eficaz com maior frequência em
mania eufórica clássica, enquanto o valproato pode apresentar um pouco de
vantagem no subtipo disfórico (Post e Leverich, 2008).
SENSITIZAÇÃO E KINDLING COMO
MODELOS DE PROGRESSÃO E
ESTADIAMENTO DA DOENÇA
Fundamentado nas observações kraepelinianas do curso da doença, Post
(1992) traçou analogias a outras síndromes comportamentais em animais que
também demonstraram evidências de progressão de doença – kindling e
sensitização. No kindling experimental, a amígdala é estimulada uma vez ao
dia durante um segundo, o que gera aumento na resposta comportamental
(evolução para o estágio convulsivo) que culmina no desenvolvimento de
convulsões totalmente manifestas com o comportamento de “ rearing ”
seguido de queda. Após certo número de convulsões induzidas por
eletricidade, as convulsões começam a surgir espontaneamente (Post, 2007).
Portanto, o kindling da amígdala apresenta três estágios gerais: (I) o
estágio inicial ou de desenvolvimento; (II) o estágio intermediário ou
completo de convulsões totalmente manifestas; e (III) o estágio final ou
espontâneo (Fig. 1.1). A evolução e a progressão desses estágios em
convulsões por kindling são relativamente invariáveis e relevantes devido às
suas implicações fisiopatológicas e farmacoterápicas.
FIGURA 1.1 Dissociação da resposta farmacológica como função da evolução
de fase do kindling da amígdala.
++ = extremamente eficaz; ± = ambíguo; 0 = não eficaz; ( ) = dados
inconsistentes.
*Antagonista de glutamato NMDAR.
No estágio de desenvolvimento do kindling, eletrofisiologia, bioquímica,
neuropeptídeos e genes precoces imediatos (fatores de transcrição) aumentam
progressivamente desde nenhuma alteração, ou alterações mínimas na
neurobiologia e no comportamento, a alterações unilaterais e, por fim,
bilaterais, o que revela uma evolução anatômica impressionante de alterações
neurobiológicas em resposta à repetição do mesmo estímulo. Como seria de
se esperar dessa programação espaço-temporal do “rastro de memória” da
amígdala que sofreu kindling, intervenções farmacológicas têm eficácias
diferentes nos estágios de desenvolvimento, completo e espontâneo, ou seja,
alguns fármacos funcionam em um estágio, mas não em outro (Fig. 1.1).
Formulamos a hipótese de que a fase de desenvolvimento inicial, a fase
intermediária de episódios precipitados e os episódios espontâneos em fases
tardias do transtorno bipolar podem apresentar respostas diferenciadas de
modo semelhante a intervenções farmacológicas diversas e mesmo a algumas
abordagens psicossociais (Scott et al., 2013). Há evidências de que essa
hipótese seja verdadeira, mas um estudo muito mais aprofundado é
necessário (Fig. 1.2). A grande advertência a se considerar nesse caso é que
os fármacos específicos que são eficazes em estágios diferentes das
convulsões resultantes do kindling na amígdala provavelmente não sejam os
mesmos fármacos que funcionam para o transtorno bipolar (apesar de alguns
deles também serem anticonvulsivantes). O caso torna-se particularmente
evidente ao se considerar lítio e antipsicóticos atípicos, os quais não são
anticonvulsivantes.
FIGURA 1.2 A farmacologia do transtorno bipolar varia como função de fase da
evolução da doença?
Eficácia: +++ = muito bom; ++ = bom; + = moderado; ± = duvidoso.
(Observe que todas as pontuações são altamente preliminares e temporárias.)
Curiosamente, os anestésicos locais lidocaína e cocaína também

apresentam uma progressão de estágios semelhante ao kindling (desde o
desenvolvimento a totalmente desencadeado ou até espontâneo) no
desenvolvimento tanto de ataques de pânico quanto convulsivos (o que pode
ser encarado como kindling farmacológico). De modo similar, surtos
repetidos de abstinência de álcool (não intoxicação) podem estimular
extremos graves de comportamento (delirium tremens) e convulsivos
(Ballenger e Post, 1978). Portanto, o kindling é um modelo indireto ou não
homólogo para a progressão da doença, já que convulsões não acompanham
episódios de humor nos transtornos afetivos.
Ao contrário dos processos de kindling, nos quais convulsões constituem a
meta típica, a sensitização comportamental geralmente se refere a uma
hiperatividade crescente e a respostas estereotipadas à repetição da mesma
dose de estimulante psicomotor, como anfetamina, cocaína ou metilfenidato.
Evidências sugerem que o uso repetido de estimulantes em seres humanos
também avança por meio de estágios iniciais de euforia relativamente
benigna até uma ruptura comportamental mais grave e disfórica e, por fim, a
psicose paranoide. Portanto, a sensitização por episódio no transtorno bipolar
pode refletir aumentos na gravidade e no tipo de manifestação, além de maior
vulnerabilidade à recorrência.
Assim como no kindling, o estágio inicial de desenvolvimento de aumento
da reatividade comportamental a estimulantes apresenta respostas diferentes a
tratamentos farmacológicos em comparação com a fase posterior de
expressão (depois que o animal já foi sensitizado). Por exemplo,
antipsicóticos bloqueiam o desenvolvimento, mas não a expressão da
sensitização comportamental induzida por estimulantes, o que pode ser
relevante clinicamente para a resposta a antipsicóticos (Post et al., 1987).
Respostas a alguns estressores intermitentes também podem demonstrar
sensitização em suas respostas comportamentais ou bioquímicas (em vez de
tolerância e infrarregulação). Portanto, denominamos esses dois fenômenos
de aumento da resposta à repetição do mesmo estímulo indutor como
sensitização por estimulantes e sensitização por estressor. Também parece
haver uma sensitização cruzada entre os efeitos induzidos por estressores e
por estimulantes, e vice-versa (Antelman et al., 1980; Kalivas e Stewart,
1991).
Se considerarmos os achados de que episódios afetivos são propensos à
recorrência sucessiva de forma mais rápida como evidência de uma
sensitização por episódio, teremos, então, três tipos de recorrências
intermitentes que podem sensitizar ou aumentar sua resposta: estressores,
episódios e substâncias de abuso.
Tanto os dados clínicos quanto os pré-clínicos sugerem que cada tipo de
sensitização pode mostrar sensitização cruzada com os outros dois, criando,
assim, um círculo vicioso de retroalimentação positiva, sendo que cada
elemento contribui para a progressão da doença (Fig. 1.3). Por exemplo,
estressores recorrentes podem causar sensitização cruzada tanto à recorrência
de episódio de afeto quanto ao novo uso de substâncias.
FIGURA 1.3 Sensitização cruzada entre estressores, substâncias de abuso e
episódios.
CONSEQUÊNCIAS NEUROBIOLÓGICAS DE
SENSITIZAÇÃO POR EPISÓDIO, ESTRESSE E
SUBSTÂNCIA
Os episódios de humor não apenas recorrem mais rápida e espontaneamente,
mas também um maior número de episódios afetivos está associado ao
aumento da resistência ao tratamento, a mais déficits cognitivos e a diversas
mudanças patológicas cerebrais e somáticas (Post et al., 2012). A duração da
doença e o número de episódios podem, até certo ponto, ser encarados como
marcadores substitutos para estágios da progressão da doença.
A EVOLUÇÃO DE MODELOS DE
ESTADIAMENTO MAIS FORMAIS
Com base nesse tipo de evidências, Berk e colaboradores (2011) e
Kapczinski e colaboradores (2009) propuseram uma classificação de vários
estágios de progressão do transtorno bipolar. A divisão mais simples do curso
da doença entre fases iniciais e tardias já parece ter implicações no
prognóstico e no tratamento. Além disso, vários marcadores neurobiológicos
diferem como função dessa distinção entre estágio inicial e tardio (Kauer-
Sant’Anna et al., 2009).
Este autor propôs um conceito de estadiamento semelhante, porém mais
detalhado, que permite a consideração dos efeitos adicionais de comorbidade
com abuso de substância e de álcool, estressores, perda de apoio social, várias
recorrências e outras complicações da doença que podem contribuir ainda
mais para o prognóstico (Post, 2010; Post et al., 2012).
A partir dessa estrutura, sugerimos oito estágios, cada um com a possi-
bilidade de múltiplas subcategorias e classificações: estágio I,
vulnerabilidade; II, intervalo de eutimia; III, pródromo; IV, síndrome; V,
recorrência; VI, progressão; VII, resistência ao tratamento; e VIII,
deterioração ou estágio tardio (Fig. 1.4). O estágio I incluiria o grau de
predisposição (a) genética ou (b) ambiental, enquanto outros fatores de
predisposição seriam classificados em II (intervalo de eutimia) no caso de
uma variedade de adversidades na infância, incluindo tipos diferentes de
abuso, negligência, perda dos pais, etc. Os estágios III (pródromo) e IV
(síndrome) receberiam subclassificações para os subtipos transtorno bipolar
tipo I, tipo II e SOE, bem como outras características críticas de relevância
prognóstica, como comorbidade com ansiedade ou abuso de substância.
FIGURA 1.4Estágios da evolução da doença bipolar.
TDAH = transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; TC = transtorno da
conduta; TOD = transtorno de oposição desafiante
Um esquema sugerido é apresentado na Tabela 1.1, nos moldes utilizados

para o estadiamento de progressão do câncer de colo. Nesse caso, a
subcategorização da profundidade e do grau de invasão de células malignas e
expansão dos tumores em estágios IIa, IIb ou IIc comprovou apresentar
implicações prognósticas substanciais para a sobrevivência.
TABELA 1.1
Estadiamento da doença bipolar
Primeiros estágios
Estágio I II III IV
VULNERABILIDADE INTERVALO DE PRÓDROMO INÍCIO DA

EUTIMIA SÍNDROME
A. Genética A. A. Diagnóstico anterior A. TB-I

1. Unilinear Adversidade/abuso 1. TDAH Na idade
na infância
a. E/EA 1. Verbal 2. TOD Duração
b. TB
c. UP
2. Física 3. Transtorno de
ansiedade
2. Bilinear 3. Sexual
a. Separação
a. E/EA 4. Negligência b. Escola
b. TB c. Fobia
c. UP d. Fobia social
3. Marcadores e. TAG
genéticos f. Pânico
a. CACA g. TOC
b. val66val proBDNF h. TEPT
4. Depressão
5. TDDH
6. Abuso de
substância
B. Pré-natal B. Perda dos pais B. Surgimento dos B. TB-II

1. Baixo peso ao 1. Mãe sintomas Na idade
nascer a. Ausente 1. Euforia breve Duração
2. Prematura b. Falecida 2. Euforia prolongada
3. Infecção viral 2. Pai 3. Redução do sono
a. Ausente
4. Outro b. Falecido
4. Grandiosidade
5. Alucinações
6. Hipersexualidade
7. Labilidade do
humor extrema
8. Agressividade
9. Ciclotimia
10. Tentativas de
suicídio
11. Outro
C. Perinatal C. C. TB SOE
1. Raiva baixa Adversidade/abuso Na idade
2. Anoxia neonatal na Duração
adolescência/idade
adulta
1. Verbal
2. Física
3. Sexual
4. Negligência
5. Bullying
D. Marcadores D. BSCE (renda D. Depressão

periféricos familiar) (seguida por
1. Homocisteína 1. Abaixo da linha mania)
2. Anticorpos da pobreza Na idade
2. Marginal/quase Duração
inadequada
E. Neuropsicologia
1. Reconhecimento
de emoções
faciais pobre
F. Êxito acadêmico
1. Somente notas
máximas no
ensino médio
G. Marcadores
sanguíneos
H. Marcadores
cerebrais
1. RM
2. RMf
3. PET
Estágios posteriores
V VI VII VIII
RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO ESTÁGIO

TRATAMENTO TARDIO
A. Manias A. Episódios (mania, A. Mania aguda A.

1. Quantidade depressão, misto) Ausência de resposta a: Funcionalmente
1. Mais rápidos incapaz
2. Ciclagem rápida 1. Lítio
(CR) 2. Aumento da 2. Anticonvulsivantes
3. Ciclagem gravidade
3. Antipsicóticos
ultrarrápida 3. Aumento da atípicos
4. Ciclagem cronicidade
4. Outros
ultradiana 4. Contínuos
5. ECT
5. Psicose
6. Parâmetros
iniciais
distímicos ou
hipertímicos
persistem
B. Depressões B. Estressores B. Depressão B. Incapaz

1. Quantidade 1. Separação Ausência de resposta a:
2. Ciclagem rápida 2. Divórcio 1. Lítio
(CR) 3. Perda do 2. Anticonvulsivantes
3. Ciclagem emprego 3. Antipsicóticos
ultrarrápida 4. Perda de atípicos
4. Ciclagem moradia 4. Outros
ultradiana 5. Perda de seguro 5. ECT
6. Jurídicos 6. Antidepressivos
7. Prisão 7. EMTr
8. Adjuntos: folato,
D3, T3, Li, NAC
C. Estado misto C. Comorbidades C. Profilaxia C. Sem-teto

1. Quantidade Novo Ausência de resposta a: D. Casa de
2. Ciclagem rápida início/progressão 1. Lítio passagem
(CR) 1. Uso de E.
2. Anticonvulsivantes
3. Ciclagem substância Hospitalização
a. Álcool 3. Antipsicóticos crônica ou
ultrarrápida atípicos
b. Maconha cárcere
4. Ciclagem c. Estimulantes 4. Outros
ultradiana F. Incapacidade
d. Opiatos médica
5. ECT
D. D-M-I e. Alucinógenos
f. Outros 6. Antidepressivos
E. M-D-I
2. Transtorno de 7. EMTr
ansiedade a-h 8. Adjuntos: folato,
(ver estágio III) D3, T3, Li, NAC
3. Disfunção D. Agentes duais
cognitiva
Ausência de resposta a:
4. Síndrome
médica E. Combinação
complexa de
medicamentos
G. Demência
H. Morte
prematura por:
1. Suicídio
2. Doença
médica
3. Acidente
4. Outro
CACNA1C, subunidade alfa da di-hidropiridina do canal de cálcio; Idade de início ______ (preencher com a idade).Duração ______
(preencher com a duração do episódio); E/EA = esquizofrenia/esquizoafetivo; PCR = proteína C-reativa; TOD = transtorno de
oposição desafiante; TDDH = transtorno disfórico de desregulação do humor; TB = transtorno bipolar; UP = unipolar; BCSE = baixa
condição socioeconômica; TB-I = transtorno bipolar tipo I; TB-II = transtorno bipolar tipo II; TB SOE = transtorno bipolar sem outra
especificação; TAG = transtorno de ansiedade generalizada.
A DEFESA DE MÚLTIPLOS ESTÁGIOS E
SUBCATEGORIAS
Assim como no caso de progressão tumoral, sugerimos a utilidade de iniciar
de forma mais abrangente e de multiplicar modelos de estágios e subdivisões
para a progressão da doença afetiva, o que oferece diversas vantagens sobre
os modelos de estadiamento mais seccionados, apesar de que estes seriam,
inicialmente, mais fáceis de validar. Contar com mais estágios desde o
primeiro momento permitiria que diversos grupos de investigadores falassem
uma língua comum em suas pesquisas futuras, e categorias provisórias,
posteriormente, poderiam ser combinadas ou, caso os dados justifiquem,
simplificadas. Mais estágios e subcategorias também contemplariam a
complexidade do transtorno bipolar em si, o qual apresenta maior número de
comorbidades psiquiátricas e médicas, padrões e subtipos de episódios e
frequências de recorrência do que os outros transtornos psiquiátricos.
Caso se comece com apenas alguns estágios distintos, ou simplesmente
com a dicotomia inicial-tardio, conforme o campo amadurece mais distinções
serão criadas, o que levará à elaboração de múltiplos modelos de
estadiamento. Esse seria, especificamente, o caso, já que modelos de
estadiamento teriam muitos usos e implicações diferentes.
Conforme já implícito nas primeiras ideias de estadiamento e explícito nas
propostas mais recentes, a noção de estágios é mais convincente ao se
considerarem intervenções de tratamento diferentes como uma função do
estágio da doença, com a premissa de que o tratamento antecipado seria mais
eficaz do que o tratamento posterior e talvez menos complexo (Berk et al.,
2010). A caracterização da condição de risco antes da doença nos estágios I
(vulnerabilidade) e II (intervalo de eutimia) desde o início permitirá a
integração de marcadores genéticos e de outros marcadores neurobiológicos
no processo de estadiamento, o que, por fim, facilitará o desenvolvimento de
uma intervenção precoce e até mesmo de uma profilaxia primária para
indivíduos em risco extremamente elevado (Post et al., 2013).
Da mesma forma, incluir subcategorias, por exemplo, que envolvam
presença ou ausência de ansiedade e de transtornos por uso de substâncias no
momento atual ou ao longo da vida permitirá que se delineiem seus efeitos
sobre o curso da doença, sobre a resposta ao tratamento e, em última análise,
a execução de experimentos clínicos mais específicos para avaliar as
abordagens ideais para essas comorbidades, as quais complicam o tratamento
e anunciam um resultado desfavorável. O desenvolvimento de algoritmos de
tratamento e a aplicação de medicina personalizada provavelmente
dependerão de uma combinação entre atributos clínicos, estágios e, por fim,
seus correlatos neurobiológicos.
O exame de correlatos neurobiológicos do estágio da doença e a tentativa
de validar estágios como uma função do grau de anormalidade
neurobiológica também variam enormemente. Em alguns casos, apenas
distinções grosseiras como fases iniciais em contraposição a fases tardias
podem ser adequadas (Kauer-Sant’Anna et al., 2009), mas medidas
biológicas mais aprimoradas com variáveis contínuas podem ser mais
apropriadas para a alocação a múltiplos estágios ou quantidade, tipo ou
complexidade dos episódios. A presença dessas várias categorias detalhadas
de estágios já definidas desde o início irá facilitar a coleta desses dados e a
comparação de um grupo de pesquisa com outro, com a visão de que os
estágios podem ser ainda mais subcategorizados conforme a necessidade ou
facilmente encurtados e abreviados caso os dados assim o exijam.
Como indicado, uma série de variáveis, incluindo disfunção cognitiva,
resposta ao tratamento e anormalidades neurobiológicas, já foi associada ao
número de episódios anteriores. Portanto, lidar apenas com um primeiro
episódio em contraposição a um episódio recorrente, por exemplo, não
permitiria a análise de relações mais detalhadas que seriam possíveis com a
representação total do número de episódios. Ademais, a capacidade de usar
variáveis contínuas em vez de dicotomias aumenta a probabilidade de
encontrar relações estatisticamente significativas.
No estadiamento do câncer de colo, diferenças sutis no grau de invasão da
membrana basal ou a distância de propagação a outros órgãos revelaram
implicações prognósticas notáveis. Embora não estejam tão bem resolvidos,
os estágios de câncer de colo também têm implicações fisiopatológicas em
termos do desenvolvimento progressivo de mutações somáticas que
envolvem tanto a perda sucessiva de fatores supressores do tumor quanto a
aquisição de mutações de função em processos oncogênicos e de proliferação
de células (Vogelstein et al., 2013). Suporíamos que uma progressão
semelhante de alterações sucessivas na expressão genética ocorreria em uma
base epigenética no transtorno bipolar e, de forma análoga, envolveria tanto
supressão de alterações neurobiológicas adaptativas positivas quanto
intensificação das alterações patológicas primárias (Post, 2007). O aumento
da proporção de alterações patológicas para alterações adaptativas,
hipoteticamente, conduziria fases de doença e fases de eutimia, aceleração da
ciclagem, incapacidade de alcançar um intervalo de eutimia e, por fim,
ausência de resposta ao tratamento.
Os mecanismos fisiopatológicos potenciais no transtorno bipolar foram
examinados nos últimos 50 anos em diversos níveis, cada vez mais
aprofundados e analisados em vários domínios. Os estudos evoluíram: das
vias de transdução de sinais de neurotransmissores a receptores, a segundos
mensageiros, quinases, fatores de transcrição, genes precoces imediatos e
modificações epigenéticas; no tipo de tecido examinado a partir de amostras
de sangue, líquido cerebrospinal e medidas encefálicas endócrinas, de
citocinas e de estresse oxidativo; e de observação estática para imagens
cerebrais funcionais de diversos tipos. Portanto, a definição clínica e
detalhada de estágios desde o início facilitaria a análise de diversas medidas
distintas, as quais apenas cresceriam em quantidade com o decorrer do
tempo. Assim que forem replicáveis e consistentes, os achados
neurobiológicos poderão ser acrescidos às definições clínicas de estágios
(assim como nos estágios IIa, b e c do câncer de colo), bem como
examinados quanto a implicações de tratamento e relações prognósticas.
De forma semelhante, no estágio relativamente tardio VII (resistência ao
tratamento), a presença de subcategorias precisas do grau de resistência ao
tratamento com lítio, anticonvulsivantes estabilizadores do humor,
antipsicóticos atípicos, estimulação magnética transcraniana (EMT) e
eletroconvulsoterapia, ou sua combinação, permitirá uma análise dessas
gradações na resistência ao tratamento em relação ao resultado funcional, à
cognição e à neurobiologia.
Descrever e definir estágios no transtorno bipolar também traria outros
benefícios e ajudaria na percepção pública de que a doença é potencialmente
progressiva e necessita de esforços planejados no tratamento e na prevenção.
Uma definição mais detalhada dos correlatos neurobiológicos da progressão
em estágios da doença também seria de grande ajuda para sua
desestigmatização. Esforços para uma intervenção precoce na tentativa de
prevenir ou retardar o desenvolvimento da síndrome totalmente manifesta
têm mais de uma década de estudos no caso da esquizofrenia em comparação
ao transtorno bipolar, em parte devido à definição criteriosa do estágio de
“em risco” ou prodrômico (McGorry et al., 2006).
A identificação de que aproximadamente um quarto dos adultos nos -
Estados Unidos desenvolveu doença bipolar antes dos 13 anos de idade e
cerca de dois terços, antes dos 19 anos (Perlis et al., 2004; Post et al., 2013), e
que esses inícios precoces são um fator prognóstico desfavorável, coloca
ênfase na importância de definições de estadiamento pertinentes a crianças.
Esse estadiamento pode ajudar a abreviar a longa demora até o primeiro
tratamento, o que, em si, é um fator independente de contribuição para um
resultado desfavorável na idade adulta (Post et al., 2010), além de encorajar
um estudo mais profundo da intervenção precoce com o objetivo de
desenvolver estratégias preventivas eficazes e bem-toleradas (Post et al.,
2013).
Parece prudente e útil encarar o estadiamento do transtorno bipolar em seu
contexto histórico de forma que o próprio exercício de estadiamento possa ser
visto como um processo iterativo e de evolução progressiva. Construir uma
estrutura abrangente para o estadiamento do transtorno bipolar que permita
máxima flexibilidade para incorporar novos dados e conceitos pode ser a
forma ideal de seguir adiante.
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SISTEMAS DE ESTADIAMENTO
DO TRANSTORNO BIPOLAR
Ralph W. Kupka
Manon H. J. Hillegers
Jan Scott
INTRODUÇÃO
Neste capítulo, analisamos alguns dos sistemas de estadiamento empregados
em medicina e destacamos a forma como esses modelos estão sendo
gradativamente introduzidos na psiquiatria de forma geral. Passamos, então, a
nos concentrar nos sistemas de estadiamento que foram descritos
especificamente para uso no transtorno bipolar e resumimos algumas das
premissas básicas do modelo de estadiamento. A fim de estabelecer o
cenário, fornecemos um breve panorama das características básicas e dos
sistemas atuais de classificação utilizados para os transtornos bipolares.
O transtorno bipolar é um transtorno do humor grave e crônico que se
caracteriza por episódios recorrentes de mania, hipomania e depressão,
intercalados por intervalos de eutimia de duração mais curta (dias a semanas)
ou longa (meses a anos) (Fig. 2.1). Estima-se que a prevalência do transtorno
bipolar seja de 2,4% da população mundial (Merikangas et al., 2011), estando
entre as 10 doenças mais onerosas em todo o mundo (OMS, 2001).
FIGURA 2.1 Padrões heterogêneos de curso longitudinal da doença e diversos
graus de resistência ao tratamento em quatro pacientes ambulatoriais com
transtorno bipolar tipo I que foram tratados; episódios
maníacos/hipomaníacos aparecem acima da linha de base; episódios
depressivos, abaixo da linha de base (exemplos de Registros de Vida
prospectivos com pontuação diária da Stanley Foundation Bipolar Network,
dados coletados a partir de Post et al., 2003; Kupka et al., 2005).
No Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, 5ª edição

(DSM-5) (APA, 2013), o transtorno bipolar e os transtornos relacionados são
deliberadamente colocados entre os transtornos do espectro da esquizofrenia
e os transtornos depressivos em reconhecimento a seu local como elo entre
essas classes diagnósticas em termos de sintomatologia compartilhada,
história familiar e suscetibilidade genética. No sistema do DSM, o transtorno
bipolar tipo I corresponde às descrições clássicas de doença maníaco-
depressiva com a ocorrência durante a vida de episódios maníacos e
depressivos que satisfazem todos os critérios sindrômicos, com ou sem
características psicóticas. O transtorno bipolar tipo II exige a ocorrência
durante a vida de pelo menos um episódio depressivo maior e de pelo menos
um episódio hipomaníaco, mas sem episódios sindrômicos de mania. No
transtorno ciclotímico, há vários episódios subsindrômicos de mania e
depressão, sendo que nenhum deles satisfaz os critérios formais para um
episódio maníaco, hipomaníaco ou depressivo. Além dessas síndromes
descritas de forma mais específica, diversas outras subcategorias são
definidas e, tomadas em conjunto, todas essas apresentações são referidas
como o espectro bipolar (Tab. 2.1).
TABELA 2.1
Classificação do DSM-5 de transtorno bipolar e transtornos relacionados
(dados da APA, 2013)
Código Definição Episódio Especificador
(com...)
296.xx Transtorno bipolar tipo Maníaco Sintomas ansiosos

I Hipomaníaco Características mistas
Depressivo Ciclagem rápida
Não especificado Características
melancólicas
Características
atípicas
Características
psicóticas
Catatonia
Início no periparto
Padrão sazonal
296.89 Transtorno bipolar tipo Hipomaníaco Como no transtorno

II Depressivo bipolar tipo I
301.13 Transtorno ciclotímico n/a Sintomas ansiosos

296.89 Outro transtorno bipolar n/a n/a
e transtorno relacionado
especificado
296.80 Transtorno bipolar e n/a n/a

transtorno relacionado
não especificado
293.83 Transtorno bipolar e n/a Características

transtorno relacionado maníacas
devido à outra condição Episódio tipo maníaco
médica
ou hipomaníaco
Características mistas
___.__ Transtorno bipolar e Início durante a

transtorno relacionado intoxicação
induzido por Início durante a
substância/medicamento abstinência
n/a = não aplicável
O transtorno bipolar em geral fica evidente durante a adolescência e no

início da idade adulta (Goodwin e Jamison, 2007). Os critérios diagnósticos
do DSM-5 são aplicáveis a adolescentes e adultos, mas em alguns países
também são aplicados a crianças. O debate sobre a validade do diagnóstico de
mania em crianças, contudo, já dura mais de meio século (Carlson e
Glovinsky, 2009). Entre 1994 e 2003, nos Estados Unidos, a prevalência do
diagnóstico de transtorno bipolar pediátrico em clínicas ambulatoriais
aumentou 40 vezes (Moreno et al., 2007). Possíveis explicações para esse
fato incluem parcialidade na amostragem (p. ex., mais filhos de pais bipolares
são levados para avaliações clínicas), mudanças na conceitualização do
transtorno (p. ex., a introdução de transtorno bipolar “juvenil” ou
“pediátrico”) e a aplicação inadequada do diagnóstico de transtorno bipolar
(p. ex., para crianças pequenas com períodos breves de hiperatividade e
expressão de ideias grandiosas ou irritabilidade crônica). Uma questão
principal era se as crianças e os adolescentes com irritabilidade grave, não
episódica, e com sintomas de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade
(TDAH) deviam ser considerados como apresentando um diagnóstico de
transtorno bipolar. Estudos longitudinais demonstraram que essas crianças e
adolescentes com irritabilidade grave, não episódica, são diferentes daqueles
com transtorno bipolar no que se refere a curso, história familiar e tarefas de
desempenho associadas à patologia, e não são significativamente mais
propensos do que casos de “grupo de controle” a manifestar transtornos
bipolares na idade adulta (Brotman et al., 2006; Birmaher et al., 2012).
Consequentemente, o diagnóstico de transtorno bipolar deve ser reservado
para crianças e adolescentes que têm história de um ou mais episódios
distintos de mania ou hipomania que satisfazem totalmente os critérios do
DSM-5 – ou seja, o diagnóstico deve ser estabelecido com base em uma
avaliação longitudinal, em vez de uma avaliação transversal. Essa premissa é
importante, pois foi demonstrado que um suposto fenótipo precoce para
transtorno bipolar (desregulação grave do humor) antecipa depressão
unipolar, mas não transtorno bipolar. Com a finalidade de reduzir a confusão
entre desregulação grave do humor e irritabilidade não episódica com
transtorno bipolar sem outra especificação (SOE) ou espectro bipolar, uma
nova categoria diagnóstica foi incluída no DSM-5: transtorno disruptivo da
desregulação do humor. Contudo, esse tipo de abordagem evidencia as
dificuldades existentes no sistema de classificação atual – ou seja, confere
ênfase exagerada em confiabilidade. Atualmente, esse “novo” diagnóstico-
não tem respaldo de estudos empíricos para o transtorno proposto no DSM-5,
e a utilidade diagnóstica nas populações clínicas ainda é incerta (Axelson et
al., 2012; Copeland et al., 2013).
Em meio ao grupo de pacientes diagnosticados com transtorno bipolar, há
uma grande variedade de apresentações clínicas, histórias de doenças e
tratamentos anteriores, respostas a tratamento e graus de sintomas residuais
com prejuízo cognitivo ou funcional. Além disso, os pacientes podem ou não
apresentar história familiar de transtornos do humor, biografia pessoal
complicada por eventos de vida traumáticos, transtorno de ansiedade,
transtorno de abuso de substância ou transtorno da personalidade
comórbidos. Ainda assim, a prática de tratamento, as diretrizes de tratamento
e os experimentos clínicos tendem a desconsiderar essa heterogeneidade e a
reunir os pacientes sob o diagnóstico compartilhado de transtorno bipolar
apenas para que sejam diferenciados em subcategorias amplas como
transtorno bipolar tipo I, transtorno bipolar tipo II ou transtorno bipolar SOE.
Embora as síndromes clínicas transversais de mania, hipomania e depressão
possam apresentar semelhanças entre pacientes, é na progressão longitudinal
da doença que as diferenças individuais se tornam aparentes. Portanto, não
causa surpresa que a resposta ao tratamento e o resultado variem
consideravelmente dentro de um grupo de pacientes bipolares, seja em um
programa de tratamento ambulatorial, seja em um experimento clínico
formal. Em uma época na qual a intervenção desde cedo e o tratamento
personalizado se tornam questões de interesse crescente, o estadiamento
clínico de transtornos psiquiátricos é uma abordagem que lida com diferenças
individuais referentes à progressão da doença, além de complementar a
classificação tradicional.
ESTADIAMENTO NA MEDICINA E NA
PSIQUIATRIA
O exemplo prototípico de sistemas de estadiamento na medicina é o sistema
TNM em oncologia. Esse esquema de classificação, cujo propósito era
abranger todos os aspectos do câncer em termos de tumor primário (T),
linfonodos regionais (N) e metástase distante (M), foi introduzido pela
primeira vez pela International Union Against Cancer (UICC), em 1958, para
uso mundial. Acrescentaram-se números para indicar o tamanho e o grau de
envolvimento do tumor; por exemplo, 0 indica indetectável; e 1, 2, 3 e 4, um
aumento progressivo em tamanho ou envolvimento. Assim, um tumor pode
ser descrito como T1, N2, M0. O sistema TNM de estadiamento é um
“modelo de compartimentos”; os fatores prognósticos do TNM são utilizados
para criar uma separação mutuamente excludente e precisa dos pacientes, de
forma que cada paciente se encontra em um compartimento específico, e
esses compartimentos são agrupados em compartimentos maiores chamados
de estágios ou estádios (Burke e Henson, 1993). Os estágios começam em 0
(carcinoma in situ), passam por I, II e III (que indicam doença
progressivamente extensa com maior tamanho do tumor e/ou difusão do
câncer, além do órgão onde se desenvolveu inicialmente, para linfonodos
e/ou tecidos ou órgãos próximos adjacentes à localização do tumor primário)
até o estágio IV (que indica que o câncer se espalhou para tecidos ou órgãos
distantes). A utilidade do sistema resulta de sua capacidade de ordenar os
pacientes em uma probabilidade decrescente de sobrevivência. Ele pode ser
utilizado para selecionar pacientes para terapia e para fornecer uma
estimativa de prognóstico ao paciente. O sistema TNM é adaptado para
diversos tipos de tumores sólidos, mas não se aplica a todas as formas de
câncer.
Na área da cardiologia, um sistema de estadiamento utilizado pelo
American College of Cardiology/American Heart Association para gradação
de insuficiência cardíaca é definido por quatro estágios (Hunt et al., 2009),
são eles: estágio A (alto risco de insuficiência cardíaca, mas sem doença
cardíaca estrutural nem sintomas de insuficiência cardíaca); estágio B
(doença cardíaca estrutural, mas sem sintomas de insuficiência cardíaca);
estágio C (doença cardíaca estrutural e sintomas de insuficiência cardíaca); e
estágio D (insuficiência cardíaca refratária que exige intervenções
especializadas). Sistemas de estadiamento são utilizados em diversas outras
áreas da medicina, como reumatologia, neurologia, endocrinologia e
nefrologia.
Sistemas de estadiamento em psiquiatria são dificultados pelo fato de que
a fisiopatologia da doença psiquiátrica ainda é, em grande parte,
desconhecida, e a identificação de marcadores estruturais ou neurobiológicos
atualmente está engatinhando. Os transtornos são definidos por sua
sintomatologia clínica e, em menor grau, por seu curso clínico longitudinal.
Além disso, há uma sobreposição considerável entre a fenomenologia de
diversas categorias diagnósticas. Mesmo assim, há necessidade de identificar
a tempo, de aplicar tratamentos eficazes e de estabelecer um prognóstico
razoavelmente confiável. Neste capítulo, abordamos a forma como o
estadiamento complementa as abordagens diagnósticas tradicionais aos
transtornos bipolares. Atribuem-se a Fava e Kellner (1993) as primeiras
tentativas de criar modelos de estadiamento para a psiquiatria. Suas primeiras
propostas incluíram esboços para a esquizofrenia, a depressão, o transtorno
bipolar e o transtorno de pânico. No artigo original, eles descrevem um
modelo de estadiamento de mania com quatro fases: (1) prodrômico, ou seja,
aumento de autoconfiança, energia e humor elevado; (2) hipomania; (3)
episódio maníaco sem características psicóticas; e (4) episódio maníaco com
características psicóticas. Seu modelo de mania se restringia a um único
episódio maníaco e, portanto, não se referia ao transtorno bipolar, muito
menos a seu curso longitudinal. Recentemente, Cosci e Fava (2013)
revisaram a literatura sobre estadiamento em vários transtornos mentais e
produziram um gabarito com os seguintes estágios: (1) fase prodrômica, (2)
manifestações agudas, (3) fase residual e (4) transtorno recorrente ou crônico.
Os críticos dessa abordagem destacam que o modelo não incorpora a fase
“em risco”, que é típica dos modelos médicos (Hickie et al., 2013; Scott et
al., 2013). Conforme o resumo apresentado na Tabela 2.2, outros
pesquisadores, especialmente McGorry e colaboradores (2006, 2010),
propuseram um modelo para psicose e transtornos graves do humor que vai
desde um estágio assintomático em risco (estágio 0) até uma doença grave e
persistente (estágio 4). Esses autores têm uma abordagem mais
transdiagnóstica ao estadiamento, ao contrário da abordagem específica para
o transtorno assumida neste capítulo.
TABELA 2.2
Modelo de estadiamento “combinado” ou transdiagnóstico proposto
para transtornos psicóticos e transtornos do humor graves (dados de
Scott et al., 2013; McGorry et al., 2006, 2010)
Estágio Definição de estágio (psicose ou transtorno do humor grave)
0 Risco aumentado de transtorno psicótico ou transtorno do humor grave.

Atualmente sem sintomas.
Ia Sintomas leves ou não específicos (incluindo déficits neurocognitivos

sutis) de psicose ou transtorno do humor grave. Leve alteração ou
declínio funcional.
Ib Risco ultraelevado: sintomas moderados, mas sublimítrofes, com

alterações neurocognitivas e declínio funcional tendendo para
constituição de um “caso” (GAF < 70).
II Primeiro episódio de transtorno psicótico ou de transtorno do humor

grave. Limiar do transtorno ultrapassado com sintomas de moderados a
graves, déficits neurocognitivos e declínio funcional (GAF 30-50).
IIIa Remissão incompleta desde o primeiro episódio de assistência (o manejo

do paciente pode estar associado ou em franco avanço para o estágio IV).
IIIb Recorrência com recaída de transtorno psicótico ou transtorno do humor,

que se estabiliza com tratamento em um nível de GAF ≤ 30, ou com
sintomas residuais ou neurocognição abaixo do melhor nível alcançado
depois da remissão do primeiro episódio.
IIIc Recaídas múltiplas com agravamento na abrangência clínica e impacto da

doença objetivamente presente.
IV Doença grave, persistente ou sem remissão estabelecida por sintomas,
neurocognição e critérios de incapacidade.
GAF = Escala de Avaliação Global de Funcionamento.

ESTADIAMENTO DO TRANSTORNO BIPOLAR
Conforme foi delineado por Post no Capítulo 1, as observações longitudinais
sistemáticas da doença maníaco-depressiva iniciadas por Kraepelin, entre
outros, no final do século XIX esboçaram vários padrões de progressão da
doença e suscitaram diversas teorias sobre seus mecanismos subjacentes. Há
uma tendência geral de recorrência, com aumento da frequência de episódios
e redução nos níveis de funcionamento cognitivo e psicossocial, embora nem
todos os pacientes progridam para um prognóstico tão desfavorável. Visto
que o transtorno bipolar atinge seu auge de idade de início durante a
adolescência ou no início da idade adulta, o processo de doença pode
interferir de forma significativa no desenvolvimento educacional, vocacional
e interpessoal. Há evidências de que episódios repetidos de mania
(especialmente quando acompanhados por características psicóticas) podem
conduzir a um declínio neurocognitivo e, com os efeitos debilitantes dos
sintomas subsindrômicos interepisódios, supõe-se que os indivíduos
desenvolvam cicatrizes tanto neurobiológicas quanto
emocionais/psicossociais. Essas evidências de declínio no funcionamento
psicobiossocial destacam a necessidade de intervenção (o mais) cedo
(possível) e, portanto, a identificação de fatores de risco, de sintomas
prodrômicos, além de um diagnóstico eficaz de episódios da doença em seu
início. Modelos de estadiamento, portanto, geralmente começam antes que a
doença se manifeste. Atualmente, dois modelos de estadiamento
complementares “específicos para bipolaridade” foram descritos: um deles
está voltado sobretudo para episódios da doença (Berk et al., 2007), e o outro
está voltado sobretudo para o funcionamento entre episódios (Kapczinski et
al., 2009a) (Tab. 2.3). Outros pesquisadores (p. ex., McNamara et al., 2010)
propuseram modelos semelhantes, mas nos debruçamos, neste capítulo, sobre
os dois sistemas originais publicados.
TABELA 2.3
Comparação dos modelos de estadiamento complementares do
transtorno bipolar conforme dados de Berk e colaboradores (2007) com
ênfase na recorrência de episódios e de Kapczinski e colaboradores
(2009a) com ênfase no funcionamento interepisódico;o momento e a
numeração dos estágios não correspondem totalmente devido a enfoques
diferentes
Estágio Modelo de Estágio Modelo de estadiamento de
estadiamento de Berk e Kapczinski e colaboradores
colaboradores
0 Risco aumentado de Latente Risco aumentado de transtorno

transtorno bipolar bipolar
1a Sintomas leves ou não Sintomas de humor ou ansiedade

específicos do transtorno sem critérios que ultrapassem o
do humor limiar do transtorno bipolar
1b Características
prodrômicas: risco
ultraelevado
2 Primeiro episódio de 1 Períodos definidos de eutimia sem

humor acima do limiar sintomas psiquiátricos manifestos
3a Recorrência de sintomas
do humor abaixo do
limiar
3b Primeira recaída limiar 2 Sintomas em períodos

interepisódios relacionados a
comorbidades
3c Recaídas múltiplas 3 Prejuízo acentuado na cognição e

no funcionamento
4 Doença persistente sem 4 Incapacidade de viver de forma

remissão autônoma devido ao prejuízo
cognitivo e funcional
O modelo de estadiamento de Berk e colaboradores
O modelo de estadiamento do transtorno bipolar conforme a proposta de Berk
e colaboradores (2007) se baseia no modelo de McGorry descrito
anteriormente (Tab. 2.3 e Fig. 2.2). A progressão da doença é definida
principalmente pela ocorrência, remissão e recorrência de episódios de
humor.
FIGURA 2.2 Representação gráfica do modelo de estadiamento do transtorno

bipolar conforme proposto por Berk e colaboradores (2007).
Mania/hipomania acima da linha de base, depressão abaixo da linha de base.
O primeiro episódio pode ser de depressão ou (hipo)mania, ou bifásico, mas
o transtorno bipolar pode ser diagnosticado apenas depois de um episódio
(hipo)maníaco (ver texto).
Reimpressa de Bipolar Disorders, 9: Berk et al., Setting the stage: from
prodrome to treatment resistance in bipolar disorder, pp. 671-8, Direitos
reservados (2007), com permissão de John Wiley & Sons Ltd.
Pessoas em risco (estágio 0) são principalmente aquelas com história
familiar de transtorno bipolar. Contudo, na prática, o clínico também
reconhece a contribuição de fatores de risco psicossociais adicionais,
incluindo abuso físico ou sexual durante a infância, morte de um parente
próximo e abuso de substância. Durante os estágios prodrômicos (1a e 1b),
ocorrem sintomas leves e não específicos, como labilidade do humor,
ansiedade, perturbações no sono, irritabilidade, agressividade e hiperatividade
(Reichart et al., 2005; Skjelstad et al., 2010). Sintomas não específicos
podem evoluir para transtorno do humor subsindrômico (distimia ou
ciclotimia) como sinal de risco ultraelevado ou podem se resolver sem
avanço na progressão (Hickie et al., 2013). O estágio 2 é definido pela
ocorrência do primeiro episódio de humor que satisfaz os critérios
diagnósticos tradicionais. Caso seja um episódio nitidamente maníaco, o
diagnóstico formal de transtorno bipolar é estabelecido. Contudo, o primeiro
episódio de mania pode se apresentar com características psicóticas
significativas, e o diagnóstico diferencial entre psicose afetiva e não afetiva
pode ser difícil. No caso de primeiro episódio hipomaníaco, ele pode não ser
reconhecido como um estado patológico. Na maioria dos indivíduos, o
transtorno bipolar inicia com um episódio depressivo. A avaliação
retrospectiva do primeiro episódio em 495 pacientes com transtorno bipolar
tipo I ou tipo II revelou que, em mais da metade dos pacientes, a depressão
antecedeu a (hipo)mania, frequentemente, em vários anos (Kupka et al.,
2005) (Fig. 2.3).
FIGURA 2.3 Idade de início em 495 pacientes com transtorno bipolar tipo I ou
tipo II, conforme avaliação retrospectiva na Stanley Foundation Bipolar
Network. Em pacientes com depressão como primeiro episódio, um
diagnóstico definitivo de transtorno bipolar será retardado (dados de Kupka
et al., 2005).
Avaliações prospectivas de filhos de pais bipolares demonstram que, em

praticamente todos os pacientes, um episódio depressivo antecede a
ocorrência do primeiro episódio hipomaníaco ou maníaco em anos (Hillegers
et al., 2005; Duffy et al., 2010; Mesman et al., 2013). Em todos esses casos,
um diagnóstico de transtorno depressivo é estabelecido, o qual pode ou não
evoluir para transtorno bipolar dependendo da incidência posterior de
(hipo)mania. Em caso positivo, a idade de início do transtorno bipolar é,
tecnicamente, a idade do primeiro episódio depressivo. Os pacientes
frequentemente têm de 2 a 4 depressões antes de um episódio (hipo)maníaco.
Esse curso clínico demonstra as inadequações dos sistemas atuais, visto que o
indivíduo será inicialmente diagnosticado com depressão recorrente em vez
de transtorno bipolar. Ele também mostra que o sistema de “estadiamento” é
imperfeito, uma vez que, em um sistema de estadiamento para depressão, o
paciente será colocado no estágio 3, enquanto em um sistema de transtorno
bipolar, ele será colocado no estágio 2 (essa questão é abordada em outra
seção deste livro).
Portanto, de um ponto de vista prospectivo, há limitações ao modelo de
Berk e colaboradores, especialmente quando a identificação e a intervenção
precoces são destinadas ao transtorno bipolar, e não aos transtornos do humor
em geral. A ocorrência de um ou mais episódios depressivos em um jovem
em risco de transtorno bipolar (i.e., que se encontra no estágio 0 ou 1a/b)
deve, portanto, ser vista com mais cautela. Caso o transtorno bipolar seja um
resultado potencial em longo prazo, um dos dilemas clínicos pode ser o
momento em que se deve iniciar o tratamento profilático de longo prazo.
Quando os sintomas de humor ou episódios de humor ocorrem novamente,
o paciente adentra no estágio 3. Estudos longitudinais fornecem fortes
evidências de que o transtorno bipolar tem um curso recorrente na maioria
dos casos (Goodwin e Jamison, 2007). Pacientes ambulatoriais com
transtorno bipolar que receberam acompanhamento prospectivo em estudos
naturalistas passaram, em média, metade do tempo sintomáticos, apesar do
tratamento (Judd et al., 2002, 2003; Kupka et al., 2007). A depressão
subsindrômica constitui um fator de risco para recorrência de qualquer tipo
de episódio do transtorno bipolar. Sintomas depressivos residuais também
podem explicar o grau considerável de prejuízo funcional em pacientes nos
estágios 3 e 4.
No estágio 4, os sintomas se tornam crônicos, frequentemente
manifestados na forma de depressão persistente ou ciclagem rápida (Fig. 2.1).
Post e colaboradores (2003) relataram que aproximadamente 25% dos
pacientes bipolares em uma coorte naturalista apresentavam curso crônico.
Ciclagem rápida é prevalente em aproximadamente 16% dos pacientes
bipolares em amostras de pesquisa clínica, podendo ser temporária ou ocorrer
de forma contínua no decorrer de períodos mais longos, além de ser um
preditor geral de resultado desfavorável (Kupka et al., 2003). Os pacientes
classificados no estágio 4 dos transtornos bipolares costumam ser adultos de
meia-idade com transtorno bipolar estabelecido, podendo não apresentar
resposta a diversas modalidades de tratamento, embora a resistência ao
tratamento também possa ser causada por experimentos inadequados de
intervenção ou pela falta de adesão do paciente. Fatores de risco que
contribuem para o início precoce de transtorno bipolar (p. ex., história
familiar de transtorno bipolar, história de abuso na infância, história de
transtorno de ansiedade ou abuso de substância) também estão associados a
uma progressão para o estágio 4 (Kupka et al., 2005). Como se pode ver a
partir dessa descrição, os casos apresentados neste estágio se assemelham aos
observados geralmente em unidades psiquiátricas. Contudo, um objetivo
evidente do uso de modelos de estadiamento é o “deslocamento” das
intervenções em direção às fases iniciais da doença com a finalidade de visar
ao tratamento preferencialmente nos estágios 2 e 3 (e, em última análise, em
estágios anteriores), para tentar reduzir ao máximo a quantidade de
indivíduos que avançam para o estágio 4.
O modelo de estadiamento de Kapczinski e

colaboradores
Enquanto o modelo de estadiamento de Berk e colaboradores se fundamenta
na utilização da sintomatologia de humor e do padrão de recorrência de
episódios como determinante principal da progressão da doença, Kapczinski
e colaboradores (2009a, b) e Fries e colaboradores (2012) propuseram um
modelo de estadiamento que enfatiza a avaliação de pacientes durante o
período interepisódio, com foco no nível de funcionamento cognitivo e
psicossocial em vez de na quantidade, na recorrência e na gravidade dos
episódios de humor em si.A premissa básica nesse modelo é que a
incapacidade funcional e o declínio cognitivo são medidas mais diretas da
neuroprogressão subjacente e, assim, permitem prever com maior precisão as
necessidades de tratamento em longo prazo. O estágio latente nesse modelo
inclui a presença de sintomas de humor subsindrômicos e de sintomas de
ansiedade em pessoas em risco de transtorno bipolar com base em uma
história familiar positiva, mas sem prejuízo cognitivo. No estágio 1, o
paciente se recupera por completo dos episódios de humor
(independentemente de sua quantidade e gravidade) sem morbidade
psiquiátrica ou prejuízo cognitivo durante o período interepisódico. É
importante observar, no entanto, que a recuperação funcional incompleta é
comum, mesmo após um episódio maior de humor, especialmente de mania
psicótica (Conus et al., 2006). No estágio 2, os sintomas psiquiátricos
persistem, sejam eles decorrentes de transtorno bipolar de ciclagem rápida ou
de transtornos da personalidade, mas há prejuízo cognitivo apenas transitório.
O estágio 3 se caracteriza por sintomas subsindrômicos de transtorno bipolar
e/ou déficit cognitivo acentuado associado a prejuízo funcional, o que leva à
incapacidade de trabalhar ou à capacidade de trabalhar com um desempenho
muito prejudicado. No estágio 4, o paciente é incapaz de viver de forma
autônoma devido à incapacidade cognitiva e funcional grave.
Críticos desse modelo sugerem que ele se concentra demasiadamente nos
subtipos de transtorno bipolar após o início da doença, mas Kapczinski e
colaboradores destacam que os estágios clínicos que descrevem são
compatíveis com o conceito biológico de carga alostática, definido como o
“desgaste” do corpo e do cérebro resultante da hiperatividade crônica ou da
inatividade de sistemas fisiológicos que estão envolvidos na adaptação às
dificuldades ambientais (McEwen e Wingfield, 2003; Kapczinski et al.,
2008). Eles propõem que a carga alostática aumenta progressivamente com a
repetição de episódios como uma função de estressores cumulativos,
alterações no humor e exposição a outros fatores, como substâncias de abuso.
O aumento da carga alostática, então, conduz a prejuízo cognitivo, distimia
intermitente e índices mais elevados de comorbidades físicas e psiquiátricas
(Fig. 2.4).
FIGURA 2.4 Representação gráfica da carga alostática no modelo de
estadiamento do transtorno bipolar conforme a proposta de Kapczinski e
colaboradores (2008). A carga alostática pode ser definida como o “desgaste
sobre o corpo”, o qual aumenta com o decorrer do tempo quando o indivíduo
é exposto a estresse repetido ou crônico.
Reimpressa de Neurosci Biobehav Rev, 32, Kapczinski et al., Allostatic load
in bipolar disorder: implications for pathophysiology and treatment, 675-92,
Direitos reservados (2008), com permissão de Elsevier.
Os estágios iniciais e prodrômicos do transtorno

bipolar
Devido à natureza não específica dos sintomas psiquiátricos iniciais, sendo
que mesmo os sintomas (hipo)maníacos são transitórios na maioria dos
adolescentes da população geral (Tijssen et al., 2010), e à dificuldade de
prever se uma depressão de início precoce evoluirá para um transtorno
unipolar ou bipolar, a identificação confiável e válida de um “pródromo
bipolar” é difícil. Ademais, em uma situação ideal, não confiaríamos em
pródromos (os quais, por definição, só podem ser totalmente descritos após o
início da doença) e, sim, teríamos síndromes precursoras de definição
prospectiva que nos permitiriam estimar o risco futuro do início do transtorno
bipolar. Essas síndromes precursoras consistem em sinais e sintomas de um
agrupamento diagnóstico que antecede o transtorno, mas que não preveem o
início de um transtorno específico com certeza (Eaton et al., 1995).
Considerando a prevalência disseminada de sinais e sintomas individuais de
transtornos mentais na população geral, é provável que poucos indivíduos
desenvolverão o transtorno totalmente manifesto, ou que indivíduos com
problemas semelhantes no início da infância possam desenvolver transtornos
mentais diferentes na idade adulta. A combinação de fatores de risco (i.e.,
características individuais associadas a maior probabilidade de início tardio
da doença) e sintomas prodrômicos poderia facilitar a identificação de uma
população-alvo para prevenção. Contudo, até que esses dados se tornem
disponíveis, é válido examinar características prodrômicas.
O pródromo inicial pode ser definido como o intervalo de tempo a partir
do início dos primeiros sinais e sintomas perceptíveis até o início de um
transtorno totalmente desenvolvido e diagnosticável. Uma distinção entre
pródromo distal e proximal foi proposta, a qual denomina, respectivamente,
os estágios iniciais e finais do pródromo inicial. Em uma análise sobre o
pródromo do transtorno bipolar, irritabilidade e agressividade, perturbações
do sono, desregulação afetiva, hiperatividade e ansiedade são agrupamentos
que representam sintomas comuns e sinais do pródromo distal do transtorno
bipolar (Skjelstad et al., 2013). Conforme o indivíduo avança pelo estágio 1
em direção ao estágio 2, os sintomas de mania e depressão parecem aumentar
gradativamente em gravidade e prevalência, com referência ao pródromo
proximal (Zeschel et al., 2013). Contudo, a especificidade dos sintomas e
sinais prodrômicos parece baixa (Skjelstad et al., 2013).
Uma forma de compreender os estágios iniciais do transtorno bipolar é
examinar grupos que sabidamente correm risco elevado, como os filhos de
pais com transtorno bipolar. Embora sintomas e diagnósticos psiquiátricos
não afetivos na infância (p. ex., ansiedade, perturbações do sono e problemas
comportamentais) possam apresentar significação diferente na prole de pais
com transtorno bipolar em comparação com controles ou com amostras
pediátricas clínicas não selecionadas, esses estudos prospectivos se mostram
inestimáveis na investigação das primeiras manifestações de um futuro
transtorno bipolar (Birmaher et al., 2006; Duffy et al., 2010, 2013). Os
achados na prole bipolar também reforçam a importância da história familiar
ao se avaliar o significado de problemas comportamentais e diagnósticos em
crianças e adolescentes, bem como apoiam um monitoramento e uma
estratégia de manejo diferenciados para crianças e adolescentes com história
familiar positiva para transtorno bipolar.
Implicações dos sistemas de estadiamento clínico

Neuroprogressão, neuroproteção e biomarcadores específicos de cada
estágio
Várias hipóteses biológicas tentaram contemplar a natureza progressiva dos
transtornos do humor, estando claramente ligadas à noção clínica de
progressão de doença que é a base fundamental dos modelos de
estadiamento. Por exemplo, os conceitos de kindling, estresse e sensitização
por episódio e carga alostática oferecem supostos mecanismos para explicar
os fenômenos de neuroprogressão, que podem ser definidos como a
reprogramação do cérebro que ocorre quando uma deterioração clínica e
cognitiva se dá no contexto da progressão de transtornos psiquiátricos (Berk,
2009; Berk et al., 2010; Fries et al., 2012). A neuroprogressão pode ser vista
como um processo multifatorial e interativo que leva à perda de resiliência
celular, podendo incluir alterações no sistema dopaminérgico, citocinas
inflamatórias, estresse oxidativo e estresse mitocondrial e do retículo
endoplasmático, bem como mudanças em neurotrofinas, como o fator
neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Berk et al., 2011).Postula-se que
cada estágio progressivo da doença tem um conjunto específico de supostos
biomarcadores genéticos, estruturais e bioquímicos (Kapczinski et al., 2009b;
Fries et al., 2012).
Devido à ênfase sobre as mudanças neuroprogressivas, torna-se lógico que
o conceito de neuroproteção também faça parte do diálogo sobre
estadiamento. A neuroproteção se refere aos supostos mecanismos e vias
pelos quais estabilizadores do humor, como lítio e valproato de sódio, atuam
contra o processo de neuroprogressão, o que contribui para a argumentação
em prol da intervenção precoce em casos estabelecidos (os quais figuram no
estágio 2 ou em estágio superior), embora não seja evidente se esses
tratamentos também são as intervenções mais indicadas para os estágios 0 ou
1 (Scott et al., 2013).
Estadiamento clínico e intervenção

Um objetivo importante da aplicação de modelos de estadiamento é melhorar
o processo de tratamento clínico por meio de uma definição mais precisa das
intervenções de tratamento adequadas ao estágio de cada paciente em
particular (Scott et al., 2013; Berk et al., 2013). Contudo, pesquisas sobre as
intervenções clínicas adequadas para os estágios de 0 a 1 ainda estão
engatinhando, de forma que a maioria das tentativas de associar intervenções
ao estadiamento se baseia no senso comum clínico (i.e., o que sabemos, de
modo geral, sobre a eficácia de tratamentos no transtorno bipolar). Por
exemplo, há um respaldo indireto à ideia de que a introdução de tratamentos
em um estágio precoce da doença pode produzir maior benefício do que se
esses tratamentos forem retardados até o estágio 4. Tentativas clínicas
demonstraram que tanto o lítio quanto a terapia cognitivo-comportamental
foram menos eficazes em indivíduos com transtorno bipolar que
experimentaram mais de 12 episódios de humor anteriores (Scott et al.,
2006).
Berk e colaboradores (2007) sugerem possíveis intervenções voltadas para
cada estágio do transtorno bipolar. Em seu modelo, eles apontam que, nos
primeiros estágios (estágios 0 e 1a), as intervenções devem incluir
conhecimento sobre saúde mental, autoajuda, psicoeducação da família,
terapia cognitiva e “redução de danos” (minimizar o uso, ou o uso indevido,
de álcool e outras substâncias). Nos primeiros estágios sintomáticos (estágios
1b e 2), acrescenta-se farmacoterapia específica para a fase ou estabilizador
do humor e contempla-se a reabilitação vocacional. Nos estágios posteriores
(estágios 3a-c), a ênfase recai nos medicamentos de manutenção,
frequentemente com o uso de combinações de estabilizadores do humor e
técnicas de prevenção de recaída, como terapias psicossociais. No estágio 4, a
intervenção é concentrada na reabilitação e nos tratamentos sintomáticos,
com esforços para manter ou melhorar a participação social, apesar da
incapacidade.
Kapczinski e colaboradores (2009a, b) também esboçam tratamentos para
prevenir a progressão da doença, mas abrangem mais explicitamente a noção
de reduzir a exposição a fatores de risco patogênicos (p. ex., abuso de
substância) no estágio latente. As outras intervenções espelham as sugeridas
por Berk e colaboradores, incluindo monoterapia com estabilizador do
humor, psicoeducação e terapia cognitivo-comportamental no estágio 1;
combinação de farmacoterapia e psicoterapia, reabilitação vocacional e
enfoque no tratamento de comorbidades no estágio 2; uso de regimes de
combinação de farmacoterapia complexos e tratamento em centros
especializados no estágio 3; e, então, uma abordagem de “cuidados
paliativos” no estágio 4 da doença.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Vários modelos de estadiamento do transtorno bipolar foram propostos, cada
qual com uma abordagem à progressão da doença de uma perspectiva
diferente. Os dois principais modelos “específicos do transtorno” utilizados
na pesquisa sobre transtorno bipolar se baseiam no aumento da recorrência de
episódios (modelo de Berk) e na redução do funcionamento interepisódico
(modelo de Kapczinski) e, portanto, essas abordagens podem ser vistas como
complementares. Em contraste com os sistemas de classificação, como o
DSM-5, esses modelos de estadiamento não levam em consideração subtipos,
fatores de risco e especificadores da doença. Combinar as duas abordagens
pode constituir um passo na direção de um diagnóstico mais aprimorado e
personalizado. Os dois modelos de estadiamento presumem um processo
fisiopatológico subjacente de neuroprogressão associado a mudanças
neuroanatômicas, perda de resiliência celular e declínio cognitivo. Contudo,
nem todos os pacientes passam por todos os estágios. Muito da pesquisa atual
sobre o transtorno bipolar foi realizado em amostras de transtorno bipolar em
estágios relativamente tardios, podendo passar uma visão demasiadamente
pessimista da progressão e do prognóstico da doença. Ambos os modelos de
estadiamento promovem a noção de diagnóstico a tempo e intervenção
precoce para prevenir um declínio futuro. A detecção ainda cedo, contudo, é
impedida pela ausência de especificidade dos primeiros estágios do
transtorno bipolar e pela falta de dados transdiagnósticos a fim de permitir
uma caracterização mais detalhada de quaisquer precursores específicos desse
transtorno. Isso faz com que a distinção entre os primeiros estágios de
transtornos psicóticos, depressivos e bipolares seja difícil, e também indica
que não é simples diferenciar o temperamento normal e as mudanças
comportamentais transitórias em jovens adultos da psicopatologia indicativa
do surgimento de um transtorno mental. No outro extremo da linha de tempo
da doença, os estágios finais de transtornos mentais graves também podem
ser de difícil diferenciação, visto que episódios sintomáticos específicos do
transtorno podem ser eclipsados por uma incapacidade mais genérica
resultante do declínio cognitivo e funcional (Scott et al., 2013). Portanto,
grangear maior apoio para os modelos de estadiamento clínico será ditado,
em parte, por nossa capacidade de identificar biomarcadores específicos de
cada estágio e potencialmente específicos de cada transtorno que ajudem a
optar por um tratamento agudo e profilático mais eficaz.
Este capítulo ofereceu uma introdução aos modelos de estadiamento, mas
é importante enfatizar que esse é um campo de pesquisa em rápida expansão
em psiquiatria. Portanto, embora os modelos de estadiamento em psiquiatria
ainda estejam em seus estágios iniciais, antevemos que se seguirá um debate
sobre modelos de estadiamento tanto específicos de cada transtorno como
transdiagnósticos. As evidências para isso evoluirão quando forem
formalmente testados em estudos longitudinais que combinem achados
clínicos e neurobiológicos.
REFERÊNCIAS
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CARGA ALOSTÁTICA E
ENVELHECIMENTO ACELERADO
NO TRANSTORNO BIPOLAR
Iria Grande
Flávio Kapczinski
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) está entre as 10 condições mais incapacitantes do
mundo com relação à carga de incapacidade (Kupfer, 2005). Essa carga
global abrange não apenas a cronicidade do TB referente às oscilações de
humor, como também uma ampla gama de condições médicas e psiquiátricas
comórbidas, bem como deterioração neurocognitiva, relatadas como mais
prevalentes em pacientes com TB em comparação com a população saudável.
No que se refere a comorbidades, pacientes com TB desenvolvem, em sua
maioria, morbidade e mortalidade cardiovascular (Angst et al., 2002;
Birkenaes et al., 2007). Seria possível alegar que essa é uma consequência da
intervenção psiquiátrica, o que de fato é, em certa medida, no que tange ao
tratamento com antipsicóticos atípicos. Todavia, muitos relatos defendem
uma associação independente entre distúrbios cardiovasculares e TB (Garcia-
Portilla et al., 2009). Além disso, a prevalência de comorbidade psiquiátrica é
elevada em pacientes com TB, sendo os transtornos por uso de substâncias e
os transtornos de ansiedade as mais frequentes (Merikangas et al., 2007;
Mantere et al., 2010). O TB também foi associado a déficits neurocognitivos
significativos em todos os estados de humor, bem como em eutimia
(Martinez-Aran et al., 2004b). Essa disfunção parece estar relacionada à
gravidade da doença, à presença de sintomas psicóticos, a uma maior duração
da doença e a um número mais elevado de episódios maníacos (Robinson e
Ferrier, 2006).
As consequências sistêmicas do TB, que abrangem comorbidades e
déficits neurocognitivos, podem ser estudadas a partir do conceito de carga
alostática (Kapczinski et al., 2008; Grande et al., 2012). Sterling e Eyer
(1988) foram os primeiros a empregar o termo alostase e, nos anos
subsequentes, McEwen e Stellar (1993) empregaram o termo para definir um
conceito mais amplo de estresse e suas consequências. Alostase é a
capacidade de atingir estabilidade por meio de mudanças produzidas por
mecanismos adaptativos que ajudam o indivíduo a lidar com as situações da
vida diária. O termo utilizado para definir as consequências sistêmicas desses
mecanismos adaptativos é carga alostática (CA).
Neste capítulo, retrataremos os conceitos de alostase, CA e sobrecarga
alostática (SA), bem como suas aplicações a doenças neuropsiquiátricas,
especialmente TB, com a finalidade de explanar o impacto dos transtornos
mentais sobre o organismo.
ENFRENTAMENTO DE EVENTOS DE VIDA:
ALOSTASE E CARGA ALOSTÁTICA
O cérebro é o órgão fundamental na orquestração da resposta ao estresse. Ele
também controla as respostas comportamentais e fisiológicas, as quais são tão
importantes quanto as próprias experiências estressantes para o
desenvolvimento de CA (McEwen, 2008) (Fig. 3.1).
FIGURA 3.1 Resposta ao estresse e alostase: a percepção de estresse é

influenciada por diferenças individuais na constituição (genética,
desenvolvimento, experiência) e no comportamento (enfrentamento e hábitos
de saúde), os quais, em última análise, modulam a resiliência individual ao
estresse. Quando o cérebro percebe um evento como estressante, respostas
fisiológicas são iniciadas principalmente por meio da liberação de
glucocorticoides e catecolaminas pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal (HHS) e pelo eixo simpaticossuprarrenal-medular (SAM),
respectivamente, o que leva ao processo de alostase adaptativa. Se a carga
alostática (CA) aumenta drasticamente ou se torna crônica, a resiliência não é
suficiente. A CA se torna sobrecarga alostática (SA), a qual não tem um
propósito útil e, ao contrário, predispõe o indivíduo a envelhecimento
acelerado e doenças.
HTM = hipotálamo; AMG = amígdala; CPF = córtex pré-frontal; GCs =
glucocorticoides; CTCs = catecolaminas.
Além disso, diferenças pessoais específicas também desempenham um

papel de extrema importância na resposta ao estresse (Korte et al., 2005),
com base nas experiências do indivíduo durante a vida. Por exemplo,
experiências positivas ou negativas na escola, no trabalho ou em
relacionamentos interpessoais podem alterar a tendência de um indivíduo a
uma resposta positiva ou negativa em uma nova situação (McEwen, 2008).
Uma dessas experiências, por exemplo, pode estar relacionada a baixo afeto
familiar, conhecido por produzir problemas emocionais duradouros em
crianças (Repetti et al., 2002). Modelos com animais foram úteis,
proporcionando insight sobre mecanismos comportamentais e fisiológicos.
Em roedores, cuidados maternos no início da vida são um poderoso
determinante da reatividade hormonal ao estresse e, portanto, da reatividade
emocional ao longo de toda a vida na prole, bem como em gerações futuras
(Francis et al., 1999; Cavigelli e McClintock, 2003). Todos esses eventos
podem produzir efeitos no funcionamento e na estrutura cerebrais, os quais
podem ser observados mais tarde durante a vida, podendo aumentar o risco
de desenvolvimento de transtornos psiquiátricos (Kaufman et al., 2000;
Vermetten et al., 2006). Em particular, experiências no início da vida podem
ter um peso ainda maior em termos de como um indivíduo reage a novas
situações, visto que abusos físico e sexual no início da vida sabidamente
conduzem a um risco aumentado de problemas comportamentais e
fisiopatológicos (Garno et al., 2005; Leverich e Post, 2006).
O cérebro avalia a ameaça e a execução de uma ação por meio da
regulação no hipocampo, na amígdala e no córtex pré-frontal (McEwen,
2007; Jankord e Herman, 2008). Sabe-se que o estresse crônico induz a
hiperativação da amígdala, intensificando o medo não aprendido dependente
da amígdala, o condicionamento ao medo e a agressividade (McEwen, 2004).
No TB, foram descritas anormalidades no processamento emocional
envolvendo esse circuito e um aumento da amígdala foi relatado como a
anormalidade neuroestrutural mais proeminente (Phillips e Vieta, 2007;
Strakowski et al., 2012; Townsend e Altshuler, 2012). Resultados
semelhantes também foram encontrados em neuroimagens funcionais, as
quais indicam aumento de atividade na amígdala durante episódios de humor
agudos e conectividade disfuncional entre o córtex pré-frontal ventral e a
amígdala em estado de repouso (Versace et al., 2010; Pomarol-Clotet et al.,
2012). Ao desempenhar tarefas dependentes da amígdala, indivíduos
maníacos e deprimidos demonstraram alterações em testes de reconhecimento
facial, identificando expressões faciais de forma menos precisa do que
indivíduos bipolares eutímicos ou sujeitos saudáveis (Chen et al., 2006).
Demonstrou-se também que pacientes com mania ou depressão bipolar
podem apresentar aumento nas respostas subcorticais e corticais pré-frontais
ventrais a expressões faciais de emoção, tanto positivas quanto negativas,
quando comparados a controles saudáveis e pacientes com depressão maior.
No que se refere à memória emocional episódica, há registros de que
pacientes com TB não apresentam intensificação da memória para o conteúdo
emocional de uma história e qualificaram erroneamente informações neutras
como emocionais, ao contrário dos sujeitos de controle (Kauer-Sant’Anna et
al., 2008). Esses achados sugerem que a amígdala e seus circuitos
relacionados parecem demasiadamente ativos, porém disfuncionais, em
pacientes com TB. Portanto, é provável que o sistema de entrada que codifica
as experiências como estressantes esteja demasiadamente ativo ou defeituoso
em pacientes com TB. Essa disfunção deixaria pacientes bipolares mais
vulneráveis ao estresse e às suas consequências neurobiológicas.
Pelo fato de o cérebro ser o maior regulador dos sistemas neuroendócrino,
autônomo e imune, bem como do comportamento, alterações na função
cerebral devido ao estresse crônico podem ter efeitos diretos e indiretos sobre
a CA. Essas alterações podem induzir remodelação neural, atrofia ou
hipertrofia possivelmente em nível sináptico ou dendrítico (Radley et al.,
2006; Sotiropoulos et al., 2008; Bessa et al., 2009; Dias-Ferreira et al., 2009;
Yu et al., 2010). Ameaças reais ou assim percebidas no cérebro iniciam a
secreção de glucocorticoides pelo eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
(HHS) e a liberação de catecolaminas pelo eixo simpaticossuprarrenal-
medular (SAM), que mobilizam a energia necessária para respostas de luta ou
fuga, aumentando a CA com a finalidade de alcançar o equilíbrio alostático
(Sapolsky et al., 2000) (Fig. 3.1).
Por um lado, os mecanismos de adaptação são protetores para obter
alostase; por outro lado, a adaptação é o preço que se paga para esse
restabelecimento forçado de parâmetros enquanto o corpo é obrigado a
enfrentar situações psicossociais ou físicas adversas. A CA representa a
presença de estresse demasiado ou a ineficiência do sistema de resposta
hormonal ao estresse. Quando mediadores de alostase não são desligados no
momento em que o estresse acaba, por exemplo, quando não são ligados de
maneira adequada durante o estresse ou quando são utilizados
excessivamente por muitos estressores (McEwen, 1998). Conforme já
mencionado, os eixos HHS e SAM desempenham um papel principal na
alostase. Quando são agudamente adaptativos, sua superativação crônica
induz um “efeito dominó” de sistemas biológicos interligados que fazem uma
supercompensação e, por fim, entram em colapso, deixando o organismo
suscetível a futuras doenças relacionadas ao estresse (McEwen, 1998; Juster
et al., 2010). Até certo ponto, os mecanismos relacionados à alostase são uma
resposta a demandas internas e externas (McEwen, 2000). Contudo, quando
há cargas extras, a CA pode aumentar. Quando a carga adicional cresce
drasticamente com maior frequência devido a eventos imprevisíveis, a CA se
torna SA, a qual, ao contrário da CA, não detém mais um propósito útil e
predispõe o indivíduo a doenças (Fig. 3.1). Por exemplo, o aumento
fisiológico agudo de glucocorticoides promove alostase por meio da
regulação da disponibilidade de energia, conforme já mencionado. Contudo,
níveis elevados crônicos de esteroides suprarrenais resultantes da
superativação do eixo HHS podem induzir resistência à insulina, diabetes,
obesidade, aterosclerose e hipertensão. Na realidade, descreveu-se que
pacientes com CA elevada apresentam maior risco de doença cardiovascular
incidente, declínio físico e cognitivo e mortalidade de todas as causas em
estudos transversais e de acompanhamento (Seeman et al., 1997, 2001, 2004;
Karlamangla et al., 2002, 2005, 2006; Juster et al., 2010). Como destacou
McEwen (2005), há diferenças entre “estar estressado e ser estressado”.
Os estados alostáticos são engendrados por diversos fatores, como
mediadores de catecolaminas, glucocorticoides, citocinas inflamatórias e
estresse oxidativo, os quais interagem de forma não linear (McEwen, 1998;
Juster et al., 2010). Eles representam os mediadores primários (McEwen,
2003a) e podem ser classificados como biomarcadores. Efeitos sinérgicos
dessas moléculas manifestam efeitos primários sobre atividades celulares de
enzimas, receptores, canais iônicos ou mesmo sobre o genoma, que
comprometem a integridade fisiológica dos mecanismos alostáticos. Com o
decorrer do tempo, os sistemas biológicos subsidiários compensam a
produção excessiva e/ou insuficiente dos mediadores primários que, por sua
vez, mudam os próprios âmbitos de operação para manter a menor
intensidade de funções químicas de tecidos e de órgãos. Esse estado se
caracteriza pelos resultados secundários, em que parâmetros metabólicos,
cardiovasculares e imunes atingem níveis subclínicos e definem uma
condição prodrômica. Em um estágio final, a culminação da desregulação
fisiológica leva aos resultados terciários, definidos por transtornos e doenças
que resultam da SA (Juster et al., 2010). Essa interação pode ser ilustrada
pela secreção prolongada dos hormônios do estresse epinefrina (adrenalina),
norepinefrina (noradrenalina) e cortisol, que podem falhar em sua capacidade
de proteger o indivíduo sob estresse, passando a danificar o cérebro e o corpo
(McEwen, 2007). Os hormônios do estresse e seus antagonistas, neste caso, a
desidroepiandrosterona, em conjunto com citocinas pró-inflamatórias e anti-
inflamatórias, como a interleucina-6 e o fator de necrose tumoral fator alfa,
representam os biomarcadores da CA. Efeitos sinérgicos dessas moléculas
induzem efeitos primários, os quais podem levar a condições pré-mórbidas
com alterações em parâmetros como níveis de insulina, glicose, depósitos de
gordura visceral e pressão sanguínea sistólica e diastólica. Caso essa situação
seja mantida, o indivíduo pode desenvolver diabetes, distúrbios lipídicos ou
hipertensão.
Na natureza, alostase e CA são conceitos disseminados – os quais não são
específicos para seres humanos – que fornecem uma explicação para as
respostas adaptativas dos animais, como, por exemplo, os ursos, que ingerem
grandes quantidades de alimento para estocar gordura corporal como fonte de
energia durante a hibernação no inverno (Nelson, 1980). Essa acumulação de
gordura antecipatória, a qual é útil para a sobrevivência durante o inverno,
tem valor adaptativo importante, ainda que tenha impacto sobre a CA. Em
zoológicos, a acumulação de gordura dos ursos que se alimentam por estarem
entediados em cativeiro poderia exemplificar o estado fisiopatológico da SA.
Seguindo essa linha de pensamento, até mesmo as situações naturalmente
adaptativas, como a migração sazonal do salmão contra a correnteza do rio,
por exemplo, podem levar a alterações no sistema imune, ao envelhecimento
acelerado e, por fim, à morte de indivíduos pela preservação da espécie
(Maule et al., 1989; McEwen e Wingfield, 2003; Götz et al., 2005; Navarro e
Boveris, 2007). Níveis aumentados de hormônios do estresse (Vieta et al.,
1997, 1999; Daban et al., 2006a), envelhecimento precoce (Yatham et al.,
2009) e disfunção do sistema imune (Brietzke et al., 2009) também foram
relatados entre pacientes com TB. Na seção seguinte, descrevemos a relação
proposta entre CA e TB.
CARGA ALOSTÁTICA NO TRANSTORNO
BIPOLAR
O conceito de CA foi instrumental para o estudo de patologias neuropsiquiá-
tricas como doença de Alzheimer (Swaab et al., 2005), transtorno de estresse
pós-traumático (Glover, 2006), transtorno por uso de substâncias
(Zimmermann et al., 2007), depressão maior (McEwen, 2003b) e TB
(Kapczinski et al., 2008), visto que forneceu uma ligação entre dimensões
aparentemente distintas como disfunção cognitiva e “desgaste” corporal,
relatados entre pacientes com transtornos mentais crônicos. Na área do TB,
nosso grupo e outras equipes sugeriram que a CA pode fornecer um meio
para compreender as consequências da exposição ao estresse crônico, como
envelhecimento acelerado, deterioração cognitiva e doenças físicas (Fig. 3.2).
FIGURA 3.2 Estado alostático durante a vida. O estado alostático é o equilíbrio
entre estresse e resiliência. Quando há resistência ao estresse, o estado
alostático basal é recuperado por meio de mecanismos de resiliência. Um
indivíduo com uma base genética favorável, com um histórico sem traumas e
com capacidades pessoais para lidar com problemas de forma bem-sucedida
lida com estressores durante a vida sem que ocorram alterações drásticas no
estado alostático. (a) No caso de pacientes com TB, a resiliência basal pode
não ser tão favorável, e eventos estressantes podem facilitar a CA ou a SA na
forma de episódios de humor. Isso pode ser exemplificado pelos dois
cenários de evolução possíveis do TB: (b) progressão benigna, na qual há
resiliência e capacidade de lidar com estressores diferentes no início, mas
que, com o aumento da CA, resultam em episódios de humor, além de CA e
SA cumulativas ou (c) evolução maligna, na qual há dificuldades em lidar
com o estresse desde seu início. O prejuízo cognitivo também está
relacionado à alostase. Na progressão benigna, espera-se que o prejuízo
cognitivo seja raro; contudo, na forma maligna, ele se torna a regra.
M = mania; m = hipomania; d = depressão; D = depressão maior.
Ao se considerar o envelhecimento acelerado, o comprimento de

telômeros é o ponto focal, visto que é considerado o “relógio molecular” da
célula. Os telômeros ficam mais curtos com o tempo, e, quando se tornam
criticamente curtos, o risco de apoptose aumenta e a proliferação se
interrompe (Blasco, 2007). Em um estudo preliminar de envelhecimento
acelerado usando um modelo de estresse crônico, Simon e colaboradores
(2006) relatam o encurtamento do comprimento de telômeros equivalente a
10 anos de envelhecimento acelerado em pacientes com TB em comparação
com controles. Recentemente, Elvsåshagen e colaboradores (2011)
descreveram um encurtamento de telômeros em pacientes com TB tipo II.
No que se refere à deterioração neurocognitiva, déficits em todos os
estados de humor foram relatados (Martinez-Aran et al., 2004b). Os déficits
cognitivos mais persistentes descritos na eutimia incluem prejuízo na atenção,
na função executiva e na memória verbal (Martinez-Aran et al., 2004a; Mur
et al., 2007; Bourne et al., 2013). Essas disfunções cognitivas podem refletir
padrões anormais de ativação no cérebro, comprometendo o córtex pré-
frontal e indicando desconexão cortical-subcortical-límbica como as causas
subjacentes (Benabarre et al., 2005; Strakowski et al., 2012). Esses déficits
não parecem específicos do TB, e seus padrões são muito semelhantes aos
descritos em pacientes com outros transtornos mentais crônicos, como a
esquizofrenia (Martinez-Aran et al., 2002; Balanzá-Martínez et al., 2005;
Daban et al., 2006b).
O TB implica um risco mais elevado de comorbidade médica, incluindo
distúrbios vasculares, metabólicos, infecciosos, neurológicos e respiratórios
(Kilbourne et al., 2004; Carney e Jones, 2006). Além disso, está associado a
índices mais altos de causas naturais de morte (Angst et al., 2002). Essa
situação gera custos na assistência de saúde quatro vezes maiores para
pacientes com TB do que para pacientes não bipolares (Bryant-Comstock et
al., 2002), que acabam usando uma parte considerável dos recursos a eles
destinados no tratamento de doenças físicas (Gardner et al., 2006). Ademais,
vários fármacos utilizados no tratamento do TB podem ser os responsáveis
por uma maior comorbidade médica. Por exemplo, antipsicóticos de segunda
geração estão associados a maior risco de ganho de peso e diabetes (McIntyre
et al., 2001; Newcomer, 2006; Torrent et al., 2008). Pode-se argumentar que
os motivos para comorbidade médica elevada consistem em acesso
inadequado à assistência de saúde de qualidade, más escolhas de estilo de
vida e efeitos adversos de tratamento (McIntyre, 2009). Contudo, é
extremamente provável que a fisiopatologia por trás do TB estimule o
desenvolvimento de uma variedade de condições médicas.
Além dos distúrbios médicos, a ocorrência de comorbidades psiquiátricas
foi relatada entre 50 e 70% dos pacientes com TB (Vieta et al., 2001). A
presença de comorbidades está associada a um prognóstico mais
desfavorável, com subtipos mais graves, início precoce, índices baixos de
remissão, comportamento suicida, baixa resposta ao tratamento, má qualidade
de vida e pior funcionamento (Vieta et al., 2001; McIntyre et al., 2008; Nery-
Fernandes et al., 2009; Mantere et al., 2010). Um corpo de evidências cada
vez maior indica que algumas das mudanças neuroadaptativas que ocorrem
nos “sistemas cerebrais de estresse” em pacientes com transtornos aditivos
(Koob, 2008) são comparáveis às descritas como associadas a CA no TB.
Assim, o fardo extra da CA se traduz em prejuízo cognitivo, incapacidade e
morte prematura (Soreca et al., 2009). Na realidade, a quantidade de
episódios afetivos aumenta a vulnerabilidade a episódios subsequentes, bem
como a uma resposta menor à farmacoterapia, como ao lítio (Swann et al.,
1999) ou à olanzapina (Ketter et al., 2006), ou à intervenção psicológica,
como a psicoeducação ou a psicoeducação familiar (Scott et al., 2006;
Reinares et al., 2010). Na verdade, a noção de que episódios acumulativos se
traduzem em psicopatologia mais grave remonta a Griesinger (1867).
Portanto, esses novos fatos ajudam a estabelecer uma conexão entre
observações clínicas históricas e a ciência emergente no campo da
fisiopatologia. De modo geral, o conceito de CA é providencial para destacar
a importância da intervenção o mais cedo possível, com a finalidade de
impedir a transformação maligna de transtornos progressivos com o TB
(Post, 1992).
Há evidências de que um percentual significativo de indivíduos com TB
apresentam desregulação do eixo HHS nos hormônios do estresse, bem como
catecolaminas alteradas. Essas mudanças podem ocorrer durante a eutimia,
mas são mais pronunciadas durante os episódios de humor. Essas variações
estão sendo estudadas atualmente e foram compiladas em um índice de
toxicidade sistêmica (Kapczinski et al., 2010). Esses achados representam
anormalidades em indicadores principais de CA, deixando o TB mais
vulnerável ao envelhecimento precoce, a comorbidades médicas e
psiquiátricas, bem como ao prejuízo cognitivo. A CA fornece um meio para
compreender a reação à toxicidade crônica, enquanto a toxicidade aguda pode
ser mais bem compreendida à luz do conceito de SA (Fig. 3.3).
FIGURA 3.3 Alostase, carga alostática (CA) e sobrecarga alostática (SA): um

símile gráfico seria o estado de uma árvore em uma região ventosa. A árvore
vergaria em um estado adaptativo às condições ventosas (alostase), até que
alguns ramos fossem danificados de tempos em tempos devido ao clima
inclemente (CA). Contudo, uma tempestade violenta poderia arruinar a
árvore, a qual levaria um longo tempo para se recuperar e continuaria com
danos (SA).
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NEUROPROGRESSÃO E BASES
BIOLÓGICAS PARA
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Gabriel R. Fries
Pedro V. S. Magalhães
Flávio Kapczinski
Michael Berk
INTRODUÇÃO
Evidências clínicas mostram que uma proporção substancial dos pacientes
com transtorno bipolar (TB) apresenta um curso progressivo (Kessing et al.,
1998). Essa progressão está geralmente associada a vários resultados clínicos
desfavoráveis, tais como intervalos interepisódios reduzidos, resposta inferior
ao tratamento – especialmente com lítio e terapia cognitivo-comportamental
–, índices mais elevados de comorbidade, prejuízos funcionais, maior risco de
suicídio e hospitalização, bem como piores resultados relativos à
psicoeducação familiar (Reinares et al., 2010; Berk et al., 2011a; Fries et al.,
2012; Rosa et al., 2012). Ademais, o prejuízo cognitivo se agrava com
episódios cumulativos e afeta funções executivas e outros testes cognitivos,
como memória verbal, inibição de resposta, atenção sustentada, velocidade
psicomotora, abstração e alternância cognitiva (Torres et al., 2007; López-
Jamarillo et al., 2010).
O termo “neuroprogressão” será utilizado neste capítulo como a
reprogramação patológica do cérebro que acontece quando ocorre
deterioração clínica e cognitiva no contexto da progressão do TB.
Historicamente, podemos remontar às origens desse conceito nos escritos de
Griesinger (1867):
Geralmente ocorre que, nos pacientes que sucumbem à insanidade, [...] os ataques, com o
decorrer do tempo, se tornam mais prolongados e mais graves, os intervalos de lucidez são
mais breves e, a cada novo ataque, o prognóstico se torna mais desfavorável.
Mais de cem anos depois, Post (1992) investigou diferentes caminhos

relacionados à sensitização cruzada entre episódios de humor, estresse e
abuso de drogas. Naquela publicação, postulou que as mudanças nesses
domínios clínicos se traduziriam em alterações na neuroplasticidade que, por
sua vez, forneceria a base biológica para a propensão a recorrências e piores
resultados. Em uma análise mais recente (Post, 2007), o mesmo autor
identificou dois mecanismos potencialmente importantes para a sensitização
por episódios:
Desse modo, pode haver dois tipos diferentes de mecanismos de sensitização por episódios:
um poderia estar relacionado ao processo passivo de risco celular geral que ocorre com a
redução do BDNF [fator neurotrófico derivado do cérebro], com aumentos potenciais a cada
episódio, enquanto o outro poderia ser um processo associativo ativo ou adquirido [...]. Esses
e outros dados levaram Kapczinski e colaboradores a postularem que o BDNF poderia estar
relacionado aos aspectos de progressão da doença induzida por episódios, uma vez que
períodos de BDNF baixo podem intensificar a probabilidade de atrofia neuronal e até mesmo
a possibilidade de morte celular por meio de apoptose. Essa visão está em consonância com
os achados de Kapczinski e colaboradores de que espécies de oxigênio reativo associadas a
dano de DNA também são maiores nos leucócitos dos pacientes durante episódios maníacos e
depressivos, mas não em períodos eutímicos. Portanto, existe a possibilidade de que reduções
relacionadas a episódios em fatores neuroprotetores (tais como o BDNF) e aumentos nos
radicais livres e outras influências neurotóxicas possam colocar os indivíduos em risco de
novos danos celulares como uma função da ocorrência de cada novo episódio, produzindo um
mecanismo potencial para sensitização por episódios e progressão da doença. Reimpresso de
Neuroscience and Biobehavioral Review, 31(6), Post, R.M., Kindling and sensitization as
models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomena, pp. 858-873.
Copyright (2007), com permissão de Elsevier.
De modo a encontrar sentido no processo de risco celular que parecia

ocorrer no grupo com episódios de humor, Kapczinski e colaboradores
(2008) usaram o conceito de carga alostática (McEwen e Stellar, 1993).
Consequentemente, as mudanças nas vias de inflamação, o estresse oxidativo
e a disfunção autonômica exibidas no TB poderiam levar à carga alostática,
ou seja, ao desgaste dos sistemas corporais e do tecido cerebral (Kapczinski
et al., 2008). Nesse momento, tornou-se evidente que, além das mudanças
constitutivas na neuroplasticidade sugeridas anteriormente por Robert Post
(1992), novas alterações alostáticas ocorriam para induzir a reprogramação
patológica do cérebro sugerida por Kapczinski e colaboradores (2009a). Esse
conjunto de ideias foi reorganizado por Michael Berk (2009), que, então,
cunhou o termo “neuroprogressão”.
Em seguimento ao seu artigo seminal, Berk e colaboradores (2010)
sugeriram um equilíbrio entre neuroprogressão e neuroproteção como fator-
chave a ser considerado no campo da psiquiatria. Subsequentemente,
postulou-se que a inflamação, o estresse oxidativo e a atividade de fatores de
crescimento constituem as vias canônicas de neuroprogressão (Berk et al.,
2011b). A essa altura, ficou claro para este grupo de autores que a
neuroprogressão teria um uso mais amplo em psiquiatria, abrangendo as
estruturas biológicas da progressão da doença em domínios diferenciais de
psicopatologia. Quando este capítulo foi escrito, já haviam sido publicados
60 ensaios acerca do tópico neuroprogressão em áreas como esquizofrenia,
intervenção precoce em transtornos afetivos, TB geriátrico, envelhecimento,
obesidade e dependência de nicotina. Acreditamos que o conceito provou ser
útil para compreender as mudanças multidimensionais descritas no contexto
de progressão da doença em psiquiatria.
Desse modo, a neuroprogressão parece, por um lado, ocorrer a partir de
uma perspectiva constitutiva, no sentido de que os pacientes que
experimentam episódios múltiplos, estresse e abuso de drogas podem
desenvolver mudanças específicas na plasticidade neuronal que levam a
apresentações clínicas mais complexas e refratárias (Post et al., 2012). Essas
mudanças provavelmente estão relacionadas à marcação sináptica e a
alterações metaplásticas, especialmente em neurônios dopaminérgicos. Por
outro lado, sugeriu-se que a neuroprogressão ocorre a partir de uma
perspectiva alostática. Mecanismos de carga alostática podem explicar a
carga médica cumulativa associada a episódios de humor recorrentes e
caracterizar o transtorno como uma condição relacionada ao estresse
(Kapczinski et al., 2008).
O estudo da base biológica da neuroprogressão tem potencial para ajudar
na identificação de alvos relevantes de tratamento e manejo do transtorno.
Nas seções a seguir, vamos revisar e abordar as alterações anatômicas que
ocorrem com a progressão do TB, bem como os mecanismos celulares e
bioquímicos potenciais a elas associados.
EVIDÊNCIAS NEUROANATÔMICAS DE
PROGRESSÃO
Várias alterações neuroanatômicas foram relatadas em pacientes com TB,
algumas das quais tendem a se tornar mais pronunciadas após episódios
repetidos. Entre essas alterações, uma quantidade maior de episódios está
relacionada a um déficit no volume do córtex pré-frontal, do córtex pré-
frontal ventral e do cingulado anterior nos pacientes (López-Larson et al.,
2002; Sassi et al., 2004). Além disso, alguns estudos demonstraram que a
progressão da doença está associada a uma redução no volume do hipocampo
e na substância cinzenta do lobo temporal, bem como a um aumento no
volume de ventrículos laterais (Strakowski et al., 2002; Moorhead et al.,
2007; Javadapour et al., 2010). Outrossim, uma redução no volume da
substância cinzenta do córtex pré-frontal medial e orbital, do estriado ventral
e do córtex mesotemporal também tende a se tornar mais pronunciada após
vários episódios (López-Larson et al., 2002; Bora et al., 2010).
A progressão neuroanatômica também pode ser encontrada em outras
estruturas cerebrais, como o cerebelo. Sugeriu-se que um aumento na
quantidade de episódios está associado a uma redução no volume do
cerebelo, especialmente do vérmis (Mills et al., 2005; Monkul et al., 2008).
Além disso, um aumento no volume da amígdala foi relatado no TB como
uma função da duração da doença e de episódios maníacos anteriores
(Altshuler et al., 2000; Bora et al., 2010). Um estudo de metarregressão
também demonstrou que a trajetória do tamanho da amígdala aumenta com o
desenvolvimento ou envelhecimento em pacientes com TB (Usher et al.,
2010). Essa alteração neuroanatômica em particular pode explicar algumas
características clínicas peculiares do TB, como prejuízo na memória
emocional, agressividade, entre outros.
Em geral, o volume cerebral total se mostrou menor em pacientes com
vários episódios quando comparados com pacientes durante seu primeiro
episódio e sujeitos de controle (Frey et al., 2008). Contudo, sugeriu-se que o
TB não é um transtorno neurodegenerativo, mas está, na verdade, associado a
prejuízos na neuroplasticidade (Grande et al., 2010; Jakobsson et al., 2013).
Nesse sentido, a diminuição das estruturas cerebrais pode ser o resultado de
conexões reduzidas entre células neuronais e gliais, em vez de simplesmente
morte celular. Na verdade, um estudo post-mortem relatou níveis reduzidos
de marcadores sinápticos no hipocampo de pacientes com TB como uma
função da duração da doença (Eastwood e Harrison, 2001).
Justificam-se novos estudos com imagens e estudos post-mortem para uma
melhor compreensão das alterações neuroanatômicas que ocorrem com a
progressão do TB. Não obstante, essas alterações já sugerem que uma série
de mecanismos biológicos sofre modificação com o aumento na quantidade
de episódios que, por fim, leva a mudanças neuroanatômicas (Fig. 4.1). Essas
mudanças são, portanto, responsáveis por alterar o comportamento do
paciente, possivelmente deixando-o mais vulnerável a estressores, conforme
abordado na próxima seção.
FIGURA 4.1Cross-talk entre alterações neuroanatômicas e bioquímicas que

ocorrem juntamente com a progressão do TB. A relação causal entre esses
mecanismos ainda é desconhecida.
BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; RE, retículo endoplasmático;
RPND, resposta a proteínas não dobradas. *Indica mecanismos propostos que
necessitam de confirmação em pacientes em estágios iniciais em
contraposição a pacientes em estágios finais.
MECANISMOS BIOLÓGICOS DE
NEUROPROGRESSÃO
A contribuição de estresse e cortisol

Estudos iniciais sobre o TB descrevem um fenômeno de sensitização por
estresse em pacientes nos quais os primeiros episódios são frequentemente
desencadeados por estresse psicossocial, mas terminam por ocorrer de forma
autônoma após uma quantidade suficiente de recidivas (Post et al., 2012).
Essa sensitização, juntamente com a sobrecarga alostática, indica a relevância
do estresse e sua modulação no curso do TB.
O cortisol é um dos principais mediadores da carga alostática, e sua
liberação é controlada por um eixo fisiológico hormonal conhecido como
“eixo hormonal do estresse”, ou eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal
(HHS).O eixo HHS apresenta-se claramente alterado nos transtornos do
humor, e anormalidades nos níveis de cortisol foram relatadas em pacientes
com transtorno depressivo maior (TDM) e TB (Daban et al., 2005). Uma
proporção elevada de pacientes com TDM e TB suprime de forma ineficiente
a liberação de cortisol em resposta ao teste de supressão com dexametasona
(DST) (Watson et al., 2004; Daban et al., 2005). Somado a isso, demonstrou-
se que eles apresentam aumento nos níveis séricos de cortisol,
independentemente da fase da doença. Essas observações indicam uma
retroalimentação negativa prejudicada no eixo HHS, a qual persiste mesmo
depois da remissão de depressão aguda, podendo até mesmo constituir um
valor prognóstico. Por exemplo, pacientes que apresentam anormalidades no
eixo HHS são mais suscetíveis a recaídas depressivas durante a remissão, seja
em depressão unipolar ou bipolar (Varghese e Brown, 2001).
Além da já conhecida disfunção no eixo HHS em depressão, evidências
sugerem que essa disfunção também ocorre durante a mania. Estudos
anteriores que usaram o DST apontam uma alteração na função de
glucocorticoides em episódios maníacos com características mistas (Evans e
Nemeroff, 1983; Krishnan et al., 1983; Godwin, 1984; Swann et al., 1992).
Pacientes com mania aguda mostram maior resposta ao teste quando
comparados com controles saudáveis, mesmo após a remissão dos sintomas
(Schmider et al., 1995). Da mesma forma, outro estudo conseguiu prever
recaídas maníacas com base no teste de simulação do hormônio liberador de
corticotropina (CRH) em pacientes com TB em remissão (Vieta et al., 1999).
Estudos com perfis de secreção de cortisol também relataram mudanças no
eixo HHS durante a mania (Linkowski et al., 1994; Cervantes et al., 2001).
Nessa mesma linha, os níveis plasmáticos de cortisol se mostraram
significativamente elevados durante a noite em pacientes maníacos quando
comparados com controles saudáveis (Linkowski et al., 1994).
Essa deficiência do eixo HHS em regular a circulação de cortisol resulta
em um mecanismo que estimula o aumento dos níveis de cortisol durante
episódios de estresse e em uma redução na capacidade de retornar às
condições de repouso (Galigniana et al., 2012). Na realidade, relatou-se
também que essa disfunção do eixo HHS ocorre com a progressão da doença
(Fries et al., 2014). Esses níveis aumentados de cortisol podem ter
consequências importantes em longo prazo em pacientes com TB, as quais
serão abordadas mais aprofundadamente em seções subsequentes. Além das
alterações na neuroplasticidade, um eixo HHS disfuncional pode alterar
diversos aspectos do ritmo circadiano, incluindo a regulação do sono. A
maioria desses parâmetros foi associada à fisiopatologia e à neuroprogressão
do TB e, portanto, justifica estudos mais detalhados. Até o momento, nenhum
estudo avaliou o funcionamento do eixo HHS no que se refere à progressão
do TB. Contudo, considerando-se a redução da resiliência que ocorre
conforme os episódios se tornam recorrentes, é plausível supor que o eixo
HHS possa desempenhar um papel significativo na neuroprogressão do TB.
Na verdade, um eixo HHS disfuncional pode ser um mecanismo explanatório
por meio do qual os pacientes apresentam menor enfrentamento e maior
reatividade ao estresse juntamente com a progressão do transtorno. Ele
também pode ser um dos mecanismos pelos quais alguns pacientes de mesma
faixa etária estão propensos a progredir de forma mais rápida que outros,
desempenhando um papel fundamental na suscetibilidade de sujeitos em risco
ultraelevado e de seus mecanismos para lidar com o estresse.
Alterações em neurotransmissores
Além do cortisol há, hoje, evidências substanciais de que outros sistemas
desempenham papéis fundamentais na fisiopatologia do TB, incluindo níveis
e funções de neurotransmissores. Muito poucos estudos se concentraram nas
alterações desses sistemas ao longo do curso do transtorno; a maioria
preocupou-se em examinar sua relevância em episódios agudos e na
remissão. Apesar disso, ao apresentar mudanças específicas em episódios
agudos, esses sistemas de neurotransmissores podem levar a prejuízos nas
vias de sinalização celular e a estresse oxidativo, geralmente associados à
neuroprogressão do TB, a maioria dos quais será abordada nas seções
seguintes.
Sugeriu-se que o excesso de dopamina está envolvido no desenvolvimento
de sintomas maníacos, e agentes indutores de dopamina, como a anfetamina,
foram utilizados para induzir modelos animais de mania em roedores (Joyce
et al., 1995; Anand et al., 2000; Frey et al., 2006; Cousins et al., 2009).
Enquanto isso, os antagonistas da dopamina em geral apresentam efeitos
antimaníacos, ao passo que se sabe que fármacos estabilizadores do humor,
como o lítio e o valproato, compartilham ações na transmissão de dopamina
(Yatham et al., 2002). Em consequência, a dopamina em excesso pode ser
oxidada, induzindo a formação de moléculas oxidantes tóxicas e causando,
assim, disfunções celulares. Este pode ser um dos mecanismos por meio do
qual os pacientes apresentam aumento do estresse oxidativo durante os
episódios de humor.
O glutamato também foi implicado no TB, principalmente devido ao fato
de que estabilizadores do humor podem modular suas funções (Zarate et al.,
2010). Alguns estudos mostram que os níveis de glutamato diminuem após o
tratamento de episódios agudos, tendo sido relacionados à gravidade dos
sintomas (Frye et al., 2007; Yoon et al., 2009). Ademais, o glutamato em
excesso pode levar à excitotoxicidade e ao influxo de cálcio, resultando, por
fim, em algumas das características da fisiopatologia do TB. Por exemplo,
pacientes com TB apresentam aumento nos marcadores de excitotoxicidade
no córtex frontal post-mortem (Rao et al., 2010), alguns dos quais podem ser
aliviados por estabilizadores do humor in vitro. Essa ocorrência foi descrita
em estudos que demonstraram que o lítio e o valproato são capazes de
proteger os neurônios corticais cerebrais de ratos contra a excitotoxicidade de
glutamato (Hashimoto et al., 2002; Shao et al., 2005). Observa-se que um
estudo recente não encontrou diferenças nos níveis de glutamina + glutamato
em pacientes após o primeiro episódio maníaco (Gigante et al., 2014), o que
sugere que as alterações glutamatérgicas não são uma característica do TB
em seu início, podendo ocorrer apenas no contexto da progressão da doença.
Mecanismos de resiliência celular

Considerando a resiliência celular como a capacidade de adaptação das
células a diferentes crises ou episódios de estresse, a resiliência celular
prejudicada pode ser um dos possíveis mecanismos que levam a uma maior
vulnerabilidade dos pacientes a eventos estressantes. Na realidade, vários
estudos demonstraram que pacientes com TB apresentam alterações nas vias
de sinalização celular, incluindo neurotransmissores, cascatas tróficas, fatores
antiapoptóticos, vias de sobrevivência celular, sinalização de cálcio, entre
outros (Hunsberger et al., 2009; Fries et al., 2012; Pfaffenseller et al., 2013).
Essas alterações podem reduzir a capacidade das células de lidar com
estímulos extracelulares e, em última análise, influenciar a forma como os
pacientes respondem a eventos ambientais.
Entre várias alterações, uma hiperatividade na dinâmica de cálcio
intracelular foi encontrada em células sanguíneas periféricas de pacientes
com TB (Perova et al., 2008). Estudos utilizando neuroimagem também
relatam níveis menores de N -acetil-aspartato no cérebro vivo desses
pacientes (Stork e Renshaw, 2005), o que corrobora a hipótese de que
indivíduos com TB apresentam prejuízo na função e na viabilidade neuronal.
Ademais, células do neuroepitélio olfativo de pacientes com TB mostraram
aumento na vulnerabilidade à morte celular quando comparadas às de
controles saudáveis (McCurdy et al., 2006). Essa ocorrência possivelmente
está ligada à ativação de glicogênio sintase quinase-3 β (GSK-3 β) pela
proteinoquinase C (PKC), o que leva à fosforilação de β -catenina e aumenta
a suscetibilidade da célula à apoptose. O lítio, estabilizador do humor
utilizado com maior frequência para o tratamento do TB, pode inibir o GSK-
3 β e aumentar a expressão de proteínas antiapoptóticas, atrapalhando, assim,
esse processo (Brown e Tracy, 2013). Revelou-se, ainda, que vários
marcadores apoptóticos aumentaram em pacientes com TB, incluindo maior
dano de DNA no sangue periférico (Andreazza et al., 2007a), atividade sérica
apoptótica (Politi et al., 2008), expressão de moléculas envolvidas na
morte/sobrevivência celular (Benes et al., 2006; Herberth et al., 2011), bem
como disfunção mitocondrial (Shao et al., 2008). Além disso, células
mononucleares do sangue periférico de pacientes com TB mostraram a
presença de uma porcentagem maior de células apoptóticas precoces em
comparação com as de controles (Fries et al., 2014).
Provavelmente, esse aumento na morte celular e a redução da resiliência
celular podem ser consequência de estresse crônico. Estudos in vitro e com
animais demonstraram que estresse crônico e exposição crônica a níveis
elevados de glucocorticoides podem levar a disfunções mitocondriais,
incluindo redução no consumo de oxigênio, no potencial da membrana
mitocondrial e na capacidade de armazenamento de cálcio (Du et al., 2009;
Gong et al., 2011). As mitocôndrias prejudicadas podem induzir a abertura do
poro de transição da permeabilidade mitocondrial e, assim, liberar citocromo
c do espaço intermembranoso, suscitando cascatas apoptóticas. Até o
momento, nenhum estudo avaliou o efeito direto da progressão do TB sobre
as funções mitocondriais, o que provavelmente será esclarecido por meio da
análise dos parâmetros mitocondriais em pacientes em estágios iniciais e
finais. Ademais, as evidências de prejuízo no funcionamento mitocondrial
apontam para uma função essencial dessa organela no funcionamento
sináptico, contribuindo, assim, com as mudanças atróficas por trás da
neuroprogressão do TB.
Embora apenas alguns estudos tenham examinado a resiliência celular no
TB no que se refere ao estágio da doença, há evidências consistentes de que
os níveis de marcadores sinápticos subcelulares de neuroplasticidade não
apenas se encontram reduzidos no córtex cingulado anterior dos pacientes,
como também estão correlacionados com a duração da doença (Eastwood e
Harrison, 2001). Essa característica pode ser explicada por meio de uma
redução potencial na neuroplasticidade, a qual é corroborada por estudos
sobre fatores neurotróficos no TB. Ademais, outros mecanismos celulares,
como o estresse do retículo endoplasmático (RE), podem ser responsáveis
pelo aumento da vulnerabilidade das células ao estresse. Por exemplo, as
células mononucleares do sangue periférico de pacientes em estágio inicial
responderam melhor ao estresse do RE induzido in vitro (com indução de
proteína regulada por glicose de 78 kDa [GRP78] e fator 2 eucariótico de
iniciação fosforilado [eIF2 α -P], proteínas essenciais na ativação da
sinalização de resposta ao estresse do RE), em comparação a pacientes em
estágio final (Pfaffenseller et al., 2014). Os mecanismos que levam a essas
alterações intracelulares podem ser ligados a mudanças periféricas, como em
fatores neurotróficos, estresse oxidativo e inflamação. Diferenças na
resiliência celular também poderiam ser programadas por mecanismos
genéticos e epigenéticos, uma vez que estímulos genéticos e ambientais
interagem para prever respostas celulares distintas diante de estressores.
Neurotrofinas
A família das neurotrofinas é composta por vários fatores reguladores que
mediam a sobrevivência e a diferenciação neuronal, além de modular a
transmissão e plasticidade sinápticas. Em mamíferos, os membros da família
incluem fator de crescimento neural (NGF), fator neurotrófico derivado das
células gliais (GDNF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF),
neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Entre esses, o BNDF é o
fator neurotrófico mais abundante no sistema nervoso central de seres
humanos adultos, sendo capaz de induzir efeitos neurotróficos e
neuroprotetores em longo prazo. Os níveis cerebrais de BDNF diminuem em
ratos após estresse crônico (Gray et al., 2013), e sua expressão aumenta em
diferentes regiões do cérebro após o tratamento crônico com estabilizadores
do humor e antidepressivos (Hunsberger et al., 2009). Ademais, tarefas de
aprendizado estão associadas a um aumento nos níveis de BDNF, que
também contribui para a potenciação em longo prazo (Gómez--Palacio-
Schjetnan e Escobar, 2013). Essas ações são mediadas pela capacidade do
BDNF de se ligar ao receptor B de tirosina quinase (TrkB) que, ao se ligar,
ativa cascatas de sinalização de células protetoras, incluindo vias de
fosfolipase C gama, proteína quinase regulada por sinal extracelular (Erk) e
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (Grande et al., 2010).
Evidências sugerem que há um desequilíbrio nos níveis periféricos de
BDNF no TB. Foi demonstrado que os níveis séricos de BDNF são menores
em pacientes com TB durante episódios maníacos e depressivos e foram
correlacionados negativamente à gravidade dos sintomas (Cunha et al., 2006;
Machado-Vieira et al., 2007a; Fernandes et al., 2011). Além disso, a remissão
de sintomas foi associada à normalização dos níveis séricos de BDNF
(Tramontina et al., 2009), o que sugere que essa proteína pode ser um
marcador de atividade da doença no TB. Desse modo, provou-se que seus
níveis são menores em pacientes em estágios finais em comparação com
pacientes em estágios iniciais, o que está correlacionado negativamente à
quantidade de episódios (Kauer-Sant’Anna et al., 2009). Esses dados
conduziram à hipótese de que as mudanças relacionadas ao aumento na
quantidade de episódios podem explicar, pelo menos em parte, algumas das
alterações estruturais observadas em pacientes com TB. Os níveis de BDNF,
no mesmo estudo, também foram correlacionados negativamente com a
duração da doença, o que sugere um papel fundamental da neurotrofina na
progressão do TB. Destaca-se que alguns estudos recentes encontraram
resultados opostos, em que os níveis de BDNF aumentaram em pacientes
maníacos e também em pacientes com TB de longa duração (Barbosa et al.,
2010; Barbosa et al., 2013a). Isso sugere que os níveis de BDNF podem ser
modulados de maneiras diferentes em populações variadas e, provavelmente,
dependem do tipo de medicamento que compõe o tratamento do paciente.
Nessa mesma linha, revelou-se que outras neurotrofinas encontravam-se
alteradas também em episódios agudos de humor, como o GDNF (Rosa et al.,
2006; Barbosa et al., 2011), a NT-3 (Walz et al., 2007; Fernandes et al.,
2010) e a NT-4/5 (Walz et al., 2009), mas seu envolvimento na
neuroprogressão do TB ainda precisa ser investigado.
Estresse oxidativo
Conforme abordado nas seções anteriores, a disfunção mitocondrial pode
desempenhar um papel fundamental na fisiopatologia do TB, principalmente
por prejudicar o metabolismo energético, a resiliência celular, entre outras
funções celulares vitais. Na realidade, demonstrou-se que o metabolismo
energético fica prejudicado em pacientes com TB (Kato, 2007). Relatou-se
que o metabolismo energético do cérebro aumenta nesses pacientes durante
episódios maníacos e diminui durante a depressão (Baxter et al., 1985), o que
ganha mais respaldo na evidência de uma taxa metabólica basal maior em
mania e VO2 máximo mais elevado, independentemente da ingestão calórica
(Caliyurt e Altiay, 2009).
Entre as funções das mitocôndrias, foram identificados os principais locais
de produção de radicais livres na célula, especialmente o complexo I (NADH:
ubiquinona oxidorredutase) da cadeia de transferência de elétrons (ETC) da
mitocôndria. Estudos post-mortem mostram que a atividade do complexo I da
ETC é reduzida no córtex pré-frontal de pacientes com TB (Andreazza et al.,
2010). Além disso, demonstrou-se que o lítio consegue aumentar a atividade
dos complexos I/II e II/III mitocondriais no tecido cerebral humano (Maurer
et al., 2009), o que corrobora ainda mais a hipótese de uma disfunção
mitocondrial no TB.
Assim que formadas, espécies de oxigênio e nitrogênio reativas podem
reagir com moléculas orgânicas na célula e induzir danos em lipídeos (e
consequentemente em membranas), DNA e proteínas. Esse cenário é
prejudicado pela ação de moléculas antioxidantes, as quais atuam como
detritívoros dos radicais livres, reduzindo, assim, sua toxicidade. Nesse
sentido, um aumento na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) foi
relatado em pacientes durante os episódios maníacos e depressivos, mas não
em eutimia (Andreazza et al., 2007b; Kunz et al., 2008). Esse mesmo
resultado foi replicado em outro estudo que avaliou a atividade da SOD em
pacientes maníacos sem uso de medicamento com TB (Machado-Vieira et al.,
2007b). Além disso, demonstrou-se que a atividade da catalase reduz em
pacientes eutímicos e aumenta em pacientes maníacos não medicados
(Andreazza et al., 2007b; Machado-Vieira et al., 2007b), o que sugere um
desequilíbrio na produção e no controle de espécies reativas. Em
consequência, relatou-se o aumento dos produtos de peroxidação de lipídeos
em pacientes com TB em estado maníaco, depressivo ou eutímico
(Andreazza et al., 2007b; Kunz et al., 2008). Observa-se que o tratamento de
pacientes com N -acetilcisteína (NAC), que é um precursor da glutationa
capaz de buscar radicais livres, reduz os sintomas depressivos e melhora o
funcionamento e a qualidade de vida dos pacientes (Berk et al., 2011c).
Quanto à progressão da doença, demonstrou-se que as atividades da
glutationa redutase e da glutationa S -transferase aumentam em pacientes nos
estágios finais em comparação com pacientes nos estágios iniciais
(Andreazza et al., 2009), o que sugere uma falência progressiva de
mecanismos compensatórios no decorrer do tempo. Todavia, o mesmo estudo
encontrou níveis maiores de 3-nitrotirosina, um marcador de nitração de
proteínas, tanto em estágios iniciais quanto em estágios finais. Um estudo
mais recente também relatou aumento na carbonilação proteica em pacientes
em estágios iniciais (Magalhães et al., 2012a). Na verdade, as alterações
oxidativas em pacientes nos estágios iniciais parecem mais sutis do que as
que ocorrem nos estágios finais (Magalhães et al., 2012a). Isso sugere que
algumas alterações referentes ao estresse oxidativo já estão presentes nos
primeiros estágios da doença, incluindo o dano oxidativo a proteínas,
enquanto outras ocorrem apenas como um meio de neuroprogressão do TB.
Inflamação
Diversos estudos relacionaram a fisiopatologia do TB à inflamação, nos quais
alterações imunológicas estão associadas à gravidade dos sintomas, a
episódios de humor agudos, à progressão da doença, a perturbações
metabólicas, a efeitos de fármacos, ao aumento na prevalência de transtornos
autoimunes e alérgicos e a alterações neurotróficas em pacientes (Berk et al.,
2011b; Stertz et al., 2013). A maioria dos dados publicados está relacionada à
atividade da doença e a episódios agudos, e pouco realmente se sabe sobre a
progressão do TB em si. Apesar disso, a soma dos achados sobre episódios
agudos ajuda a propor mecanismos pelos quais os episódios cumulativos
podem ser deletérios, conforme a abordagem a seguir.
Episódios agudos foram caracterizados como estados pró-inflamatórios
com base em achados sobre o aumento dos níveis periféricos de citocinas
pró-inflamatórias na depressão, como interleucina (IL)-6 e fator de necrose
tumoral alfa (TNF- α), e de IL-2, IL-4, IL-6 e TNF- α em mania (Kim et al.,
2007; Ortiz-Dominguez et al., 2007; Brietzke et al., 2009). Ademais,
metanálises relataram um aumento nos níveis de TNF- α, receptor solúvel de
TNF tipo 1, receptor solúvel de IL-2 e antagonista do receptor de IL-1 em
pacientes maníacos, enquanto foi revelado que pacientes eutímicos
apresentavam níveis alterados de antagonista do receptor IL-1 em
comparação com controles (Munkholm et al., 2012; Modabbernia et al.,
2013). Demonstrou-se também que pacientes com TB apresentam níveis
maiores de proteínas de fase aguda, como proteína C reativa e haptoglobina
(Maes et al., 1997; Cunha et al., 2008), cuja produção geralmente é induzida
por citocinas pró-inflamatórias. Nessa mesma linha, fatores de complemento
como C3 e C4 também foram associados ao TB (Wadee et al., 2002). Em
resumo, estudos periféricos indicam que o TB pode ser caracterizado como
uma doença inflamatória sistêmica, apesar de os mecanismos pelos quais
essas alterações periféricas ocorrem serem desconhecidos. Destaca-se a
sugestão de que alterações no sono e no ritmo circadiano, estresse, ativação
imunológica por infecção retroviral de disfunções autoimunes, estilo de vida
não saudável, bem como exposição prolongada a fármacos/drogas podem
contribuir para o estado inflamatório associado ao TB (Goldstein et al.,
2009).
Essas alterações inflamatórias podem desempenhar um papel fundamental
no desenvolvimento de várias comorbidades relatadas em pacientes e podem,
provavelmente, contribuir para a progressão da doença. Demonstrou-se que
as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF- α encontram-se elevadas nos
estágios iniciais e finais da doença, enquanto a citocina anti-inflamatória IL-
10 aumentou apenas no estágio inicial do transtorno (Kauer-Sant’Anna et al.,
2009; Magalhães et al., 2012b). Além disso, níveis plasmáticos maiores de
CCL11, CCL24 e CXCL10, bem como níveis plasmáticos menores de
CXCL8 foram relatados em pacientes nos estágios finais do TB quando
comparados com controles saudáveis (Barbosa et al., 2013b). Com base
nesses achados, postulou-se que um aumento nas citocinas pró-inflamatórias
nas fases iniciais do transtorno pode ser parte do próprio processo da doença
ou representar uma resposta adaptativa ao prejuízo. Embora a resposta anti-
inflamatória possa ser eficaz no curso inicial da doença, ela se torna menos
eficaz após vários episódios. Em consequência das elevações contínuas das
citocinas pró-inflamatórias, seus efeitos deletérios se tornariam mais
aparentes conforme a doença progride.
Mecanismos epigenéticos
Evidências sugerem que a modulação da expressão de genes e as interações
genéticas em contraponto ao ambiente podem desempenhar papéis
fundamentais no TB (Petronis, 2003; Pregelj, 2011). Isso indica a
importância da modulação da estrutura de cromatina por mecanismos
epigenéticos na fisiopatologia do TB, visto que se trata da principal via pela
qual os fatores ambientais acabam modulando as atividades dos genes.
Estudos mostram que eventos no início da vida, como trauma e abuso na
infância, podem induzir marcadores epigenéticos de longo prazo sobre genes
específicos, os quais também podem interagir com alterações genéticas
(polimorfismos) e, por fim, levar a um fenótipo patológico (Szyf, 2013). O
marcador epigenético mais estudado é a metilação do DNA, que pode inibir a
transcrição do gene ao induzir a formação de heterocromatina ao redor do
promotor de um gene. A metilação do DNA também é o marcador
epigenético mais estável, e vários estudos pré-clínicos demonstraram que a
metilação do DNA induzida por eventos no início da vida pode durar até a
idade adulta em animais (Champagne, 2013). Com base na hipótese de carga
alostática, parece razoável presumir que estressores cumulativos (i.e.,
episódios agudos) podem agir como estímulos ambientais para induzir
alterações específicas em marcadores epigenéticos que, ao final, interferem
na capacidade do paciente de responder e lidar com um novo estressor. Esses
marcadores seriam, então, responsáveis pelas diferenças de resiliência de um
paciente para outro, possivelmente ajudando a elucidar os mecanismos pelos
quais alguns deles acabam desenvolvendo prejuízos graves no funcionamento
após poucos episódios, enquanto outros conseguem superar os efeitos do
estressor e enfrentá-lo de modo adequado.
Mostrou-se, ainda, que pacientes com TB apresentam alterações na
metilação do DNA dentro de vários genes. Um estudo recente revelou que
pacientes com TB tipo II apresentam uma hipermetilação da região
promotora de BDNF em comparação com controles, a qual foi acompanhada
por uma infrarregulação significativa da expressão do gene BNDF
(D’Addario et al., 2012). Ademais, demonstrou-se que o DNA derivado tanto
do cérebro quanto da saliva apresenta uma hipometilação do promotor da
catecol- O -metiltransferase ligada à membrana (MB-COMT) em pacientes
(Nohesara et al., 2011), e um aumento da metilação do DNA do promotor
genético do receptor serotoninérgico 5HTR1A também foi relatado em
leucócitos (Carrard et al., 2011). Observa-se que a metilação global de
leucócitos não foi alterada em pacientes eutímicos com TB em comparação
com controles (Bromberg et al., 2009), o que sugere que alterações
epigenéticas são exclusivas de genes específicos em tecidos diferentes. Essas
alterações podem estar relacionadas à expressão modificada de DNA
metiltransferases (DNMTs), a qual se dá de forma dependente de estado em
pacientes com TB (Higuchi et al., 2011). Até o momento, nenhum estudo
avaliou as diferenças nos níveis de metilação entre pacientes em estágios
iniciais e pacientes em estágios finais.
A relevância da epigenética na fisiopatologia e na progressão do TB
também é corroborada pelos mecanismos conhecidos de ação de
estabilizadores do humor e de antidepressivos, os quais são capazes de
modular várias enzimas e vias associadas à remodelação de cromatinas. Por
exemplo, o valproato de sódio pode inibir a enzima histona desacetilase até
induzir a formação de eucromatina ao redor de promotores específicos (Monti
et al., 2009; Machado-Vieira et al., 2011). Além disso, demonstrou-se que
esse fármaco induz a desmetilação do DNA em extratos nucleares a partir do
cérebro de camundongos adultos (Dong et al., 2010), o que sugere um novo
mecanismo de alteração epigenética. Demonstrou-se também que
antidepressivos revertem alterações de histona induzidas por paradigmas de
estresse crônico em ratos (Tsankova et al., 2006), o que comprova a
capacidade desses fármacos psicotrópicos de reverter alterações induzidas
pelo ambiente. Ao se considerar que a progressão do TB esteve associada a
uma resposta reduzida a determinados tratamentos, especula-se se a
capacidade desses fármacos de modificar a cromatina pode ficar
comprometida com a progressão da doença.
Com base nos efeitos do estresse crônico sobre marcadores epigenéticos,
postulamos que alterações epigenéticas específicas podem determinar a
própria resiliência ao estresse e a outros estímulos ambientais. Isso pode ser
não apenas vital para determinar a gênese do TB em indivíduos sob risco
elevado, mas também para modular a história natural da doença no paciente.
Assim, marcadores epigenéticos podem regular os efeitos malignos de
episódios recorrentes, o que se encaixa na hipótese de estadiamento do TB.
Os mecanismos biológicos associados à neuroprogressão do TB parecem ser
complexos, envolvendo vários sistemas no sistema nervoso central e
periférico (Fig. 4.1). Embora os meios pelos quais cada um desses sistemas se
articula individualmente para gerar o transtorno não sejam conhecidos,
postulamos que os prejuízos na resiliência celular são, inicialmente,
induzidos por estresse crônico, o qual torna as células mais vulneráveis a
estímulos estressantes. Além disso, a sinalização trófica reduzida e o aumento
do estresse oxidativo observados em pacientes em estágios finais também
funcionam como mecanismos estimuladores na amplificação da disfunção
celular, deixando as células mais vulneráveis a estressores, além de induzir
apoptose e inflamação. Esses sistemas podem interagir e, por fim, mediar os
resultados clínicos associados à progressão da doença, como aumento da
comorbidade, menor resposta ao tratamento, parâmetros cognitivos e
funcionais prejudicados, entre outros.
Uma vez que os mecanismos biológicos da progressão do TB forem
esclarecidos, eles ajudarão em um estadiamento clínico de base biológica dos
pacientes. Modelos diferentes de estadiamento para o TB já foram propostos
(Berk et al., 2007; Kapczinski et al., 2009a), mas o uso de biomarcadores
para o estadiamento clínico ainda não dispõe de evidências biológicas mais
contundentes e consistentes (Kapczinski et al., 2009b; Fries et al., 2012).
Com esse propósito, futuras pesquisas devem investigar de maneira
aprofundada essas diferenças em estudos longitudinais. Além disso, o campo
também será beneficiado de forma significativa pela avaliação desses
biomarcadores em adolescentes e jovens adultos com TB, bem como pela
análise dos efeitos de tratamento nos mesmos parâmetros. Entre todas as
alterações já mencionadas, os mecanismos epigenéticos parecem ter uma
relevância de destaque, visto que podem, em si, modular todos os outros
sistemas, incluindo neurotrofinas, inflamação e estresse oxidativo.
Conforme abordado anteriormente, dados atuais disponíveis sobre o uso de
biomarcadores no TB se concentram principalmente na atividade da doença e
pouco se sabe sobre esses parâmetros e a progressão do TB. Ademais, os
modelos de estadiamento que foram propostos até o momento são diferentes
entre si, bem como o próprio conceito de progressão da doença (alguns
pesquisadores se concentram na quantidade de episódios, enquanto outros
levam em consideração a duração da doença ou o resultado funcional), o que
poderia explicar as inconsistências entre estudos para as mesmas medidas.
Em suma, um estudo mais aprofundado dos fundamentos biológicos da
neuroprogressão do TB pode conter a chave para a descoberta de biomarca-
dores com valor prognóstico, além de contribuir para o desenvolvimento de
novos fármacos com o objetivo de impedir os prejuízos progressivos no fun-
cionamento e na cognição do paciente, melhorando, assim, sua qualidade de
vida.
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FUNCIONAMENTO E
PROGRESSÃO DA DOENÇA NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Adriane R. Rosa
Clarissa S. Gama
Eduard Vieta
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) é uma doença mental crônica e grave, sendo a sexta
maior causa de anos de vida perdidos ajustados por incapacidade no mundo
na faixa etária dos 15 aos 44 anos (Catalá-López et al., 2013). O TB
representa um grande problema de saúde pública, com perturbações
psicossociais graves somadas a um aumento da mortalidade (Baldessarini et
al., 2006; Rosa et al., 2008). Embora estudos iniciais tenham indicado que o
prejuízo funcional está associado a episódios de humor agudos (Altshuler et
al., 2006; Rosa et al., 2010), estudos contemporâneos demonstram que esse
prejuízo persiste mesmo durante a remissão (Strakowski et al., 1998; Tohen
et al., 2005). Além disso, disfunções psicossociais no TB não se limitam a
períodos sintomáticos, podendo persistir ou resultar em incapacidade
contínua, o que contribui para sofrimento pessoal elevado e custos
socioeconômicos (Gardner et al., 2006; González-Pinto et al., 2010).
CONCEITO DE FUNCIONAMENTO
O funcionamento psicossocial é um conceito complexo que envolve a
capacidade de o indivíduo desempenhar tarefas cotidianas e desenvolver
relacionamentos com outras pessoas de maneira gratificante tanto para o
indivíduo quanto para os demais e que satisfaça as necessidades da
comunidade na qual a pessoa está inserida (Zarate et al., 2000). A avaliação
do funcionamento psicossocial, portanto, deve envolver, idealmente, a análise
de um ou mais domínios comportamentais, tais como a capacidade de o
indivíduo funcionar nos âmbitos ocupacional ou social ou de viver de forma
independente, sendo que a recuperação funcional, em geral, é definida como
a restauração do funcionamento normal do papel do indivíduo em diversos
domínios (Mintz et al., 1992; Üstün e Kennedy, 2009). Contudo,
pesquisadores tradicionalmente medem um ou dois elementos de
funcionamento e, em geral, não levam em consideração todos os outros
aspectos necessários para o funcionamento ideal. A escala de Avaliação
Global de Funcionamento (GAF, Global Assessment of Functioning), por
exemplo, costuma ser utilizada para avaliar incapacidade, embora suas
instruções originais solicitem uma pontuação dos sintomas e também do
funcionamento geral (Martinez-Aran et al., 2007). Além da GAF, existem
outros instrumentos utilizados para avaliar o funcionamento em transtornos
psiquiátricos como a Escala de Ajustamento Social (SAS, Social Adjustment
Scale), o Questionário de Funcionamento da Vida (LFQ, Life Functioning
Questionnaire), o Formulário Breve-36 (SF-36, Short Form-36) e a Escala de
Avaliação da Incapacitação Psiquiátrica da Organização Mundial da Saúde
(WHO-DAS, World Health Organization – Disability Assessment Schedule).
No caso do TB, um novo instrumento breve de 24 itens administrado por
entrevistador foi desenvolvido para avaliar o funcionamento psicossocial em
domínios distintos da vida. O Teste Breve de Avaliação do Funcionamento
(FAST, Functioning Assessment Short Test) tem fortes propriedades
psicométricas e parece sensível para determinar mudanças mínimas no
funcionamento em curto e longo prazo (Rosa et al., 2008, 2011). O FAST
está disponível em vários idiomas e também foi validado para diversos
transtornos psiquiátricos como TB, esquizofrenia, bem como em pacientes
com um primeiro episódio psicótico (Cacilhas et al., 2009; González-Ortega
et al., 2010).
EVIDÊNCIAS DE PREJUÍZO FUNCIONAL NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Novas evidências mostram que, em muitos casos de TB, as recuperações
funcional e sintomáticas não ocorrem ao mesmo tempo. Um estudo
conduzido por Tohen e colaboradores (2000) nos Estados Unidos, por
exemplo, relatou que 98% dos pacientes com o primeiro episódio maníaco
apresentaram remissão dentro de dois anos, enquanto apenas 38% deles
obtiveram recuperação funcional (definida pela proporção de pacientes que
recuperaram o nível pré-mórbido de funcionamento). Keck (2004) descobriu
que apenas 24% dos pacientes com TB tipo I alcançaram recuperação
funcional em algum momento durante o intervalo entre a alta hospitalar e o
acompanhamento de 12 meses. Resultados do estudo Mania Europeia na
Avaliação Longitudinal Bipolar de Medicamentos (EMBLEM, European
Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication) revelaram que
apenas cerca de 20% dos pacientes retornaram aos níveis normais de
funcionamento dentro de 12 meses após um episódio agudo, mesmo quando
não estavam sofrendo de sintomas subsindrômicos (Montoya et al., 2007).
Em um período de acompanhamento de 10 anos, Goldberg e Harrow (2004)
revelaram que aproximadamente 50% dos pacientes bipolares tiveram
remissão sustentada ou padrões de melhora, enquanto 30 a 40%
experimentaram algum grau de incapacidade social. De modo semelhante,
nossos achados anteriores mostraram maior incapacidade associada ao TB,
visto que apenas um quarto dos pacientes que atingiram a remissão
sintomática dentro de seis meses de tratamento contínuo alcançou
funcionamento favorável (Rosa et al., 2010). Pacientes com TB
experimentam uma disfunção grave em domínios distintos da vida
(Strakowski et al., 1998; Goetz et al., 2007; Rosa et al., 2012); essas
disfunções podem começar já no início do curso da doença (ver a Fig. 5.1).
FIGURA 5.1 Prejuízo funcional em pacientes no primeiro episódio em
comparação a pacientes com vários episódios.
Embora o TB afete diversas áreas do funcionamento psicossocial, o prejuí-

zo no domínio ocupacional parece extremamente pronunciado (MacQueen et
al., 2000). A esse respeito, uma pesquisa conduzida pela Stanley Foundation
Bipolar Network mostrou que 62% dos pacientes ambulatoriais com TB
sofreram um impacto grave da doença sobre seu funcionamento ocupacional
(Suppes et al., 2001). O estudo EMBLEM relatou que apenas 40% dos
pacientes conseguiram trabalhar depois de dois anos de tratamento contínuo
para mania (Goetz et al., 2007). A avaliação de índices de emprego em uma
amostra espanhola revelou que 20% dos pacientes apresentavam uma
incapacidade permanente. Além disso, entre as pessoas empregadas, 25%
tinham empregos de qualificação mais baixa; cerca de 20% tinham renda
mais baixa para os mesmos empregos do que sujeitos não bipolares; quase
60% relataram ter problemas em terminar suas tarefas rapidamente; e um
quarto delas mencionou ter dificuldades para alcançar o desempenho
esperado. Essas informações são compatíveis com estudos anteriores que
mostraram que um terço dos pacientes em empregos de tempo integral ou de
meio período relata problemas frequentes no trabalho (Michalak et al., 2007).
Todos esses dados indicam que o TB está associado a um declínio na
condição de emprego e na renda, o que pode ser uma consequência da
progressão da doença. Além disso, o prejuízo ocupacional não é apenas ruim
em si, visto que também foi associado a um intervalo menor até a recorrência
(Fagiolini et al., 2005).
Embora a base para essa recuperação funcional limitada não esteja
completamente esclarecida, ela pode estar associada ao curso progressivo da
doença. Recentemente, demonstramos que há uma forte associação linear
entre prejuízo funcional e estágios clínicos de TB, sendo que a pontuação no
FAST aumentou dos estágios iniciais para os estágios finais. Pacientes no
estágio I tiveram maior funcionamento ocupacional do que pacientes no
estágio II, enquanto pacientes no estágio IV apresentaram maior prejuízo na
autonomia do que pacientes no estágio III, seguidos pelo grupo no estágio II.
Esses achados sugerem que o TB está associado às mudanças funcionais
progressivas dos estágios iniciais para os estágios finais, sendo que há maior
prejuízo no estágio IV (Rosa et al., 2014) (Fig. 5.2).
FIGURA 5.2 Pontuação total média no Teste Breve de Avaliação do
Funcionamento (FAST, Functioning Assessment Short Test) em pacientes em
estágios distintos e em controles saudáveis.
Rosa et al., Clinical Staging in Bipolar Disorder: Focus on Cognition and
Functioning, The Journal of Clinical Psychiatry, 75(5), 450–456, Copyright
2014, Physicians Postgraduate Press, reimpressa com permissão.
Algumas variáveis clínicas, como a quantidade de episódios anteriores,

maior duração da doença, sintomas depressivos subclínicos, hospitalizações,
episódios mistos, psicose e transtorno por uso de substância, foram
identificadas como preditoras de prejuízo funcional em pacientes bipolares.
Além disso, fatores sociodemográficos, incluindo sexo masculino, idade de
início avançada, estado civil não casado, baixo nível socioeconômico, fatores
ambientais (ausência de apoio social ou eventos de vida) e fatores
farmacológicos (p. ex., efeitos colaterais, adesão ao tratamento) podem
contribuir para o mau funcionamento (Sánchez-Moreno et al., 2009). Além
disso, déficits neurocognitivos surgiram como preditores importantes para o
baixo funcionamento no TB (Martinez-Aran et al., 2007; Bonnín et al.,
2010). As seções seguintes abordam a relevância de algumas variáveis para o
funcionamento.
FATORES CLÍNICOS
Quantidade de episódios
Um corpo de evidências relata que o mau funcionamento pode, em parte, ser
explicado pela gravidade da doença (i.e., pela quantidade de episódios). Por
exemplo, MacQueen e colaboradores (2000) revelaram que os pacientes com
maior quantidade de episódios, especialmente depressões passadas, têm
maior probabilidade de experimentar mau funcionamento global, conforme
avaliação pela GAF. Além disso, depressões passadas foram associadas a
prejuízo nas subescalas de saúde mental e funcionamento social do
Questionário de Resultado do Humor (MOS, Mood Outcome Questionnaire),
o que destaca o impacto negativo da quantidade de episódios sobre o
funcionamento (MacQueen et al., 2000). Por meio do instrumento FAST,
demonstramos que a quantidade de episódios mistos anteriores esteve
associada a funcionamento pobre, principalmente nas áreas de funcionamento
social, cognição e questões financeiras (Rosa et al., 2009). Além disso, um
estudo recente de acompanhamento de um ano comparou o funcionamento
entre pacientes com primeiro episódio e com vários episódios, e mostrou uma
recuperação funcional e sintomática maior no primeiro grupo. Em especial,
pacientes com um único episódio mostraram um nível maior de autonomia,
melhor desempenho no trabalho e maior capacidade de aproveitar seus
relacionamentos e o tempo destinado ao lazer quando comparados a pacientes
com vários episódios (Rosa et al., 2012). Combinados, esses dados oferecem
respaldo para o modelo de estadiamento no TB e sugerem que a quantidade
de episódios é um fator importante que contribui para a progressão de
estágios da doença de apresentações menos graves para apresentações mais
graves e, consequentemente, para um resultado mais desfavorável.
Além disso, documentou-se que o grau de prejuízo funcional pode variar
conforme a natureza dos episódios de humor (Simon et al., 2007). Ao
compararmos o prejuízo funcional e a incapacidade de passar de um estado
de humor para outro, encontramos uma pontuação maior no teste FAST em
pacientes durante um episódio depressivo, seguidos por pacientes em
episódio (hipo)maníaco e, por fim, o grupo eutímico (Rosa et al., 2010).
Especificamente, pacientes com depressão apresentaram maior dificuldade
em desempenho de trabalho e em relações interpessoais do que pacientes
maníacos (Rosa et al., 2010). Simon e colaboradores (2007) encontraram uma
forte associação entre a gravidade da depressão e o prejuízo ocupacional,
medido pela probabilidade de emprego e pelos dias perdidos no trabalho
devido à doença. No entanto, as associações entre mudanças maníacas e
desempenho no trabalho foram menos consistentes (Simon et al., 2008).
Ademais, alguns relatos mostraram o impacto negativo da quantidade de
episódios maníacos sobre o desempenho neurocognitivo e,
consequentemente, funcionamento pobre (Robinson e Ferrier, 2006; Lopez-
Jaramillo et al., 2010). Esses dados são compatíveis com estudos anteriores
que mostram uma associação entre substância cinzenta reduzida e quantidade
de episódios maníacos no córtex pré-frontal de sujeitos com TB; essas
alterações podem contribuir para disfunções executivas (Lyoo et al., 2004).
Um levantamento epidemiológico de grandes proporções conduzido nos
Estados Unidos mostrou que pacientes com estado misto eram mais
propensos a sofrer prejuízo no trabalho e a ter problemas no relacionamento
conjugal do que pacientes sem sintomas (Goldberg et al., 1995). Além disso,
um estudo independente revelou que pacientes com episódios
mistos/ciclagem precisavam de um tempo maior (40 semanas) para responder
ao tratamento quando comparados a pacientes com depressão bipolar (24
semanas), bem como para estabilizar pacientes com mania (11 semanas)
(Chegappa et al., 2005). Da mesma forma, demonstrou-se que pacientes com
episódio depressivo e componentes mistos, especialmente sujeitos com TB
tipo II, são mais propensos a tentativas de suicídio e a um prognóstico
desfavorável (Rihmer, 2005).
Sintomas depressivos
Documentou-se que sujeitos com TB passam cerca de um terço de suas vidas
adultas com sintomas depressivos (Judd et al., 2004). A sintomatologia em
níveis sindrômicos ou subsindrômicos esteve consistentemente associada a
um funcionamento pobre (Fagiolini et al., 2005; Altshuler et al., 2006; Simon
et al., 2008; Marangell et al., 2009). Um estudo britânico envolvendo
pacientes com depressão unipolar demonstrou que 34% deles sofrem de
sintomas depressivos residuais após o episódio índice de depressão. Além
disso, pacientes com sintomas residuais são mais propensos a experimentar
funcionamento pobre em termos de estado civil, tempo de lazer,
relacionamentos sociais, funcionamento ocupacional e funcionamento geral
no acompanhamento (Coryell et al., 1993). Dados do Programa de Pesquisa
Cooperativa para o Tratamento de Depressão do Instituto Nacional de Saúde
Mental (National Institute of Mental Health Treatment of Depression
Collaborative Research Program) mostram uma relação aparentemente linear
entre o aumento dos sintomas depressivos e o aumento da incapacidade,
incluindo ocasiões quando os sintomas não são graves o suficiente para
satisfazer os critérios de um episódio depressivo (Judd et al., 2005). Outro
trabalho independente relatou que a melhora de um nível na gravidade da
depressão esteve associada a uma melhora de 22 pontos na subescala de
Desempenho Emocional do Levantamento de 36 itens dos Resultados
Médicos (Role-Emotional subscale of the Medical Outcomes Survey 36-item
SF-36), bem como a 3,8 dias adicionais a cada três meses de ser capaz de
participar em atividades habituais (Simon et al., 2007). Os sintomas
depressivos subsindrômicos estiveram fortemente relacionados a prejuízos
em vários domínios de funcionamento, como responsabilidades no
trabalho/escola, tarefas domésticas e relacionamento com família/amigos
entre pacientes bipolares (Simon et al., 2007). Da mesma forma, nossos
estudos anteriores mostram que sintomas depressivos residuais, ainda que
mínimos, são os melhores preditores de prejuízo cognitivo e ocupacional
(Rosa et al., 2008). Além disso, sintomas depressivos contínuos estão
fortemente associados a recaídas (Keller et al., 1992; Atkinson et al., 1997).
Considerando o impacto negativo dos sintomas depressivos sobre o
funcionamento, se faz necessária a introdução de intervenções terapêuticas
concentradas no tratamento desses sintomas, mas visando melhorar o
funcionamento psicossocial e prevenir recaídas.
Idade de início
O impacto da idade de início da doença sobre o resultado foi documentado
em um estudo de grande porte para o Programa para a Intensificação do
Tratamento Sistemático para o Transtorno Bipolar (STEP-BD, Systematic
Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) conduzido por Perlis
e colaboradores (2009). Os autores relataram que pacientes com início dos
sintomas de humor antes dos 13 anos de idade experimentaram pior
funcionamento e qualidade de vida, bem como menos dias de eutimia do que
indivíduos cujo início dos sintomas se deu após os 18 anos de idade (Perlis et
al., 2009). Esses achados são compatíveis com um relato recente de
Baldessarini e colaboradores (2012) que mostra melhores resultados sociais e
funcionais em pacientes cujo início dos sintomas se deu mais tarde (≥19
anos), em comparação a indivíduos cujo início ocorreu durante a infância
(<12 anos) e adolescência (12-18 anos). Pacientes com idade de início mais
precoce são mais propensos a apresentar história familiar e índices elevados
de sintomas psicóticos, comorbidades e ciclagem rápida. Ao investigar
diferenças clínicas em potencial entre pacientes com alternâncias
relacionadas ao tratamento em oposição ao grupo sem alternância, Valentí e
colaboradores (2012) revelaram que a idade de início esteve fortemente
associada à ocorrência de uma alternância relacionada a antidepressivos.
Além disso, uma análise recente de evidências relacionadas à idade de início
no TB enfatizou a importância do momento de início em termos de
prognóstico. Pacientes com início precoce e tardio de TB parecem apresentar
diferenças significativas em alguns aspectos clínicos, como história familiar,
neurocognição e perfil anatômico (Geoffroy et al., 2013). Combinados, todos
esses estudos indicam que o TB com início durante a juventude pode estar
associado a uma forma mais virulenta da doença e destacam a importância de
identificação, diagnóstico imediato e tratamento precisos para o subgrupo
com TB de início precoce.
Déficits cognitivos
O prejuízo cognitivo parece relacionado a um pior curso clínico, bem como a
um funcionamento psicossocial mais pobre (Tabarés-Seisdedos et al., 2008).
Déficits cognitivos maiores também estão associados à gravidade da doença
(Robinson e Ferrier, 2006; Martinez-Aran et al., 2007) e, especialmente, a
episódios de humor cumulativos (Torres et al., 2007). De fato, a quantidade
de episódios maníacos parece prever o prejuízo cognitivo (Robinson e
Ferrier, 2006). A esse respeito, Lopez-Jaramillo e colaboradores (2010)
revelaram um desempenho neurocognitivo mais baixo em pacientes
eutímicos que haviam tido pelo menos três episódios maníacos em
comparação àqueles com apenas um episódio de mania. Outras características
clínicas, tais como hospitalizações (Lopez-Jaramillo et al., 2010), duração da
doença (Martinez-Aran et al., 2007) e comorbidades psiquiátricas (Sánchez-
Moreno et al., 2009), parecem contribuir para o prejuízo cognitivo. Déficit de
memória, de atenção e de funcionamento executivo são relatados de forma
consistente em pacientes bipolares eutímicos (Torrent et al., 2006); tais
deficiências podem levar ao prejuízo funcional (Delbello et al., 2007; Jaeger
et al., 2007). Especificamente, prejuízos no aprendizado e na memória
verbais foram identificados como os melhores preditores de funcionamento
em longo prazo (Bonnín et al., 2012). De modo semelhante, outros estudos
longitudinais demonstram que pacientes com maiores disfunções executivas
são propensos a ter mais dificuldades em suas atividades diárias (Tabarés-
Seisdedos et al., 2008; Martino et al., 2011). Martinez-Aran e colaboradores
(2007) compararam o desempenho neurocognitivo em pacientes com
funcionamento baixo e elevado, relatando que pacientes com baixo
funcionamento apresentavam prejuízo significativamente maior na memória e
nas funções executivas. Os autores sugerem que os pacientes com disfunções
na memória experimentam dificuldade em se lembrar de informações de
longo prazo, o que pode estar associado a um funcionamento pobre,
particularmente na produtividade laboral e nos relacionamentos interpessoais
(Martinez-Aran et al., 2007).
Alguns estudos investigaram a contribuição de déficits neuropsicológicos
no funcionamento psicossocial em uma população jovem com TB. Por
exemplo, um desses estudos mostrou que um subgrupo de pacientes com
maior déficit cognitivo apresentava risco maior de ser colocado em uma aula
especial, bem como tendência ao baixo aproveitamento acadêmico. Contudo,
os autores não encontraram uma relação entre o prejuízo neuropsicológico e o
prejuízo psicossocial nessa população específica (Biederman et al., 2011).
Henry e colaboradores (2013) analisaram a capacidade funcional cotidiana,
por meio da Avaliação de Habilidades com Base em Desempenho
(Performance-Based Skills Assessment), em adultos maníacos, deprimidos e
eutímicos com TB. Os autores descobriram que pacientes bipolares
experimentam funcionamento mais fraco em todos os domínios (incluindo
planejamento, atividades recreativas, finanças, habilidades de comunicação,
transporte, habilidades domésticas e manejo de medicamentos) em
comparação com controles saudáveis. Pacientes maníacos, em particular,
apresentaram desempenho significativamente mais baixo no funcionamento
geral e também na parte de manejo de medicamentos em comparação aos
outros grupos. Ao investigar os preditores de prognóstico no TB, Reinares e
colaboradores (2013) mostraram que quatro características clínicas –
densidade de episódio, sintomas depressivos residuais, inteligência verbal
estimada e controle inibitório – estavam fortemente associadas a um curso
mais grave da doença (Reinares et al., 2013). Recentemente, o impacto de
déficits cognitivos sobre o funcionamento psicossocial foi investigado em um
estudo de acompanhamento mais prolongado, com duração de seis anos. Os
autores revelaram que os déficits cognitivos, em especial o funcionamento
executivo, a inibição e a velocidade de processamento e a memória verbal,
persistiram no decorrer do tempo, estando fortemente associados a prejuízo
cognitivo e ocupacional conforme medição do instrumento FAST. Além
disso, o estudo mostrou que os déficits cognitivos persistem durante os
estágios intermediários e finais do TB, sendo mais acentuados em pacientes
com uma duração mais prolongada da doença (Mora et al., 2013). Em suma,
essas evidências indicam que há uma forte relação entre déficit cognitivo e
funcionamento pobre, e que um prejuízo maior pode ser consequência da
duração mais prolongada da doença e da quantidade mais elevada de
episódios (Fig. 5.3).
FIGURA 5.3 Os principais fatores associados ao funcionamento pobre.
Outros fatores (idade, ganho de peso, eventos

estressantes e estigma)
Vários outros fatores foram investigados como preditores em potencial do
funcionamento no TB. Por exemplo, uma associação entre idade mais
avançada e funcionamento pobre foi relatada por dois estudos independentes
(Depp et al., 2006; Rosa et al., 2009). Essa associação poderia ser explicada
devido ao fato de que pacientes com mais idade, em geral, experimentam
mais doenças físicas comórbidas e polimedicação, o que pode contribuir para
uma maior cronicidade e disfunções psicossociais. Outrossim, o
envelhecimento também está associado a déficit cognitivos acentuados,
especialmente na velocidade de processamento e nas funções executivas, que
parecem relacionadas ao prejuízo funcional (Depp et al., 2007; Gildengers et
al., 2008).
O ganho de peso é outro fator que pode contribuir para o prejuízo
funcional, visto que pacientes que ganharam mais de 7% de seu peso
apresentaram prejuízo significativamente maior no funcionamento global (no
decorrer dos 30 dias anteriores) do que indivíduos sem ganho de peso (Bond
et al., 2010). Por fim, alguns relatos identificaram que eventos estressantes
(Yan-Meier et al., 2011) e estigma (Vázquez et al., 2011) podem ter impacto
sobre o funcionamento entre pacientes bipolares.
METAS PARA A RECUPERAÇÃO FUNCIONAL
Considerando o impacto negativo dos déficits cognitivos sobre o
funcionamento, o desenvolvimento de intervenções psicossociais específicas
para o tratamento de TB seria particularmente valioso. A esse respeito, o
Programa para Transtornos Bipolares de Barcelona desenvolveu um
“programa de retificação funcional”, voltado não apenas para a cognição, mas
também para o funcionamento. Esse programa inclui educação sobre déficits
cognitivos e seu impacto sobre a vida cotidiana, fornecendo estratégias para o
manejo desses déficits em diversos domínios – principalmente atenção,
memória e função executiva.
Murray e colaboradores (2011) identificaram estratégias de automanejo
utilizadas para “indivíduos de funcionamento elevado com TB” para manter
ou recuperar o bem-estar. Essas estratégias de automanejo envolvem ações,
rotinas e processos que ajudam os indivíduos com TB a lidar com a doença e
a dar continuidade ao trabalho de viver. Colom e colaboradores (2003)
mostraram que a eficácia do programa de psicoeducação no TB pode variar
conforme a quantidade de episódios anteriores. Os autores revelaram que
pacientes com menos de oito episódios, ao integrarem o estudo, tiveram
melhor resposta ao tratamento (tempo até recorrência) com o programa de
psicoeducação do que os que manifestaram mais de sete episódios. Nessa
mesma linha, Reinares e colaboradores (2010) compararam a eficácia da
psicoeducação para cuidadores no tratamento de pacientes em estágios
iniciais (estágio I) e de pacientes em estágios avançados (estágios II, III e
IV). Esse estudo relatou que pacientes no estágio I tiveram melhores
resultados no que diz respeito a tempo até recidiva quando comparados a
pacientes em estágios avançados (Reinares et al., 2010). Juntos, esses
achados oferecem respaldo para o modelo de estadiamento do TB e enfatizam
que a resposta ao tratamento costuma ser melhor quando introduzida logo no
início do curso da doença, com a única exceção de retificação funcional.
Ao levar em conta a literatura, a avaliação do funcionamento deve ser
utilizada de forma rotineira na avaliação de pacientes bipolares.
Até o momento, o Teste Breve de Avaliação do Funcionamento (FAST,
Functioning Assessment Short Test) é o instrumento de uso mais
disseminado, podendo fornecer uma visão geral do funcionamento nos
pacientes com TB de forma fácil e rápida. Trata-se de um instrumento
de 24 itens administrado por um entrevistador, que permite a avaliação
do funcionamento em domínios distintos de vida em transtornos
psiquiátricos. A pontuação total do FAST é obtida quando se somam os
pontos de cada item (máximo de 72); quanto mais elevada a pontuação,
mais graves são as dificuldades.
Contudo, alguns pacientes bipolares experimentam um declínio
funcional progressivo desde os estágios iniciais até os estágios finais;
esse declínio pode ser consequência do aumento da gravidade da
doença.
Assim, um modelo de estadiamento funcional do TB pode ser útil para
orientar tratamentos conforme necessidades individuais.
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COGNIÇÃO E PROGRESSÃO DA
DOENÇA NO TRANSTORNO
BIPOLAR
Anabel Martinez-Aran
Caterina del Mar Bonnin
Carla Torrent
Brisa Solé
Imma Torres
Esther Jiménez
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) está associado a prejuízo cognitivo, o qual também
ocorre durante períodos de eutimia. Essa afirmação tem o respaldo de várias
publicações. Até o momento, seis metanálises sobre os déficits cognitivos
associados ao TB eutímico foram conduzidas (Robinson et al., 2006; Torres
et al., 2007; Arts et al., 2008; Bora et al., 2009; Mann-Wrobel et al., 2011;
Bourne et al., 2013). De acordo com esses estudos, domínios específicos de
prejuízo incluem controle executivo, aprendizado e memória verbais,
memória de trabalho e atenção sustentada. Os prejuízos cognitivos já estão
presentes no início do curso do TB (Torres et al., 2011). Além disso, uma
associação positiva entre disfunção neurocognitiva e prejuízo funcional foi
demonstrada em estudos transversais (Zubieta et al., 2001; Dickerson et al.,
2004; Martinez-Aran et al., 2004b; Laes e Sponheim, 2006) e longitudinais
(Jaeger et al., 2007; Tabarés-Seisdedos et al., 2008; Martinho et al., 2009;
Bonnín et al., 2010). De qualquer forma, deve-se ter em mente que estudos
recentes demonstraram que o percentual de pacientes com prejuízos
neurocognitivos clinicamente significativos oscila entre 30 e 62% (Martino et
al., 2008; Gulatieri e Morgan, 2008; Reichenberg et al., 2009; Iverson et al.,
2011), o que indica que alguns indivíduos com TB podem apresentar
funcionamento neurocognitivo dentro dos limites da normalidade.
Robinson e Ferrier (2006) forneceram uma análise narrativa de estudos
que consideraram a relação entre as variáveis da doença e os déficits
cognitivos. Eles encontraram uma associação entre a quantidade de episódios
anteriores, particularmente episódios maníacos, e o funcionamento
neurocognitivo, o que sugere que episódios sucessivos podem estar
relacionados a um declínio neurocognitivo progressivo. Na mesma linha,
outra análise recente revelou aumentos na disfunção cognitiva como função
da quantidade anterior de episódios de humor (Post et al., 2012). Contudo,
esses resultados divergem dos poucos e restritos estudos longitudinais acerca
do funcionamento neurocognitivo publicados até o momento (ver a seção
“Estudos de acompanhamento e modelos de estadiamento”). Martino e
colaboradores (2013), todavia, não encontraram respaldo para o fato de a
experiência de episódios sucessivos estar relacionada a um declínio
neurocognitivo progressivo, mas sim para o fato de o prejuízo cognitivo
poder simplesmente ser a causa, mais do que a consequência, de um curso
clínico mais desfavorável. Da mesma forma, Depp e colaboradores (2012)
sugeriram uma relativa independência entre a gravidade do sintoma de humor
e as capacidades cognitivas.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS E SOBRE O
FUNCIONAMENTO
Há diferentes fatores que, direta ou indiretamente, podem influenciar o
funcionamento cognitivo no TB: a história de sintomas psicóticos anterior
pode estar associada a um funcionamento cognitivo mais pobre em pacientes
bipolares (Martinez-Aran et al., 2004b; Albus et al., 2006; Daban et al., 2006;
Martinez-Aran et al., 2008). Contudo, outros relatos recentes sugerem que a
presença de história anterior de sintomas psicóticos não estava relacionada a
mais disfunções cognitivas (Selva et al., 2007; Brissos et al., 2011). Esse
fator justifica novas investigações, visto que ainda há pouquíssimas pesquisas
sobre essa questão no TB.
No que se refere ao subtipo de TB, tanto o tipo I como o tipo II
apresentam disfunção cognitiva. Apesar disso, sujeitos com TB tipo I
geralmente apresentam maior prejuízo do que os indivíduos com o tipo II
(Harkavy-Friedman et al., 2006; Torrent et al., 2006; Solé et al., 2012;
Kessler et al., 2013).
A sintomatologia subdepressiva também tem um impacto negativo sobre o
funcionamento geral (Bauwens et al., 1991), especificamente sobre o
funcionamento ocupacional e o funcionamento cognitivo (Kessing, 1998;
Martinez-Aran et al., 2000, 2002; Bonnín et al., 2010).
Pesquisas neurobiológicas revelam que algumas correlações com a função
cognitiva, como níveis elevados de homocisteína, têm sido associadas a
prejuízo cognitivo em adultos mais velhos que, afora o transtorno, eram
saudáveis, especialmente prejuízo na atenção, na linguagem e na evocação
imediata (Dittman et al., 2007). Fatores hormonais também podem estar
associados a disfunções neurocognitivas (Prohaska et al., 1996), juntamente
com a hipercortisolemia. A hipercortisolemia pode ocorrer nas fases
deprimida e maníaca do TB. Alguns estudos sugeriram que níveis elevados
de cortisol podem produzir danos ao hipocampo, além de explicar
parcialmente o desempenho prejudicado encontrado em medições
neuropsicológicas de aprendizado e memória declarativos (Altshuler et al.,
1998; van Gorp et al., 1998). Apesar disso, um estudo recente sobre o
desempenho neurocognitivo de pacientes bipolares eutímicos não encontrou
associação entre as medições cognitivas e a hipercortisolemia (Thompson et
al., 2005).
A duração do TB sempre esteve associada à disfunção cognitiva
(Johnstone et al., 1985). A duração da doença esteve correlacionada de forma
negativa com a pontuação em testes de função executiva (Clark et al., 2002;
Thompson et al., 2005), velocidade psicomotora (Martinez-Aran et al.,
2004a; Thompson et al., 2005) e memória verbal (Cavanagh et al., 2002;
Deckersbach et al., 2004). A memória verbal foi a medida associada de forma
mais consistente com a duração da doença. Nenhum dos estudos relatou
associações significativas entre a duração dos períodos de eutimia e o
desempenho em testes cognitivos (El-Badri et al., 2001; Clark et al., 2002;
Thompson et al., 2005).
Segundo vários estudos, déficits cognitivos, especificamente nos domínios
de atenção, memória e funcionamento executivo, estão relacionados à
quantidade de episódios de humor anteriores (Post et al., 2012); os efeitos de
sintomatologia maníaca sobre a cognição parecem mais fortes do que os
efeitos dos sintomas depressivos (Lopez-Jaramillo et al., 2010; Aminoff et
al., 2013).A maioria dos estudos relatou que os pacientes com número mais
elevado de hospitalizações mostraram pior desempenho em medições
cognitivas (Zubieta et al., 2001; Clark et al., 2002; Thompson et al., 2005). É
provável que a quantidade de internações possa constituir uma medida
indireta da gravidade dos episódios e do curso da doença.
Revelou-se que outros fatores, como abuso de substância (van Gorpo et
al., 1998; Sanchez-Moreno et al., 2009) e perturbações do sono (Cipolli,
1995), influenciam o desempenho cognitivo de forma negativa. No que se
refere a medicamentos, a maioria das evidências atuais sugere que o efeito de
prejuízo parece mais relacionado à própria doença do que aos efeitos da
farmacoterapia.
NEURODESENVOLVIMENTO OU
NEUROPROGRESSÃO?
Há evidências que sugerem que indivíduos com TB apresentam alterações
neuropsicológicas de desenvolvimento e progressivas. O TB pode ser
considerado um transtorno do desenvolvimento, com início precoce e que
resulta em condições patológicas durante a idade adulta (Geoffroy et al.,
2013). Pacientes com TB experimentam um curso crônico caracterizado por
prejuízo cognitivo progressivo, sintomas residuais, perturbações do sono e do
ritmo circadiano, desregulação emocional e aumento do risco de comorbidade
psiquiátrica e médica entre episódios de humor (Leboyer e Kupfer, 2010).
Conforme a hipótese de neurodesenvolvimento, alguns déficits cognitivos
podem estar presentes antes do início da doença, provavelmente em um grau
menor ou em um pequeno subgrupo de pacientes bipolares. Por exemplo,
tanto o desenvolvimento neural quanto a função do córtex pré-frontal
sabidamente apresentam anormalidades na esquizofrenia e no TB. Tabarés-
Seisdedos e colaboradores (2006) tentaram testar a hipótese de que essas
características possam estar relacionadas a genes que regulam a migração
neuronal. Seus achados preliminares sugerem que mutações de genes
envolvidos na migração neural observada em pacientes bipolares e
esquizofrênicos podem levar a um desempenho mais fraco em testes de
função executiva. É possível que alguns déficits cognitivos estejam presentes
antes do início da doença, mas pouquíssimos estudos foram feitos em
populações de alto risco. Gourovitch e colaboradores (1999) relataram
déficits cognitivos em um grupo de alto risco composto por irmãos não
afetados de gêmeos monozigóticos discordantes para TB, como prejuízo leve
no aprendizado geral e na evocação. Vários estudos relataram prejuízo em
parentes de primeiro grau não afetados de pacientes bipolares (Zalla et al.,
2004; Antila et al., 2007; Schulze et al., 2011) quando comparados a
controles. Esses achados consideram a disfunção cognitiva como um
marcador endofenotípico para o TB.
Quanto a funções cognitivas emocionais, casos de TB de início precoce
mostram maior reatividade a estímulos emocionais, bem como reações mais
fortes a situações ameaçadoras (Grillon et al., 2005). Em comparação a
controles saudáveis, tanto crianças com TB quanto crianças com risco
familiar elevado de TB mostram menos aptidão para o reconhecimento de
expressões faciais emocionais, e esse déficit parece prever a progressão para
TB nas crianças que correm risco mais elevado (Brotman et al., 2008).
Prejuízos na memória de trabalho, nas habilidades visuomotoras e no
controle inibitório parecem particularmente acentuados em pacientes jovens
com TB, em comparação a adolescentes saudáveis com idade e gênero
correspondentes (Lera-Miguel et al., 2011).
Uma metanálise recente de estudos sobre esquizofrenia de início precoce e
TB pediátrico revelou que indivíduos com TB pediátrico demonstram déficit
no aprendizado verbal e na memória, na velocidade de processamento e no
controle executivo. Curiosamente, esses déficits são quantitativamente menos
acentuados, mas qualitativamente semelhantes aos encontrados em pacientes
com esquizofrenia de início precoce (Nieto e Castellanos, 2011).
Seguindo a hipótese neuroprogressiva, um curso clínico mais desfavorável
da doença também parece ter uma influência negativa sobre a cognição. Isso
significa que uma maior quantidade de episódios, especialmente do tipo
maníaco, a duração da doença e a quantidade de hospitalizações podem estar
relacionadas a um prejuízo cognitivo maior.
Outro achado interessante surgiu de um estudo realizado por Kessing e
Andersen (2004), os quais sugeriram que o risco de demência parecia
aumentar com a quantidade de episódios em transtornos afetivos depressivos
e bipolares. Em média, o índice de demência tendia a aumentar em 13% a
cada episódio que levava à internação de pacientes unipolares e em 6% a
cada episódio que levava à internação de pacientes bipolares. Mais pesquisas
são necessárias para examinar se o declínio cognitivo no TB é diferente ou
não do que se espera do envelhecimento normal. Mesmo assim, o avanço da
perturbação após episódios repetidos não está totalmente evidente, visto que
outros autores não encontraram diferenças significativas entre pacientes
bipolares de primeiro episódio e com vários episódios no que tange o
funcionamento cognitivo (Nehra et al., 2006). Esses achados contraditórios
indicam que mais pesquisas são necessárias para elucidar o impacto da
cronicidade.
Estudos longitudinais são necessários para avaliar a evolução do prejuízo
cognitivo em pacientes bipolares, com a finalidade de determinar a
estabilidade ou a progressão do déficit cognitivo no que se refere a essas duas
hipóteses. Provavelmente, ambas as hipóteses sejam complementares no que
diz respeito ao TB..
ESTUDOS DE ACOMPANHAMENTO E
MODELOS DE ESTADIAMENTO
Recentemente, um corpo de evidências cada vez maior de estudos
longitudinais confirmou os achados indicados por estudos transversais
anteriores.
Os primeiros estudos longitudinais foram realizados durante um ano de
acompanhamento (Martino et al., 2009; Bonnín et al., 2010) e revelaram que
o prejuízo neurocognitivo estava relacionado a um resultado psicossocial
desfavorável. Contudo, esses estudos avaliaram apenas o desempenho
neurocognitivo de base e não no acompanhamento.
O primeiro estudo de acompanhamento, com duração de dois anos, foi
publicado em 2008. A neurocognição foi avaliada duas vezes: na linha de
base e dois anos depois. Descobriu-se que pacientes tratados com lítio
apresentavam um desempenho fraco na velocidade de processamento e nas
funções executivas. Esses autores revelaram ainda que o prejuízo se mantém
estável com o tempo. No entanto, vale mencionar que apenas alguns
pacientes tiveram recaídas durante o período de acompanhamento (Mur et al.,
2008). Resultados semelhantes foram demonstrados em um estudo
longitudinal com acompanhamento de seis anos pelo mesmo grupo:
funcionamento executivo, inibição, velocidade de processamento e memória
verbal foram os domínios mais afetados, com efeito residual sobre a
adaptação psicossocial dos pacientes (Mora et al., 2013).
Um estudo de acompanhamento de três anos que comparou pacientes
esquizofrênicos e bipolares sugeriu que ambos os grupos de pacientes
apresentavam mais prejuízo em várias medidas neuropsicológicas do que os
controles saudáveis (Balanzá-Martínez et al., 2005).
De modo geral, estudos longitudinais de funcionamento neurocognitivo
publicados até o momento revelam um padrão estável de prejuízo cognitivo
no decorrer do tempo. A exceção é um estudo longitudinal de nove anos, que
revelou um agravamento no funcionamento executivo. Análises posteriores
revelaram que a duração da doença e os sintomas subdepressivos estiveram
associados a um desempenho mais fraco nas funções executivas (Torrent et
al., 2013).
Outros estudos sugerem o efeito do curso clínico sobre a neurocognição e
o funcionamento psicossocial. Por exemplo, Lopez-Jaramillo e colaboradores
(2010) avaliaram três grupos de pacientes bipolares eutímicos conforme a
quantidade de episódios maníacos anteriores. Embora não fosse um estudo de
acompanhamento, as evidências indicaram que a recorrência de mania em
longo prazo teve impacto sobre a neurocognição. Os pacientes que
experimentaram três ou mais episódios apresentaram mais prejuízo na
atenção e nas funções executivas quando comparados a pacientes que haviam
sofrido apenas um episódio.
A literatura mostra que os pacientes com TB apresentam bom
funcionamento neurocognitivo pré-mórbido antes do início da doença
(Lewandowski et al., 2011). Contudo, depois do início da doença,
especialmente após o primeiro episódio de mania, mudanças fisiopatológicas
significativas começam a ocorrer (Andreazza et al., 2009; Kauer-Sant’Anna
et al., 2009). Essas alterações (redução no fator neurotrófico derivado do
cérebro, aumento das citocinas inflamatórias), detectáveis em níveis séricos,
podem mediar a disfunção, afetando o desempenho neuropsicológico. Na
realidade, muitos estudos destacam o efeito neurotóxico de episódios
maníacos sobre a neurocognição, especificamente das funções executivas
(Thompson et al., 2005; Elshahawi et al., 2010; Lopez-Jaramillo et al., 2010).
Portanto, episódios maníacos parecem estar relacionados de forma mais
consistente ao prejuízo neurocognitivo (especialmente memória verbal e
funções executivas), enquanto episódios depressivos se relacionam de forma
menos consistente a uma gama mais ampla de prejuízos (Savitz et al., 2005).
Em comparação com a esquizofrenia, um estudo longitudinal com duração
de cinco anos sugere que a neurocognição sofre um declínio constante no
decorrer do curso inicial da doença, mas, no TB, ela parece mais estável.
Burdick e colaboradores descobriram que pacientes esquizofrênicos exibiam
deterioração significativa no funcionamento executivo, mas sem alterações
relevantes em outros domínios, enquanto pacientes com TB mostravam
estabilidade no decorrer do tempo nas medidas de atenção, mas maior
variabilidade em outros domínios (Burdick et al., 2006).
Uma metanálise recente (Mann-Wrobel et al., 2011) subdividiu os estudos
com base nas variáveis do curso clínico (p. ex., quantidade de episódios, -
insight, psicose, etc.) com a finalidade de avaliar o impacto do curso clínico
sobre a neurocognição. Os resultados obtidos sugerem que o grupo com curso
clínico desfavorável teve um desempenho modestamente pior em comparação
com o grupo com bom curso clínico. Nessa mesma linha, Bora e
colaboradores (2009) revelaram que uma idade mais jovem de início esteve
associada a prejuízo na memória verbal e lentidão psicomotora. Outra
metanálise apontou que a função neurocognitiva esteve relacionada de forma
negativa a determinadas características do transtorno, como duração da
doença (Robinson et al., 2006). Por fim, Arts e colaboradores (2008)
encontraram um efeito para sexo, idade e educação. Especificamente, maiores
proporções de efeito foram encontradas no caso de educação em testes que
mediram as variáveis de amplitude, fluência e classificação de cartas em
estudos nos quais o nível médio de educação dos participantes era maior. De
maneira similar, Mann-Wrobel e colaboradores (2011) revelaram que o
tamanho do efeito do prejuízo cognitivo diminui como função de educação.
Os autores postularam que a educação poderia ser um marcador relacionado
ao início e à gravidade do transtorno, já que uma doença precoce e grave
interfere com o nível de instrução.
Esses resultados estão alinhados com a hipótese de neuroprogressão
(Goodwin et al., 2008) e modelos de estadiamento (Kapczinski et al., 2009),
então é possível que a neuroprogressão funcione conforme mostra a Tabela
6.1.
TABELA 6.1
Estadiamento clínico do transtorno bipolar (Kapczinski et al., 2009)
Estágio Características clínicas Cognição
Latente Em risco de desenvolver TB, Sem prejuízo

história familiar positiva, humor
ou ansiedade, sintomas sem
critérios para TB limítrofe.
I Períodos bem-definidos de eutimia Sem prejuízo
sem sintomas psiquiátricos
manifestos.
II Sintomas em períodos Prejuízo transitório

interepisódios relacionados a
comorbidades.
III Prejuízo acentuado na cognição e Prejuízo cognitivo grave associado

no funcionamento. a prejuízo no funcionamento
(incapaz de trabalhar ou
desempenho muito prejudicado)
IV Incapaz de viver de forma Prejuízo cognitivo impede o

autônoma devido ao prejuízo paciente de viver de forma
cognitivo e funcional. independente
Não obstante, alguns dados de pacientes eutímicos mais velhos não

oferecem respaldo à ideia de maior prejuízo com o envelhecimento e a
progressão da doença. Por exemplo, Delaloye e colaboradores (2009)
avaliaram uma amostra de 17 pacientes idosos eutímicos em comparação com
indivíduos saudáveis nas mesmas proporções de idade, gênero e nível de
instrução. Eles descobriram que os pacientes com TB apresentavam
desempenho mais baixo em testes que mediam velocidade de processamento,
memória de trabalho e memória episódica, quando comparados a controles
saudáveis. Ademais, o tamanho do efeito observado se encaixa na diferença –
de moderada a grande – relatada em estudos voltados a pacientes mais jovens
com TB. Por fim, o grupo com TB não exibiu anormalidades cerebrais
vasculares ou volumétricas significativas. Outro estudo longitudinal
confirmou a ausência de distinção entre os pacientes com TB com relação às
alterações de dois anos em cognição e em achados de imagens de ressonância
magnética (Delaloye et al., 2011).
Contudo, conforme sugerido por Robinson e colaboradores (2006), pode-
se postular que o diferencial entre pacientes e controles seja maior em
pacientes mais jovens, até que o declínio relacionado à idade em sujeitos
saudáveis torne essa diferença menor.
Apesar dos esforços de pesquisas nessa área, o resultado neurocognitivo
no TB ainda não está claro. A heterogeneidade no prejuízo neurocognitivo e
sua ligação com modelos de estadiamento propõem um dos desafios dos
próximos anos.
A prevenção de recaídas será essencial para reduzir seu impacto negativo
sobre o funcionamento cognitivo de pacientes bipolares. Nesse caso, os
profissionais devem tentar melhorar o curso clínico dos pacientes,
aperfeiçoando o tratamento farmacológico e incluindo a psicoeducação.
Pacientes bipolares que demonstram prejuízo cognitivo persistente
também podem se beneficiar da reabilitação cognitiva com a finalidade de
melhorar não apenas o funcionamento cognitivo, mas também seu
funcionamento geral (Fig. 6.1).
FIGURA 6.1 Prejuízo funcional segundo o modelo de estadiamento.

Há uma vulnerabilidade genética para o desenvolvimento do TB (1); contudo,
antes do início da doença, não há evidências de prejuízo funcional. Na fase
prodrômica (2), os pacientes podem começar a apresentar dificuldades
mínimas em seus resultados. Depois do primeiro episódio, o prejuízo
funcional pode ser transitório e relacionado a fases agudas (3). Mesmo assim,
cada recaída produz um prejuízo acentuado no resultado (4). Por fim, o
impacto acumulativo dos episódios recorrentes leva à cronicidade e a uma
recuperação funcional inadequada (5).
Adaptada de Martinez-Aran e colaboradores (2011) e reproduzida segundo a
Creative Commons License 3.0.
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COGNIÇÃO SOCIAL E
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Sergio Strejilevich
Diego J. Martino
INTRODUÇÃO
A maioria dos sintomas característicos do transtorno bipolar (TB) está
relacionada a distorções ou falhas em comportamentos, as quais estão
relacionadas à tomada de decisão e ao processamento emocional. Erros em
decisões de natureza financeira, vocacional e social devido à subestimação ou
a uma compreensão distorcida dos sentimentos das outras pessoas são
frequentes em episódios maníacos e, provavelmente, estão entre as fontes
mais importantes do ônus dos transtornos afetivos. Além disso, dificuldade
em tomar decisões simples – como que roupa vestir para o trabalho – ou
temores inadequados que podem levar a desafios cotidianos são sintomas
típicos, presentes no âmago do TB. Uma das formas mais promissoras de
tratar as bases fisiológicas desse tipo de sintomatologia é por meio dos
paradigmas de cognição social. A cognição social se refere às operações
mentais subjacentes às interações sociais, as quais podem ser relativamente
independentes dos outros aspectos de cognição e não são avaliadas por
tarefas neurocognitivas tradicionais (Pinkham et al., 2003).
Um dos aspectos fundamentais da cognição social é a capacidade
cognitiva de atribuir estados mentais – como crenças, desejos e intenções – a
si mesmo e aos outros. Essas capacidades foram conceitualizadas como a
teoria da mente (TdM). A TdM, também chamada de mentalização ou leitura
da mente, começa a se desenvolver depois da aquisição de representação
secundária no segundo ano de vida (Suddendorf e Withen, 2001). Outro
aspecto de cognição social está relacionado à capacidade de fazer a distinção
precisa entre diferentes emoções expressadas facialmente. Acredita-se que
essas emoções sejam inatas, automáticas e universais (Darwin, 1872; Ekman
e Friesen, 1971); e novas pesquisas demonstram que elas podem ser
moduladas por fármacos timolépticos como os antidepressivos (Harmer et al.,
2009). A maioria das investigações que avaliam o reconhecimento de
expressões faciais de emoções solicitou que os sujeitos combinassem
(paradigmas de combinação) ou nomeassem (paradigmas de nomeação)
imagens de expressões faciais posadas segundo as seis emoções básicas
exibidas: alegria, tristeza, raiva, aversão, medo e surpresa (Young et al.,
2002; Bozikas et al., 2006).
Por fim, um domínio intimamente relacionado à cognição social são as
tomadas de decisão afetivas, que implicam contrapor escolhas em associação
a graus variáveis de recompensa e castigo. Diferentes paradigmas foram
desenvolvidos com a finalidade de simular processos de tomada de decisão
na vida real, os quais exigem que o sujeito considere ganhos em curto prazo
contra perdas potenciais em longo prazo (Bechara et al., 1994; Rubinsztein et
al., 2000). Pesquisas sobre cognição social no TB podem ajudar a obter uma
melhor compreensão sobre os mecanismos cognitivos envolvidos nesse
transtorno. Contudo, apesar das fortes evidências que oferecem respaldo ao
prejuízo de diferentes domínios neurocognitivos tradicionais em pacientes
bipolares e da forte associação entre disfunção cognitiva e incapacidade
funcional (Martino et al., 2009; Bourne et al., 2013), pesquisas sobre
cognição social e emocional no TB ainda são escassas.
Tendo por objetivo analisar uma possível contribuição da cognição social
para os modelos de estadiamento do TB (Berk et al., 2007; Kapczinski et al.,
2009), abordamos, neste capítulo, as evidências de: (1) cognição social no
TB, (2) cognição social e funcionamento e (3) cognição social e o curso do
TB. Na seção “Considerações finais”, os autores esboçam os rumos de novas
pesquisas na área e analisam uma possível contribuição da avaliação de
cognição social nos modelos de marcação no TB.
COGNIÇÃO SOCIAL NO TRANSTORNO
BIPOLAR
O primeiro estudo elaborado especificamente para avaliar habilidades da
TdM no TB revelou que tanto pacientes maníacos quanto depressivos
apresentavam prejuízos, enquanto pacientes eutímicos tinham um
desempenho comparável aos controles (Kerr et al., 2003). Estudos posteriores
demonstraram de forma consistente que pacientes bipolares eutímicos
apresentam déficit em tarefas da TdM (Inoue et al., 2004; Bora et al., 2005;
Olley et al., 2005; Lahera et al., 2008; Shamay-Tsoory et al., 2009;
McKinnon et al., 2010; Montag et al., 2010; Wolf et al., 2010; Martino et al.,
2011). Esses estudos encontram-se resumidos na Tabela 7.1. Contudo, os três
estudos com maior amostragem relataram que prejuízos na TdM podem ser
mediados, pelo menos em parte, por prejuízos nos domínios neurocognitivos
tradicionais (atenção e funções executivas) e exposição a drogas psicoativas
(Bora et al., 2005; Lahera et al., 2008; Martinho et al., 2011). Portanto, mais
estudos são necessários antes que se possa concluir que os déficit na TdM são
marcadores de traços no TB.
TABELA 7.1
Estudos sobre a teoria da mente em pacientes eutímicos com transtorno
bipolar
Estudo Amostra Idade Medidas Principais achados
(média) eutímicas
Kerr e 48 TB e 43,9 Eutimia (13): Déficit na TdM em

colaboradores, 15 TBI pacientes maníacos e
2003 controles depressivos, preservados
Depressão em pacientes eutímicos
(15)
Mania (20)
44,5
Inoue e 16 TBI, Depressão em Prejuízos na TdM tanto em
colaboradores, 34 TDM remissão: TB quanto em TDM
2004 e 50 HDRS ≤ 7
controles
Bora e 43 TBI e 38,6 Eutimia: Déficit na TdM

colaboradores, 30 HDRS < 7,
2005 controles YMRS < 6
Olley e 15 TBI e 39,2 Eutimia: Déficit na TdM

colaboradores, 13 HDRS < 12,
Lahera e 75 TBI e 48,2 Eutimia: Déficit na TdM

colaboradores, 48 YMRS < 8,
2008 controles HDRS < 8
Shamay- 19 TBI e 40,2 Eutimia: Déficit na TdM

Tsoory e 20 HDRS ≤ 9, Reconhecimento de
colaboradores, controles YMRS ≤ 7 emoções na expressão
2009 facial preservado
McKinnon e 14 TBI e 47,5 Sintomas Déficit na TdM

colaboradores, 14 subclínicos:
2010 controles HDRS ≥ 7, ≤
15; YMRS <
10
Montag e 29 TBI e 44 Eutimia: Prejuízos na TdM

colaboradores, 29 HDRS < 14, cognitiva
Wolf e 33 TBI e 47,7 Eutimia (11): Déficit na TdM referentes

colaboradores, 29 HDRS < 15, aos controles, sem
2010 controles YMRS < 12 diferenças entre estados de
Mania (10) humor
Depressão
(12)
Martino e 45 TBI, 39,7 Eutimia: Déficit na TdM

colaboradores, 36 TBII HDRS < 8,
2011 e 34 YMRS < 6 Prejuízos no
controles reconhe-cimento da
expressão facial de medo
TB: transtorno bipolar; TBI: transtorno bipolar tipo I; TBII: transtorno bipolar tipo II; TDM: transtorno depressivo
maior; BDI: Inventário de Depressão de Beck; HDRS: Escala de Depressão de Hamilton; YMRS: Escala de Mania em
Jovens; TdM: teoria da mente.
Mais achados controversos se originam de estudos sobre TB eutímico que

avaliaram outros aspectos da cognição social, tal como a capacidade de
diferenciar com precisão diferentes emoções expressadas facialmente. Um
pequeno estudo relatou que pacientes com TB tipo II (TBII; n =8)
apresentaram maior identificação de medo do que aqueles com TB tipo I
(TBI) (Lembke e Ketter, 2002), enquanto Harmer e colaboradores (2002)
encontraram facilidade considerável em discriminar expressões faciais de
aversão em pacientes com TB quando comparados a controles
correspondentes. Em contraposição, em um estudo realizado por Venn e
colaboradores (2004), não houve diferenças no reconhecimento de afeto
facial entre pacientes com TB e controles saudáveis, embora houvesse uma
tendência estatística evidente a um reconhecimento menor de medo entre os
pacientes, o que sugere que a ausência de relevância pode ser o resultado de
uma amostragem reduzida (n =17). Similarmente, Bora e colaboradores
(2005) demonstraram reconhecimento de afeto facial semelhante de emoções
básicas entre pacientes com TB e controles saudáveis. Bozikas e
colaboradores (2006) relataram um déficit na combinação de expressões
faciais de emoções básicas em uma pequena amostra (n =19) de pacientes
com TBI em remissão. Martino e colaboradores (2011) descreveram déficit
no reconhecimento da expressão facial de medo entre pacientes bipolares
eutímicos. Os achados inconsistentes dos estudos sobre reconhecimento de
afeto facial podem ser parcialmente explicados pela heterogeneidade dentro
do TB, mas também por diversas limitações metodológicas, tais como o
emprego de medidas diferentes de processamento emocional, a inclusão de
grupos de controles malcombinados, as definições variadas de eutimia, bem
como a alta probabilidade de erros quando se trata de pacientes com TB do
tipo II devido ao pequeno tamanho das amostras na maioria das
investigações.
No que se refere aos paradigmas de tomada de decisão, pesquisas
revelaram que tanto pacientes com TB maníacos (Clark et al., 2001; Murphy
et al., 2001; Adida et al., 2008) quanto deprimidos (Murphy et al., 2001;
Rubinsztein et al., 2006) apresentaram prejuízos.
Não obstante, os achados de estudos em pacientes eutímicos são
controversos. Em estudos anteriores, pacientes eutímicos com TBI
demonstraram desempenho semelhante ao de controles saudáveis
(Rubinsztein et al., 2000; Clark et al., 2002), o que sugere que os prejuízos na
tomada de decisão dependem do estado. Em contrapartida, estudos recentes
sobre pacientes eutímicos relatam uma pontuação bruta na Tarefa de Jogo de
Iowa (IGT, Iowa Gambling Task), uma medida geral de desempenho na
tarefa, na faixa de prejuízo (+1,0) (Christodoulou et al., 2006). Estudos
também revelam que o diagnóstico de TB está ligado a baixo desempenho na
tomada de decisão (Jollant et al., 2007), o que sugere que se trata de um
marcador de traços do transtorno. Ademais, dois estudos publicados
recentemente utilizaram o mesmo paradigma de tomada de decisão em uma
grande amostra de pacientes eutímicos e relataram achados contraditórios
(Martino et al., 2010; Adida et al., 2011). Estudos com pacientes eutímicos
são resumidos na Tabela 7.2.
TABELA 7.2
Estudos sobre tomada de decisão em pacientes eutímicos com transtorno
bipolar
Estudo Amostra Idade Medidas Principais achados
(média) eutímicas
Rubinsztein e 88 TBI e 18 45 Eutimia: Sem diferenças

colaboradores, controles HDRS < 8, entre grupos no
2000 YMRS < 8 CGT
TB maior latência
de resposta
35,9
Clark e 30 TBI e 300 Eutimia: Sem diferenças
colaboradores, controles HDRS < 8, entre grupos no IGT
2002 YMRS < 8
Christodoulou e 25 TBI 48,3 Eutimia: Pontuação média do

colaboradores, MADS < 11, IGT na faixa
2006 YMRS < 7 deficiente
Relação entre déficit
em IGT e
impulsividade
Jollant e 66 TB 36,0 Eutimia: Diagnóstico de TB

colaboradores, HDRS < 7 associado a déficit
2007 no IGT
Martino e 48 TBI, 37 39,9 Eutimia: Sem diferenças

colaboradores, TBII e 34 HDRS < 8, entre grupos no IGT
Adida e 90 TBI e 150 39,8 Eutimia: Pacientes tiveram

colaboradores, controles HDRS < 8, desempenho pior no
2011 YMRS < 6 IGT
TB: transtorno bipolar; TBI: transtorno bipolar tipo I; TBII: transtorno bipolar tipo II; HDRS: Escala de Depressão de
Hamilton; YMRS: Escala de Mania em Jovens; CGT: Tarefa de Jogo de Cambridge; IGT: Tarefa de Jogo de
Iowa;MADS: Escala de Montgomery-Asberg para Depressão.
Recentemente, nossa equipe realizou o primeiro estudo metanalítico sobre

cognição social em pacientes bipolares eutímicos (Samamé et al., 2012), o
qual encontrou um tamanho de efeito moderado para habilidades de TdM,
além de diferenças de pequena magnitude para o reconhecimento de
expressões faciais de afeto, enquanto a tomada de decisão parece estar
preservada.
COGNIÇÃO SOCIAL E FUNCIONAMENTO
Dados sobre a relação entre disfunções da cognição social e resultados
funcionais são raros. No que tange o processamento emocional, apenas dois
estudos exploraram o impacto sobre a funcionalidade: Harmer e
colaboradores (2002) não encontraram uma correlação entre processamento
de emoções e ajustamento social, enquanto Martino e colaboradores (2011)
revelaram que o funcionamento psicossocial esteve positivamente
correlacionado com o desempenho no reconhecimento facial de aversão e
medo. Contudo, essas variáveis não contribuíram para a variação e não foram
preditoras independentes de funcionamento psicossocial, após serem
controladas para mensurar o efeito de déficits neurocognitivos tradicionais.
De forma semelhante, dois estudos avaliaram o impacto de falhas na TdM no
que diz respeito à evolução funcional e relataram achados negativos (Olley et
al., 2005; Martino et al., 2011).
COGNIÇÃO SOCIAL E O CURSO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Até o presente momento, nenhum estudo longitudinal analisou estatísticas
avaliadas ou a natureza progressiva dos déficits de cognição social. Estudos
transversais não encontraram uma relação entre o desempenho de tarefas da
TdM e a quantidade de episódios anteriores (Inoue et al., 2004; Bora et al.,
2005; McKinnon et al., 2010; Martino et al., 2011), embora essa associação
não tenha sido avaliada em alguns outros trabalhos (Kerr et al., 2003; Olley et
al., 2005; Lahera et al., 2008; Sharma-Tsoory et al., 2009; Wolf et al., 2010).
Apenas um estudo encontrou uma correlação entre a quantidade de episódios
(hipo)maníacos e as habilidades da TdM, ainda que não tenha mantido uma
relevância estatística após as correções de Bonferroni (Montag et al., 2010).
De modo semelhante, a maioria dos trabalhos não encontrou uma relação
entre o desempenho da TdM e as medidas de cronicidade (Inoue et al., 2004;
Bora et al., 2005; Martino et al., 2011), com exceção de McKinnon e
colaboradores (2010), que relataram uma correlação com a duração da
doença.
Quanto ao processamento de emoções, apenas um estudo investigou a
associação entre reconhecimento de expressões faciais e quantidade de
episódios anteriores, com achados negativos (Martino et al., 2011). Além
disso, tanto Bozikas e colaboradores (2006) quanto Martino e colaboradores
(2011) não mostraram relação entre o reconhecimento de expressões faciais e
a duração da doença. Por fim, os três estudos que pesquisaram a relação entre
o desempenho na tomada de decisão e a quantidade de episódios anteriores,
ou duração da doença, não encontraram resultado positivo (Clark et al., 2002;
Martino et al., 2010; Adida et al., 2011).
Evidências sugerem que o prejuízo nas tarefas da TdM e no processamento
emocional podem ter uma magnitude menor (em termos de tamanho de
efeito) em comparação com o prejuízo observado nas funções
neurocognitivas tradicionais, como memória verbal, atenção e funções
executivas (Robinson et al., 2006; Torres et al., 2007). Além disso, propôs-se
que os prejuízos na cognição social podem ser mediados, pelo menos em
parte, por déficits de atenção e executivos e exposição a fármacos
psicotrópicos. Por fim, prejuízos existentes na cognição social no TB podem
ter menor impacto sobre o resultado funcional de pacientes afetados em
comparação com outros domínios cognitivos, como memória verbal (Bonnín
et al., 2014). Além disso, dados sobre paradigmas de decisão sugerem uma
preservação relativa nesse domínio (Samamé et al., 2012). Combinados, esses
dados sugerem a necessidade de controlar tendências de confusão em estudos
que avaliam o desempenho nas tarefas de cognição social e também naqueles
que investigam a relação entre falhas cognitivas sociais e funcionamento
psicossocial no TB.
Ademais, dados transversais disponíveis sugerem que alterações nas
medidas de cognição social podem ser relativamente independentes da
quantidade de episódios anteriores e de outras medidas de cronicidade, como
a duração da doença. Esse padrão, ao contrário do observado nos domínios
neurocognitivos tradicionais, sugere que as tarefas de cognição social possam
ter utilidade limitada no desenvolvimento de modelos de estadiamento.
Contudo, esses dados devem ser considerados com cautela porque têm por
base poucos estudos. Além disso, os dados revisados anteriormente não
excluem a presença de um subgrupo de pacientes bipolares, os quais
apresentaram disfunções na cognição social. Como exemplo, no estudo de
Martino e colaboradores (2011), pacientes com antecedente de tentativa de
suicídio apresentaram desempenho mais baixo no paradigma de tomada de
decisão (IGT) do que os pacientes sem o mesmo histórico.
Uma avaliação mais aprofundada do papel da cognição social na
progressão do TB deve se concentrar em estudos longitudinais com
avaliações cognitivas seriais. Essa abordagem esclareceria se as mudanças na
cognição social relatadas entre pacientes bipolares são progressivas ou não.
Deve-se mencionar que as evidências reunidas até o momento não defendem
a noção de um declínio progressivo na cognição social no TB, o que está em
consonância com os achados recentes de nossa equipe que sugerem que o
prejuízo cognitivo pode não ser uma consequência, mas sim um fator de risco
para episódios recorrentes (Martino et al., 2013). Uma abordagem pragmática
sobre a noção de estadiamento sugeriria que os pacientes com pior
desempenho em testes de cognição social poderiam ser colocados entre
aqueles que apresentam um tipo mais grave ou encontram-se no estágio final
do TB. Para finalizar, acrescentamos que o clínico deve ter em mente que o
prejuízo cognitivo como endofenótipo de TB está tradicionalmente associado
a resultados mais desfavoráveis. Contudo, o rumo da associação (causa ou
consequência) ainda deve ser determinado.
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TEMPERAMENTOS AFETIVOS:
ESTÁGIOS LATENTES
POTENCIAIS DOS
TRANSTORNOS BIPOLARES
Gustavo H. Vázquez
Xenia Gonda
INTRODUÇÃO
A fim de poder diagnosticar melhor as doenças psiquiátricas e identificar as
condições que se situam entre as categorias, houve uma mudança no rumo do
conceito de espectro de doença psiquiátrica em geral e dos transtornos
afetivos e bipolares em especial. Essa visão pode ajudar a expandir nosso
entendimento da continuidade de estados patológicos relacionados para o
domínio de apresentações não clínicas e subclínicas, bem como para as
manifestações que, embora fiquem abaixo da definição de doença bipolar,
constituem um risco elevado, ou estado prodrômico, podendo já causar
sofrimento significativo ou aumento do risco de agravamento e
desenvolvimento posterior de formas mais graves da doença, as quais
exigirão atenção profissional e, possivelmente, tratamento específico. Esse
conceito de espectro de doença afetiva e bipolar também significa ampliar o
continuum à saúde mental, além de identificar os indivíduos que carregam o
potencial de futuramente estabelecer a base para o desenvolvimento da
doença, possivelmente com uma origem genética, de personalidade ou
comportamental. Compreender os dois extremos da faixa desse espectro nos
proporciona a oportunidade de realizar pesquisas sobre o transtorno bipolar
(TB) em uma abordagem de continuum em vez de realizá-la sob uma
perspectiva de controle de caso, a qual mais tarde poderia nos levar a ignorar
associações importantes. Portanto, identificar a porção mais saudável, não
afetada e subclínica do espectro bipolar, a qual também pode constituir
estágios latentes da doença, é vital para a compreensão, o tratamento, a
previsão e, possivelmente, a prevenção desse transtorno debilitante.
Akiskal e colaboradores propuseram o conceito do espectro bipolar suave,
o qual inclui diferentes manifestações de hipomania, somados a estados
depressivos, e também expande a desregulação temperamental subjacente que
serve como pano de fundo das manifestações afetivas. Essa abordagem tem o
potencial de contribuir para uma diferenciação mais sofisticada de subtipos
da doença bipolar com a introdução de novas descrições clínicas mais
detalhadas (Akiskal e Mallya, 1987). Posteriormente, além da descrição de
subtipos, o conceito de temperamentos afetivos também foi introduzido com
a finalidade de investigar de forma mais aprofundada o extremo
patologicamente menos afetado do espectro bipolar.
Além do modelo clássico de espectro, o modelo de estadiamento da doen-
ça bipolar também defende uma abordagem de continuum, com a finalidade
de prever a evolução, o prognóstico e os resultados, bem como indicar o
tratamento mais adequado em determinado estágio (Grande et al., 2013). O
estadiamento da doença bipolar se baseia na avaliação clínica e na
funcionalidade, especialmente no intervalo entre episódios maiores.
Atualmente, esse modelo teórico apresenta cinco estágios, compostos por
quatro estágios clínicos e uma fase latente para os indivíduos que manifestam
sintomas afetivos não específicos (Grande et al., 2013). O estágio latente
inclui aqueles indivíduos que podem ser considerados em risco extremamente
elevado de desenvolver a doença bipolar, mas que ainda não apresentaram
sintoma específico, apenas sinais prodrômicos atípicos, incluindo história
familiar positiva, ansiedade, hiperfagia e hipersonia, flutuações sazonais de
humor, labilidade do humor e irritabilidade, retardo psicomotor, além de
traços temperamentais hipertímicos ou ciclotímicos (Balanzá-Martínez et al.,
2008). Visto que os sintomas nesta fase podem não ser específicos, e que o
curso posterior e o resultado da doença podem ser imprevisíveis, é fortemente
controversa a recomendação de farmacoterapia, ainda que ela possa ser útil
no tratamento da sintomatologia sublimiar (Grande et al., 2013).
Embora ainda não existam estudos disponíveis para testar a validade
definitiva do modelo de estadiamento, a descrição do estágio latente (Grande
et al., 2013) muito se assemelha aos estados caracterizados pela presença de
temperamentos afetivos predominantes. Há vários fatores que ligam
temperamentos afetivos à doença afetiva, o que postula a busca de
manifestações de temperamentos afetivos como um possível fator de risco ou
estado precursor para o desenvolvimento de doenças afetivas maiores. Posto
isso, os temperamentos afetivos fariam parte do que Grande e colaboradores
(2013) descrevem como o estágio latente.
VISÃO GERAL DO DESENVOLVIMENTO DO
MODELO DE TEMPERAMENTO AFETIVO
Supostos traços subjacentes aos traços dos TBs representam um paradigma
adequado para conceitualizar a conexão potencial entre transtornos mentais e
atributos temperamentais adaptativos (Akiskal e Akiskal, 2005).
Temperamentos se referem a traços comportamentais estáveis no decorrer do
tempo, com forte reatividade afetiva e que têm sido associados aos
fundamentos biológicos da personalidade, tais como níveis de atividade,
ritmos, humores, cognição e suas variações. Temperamentos afetivos não
apenas poderiam ter um papel relevante na predisposição a transtornos
afetivos maiores, como também representariam a expressão fenotípica mais
prevalente dos genes por trás dos TBs (Akiskal e Akiskal, 1992; Kelsoe,
2003). As origens do conceito moderno de temperamentos afetivos nas
teorias do humor remontam às descrições feitas por Hipócrates (Akiskal,
1996). Mais tarde, o psiquiatra alemão Emil Kraepelin descreveu quatro
disposições afetivas básicas (depressiva, maníaca, ciclotímica e irritável),
com base em sua hipótese temperamental a partir das obras clássicas de
Galeno, que anteriormente elencou quatro disposições básicas do humor, a
saber: melancólico, colérico, fleumático e sanguíneo, e seus desequilíbrios
como a principal origem das diferentes doenças humanas. Kraepelin
considerou esses temperamentos afetivos básicos como as formas subclínicas
de insanidade maníaco-depressiva – atualmente conhecida como os
transtornos afetivos maiores –, a qual podia ser encontrada não apenas em
pacientes doentes mentais, mas também em seus parentes saudáveis
(Kraepelin, 1921). Tanto Kraepelin quanto seu colega alemão Ernst
Kretschmer consideravam que os temperamentos afetivos poderiam predispor
a psicose endógena ou os episódios de humor. Contudo, postulou que a
presença de um temperamento dominante deve ser considerada uma variação
da afetividade normal, a qual potencialmente poderia levar à doença mental.
Ao combinarem esses fundamentos com o uso de ampla observação
clínica e científica moderna e pesquisas de campo, Akiskal e colaboradores
desenvolveram o conceito moderno de temperamentos afetivos para abranger
todo o espectro de perturbações afetivas, desde tipos saudáveis de reatividade
emocional até doenças afetivas maiores. O modelo inclui os quatro tipos
clássicos de temperamento, complementados por um quinto, o temperamento
ansioso. Uma descrição clínica detalhada de cada temperamento e sua
avaliação com um instrumento com validade psicométrica (TEMPS-A)
podem ser encontradas em outras obras (Akiskal e Akiskal, 2005).
Akiskal considera os cinco temperamentos afetivos como espectros que se
prolongam desde a saúde até a patologia, envolvidos em padrões
característicos de reatividade emocional em um extremo e em diferentes tipos
de transtornos afetivos maiores em outro (Akiskal e Akiskal, 2007). Em meio
a esses extremos encontram-se os chamados temperamentos afetivos
predominantes, os quais, expressos de forma acentuada, podem constituir a
manifestação subclínica e subafetiva de doenças afetivas, podendo ser
considerados precursores, ou estados latentes, que podem representar
condições de alto risco, correspondentes a fases latentes de transtornos do
humor.
ASPECTOS CLÍNICOS DOS
TEMPERAMENTOS AFETIVOS
Conforme descrito anteriormente, temperamentos afetivos são
conceitualizados como parte do espectro de transtornos afetivos, uma noção
que encontra amplo respaldo de estudos genéticos, biológicos, familiares e
clínicos. O espectro afetivo descreve um continuum entre ciclotimia, TB tipo
I e TB tipo II (Akiskal et al., 1977; Evans et al., 2008), bem como depressão
subsindrômica, depressão menor, distimia e depressão maior unipolar
(Akiskal et al., 1978; Judd e Akiskal, 2000; Lewinsohn et al., 2003).
Temperamentos afetivos, além de constituírem fases latentes de doença que
prolongam esses espectros em direção aos estados de saúde mental, poderiam
desempenhar um papel patoplástico. Dessa forma, os temperamentos teriam
um papel importante na determinação e modelação do surgimento e da
evolução clínica de transtornos afetivos. Isso incluiria várias características
importantes, como polaridade predominante, expressão sintomática, curso e
consequências em longo prazo, resposta e adesão ao tratamento e resultados
do tratamento (Vázquez e Gonda, 2013). Entretanto, a relação entre
temperamentos e doenças afetivas pode ser muito mais complexa.
Temperamentos afetivos predominantes estão presentes em até 20% da
população geral saudável e variam de 13% na Argentina a 20% na Alemanha
(Vázquez et al., 2012). Temperamentos afetivos mostram uma distribuição
característica de gênero, sendo que temperamentos tanto depressivos quanto
ansiosos são mais comuns no sexo feminino, enquanto a hipertimia é
encontrada com maior frequência no sexo masculino na maioria dos estudos
nacionais de grade escala (Vásquez et al., 2012). A maior prevalência de
temperamentos depressivos e ansiosos entre as mulheres na população geral
está correlacionada à maior prevalência de depressão maior unipolar e
transtornos de ansiedade em mulheres (Kuehner, 2003; Somers et al., 2006),
enquanto a prevalência mais elevada de temperamento hipertímico entre
homens está em consonância com a maior proporção de episódios maníacos
relatados no sexo masculino (Baldassano et al., 2005). Esses achados também
oferecem respaldo à hipótese de que temperamentos afetivos podem ser
formas subclínicas ou precursores de transtornos psiquiátricos maiores, os
quais claramente apresentam uma distribuição de gênero particularmente
diferente (Vázquez et al., 2012).
Segundo estudos diferentes em amostras clínicas, o temperamento
depressivo costuma ser mais prevalente entre pacientes com depressão maior
e hipertímicos, e os temperamentos ciclotímicos compõem uma característica
afetiva específica da doença bipolar. Ademais, alguns estudos relataram que o
temperamento ciclotímico está presente em ambas as apresentações – tipo I e
tipo II – do TB, além do transtorno depressivo recorrente. Além disso, não foi
encontrada diferença na prevalência de pontuações no temperamento irritável
entre esses transtornos afetivos (Gassab et al., 2008). Conforme os estudos
clínicos relatam uma associação mais sutil e complexa entre temperamentos
afetivos e doença afetiva, percebe-se, cada vez mais, que os temperamentos
afetivos se mostram importantes dentro de variações da mesma doença, além
do padrão conhecido entre as doenças. Uma abordagem mais complexa em
relação a detecção e identificação de temperamentos afetivos dentro das
constelações básicas, conforme descrito anteriormente, poderá permitir a
execução de uma classificação mais sofisticada de doença afetiva, prevendo e
determinando subtipos e características (Mazzarini et al., 2009).
Mesmo no caso de depressão maior unipolar, a presença de outros
temperamentos afetivos além do temperamento depressivo tem um papel
fundamental para determinar o quadro clínico, e a presença de outros
temperamentos afetivos em pacientes com episódio depressivo maior pode
ser valiosa na previsão do curso da doença e conversão bipolar. A presença
de temperamento ciclotímico nos casos de depressão maior foi relacionada a
características clínicas atípicas (Perugi et al., 2003). Em pacientes com
depressão maior unipolar recorrente, pontuações mais elevadas de
temperamento ciclotímico também estão associadas aos seguintes fatores:
idade mais jovem de início, quantidade mais elevada de episódios
depressivos anteriores, maior número de características psicóticas e
melancólicas e ideação e tentativas suicidas, as quais são fatores preditores de
bipolaridade em depressão recorrente (Mechri et al., 2011).
O temperamento pode ser um dos principais fatores que influenciam as
características na evolução clínica do TB. De acordo com isso, a quantidade
de episódios foi associada a uma maior pontuação no que diz respeito ao
temperamento depressivo e a uma menor pontuação em pacientes com
temperamento hipertímico. Além disso, o temperamento depressivo foi
associado a uma proporção maior de episódios depressivos; enquanto o
temperamento hipertímico, a episódios maníacos (Henry et al., 1999).
Demonstrou-se também que temperamentos afetivos estão relacionados à
idade de início de manifestação do TB (Oedegaard et al., 2009). O
temperamento depressivo pode prevalecer entre pacientes com TB tipo I com
polaridade depressiva predominante, e o temperamento hipertímico
geralmente está presente em pacientes com TB com polaridade maníaca
predominante (Henry et al., 1999). Os pacientes com TB com temperamento
predominante ciclotímico e hipertímico são significativamente diferentes de
outros grupos em características clínicas e de curso relevantes, incluindo
proporção de gênero, polaridade e quantidade de episódios, hospitalizações,
suicidalidade, transtornos de ansiedade comórbidos e transtornos da
personalidade (Perugi et al., 2012). Além disso, o temperamento hipertímico
tem sido associado a características psicóticas tanto no TB tipo I quanto no
tipo II (Gassab et al., 2008; Mazzarini et al., 2009). No que se refere ao curso
da doença, o temperamento ciclotímico tem sido relacionado a uma
quantidade maior de todos os tipos de episódios bipolares afetivos (Kochman
et al., 2005), e também está associado a um resultado mais desfavorável
(Cassano et al., 1992). Alternâncias maníacas ocorrem com maior frequência
em pacientes bipolares com temperamento hipertímico, enquanto
características psicóticas se manifestam em sujeitos com temperamento
irritável. Comorbidades entre pacientes afetivos com temperamento
ciclotímico são frequentes, e o temperamento irritável está significativamente
associado a um primeiro episódio maníaco da doença (Kesebir et al., 2005a).
Pontuações mais altas de temperamento hipertímico estão associadas a riscos
mais elevados para mania induzida por antidepressivo em pacientes bipolares
depressivos (Henry et al., 2001; Tondo et al., 2013).
Enquanto, no caso do TB tipo I, muitas constelações comportamentais
diferentes podem constar no pano de fundo, o TB tipo II está relacionado
mais especificamente ao temperamento ciclotímico (Hantouche et al., 1998).
O temperamento ciclotímico está presente não apenas na maioria dos
pacientes com TB tipo II, mas também tem um valor preditivo para
conversão bipolar a partir de depressão unipolar (Akiskal et al., 1995;
Kochman et al., 2005). Entre os pacientes com TB tipo I, mas não tipo II,
pontuações de temperamento hipertímico e depressivo revelaram ter uma
correlação negativa. O temperamento hipertímico esteve correlacionado de
forma negativa com a quantidade de episódios depressivos e características
sazonais nos pacientes com transtorno bipolar tipo II (Gassab et al., 2008).
Os temperamentos depressivo, ciclotímico, irritável e ansioso são
significativamente mais frequentes em pacientes afetivos com episódios
mistos, o que indica uma relação entre episódios afetivos mistos e a presença
simultânea de tipos temperamentais opostos (Rottig et al., 2007). A presença
de temperamento depressivo também poderia ajudar a distinguir entre estados
mistos e estados maníacos puros (Hantouche et al., 2001).
FUNDAMENTOS GENÉTICOS E
NEUROQUÍMICOS DE TEMPERAMENTOS
AFETIVOS
Uma característica importante do modelo de estadiamento é a atribuição de
características genéticas, neuroquímicas, neuroanatômicas, neurobiológicas e
neurocognitivas que distinguem os diferentes estágios da doença (Berk et al.,
2007; Kapczinski et al., 2009; Grande et al., 2013). Embora tenhamos
achados limitados para respaldar a associação desses fatores a temperamentos
afetivos, há relatos de alguns resultados positivos, os quais também defendem
os temperamentos afetivos como fases latentes de doença afetiva.
Por definição, os temperamentos possuem uma base genética e biológica
forte (Bouchard, 1994; Cloninger, 1994), o que também parece ser o caso de
temperamentos afetivos (Chiaroni et al., 2005; Evans et al., 2005). Uma
abordagem mais recente do TB conceitualiza o espectro bipolar como um
traço genético quantitativo com uma distribuição contínua, em vez de ser
qualitativo, conforme sugere a abordagem categórica (Evans et al., 2005).
Nessa linha de pensamento, o TB tem maior probabilidade de ser um traço
poligênico que surge como resultado de interações entre fatores ambientais e
genes múltiplos, sendo que cada um, por si só, tem apenas um pequeno efeito
(Evans et al., 2005; Carddoci e Sklar, 2013). Esses genes que predispõem aos
TBs podem provocar fenótipos que se misturam continuamente em
constelações observadas com frequência em populações saudáveis não
clínicas, e podem ser descritos como variações normais de temperamentos
afetivos. Conforme mencionado anteriormente, as doenças afetivas são
reservatórios genéticos para temperamentos e traços adaptativos (Akiskal e
Akiskal, 2007).
Vários estudos demonstraram que parentes saudáveis de probandos
exibem graus mais elevados de desregulação do humor do que controles
normais (Evans et al., 2005; Mendlowicz et al., 2005). Postulou-se também
que esses traços temperamentais podem ter uma base genética em comum
com o TB (Kelsoe, 2003). Estudos genéticos familiares de pacientes com
transtornos afetivos identificaram uma forte agregação de temperamentos
afetivos, principalmente ciclotímicos e, em menor grau, hipertímicos e
ansiosos, entre parentes de primeiro grau saudáveis de pacientes com TB tipo
I, o que oferece respaldo à teoria de que há base genética em temperamentos
afetivos (Chiaroni et al., 2005; Evans et al., 2005, 2008; Kesebir et al.,
2005b; Mendlowicz et al., 2005; Vázquez et al., 2008; Mazzarini et al.,
2009). Esses traços ciclotímicos subafetivos poderiam servir como potenciais
marcadores de vulnerabilidade, oferecendo apoio às formas sublimiares e à
extremidade mais suave do espectro bipolar (Akiskal e Pinto, 1999). Há
argumentos razoáveis de que o temperamento ciclotímico poderia contribuir
para uma definição fenotípica ampla da condição bipolar (Chiaroni et al.,
2005; Kochman et al., 2005) e seria considerado um estágio preliminar ou
latente do TB totalmente manifesto.
A despeito da crescente atenção voltada para os temperamentos afetivos
tanto nas áreas de pesquisa clínica quanto de personalidade, nosso
conhecimento a respeito de sua base genética requer mais investigações. Em
um estudo seminal, Gonda e colaboradores relataram uma associação
significativa entre o alelo s do polimorfismo 5-HTTLPR do gene
transportador de serotonina e os temperamentos afetivos que carregam um
componente depressivo (depressivo, ciclotímico, irritável e ansioso) (Gonda
et al., 2006), a qual não foi confirmada por estudos subsequentes (Kang et al.,
2008; Landaas et al. 2011). A possível correlação entre o alelo 5-HTTLPR e
os temperamentos afetivos não foi surpreendente, pois se revelou que esse
alelo está associado a traços relacionados à ansiedade (Sen et al., 2004;
Homberg e Lesch, 2011) e a traços relacionados com o neuroticismo (Gonda
et al., 2009), bem como a transtornos afetivos unipolares (Clarke et al., 2010)
e bipolares (Levinson, 2006). Acredita-se que o alelo 5-HTTLPR s exerça sua
influência sobre o aparecimento de depressão ao mediar o efeito do estresse
da vida e de eventos de vida adversos (Caspi et al., 2003, 2010; Karg et al.,
2011). Em consonância, a reatividade emocional é uma característica
importante abrangida por temperamentos afetivos. Além disso, um efeito
significativo de interação entre o 5-HTTLPR e o polimorfismo do promotor
do gene receptor de canabinoide 1 (CNR1) foi relatado posteriormente no
caso de temperamento ansioso (Lazary et al., 2009), oferecendo ainda mais
respaldo a uma forte determinação genética de temperamentos afetivos, bem
como à alegação de serem estágios latentes de doença afetiva.
Além da codificação genética para elementos do sistema serotoninérgico,
outros genes monoaminérgicos frequentemente surgem como candidatos
potenciais que contribuem para a determinação de temperamentos. Um
estudo coreano relatou uma associação positiva entre o gene DRD4 e os
temperamentos irritável e ciclotímico em sujeitos saudáveis do sexo
masculino (Kang et al., 2008). Tanto o temperamento irritável quanto o
ciclotímico são classicamente conceitualizados como subtipos
temperamentais mistos, incorporando características tanto depressivas quanto
hipertímicas, simultaneamente no caso do temperamento irritável, e
alternativamente no caso do temperamento ciclotímico (Kraepelin, 1921), de
forma que a associação com o gene DRD4 pode sugerir uma ligação possível
entre esse receptor e os traços hipertímicos, como no estudo de Gonda e
colaboradores (2006), em que o alelo HTTLPR s foi associado ao
componente depressivo dos temperamentos afetivos. O temperamento
depressivo também foi associado de forma significativa ao haplótipo mais
frequente do gene receptor de oxitocina em uma amostra de sujeitos
japoneses saudáveis (Kawamura et al., 2010). Um estudo relatou uma
associação positiva entre temperamento e um locus cromossômico em 18p11
em famílias com TB. Outros picos de ligação com regiões potenciais de
interesse também foram detectados nos cromossomos 3 e 7 (Evans et al.,
2008).
Os poucos estudos restantes voltados para a base genética dos
temperamentos afetivos forneceram achados negativos. Há uma atenção
crescente à associação entre o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)
e os transtornos afetivos, com alguns resultados positivos (Neves-Pereira et
al., 2002; Sklar et al., 2002; Lohoff, 2010). Há resultados semelhantes para o
polimorfismo de glicogênio sintase quinase-3 β (GSK3 β) rs6782799 (Zhang
et al., 2010) e o polimorfismo rs2267665 do gene PPARD (receptor delta
ativado por proliferador de peroxissomo) no caminho de sinalização Wnt, o
qual também pode estar implicado na fisiopatologia de transtornos afetivos
(Zandi et al., 2008). Contudo, um estudo recente não encontrou associação
entre esses polimorfismos e os temperamentos afetivos em uma população
saudável (Tsutumi et al., 2011). Deve-se observar que esse estudo envolveu
uma pequena amostra de sujeitos japoneses e deve-se ter em conta que as
associações genéticas são específicas para cada etnia, e também que a
distribuição de pontuações de temperamento afetivo no Japão é
acentuadamente diferente da distribuição em outros países, com pontuações
em geral muito mais baixas (Matsumoto et al., 2005).
As evidências descritas anteriormente indicam que pode haver uma
heterogeneidade genética comum na base de temperamentos afetivos e nas
manifestações e síndromes de diferentes doenças afetivas maiores. Portanto,
o esboço dos correlatos genéticos de temperamentos afetivos ajudaria a
compreender a contribuição genética e, assim, a fundação etiopatogênica dos
transtornos afetivos. Contudo, selecionar genes candidatos apenas por meio
da extrapolação a partir de polimorfismos sabidamente associados a
transtornos afetivos ofereceu resultados mistos, possivelmente porque tanto a
base genética quanto a expressão fenotípica dos temperamentos afetivos estão
presentes de uma forma mais diluída entre amostras saudáveis (Akiskal e
Akiskal, 2005).
A associação potencial entre temperamentos afetivos e função
neurotransmissora e estruturas neuroanatômicas também gerou poucos
estudos até o momento. Em um estudo com pacientes portadores de
transtornos do humor maiores, perfis predominantemente de temperamento
depressivo, caracterizados por pontuações elevadas de temperamento
depressivo, ciclotímico, ansioso e irritável, bem como por pontuação baixa de
temperamento hipertímico, revelaram estar associados a diferentes padrões de
hiperintensidades de substância branca no cérebro, o que indica uma relação
positiva entre alguns subtipos de temperamento afetivo e alterações
específicas em regiões cerebrais subcorticais (Serafini et al., 2011).
Em outra série recente de artigos, relatou-se uma associação entre
temperamentos afetivos e data de nascimento com padrões característicos
(Rihmer et al., 2011). Curiosamente, esse padrão de associação corresponde
ao padrão sazonal de nascimento já relatado no caso de pacientes bipolares
dos tipos I e II em uma pequena amostra clínica (Rihmer, 1980). A estação
do ano em que ocorre o nascimento é um marcador importante, além de uma
variável identificadora para vários fatores ambientais que variam com as
estações e estão ativos durante o momento da concepção, da gestação ou do
nascimento (Chotai et al., 2002). Não se sabe ainda quais dos possíveis
fatores variáveis exercem efeito, nem durante qual período de importância,
todavia uma associação com a estação do ano em que ocorre o nascimento
também foi relatada em caso de diversas doenças somáticas e
neuropsiquiátricas, bem como para traços psicológicos saudáveis (Rihmer et
al., 2011). Uma explicação provável é que a estação em que ocorre o
nascimento exerce influência por meio do estímulo do neurodesenvolvimento
de neurotransmissões monoaminérgicas (Chotai et al., 2006).
Comprovou-se que vários biomarcadores estão associados à progressão do
TB, mas não à fase latente. Por isso, acredita-se que polimorfismos que
conferem maior suscetibilidade para doenças bipolares podem ser
importantes como biomarcadores que sinalizam essa fase (Kapczinski et al.,
2009). Contudo, mudanças bioquímicas associadas às características clínicas
da fase latente incluem sintomas de humor e ansiedade, além de desregulação
temperamental, podendo ser significativos já nesse estágio inicial.
O construto teórico de temperamentos afetivos foi desenvolvido a partir de
uma combinação de conceitos antigos com observações científicas e clínicas
modernas. Temperamentos afetivos abrangem o domínio total de reatividade
emocional desde a patologia afetiva até a saúde. Acredita-se que os
temperamentos afetivos surjam a partir de bases genéticas e neuroquímicas,
as quais foram desenvolvidas e preservadas ao longo da evolução devido a
vantagens evolutivas e sociais. Temperamentos afetivos podem constituir a
manifestação subclínica de doenças afetivas maiores. Nesse sentido,
temperamentos afetivos podem ser considerados um estado precursor, ou a
fase latente, para o desenvolvimento de transtornos do humor.
Além disso, temperamentos afetivos não são apenas fatores de risco ou
precursores de transtornos afetivos, mas também têm um papel patoplástico
importante, podendo constituir ferramenta valiosa para prever o surgimento
de uma doença afetiva em uma população saudável de alto risco, ou potencial
conversão de transtorno unipolar para TBs entre pacientes com transtornos do
humor, bem como para um diagnóstico mais sofisticado de transtornos
afetivos, especialmente de subtipos da doença bipolar, e para prever o curso
da doença, a resposta terapêutica, a adesão ao tratamento, o prognóstico e os
resultados, incluindo suicídio. Já na população saudável, temperamentos
afetivos podem ser considerados uma base importante da personalidade. O
aprofundamento dos estudos sobre temperamentos afetivos e suas bases
neuroanatômicas, bioquímicas e genéticas nos ajudaria a compreender os
mecanismos internos por trás da afetividade humana.
A ideia de um modelo teórico unificado que inclua temperamentos
afetivos como manifestações de estágios iniciais do TB pode auxiliar a
estabelecer uma ligação entre as ideias desenvolvidas por Akiskal (1996) e
aquelas promovidas por Berk e colaboradores (2007) e Kapczinski e
colaboradores (2009). Um modelo unificado foi proposto a partir do uso do
conceito de carga alostática e prejuízos acumulativos no desenvolvimento ao
longo do tempo com a progressão da doença bipolar (Kapczinski et al.,
2008). Contudo, o conceito de estágio latente sugerido por Kapczinski e
colaboradores (2009) merece mais estudos, tanto em termos de características
biológicas quanto de características fenotípicas. Uma caracterização mais
precisa da fase latente do TB seria um passo importante para a detecção
precoce, intervenção e, talvez, prevenção da doença. Um estudo detalhado
dos temperamentos afetivos como precursores dos transtornos afetivos pode
contribuir com insights importantes para o modelo de estadiamento em
termos de novas pesquisas e uso clínico do conceito.
RECONHECIMENTO
Xenia Gonda recebeu a Janos Bolyai Research Fellowship da Hungarian
Academy of Sciences.
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NEUROIMAGEM E PROGRESSÃO
DA DOENÇA
Benicio N. Frey
Luciano Minuzzi
Bartholomeus C. M. Haarman
Roberto B. Sassi
INTRODUÇÃO
O estadiamento é amplamente utilizado em diversas áreas da medicina, como
oncologia e cardiologia, devido a sua utilidade em orientar a escolha de
tratamento e/ou prognóstico. Conforme analisado em capítulos anteriores, o
conceito de estadiamento foi aplicado ao transtorno bipolar (TB) conduzido
principalmente por pesquisas clínicas neurocognitivas sobre biomarcadores
periféricos. Pesquisas com neuroimagens acerca da progressão da doença
ainda são limitadas, principalmente devido à ausência de pesquisas com
imagens de longo prazo e longitudinais. Contudo, estudos com a prole em
risco mais elevado de desenvolvimento de TB, TB pediátrico (TBP), TB
adulto e TB em idosos podem esclarecer quais áreas/circuitos cerebrais
podem ser mais relevantes para a progressão do transtorno. Aqui, analisamos
de forma crítica os estudos com neuroimagens estruturais e funcionais no TB,
com enfoque nas alterações nos circuitos cerebrais que podem estar
associadas ao curso do transtorno.
CRIANÇAS EM RISCO DE
DESENVOLVIMENTO DE TRANSTORNO
BIPOLAR
Existem desafios clínicos significativos no diagnóstico de TB em amostras
pediátricas. Frequentemente, uma apresentação prodrômica de sintomas não
específicos como perturbações do sono, ansiedade ou irritabilidade pode
anteceder o surgimento de mania em muitos anos, atrasando o diagnóstico
correto e o tratamento adequado (Duffy et al., 2010). Além disso, o clínico
pode facilmente superestimar o risco de TBP se considerar apenas esses
sintomas pouco definidos, o que leva a um aumento artificial em sua
prevalência (Moreno et al., 2007). Entre todos os fatores de risco potenciais
para o desenvolvimento do TB, a história familiar parecer ser um dos mais
importantes, podendo ser utilizada com sucesso para aumentar a precisão do
diagnóstico (Jenkins et al., 2011). Contudo, apesar de uma história familiar
de TB em um parente de primeiro grau aumentar drasticamente o risco de o
indivíduo desenvolver o transtorno (Rasic et al., 2013), a maioria das crianças
com esse fator de risco não desenvolverá a doença (Birmaher et al., 2009).
Estudos longitudinais com a prole de pais com TB demonstraram que apenas
a apresentação clínica não pode prever efetivamente quais crianças com
ansiedade ou depressão unipolar terão um episódio maníaco ou não (Mesman
et al., 2013). Portanto, tem havido interesse renovado por encontrar
marcadores potenciais que possam discriminar com exatidão quais crianças
devem ser classificadas como estando no estágio prodrômico da doença.
Estudos utilizando neuroimagens realizados ao longo dos últimos anos
começaram a investigar essa questão. Conforme abordado mais adiante neste
capítulo, há evidências convincentes de que o TB esteja associado a
alterações funcionais e estruturais específicas em estruturas encefálicas
envolvidas na expressão e regulação das emoções. Estudos que examinaram
crianças não afetadas que correm risco elevado de desenvolver TB,
geralmente definido por terem um pai ou outro parente de primeiro grau com
a doença, encontraram diferenças no volume da substância cinzenta (VSC) no
córtex cingulado anterior, estriado ventral, giro frontomedial, giro pré-central,
córtex insular e giro orbitomedial (Matsuo et al., 2012; Nery et al., 2013).
Contudo, nenhuma diferença foi encontrada no volume de outras estruturas
geralmente associadas à regulação das emoções, como os volumes
hipocampal, talâmico, caudado e cingulado subgenual (Hajek et al., 2009,
2010; Karchemskiy et al., 2011). O volume das amígdalas, por sua vez,
parece estar reduzido entre jovens em risco elevado que tiveram sintomas de
humor e, por fim, desenvolveram TB em um estudo único (Bechdolf et al.,
2012). Portanto, na ausência de estudos longitudinais, com a exceção do
volume das amígdalas, os volumes de outras regiões encefálicas dificilmente
serão úteis como endofenótipos morfológicos para risco de TB entre jovens
que correm risco familiar do transtorno, a menos que consideremos seu
estado sintomático versus seu estado não sintomático.
Quanto ao funcionamento cerebral, há evidências de diferenças
significativas entre jovens não afetados que correm risco elevado de
desenvolverem TB e controles saudáveis. Comprovou-se ativação frontal
reduzida e ativação exagerada da amígdala durante o processamento facial
em jovens em risco, semelhante à observada entre jovens com diagnóstico de
TB (Olsavsky et al., 2012; Roberts et al., 2013). As amígdalas compõem uma
área de interesse crítica devido a sua relevância no processamento emocional
e seu papel bastante conhecido em outras formas de psicopatologia. A
hiperatividade das amígdalas também é observada em transtornos de
ansiedade, por exemplo (Beesdo et al., 2009). Ademais, a ansiedade parece
ser um fator de risco para desenvolver TB entre crianças com história familiar
da doença (Duffy et al., 2013). Logo, o funcionamento das amígdalas pode
ser um candidato promissor a marcador de neuroimagens do estadiamento
prodrômico. Atualmente, a ausência de estudos longitudinais que mapeiem as
correlações entre a hiperatividade das amígdalas, os sintomas de ansiedade e
o inevitável episódio maníaco inicial entre crianças em risco limita a utilidade
desse marcador.
Há também evidências de que a substância branca como um todo passa por
processos anormais de desenvolvimento em crianças que correm alto risco de
desenvolver TB (Sprooten et al., 2011). Dados de imagens por tensor de
difusão (DTI) sugerem que o corpo caloso e os tratos associativos temporais
podem mostrar padrões opostos em mudanças relacionadas à idade em
anisotropia fracionada (AF), uma medida da integridade da substância
branca, na prole saudável de pais bipolares e controles saudáveis (Versace et
al., 2010). De fato, uma metanálise composta por 27 estudos de imagens
estruturais e por 10 estudos de imagens funcionais revelou correlações
significativas entre o risco genético de TB e anormalidades na substância
branca (Fusar-Poli et al., 2012), as quais foram sugeridas também por outras
linhas de evidências (Mahon et al., 2010). Contudo, hiperintensidades na
substância branca (HSB) – ou seja, pequenas lesões não específicas na
substância branca associadas a etiologias múltiplas, como doença
cardiovascular e desmielinizantes – não diferem entre jovens em risco
elevado de desenvolvimento de TB e controles (Gunde et al., 2011). Portanto,
não está claro se são anormalidades disseminadas ou localizadas na
substância branca que estão associadas a risco familiar elevado de TB.
Estudos longitudinais com medidas tanto abrangentes quanto específicas da
integridade da substância branca são necessários para determinar se esses
achados terão valor suficiente a ponto de serem úteis para determinar o
estadiamento da doença em casos prodrômicos.
TRANSTORNO BIPOLAR PEDIÁTRICO
Até o momento, a maioria dos estudos com neuroimagem de jovens pacientes
com diagnóstico confirmado de TB tende a encontrar anormalidades em
paralelo às encontradas em adultos mais velhos. De modo geral, a disfunção
frontolímbico-estriatal parece ser um achado comum tanto em jovens como
em adultos afetados (Blond et al., 2012). Ao se usar paradigmas que
envolvem o processamento de emoções faciais, vários estudos confirmaram a
hiperativação das amígdalas e a hipoativação pré-frontal em jovens afetados
quando comparados a controles saudáveis (Chang et al., 2004; Rich et al.,
2006; Brotman et al., 2010, 2013; Schneider et al., 2012). Embora haja
pouquíssimos estudos que comparam diretamente a doença bipolar de início
precoce com a doença bipolar de início tardio, um estudo importante
comparou o grau de hiperatividade das amígdalas em casos de TBP e TB
adulto, o qual revelou que os casos de TBP mostraram um padrão de
hiperatividade das amígdalas em uma faixa mais ampla de emoções faciais
(Kim et al., 2012) em comparação com os pacientes mais velhos com TB.
Esse foi um estudo transversal, portanto, ainda se espera um estudo
longitudinal a fim de confirmar os aspectos de desenvolvimento do
funcionamento das amígdalas no TB.
Todavia, estudos longitudinais foram conduzidos visando mensurar o
volume das amígdalas. Há evidências significativas de redução no volume
das amígdalas no TBP em geral confirmadas por duas metanálises (Pfeifer et
al., 2008; Hajek et al., 2009). Contudo, estudos longitudinais sobre o volume
das amígdalas forneceram resultados conflitantes (Schneider et al., 2012),
embora estudos mais recentes sugiram que o volume das amígdalas se reduz
com o decorrer do tempo (Geller et al., 2009; Bitter et al., 2011). Ademais,
parece haver uma correlação inversa entre o funcionamento e o volume das
amígdalas, ou seja, a hiperativação das amígdalas está associada a volumes
menores (Kalmar et al., 2009), o que sugere que uma possível perda de
neurônios inibidores dentro das amígdalas poderia explicar tanto seu volume
progressivamente menor quanto o aumento da ativação após estímulos
emocionais (Schneider et al., 2012). Apesar disso, esses dados, juntamente
com a resposta exagerada das amígdalas a emoções faciais encontrada em
jovens que correm risco elevado de desenvolvimento de TB (embora
apresentem volume normal), destacam as amígdalas como uma estrutura
potencialmente chave no estadiamento da doença. Novos estudos terão que
avaliar se outros paradigmas de imagens de ressonância magnética (RM)
capazes de ativar de forma diferente as amígdalas permitirão que entendamos
seu papel nos estágios prodrômico, inicial e final da doença.
Um componente importante da bibliografia sobre imagens no TBP
envolve a comparação entre jovens com TB estreitamente definido – tipo I ou
tipo II – e “desregulação grave do humor” (DGH) – irritabilidade crônica não
episódica. O fato de a DGH representar ou não uma manifestação pediátrica
de TB tem sido continuamente discutido na literatura (Biederman et al.,
2000). De modo geral, tanto TBP quanto DGH apresentam uma classificação
anormal das expressões faciais de emoção (Rich et al., 2008) e ativação
exagerada das amígdalas a emoções faciais (Thomas et al., 2013), mas com
diferenças pré-frontais na atividade neural subjacente que faz a mediação
desses déficits (Brotman et al., 2010; Thomas et al., 2013a, b).
Não causa espanto que anormalidades na substância branca também
tenham sido encontradas em diversas regiões em casos de TBP, incluindo
joelho, tronco e esplênio do corpo caloso, corona radiada e comissura anterior
(Saxena et al., 2012; Lagopoulos et al., 2013). Contudo, na ausência de
estudos longitudinais, não é possível ligar esses achados ao estadiamento ou à
progressão da doença.
TRANSTORNO BIPOLAR ADULTO
Volume da substância cinzenta

Uma série de estudos de RM aplicou, repetidamente, a aquisição de imagens
de RM na investigação de mudanças no volume da substância cinzenta (VSC)
no decorrer do tempo no TB. Tem sido observada uma redução no VSC no
córtex pré-frontal dorsolateral (CPFdl) de forma consistente ao longo do
curso de TB (Lisy et al., 2011). Esses dados são compatíveis com três estudos
prospectivos que encontraram uma redução significativa no nucleus
accumbens (NAc) em sujeitos com TB (Kalmar et al., 2009). Destaca-se o
fato de que existem evidências de que o lítio pode aumentar o VSC no NAc,
especificamente no NAc subgenual, o que torna essa área encefálica uma
interessante candidata para investigação da progressão da doença e resposta
ao tratamento no TB (Lyoo et al., 2007).
Ao contrário do volume reduzido das amígdalas observado no TBP, a
maioria dos estudos longitudinais em pacientes adultos e idosos com TB não
mostrou alterações no volume das amígdalas ao longo do tempo (Moorhead
et al., 2007; Bitter et al., 2011; Delaloye et al., 2011).
De forma bastante semelhante aos resultados do NAc subgenual, é
possível que a estabilidade do volume das amígdalas em bipolares adultos e
idosos possa estar associada aos efeitos do tratamento. Estudos longitudinais
voltados para as alterações no volume hipocampal forneceram resultados
inconsistentes. Embora estudos tenham encontrado uma redução no giro
hipocampal esquerdo e no hipocampo esquerdo ao longo do tempo
(Moorhead et al., 2007), outros estudos encontraram resultados opostos
(Delaloye et al., 2011; Lisy et al., 2011). Novamente, as diferenças no
tratamento podem explicar algumas dessas discrepâncias, já que há
evidências de que o lítio pode aumentar o volume hipocampal (Yucel et al.,
2007).
Hiperintensidades na substância branca
As hiperintensidades na substância branca (HSB) são áreas de alta intensi-
dade no encéfalo humano observadas em imagens de RM enfatizadas em T2.
As HSB podem ser classificadas conforme sua localização anatômica: na
substância branca profunda (HSB profundas) ou adjacente aos ventrículos
laterais (HSB periventriculares). A fisiopatologia das HSB tem sido associada
a anormalidades vasculares localizadas como áreas isquêmicas, infartos e
espaços perivasculares aumentados (Braffman et al., 1988; van Swieten et al.,
1991; Chimowitz et al., 1992; Fazekas et al., 1993; Manolio et al., 1994),
bem como a processos neurodegenerativos como desmielinização, perda de
axônios e necrose (Thomas et al., 2002, 2003).
Embora as HSB tenham sido encontradas em indivíduos idosos saudáveis,
alguns estudos relataram uma associação entre hiperintensidades e déficits
cognitivos no envelhecimento saudável (de Groot et al., 2001, 2002).
Dupont e colaboradores (1987) relataram, pela primeira vez, a associação
entre as HSB e o TB. O estudo foi composto por 14 pacientes bipolares e oito
controles saudáveis (média de idade de 38 ± 8 e 41 ± 9 anos,
respectivamente), e as HSB foram associadas à quantidade de
hospitalizações. Depois desse primeiro relato, vários estudos comprovaram a
associação entre hiperintensidades e TB, um dos achados de imagens mais
replicados em transtornos do humor. Embora nem todos os estudos tenham
encontrado HSB mais elevadas em pacientes bipolares quando comparados a
controles, três metanálises examinaram a prevalência de HSB e TB e
confirmaram uma associação positiva. As razões de probabilidade, as quais
incluíram hiperintensidades profundas, perivasculares e subcorticais da
substância cinzenta, foram de 2,9 (Altshuler et al., 1995), 3,29 (Videbech,
1997) e 2,5 (Beyer et al., 2009). Outro achado importante nas metanálises foi
a heterogeneidade significativa das hiperintensidades de um estudo para o
outro. Essa variabilidade pode ser explicada pela inclusão de populações
heterogêneas em diferentes estudos, bem como por diferenças nos
procedimentos de RM e em técnicas de análise. Destaca-se que não foram
encontradas diferenças de gênero nas HSB no TB (Aylward et al., 1994;
Persaud et al., 1997; McDonald et al., 1999; Krabbendam et al., 2000; Ahn et
al., 2004).
As HSB têm sido fortemente associadas ao envelhecimento (de Leeuw et
al., 2001; Sachdev et al., 2007; Wen et al., 2009), apesar dos resultados
conflitantes em estudos que apresentam a associação entre hiperintensidades
e idade em pacientes bipolares. Alguns estudos não encontraram correlação
entre HSB e idade na população bipolar (Figiel et al., 1991; Strakowski et al.,
1993; Dupont, 1995; McDonald et al., 1999; Krabbendam et al, 2000).
Contudo, três estudos revelaram que a associação entre hiperintensidades e
idade foi mais elevada em pacientes bipolares mais velhos quando
comparados a controles saudáveis (Aylward et al., 1994; Altshuler et al.,
1995; Moore et al., 2001). McDonald e colaboradores (1999) recrutaram
quatro grupos para um estudo: pacientes bipolares com idade inferior a 50
anos e superior a 50 anos, e controles saudáveis com idade inferior a 50 anos
e superior a 50 anos. Com esse formato, encontraram uma associação entre
HSB periventriculares e idade, mas não com o diagnóstico. Todavia,
Silverstone e colaboradores (2004) descobriram que apenas HSB profundas
eram atribuíveis ao efeito de idade, e não foram encontradas diferenças em
HSB periventriculares. Uma possível explicação para a discrepância na
associação entre HSB e idade pode estar relacionada a um risco mais elevado
de eventos cardiovasculares na população bipolar (McIntyre et al., 2012).
McDonald e colaboradores (1999) descobriram que sujeitos bipolares
apresentavam mais fatores de risco cardiovascular do que controles
saudáveis, entretanto sujeitos bipolares não eram estatisticamente diferentes
entre os grupos. O mesmo estudo não apontou uma correlação entre a
presença de HSB e fatores de risco cardiovascular.
Poucos estudos se concentraram na presença de HSB e progressão do TB.
Alguns estudos revelaram uma associação entre HSB e a quantidade de
hospitalizações psiquiátricas (Dupont et al., 1987, 1990; Dupont, 1995;
McDonald et al., 1999). Em contrapartida, Altshuler e colaboradores (1995)
não encontraram a mesma correlação em sua amostra composta por 29
pacientes com TB tipo I e 26 pacientes com TB tipo II. Nenhuma correlação
entre HSB e história de episódios psicóticos foi encontrada em três estudos
(Dupont et al., 1990; Figiel et al., 1991; Altshuler et al., 1995). Contudo, mais
tarde, McDonald e colaboradores (1999) descobriram, em um grupo
composto por 70 indivíduos bipolares (38 com idade inferior a 50 anos e 32
com idade superior a 50 anos) que os pacientes mais velhos apresentavam
mais HSB e eram mais propensos a estarem psicóticos durante a admissão
psiquiátrica. Apenas um estudo encontrou uma associação entre HSB e
história de tentativas de suicídio (Pompili et al., 2007). Além disso, somente
um estudo preliminar composto por 16 pacientes analisou a associação entre
duração da doença e HSB em pacientes bipolares, mas nenhuma correlação
foi encontrada (Kato et al., 2000). Resultados conflitantes foram relatados
sobre aumento das HSB, resistência e resposta ao tratamento (Moore et al.,
2001; Silverstone et al., 2003). Concluiu-se que, embora o aumento nas HSB
seja um dos achados mais consistentes na pesquisa envolvendo imagens
encefálicas em TB, não está claro até o momento se ou como essas
anormalidades se relacionam com a progressão da doença.
Tratos da substância branca: imagem por tensor de

difusão
A imagem por tensor de difusão (DTI) é uma técnica de geração de imagens
que mapeia a dispersão de moléculas de água em tecidos biológicos. A
técnica se baseia no fato de que as moléculas de água se movem igualmente
em todas as direções no espaço (difusão isotrópica), mas quando a água é
restrita por barreiras físicas (p. ex., na extensão do axônio), as moléculas se
movem mais na extensão do eixo longo da fibra do que do eixo perpendicular
(difusão anisotrópica). A AF exprime o grau de anisotropia, seu valor é 0
quando a difusão é igual em todas as direções (p. ex., no líquido
cerebrospinal) e próximo a 1 quando a difusão é apenas em uma direção. A
AF foi considerada como um marcador da integridade da substância branca.
Redução na AF foi descrita em tecidos com inflamação, edema, gliose e
também no processo de desmielinização (Xekardaki et al., 2011).
Oito estudos utilizaram uma análise de região de interesse (ROI) para
obter valores de AF a partir de tratos de substância branca em pacientes
bipolares. Valores reduzidos de AF (indicadores de integridade anormal
localizada na substância branca) quando comparados a controles saudáveis
foram relatados na substância branca frontal (Adler et al., 2004b, 2006), na
substância branca occipital (Macritchie et al., 2010), no corpo caloso (Wang
et al., 2008a), na cápsula interna e no fascículo frontoccipital (Haznedar et
al., 2005). Apenas dois estudos mostraram valores maiores de AF na
substância branca frontal anterior (Haznedar et al., 2005) e no corpo caloso
(Yurgelun-Todd et al., 2007).
Estudos que utilizaram análises baseadas em voxels mostraram padrões e
distribuições de AF diferentes nos tratos de substância branca em pacientes
bipolares. Recentemente, duas metanálises utilizaram a estimativa de
probabilidade anatômica baseada em voxels no cérebro inteiro (Turkeltaub et
al., 2002) para obter a localização da probabilidade de distribuição dos
resultados com base em voxels da literatura (Vederine et al., 2011; Nortje et
al., 2013). Vederine e colaboradores (2011) incluíram 11 estudos de DTI com
base em voxels com um total de 314 pacientes bipolares e 300 controles
saudáveis. A análise da estimativa de probabilidade anatômica baseada em
voxels identificou duas regiões de substância branca de baixa AF em
pacientes bipolares quando comparados a controles saudáveis. Os
agrupamentos foram localizados na substância branca próxima ao giro para-
hipocampal direito e no córtex cingulado anterior direito. Os autores
identificaram quatro tratos de substância branca cruzando o giro para-
hipocampal: (1) o fascículo longitudinal superior, (2) o fascículo
frontoccipital inferior, (3) o fascículo longitudinal inferior e (4) as radiações
talâmicas posteriores; e três tratos de substância branca que cruzam o córtex
cingulado anterior: (1) o uncinado, (2) o fascículo frontoccipital inferior e (3)
o fórceps menor do corpo caloso. Esses tratos da substância branca foram
envolvidos na identificação de emoções faciais e processamento emocional.
Nortje e colaboradores (2013) incluíram 15 estudos de DTI com base em
voxels com um total de 390 pacientes bipolares e 354 controles saudáveis. A
análise da estimativa de probabilidade anatômica identificou três regiões da
substância branca de baixa AF em pacientes bipolares: a substância branca
temporoparietal direita, o giro cingulado esquerdo e o cingulado anterior
esquerdo. Os tratos da substância branca conectados a essas regiões são o
fascículo longitudinal inferior, o fascículo frontoccipital inferior, o cíngulo
médio e posterior e a radiação talâmica anterior. Descreveu-se também o
envolvimento desses tratos da substância branca na regulação emocional.
Dois estudos examinaram a associação da duração da doença e os valores
de difusão nos tratos de substância branca em pacientes bipolares em
comparação a controles saudáveis. Uma duração mais prolongada da doença
foi relacionada à baixa AF em várias regiões encefálicas de pacientes
bipolares (Versace et al., 2008; Zanetti et al., 2009). A idade esteve
correlacionada de forma negativa com os valores da AF em diferentes regiões
da substância branca em pacientes bipolares, mas não em indivíduos
saudáveis (Versace et al., 2008). Apenas um estudo comparou pacientes
deprimidos com pacientes bipolares eutímicos. Zanetti e colaboradores
(2009) relataram que pacientes deprimidos apresentaram valores da AF
menores em comparação a pacientes eutímicos. Em resumo, estudos
transversais sugerem que anormalidades nos tratos da substância branca
podem estar associadas à progressão do TB. Embora sejam aguardados
estudos longitudinais a fim de confirmar tal associação, esses resultados são
compatíveis com a noção de que inflamação e outros processos neurotóxicos
podem afetar a bainha da substância branca no TB.
Ressonância magnética funcional no estado de

repouso
A ressonância magnética funcional (RMf) é uma técnica de imagem não
invasiva que mede a atividade cerebral ao detectar mudanças localizadas no
fluxo sanguíneo. A RMf no estado de repouso estuda a função do cérebro na
ausência de uma tarefa específica (“repouso”). Anand e colaboradores (2009)
estudaram 11 pacientes bipolares utilizando a análise de ROI da RMf no
estado de repouso. Eles encontraram redução na conectividade corticolímbica
(entre o córtex cingulado anterior pré-genual [CCApg] e o tálamo
dorsomedial, entre o CCApg e a amígdala, e entre o tálamo e o
pálido/estriado) em pacientes bipolares em comparação a controles saudáveis.
Chepenik e colaboradores (2010) estudaram 15 pacientes bipolares
clinicamente heterogêneos. Eles encontraram aumento da correlação entre o
córtex pré-frontal ventral (CPFv) e o hemisfério direito, e uma redução na
correlação entre o CPFv esquerdo (CPFve) e as regiões dorsofrontal e
parietal. Ongür e colaboradores (2010) estudaram 17 pacientes com TB tipo
I. Eles encontraram redução na conectividade no córtex pré-frontal medial
(CPFm) e um recrutamento anormal do córtex parietal com rede em modo
padrão (DMN, Default Mode Network), que foi correlacionado a pontuações
de mania. Chai e colaboradores (2011) estudaram 14 pacientes com TB tipo
I. Eles encontraram correlações positivas entre o CPFm e a ínsula esquerda,
entre CPFm e CPFve e amígdala esquerda em pacientes com mania.
Anticevic e colaboradores (2013) estudaram uma amostra de grandes
proporções com 68 pacientes com TB tipo I eutímicos. Eles encontraram
aumento da conectividade entre o CPFm e a amígdala em pacientes
eutímicos. Meda e colaboradores (2012) estudaram 64 pacientes bipolares
psicóticos e os compararam com 52 parentes de primeiro grau não afetados e
com 118 controles saudáveis. Eles encontraram aumento da conectividade
entre as regiões mesoparalímbica e frontotemporal/paralímbica em pacientes
bipolares.
Os estudos que se concentraram nas alterações na DMN no TB e na
progressão da doença ainda são limitados. Chai e colaboradores (2011)
encontraram uma correlação positiva entre a conectividade de CPFm e CPFdl
e idade de início do TB. No que se refere a sintomatologia e gravidade, uma
redução na conectividade entre o CPFdl e a amígdala foi encontrada em
pacientes eutímicos com história de psicose quando comparados a pacientes
sem história de psicose e controles saudáveis (Anticevic et al., 2013). Em
suma, ainda é cedo para avaliar a utilidade de RMf no estado de repouso para
estadiamento/progressão do TB.
Ressonância magnética funcional baseada em

tarefas
Apenas três estudos trataram do funcionamento de atenção sustentada no TB.
Pacientes bipolares eutímicos demonstraram menos ativação no giro
frontomedial esquerdo e maior ativação nas regiões do CPFv, da amígdala
esquerda e para-hipocampal durante a tarefa de atenção sustentada
(Strakowski et al., 2004). Pacientes maníacos demonstraram menos ativação
no estriado esquerdo, no tálamo esquerdo e no giro frontal esquerdo (GFE)
bilateral, além de ativação embotada no córtex pré-frontal ventrolateral
(CPFvl) e no CPFdl (Fleck et al., 2010; Strakowski et al., 2011).
O funcionamento da memória de trabalho foi amplamente investigado no
TB utilizando-se RMf. Pacientes bipolares eutímicos mostraram
consistentemente menos ativação no CPFdl direito (Monks et al., 2004;
Lagopoulos et al., 2007; Hamilton et al., 2009; Glahn et al., 2010; Townsend
et al., 2010), no córtex cingulado (Adler et al., 2004a; Monks et al., 2004;
Lagopoulos et al., 2007) e no hipocampo/para-hipocampo (Lagopoulos et al.,
2007; Glahn et al., 2010) durante tarefas de memória de trabalho. Apesar
desses resultados consistentes, três estudos não conseguiram demonstrar
redução do CPFdl durante tarefa de memória em pacientes eutímicos (Adler
et al., 2004a; Frangou et al., 2008; Gruber et al., 2010). Ao contrário da
redução na ativação no CPFdl, pacientes bipolares eutímicos apresentaram
maior ativação em regiões temporais durante tarefas de memória de trabalho
(Adler et al., 2004a; Lagopoulos et al., 2007; Townsend et al., 2010). Apenas
um dos estudos com RMf examinou a memória de trabalho em pacientes com
mania. Ele demonstrou uma redução importante de ativação no CPFdl e no
córtex parietal direito em comparação a controles saudáveis (Townsend et al.,
2010). Compatível com mania, pacientes com depressão bipolar também
mostraram redução na ativação no CPFdl direito e no córtex parietal direito
durante tarefas de memória de trabalho (Townsend et al., 2010).
Tarefas de interferência cognitiva (p. ex., tarefas de Stroop) evocaram uma
ativação robusta do NAc e do CPFdl na população saudável (Minzenberg et
al., 2009). Pacientes bipolares eutímicos apresentaram, de forma consistente,
menor ativação no CPFv em comparação a controles saudáveis durante a
tarefa de Stroop (Blumberg et al., 2003; Strakowski et al., 2005; Kronhaus et
al., 2006; Lagopoulos e Malhi, 2007). Pacientes eutímicos também exibiram
menos ativação no CPFdl (Kronhaus et al., 2006; Lagopoulos e Malhi, 2007)
durante a tarefa de Stroop. Contudo, esse achado não foi replicado em outros
três estudos (Blumberg et al., 2003; Malhi et al., 2005; Strakowski et al.,
2005). Em contrapartida, um único estudo encontrou aumento da ativação no
CPFdl em pacientes eutímicos quando comparados a controles durante tarefas
de interferência cognitiva (Gruber et al., 2004). Até o momento, apenas um
estudo examinou a ativação cerebral durante tarefas de interferência cognitiva
em mania. Blumberg e colaboradores (2003) analisaram 36 pacientes
bipolares e encontraram menor ativação no CPFv bilateral durante mania em
comparação a controles saudáveis. Compatível com mania, pacientes com
depressão bipolar também demonstraram redução na ativação no CPFve
(Blumberg et al., 2003) durante a tarefa de Stroop. Nos pacientes bipolares
deprimidos, tarefas de interferência cognitiva também evocaram aumento na
ativação do córtex orbitofrontal (COF) esquerdo (Blumberg et al., 2003) e
menor ativação no cingulado posterior e no córtex occipital (Marchand et al.,
2007b) em comparação a controles.
Tarefas de inibição de resposta (p. ex., tarefas agir/não agir) evocaram
principalmente a ativação do córtex frontal inferior (CFI) em controles
saudáveis (Horn et al., 2003). Sujeitos bipolares eutímicos demonstraram
menor ativação no estriado bilateral (Kaladjian et al., 2009) e no córtex
frontal esquerdo durante tarefas agir/não agir (Kaladjian et al., 2009) em
comparação a controles que utilizaram tarefas de inibição de resposta.
Pacientes bipolares durante mania mostraram, de forma consistente, redução
na ativação do CFI ao responderem a tarefas de inibição (Elliott et al., 2004;
Altshuler et al., 2005a; Mazzola-Pomietto et al., 2009). Tarefas agir/não agir
durante mania também apontaram menor ativação no putame bilateral
(Kaladjian et al., 2009) e no tálamo bilateral (Strakowski et al., 2008). Em
pacientes bipolares deprimidos, tarefas de inibição de resposta evocaram
aumento na ativação no córtex motor/sensorial (Caligiuri et al., 2003;
Marchand et al., 2007a) em comparação a controles. Curiosamente, ao
contrário de mania, pacientes bipolares deprimidos mostraram aumento na
ativação no estriado bilateral e no NAc (Marchand et al., 2007a) durante as
tarefas agir/não agir motoras.
Tarefas de regulação emocional em indivíduos saudáveis evocaram
ativação do COF, o qual é responsável por integrar e regular a intensidade
das respostas emocionais com outras estruturas límbicas, e também pela
ativação das amígdalas e do córtex insular (Hariri et al., 2000). Sujeitos
bipolares eutímicos demonstraram resultados conflitantes quanto à função do
COF durante as tarefas de regulação emocional. Menor ativação no COF
esquerdo durante eutimia foi identificada em três estudos (Malhi et al., 2005;
Lagopoulos e Malhi, 2007; Jogia et al., 2008), e dois estudos relataram
aumento na ativação no COF direito (Robinson et al., 2008; Chen et al.,
2010) em pacientes eutímicos em comparação a controles saudáveis.
Pacientes bipolares eutímicos também mostraram resultados conflitantes no
que se refere à ativação das amígdalas durante tarefas de regulação
emocional. Um grupo de seis estudos não encontrou diferenças na ativação
das amígdalas durante eutimia (Malhi et al., 2007; Hassel et al., 2008, 2009;
Robinson et al., 2008; Almeida et al., 2009a, b), e três estudos encontraram
aumento da ativação na amígdala direita (Lagopoulos e Malhi, 2007; Chen et
al., 2010; Surguladze et al., 2010). Pacientes bipolares durante mania
consistentemente mostraram menor ativação do COF durante processamento
emocional e tarefas de regulação emocional (Yurgelun-Todd et al., 2000;
Rubinsztein et al., 2001; Elliott et al., 2004; Malhi et al., 2004; Altshuler et
al., 2005a; Killgore et al., 2008). Compatível com as ativações do COF em
mania, outro achado sólido foi o aumento da ativação na amígdala esquerda
em resposta a tarefas emocionais (Yurgelun-Todd et al., 2000; Altshuler et
al., 2005b; Chen et al., 2006; Bermpohl et al., 2009). Ao contrário dos
achados em mania, os pacientes bipolares depressivos mostraram resultados
heterogêneos em resposta a tarefas de regulação emocional. Um aumento da
ativação da amígdala esquerda em resposta a emoções faciais em comparação
a controles saudáveis foi apontado em dois estudos (Lawrence et al., 2004;
Almeida et al., 2010). Em outro estudo de pacientes bipolares em resposta a
emoções faciais, houve menor ativação no COF bilateral e no CPFdl,
aumento da ativação no CPFm e nenhuma diferença na ativação das
amígdalas em comparação a indivíduos saudáveis (Altshuler et al., 2008).
Chen e colaboradores (2006) descobriram que pacientes bipolares deprimidos
mostravam superativação das regiões frontoestriatal-talâmicas em resposta a
rostos com expressão de medo. Inversamente, Malhi e colaboradores (2004)
encontraram aumento da ativação no tálamo direito, no estriado, no
hipotálamo e nas amígdalas em resposta à tarefa de regulação emocional em
pacientes bipolares deprimidos.
Até o momento, sabemos que nenhum estudo utilizando RMf examinou a
associação de funções cognitivas e emocionais à progressão/gravidade do
TB. Estudos neuropsicológicos sugerem que pacientes bipolares eutímicos
exibem disfunção cognitiva em tarefas executivas frontais em comparação a
sujeitos saudáveis, o que indica que essas disfunções neurocognitivas possam
representar um traço em vez de um estado (Goswami et al., 2006). Estudos
longitudinais com RMf ainda são necessários para compreender melhor a
fisiopatologia e a progressão do TB.
Neuroimagens da ativação da micróglia

O conceito de um sistema de resposta inflamatória (SRI) ativado em trans-
tornos do humor foi descrito pela primeira vez por Maes na “teoria de células
T e monócitos dos transtornos do humor” (Maes et al., 1995). A ativação do
SRI foi considerada um desequilíbrio nos processos reguladores
imunológicos. No TB, essa teoria é reforçada por concentrações alteradas de
bioensaios periféricos relacionados ao sistema imune, por exemplo: níveis
elevados de citocina (Modabbernia et al., 2013); expressão aberrante de
genes pró-inflamatórios nos monócitos periféricos (Padmos et al., 2008);
aumento na proteína C reativa (PCR) (Dickerson et al., 2007; Cunha et al.,
2008; Becking et al., 2013); e alterações na rota da quinurenina (Myint et al.,
2007).
Acredita-se que a ativação do SRI corresponda à neuroinflamação, a qual
se reflete de forma histopatológica em um aumento da micróglia ativada
(Beumer et al., 2012; Sterz et al., 2013). Micróglia são os macrófagos
imunoativos residentes no cérebro. Eles limpam o cérebro, absorvem restos
celulares, patógenos e outros materiais estranhos, apresentam antígenos e
liberam compostos citotóxicos em circunstâncias inflamatórias (Gehrmann et
al., 1995). Contudo, eles não desempenham apenas um papel na defesa
imunológica do sistema nervoso central (SNC). Estudos com modelos
animais demonstraram que a micróglia também tem um papel ativo no
desenvolvimento do cérebro e na homeostase (Nimmerjahn et al., 2005). A
micróglia dirige o desenvolvimento de sinapses maduras durante a
embriogênese, desbasta sinapses após o nascimento (Schafer et al., 2012),
regula a neurogênese e induz apoptose quando necessário (Sierra et al., 2010;
Beurner et al., 2012).
Nos seres humanos, a ativação da micróglia pode ser visualizada por meio
de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com os radiofármacos [11C]-
PBR28 e [11C]- (R) -PK11195. Esses radiofármacos se ligam à proteína
translocadora (TSPO), um receptor que é suprarregulado nas mitocôndrias de
células microgliais ativadas (Doorduin et al., 2008). Em vários transtornos
psiquiátricos e neurodegenerativos, a PET com [11C]- (R) -PK11195 e com
[11C]-PBR28 foi utilizada com sucesso para obter imagens de
neuroinflamação (Banati, 2002; Van Berckel et al., 2008; Doorduin et al.,
2009; Folkersma et al., 2011; Kreisl et al., 2013).
Um estudo recente com imagens PET revelou aumento no potencial de
ligação de [11C]- (R) -PK11195 no hipocampo direito de pacientes com TB
tipo I predominantemente eutímicos e uma tendência no hipocampo esquerdo
(Haarman et al., 2014a, b). Esse achado de imagens moleculares in vivo é
consistente com estudos anteriores que sugeriram um aumento na micróglia
ativada no TB, com maiores níveis de interleucina (IL-)1 β no líquido
cerebrospinal (Söderlund et al., 2011) e aumento na expressão em genes pró-
apoptóticos e maior dano oxidativo a ácidos nucleicos no encéfalo post-
mortem no TB (Benes et al., 2006; Che et al., 2010; Rao et al., 2010).
Ao analisar achados de imagens encefálicas no TB, é tentador especular
quais disfunções na micróglia e nas interações entre micróglia e neurônios
podem estar associadas às perturbações estruturais e funcionais descritas
neste capítulo. Estudos recentes tentaram investigar a associação entre o
sistema imune e a estrutura/função cerebral no TB. Um estudo revelou uma
correlação negativa entre a PCR sérica altamente sensível e o volume cortical
orbitofrontal em indivíduos com TB tipo I (Chung et al., 2013). Em outro
estudo, a IL-10 sérica esteve correlacionada à disponibilidade do
transportador de serotonina no tálamo de pacientes com TB tipo I (Hsu et al.,
2014). Um estudo realizado com sujeitos com transtorno do humor revelou
que a expressão de RNAm de vários genes inflamatórios esteve
correlacionada com a ativação das amígdalas, do córtex pré-frontal
ventromedial (CPFvm) e do hipocampo ao se contrapor expressões faciais de
tristeza e de alegria, e também com a espessura do NAc subgenual esquerdo e
do volume hipocampal e caudado (Savitz et al., 2013). Estudos longitudinais
e estudos que incluem a prole afetada e não afetada de sujeitos com TB são
necessários para compreender o papel da micróglia na fisiopatologia e na
progressão do TB.
Embora haja um entusiasmo considerável quanto ao uso de neuroimagens
para a compreensão da progressão e o estadiamento no TB, a literatura
disponível é amplamente limitada pela escassez de estudos longitudinais. Os
achados sobre volume e funcionamento anormais das amígdalas entre sujeitos
de alto risco e com TBP mostram que essa área cerebral pode ser um
marcador potencial em imagens para os primeiros estágios do TB, todavia,
devido à natureza transversal da maioria dos estudos, não é possível
determinar sua associação a risco, resiliência e progressão da doença.
Contudo, essas pesquisas fornecem uma base para estudos longitudinais
futuros.
Estudos prospectivos encontraram uma redução no VSC no CPFdl e em
subáreas do NAc, bem como um aumento no VSC no CPFvl com o decorrer
do tempo. Essas regiões cerebrais também surgem como candidatas
potenciais a objeto de estudo para futuras pesquisas com neuroimagens para o
estadiamento e a progressão do TB. Vale mencionar aqui que estudos
prospectivos que avaliam o hipocampo e as amígdalas no TB em adultos
podem ter sofrido distorções devido aos efeitos do tratamento. Entretanto, é
possível postular que a perda de VSC no CPFdl e NAc pode ser mais
proeminente, podendo ser observada apesar do efeito de medicamentos.
O aumento das HSB foi o achado em neuroimagens mais consistente no
TB. Diferenças nas HSB entre sujeitos bipolares e controles compatibilizados
foram observadas principalmente em adultos e idosos, mas não em TBP ou
prole de bipolares, o que pode sugerir que a presença de HSB possa estar
associada à progressão do TB. Embora alguns estudos tenham sugerido uma
associação entre a presença de HSB e a progressão da doença (p. ex.,
quantidade de hospitalizações, sintomas psicóticos e episódios de humor),
aguardam-se estudos longitudinais para confirmar essa hipótese. Considerou-
se que AF é um marcador valioso da integridade in vivo da substância branca.
Estudos com neuroimagens em pacientes bipolares com técnica DTI
demonstraram baixos valores de AF em regiões da substância branca
relacionadas ao processamento emocional e à regulação emocional. Os
poucos estudos que investigaram a associação entre valores da AF na
substância branca com o curso da doença mostraram evidências preliminares
de uma associação positiva entre a perda localizada da integridade da
substância branca e maior duração da doença e episódios de humor.
Resultados da RMf no estado de repouso em pacientes bipolares revelaram
conectividade corticofrontal anormal, especialmente com regiões límbicas.
Esse achado é consistente com estudos com RMf relacionados a tarefas que
mostram padrões anormais de ativação envolvendo o circuito frontolímbico,
o qual pode estar correlacionado à fase da doença e/ou a estados de humor.
Contudo, a utilidade da RMf para estadiamento/progressão da doença ainda
não é clara e exige mais dados longitudinais.
Evidências recentes de ativação da micróglia no SNC e nas células
periféricas tornam ainda mais forte a hipótese de que processos inflamatórios
estão subjacentes a anormalidades estruturais e funcionais no TB (Stertz et
al., 2013). Contudo, esses estudos exigem replicação, e o papel da ativação da
micróglia em relação à progressão do TB permanece indefinido.
Em conclusão, vários métodos de obtenção de imagens cerebrais foram
utilizados para revelar a estrutura neurobiológica do TB. A maior parte dos
dados até o momento convergiu para um modelo de anormalidades
corticolímbicas frontais no TB. Novos estudos devem tentar identificar
exatamente quan do esse circuito se torna anormal no TB e quais são os
processos de adaptação cerebral bem-sucedidos e malsucedidos que se
seguem ao longo do curso dessa doença devastadora.
TENDÊNCIAS FUTURAS
Estudos longitudinais que acompanham crianças em risco e pacientes com
TB pediátrico até a idade adulta podem auxiliar na compreensão de por que
alterações cerebrais estão relacionadas à emergência do fenótipo bipolar e
quais estão relacionadas à progressão da doença.
Mudanças anatômicas como as HSB e a redução do volume do CPF podem
ajudar a identificar casos de TB em estágio final.
Disfunção das amígdalas, tratos anormais da substância branca e ativação da
micróglia parecem ter uma função importante na patologia do TB. Estudos
longitudinais envolvendo diferentes modalidades de tratamento são
necessários para avaliar se essas estruturas podem ser utilizadas como
biomarcadores de estadiamento, prognóstico ou resposta ao tratamento.
Estudos longitudinais em longo prazo com image, anatômicos, com RMf e
moleculares são os próximos passos críticos para a compreensão da
fisiopatologia e da progressão de doença no TB.
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BIOMARCADORES DA
TRANSTORNO BIPOLAR
Aroldo A. Dargél
Marion Leboyer
INTRODUÇÃO
Um biomarcador é um indicador de processos biológicos, patogênicos ou de
respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica, que pode ser medido
de forma precisa e reproduzível (Biomarkers Definitions Working Group,
2001). Na medicina, os biomarcadores são utilizados para respaldar a
presença de uma doença específica (biomarcador diagnóstico), para
monitorar a progressão da doença (biomarcadores prognósticos), para medir
as intervenções terapêuticas (biomarcadores de tratamento) e para prever o
início de uma doença futura (biomarcadores preditivos) (Biomarkers
Definitions Working Group, 2001). O desenvolvimento de biomarcadores é
um processo multifásico, no qual as melhorias na assistência clínica são
avaliadas em estágios posteriores. Em oncologia, por exemplo, essas fases
foram descritas como: (1) pré-clínica; (2) validação de ensaio em populações
independentes; (3) capacidade do biomarcador de detectar doença pré-clínica;
(4) avaliação de efeitos sobre o manejo do paciente e os resultados; (5)
eficácia do biomarcador em termos de custo (Pepe et al., 2001). Em
psiquiatria, no entanto, ainda não há biomarcadores com utilidade clínica
estabelecida para doenças mentais, como o transtorno bipolar (TB).
Hoje, o diagnóstico de TB se baseia fundamentalmente em entrevistas com
pacientes e questionários de autorrelato, os quais não apresentam
objetividade nem validação biológica (Frey et al., 2013). Com uma
prevalência mundial estimada em 2,4% (Merikangas et al., 2011), o TB está
associado a uma ampla gama de efeitos malignos sobre a saúde e sobre o
funcionamento do paciente, e encontra-se entre as 20 principais causas de
incapacidade em todo o mundo (OMS, 2008). Crescentes evidências mostram
que a frequência de recorrência sintomática (i.e., episódios de humor) tem
impacto negativo sobre a progressão da doença, com prejuízos cognitivos e
funcionais acentuados, menor resposta a tratamentos farmacológicos e
psicológicos e índices mais elevados de comorbidades médicas, como
doenças cardiometabólicas e neurológicas (Post et al., 2012). Além disso,
mecanismos epigenéticos, que são mediados pelo ambiente, podem interagir
com mecanismos genéticos, os quais mediam o início precoce e/ou um curso
mais grave da doença (Schmitt et al., 2014).
A neuroprogressão foi definida como um processo de reprogramação do
cérebro que ocorre com a progressão do TB (Berk et al., 2011). O resultado
final dessas mudanças neuroprogressivas envolve lesão nos tecidos,
mudanças estruturais e sequelas funcionais, que são o substrato neural da
regulação do humor; elas têm a capacidade de aumentar o risco de novas
recorrências e de reduzir o potencial de resposta ao tratamento (Kapczinski et
al., 2008; Berk et al., 2011). A neuroprogressão é um processo dinâmico e
multifatorial que inclui rotas biológicas envolvidas em processos de
inflamação, estresse oxidativo e neuroproteção (Fries et al., 2012).
Análises anteriores fornecem uma perspectiva detalhada quanto ao estado
atual de biomarcadores em TB (Frey et al., 2013; Pfaffenseller et al., 2013).
Portanto, o objetivo deste capítulo é resumir a literatura existente que trata da
relevância dos biomarcadores periféricos como neurotrofinas, estresse
oxidativo e marcadores pró-inflamatórios na progressão do TB. Além disso,
esboçamos algumas perspectivas futuras por meio das quais os
biomarcadores periféricos podem contribuir para uma melhor compreensão
da fisiopatologia do TB e para a elaboração de novas estratégias terapêuticas.
BIOMARCADORES PERIFÉRICOS NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Fatores neurotróficos
As neurotrofinas são proteínas fundamentais para o desenvolvimento, a
plasticidade e a conectividade neuronais (Lang et al., 2007; Klein et al.,
2011). Evidências crescentes demonstram que pacientes com TB têm níveis
sanguíneos anormais de fatores neurotróficos, como fator neurotrófico
derivado do cérebro (BDNF) (Post, 2007; Lin, 2009), neurotrofina-3 (NT-3),
neurotrofina-4/5 (NT-4/5), fator neurotrófico derivado das células gliais
(GDNF) e fator de crescimento neural (NGF) (Berk et al., 2011; Post et al.,
2012).
O BDNF é uma neurotrofina amplamente distribuída no sistema nervoso
que atua como um regulador fundamental do crescimento neuronal e da
atividade/plasticidade sináptica (Lang et al., 2007; Klein et al., 2011).
Estudos pré-clínicos relataram correlações entre os níveis séricos de BDNF e
a expressão de BDNF em áreas corticais e hipocampais (Lang et al., 2007;
Schmidt e Duman, 2010), as quais estão implicadas na regulação do humor e
da emoção (Post, 2007; Lin, 2009; Schmidt e Duman, 2010). Perifericamente,
o BDNF é expresso em níveis relativamente altos em células endoteliais
vasculares, linfócitos e músculo liso (Schmidt e Duman, 2010). O
polimorfismo val66met do BDNF, associado à baixa função desse fator, foi
relacionado a alterações morfométricas e metabólicas no córtex pré-frontal no
TB (Frey et al., 2007; Matsuo et al., 2009) e também ao início precoce da
doença (Geller et al., 2004; Tang et al., 2008).
Vários estudos mostraram que os níveis de BDNF em circulação eram -
significativamente menores durante mania ou depressão (Cunha et al., 2006;
Vieira et al., 2007; Oliveira et al., 2009; Grande et al., 2010). Pandey e
colaboradores (2008) encontraram níveis reduzidos de BDNF derivado de
linfócitos de RNA mensageiro (RNAm) e também de proteína de BDNF em
plaquetas de crianças e adolescentes maníacos livres de drogas e fármacos em
comparação a controles. Recentemente, duas metanálises demonstraram que
pacientes com TB apresentavam níveis séricos/plasmáticos menores de
BDNF em comparação a sujeitos saudáveis, sobretudo durante episódios
maníacos ou depressivos (Li, 2009; Fernandes et al., 2011). Fernandes e
colaboradores (2011), em uma análise de metarregressão (n =548 pacientes
com TB; n =565 controles), encontraram níveis menores de BDNF, com
grandes tamanhos de efeito (TE) para depressão (TE -0,97) e mania (TE
-0,81) em comparação a controles (Fernandes et al., 2011). Contudo, os
níveis de BDNF entre pacientes eutímicos com TB em comparação a sujeitos
de controle não foram significativos, apresentando pequena magnitude (TE
-0,20). Houve uma variabilidade substancial nos resultados na fase eutímica,
e tanto idade quanto duração da doença influenciaram significativamente essa
variabilidade (Fernandes et al., 2011). Destaca-se que níveis reduzidos de
BDNF foram relatados em pacientes eutímicos em estágios finais de TB
(Kauer-Sant’Anna et al., 2009; Barbosa et al., 2012). De fato, a associação
entre níveis mais baixos de BDNF periférico com idade, duração da doença
(Yatham et al., 2009) e estágio final de TB (Kauer-Sant’Anna et al., 2009)
contribui para a hipótese de TB como uma doença neuroprogressiva (Berk et
al., 2011; Fries et al., 2012).
Outros fatores neurotróficos também foram estudados no TB. O NGF foi a
primeira neurotrofina a ser descoberta, em 1951, por Rita Levi-Montalicini.-
Recentemente, um estudo sobre TB relatou uma correlação negativa entre a
gravidade de episódios maníacos e os níveis de NGF (Barbosa et al., 2011). -
Verificou-se aumento nos níveis de NT-3, que compartilha rotas de
transdução com o BDNF, em pacientes bipolares durante mania e depressão
em comparação a pacientes eutímicos e controles saudáveis (Walz et al.,
2007; Fernandes et al., 2010; Kapczinski et al., 2011). Um estudo encontrou
aumento nos níveis de NT-4/5 em circulação no TB, mas nenhuma diferença
entre as fases de humor (Walz et al., 2009). Sob estresse, astrócitos/células
microgliais aumentam a produção de GDNF para evitar perda neuronal
(Miller, 2011). Níveis anormais de GDNF foram encontrados nas diferentes
fases de humor no TB (Rosa et al., 2006; Takebayashi et al., 2006; Zhang et
al., 2010). Além disso, níveis plasmáticos maiores do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF) foram detectados durante episódios depressivos
maiores ou maníacos em pacientes com transtornos do humor (Lee e Kim,
2012). Outros estudos indicaram que o VEGF pode ser um dos moduladores
do efeito terapêutico de estabilizadores do humor (Sugawara et al., 2010;
Gupta et al., 2012). Tomados em conjunto, esses achados reforçam a
possibilidade de que a alteração nos níveis de neurotrofinas pode ser uma
resposta compensatória para restaurar a neurogênese decorrente da toxicidade
potencial de episódios de humor. Contudo, são necessários mais estudos a
fim de investigar a aplicabilidade dos fatores neurotróficos como marcadores
da progressão da doença no TB, em particular, para identificar indivíduos nos
primeiros estágios da doença, a fim de facilitar a intervenção adiantada e,
potencialmente, reduzir a carga alostática na fase inicial (Kapczinski et al.,
2008).
Biomarcadores inflamatórios
Cada vez mais evidências mostram que os mecanismos inflamatórios podem
ter um papel crucial na fisiopatologia do TB (Leboyer et al., 2012),
especialmente por meio de sua regulação da transmissão/plasticidade
sináptica e sobrevivência neuronal (Dantzer et al., 2008; Yirmiya e Goshen,
2011).
Em pacientes bipolares, disfunções imunológicas foram relacionadas à
gravidade e à quantidade de episódios de humor (Tsai et al., 2011; Ortiz--
Dominguez et al., 2007; Brietzke et al., 2009; Magalhães et al., 2012a), a
efeitos de medicamentos (Boufidou et al., 2004; Knijiff et al., 2007) e à
progressão da doença (Berk et al., 2011; Pfaffenseller et al., 2013).
Vários estudos relataram aumento nos níveis periféricos de citocinas pró-
inflamatórias, incluindo interleucinas (IL-2, IL-4, IL-6 e IL-1) e fator de
necrose tumoral alfa (TNF- α) durante mania (O’Brien et al., 2006; Kim et
al., 2007; Ortiz-Dominguez et al., 2007; Brietzke et al., 2009; Barbosa et al.,
2011, 2012; Hope et al., 2011) e depressão (O’Brien et al., 2006; Ortiz-
Dominguez et al., 2007). Evidências convincentes demonstraram níveis
maiores de receptores solúveis de TNF (sTNF-R1 e sTNF-R2) e de IL-2 (sIL-
2) em pacientes maníacos em comparação a pacientes eutímicos e controles
(Barbosa et al., 2011, 2012; Hope et al., 2011; Cetin et al., 2012; Tsai et al.,
2012). Além disso, níveis maiores de sTNF-R1 e de sTNF-R2 foram
correlacionados positivamente com a idade do paciente e a duração do TB
(Barbosa et al., 2011, 2012), e indivíduos bipolares com níveis maiores de
TNF-R1 apresentaram funcionamento pobre em idade adulta avançada (Hope
et al., 2013). Níveis maiores preexistentes de IL-1 β e de IL-1Ra podem
prever vulnerabilidade a novos episódios de humor (Ortiz-Dominguez et al.,
2007). Ademais, um estudo recente demonstrou que marcadores de
neuroinflamação são significativamente maiores no córtex frontal post-
mortem de pacientes bipolares (Rao et al., 2010). Especificamente, esse
estudo encontrou uma ativação importante da cascada de receptor IL-1 (Rao
et al., 2010), a qual está envolvida em vários processos de inflamação
regulatórios (Buttner et al., 2007). A IL-10 exerce um papel central na
resposta imunológica por meio da infrarregulação de citocinas pró-
inflamatórias, incluindo TNF- α, IL-1 β e IL-6. Níveis elevados de IL-10
foram demonstrados em pacientes bipolares em remissão após episódios
maníacos (Boufidou et al., 2004; Remlinger-Molenda et al., 2012) ou
depressivos (Barbosa et al., 2012), enquanto outros relatos não encontraram
diferenças significativas nos níveis de IL-10 (Remlinger-Molenda et al.,
2012). Os níveis de IL-10 parecem reduzir substancialmente desde os
estágios iniciais até os estágios finais do TB (Kauer-Sant’Anna et al., 2009).
Portanto, o efeito cumulativo de episódios de humor sucessivos e a duração
da doença parecem influenciar os níveis de citocinas pró-inflamatórias, as
quais atuam como mediadores fundamentais tanto na inflamação central
quanto na periférica, podendo contribuir para a neuroprogressão no TB.
Vale mencionar que TNF- α, IL-1 β e, particularmente, IL-6 são os
principais indutores de proteínas de fase aguda, incluindo a proteína C reativa
(PCR) (Gabay e Kushner, 1999). A PCR é um marcador de inflamação
sistêmica inferior, além de um fator de risco estabelecido para doença
cardiovascular (DCV). Em uma metanálise recente (incluindo 11 estudos;
1.618 indivíduos) para estimar a magnitude da associação entre os níveis de
PCR e TB, encontramos uma elevação significativa nos níveis de PCR em
pacientes bipolares em comparação a sujeitos de controle, com um tamanho
de efeito moderado (TE=0,39) (IC de 95%, 0,24-0,55; P <0,0001) (Dargél et
al., 2014). Na análise de subgrupo por fases de humor, descobrimos que
pacientes maníacos tiveram níveis de PCR significativamente mais elevados
do que sujeitos de controle com um grande TE (0,74) (IC de 95%, 0,44-1,02;
P <0,001) (Dargél et al., 2014). Um estudo de acompanhamento com duração
de dois anos demonstrou que níveis aumentados de PCR foram um
importante fator de risco para o início de sintomas maníacos em homens
deprimidos (Becking et al., 2013). Outro estudo relatou uma associação entre
gravidade dos sintomas maníacos e PCR de alta sensibilidade, além de uma
associação negativa entre os níveis proteicos de IL-6 e BNDF séricos em
adolescentes com TB (Goldstein et al., 2011). Um estado pró-inflamatório
parece estar relacionado com sintomas maníacos, o que acrescenta a noção de
que a PCR possa ser um marcador de estado no TB. Embora os mecanismos
explanatórios para essa relação ainda não estejam claros, um possível
mecanismo pode estar ligado à perturbação do sono, frequente em mania
(Harvey, 2008). Sabe-se que pacientes bipolares estão associados a níveis
elevados de citocinas e PCR (Mullington et al., 2009). Na mesma metanálise,
diferenças nos níveis de PCR entre pacientes eutímicos em comparação a
controles foram de modo significativo mais elevadas, ainda que com pequena
magnitude (Dargél et al., 2014), o que sugere que possa haver um
componente inflamatório em pacientes bipolares que não estão agudamente
doentes. Esses resultados metanalíticos reforçam evidências que mostram que
a ativação da resposta inflamatória persiste após a remissão (Mullington et
al., 2009), o que, por sua vez, sugere a PCR como um marcador potencial de
traço em TB (Dargél et al., 2014). Contudo, é importante ter em mente que
muitos estudos incluídos nessa análise de subgrupo utilizaram critérios
diferentes para caracterizar as diversas fases de humor do TB, o que fez
surgir a noção de que alguns pacientes bipolares categorizados como
eutímicos apresentavam sintomas residuais (subsindrômicos), os quais
também poderiam influenciar os níveis de PCR (Dargél et al., 2014). A carga
de episódios agudos parece contribuir para a mortalidade causada por DCV
entre indivíduos com TB (Fiedorowicz et al., 2009). Evidências convincentes
mostram que a PCR é um previsor independente de DCV (Emerging Risk
Factors Collaboration et al., 2010), principal causa de mortalidade em
pacientes com TB (Kupfer, 2005). A medição dos níveis de PCR está
associada a outros parâmetros geralmente utilizados na prática clínica, como
pressão sanguínea, circunferência da cintura e níveis de lipídeos e de glicose,
podendo ser um biomarcador útil em pacientes bipolares em risco de DCV,
bem como em indivíduos que, salvo isto, são saudáveis, mas sofrem de TB.
Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Suprarrenal
O eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS) é o principal sistema
implicado na resposta a estresse físico ou psicológico (Teixeira et al., 2013). -
Diversos parâmetros de função HHS, como níveis de cortisol, teste de
supressão com dexametasona (DST) e a combinação de
dexametasona/hormônio liberador de corticotrofina (DEX/CRH), estiveram
relacionados à gravidade dos sintomas de humor. Em depressão, por
exemplo, os níveis séricos de cortisol medidos após 1 mg noturno de DST
estiveram relacionados à gravidade da doença e, acredita-se, discriminaram a
gravidade da depressão (Maes et al., 1986). Estudos demonstraram aumento
na atividade do eixo HHS e nos níveis basais de cortisol durante episódios
depressivos ou maníacos em pacientes bipolares (Maes et al., 1986; Schmider
et al., 1995; Watson et al., 2004), e também propensão a aumento de níveis
de cortisol em reposta ao teste DEX/CRH durante eutimia (Maes et al., 1986;
Watson et al., 2004). Medições da função HHS, que reflete a gravidade de
um estado específico de doença, podem ser supostos biomarcadores de
progressão da doença no TB.
Biomarcadores de estresse oxidativo

O cérebro é suscetível a danos por estresse oxidativo devido ao elevado
consumo de oxigênio – e, consequentemente, à geração de radicais livres – e
a sua baixa capacidade antioxidante (Olmez e Ozyurt, 2012). Um
desequilíbrio entre mecanismos oxidantes/antioxidantes contribui para a
acumulação de espécies oxidativas, as quais reagem com componentes
celulares como proteínas, lipídeos, mitocôndrias e ácido nucleico,
contribuindo para a degradação neuronal e para a disfunção na neurogênese
(Andreazza et al., 2007; Zhang e Yao, 2013). Os mecanismos de lesão
oxidativa foram relatados em diversas condições, incluindo envelhecimento
(Poulose e Raju, 2014), câncer, doenças cardiovasculares e
neurodegenerativas (Friese et al., 2014). No TB, foram relatadas alterações
significativas em enzimas antioxidantes, peroxidação de lipídeos e níveis de
óxido nítrico (ON) (Andreazza et al., 2008). Parâmetros alterados de estresse
oxidativo e defesas antioxidantes ativadas foram associados a diferentes fases
de humor em TB e/ou à quantidade de episódios maníacos (Savas et al.,
2006).
Demonstrou-se que os níveis de ON aumentam durante episódios agudos
de mania (Savas et al., 2002) e de depressão (Selek et al., 2008), bem como
em pacientes bipolares eutímicos (Savas et al., 2006). Atividade alterada da
superóxido dismutase (SOD) em eritrócitos, uma enzima antioxidante, é
outro achado importante em pacientes bipolares. Muitos estudos
demonstraram uma elevação significativa na concentração de SOD em
pacientes bipolares maníacos e deprimidos em comparação a pacientes
eutímicos ou controles (Andreazza et al., 2007; Kunz et al., 2008). Em
contrapartida, outros estudos relataram níveis reduzidos de SOD em todas as
fases de humor do TB (Ranjekar et al., 2003; Gegerlioglu et al., 2007; Selek
et al., 2008) e nenhuma diferença significativa na atividade da SOD entre
pacientes bipolares e controles (Raffa et al., 2012). Apesar da redução dos
níveis de ON após o tratamento de pacientes com TB, a atividade da SOD
permaneceu elevada (Selek et al., 2008). O aumento da atividade da SOD
pode ser um mecanismo antioxidante de defesa contra o aumento dos níveis
de ON no TB. Além disso, atividade elevada da SOD em episódios de humor
pode refletir um estresse oxidativo celular anterior ou servir como um
mecanismo compensatório, sugerindo que a SOD possa estar envolvida na
neuroprogressão no TB. Aumento da atividade da catalase (CAT) sérica,
outra enzima antioxidante, foi encontrado em pacientes maníacos (Andreazza
et al., 2007), incluindo aqueles sem uso de medicamento (Vieira et al., 2007),
com uma redução da atividade durante a eutimia (Ranjekar et al., 2003;
Andreazza et al., 2007). Apesar dos níveis normais de glutationa peroxidase
observados durante episódios de mania (Andreazza et al., 2007), um aumento
da proporção entre oxidantes e antioxidantes (SOD/GPx + catalase) foi
encontrado em pacientes bipolares maníacos e depressivos em comparação a
pacientes eutímicos e controles (Andreazza et al., 2007). Várias condições
relacionadas ao envelhecimento (p. ex., maior adiposidade visceral,
inflamação, níveis anormais de glicose/lipídeos) foram associadas a dano
oxidativo a lipídeos (Poulose e Raju, 2014), o qual pode ser avaliado com a
medição dos níveis séricos/plasmáticos de substâncias reativas ao ácido
tiobarbitúrico (TBARS). Níveis elevados de TBARS foram relatados em
todas as fases de humor do TB (Andreazza et al., 2007; Kunz et al., 2008),
embora Kunz e colaboradores (2008) tenham demonstrado que apenas
pacientes maníacos apresentaram níveis significativamente elevados de
TBARS em comparação a outros grupos de pacientes (deprimidos, eutímicos
ou esquizofrênicos) (Kunz et al., 2008). Magalhães e colaboradores (2012)
descobriram uma associação entre episódio maníaco atual e concentrações
anormais de conteúdo de proteína carbonil (PCC), que é uma medida de
danos oxidativos à proteína (Magalhães et al., 2012b). Níveis mais elevados
de PCC foram associados a apoptose e necrose celular e também a resultados
clínicos adversos (p. ex., câncer colorretal) (Poulose e Raju, 2014). Ademais,
estresse oxidativo também pode levar a dano de DNA em pacientes bipolares,
principalmente naqueles com episódios graves de humor (Andreazza et al.,
2007, 2008). O dano oxidativo, portanto, ocorre durante episódios de humor
agudos, o que oferece respaldo à noção de que episódios de humor (mania,
em particular) podem ser tóxicos a pacientes com TB. Contudo, o dano a
lipídeos e proteínas pode ser uma consequência de disfunção em rotas
diferentes, e mais estudos são necessários para elucidar os biomarcadores de
estresse oxidativo na progressão do TB.
Biomarcadores periféricos associados ao tratamento

de neurotrofinas em TB
Estudos relataram que pacientes maníacos sofreram um aumento significativo
nos níveis de BDNF após o tratamento com estabilizadores do humor,
particularmente com lítio (Tramontina et al., 2009; Fernandes et al., 2011;
Sousa et al., 2011). Além disso, pacientes bipolares que não respondem ao
lítio tiveram níveis plasmáticos menores de BDNF do que aqueles com boa
resposta ao lítio (Rybakowski e Suwalska, 2010). Outro estudo que examinou
as mudanças nos níveis de BDNF entre pacientes bipolares, inicialmente não
medicados, encontrou aumento nos níveis de BDNF em pacientes
deprimidos, e um nível reduzido em pacientes durante episódios
maníacos/mistos após o tratamento com quetiapina de liberação prolongada
(Grande et al., 2012). Devido a esses achados, os níveis periféricos de BDNF
também podem ser um marcador potencial da resposta ao tratamento no TB.
Estudos longitudinais são necessários para medir os níveis de BDNF em
pacientes que experimentam diferentes episódios de humor, bem como em
pacientes que recebem tratamentos múltiplos.
Estresse oxidativo e marcadores de defesa

antioxidantes
É importante destacar que os efeitos terapêuticos de estabilizadores do humor
podem estar relacionados a seu efeito regulador sobre as rotas de estresse
oxidativo (Andreazza et al., 2008). Pacientes bipolares sem medicação
tratados com lítio durante episódios maníacos exibiram níveis reduzidos de
SOD, CAT e TBARS (Vieira et al., 2007). De modo semelhante, pacientes
com primeiro episódio psicótico tratados com olanzapina ou risperidona
apresentaram redução na atividade da SOD e peroxidação de lipídeos (Vieira
et al., 2007; Andreazza et al., 2008; Kunz et al., 2008). O estresse oxidativo,
portanto, pode estar implicado na progressão da doença no TB, e o uso de
antioxidantes pode ser uma estratégia terapêutica relevante para esse
transtorno.
A N -acetil-cisteína (NAC) é precursora da glutationa (GSH), o
antioxidante celular não enzimático mais importante, e é conhecida por
manter o equilíbrio oxidativo na célula. Experimentos clínicos recentes
demonstraram que o tratamento adjunto com a NAC parece benéfico no TB
(Berk, 2008; Magalhães et al., 2011b). Evidências pré-clínicas demonstraram
algumas propriedades antioxidantes/neuroprotetoras dos ácidos graxos poli-
insaturados ω-3 (PUFAs) (Wu et al., 2004). Recentemente, uma metanálise
dos experimentos clínicos que utilizaram PUFAs ω-3 associados ao
tratamento-padrão de TB relatou que o ω-3 corrigiu os sintomas depressivos
do transtorno (Sarris et al., 2012). Observa-se que o acréscimo de
complementos de vitamina C, de vitamina E, da combinação das vitaminas C
e E ou a mistura de óleo de peixe provou reduzir os marcadores de estresse
oxidativo e melhorou os sintomas clínicos em pacientes esquizofrênicos
(Pandya et al., 2013). Considerando tais dados, o desenvolvimento de novas
abordagens para reduzir o estresse oxidativo e reparar prejuízos na membrana
pode ser útil em intervenções adiantadas para prevenir a neuroprogressão no
TB.
Biomarcadores inflamatórios
Estabilizadores de humor convencionais parecem infrarregular a produção de
RNAm pró-inflamatório e expressão genética de proteínas (Harman et al.,
2014).
Visto que rotas inflamatórias parecem estar envolvidas na progressão da
doença no TB, terapias adjuntas para modular a resposta inflamatória podem
mostrar-se como outra estratégia terapêutica relevante para intervenções mais
precisas no TB. De acordo com essa visão, um estudo randomizado, duplo-
cego e controlado com placebo relatou efeitos antidepressivos substanciais
após o tratamento adjunto com celecoxibe (inibidor da ciclo-oxigenase-2) em
pacientes bipolares durante episódios depressivos ou mistos (Nery et al.,
2008), bem como os efeitos benéficos da aspirina como tratamento adjunto
no TB (Savitz et al., 2012). Curiosamente, alterações na cascada de
metabolismo do ácido araquidônico foram encontradas no cérebro post-
mortem de pacientes bipolares (Rao et al., 2010).
Perturbações na resposta inflamatória, no entanto, podem ser proeminentes
apenas em um subconjunto de indivíduos com TB. Recentemente, um estudo
avaliou o efeito de um antagonista de TNF- α (infliximabe) em pacientes com
depressão resistente a tratamento. O infliximabe foi superior ao placebo no
alívio dos sintomas depressivos apenas em indivíduos que exibiam
inflamação elevada (hsCRP>5 mg/L) basal. Esse resultado preliminar
respalda a ideia de que medições dos níveis de PCR podem ser úteis para
estratificar pacientes bipolares que respondem a tratamento imunológico ou
anti-inflamatório específico, o que sugere que a PCR pode ser um marcador
em potencial para intensificar o tratamento correspondente em TB.
Até o momento, vários biomarcadores que exibem informações potenciais
sobre resposta ao tratamento se sobrepõem aos marcadores prognósticos que
podem prever risco ou progressão da doença. Ademais, abordagens
terapêuticas não farmacológicas, como psicoterapia e comportamento
saudável, podem modular biomarcadores periféricos de neuroprogressão,
incluindo neurotrofinas, inflamação e marcadores oxidativos (ver Fig. 10.1)
(Conus et al., 2008; Brietzke et al., 2011).
FIGURA 10.1 Biomarcadores periféricos na progressão do transtorno bipolar.
Evidências demonstraram que exercícios físicos (Eyre et al., 2013) e bons

hábitos alimentares (King et al., 2003) estão associados a uma redução
significativa nos níveis de PCR e também à melhora no comportamento e nos
sintomas depressivos (Eyre et al., 2013; Sanchez-Villegas e Martinez-
Gonzalez, 2013). Em pediatria, problemas no sono e hábitos alimentares não
saudáveis foram associados a crescimento insalubre por meio da modificação
da arquitetura do cérebro plástico (Garner e Shonkoff, 2012). Além disso, o
tabagismo aumenta o risco de transtorno do humor e parece afetar rotas
biológicas semelhantes (Moylan et al., 2013).
PERSPECTIVAS FUTURAS
Conforme abordado neste capítulo, uma série de biomarcadores
neurotróficos, inflamatórios e de estresse oxidativo está associada ao TB
(Pfaffenseller et al., 2013). Contudo, resta a pergunta sobre como aplicar
esses supostos biomarcadores na prática clínica para identificar indivíduos
em risco ou nos primeiros estágios do TB, bem como para prevenir a
O TB é um transtorno heterogêneo, em que diferentes perfis de
biomarcadores periféricos foram ligados a características particulares dos
pacientes, a fases específicas de humor, à duração ou mesmo a diferentes
estágios da doença, o que dificulta a formulação de conclusões generalizadas.
Populações heterogêneas usadas na maioria dos estudos também constituem
um ponto crítico. Examinar grupos bem-definidos pode aumentar a precisão
dos biomarcadores periféricos da progressão da doença no TB. Ademais,
pode ser necessário mudar o enfoque da abordagem de o que vale para um
vale para todos e, em vez disso, gerar perfis de biomarcadores, destacando
domínios fundamentais de disfunção ou pontos positivos para cada paciente,
rumo a intervenções exclusivas.
Embora o TB esteja associado a vários biomarcadores inflamatórios ou de
estresse oxidativo, variáveis de confusão/moderadores precisam ser levadas
em consideração. Por exemplo, apesar de a PCR ser frequentemente utilizada
como marcador de inflamação (Gabay e Kushner, 1999) e também como
fator de risco para DCV (Emerging Risk Factors Collaboration et al., 2010),
seus níveis podem ser influenciados por gênero, índice de massa corporal
(IMC), comorbidades médicas, abuso de álcool/drogas, tabagismo e
estressores (O’Connor et al., 2009), causando impacto sobre os resultados.
Novos estudos, incluindo comparações no mesmo sujeito e análises de
subgrupo (p. ex., subtipo de TB, sexo e história familiar de TB), são
necessários para detectar biomarcadores úteis para identificar a progressão da
doença no TB. Além disso, é preciso investigar se esses biomarcadores
periféricos podem esclarecer nossa compreensão sobre tratamento e
prevenção de condições cruciais não relacionadas ao humor no TB, como
distúrbios cardiometabólicos e prejuízo no funcionamento cognitivo (Barbosa
et al., 2012).
O efeito do tratamento do TB a partir de biomarcadores se concentrou
principalmente nas intervenções farmacológicas. Pesquisas sobre outros tipos
de tratamento, como terapias psicológicas e intervenções no estilo de vida
(sono, alimentação e exercícios), ainda são escassas. Investigações sobre a
influência de tratamentos anti-inflamatórios mais orientados e de terapias
antioxidantes sobre sintomas de humor e níveis de biomarcadores também
são necessárias. Por fim, embora uma seleção de biomarcadores avaliados
com maior frequência nas pesquisas sobre TB, especificamente as que visam
à inflamação, ao estresse oxidativo e às neurotrofinas, tenha sido abordada
neste capítulo, ainda existe uma gama de outras opções potenciais. Outros
possíveis biomarcadores incluem: medida de níveis de aminoácidos
precursores de neurotransmissores (Miller et al., 2008); fatores de
crescimento como o fator-1 de crescimento tipo insulina (Kim et al., 2013);
marcadores associados a rotas de triptofano (p. ex., ácido quinurênico, ácido
quinolínico) (Olsson et al., 2012); polimorfismos genéticos associados a
transportadores e receptores de dopamina e serotonina, bem como rotas
metabólicas de P450 (Patel et al., 2010; Singh et al., 2012).
O TB é complexo, e uma abordagem multidimensional é pertinente para
orientar o diagnóstico da doença e as intervenções terapêuticas. Avanços em
pesquisa identificaram biomarcadores promissores de progressão da doença,
incluindo neurotrofinas, estresse oxidativo e marcadores inflamatórios.
Contudo, mais esforços são necessários para elucidar a utilidade clínica
desses biomarcadores. Novos estudos que combinem abordagens diferentes,
como biologia integrativa (p. ex., proteômica, genômica/epigenômica e
metabolômica), modelos computacionais e fusão de biomarcadores variados,
podem contribuir para o desenvolvimento de biomarcadores úteis para o TB.
Por fim, uma nosologia mais coerente e precisa dos biomarcadores será
crucial para determinar como esses testes podem nos auxiliar na compreensão
dos mecanismos fisiopatológicos, bem como na identificação de alvos
biológicos, na promoção de tratamento individualizado e na prevenção da
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ADVERSIDADE NA INFÂNCIA E
TRANSTORNO BIPOLAR
Joana Bücker
Marcia Kauer-Sant’Anna
Lakshmi N. Yatham
Compreende-se relativamente pouco sobre a etiologia do transtorno bipolar

(TB); contudo, concorda-se, de modo geral, que transtornos psiquiátricos são
multifatoriais, no sentido de que não há uma única variável, seja ela
biológica, psicológica ou social, que possa explicar de forma adequada a
complexidade das características clínicas (Rutter et al., 2006). Embora fatores
genéticos desempenhem um papel importante, fatores psicossociais também
contribuem de modo significativo para o TB, e uma interação complexa entre
genética e ambiente parece explicar o desenvolvimento dessa condição
(Leverich e Post, 2006, 2006; Fowke et al., 2012). Estudos sugerem que
eventos de vida estressantes tendem a preceder os episódios de humor no TB,
como também índices elevados de eventos de vida negativos são relatados
pelos pacientes mesmo antes do início do TB, podendo exercer um efeito
acumulativo para o agravamento dos resultados (Liu, 2010). Neste capítulo,
analisamos a associação entre adversidade na infância e características
neurobiológicas e clínicas do TB.
O trauma na infância (TI) é uma experiência complexa que pode incluir
abuso emocional, físico e sexual, além de negligência emocional e física
(Dannlowski et al., 2012). O TI é considerado o estresse ambiental mais
grave e, possivelmente, o evento mais importante para investigação (Etain et
al., 2008). A incidência de TI na população em geral é elevada, e estima-se
que o índice esteja em 35% na América do Norte (Gorey e Leslie, 1997), com
um custo anual projetado que ultrapassa USD 100 bilhões (Wang e Holton,
2007). Estudos mostram que 82% dos pacientes com doença mental grave
relatam uma história de TI (Larsson et al., 2013b), e que a maioria dos
pacientes com transtornos do humor que recebem assistência do sistema de
saúde mental público relata ter vivido estresse na infância (Lu et al., 2008).
Revelou-se que o TI está associado à pouca saúde física e mental, ao prejuízo
no funcionamento, bem como ao aumento do abuso de substâncias na
população adulta em geral (Dube et al., 2001, 2002) e em adultos com
transtornos do humor graves (Lu et al., 2008). Um estudo conduzido por
Sugaya e colaboradores (2012) mostrou que o risco de transtornos
psiquiátricos em adultos está relacionado à frequência do abuso físico
infantil, o que sugere uma relação evidente de dose e reposta entre essas duas
variáveis. Pacientes com transtornos do humor relatam, em geral, mais abuso
físico e sexual, trauma geral durante a vida e sintomas de estresse pós-
traumático do que pacientes com outras doenças psiquiátricas, como
esquizofrenia (O’Hare et al., 2013). Pode-se deduzir que há diferentes janelas
para o desenvolvimento de vulnerabilidades, nas quais experiências negativas
precoces podem induzir maior suscetibilidade à psicopatologia no futuro
(Goldberg e Garno, 2005). O TI pode ocorrer antes do desenvolvimento do
TB e desencadear o primeiro episódio, o qual costuma estar associado a
estressores psicossociais (Vieira e Gauer, 2004).
ADVERSIDADE NA INFÂNCIA E RESULTADOS
CLÍNICOS NO TRANSTORNO BIPOLAR
Pacientes bipolares com história de TI relataram mais eventos estressantes
antes do início do primeiro episódio de humor e do episódio mais recente
quando comparados a pacientes sem TI (Leverich et al., 2002). Esses dados
sugerem que o aumento de ocorrências e o acúmulo de experiências adversas
graves podem contribuir para o desencadeamento de um mecanismo de
resposta patológico que pode ser reativado no futuro até mesmo por eventos
menos estressantes, ou predispor a uma quantidade elevada de eventos de
vida adversos (Leverich et al., 2002; Hoersch e Iancu, 2010). Crescentes
evidências sugerem que a exposição a experiências adversas graves na
infância pode ter um impacto negativo sobre a resposta ao tratamento em
pacientes bipolares (Marchand et al., 2005).
A associação entre TI e desenvolvimento de doença psiquiátrica, como o
TB, foi relatada em vários estudos (Etain et al., 2010; Hoersch e Iancu, 2010;
Larsson et al., 2013a). O TI é considerado um fator de risco para psicose e
curso desfavorável em TB grave (Neria et al., 2005; Daruy-Filho et al., 2011;
Schäffer e Fisher, 2011). A incidência de TI é mais frequente e grave em
pacientes bipolares em comparação com controles saudáveis, sendo que há
uma alta frequência de abuso e negligência emocional na infância relatada
por esse grupo de pacientes (Leboyer et al., 2007; Etain et al., 2010; Fowke et
al., 2012). Além de predispor sujeitos ao TB, o TI também pode modular a
expressão clínica e o curso da doença, aumentando a vulnerabilidade aos
sintomas durante seu desenvolvimento (Hammersley et al., 2004; Etain et al.,
2008; Daruy-Filho et al., 2001). Contudo, uma ressalva é que a maioria
desses estudos avaliou eventos de vida adversos retrospectivamente, o que
limita as conclusões sobre causa e efeito do TI no TB (Daruy-Filho et al.,
2001). O risco de de evocação de memórias de forma tendenciosa não pode
ser subestimado (Daruy-Filho et al., 2001). Uma hipótese alternativa sugere
que crianças com vulnerabilidade hereditária ou ambiental ao TB podem estar
mais expostas a eventos traumáticos (Daruy-Filho et al., 2001).
O TI no TB parece relacionado à progressão rápida da doença, acelerando
a evolução dessa condição, além de ser considerado um forte fator de risco
para a cronicidade do transtorno, com impacto sobre sua fisiopatologia -
(Daruy-Filho et al., 2001; Angst et al., 2011). Há evidências que sugerem que
pacientes com TB expostos a TI são mais sintomáticos (Neria et al., 2005),
apresentam mais hospitalizações psiquiátricas (Carballo et al., 2008), início
mais cedo da doença (Garno et al., 2005; Larsson et al., 2013a; Bücker et al.,
2013), maior frequência e gravidade de características psicóticas e
alucinações (Hammersley et al., 2003), transtorno de abuso de substância
(Garno et al., 2005; Leverich e Post, 2006; Brown et al., 2005) e vergonha
internalizada (Fowke et al., 2012). O TI em pacientes com TB também está
associado a sintomas depressivos recorrentes na idade adulta, juntamente a
níveis mais baixos de funcionamento pré-mórbido, pouca adesão terapêutica,
índices mais elevados de história judicial e menor probabilidade de viver com
familiares durante o tratamento (Conus et al., 2010). O TI é considerado um
fator de risco para a suicidalidade no TB, uma vez que esses pacientes
relatam maior incidência de tentativas de suicídio em comparação a pessoas
sem trauma (Brown et al., 2005; Garno et al., 2005; Leverich e Post, 2006;
Dilsaver et al., 2007; Carballo et al., 2008; Halfon et al., 2013). Pacientes
bipolares com história de adversidade na infância também relatam
comorbidade com várias condições médicas, incluindo alergias, artrite, asma,
síndrome da fadiga crônica, irregularidades menstruais crônicas, fibromialgia,
lesão encefálica, hipotensão, síndrome do intestino irritável e enxaqueca
(Post et al., 2013).
O curso do TB em pacientes que relatam TI também inclui um curso de
ciclagem rápida (Garno et al., 2005; Leverich e Post, 2006), maior
prevalência de transtornos afetivos em parentes de primeiro grau (Carballo et
al., 2008), um padrão de gravidade crescente de mania (Leverich et al., 2002),
sobretudo em pacientes com abuso físico na infância (Levitan et al., 1998),
juntamente a agressividade e impulsividade (Daruy-Filho et al., 2001), e
menos tempo de eutimia do que indivíduos sem trauma precoce (Leverich et
al., 2002). Pacientes bipolares com TI tiveram um atraso significativamente
maior no tratamento em comparação a pacientes sem abuso precoce
(Leverich et al., 2002), e esse atraso pode ter contribuído para o aumento da
incidência de abuso de álcool e de substâncias nos indivíduos bipolares, em
parte como uma tentativa de automedicação (Leverich e Post, 2006). O
transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é uma das consequências mais
frequentes de TI (Brown et al., 2005) e está fortemente, e talvez de modo
direto, associado ao TB, e vice-versa (Maniglio, 2013). Os índices de TEPT
atual em indivíduos com TB variam de 11 a 24% (Goldberg e Garno, 2005;
Quarantini et al., 2010), enquanto os índices variam de 3 a 5% na população
geral (Kessler et al., 2005). Aproximadamente um terço dos pacientes
bipolares com história de trauma, em particular de abuso sexual, desenvolve
TEPT (Goldberg e Garno, 2005).
Visto que o TI tem efeitos adversos significativos sobre a progressão do
TB, é importante investigar a história de abuso e negligência na infância
durante a avaliação de TB e identificar tratamentos que possam beneficiar
esses pacientes (Daruy-Filho et al., 2001; Schäffer e Fisher, 2011), na
tentativa de impedir o desenvolvimento de comorbidades psiquiátricas e o
abuso de substância (Leverich e Post, 2006). Estudos preliminares mostram
que intervenções voltadas para experiências traumáticas podem ser mais
eficazes e mais benéficas para pacientes com psicose do que para outros
pacientes psiquiátricos (Trappler e Newville, 2007; Mueser et al., 2008), bem
como para pacientes que passaram um período maior sem tratamento
específico para a doença bipolar (Leverich e Post, 2006).
A exposição a eventos adversos também pode ser frequente entre pacientes
com TB pediátrico e tem um impacto negativo sobre o prognóstico. Um
estudo que avaliou uma amostra de jovens com TB mostrou que 53% desses
pacientes haviam experimentado maus-tratos, e que estresse na infância
esteve associado ao atraso no diagnóstico, à hospitalização psiquiátrica e a
uma redução na resposta ao tratamento (Marchand et al., 2005). Crianças
com TB são mais propensas a apresentar maior quantidade de familiares que
experimentam abuso de álcool, o qual está relacionado à desorganização dos
pais e a maior risco de TI (Etain et al., 2008). Histórias de abuso estiveram
correlacionadas a uma história de vida de TEPT, psicose, transtorno da
conduta e história familiar positiva de transtorno do humor em jovens com
TB (Romero et al., 2009).
Em vários estudos, foram relatados casos de TI em até metade dos adultos
com TB (Goldberg e Garno, 2005; Garno et al., 2005; Etain et al., 2010), o
que demonstra a importância de investigar essa questão durante o tratamento
desses pacientes (Conus et al., 2010). Contudo, a prevalência de trauma
medida por questionários de autorrelato é mais elevada do que a prevalência
medida por relatos de observação de caso, possivelmente porque os clínicos
não têm o costume de indagar sobre trauma durante o tratamento (Shannon et
al., 2011). Garno e colaboradores (2005) avaliaram pacientes bipolares com
TI e mostraram que abuso emocional foi o tipo de trauma mais frequente,
tendo sido relatado por 37% dos pacientes; 24% relataram abuso físico; 24%,
negligência emocional; 21%, abuso sexual; e 12%, negligência física. Além
disso, um terço desses pacientes apresentou uma combinação de tipos
diferentes de trauma e exibiu aumento do risco de tentativas de suicídio e
ciclagem rápida. Outro estudo dessa natureza também relatou uma frequência
maior de abuso e negligência emocional durante a infância em pacientes com
TB em comparação a outros tipos de trauma (Fowke et al., 2012).
Contudo, parece haver uma diferença entre os tipos de trauma e o curso da
doença em TB, associada a diferentes características do transtorno (Larsson
et al., 2013a). Em um estudo realizado por Etain e colaboradores (2010),
apenas abuso emocional esteve associado ao TB, com um efeito de dose
sugestivo. Em outros estudos, o abuso emocional também foi associado à
comorbidade de uso inadequado de substâncias durante a vida e ciclagem
rápida no ano anterior, e o abuso sexual esteve associado a tentativas de
suicídio durante a vida (Garno et al., 2005) e aumento da quantidade de
episódios de humor (Larsson et al., 2013a). Maus-tratos durante a infância
foram preditores de agravamento do curso clínico do TB (Daruy-Filho et al.,
2011), e podem ser associados a funcionamento pobre, aumento da
quantidade de episódios de humor e autolesão em pacientes com TB (Larsson
et al., 2013a). Em uma amostra de jovens com TB, o abuso físico esteve
associado a uma duração maior da doença bipolar, família não intacta, TEPT,
psicose e história familiar de transtorno do humor em parentes de primeiro
grau, enquanto o abuso sexual foi associado ao TEPT (Romero et al., 2009).
A frequência do TI parece importante também para o curso da doença.
Leverich e colaboradores (2002 e 2003) demonstram que pacientes que
relataram uma única incidência ou incidências raras de abuso físico tiveram
um menor impacto sobre a suicidalidade do que indivíduos que relataram ter
passado por esses traumas com maior frequência. Em contrapartida, abuso
sexual na infância, mesmo quando ocorreu uma única vez, está associado ao
aumento da incidência de tentativas subsequentes de suicídio medicamente
graves.
Em geral, muitos estudos sobre TI se concentram nas amostras femininas,
e pacientes mulheres com TB relataram índices significativamente mais
elevados de abuso sexual ou físico durante a vida (Meade et al., 2009; Conus
et al., 2010; Mauritz et al., 2013). Todavia, um estudo que avaliou pacientes
veteranos militares do sexo masculino mostrou que TI foi relatado por 47,3%
dos participantes. Nesse estudo, pacientes homens que sofreram TI relataram
maior frequência de abuso físico em comparação a mulheres (20,7% em
comparação a 6,7%) (Brown et al., 2005) e são mais frequentemente expostos
a abuso sexual e físico do que homens com transtorno depressivo maior
(Hyun et al., 2000).
Se analisados em conjunto, esses dados sugerem que experiências
traumáticas no início da vida em pessoas com vulnerabilidade genética
podem resultar em início mais cedo da doença e em resultados desfavoráveis
no TB (Leverich et al., 2002), sendo importante explorar tal questão durante
o tratamento desses pacientes (Larsson et al., 2013b). A fim de diminuir a
prevalência de TI, seria importante investigar o contexto no qual esses
traumas podem ocorrer, bem como desenvolver estratégias de intervenção
antecipada (Conus et al., 2010).
O IMPACTO DE TRAUMA NA INFÂNCIA
SOBRE A COGNIÇÃO DE PACIENTES COM
TRANSTORNO BIPOLAR
Funções cognitivas são sensíveis ao momento da experiência ambiental
(Knudsen, 2004), e pontuações mais elevadas em escala de quociente de
inteligência (QI) estão associadas a uma redução do risco de exposição a
eventos traumáticos (Breslau et al., 2006). A partir da perspectiva do
desenvolvimento, o TI tem, potencialmente, a maior chance de causar um
efeito deletério global sobre a função cognitiva e sobre a neurobiologia.
É de conhecimento comum que pacientes com TB apresentam prejuízo
cognitivo em comparação a sujeitos saudáveis, especialmente no que se
refere a atenção sustentada, memória verbal e visual, função executiva,
velocidade de processamento e fluência verbal, mesmo durante períodos
eutímicos (Robinson et al., 2006; Bora et al., 2009; Torres et al., 2007). O TI
também está associado a declínio na função cognitiva em crianças sem um
diagnóstico de transtorno psiquiátrico (Bücker et al., 2012) e em adultos
saudáveis, especialmente em memória de curto prazo e não verbal (Bremner
et al., 1995; Navalta et al., 2006; Majer et al., 2010), capacidades de
percepção (Aas et al., 2011) e função executiva (Spann et al., 2012).
Uma possível associação de TI com prejuízo cognitivo mais grave em
pacientes bipolares também foi relatada. TI e TB foram associados a efeitos
adversos sobre funções cognitivas como evocação verbal e visual, fluência
verbal e flexibilidade cognitiva (Savitz et al., 2008). Relatou-se que abuso
físico em pacientes bipolares esteve associado a reduções na memória de
trabalho, na função executiva, na percepção, nas capacidades visuoespaciais e
nas capacidades verbais, enquanto abuso sexual foi associado a prejuízo na
função executiva, na percepção e nas capacidades visuoespaciais e verbais
(Aas et al., 2012). Pacientes bipolares que relataram índices mais elevados de
eventos de vida adversos mostraram desempenho mais fraco de memória
(Savitz et al., 2007).
Além disso, o prejuízo cognitivo pode ser detectável até mesmo no início
do curso da doença, após um primeiro episódio de mania. Um estudo anterior
(Aas et al., 2011) mostrou que pacientes bipolares com TI e recém-
recuperados de um primeiro episódio de mania tiveram um desempenho mais
fraco nos domínios de linguagem, construção visual e percepção em
comparação a pacientes sem trauma. Ademais, um estudo recente que avaliou
pacientes bipolares no início do curso da doença, com uma amostra maior,
também exibiu funcionamento cognitivo reduzido associado a trauma
(Bücker et al., 2013). Esse estudo apontou que o trauma em pacientes está
particularmente associado à redução do QI, da atenção auditiva, da memória
verbal e da memória de trabalho. Esses dados, portanto, sugerem que as
mudanças relacionadas ao TI observadas em pacientes podem ser resultado
de prejuízo cognitivo em domínios de vulnerabilidade conhecida no TB
(Bücker et al., 2013).
Esses resultados sugerem que TI tem um efeito adverso independente
sobre a cognição e, portanto, não é surpreendente que o prejuízo cognitivo
seja mais grave em pacientes bipolares com uma história de TI. Logo, é
importante avaliar a presença de TI em amostras de TB em estudos
neuropsicológicos, especialmente se esses pacientes foram expostos a índices
elevados de eventos estressantes (Savitz et al., 2008).
TRAUMA NA INFÂNCIA E MARCADORES
BIOLÓGICOS NO TRANSTORNO BIPOLAR
O envolvimento de cortisol e a disfunção do eixo hipotalâmico-hipofisário-
suprarrenal (HHS) em alterações na resposta a estresse persistente após expe-
riências adversas precoces estão bem-documentados, embora não sejam
sempre consistentes (Lu et al., 2013). Mesmo assim, a hiperativação do eixo
HHS foi relatada em indivíduos com estresse no início da vida
independentemente do diagnóstico de psicose. É concebível que essas
alterações na resposta ao estresse sejam cruciais na mediação de outras
mudanças em neurobiologia, como resposta inflamatória, alterações
neurotróficas (visto que o fator neurotrófico derivado do cérebro [BNDF]
neutralizaria os efeitos do estresse no hipocampo) e volume cerebral, as quais
seriam cumulativas, sendo que as mudanças estariam associadas a episódios
de humor (Kapczinski et al., 2008).
Na realidade, o TI pode contribuir para a inflamação crônica em
transtornos psicóticos (Suvisaari e Mantere, 2013), já que está associado a
índices séricos elevados de citocinas pró-inflamatórias na idade adulta
(Danese et al., 2009). Um possível candidato neurobiológico para a interação
entre o TI e um curso adverso de TB pode ser o BDNF. O BDNF é um
membro das neurotrofinas importante para o desenvolvimento do cérebro, de
sua plasticidade, e para a manutenção de neurônios na vida adulta (Lewin e
Barde, 1996), sendo crítico para o controle da cognição (Ernfors et al., 1990).
Alterações nos níveis de BDNF e nos genes têm sido implicadas no
estresse (Rattiner et al., 2005) durante episódios maníacos e depressivos
(Fernandes et al., 2011), bem como no primeiro episódio de psicose
(Mondelli et al., 2011). Uma história de TI também induz parcialmente a
infrarregulação da expressão de BDNF em pacientes com primeiro episódio
psicótico por meio de uma rota que pode envolver aumento de inflamação
(Mondelli et al., 2011). Kauer-Sant’Anna e colaboradores (2007)
examinaram o impacto do TI sobre os níveis de BDNF em pacientes
bipolares e descobriram que uma história de abuso na infância esteve
associada a níveis séricos mais baixos de BDNF em pacientes bipolares, o
que pode explicar maior comorbidade psiquiátrica. Entre os eventos
traumáticos, o abuso sexual revelou a associação mais forte com redução dos
níveis de BDNF. Esses dados sugerem que um componente sexual de TI tem
o maior impacto sobre a psicopatologia e os níveis de BDNF. Todavia, a
predisposição genética a níveis reduzidos de BDNF também poderia
contribuir para maior vulnerabilidade ao TB e aos efeitos neurobiológicos de
eventos traumáticos (Kauer-Sant’Anna et al., 2007).
O gene do BDNF tem pelo menos uma variante funcional, o que resulta
em uma baixa variante de metionina (met) ativa, que está relacionada aos
níveis reduzidos de BDNF (Egan et al., 2003). Indivíduos com baixa
atividade no alelo met do gene BDNF (val66met) podem correr maior risco
de desenvolver TB quando expostos a abuso na infância (Liu et al., 2010).
Estudos de associação baseados em famílias mostraram que o polimorfismo
val66met do gene do BDNF está associado ao TB (Skibinska et al., 2004) e à
ciclagem rápida (Green et al., 2006). Miller e colaboradores (2013) também
sinalizaram que, entre pacientes com TB, aqueles com uma história de abuso
sexual na infância e portadores do alelo met do BDNF mostraram maior
gravidade e cronicidade da doença, além de idade mais precoce de início do
TB. A partir desses resultados, pode-se deduzir que pacientes com TB
portadores do val66met do BDNF são mais suscetíveis aos efeitos negativos
do TI sobre a gravidade da doença bipolar (Miller et al., 2013).
Um crescente corpo de evidências indica que, nos indivíduos com história
de TI (Savitz et al., 2007; Shaltiel et al., 2007; Kurnianingsih et al., 2011),
níveis mais baixos do alelo val66 do BDNF estão associados a declínio
cognitivo, especialmente de memória. De modo semelhante, pacientes com
psicose (TB e esquizofrenia) portadores do met do val66met do BDNF, com
uma história de exposição a níveis elevados de TI, em especial abuso físico e
abuso emocional, demonstraram funcionamento cognitivo significativamente
mais pobre em comparação a portadores homozigóticos de valina (val/val)
(Aas et al., 2013). Nesse estudo, o prejuízo cognitivo foi proeminente na
função executiva/fluência verbal, memória de trabalho e capacidades verbais.
Esses resultados demonstram que o val66met do BDNF modula a associação
entre abuso na infância e anormalidades da cognição em psicoses, e fatores
tanto ambientais quanto genéticos são importantes para avaliar o prejuízo
cognitivo na psicose (Aas et al., 2013) e no TB.
Um polimorfismo funcional na região promotora do gene transportador de
serotonina (5-HTT) também é considerado um candidato genético relevante
em TB, considerando o papel da serotonina nessa doença. O alelo curto do
polimorfismo 5-HTTLPR do gene 5-HTT pode ser considerado um fator de
risco para sintomas psicóticos no TB (DePradier et al., 2010). Uma interação
entre as variantes do gene transportador de serotonina e o TI no TB também
foi sugerida. Leboyer e colaboradores (2007) mostraram que idade mais
jovem no início da doença e índices mais elevados de TI estiveram
correlacionados apenas em pacientes bipolares homozigóticos de 5-HTTLPR
‘ss’, e que negligência emocional foi identificada como o subtipo de trauma
potencialmente mais importante nessas amostras. Abuso sexual na infância
também está associado ao abuso ou à dependência de Cannabis em pacientes
bipolares, especialmente entre os portadores do alelo s (DePradier et al.,
2010).
Em suma, as pesquisas existentes indicam que o TI possui um efeito
independente e interativo na etiologia do TB, e que a compreensão desses
mecanismos sobre o desenvolvimento da doença é útil para a elaboração de
prevenção e estratégias de tratamento eficazes (Liu et al., 2010).
A INFLUÊNCIA DE TRAUMA NA INFÂNCIA
SOBRE AS ESTRUTURAS CEREBRAIS NO
TRANSTORNO BIPOLAR
A infância é um período de grande vulnerabilidade, e a fase mais importante
de amadurecimento do cérebro ocorre durante o início da infância (Toga et
al., 2006). Portanto, fatores ambientais como TI podem causar alterações
significativas no amadurecimento do sistema nervoso central (SNC) (Etain et
al., 2008). As consequências neurobiológicas de estresse precoce podem ter
um papel crucial no surgimento de transtornos psiquiátricos durante o curso
de desenvolvimento do cérebro e deixar alguns indivíduos vulneráveis a
determinados tipos de psicopatologia (Teicher et al., 2004, 2004). Portanto, o
TB pode ser parcialmente determinado por alterações precoces na estrutura
do cérebro (Murray et al., 2004).
As consequências negativas de longo prazo de experiências traumáticas
durante a infância em adultos com doença mental envolvem mudanças na
morfologia do cérebro, no hipocampo, em particular (Woon e Hedges, 2008),
na amígdala (Vermetten et al., 2006), no córtex pré-frontal (Treadway et al.,
2009) e no corpo caloso (Villareal et al., 2004; Bucker et al., 2014).
Diferentes formas de maus-tratos na infância podem afetar o SNC de diversas
maneiras, dependendo da gravidade e da cronicidade dos eventos (Etain et
al., 2008; Sugaya et al., 2012).
Uma relação entre TI e redução no volume da amígdala e do hipocampo
foi recentemente observada em uma amostra de pacientes durante o primeiro
episódio de psicose (Hoy et al., 2013). Os resultados mostraram que a expe-
riência de TI foi um preditor significativo de volume hipocampal esquerdo
pequeno e de volumes amigdalares direito e total pequenos. Em outro estudo
relevante sobre primeiro episódio de psicose (Aas et al., 2012b), o TI foi
associado a função cognitiva pobre (função executiva, linguagem e
inteligência verbal) e menor volume da amígdala, além de parecer mediar a
relação entre história de trauma e disfunção cognitiva.
Uma relação potencialmente causal entre trauma precoce e volume do
corpo caloso foi sugerida devido ao fato de que o achado mais consistente em
crianças e adolescentes que sofreram trauma psicológico parece ser
anormalidades estruturais no corpo caloso (Rinne-Albers et al., 2013). Apesar
disso, a literatura sobre os efeitos de TI sobre o corpo caloso referente ao TB
é escassa. Resultados preliminares sugerem uma redução significativa no
volume do corpo caloso de pacientes com/sem trauma em comparação a
sujeitos saudáveis. É possível que anormalidades no corpo caloso possam
estar mais relacionadas a maus-tratos durante a infância do que à doença
bipolar de curso precoce, e reduções no volume do corpo caloso podem
ocorrer mais tarde no curso do TB. Isso poderia significar que existem duas
fontes de redução no volume do corpo caloso nesses pacientes: a redução
devido a trauma e a nova redução decorrente da doença (Bücker et al., 2014).
A Fig. 11.1 mostra a redução de volume associada a trauma em pacientes
com TB, mesmo após um primeiro episódio maníaco.
FIGURA 11.1 Morfometria do cérebro em primeiro episódio de TB com e sem
trauma na infância. Reimpressa de J Psychiatr Res, 48(1), Bücker J,
Muralidharan K, Torres IJ, Su W, Kozicky J, Silveira LE, Bond DJ, Honer
WG, Kauer-Sant’Anna M, Lam RW, Yatham LN, Childhood maltreatment
and corpus callosum volume in recently diagnosed patients with bipolar I
disorder: data from the Systematic Treatment Optimization Program for Early
Mania (STOP-EM), 65–72, Copyright (2014), com permissão de Elsevier.
O BDNF é expresso mais fortemente no hipocampo (Yan et al., 1997), e o
dano nessa estrutura cerebral resulta em redução da expressão de BDNF pelo
RNA mensageiro (RNAm) em outras áreas do cérebro (Rybakowski et al.,
2003). Menor expressão do BDNF foi um preditor de menor volume
hipocampal esquerdo em uma amostra de primeiro episódio de psicose, o que
demonstra que o estresse, em alguns casos, ativa mudanças biológicas que
representam um fator significativo que pode influenciar as estruturas
cerebrais em primeiro episódio de psicose por meio do BDNF (Mondelli et
al., 2011).
O polimorfismo funcional val66met do BDNF pode levar a alterações
globais na estrutura do cérebro, especificamente em pacientes com trauma
precoce (Aas et al., 2013). Revelou-se que o volume hipocampal reduzido em
portadores de met é independente dos efeitos do TI (Hajek et al., 2012). Em
pacientes com psicose (TB e esquizofrenia), portadores de met com níveis
mais elevados de abuso sexual na infância mostraram volume hipocampal
direito reduzido, bem como ventrículos laterais direito e esquerdo maiores
(Aas et al., 2013).
Pacientes com TB apresentam índices elevados de TI, e há evidências
crescentes de que o TI está associado a efeitos adversos sobre os resultados
clínicos, as funções cognitivas, a neurobiologia e as estruturas cerebrais.
Contudo, nenhum estudo analisado aqui demonstrou uma relação causal forte
entre TI e TB (Etain et al., 2008). A fim de esclarecer a contribuição do TI na
expressão do TB, é importante considerar o fato de que experiências adversas
podem estar relacionadas a um efeito tóxico para o desenvolvimento da
doença. Crianças nascidas em um ambiente com índices mais elevados de
estresse modificam suas estruturas psicológicas e neurológicas para lidar com
os efeitos tóxicos do trauma. Contudo, nos estágios iniciais do
desenvolvimento, essas modificações e reorganizações podem ser
potencialmente danosas, sobretudo em um ambiente traumático (Grassi-
Oliveira et al., 2008) (Fig. 11.2).
FIGURA 11.2 O impacto de trauma na infância sobre o transtorno bipolar.
Todavia, estudos com modelos animais mostraram que fatores genéticos, e

não apenas o ambiente, podem modular a resposta a eventos traumáticos
precoces (Claessens et al., 2011). Um crescente corpo de evidências também
sugere que estresse e eventos traumáticos podem ter efeitos sobre a expressão
do BDNF por meio da modulação de mecanismos epigenéticos, incluindo
metilação de DNA e modificações de histona (Roth et al., 2009; Bennet e
Lagopoulos, 2014). Estudos recentes também sugerem que diferentes
genótipos podem interagir de modos diversos com mecanismos epigenéticos
para determinar os níveis de expressão de algumas proteínas (Klengel et al.,
2013). Portanto, estudos genéticos podem ajudar a esclarecer o fato de que
eventos traumáticos durante a infância podem predispor apenas algumas
pessoas à morbidade, visto que isso não ocorre em todos os casos.
É importante que estudos futuros, por meio de uma elaboração de
acompanhamento, sejam orientados para a influência das sequelas
neurobiológicas de abuso na infância na etiologia do TB a fim de esclarecer a
contribuição do TI para a evolução da doença. A avaliação de alterações
epigenéticas nos genes envolvidos ou nas modificações de histona associadas
seria útil em estudos futuros, especialmente considerando a associação de
resultados desfavoráveis em pacientes com uma história de TI. Identificar TI
como um evento adverso com consequências negativas também pode ser
essencial para elaborar estratégias de prevenção e tratamento eficazes, de
forma a evitar a ocorrência de experiências adversas na infância e minimizar
seus impactos.
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COMORBIDADES MÉDICAS
VASCULARES E METABÓLICAS
E NEUROPROGRESSÃO NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Anusha Baskaran
Benjamin I. Goldstein
Roger McIntyre
INTRODUÇÃO
O transtorno bipolar (TB) é um quadro prevalente e vitalício associado a
índices elevados de falta de recuperação e disfunção interepisódica (Judd et
al., 1996). Um relato recente da Global Alliance for Chronic Diseases
identifica o TB como uma das principais causas de incapacidade entre todos
os transtornos mentais, neurológicos e por uso de substância (Collins et al.,
2011). Além dos sintomas de humor que definem a doença, pacientes com
TB sofrem, com maior frequência, de condições médicas, sendo que as
comorbidades médicas mais comuns são doença endócrina/metabólica (23%)
e doença vascular (21%) (Maina et al., 2013). Estudos sobre mortalidade
indicam que indivíduos com TB apresentam mortalidade excessiva e
prematura decorrente de diversas causas, sendo que o índice mais elevado de
mortalidade prematura se deve à doença cardiovascular (DCV) (Taylor e
MacQueen, 2006). Um terço dos pacientes com TB também satisfaz os
critérios para síndrome metabólica, um grupo de fatores de risco associados
ao desenvolvimento de doença cardíaca, AVC e diabetes tipo II (Fagiolini et
al., 2005). Além disso, condições médicas gerais estão associadas a atraso no
tratamento de pacientes com o transtorno (Maina et al., 2013).
CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DO
TRANSTORNO BIPOLAR E COMORBIDADE
MÉDICA
Tem sido relatado que diversas características clínicas do TB estão associadas
à frequência de comorbidade médica. Magalhães e colaboradores (2012)
relataram associação entre variáveis que refletem cronicidade da doença e
carga com condições médicas comórbidas em pacientes inscritos do
Programa de Intensificação Sistemática de Tratamento do Transtorno Bipolar
(STEP-BD, Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar
Disorder). Características como apresentar mais de 10 episódios de humor
anteriores, início durante a infância, tabagismo, comorbidade ao longo da
vida com ansiedade e transtornos por uso de substância foram
independentemente associadas com a comorbidade médica (Magalhães et al.,
2012). Fortes associações entre variáveis relacionadas à cronicidade da
doença e à carga médica no TB apoiam modelos multidimensionais que
incorporam morbidade médica como uma característica fundamental do TB.
A comorbidade médica também foi associada a apresentações mais
complexas de doença e maior gravidade dos sintomas de humor no TB.
Kemp e colaboradores (2013) demonstraram que a carga de doenças médicas
comórbidas parece estar associada a um agravamento do curso da doença na
população bipolar. Pacientes com carga médica elevada estiveram mais
propensos a se apresentar durante um episódio depressivo maior, satisfazer os
critérios para transtorno obsessivo-compulsivo e experimentar maior
quantidade de episódios de humor durante a vida. Eles também apresentaram
maior probabilidade de receber receita médica com maior quantidade de
medicamentos psicotrópicos (Kemp et al., 2013). Contudo, há uma
incongruência no que se refere à função que as condições médicas
comórbidas exercem na moderação ou previsão da resposta ao tratamento.
Alguns autores descobriram associações significativas entre a quantidade
absoluta de doenças médicas comórbidas e os resultados mais desfavoráveis
do TB (Beyer et al., 2005; McIntyre et al., 2006), enquanto outros não
identificaram essas relações (Pirraglia et al., 2009). Thompson e
colaboradores (2006), ao estudarem pacientes com TB tipo I ou transtorno
esquizoafetivo, encontraram a presença de maior quantidade de
comorbidades médicas basais associadas a episódios depressivos de maior
gravidade e maior duração. Além disso, no referido estudo, pacientes com
maior carga médica basal melhoraram mais lentamente durante o curso do
tratamento. Portanto, a comorbidade médica no TB pode não apenas
representar uma consequência da doença, mas também constituir um
epifenômeno do processo patológico subjacente, além de acelerar a
O MODELO DE ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR E COMORBIDADE
MÉDICA
O modelo de estadiamento do TB propõe que, em alguns casos, a doença
pode avançar em estágios sucessivos. Inicialmente, indivíduos em risco de
serem diagnosticados com TB apresentam um período de latência
assintomático, seguido de perto por um conjunto de sintomas precoces,
frequentemente não específicos, chamado de estágio prodrômico. Na maioria
dos casos, o primeiro episódio de TB costuma ser de natureza depressiva,
com uma transição gradativa para hipo/mania (Berk et al., 2007). O curso do
TB, então, costuma se agravar com o decorrer do tempo, tanto em termos de
aumento da gravidade quanto da frequência dos episódios de humor (Kessing
et al., 2004). Essas mudanças na apresentação clínica que ocorrem ao longo
do tempo foram conceitualizadas como neuroprogressão (Grande et al.,
2012).
Conforme o TB avança, comorbidades físicas, juntamente com sintomas
residuais, costumam se agravar, resultando em maior sobrecarga de saúde
física e em baixa qualidade de vida (Young e Grunze, 2013). O acúmulo da
carga médica no TB foi descrito anteriormente como somatoprogressão
(Goldstein et al., 2009a). Além disso, o início precoce do TB tem sido
correlacionado a um início precoce de condições médicas comórbidas como
doença cardíaca isquêmica, AVC, hipertensão e diabetes, em comparação
com a população em geral (Kilbourne et al., 2004). Pacientes que
desenvolvem TB durante a infância ou adolescência são aqueles que esperam
mais tempo até a obtenção do diagnóstico correto (Berk et al., 2007). Entre o
momento do início do sintoma (ou sintomas) de TB e o diagnóstico correto
podem transcorrer de 10 a 12 anos, causando um atraso significativo do início
do tratamento (Berk et al., 2007; Macneil, 2012). Os problemas que ocorrem
devido ao atraso de diagnóstico e à falta de tratamento em tempo incluem
aumento da morbidade, aumento da gravidade da depressão, redução na
qualidade de vida e maior probabilidade de suicídio (Howes e Falkenberg,
2011; Taylor et al., 2011).
Em um estudo nacional de coorte de grande amostragem, demonstrou-se
que a associação entre TB e mortalidade decorrente de doenças crônicas -
(doença cardíaca isquêmica, diabetes, doença pulmonar obstrutiva crônica ou
câncer) é menor entre indivíduos com diagnóstico anterior dessas condições
do que entre indivíduos sem um diagnóstico anterior (Crump et al., 2013). -
Portanto, o índice de mortalidade decorrente de doença crônica entre pessoas-
com diagnóstico médico realizado mais cedo chegou mais próximo ao índice
de mortalidade da população em geral, o que sugere que uma oferta eficaz de
assistência médica primária pode efetivamente reduzir a mortalidade
prematura entre indivíduos com TB (Crump et al., 2103).
LIGAÇÕES TEÓRICAS ENTRE
COMORBIDADES MÉDICAS E PROGRESSÃO
DA DOENÇA NO TRANSTORNO BIPOLAR
Vários modelos surgiram como paradigmas úteis para proporcionar uma
explicação para a progressão da doença no TB. Um desses modelos envolve o
conceito de carga alostática. Segundo o modelo de carga alostática, o estresse
crônico desempenha um papel importante em como se envelhece e na
trajetória da doença (Grande et al., 2012). O estresse crônico aciona
mecanismos no corpo que geralmente são ativados com a finalidade de lidar
com o estresse, mas a ativação repetida desses sistemas compensatórios deixa
o corpo fisicamente desgastado, cedendo à carga alostática (Grande et al.,
2012). A fisiopatologia por trás do TB pode promover o desenvolvimento de
uma variedade de condições médicas que ocorrem em comorbidade com o
transtorno (Soreca et al., 2009).
Embora o conceito de carga alostática forneça uma estrutura para nossa
compreensão, vários mediadores foram postulados como ligações teóricas
entre comorbidades médicas e progressão da doença no TB. Entre eles estão
perturbações no eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS), disfunção
mitocondrial, estresse oxidativo e inflamação (Fries et al., 2012; Grande et
al., 2012; Lopresti e Drummond, 2013). O TB e muitas das comorbidades
médicas observadas no TB compartilham essas rotas biológicas desreguladas,
conforme será abordado nas seções seguintes. É evidente que o TB se
caracteriza por disfunção no eixo HHS, incluindo aumento no nível de
cortisol basal, ausência de supressão dos níveis de cortisol por dexametasona,
bem como respostas anormais do sistema HHS a diversos estressores físicos e
psicológicos. O estresse subjacente ao tônus noradrenérgico elevado e à
ativação do eixo HHS resulta em hipercortisolemia (Fitzgerald, 2009).
O TB é acompanhado também por alterações na cadeia de transporte de
elétrons (CTE) mitocondrial . Evidências convergentes demonstram de forma
consistente a infrarregulação de diversos genes relacionados à CTE
mitocondrial em pacientes bipolares (Andreazza e Young, 2013), o que leva a
maiores níveis de espécies oxidativas reativas (Budni et al., 2013). O estresse
oxidativo, ao contrário, pode inibir complexas CTEs mitocondriais, levando à
redução na produção de trifosfato de adenosina (ATP) e à disfunção celular.
Além disso, o estresse oxidativo é um mediador do processo inflamatório
(Budni et al., 2013). Evidências disponíveis indicam que TB e inflamação
estão associados por meio de polimorfismos genéticos compartilhados e
expressão de genes, além de níveis de citocina durante intervalos
sintomáticos (i.e., mania e depressão) e assintomáticos (Goldstein et al.,
2009a). Uma metanálise recente de 30 estudos relatou concentrações elevadas
de interleucina (IL)-4, IL-6, IL-10, receptor de IL-2 solúvel (sIL-2R), sIL-6R,
fator de necrose tumoral alfa (TNF- α), receptor-1 de TNF solúvel (sTNFR1)
e antagonista de receptor de IL-1 em pacientes em comparação a controles
saudáveis (Modabbernia et al., 2013). Além disso, IL-1 β e IL-6 mostraram
propensão a apresentar valores mais elevados em pacientes bipolares.
Somado a isso, sugeriu-se que inflamação pode estar associada a déficits
cognitivos que são observados no TB (Berk et al., 2011).
DIABETES
Epidemiologia
Pacientes bipolares apresentam risco até três vezes maior de desenvolver
diabetes melito tipo 2 (DMT2) em comparação com a população geral
(Calkin et al., 2013). Esse é um fator importante que contribui para o elevado
risco de mortalidade devido à DCV, principal causa de morte em pacientes
bipolares. Em uma análise de estudos epidemiológicos, a prevalência de
DMT2 em pacientes com TB foi relatada em 8 a 17% (Newcomer, 2006). O
primeiro estudo prospectivo de coorte compatibilizada com controle com
base na população de âmbito nacional com duração de 10 anos mostrou
maiores riscos de início de tratamento farmacológico com antidiabéticos e
anti-hiperlipidêmicos entre pacientes com TB e esquizofrenia (Bai et al.,
2013). Pacientes com TB e DMT2 apresentam um curso mais grave da
doença e são mais refratários a tratamento. Ademais, o controle de sua
diabetes é pior em comparação com diabéticos sem TB.
Correlatos clínicos
Pacientes com TB e DMT2 sofrem de sintomas psiquiátricos mais graves,
incluindo um curso mais crônico, com aumento rápido da ciclagem, maior
quantidade de admissões hospitalares psiquiátricas e maior mortalidade
(expectativa de vida 30% menor) (Ruzickova et al., 2003; Colton et al.,
2006). Esses pacientes também têm baixa qualidade de vida e de
funcionamento em geral se comparados a seus congêneres sem diabetes.
Vários fatores possivelmente desempenham um papel subjacente que
contribui para a prevalência de DMT2 no TB. Pode haver uma fisiopatologia
compartilhada que une TB e diabetes, incluindo o eixo HHS e disfunção
mitocondrial, ligações genéticas comuns e interações epigenéticas (Calkin et
al., 2013). Fatores de estilo de vida, fenomenologia de sintomas de TB e
efeitos adversos de farmacoterapia também podem constituir fatores de
contribuição (Calkin et al., 2013).
O estresse por trás da elevação do tônus noradrenérgico e da ativação do
eixo HHS que leva à hipercortisolemia no TB também pode acarretar redução
na secreção de insulina e aumento da gliconeogênese, resultando em
hiperglicemia com progressão para diabetes (Fitzgerald, 2009). Isso, por sua
vez, promove o depósito de gordura corporal e também a formação de placas
ateroscleróticas nas artérias coronárias (Brindley e Rolland, 1989),
contribuindo para obesidade abdominal e DCV, respectivamente.
Disfunção mitocondrial foi implicada na patogênese tanto do TB quanto
do diabetes (Kato e Kato, 2000). Pacientes com TB apresentam redução de
pH, de fosfocreatina e de ATP no cérebro, características típicas de
metabolismo aeróbio reduzido. Pacientes bipolares também apresentam
níveis mais elevados de lactato no cérebro, o que indica um aumento no
metabolismo anaeróbio. De forma semelhante, pacientes com diabetes
apresentam redução na capacidade mitocondrial muscular para produzir ATP
(Szendroedi et al., 2007). Pacientes bipolares e pacientes diabéticos também
compartilham deleções, mutações e polimorfismos de DNA mitocondrial
(Kato, 2006). Anormalidades da glicose em pacientes com TB precisam ser
triadas e tratadas. A metformina parece oferecer a melhor proporção de risco
e benefício, e os inibidores da dipeptidil peptidase-4 e agonistas e análogos
de peptídeo-1 tipo glucagon também parecem promissores, embora não
tenham sido investigados especificamente em populações com transtorno do
humor (Calkin et al., 2013). Os médicos devem estar atentos ao aumento do
risco de DMT2 em pacientes bipolares. É recomendável prevenção adequada,
triagem, detecção e tratamento.
OBESIDADE
Epidemiologia
Estudos clínicos e epidemiológicos revelam que mais da metade dos
pacientes bipolares tem sobrepeso ou está obesa, um achado que parece ser
independente do tratamento com medicamentos psicotrópicos que causam
ganho de peso (Kemp et al., 2010). Embora sobrepeso e obesidade sejam
altamente prevalentes entre adultos com TB e tenham sido associados à
gravidade da doença, a prevalência de sobrepeso e obesidade entre jovens
com TB pode ser pouco superior à prevalência na população geral (Goldstein
et al., 2008). Além disso, assim como em adultos, o sobrepeso e a obesidade
entre jovens com TB podem estar associados ao aumento da carga
psiquiátrica.
A obesidade no TB parece estar associada a maior gravidade dos sintomas
psiquiátricos e progressão da doença. Estudos retrospectivos revelaram que
pacientes bipolares obesos relatam um aumento da frequência de episódios
maníacos e depressivos em comparação a pacientes não obesos, além de
correlações positivas entre índice de massa corporal (IMC) e marcadores da
gravidade da doença (Fagiolini et al., 2004). De modo semelhante, resultados
menos favoráveis de tratamento são mais comuns em pacientes bipolares com
obesidade generalizada (Fagiolini et al., 2002). Os pacientes bipolares obesos
não apenas experimentam um aumento na quantidade de episódios
depressivos e maníacos durante a vida, como também sofrem recaídas mais
rapidamente após a estabilização, sobretudo de episódios depressivos
(Fagiolini et al., 2003). Estudos prospectivos também mostram que pacientes
bipolares obesos têm períodos eutímicos mais breves, recaídas depressivas
mais frequentes, e que o ganho de peso clinicamente significativo está
associado a prejuízo funcional (Bond et al., 2010). Em um estudo
longitudinal com duração de três anos, mostrou-se que a obesidade prediz de
forma independente o acúmulo de condições médicas em adultos com TB
(Goldstein et al., 2013). Portanto, o tratamento de obesidade pode ter o
potencial de mitigar a carga psiquiátrica e médica do TB.
Ademais, a neuropatologia do TB é exacerbada no caso de IMC elevado.
O IMC elevado no TB está associado a um volume cerebral menor nas
regiões de vulnerabilidade conhecida no transtorno (Bond et al., 2011). Bond
e colaboradores (2013) relataram que pacientes com IMC mais elevado
durante a recuperação de seu primeiro episódio maníaco apresentam reduções
tanto na substância cinzenta quanto na substância branca nas regiões
geradoras e reguladoras de emoções no cérebro. Esses resultados sugerem um
possível mecanismo neurobiológico para explicar a associação bem validada
entre a obesidade e o curso da gravidade da doença no TB.
Pacientes bipolares obesos também demonstram uma resposta mais fraca
ao tratamento com lítio (Fagiolini et al., 2003). Calkin e colaboradores (2009)
encontraram uma correlação inversa entre IMC e resposta ao lítio, o padrão
consagrado do tratamento para TB. Sujeitos que atingem remissão total dos
sintomas com lítio mostraram um IMC significativamente mais baixo (na
faixa saudável) em comparação com indivíduos na faixa de obesidade que
não tiveram resposta clínica ao lítio (Calkin et al., 2009). Kemp e
colaboradores (2010) relataram que, para cada aumento de uma unidade no
IMC, a probabilidade de resposta a qualquer tratamento de TB diminuía em
7,5%, e a probabilidade de remissão diminuía em 7,3%. Portanto, pacientes
bipolares com obesidade comórbida podem sofrer de refratariedade ao
tratamento.
Muitas hipóteses diferentes foram usadas para explicar a associação entre
obesidade e TB. TB e obesidade compartilham características
fenomenológicas fundamentais, como alimentação excessiva, atividade física
reduzida, perturbação do sono e impulsividade, que afetam de forma adversa
o equilíbrio entre o consumo e o gasto de energia (McElroy e Keck, 2010).
Contudo, TB e obesida de também compartilham anormalidades
neurobiológicas, como disfunção no eixo HHS, desequilíbrio do sistema de
neurotransmissores e disfunção do fator neurotrófico derivado do cérebro
(McElroy e Keck, 2012).
Anormalidades nas redes metabólicas inflamatórias sugerem que
inflamação, conforme observada no TB, também é comum em distúrbios
metabólicos como obesidade. Por exemplo, mulheres com TB armazenam
maior proporção de gordura em regiões viscerais ou abdominais do que os
controles obesos (Fleet-Michaliszyn et al., 2008). A gordura visceral é
metabolicamente ativa e secreta citocinas pró-inflamatórias e outros reagentes
de fase aguda que foram correlacionados ao aumento da gravidade de
sintomas depressivos (McIntyre et al., 2007).
DOENÇA CARDIOVASCULAR
Epidemiologia
Da carga desproporcional de condições médicas encaradas por pacientes
bipolares, a DCV se destaca tanto pelo prejuízo no funcionamento quanto
pela mortalidade prematura. Goldstein e colaboradores (2009b) relataram que
a média de idade de sujeitos bipolares com DCV e hipertensão foi de 14 e 13
anos mais jovem, respectivamente, do que controles com DCV e hipertensão.
Pessoas com TB morrem de DCV aproximadamente 10 anos antes do que a
população em geral (Westman et al., 2013). Em um estudo de coorte com
base na população da Suécia, Westman e colaboradores (2013) relataram que
um terço (38%) de todas as mortes de pessoas com TB decorreu de DCV, e
quase metade (44%), de outras doenças somáticas. O excesso de mortalidade
tanto de DCV quanto de outras doenças somáticas foi mais elevado do que
suicídio e outras causas externas (Westman et al., 2013). A proporção de
índices de mortalidade no caso de doença cerebrovascular, doença cardíaca
coronariana e infarto agudo do miocárdio foi o dobro em indivíduos com TB
em comparação à população em geral.
Demonstrou-se que a cronicidade dos sintomas de TB contribui para a
vasculopatia de forma dose-dependente. Por exemplo, mostrou-se que
pacientes com mais sintomas maníacos/hipomaníacos apresentam função
endotelial mais pobre (Fiedorowicz et al., 2012). Exposição a medicamentos
antipsicóticos de primeira geração também foi associada a rigidez arterial,
maior aumento da pressão e pressão sanguínea elevada (Fiedorowicz et al.,
2012). Métodos de fenotipagem vascular podem oferecer um meio promissor
para elucidar os mecanismos que unem transtornos do humor à doença
vascular. Justificam-se mais pesquisas para estudar se as DCVs afetam a
A taxa de excesso de DCV no TB se deve ao agrupamento de fatores de
risco tanto tradicionais (p. ex., obesidade) quanto emergentes (p. ex.,
inflamação). Um relato recente da Rede Brasileira de Pesquisa em TB
demonstrou que variáveis como padrão de uso de medicamentos, transtorno
por uso de álcool e atividade física estiveram associadas a fatores de risco
cardiovascular selecionados. Além disso, entre as diversas rotas biológicas
que foram implicadas na patologia de DCV, estresse oxidativo e inflamação
têm relatos mais frequentes (Stoner et al., 2013).
Alguns especialistas sugeriram que processos fisiopatológicos
compartilhados podem ligar o TB à DCV. Esses fatores conceitualmente
intrínsecos ao processo de doença proposto em TB podem, teoricamente,
levar a aumento do risco cardiovascular (Murray et al., 2009). Ligações
potenciais incluem níveis séricos de epinefrina, redução da variabilidade da
frequência cardíaca, metabolismo de lipídeos e inflamação.
O metabolismo de lipídeos pode ser uma área de pesquisa particularmente
importante para a ligação entre TB e DCV. Indivíduos com TB apresentam
níveis de colesterol mais baixos e de triglicerídeos mais elevados, os quais
podem influenciar o curso da doença (Fiedorowicz et al., 2010). Pacientes
com TB e baixos níveis de colesterol têm uma carga mais elevada de
sintomas maníacos, o que sugere uma possível relação entre baixo colesterol
e morbidade maníaca sem um maior risco esperado de doença vascular
(Fiedorowicz et al., 2010). Baixos níveis de colesterol e de triglicerídeos
também foram associados a um índice mais elevado de tentativas de suicídio
em indivíduos com TB (Vuksan-Cusa et al., 2009).
Em contraposição, triglicerídeos elevados e síndrome metabólica podem
predispor indivíduos à doença vascular.
O TB caracteriza-se por uma resposta inflamatória desregulada e
superativa. A proteína C reativa, um marcador inflamatório circulante, foi
anteriormente ligada à doença cardíaca coronariana (Lowe, 2005). Trabalhos
recentes demonstram níveis elevados da proteína C reativa em pacientes
bipolares agudos e não agudos, mas não em pacientes com depressão grave
(Lowe, 2005; Huang e Lin, 2007). Além disso, revelou-se que indivíduos
com TB que não têm doença vascular apresentam atividade pró-apoptótica
sérica elevada, talvez desencadeada por um estado pró-inflamatório
exagerado, o qual pode levar à disfunção endotelial e à doença vascular
(Politi et al., 2008).
O aumento da mortalidade cardiovascular em pessoas com TB clama por
esforços renovados a fim de prevenir e tratar doenças somáticas nesse grupo
de pacientes (Gomes et al., 2013). Seria fundamental assegurar que
indivíduos com TB recebam a mesma assistência de qualidade para DCV que
pacientes sem TB.
Não está evidente o motivo pelo qual condições médicas comórbidas estão
associadas a um curso mais grave da doença no TB. É possível que diversas
condições comórbidas como obesidade representem uma variação mais grave
do TB. É também plausível afirmar que condições físicas comórbidas possam
exercer um efeito tóxico sobre o cérebro, prejudicando a cognição e, por fim,
conduzindo a um agravamento no curso da doença. Técnicas de
neuroimagem também podem ajudar a explicar por que condições médicas no
TB aceleram e/ou agravam a progressão da doença.
Pacientes com TB sofrem de condições médicas com maior frequência,
mais comumente doença endócrina/metabólica (p. ex., DMT2, obesidade) e
DCV. Estudos sobre mortalidade também indicam que indivíduos com TB
apresentam mortalidade excessiva e prematura. A comorbidade médica pode
representar um aspecto fundamental do TB, em vez de um evento incidental
ou um efeito colateral de tratamento devido a fortes associações entre
variáveis relacionadas à cronicidade da doença e à carga médica no
transtorno. Ademais, comorbidade médica no TB pode não apenas
representar uma consequência da doença, mas também pode ser um
epifenômeno do processo patológico subjacente, além de acelerar a
A fisiopatologia subjacente ao TB pode promover o desenvolvimento de
uma variedade de condições médicas que ocorrem comórbidas ao transtorno.
Vários mediadores foram postulados como ligações teóricas entre
comorbidades médicas e progressão do TB. Entre eles, perturbações do eixo
HHS, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e inflamação. Esses
mediadores também fornecem uma ligação com a teoria de carga alostática
em TB e o “desgaste” resultante do corpo. Juntos, esses achados evidenciam
a importância de abordar o TB tanto de uma perspectiva científica quanto
clínica como um transtorno sistêmico, com manifestações físicas e
psiquiátricas.
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USO INDEVIDO DE
SUBSTÂNCIAS NO
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
Romain Icick
Frank Bellivier
INTRODUÇÃO
A associação entre o uso indevido de substâncias e o transtorno bipolar (TB)
há muito tempo foi identificada como uma das principais fontes de carga
tanto para pacientes quanto para clínicos, e dados obtidos nos últimos 20 anos
destacam a preocupante extensão dessa associação. Desse modo, o uso
indevido de substâncias passou a fazer parte dos fatores envolvidos na
progressão da doença bipolar, conforme descrito por modelos de
estadiamento recentemente estabelecidos por diversos autores (ver Scott et
al., 2013). Contudo, acreditamos que há vários motivos para o
aprofundamento da questão e propomos, neste capítulo, uma implicação
muito mais ampla do uso indevido de substâncias no modelo de estadiamento
descrito neste livro. Para dar sustentação a esse ponto de vista, primeiramente
reuniremos evidências epidemiológicas, clínicas e biológicas que conectam
os transtornos por uso de substâncias (TUSs) aos modelos de estadiamento do
TB atuais. Em segundo lugar, descreveremos brevemente como a própria
definição de TUSs pode ser utilizada para ampliar sua implicação nos
modelos de estadiamento tendo em conta as mudanças recentes nos critérios
do Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM). Contudo,
várias limitações ainda impedem a integração total dos TUSs como um fator
modelador no estadiamento do TB, conforme abordamos em nossa seção
final.
Ao longo deste capítulo, usaremos de forma indistinta as expressões “uso
indevido de substâncias” ou “TUSs” para nos referirmos a abuso ou
dependência de substâncias.
TRANSTORNOS POR USO DE SUBSTÂNCIAS
DEVEM SER INCLUÍDOS NA DEFINIÇÃO DE
ESTADIAMENTO
Dados de diferentes áreas de pesquisa indicam claramente que os TUSs têm
um papel potencial em vários níveis na carga alostática envolvida na
progressão da doença bipolar (Kapczinski et al., 2008).
Transtornos por uso de substâncias são muito

prevalentes entre indivíduos com transtorno bipolar
A associação entre TUSs e TB foi estabelecida com base nos resultados de
estudos epidemiológicos de âmbito nacional (Regier et al., 1990) e
transnacional (Merikangas et al., 2011), como o Estudo Epidemiológico
Nacional sobre Álcool e Condições Relacionadas (NESARC, National
Epidemiological Study on Alcohol and Related Conditions) (Grant et al.,
2005) conduzido nos Estados Unidos. Nessa amostra nacional de mais de 43
mil sujeitos avaliados com o Roteiro de Entrevista para Transtornos por Uso
de Álcool e Deficiências Associadas (AUDADIS-IV, Alcohol Use Disorders
and Associated Disabilities Interview Schedule) (Grant et al., 2003) da quarta
edição do Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais (DSM-IV),
o TB foi fortemente associado a transtornos por uso de álcool (razão de
chances [RC] ajustada de 3,5, IC 95% 3,0-4,1 para prevalência durante a
vida) e a transtornos por uso de drogas (RC ajustada de 4,8, IC 95% 4,1-5,6
para prevalência durante a vida). Dados prospectivos de um ano da onda 2 do
NESARC (n =34.653) estão alinhados com esses resultados, o que revela um
aumento de risco de abuso de drogas de 2,9 (IC 95% 1,01-7,92) encontrado
entre sujeitos com TB tipo I (TB-I) sem essa comorbidade nos parâmetros
iniciais. Observa-se que a incidência geral de transtornos psiquiátricos foi
relativamente baixa nessa amostra. Outra pesquisa de âmbito nacional
realizada nos Estados Unidos (Levantamento Nacional de Comorbidade –
Replicação [NCS-R, National Comorbidity Survey – Replication])
(Swensden et al., 2010) com resultados prospectivos de 10 anos apresentou
ligações mais fortes entre TB basal e maior incidência de dependência de
nicotina, álcool e drogas do que o estudo do NESARC. As RCs foram todas
significativas (p <0,05), mas os ajustes foram feitos apenas com as
características sociodemográficas, enquanto transtornos psiquiátricos
comórbidos foram incluídos no modelo de regressão final da segunda onda de
estudo do NESARC.
Na população clínica, os TUSs também estão grandemente associados ao
TB. McElroy e colaboradores (2001) descobriram que 42% dos 288 pacientes
ambulatoriais com TB também tiveram TUSs durante a vida, excluindo-se
nicotina. A principal substância usada indevidamente foi o álcool em 32%
dos pacientes, seguida pelos estimulantes – incluindo cocaína – em 18% e
pela maconha em 16% dos pacientes.
A dependência de nicotina pode ser quase tão prevalente entre pacientes
bipolares quanto entre pacientes esquizofrênicos, sendo que a prevalência -
durante a vida fica entre 44 e 69% na população em geral (Lasser et al., 2000;
Grant et al., 2005), semelhante à encontrada em contexto ambulatorial
(Vanable et al., 2003). A RC ajustada de um indivíduo apresentar
dependência de nicotina durante a vida no caso de pacientes com TB em
comparação com sujeitos não afetados é de 3,4 (IC 95% 2,9-4,0) na
população geral (Grant et al., 2005).
Cabe ressaltar que esses resultados devem ser interpretados à luz das
questões diagnósticas relacionadas a condições comórbidas complexas,
especialmente quando aplicados à população em geral com base vitalícia, e à
variabilidade da prevalência de TUSs conforme os sintomas de humor atuais
(Nery-Fernandes et al., 2009) e a origem da amostra. Portanto, estudos com
os pacientes em condições mais graves tendem a exibir índices mais elevados
de comorbidade aditiva e estudos voltados para pacientes principalmente
dependentes de substâncias tendem a relatar índices relativamente baixos de
TB (Rounsaville et al., 1991; Savant et al., 2013).
Impacto dos transtornos por uso de substâncias
sobre o resultado no transtorno bipolar
Os TUSs têm um grande impacto negativo sobre o curso do TB. Várias
características fundamentais associadas a esse impacto fazem parte dos
elementos que definem o estadiamento do TB e, portanto, justificam uma
descrição mais detalhada.
Primeiramente, TUSs comórbidos aumentam as chances de recaída com
um episódio de humor maior. Por exemplo, estudos clínicos prospectivos
mostraram que um aumento no consumo de álcool esteve associado ao
agravamento de depressão (Jaffee et al., 2009), enquanto o uso de maconha
esteve associado a episódios maníacos posteriores (Strakowski et al., 2007).
Ademais, a remissão costuma ser incompleta em pacientes comórbidos com
índices mais elevados de sintomas residuais (Ostacher et al., 2010). Todos
esses fatores podem contribuir para os índices mais baixos de remissão
funcional descritos em pacientes com comorbidades (Weiss et al., 2005). Por
fim, o comportamento suicida é mais frequente entre pacientes bipolares com
TUSs (Pompili et al., 2013).
Biomarcadores compartilhados de transtornos por

uso de substâncias e transtorno bipolar
Os transtornos aditivos foram associados a uma ampla gama de perturbações
biológicas e neuroanatômicas, sendo que algumas delas são comuns às
observadas no TB. Esses biomarcadores costumam ser mais evidentes nos
estágios finais da progressão do TB, o que sugere que sua ocorrência precoce
ligada ao uso de substância pode acelerar a progressão da doença. Além
disso, biomarcadores associados à condição de adição comórbida e transtorno
bipolar (BIPADD) são altamente suscetíveis à variação conforme o tipo de
substância, a duração de uso e o estado do humor. Portanto, direcionamos
nosso foco aos marcadores de estado que foram associados a transtornos
tanto bipolares quanto aditivos, embora até o momento tenham se mantido
distintos.
Quimiocinas inflamatórias
Os níveis de interleucina(IL)-6 e IL-10 encontraram-se elevados em sujeitos
com dependência de álcool (Laso et al., 2007; Nicolaou et al., 2004). Os
níveis de IL-10 também estavam aumentados em sujeitos com dependência
de opiáceos (Azarang et al., 2007) e cocaína (Narvaez et al., 2013).
Fator neurotrófico derivado do cérebro

Concentrações periféricas de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)
apresentaram resultados opostos com relação às substâncias estudadas. Em
comparação a sujeitos de controle, elas foram maiores no caso de uso de
cocaína em forma de crack (Narvaez et al., 2013) e mais baixas em sujeitos
dependentes de álcool, embora tenham se mostrado mais elevadas durante
abstinência aguda (Köhler et al., 2013). Esse resultado é respaldado pelo fato
de que os níveis de BDNF voltam ao normal com a abstinência prolongada de
álcool (Costa et al., 2011).
Neuroimagens
Os TUSs também foram associados a alterações na estrutura do cérebro em
várias áreas fundamentais envolvidas na memória, na tomada de decisão e no
sistema límbico. A alteração da substância branca (SB) encefálica
responsável pela conectividade entre áreas pode ser ainda mais pronunciada.
A perda de volume da SB foi associada a uso indevido de cocaína (Moreno-
López et al., 2012), álcool (Monnig et al., 2013) e ecstasy (De Win et al.,
2008).
No que se refere a alterações na substância cinzenta (SC), estudos de
controle de caso demonstraram redução no volume hipocampal em sujeitos
com transtorno por uso de ecstasy (Den Hollander et al., 2012) e cocaína
(Moreno-López et al., 2012), e doenças relacionadas ao uso de álcool
(Durazzo et al., 2011). Mais especificamente, um maior volume da SC no
circuito de recompensa pode prever recaída/abstinência de dependência de
álcool (Cardenas et al., 2011). Entretanto, a redução na espessura cortical tem
sido correlacionada à condição de consumo de álcool tanto atual quanto
durante a vida (Cardenas et al., 2011) entre indivíduos que abusam dessa
substância. No caso de maconha, uma redução do volume global da SC foi
sugerida em adolescentes bipolares com transtornos por uso de Cannabis
(Jarvis et al., 2008), enquanto o canabidiol, quando administrado em
separado, pode ter efeitos neuroprotetores (Demirakca et al., 2011). Por fim,
o tabagismo durante a vida, ao se levar em consideração sujeitos com idade a
partir de 64 anos, foi associado a efeitos heterogêneos sobre o volume
estriatal (Das et al., 2012) e, portanto, justifica uma investigação mais
aprofundada.
Aparentemente, medicamentos e drogas do tipo psicoestimulante
apresentam, de modo geral, efeitos tóxicos disseminados sobre a SC e a SB,
enquanto o álcool prejudica a estrutura da SC. O efeito da maconha e do
tabaco parece depender da idade. Observa-se que essas alterações nas
estruturas cerebrais estão em conformidade com os resultados mais
funcionais de estudos neuropsicológicos.
Desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal

A desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS) tem sido
extensivamente estudada em transtornos psiquiátricos, com resultados
interessantes, ainda que variados, no campo da psiquiatria de adição
(Friedman e Eisenstein, 2004). Esse sistema hormonal é extremamente
importante devido a sua função mediadora entre estresse e neurotoxicidade,
sobretudo por meio dos efeitos do cortisol (de Kloet et al., 2005). Nos TUSs,
o cortisol periférico exibiu resposta embotada ao hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), níveis plasmáticos médicos mais elevados e
reatividade circadiana mais baixa (Lovallo, 2006). Observa-se que a
reatividade do eixo HHS pode ser mediada por eventos de vida estressantes,
especialmente trauma durante a infância (Van Leeuwen et al., 2011; Perroud
et al., 2013).
Anormalidades neuropsicológicas
Durante as duas últimas décadas, houve uma mudança de paradigmas no
conceito de adição de uma sequência inicial de “intoxicação/abstinência” a
prejuízo consideravelmente duradouro, envolvendo a alteração da tomada de
decisão subjacente a déficit na atenção e memória (Hyman, 2005; Heyman,
2013). Perturbações semelhantes foram descritas entre pacientes bipolares
eutímicos (Bellivier, 2012), e pode-se esperar efeitos aditivos no caso de -
dependência e uso de substâncias concomitantes, com relação a alguma
especificidade descrita mais adiante. Além disso, evidências preliminares
mostraram que pacientes bipolares com TUSs parecem ter um desempenho
pior do que pacientes com TB sem TUSs em diversas tarefas de atenção e
aprendizado no caso de dependência de álcool comórbida (Levy et al., 2008).
Observa-se que as funções executivas como tomada de decisão parecem
predizer recaída da dependência de estimulantes, sejam os pacientes bipolares
ou não (Nejtek et al., 2013), o que sugere mecanismos semelhantes (De
Wilde et al., 2013; Wang et al., 2013).
No que se refere a perfis dimensionais, a impulsividade costuma estar
associada a TUSs entre pacientes bipolares, e com gravidade, de modo geral,
mais elevada nesses pacientes (Etain et al., 2013).
Destaca-se que a maioria desses estudos sobre biomarcadores utilizou uma
elaboração transversal, a qual impede que se concluam efeitos causais
formais dessas substâncias sobre a estrutura cerebral. Essa ligação causal
ainda é respaldada pelo fato de que sujeitos em remissão com TUSs
apresentam tendência a exibir níveis intermediários de alteração entre
usuários ativos e controles.
Ambiental
Modelos de estadiamento atuais destacam o impacto da doença bipolar na
vida ambiental e social do indivíduo, especialmente nos estágios finais. Esse
impacto pode ser dividido em consequências iniciais, como a lentidão da
realização acadêmica devido a episódios depressivos ou maníacos precoces, e
consequências posteriores, como divórcio ou separação devido à repetição de
episódios, ou mesmo disfunção cognitiva no caso de estágios finais. Essas
consequências favorecem o isolamento do indivíduo e podem aumentar a
sintomatologia da doença bipolar. Os TUSs sabidamente propiciam essas
alterações ambientais, dependendo de sua condição legal, devido ao prejuízo
na capacidade de tomar decisões (Volkow et al., 2011), bem como ao
aumento de danos a outros (Witt et al., 2013). Eles devem, portanto, ser
considerados mais amplamente para estadiamento nesse domínio.
A partir dessa limitada e seletiva análise, parece evidente que se justifique
um maior envolvimento dos TUSs nos critérios utilizados para o
estadiamento do TB, o qual pode se beneficiar de um endosso muito mais
amplo dos critérios ligados ao uso indevido de substâncias. Várias alterações
fisiopatológicas possivelmente úteis no estadiamento do TB podem ser
obtidas a partir desses resultados, sendo que existem duas rotas principais:
uma delas envolve o BDNF, a cognição, a repetição de episódios e a perda
neuronal, enquanto a outra envolve o eixo HHS, a desregulação emocional e
o trauma precoce. Estados inflamatórios, anormalidades na SB e repetição de
episódios de humor maiores provavelmente integram ambas as rotas,
igualmente.
Apesar dessas evidências, a fenomenologia dos TUSs é complexa e
justifica a integração de uma descrição mais detalhada nos modelos de
estadiamento.
COMO INCORPORAR OS TRANSTORNOS POR
USO DE SUBSTÂNCIAS NOS MODELOS DE
ESTADIAMENTO DO TRANSTORNO
BIPOLAR?
Critérios do DSM-5
O uso indevido de substâncias há muito tempo é chamado de abuso e
dependência, apesar de variações históricas das classificações existentes. Em
suma, o diagnóstico de abuso depende sobretudo das consequências negativas
isoladas, mas relativamente graves, do uso de drogas por um indivíduo,
enquanto o diagnóstico de dependência, ao contrário, refere-se ao padrão fixo
de uso que leva à recaída e ao agravamento de problemas em diferentes áreas
do funcionamento do indivíduo, ambos refletindo a perda de controle do uso
da substância (Goodman, 1990). Considerando a ausência de especificidade
associada ao diagnóstico de abuso, bem como a gravidade relativamente
elevada sugerida pelo diagnóstico de dependência, pesquisadores validaram
uma classificação semidimensional atualmente denominada “Transtornos
relacionados a substâncias e transtornos aditivos” na recente quinta edição do
DSM (American Psychiatric Association, 2013). Essas mudanças resultaram
em uma faixa contínua com três níveis de gravidade. Tal padrão de
classificação apresenta semelhanças intrigantes com os modelos de
estadiamento, embora não sugira a progressão de um agrupamento de
sintomas para outro na duração da doença.
ESPECIFICADORES PARA O USO INDEVIDO
DE SUBSTÂNCIAS A SEREM APLICADOS NAS
DEFINIÇÕES DE ESTADIAMENTO
Uso de substâncias e recaída no transtorno bipolar

O primeiro passo para um especificador de curso para o uso de qualquer tipo
de substância dentro da definição de estadiamento do TB seria relativo a sua
associação ou não com as recaídas. Assim, indivíduos com TB exibiriam uma
sensibilidade de humor variável conforme o uso de substância, a qual
também dependeria do tipo de substância usada e suas modalidades. Um
grupo de trabalho sobre doenças mentais concomitantes e TUSs recentemente
propôs que todo padrão de uso de substância que induza ou agrave os
sintomas de um transtorno psiquiátrico associado deve ser integrado à
avaliação do TUSs. Defendemos essa visão, incluiríamos tal critério em
nosso modelo de estadiamento.
Uso de substâncias devido a sintomas de humor

Além das teorias controversas sobre processos de automedicação, em que se
acredita que indivíduos com transtornos psiquiátricos usem substâncias com a
finalidade de aliviar os sintomas de sua doença, várias situações no TB
podem levar a um aumento do uso de substâncias, ou a seu início.
Primeiramente, episódios maníacos estão com frequência associados à
desinibição e à busca por sensações, levando ao consumo de substâncias que,
às vezes, não está presente nos parâmetros iniciais. Eles são considerados
como sintomas fundamentais, em vez de consequências secundárias, de
estados maníacos, embora alguns pacientes também reportem o uso de
sedativos ou álcool para se acalmarem durante tais momentos.
Em segundo lugar, os pacientes frequentemente relatam o uso de álcool-
em estados depressivos, em uma tentativa de melhorar o sono e aliviar a
ansiedade.
Em terceiro, alterações entre episódios, como hiper-reatividade emocional
(M’bailara et al., 2009), também podem levar ao consumo de substâncias.
A esse respeito, um estudo clínico muito interessante examinou de perto as
motivações que levam pacientes bipolares a ingerir álcool (Meyer et al.,
2012). Por meio de um questionário estruturado, o Questionário de Motivos
para Beber (DMQ, Drinking Motives Questionnaire), os pacientes relataram
que bebiam para melhora social quando estavam maníacos, enquanto eram
propensos ao uso do álcool para aliviar os sintomas quando se encontravam
deprimidos. Observa-se que esses efeitos costumam ser encarados como
positivos, podendo retardar a busca por tratamento.
Uso de polissubstâncias
O uso e o uso indevido de polissubstâncias é a regra, e não a exceção, no caso
de TUSs, sendo que o TB pode desempenhar uma função catalisadora na
multiplicação do uso de substâncias por um determinado indivíduo. Esses
padrões devem ser especificados separadamente se utilizados em um modelo
de estadiamento do TB, já que constituem uma grande fonte de instabilidade
clínica e ambiental (Hoblyn et al., 2009; Icick e Bellivier, 2013), embora
correlatos de uso de polissubstâncias no TB ainda não tenham sido avaliados
especificamente, de acordo com nossa pesquisa.
Dimensões transnosográficas
Conforme já mencionado, os TUSs estão fortemente associados a dimensões
como impulsividade entre pacientes bipolares, a ponto de poderem mediar de
modo parcial seu impacto sobre o curso da doença bipolar (Icick e Bellivier,
2013). Esse fato pode justificar especificadores complementares, além dos
TUSs, considerando que a expectativa de que indivíduos com níveis mais
elevados de impulsividade apresentem um curso mais grave de doença
bipolar, incluindo TUSs comórbidos e comportamento suicida (Etain et al.,
2013).
De modo geral, acreditamos que esses especificadores mínimos devam ser
utilizados para avaliar a importância do uso de substâncias em cada indivíduo
com TB para que seja relevante para o estadiamento da doença. Contudo,
apesar das evidências reunidas até o momento e do aprimoramento dos
padrões dos TUSs proposto pelas definições do DSM-5, várias limitações
impedem a criação de modelos de estadiamento do TB com um maior
envolvimento dos TUSs.
BARREIRAS CONTRA UMA DEFINIÇÃO
OPERACIONAL DE ESTADIAMENTO QUE
INCLUIRIA OS TRANSTORNOS POR USO DE
SUBSTÂNCIAS COMO UM FATOR ESSENCIAL
A fenomenologia dos transtornos aditivos implica instabilidade pessoal e
ambiental, o que pode influenciar os resultados e os sintomas do TB com o
acréscimo do impacto sobre a busca por tratamento e adesão, todos com
variabilidade de um sujeito para outro e no mesmo sujeito. Portanto,
explicaremos resumidamente como essa complexidade ainda se opõe à
operacionalização de estadiamento, com maior implicação dos TUSs.
O uso de substâncias em si já é um fenômeno complexo, heterogêneo, que
varia conforme o tempo. Uma observação mais atenta ao uso de maconha
fornece um bom exemplo de tal complexidade.
Rotas de administração. A maconha geralmente é fumada, o que pode

ser feito em seu estado puro ou misturada com tabaco em cigarros ou
cachimbos. Ela também pode ser ingerida em forma de óleo. Essas rotas
apresentam diferentes início e duração dos efeitos e, portanto, podem
não afetar os estados de humor da mesma maneira. Um dos efeitos
principais da rota de administração também é observado no uso de
cocaína (Nichols, 2013).
Composição da droga. A maconha é um composto complexo de mais de
60 canabinoides, sendo que os dois principais, o tetra-hidrocanabinol e o
canabidiol, exibem efeitos psicotrópicos quase opostos (Demirakca et
al., 2011). Suas respectivas proporções em geral variam conforme a
amostra final da droga que é vendida e dificilmente podem ser
antecipadas. O uso quase constante de tabaco quando a maconha é
fumada pode ter não apenas um impacto sobre sua farmacocinética, mas
também diretamente sobre o cérebro, já que a fumaça do tabaco tem
efeitos inibidores da monoaminoxidase (MAO) que contribuem para a
ação estimulante da nicotina. Trabalhos preliminares sugerem um
funcionamento cognitivo pior (Cahill et al., 2006) ou melhor (Braga et
al., 2012) entre pacientes bipolares que fazem uso crônico de Cannabis,
embora esses estudos não tenham controlado o efeito do fumo de tabaco.
Essa ocorrência destaca ainda mais a questão do uso de polissubstâncias,
com efeitos aditivos conhecidos de várias substâncias de abuso sobre
suas propriedades aditivas ou seus efeitos tóxicos, conforme observado
por meio de interações bioquímicas entre cocaína e álcool, por exemplo
(Natakar et al., 2012).
Variabilidade de um sujeito para outro e no mesmo sujeito. Variáveis
individuais e relacionadas a tempo também são um fator principal de
variabilidade ao se avaliar os efeitos de consumo de substância sobre os
sintomas de humor. A idade de início do uso da substância pode ser
importante, e o cérebro de adolescentes parece um alvo extremamente
vulnerável aos efeitos tanto psicotrópicos (i.e., sua capacidade de
acelerar o início do TB) quanto neurotóxicos (i.e., cognitivos) de
substâncias cujo uso é bastante comum nessa faixa etária (Heffner et al.,
2008, 2012; Meier et al., 2012). Estados psicológicos, mas também
inflamatórios (Hamdani et al., 2013) ligados ao TB ou a outras
condições associadas (Krishnan, 2005), também poderiam conferir uma
vulnerabilidade muito diferente aos efeitos reforçadores (i.e., aditivos)
ou neurotóxicos do consumo de substâncias.
Propensão a induzir recaídas. Observa-se que substâncias de abuso têm
efeitos sobre o humor que não induzem o mesmo tipo de sintomas e
polaridade de recaída (Icick et al., 2012), mas que também se devem a
quantidades variadas ou duração de uso.
Avidez pelo uso (“fissura”). A avidez subjetiva e desagradável pelo uso
de determinada substância de abuso é altamente dependente da droga e
do sujeito. Ela é observada especialmente entre sujeitos dependentes de
estimulantes, mas também naqueles dependentes de álcool. Ela está
fortemente associada à recaída e podemos perguntar se indivíduos
bipolares vivenciam essa avidez assim como sujeitos não afetados, bem
como se a própria avidez pode provocar desconforto e ansiedade
suficientes a ponto de induzir episódios de humor maiores. Sua repetição
também pode ter neurotoxicidade mediada por estresse.
Duração e sequências de uso. Exposição crônica à determinada
substância provavelmente tem efeitos diferentes sobre o cérebro em
comparação a abstinências e/ou recaídas após abstinência de longo
prazo. Uma abstinência brutal da maioria das substâncias de abuso,
portanto, foi associada à liberação de glutamato (Quintero, 2013), a qual
pode ter efeitos aditivos aos da exposição crônica da droga sobre
domínios selecionados como neurotoxicidade. Por exemplo, o uso de
ecstasy foi associado a anormalidades na SB e a sintomas maníacos nos
primeiros estágios de uso (De Win et al., 2008), enquanto o tabagismo
pode estar associado a um maior risco de suicídio e a complicações
neurovasculares após vários anos de uso (Das et al., 2012).
Todos esses fatores associados ao TUSs devem ser levados em

consideração antes de aumentar seu envolvimento nos modelos de
estadiamento do TB, e ainda impedir que se construa imediatamente um
modelo operacional de estadiamento de “adição bipolar”.
Neste capítulo, tentamos defender uma inclusão muito maior do uso e do uso
indevido de substâncias nos futuros modelos de estadiamento do TB, a partir
das evidências de prejuízo e desregulação compartilhados (Swann, 2010).
Acreditamos que o papel dessas substâncias deva receber maior destaque em
diversos níveis da progressão da doença: ele deve ser destacado desde o
primeiro uso de tabaco, para reforçar instabilidade emocional entre sujeitos
de alto risco (estágio 0 do TB), até o prejuízo cognitivo posterior ligado a
múltiplos episódios e neurotoxicidade direta decorrente da dependência de
estimulantes ou polissubstâncias (estágios 3-4 do TB). A complexa
fenomenologia dos TUSs ainda impede sua inclusão operacionalizada nos
modelos de estadiamento. Contudo, ela poderia ser utilizada como um forte
desencadeador para novas pesquisas na área de comorbidade e pode trazer
novas revelações sobre a fisiopatologia de transtornos aditivos e bipolares.
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EXCELENTES RESPONDEDORES
AO LÍTIO, RESILIÊNCIA E
ESTADIAMENTO DO
TRANSTORNO BIPOLAR
ESTADIAMENTO DO TRANSTORNO BIPOLAR
Em uma proporção significativa de pacientes com transtorno bipolar (TB), o
curso da doença pode ser descrito em termos de estadiamento. O modelo de
estadiamento do transtorno psiquiátrico admite uma progressão a partir da
condição prodrômica (em risco) até condições mais graves e refratárias ao
tratamento. Uma proposta inicial de estadiamento para diversas doenças
psiquiátricas foi elaborada por Fava e Kellner (1993) há 20 anos. Quatro
modelos de estadiamento foram propostos para o TB. O primeiro conceito de
Robert Post (1992) se baseia no fenômeno de kindling e neurossensitização e
pressupõe a contribuição de estressores para o desencadeamento do primeiro
episódio da doença, com mudanças subsequentes persistentes na atividade de
neurônios, maior vulnerabilidade a recaídas e pior resposta ao tratamento. O
modelo de Michael Berk (2009) foi concebido em paralelo a algoritmos
terapêuticos. O modelo de Berk classifica os estágios da doença com base em
características clínicas, prognóstico e resposta ao tratamento. Ele identifica os
estágios da doença em indivíduos de alto risco, destaca a necessidade de
intervenção precoce e é proposto como um especificador de curso para o TB.
O modelo de Flávio Kapczinski (2009a) se baseia na avaliação de pacientes
durante o período interepisódio conforme seu funcionamento e cognição.
Nesse modelo, o possível uso de biomarcadores no futuro também é
destacado. Por fim, o conceito de Anne Duffy (2010) deve ser mencionado.
Ele se baseia na pesquisa da prole em alto risco de indivíduos bipolares e
descreve o desenvolvimento precoce da doença como estágios sucessivos –
transtornos não do humor, transtornos do humor menores e episódios agudos
da doença com início na infância – na tentativa de estabelecer uma distinção
entre os subtipos do transtorno dependendo da resposta dos pais ao
tratamento profilático com lítio.
Na seção inicial do presente ensaio, os componentes clínicos,
neurobiológicos e neurocognitivos do estadiamento no TB serão abordados.
Atenção especial será dada ao mecanismo de alostase e resiliência no
contexto de modelos de estadiamento. Posto que o estadiamento do TB está
intimamente relacionado ao tratamento, o efeito do estadiamento sobre a
eficácia de vários métodos de tratamento será discutido. Na seção final, será
demonstrado que um tratamento bem-sucedido e a profilaxia com lítio podem
influenciar favoravelmente a progressão da doença, dificultando o avanço do
transtorno para os estágios finais.
COMPONENTES CLÍNICOS DE
ESTADIAMENTO
Sintomas clínicos compõem a principal característica da classificação em
estadiamento. Em sua análise de estadiamento do TB, Cosci e Fava (2013)
indicam uma relativa ausência de evidências que defendam a definição de um
estágio 0 (em risco) para o TB. Segundo eles, o estágio 1 inclui sintomas
leves ou não específicos de transtorno do humor, característicos da fase
prodrômica (p. ex., aumento da autoconfiança, energia e humor eufórico,
oscilações de humor), ou ciclotimia. No estágio 2, a manifestação aguda de
transtorno depressivo maior e mania/hipomania estão presentes. No estágio 3,
sintomas residuais da fase ocorrem com prejuízo acentuado na cognição e no
funcionamento apesar do tratamento com estabilizador do humor. Durante o
estágio 4, episódios agudos surgem apesar do tratamento com estabilizador
do humor.
Outros conceitos clínicos do estadiamento do TB colocam mais ênfase no
período inicial ou prodrômico do desenvolvimento do transtorno. Kapczinski
e colaboradores (2009a) propuseram uma fase latente antes do estágio 1,
incluindo pacientes com carga familiar de TB (risco ultraelevado) e
temperamento hipertímico ou ciclotímico, bem como com ansiedade ou
sintomas depressivos ou hipomaníacos subsindrômicos. De modo
semelhante, Duffy e colaboradores (2010) indicam excesso de ansiedade e
transtornos do sono na prole de pacientes com TB, bem como uso de
substâncias psicoativas no período anterior à apresentação clínica evidente de
sintomas do humor. No modelo de Kapczinski e colaboradores (2009a), o
estadiamento se baseia na avaliação clínica e funcional durante os períodos
interepisódios. Portanto, no estágio 1, o paciente apresenta eutimia bem-
estabelecida e ausência de sintomatologia psiquiátrica evidente no
interepisódio; no estágio 2, a sintomatologia está presente entre os episódios;
no estágio 3, o paciente apresenta um padrão clinicamente relevante de
deterioração cognitiva e funcional; e, no estágio 4, o paciente é incapaz de
viver de forma autônoma.
A duração da doença e o número de episódios são dois aspectos
importantes do estadiamento no transtorno do humor recorrente. Postulou-se
que cada episódio afetivo subsequente pode exercer um efeito deletério sobre
o funcionamento do cérebro em termos de alterações neuroanatômicas e
cognitivas. Essa questão foi levantada pela primeira vez há 20 anos
(Altshuler, 1993), e uma análise de correlatos de progressão da doença nos
transtornos afetivos recorrentes foi realizada recentemente por Post e
colaboradores (2012). Magalhães e colaboradores (2012) analisaram 3.345
pacientes bipolares que participaram do Programa de Intensificação
Sistemática de Tratamento do Transtorno Bipolar (STEP-BD, Systematic
Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) e mostraram que
pacientes com vários episódios anteriores apresentavam resultados
prospectivos e transversais consistentemente mais desfavoráveis: o
funcionamento e a qualidade de vida eram piores, a deficiência era mais
comum e os sintomas eram mais crônicos e graves. Gutierrez-Rojas e
colaboradores (2011) relataram que a quantidade de episódios maníacos
anteriores esteve associada à incapacidade de trabalho e à deficiência
familiar, enquanto a quantidade de episódios depressivos anteriores esteve
associada à deficiência no domínio social. Recentemente, Reinares e
colaboradores (2013), ao identificarem dois subtipos de pacientes bipolares
com resultados “bons” e “desfavoráveis”, mostraram que a densidade do
episódio e o nível de sintomas depressivos residuais surgiram como os
preditores clínicos mais significativos do subtipo determinado.
Visto que aproximadamente 50% dos pacientes bipolares têm seu primeiro
episódio classificado como transtorno depressivo maior (TDM), um caso
especial relacionado ao estadiamento é o fenômeno da conversão de unipolar
para bipolar. A dinâmica dessa conversão atinge cerca de 1,5% dos pacientes
ao ano diagnosticados seja com primeiro episódio de depressão, seja com
depressão recorrente (Angst et al., 2005b). Em um estudo recente realizado
em nosso grupo, o índice de conversão de TDM para TB em 122 pacientes
acompanhados durante 30 anos foi de 1,8% ao ano, e a conversão ocorreu em
um terço dos pacientes hospitalizados pela primeira vez devido a um episódio
depressivo, sendo que o tempo médio até a conversão foi de nove anos
(Dudek et al., 2013). Este último número pode ser semelhante ao período de
atraso no diagnóstico de TB encontrado em alguns estudos epidemiológicos
(Baethge et al., 2003). Episódios depressivos que antecedem o primeiro
episódio (hipo)maníaco durante o curso do TB devem, provavelmente, ser
incluídos no estágio 1.
Outra questão é o efeito de bipolaridade sublimiar que ocorre em pacientes
diagnosticados com TDM, o qual pode ser detectado por novas ferramentas
para hipomania, como o Questionário de Transtorno do Humor (MDQ, Mood
Disorder Questionnaire) (Hirshfeld et al., 2000) e a Lista de Verificação de -
Hipomania-32 (HCL-32, Hypomania Checklist-32) (Angst et al., 2005a). O
estudo polonês TRES-DEP, que incluiu 1.051 indivíduos com TDM,
demonstrou que pacientes com características de bipolaridade (37,5%
segundo a HCL-32 e 20% segundo o MDQ) apresentavam mais história
familiar de depressão, TB, alcoolismo e suicídio, um curso mais grave da
doença (início precoce da doença, mais episódios depressivos, mais
hospitalizações psiquiátricas e mais resistência ao tratamento com
antidepressivos), além de pior funcionamento social (p. ex., frequentemente
uma quantidade menor de casados) (Rybakowski et al., 2012). Portanto, o
curso da doença em pacientes com TDM com bipolaridade sublimiar é
semelhante ao curso da doença em pacientes com TB, o que pode ter
implicações terapêuticas (p. ex., necessidade de uso mais frequente de
estabilizadores do humor).
COMPONENTES NEUROBIOLÓGICOS DE
ESTADIAMENTO: ALOSTASE E RESILIÊNCIA
Elementos neurobiológicos de estadiamento estão intimamente relacionados
ao conceito de “alostase”, usado pela primeira vez por Sterling e Eyer (1988)
e ampliado por McEwen e Stellar (1993), criando uma nova perspectiva para
a pesquisa sobre o estresse e suas consequências. Segundo esse conceito,
sistemas alostáticos (adaptativos) são colocados em ação em resposta a
mudanças ambientais desestabilizadoras e fatores patogênicos. O custo
acumulativo desses processos é denominado “carga alostática” (CA). Como
alostase é o processo usado para alcançar estabilidade ante perturbações
ambientais, resiliência é a capacidade de um organismo de suportar ameaças
à estabilidade no ambiente (Karatoreos e McEwen, 2013).
O conceito de CA pode explicar a vulnerabilidade ao estresse e o prejuízo
cognitivo em pacientes bipolares (Vieta et al., 2013). Mediadores
bioquímicos da CA incluem glucocorticoides, fatores neurotróficos, sistema
imune inflamatório e estresse oxidativo. A CA aumenta progressivamente
conforme episódios de humor ocorrem ao longo do tempo, e seus mediadores
bioquímicos podem se comportar de forma diferente em estágios
subsequentes da doença. Em consequência da CA, podem ocorrer também
alterações anatômicas e funcionais no cérebro, refletidas em estudos com
neuroimagens. Contudo, é possível que alguns fatores conectados à
resiliência possam influenciar esses mediadores bioquímicos e,
consequentemente, exercer um efeito sobre os processos de estadiamento.
Esses fatores podem incluir vulnerabilidade tanto herdada quanto adquirida e
também intervenções terapêuticas, tanto psicológicas quanto farmacológicas.
O eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS), conectado à resposta
ao estresse e à regulação de glucocorticoides, desempenha um papel
importante nos processos de CA e estadiamento. Revelou-se que um aumento
da resposta de cortisol, a fuga da supressão por dexametasona ou a resposta à
combinação dexametasona/hormônio liberador de corticotrofina (DEX/CRH)
podem ter uma relação com o aumento da quantidade de episódios anteriores
(Rybakowski e Twardowska, 1999; Kunzel et al., 2003; Hennings et al.,
2009).
Kapczinski e colaboradores (2009b) propuseram a noção de que outros
marcadores bioquímicos podem ser relevantes na caracterização de
estadiamento. Eles sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF), as citocinas e os elementos do sistema antioxidante podem
funcionar como marcadores. No estágio inicial da doença bipolar, observam-
se mudanças dependentes de estado do BDNF (redução durante episódio
agudo, aumento após o tratamento), aumento de citocinas, tais como a
interleucina(IL)-6 e IL-10, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF- α), bem
como aumento dos níveis de 3-nitrotirosina. No estágio final, são detectados
redução do BDNF, aumento das citocinas inflamatórias (IL-6 e TNF- α),
aumento de 3-nitrotirosina, além de atividade de glutationa redutase (GR) e
glutationa- S -transferase (GST) (Andreazza et al., 2009; Kauer-Sant’Anna et
al., 2009). Nessa mesma linha, nosso grupo sugeriu que a matriz
metaloproteinase-9 (MMP-9), uma enzima envolvida em uma série de
condições patológicas como a doença cardiovascular, o câncer e transtornos
neuropsiquiátricos, poderia ser um outro marcador em potencial do
estadiamento. Em nosso primeiro estudo de MMP-9 sérica em doenças -
psiquiátricas, descobrimos que pacientes mais jovens com depressão (idade
até 45 anos), tanto durante um episódio agudo quanto em remissão após
depressão, apresentaram níveis significativamente elevados de MMP-9 em
comparação a indivíduos com um episódio agudo e remissão após mania e
sujeitos de controle (Rybakowski et al., 2013a).
Correlatos neuroanatômicos do estadiamento bipolar incluem os índices de
redução no volume de várias estruturas cerebrais, como o córtex pré-frontal,
o cingulado anterior e o hipocampo, com maior quantidade de episódios de
humor e/ou maior duração da doença (Harrison e Eastwood, 2001; Farrow et
al., 2005; Blumberg et al., 2006). Reduções no volume da substância branca
em pacientes bipolares também foram relatadas como uma função da
quantidade de hospitalizações anteriores (Moore et al., 2001). Em contraste
com essas descobertas, uma série de estudos mostrou aumento no volume das
amígdalas em pacientes bipolares, o que foi correlacionado a idade e maior
quantidade de hospitalizações devido à mania (Altshuler et al., 2000; Usher et
al., 2010).
COMPONENTES COGNITIVOS DO
ESTADIAMENTO
Em sua metanálise, Robinson e colaboradores (2006) revelaram que
pacientes bipolares eutímicos apresentam um prejuízo importante nos
aspectos de função executiva e memória verbal. Contudo, não concluíram se
uma maior disfunção cognitiva estava relacionada a maior quantidade de
episódios ou a aumento da duração da doença. Além disso, uma série de
estudos realizados com pacientes bipolares durante o estado eutímico
demonstrou uma correlação entre déficits neuropsicológicos existentes e
maior quantidade de episódios afetivos e curso mais grave da doença. As
primeiras sugestões a esse respeito foram feitas por Altshuler (1993) há 20
anos, ao afirmar que episódios afetivos recorrentes podem causar lesões no
sistema nervoso central, resultando em declínio cognitivo. Vários anos mais
tarde, demonstrou-se que a pontuação no funcionamento executivo de
pacientes bipolares estava negativamente correlacionada com a quantidade de
episódios de mania e depressão (Zubieta et al., 2001). McQueen e
colaboradores (2001) demonstram que um prejuízo no paradigma visual de
mascaramento em pacientes bipolares esteve associado à carga anterior da
doença, em particular à quantidade anterior de episódios de depressão. Em
outro estudo, prejuízos no aprendizado e memória verbais foram
correlacionados à quantidade de episódios maníacos (Cavanagh et al., 2002).
Clark e colaboradores (2002) observaram que um déficit na atenção
sustentada esteve relacionado à progressão da doença bipolar. Martinez-Aran
e colaboradores (2004) também forneceram evidências de prejuízo
neuropsicológico em pacientes bipolares eutímicos no domínio de memória
verbal de disfunções executivas. Prejuízo na memória verbal foi relacionado
a maior duração da doença, a uma quantidade mais elevada de episódios
maníacos e a sintomas psicóticos anteriores. Mais recentemente, foi
demonstrado que a inteligência verbal é o preditor mais significativo do
subtipo de pacientes bipolares que apresentam resultados bons ou
desfavoráveis (Reinares et al., 2013).
Além de causar déficits neuropsicológicos, episódios afetivos recorrentes
na doença bipolar constituem um fator de risco para demência subsequente.
Ao utilizarem o registro de caso dinamarquês, Kessing e Andersen (2004)
descobriram que o índice de demência tendia a aumentar em 6% a cada
episódio que levava à admissão no caso de pacientes com TB. Quando havia
uma história de quatro episódios de depressão anteriores, unipolares ou
bipolares, ao longo da vida, ela foi associada à duplicação do risco de
diagnóstico de demência. Em estudos norte-americanos, incluindo
principalmente pacientes com TDM, revelou-se que mesmo a ocorrência de
apenas dois episódios de depressão anteriores aumentava o risco de demência
(Dotson et al., 2010; Saczynski et al., 2010).
EFEITO DO ESTADIAMENTO SOBRE A
EFICÁCIA DO TRATAMENTO
Uma consequência significativa dos modelos de estadiamento é a
possibilidade de fazer um tratamento específico conforme o estágio da
doença. O modelo de estadiamento destaca a necessidade de intervenção
psicoterapêutica ou farmacológica desde cedo e define o primeiro episódio da
doença como o alvo crítico para intervenção. Esse seria um meio potencial de
prevenção contra as consequências clínicas, neurobiológicas e cognitivas da
doença.
No que se refere a intervenções psicoterapêuticas, Scott e colaboradores
(2006) relataram que pacientes bipolares com menos de 12 episódios
anteriores obtiveram melhor resposta à terapia cognitivo-comportamental em
comparação a pacientes com 12 ou mais episódios. Em uma avaliação recente
de psicoeducação familiar na doença bipolar, Reinares e colaboradores
(2010) demonstraram que pacientes nos primeiros estágios se beneficiam da
psicoeducação do cuidador e alcançam períodos mais extensos até a
recorrência. Ao mesmo tempo, não foram encontrados benefícios
significativos a partir da psicoeducação familiar em pacientes em estágios
avançados.
Em uma análise de estudos com olanzapina, Berk e colaboradores (2011)
mostraram que os índices de resposta para mania foram significativamente
mais elevados em pacientes que tiveram uma quantidade menor de episódios
(52-69% e 10-50%), no caso de 1 a 5 e acima de cinco episódios anteriores,
respectivamente. Nos estudos com depressão, os índices de resposta também
foram mais elevados para o grupo com 1 a 5 episódios. Índices de resposta
em estudos de manutenção foram de 29 a 59% e 11 a 40% no caso de 1 a 5 e
acima de cinco episódios anteriores, respectivamente, e a chance de recaída
para episódios de mania ou depressão foi reduzida em 40 a 60% para aqueles
que sofreram 1 a 5 episódios ou 6 a 10 episódios, em comparação ao grupo
com mais de 10 episódios, respectivamente.
Diversos estudos demonstraram que a eficácia do lítio pode ser conectada
à quantidade de episódios anteriores. Swann e colaboradores (1999)
encontraram um efeito ínfimo do lítio sobre mania aguda em pacientes que
tiveram mais de 10 episódios anteriores. Franchini e colaboradores (1999)
demonstraram que iniciar a terapia com lítio nos primeiros 10 anos da doença
bipolar prevê melhores resultados preventivos do que o início posterior da
profilaxia. Todavia, Ketter e colaboradores (2006) apontaram que pacientes
bipolares em estágio inicial tiveram um índice significativamente mais baixo
de recaída/recorrência de episódios maníacos/mistos com olanzapina em
comparação ao lítio.
Um curso de ciclagem rápida de TB foi considerado o tipo mais grave de
trajetória, e geralmente ocorre nos estágios finais da doença. Vários estudos
indicaram resultados significativamente piores de monoterapia com
estabilizadores do humor, tais como o lítio (Dunner e Fieve, 1974; Abu-Saleh
e Coppen, 1986), a carbamazepina (McKeon et al., 1992) e o valproato
(Calabrese et al., 2005) em pacientes bipolares com ciclagem rápida.
TRATAMENTO COM LÍTIO E EXCELENTES
RESPONDEDORES AO LÍTIO
Em 2013, comemoramos o 50º aniversário da primeira publicação sobre o
efeito profilático do lítio no transtorno afetivo (Hartigan, 1963). De 1970 a
1973, os resultados de oito estudos controlados que pesquisaram a eficácia do
lítio na profilaxia foram publicados. A maioria desses estudos empregou um
método de comparação do curso da doença entre sujeitos nos quais o lítio foi
descontinuado e substituído por placebo e sujeitos que continuaram a receber
lítio (elaboração de descontinuação). As análises mostraram que o percentual
de pacientes nos quais a recorrência de depressão ou mania ocorreu foi
significativamente mais baixo entre os que receberam lítio (em média 30%)
do que entre os que receberam placebo (em média 70%) (Schou e Thompsen,
1976). Contudo, no final dos anos de 1990, os resultados desses estudos
foram criticados por sua metodologia (Moncrieff, 1997).
A eficácia profilática do lítio foi confirmada em duas metanálises
realizadas na primeira década do século XXI. Geddes e colaboradores (2004)
estudaram cinco experimentos randomizados envolvendo 770 pacientes e
mostraram que o lítio foi mais eficaz que o placebo na prevenção de todas as
recaídas, com um risco relativo (RR) de 0,65, ligeiramente melhor contra
recorrências maníacas (RR=0,62) do que contra recorrências depressivas
(RR=0,72). Nivoli e colaboradores (2010) realizaram uma pesquisa
sistemática de longo prazo com a participação de 1.561 pacientes bipolares
com pelo menos seis meses de acompanhamento, dos quais 534 foram
randomizados para lítio. Eles concluíram que, embora estudos anteriores
tivessem sugerido eficácia do lítio tanto contra mania quanto contra
depressão, os estudos mais recentes mostram maior evidência da eficácia da
profilaxia de lítio contra recaídas maníacas. Atualmente, o lítio ainda é visto
como a base fundamental da terapia em longo prazo do TB (Rybakowski,
2011).
Em 1999, o psiquiatra canadense Paul Grof (1999) introduziu a expressão
“excelentes respondedores ao lítio” para designar pacientes que podem ter
suas vidas drasticamente modificadas por meio da monoterapia com lítio, que
preveniria por completo a ocorrência de novos episódios. Tentamos, dois
anos mais tarde, comparar pacientes bipolares que começaram a profilaxia
com lítio nas duas décadas subsequentes (os anos de 1970 e 1980). Nos anos
de 1970, 60 pacientes bipolares começaram a profilaxia com lítio e, nos anos
de 1980, 49 pacientes. Todos eles receberam o fármaco ao longo de um
período de 10 anos. Os pacientes que não experimentaram episódios afetivos
durante 10 anos ou mais (excelentes respondedores ao lítio) constituíram
35% do grupo de pacientes dos anos de 1970 e 27% do grupo dos anos de
1980. De modo geral, esses números representam aproximadamente um terço
dos pacientes bipolares tratados com lítio (Rybakowski et al., 2001). Em uma
publicação recente, Grof (2010) concluiu que a melhor resposta ao lítio está
associada a um perfil clínico de curso episódico, remissão total, história
familiar de bipolaridade e baixa comorbidade psiquiátrica. Isso poderia ser
entendido como a forma “clássica” dos TBs, cujas características são
semelhantes às descritas por Emil Kraepelin (1899) como manisch-
depressives Irresein. Essas características também são compatíveis com a
descrição de pacientes em estágio I segundo Kapczinski e colaboradores
(2009a).
Uma metanálise dos fatores clínicos associados à eficácia do lítio foi
realizada por Kleindienst e colaboradores (2005). Eles investigaram 42
preditores clínicos potenciais de eficácia profilática do lítio com base nos
resultados de 43 estudos. Foram encontrados dois fatores conectados com o
melhor efeito do lítio, a saber: início tardio da doença e padrão episódico de
sequências de mania-depressão. Em contrapartida, três fatores que podem
enfraquecer o efeito profilático do lítio também foram identificados:
quantidade elevada de hospitalizações anteriores, ciclagem contínua e padrão
episódico de sequência depressão-mania. Isso pode corresponder a outros
estudos que mostram que o lítio é mais eficaz nos primeiros estágios da
doença e em casos de menor gravidade do transtorno. Assim, pacientes nos
primeiros estágios da doença teriam uma probabilidade mais elevada de
serem excelentes respondedores ao lítio.
Recentemente, realizamos um estudo experimental para esboçar um perfil
específico de personalidade para a melhor resposta ao lítio. Em 71 pacientes
tratados com carbonato de lítio durante 5 a 37 anos (média de 18 anos), uma
avaliação dos perfis afetivos temperamentais foi realizada utilizando-se o
Autoquestionário da Escala de Temperamento de Mênfis, Pisa, Paris e San
Diego (TEMPS-A, Temperament Scale of the Memphis, Pisa, Paris, and San
Diego-Autoquestionnaire) (Akiskal et al., 2005), enquanto traços
esquizotípicos foram avaliados por meio do Inventário de Sentimentos e
Experiências de Oxford-Liverpool (O-LIFE, Oxford-Liverpool Inventory of
Feelings and Experiences) (Mason e Claridge, 2006). A pontuação obtida
nessas escalas foi correlacionada com a avaliação da eficácia profilática do
lítio utilizando a escala Alda (Grof et al., 2002). A resposta ao lítio
correlacionou-se de forma positiva com a pontuação do temperamento
hipertímico e de forma negativa com as pontuações dos temperamentos
ansioso, ciclotímico e depressivo (Rybakowski et al., 2013b). Uma correlação
negativa considerável da eficácia do lítio com uma desorganização cognitiva
também foi demonstrada (Dembinska-Krajewska et al., 2012). Uma
dimensão de desorganização cognitiva está altamente associada a
psicoticismo, aumentando o risco de esquizofrenia e de TB com sintomas
psicóticos (Schurhoff et al., 2005).
EFEITO DO TRATAMENTO BEM-SUCEDIDO
COM LÍTIO SOBRE O PROCESSO DE
ESTADIAMENTO
A terapia bem-sucedida com lítio pode influenciar de modo favorável os
componentes clínicos, neurobiológicos e neurocognitivos do estadiamento.
Esse efeito é particularmente evidente no grupo de excelentes respondedores
ao lítio. Devido a uma prevenção completa de recorrências afetivas em
excelentes respondedores ao lítio, o progresso da doença é impedido. Uma
redução significativa nas recorrências em respondedores parciais ao lítio
também pode resultar na desaceleração do processo de estadiamento.
Contudo, também é possível que os excelentes respondedores ao lítio, mesmo
antes do tratamento, constituam um subgrupo de TB com curso clínico e
resultados mais favoráveis. De qualquer forma, as características clínicas dos
excelentes respondedores ao lítio, incluindo menos comorbidade e período
interepisódio livre de sintomas, colocariam esses indivíduos como pacientes
em estágio inicial.
O efeito do lítio sobre os componentes neurobiológicos do estadiamento
pode ocorrer principalmente devido a sua ação neurotrófica e neuroprotetora,
bem como à promoção de resiliência. Recentemente, Gray e McEwen (2013)
sugeriram que o lítio melhora os sintomas clínicos ao bloquear as alterações
induzidas por estresse e ao facilitar a plasticidade neural. Os processos
neurobiológicos mais importantes nesse caso são a estimulação do BDNF e a
inibição de glicogênio sintase quinase-3 β (GSK-3 β) (Quiroz et al., 2010).
Em estudos genéticos moleculares, uma associação entre a eficácia do lítio e
o polimorfismo de genes BDNF e GSK-3 β foi encontrada (Benedetti et al.,
2005; Rybakowski et al., 2005). Em nosso próprio estudo, também
observamos uma associação entre a eficácia do lítio e o polimorfismo do
gene do receptor de glucocorticoides (NR3C1) envolvido na regulação do
estresse (Szczepankiewicz et al., 2011).
Em uma proposta de marcadores bioquímicos de estadiamento, uma
redução no BDNF sérico foi postulada como marcador de estágio final de TB
(Kauer-Sant’Anna et al., 2009). Em nosso estudo, descobrimos que
excelentes respondedores ao lítio com TB de longo prazo, com uma média de
21 anos de tratamento com lítio, apresentam níveis séricos normais de BDNF
(Rybakowski e Suwalska, 2010). Demonstramos também que a remissão
sustentada em pacientes bipolares, alcançada, em sua maior parte, por uma
manutenção com o uso de lítio, leva o estado inflamatório de citocinas a um
nível semelhante ao de sujeitos de controle saudáveis (Remlinger-Molenda et
al., 2012). Um estudo recente mostrou que o lítio pode exercer um efeito
favorável sobre os parâmetros de estresse oxidativo (Khairova et al., 2012).
Um efeito neuroprotetor do lítio também foi demonstrado por estudos com
neuroimagem por meio de um aumento no volume da substância cinzenta
cerebral nos pacientes bipolares tratados com lítio. Esse efeito não foi
demonstrado com outro fármaco estabilizador do humor. Observou-se maior
densidade da substância cinzenta cortical nos pacientes com TB tratados com
lítio, especialmente no córtex pré-frontal dorsolateral e na região do
cingulado anterior (Monkul et al., 2007). Além disso, um estudo recente
(Moore et al., 2009) demonstrou aumento no volume total da substância
cinzenta no córtex pré-frontal após quatro semanas de tratamento entre
respondedores ao lítio. Demonstrou-se também um aumento bilateral no
volume hipocampal após a administração de lítio tanto breve (até oito
semanas) quanto prolongada (2-4 anos) em pacientes com TB (Yucel et al.,
2007, 2008). Nessa mesma linha, o volume hipocampal total nos pacientes
bipolares tratados com lítio foi significativamente maior em comparação com
o volume da mesma região tanto em pacientes bipolares não medicados
quanto em sujeitos de controle saudáveis (Bearden et al., 2008). Contudo,
ainda há controvérsia a respeito desse tópico, visto que um estudo recente de
Hajek e colaboradores (2013) mostrou que o aumento do volume hipocampal
em pacientes bipolares foi independente da resposta ao lítio em longo prazo.
Uma comparação entre o efeito do lítio e do valproato em 22 pacientes
bipolares mostrou que o lítio causou um aumento no volume da substância
cinzenta associado a uma resposta clínica positiva, enquanto pacientes
tratados com valproato não apresentaram esse efeito (Lyoo et al., 2010). Um
estudo com imagens de ressonância magnética transversal da estrutura do
cérebro de 74 pacientes bipolares em remissão que receberam tratamento
profilático de longa duração com lítio, valproato, carbamazepina ou
antipsicóticos mostrou que o volume da substância cinzenta no giro
cingulado anterior subgenual, no giro direito e pós-central, no complexo
hipocampo/amígdala e na ínsula esquerda era maior em pacientes em
tratamento com lítio em comparação a todos os outros tratamentos (Germana
et al., 2010).
A intensificação do aprendizado e da memória decorrente do uso de lítio-
em experimentos com animais foi comprovada em diversos estudos
(Yazlowitskaya et al., 2006; Nocjar et al., 2007; Zhang et al., 2012).
Contudo, um grau de prejuízo cognitivo em pacientes tratados com lítio foi
demonstrado (Senturk et al., 2007; Mora et al., 2013). Os estudos realizados
por nosso grupo de pesquisa mostraram que a preservação, ou até mesmo a
melhora, das funções cognitivas pode estar associada à qualidade da
profilaxia com lítio. Isso é observado, em grande medida, em excelentes
respondedores ao lítio, os quais, mesmo após um tratamento prolongado com
lítio, apresentam funções cognitivas normais quando comparados a controle
saudáveis equivalentes (Rybakowski et al., Rybakowski e Suwalska, 2010).
Vários mecanismos podem ser responsáveis por um efeito favorável do
lítio sobre as funções cognitivas em excelentes respondedores ao lítio. Um
possível mecanismo pode estar conectado a algumas propriedades antivirais
do lítio. Dickerson e colaboradores (2004) demonstraram que a infecção pelo
vírus herpes simples pode estar associada a déficits cognitivos no TB,
enquanto, em nosso estudo, a administração prolongada de lítio foi associada
à atenuação, ou remissão, da infecção por herpes (Rybakowski e Amsterdam,
1991).
Em relação ao efeito do lítio sobre as funções cognitivas, há a
possibilidade de que ele possa apresentar um efeito preventivo contra
demência em pacientes com TB. Nunes e colaboradores (2007) descobriram
em seu grupo de 114 pacientes bipolares que aqueles que recebiam terapia
prolongada de lítio apresentavam uma redução na prevalência de doença de
Alzheimer em comparação a pacientes que não haviam recebido lítio
recentemente. No estudo epidemiológico dinamarquês de Kessing e
colaboradores (2010), um total de 4.856 pacientes com diagnóstico de
episódio maníaco ou misto ou de TB em seu primeiro contato psiquiátrico foi
examinado no decorrer do período do estudo (1995-2005). Entre esses
pacientes, 50,4% foram expostos ao lítio, 36,7% a anticonvulsivantes, 88,1%
a antidepressivos e 80,3% a antipsicóticos. Um total de 216 pacientes recebeu
diagnóstico de demência durante o acompanhamento (103,6/10 mil
pessoas/ano). A análise revelou que o tratamento continuado com lítio foi
associado a um índice reduzido de demência em pacientes com TB, em
oposição ao tratamento continuado com anticonvulsivantes, antidepressivos
ou antipsicóticos.
Em resumo, uma grande quantidade de dados obtidos a partir de estudos
clínicos e neurobiológicos e, especialmente, a partir da experiência com os
denominados respondedores excelentes de lítio sugere que o tratamento e a
profilaxia bem-sucedidos com lítio podem influenciar favoravelmente o
processo de estadiamento do TB, dificultando o avanço da doença, o que
pode refletir nos domínios de condição clínica, nos marcadores
neurobiológicos e no funcionamento cognitivo.
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ESTADIAMENTO E
INTERVENÇÃO PRECOCE NO
TRANSTORNO BIPOLAR
Vicent Balanzá-Martínez
María Lacruz
Rafael Tabarés-Seisdedos
INTRODUÇÃO
Em psiquiatria, o principal foco da intervenção precoce encontra-se voltado
para a esquizofrenia, sendo que esse tipo de abordagem para o transtorno
bipolar (TB) ainda não recebeu atenção comparável (Berk et al., 2014). Na
virada do milênio, o primeiro episódio de mania era visto como “uma
prioridade negligenciada para intervenção precoce” (Conus e McGorry,
2002). Contudo, o TB está associado a um agravamento progressivo no
decorrer do tempo, bem como a índices elevados de morbidade e
mortalidade, o que evidentemente representa uma lógica persuasiva para se
investir em detecção e desenvolvimento de estratégias de intervenção (Berk
et al., 2009).
De modo a atingir esse objetivo, a primeira medida fundamental a ser
tomada é o diagnóstico precoce e preciso de TB. Essa tarefa provou ser
particularmente complexa na prática clínica devido à baixa especificidade das
características prodrômicas. Além disso, pacientes com TB são, com
frequência, erroneamente diagnosticados com esquizofrenia, transtornos da
personalidade ou transtorno depressivo maior (TDM). Motivos para o
diagnóstico equivocado incluem o fato de que o episódio índice geralmente
ser depressivo e as comorbidades, frequentes. Além disso, episódios
maníacos frequentemente são atípicos durante a adolescência e início da
idade adulta, com índices elevados de episódios mistos e sintomas psicóticos.
Em consequência, a duração média da lacuna entre o início dos sintomas e o
começo do tratamento adequado pode chegar a uma década (Post et al.,
2003). Tanto o atraso no diagnóstico quanto a introdução de estabilizadores
do humor apresentam uma ampla gama de consequências negativas,
incluindo aumento nos índices de suicídio, comorbidades e hospitalizações,
além de pior funcionamento psicossocial e resposta terapêutica. Ademais, o
uso de medicamentos não eficazes, especificamente monoterapia
antidepressiva, pode estar associado à ciclagem rápida e à alternância para
mania (Berk et al., 2007).
A CAMINHO DE UM DIAGNÓSTICO PRECOCE
DO TRANSTORNO BIPOLAR
A identificação dos pródromos bipolares e dos sujeitos que correm alto risco
de desenvolver TB pode claramente deslocar o enfoque para a prevenção
nesse transtorno. A descrição das características prodrômicas clínicas e
neurocognitivas constitui uma área de pesquisa ativa nos estudos do TB. O
pródromo é um período de perturbação que representa um desvio do
comportamento anterior de uma pessoa prévio ao desenvolvimento de
manifestações floridas de um transtorno (Conus et al., 2006). Há cada vez
mais evidências de que os sintomas podem anteceder o início do TB em
meses ou até mesmo anos. O pródromo bipolar consiste em: (i) formas
sublimiares ou atenuadas de mania e sintomas de depressão totalmente
manifestos; (ii) traços de personalidade, como ciclotimia; e (iii) uma ampla
gama de sintomas comuns a vários transtornos mentais, como perturbações
do sono, ansiedade, irritabilidade ou hiperatividade (Skjelstad et al., 2010;
Howes et al., 2011). O pródromo inicial do TB se caracteriza pela
desregulação do humor e da energia, enquanto sintomas de mania e depressão
parecem aumentar quando o início total do TB se aproxima (Skjelstad et al.,
2010). Obviamente, a especificidade desses sintomas prodrômicos é baixa e,
em comparação à esquizofrenia, o pródromo no TB é mais pleomorfo e não
específico. Dados recentes sugerem que déficits neurocognitivos também
podem anteceder o primeiro episódio de mania (Ratheesh et al., 2013).
Sujeitos em alto risco de TB podem apresentar deficiências disseminadas nos
amplos domínios de memória verbal e função executiva, embora em menor
grau do que os pacientes (Balanzá-Martínez et al., 2008; Olvet et al., 2013).
Além disso, o desenvolvimento de critérios “em risco” de primeiro
episódio de mania/TB atraiu interesse semelhante de pesquisa. O grupo
Melbourne propôs recentemente um conjunto de critérios “em risco de
bipolaridade” (BAR, bipolar at-risk), incluindo faixa etária de pico para o
primeiro episódio de TB (15-25 anos de idade), risco genético (ter um parente
de primeiro grau com TB tipo I [TBI]), bem como apresentar mania
sublimiar, características ciclotímicas ou sintomas depressivos (Bechdolf et
al., 2012). De modo semelhante, agrupamentos de fatores de risco foram
sugeridos por outros grupos (Leopold et al., 2012). Estudos prospectivos em
larga escala se justificam para estabelecer a validade, especificidade e
sensibilidade desses critérios. Embora constitua um desafio, o aprimoramento
dos pródromos clínicos e neurocognitivos/condição de risco elevado de TB
pode orientar o desenvolvimento de estratégias de intervenção precoce.
ESTRATÉGIAS ESPECÍFICAS DE
INTERVENÇÃO PRECOCE NO TRANSTORNO
BIPOLAR
A intervenção precoce pode propiciar uma “janela de oportunidade” para a
elaboração de intervenções farmacológicas e psicossociais desde cedo que
possam impedir ou, pelo menos, reduzir parte da morbidade associada a
episódios repetidos e cronicidade (Macneil et al., 2012). Um dos objetivos
dos modelos de estadiamento é contribuir para a seleção de tratamento e para
a assistência individualizada. Tratamentos específicos devem ser aplicados na
medida adequada para as necessidades clínicas e terapêuticas dos sujeitos em
cada estágio do transtorno. Os primeiros estágios tendem a apresentar um
prognóstico mais bem-sucedido e a exigir tratamentos mais simples.
Ademais, a resposta ao tratamento costuma ser melhor no início do curso da
doença. Portanto, monoterapia com estabilizadores do humor pode ser a
primeira opção no início do curso, enquanto uma combinação de estratégias
pode ser necessária mais tarde, especialmente em casos mais refratários (Berk
et al., 2014).
Nas seções a seguir, as estratégias específicas de intervenção precoce são
apresentadas conforme (i) sua natureza farmacológica ou psicossocial e (ii)
sua aplicação em sujeitos sob alto risco ou no estágio inicial/primeiro
episódio de TB.
Intervenções farmacológicas em sujeitos em alto

risco de bipolaridade
A faixa etária mais comum de início do TB é a adolescência. Portanto,
intervenções eficazes e seguras para jovens em alto risco de bipolaridade têm
o potencial de atrasar a progressão da doença totalmente manifesta e de
melhorar os resultados funcionais a longo prazo (DelBello e Kowatch, 2006).
Além disso, sem uma intervenção precoce, o desenvolvimento social e
emocional de jovens em alto risco pode ficar gravemente comprometido
(Miklowitz et al., 2011). Apesar do raciocínio que justifica a intervenção
precoce, poucos experimentos farmacológicos visaram aos jovens em risco
de bipolaridade. Os possíveis efeitos iatrogênicos de medicamentos
antidepressivos e estimulantes em jovens com risco de bipolaridade
suscitaram experimentos clínicos de estabilizadores de humor e antipsicóticos
para o tratamento de sintomas de humor prodrômicos nessa população
(McNamara et al., 2012). Em tais estudos, os fatores de risco para
desenvolver TB incluíram ter uma história familiar e/ou transtorno do humor
de início precoce que não TBI.
Geller e colaboradores (1998) conduziram um experimento com lítio,
duplo-cego, controlado com placebo com duração de seis semanas, no qual
recrutaram 30 crianças pré-púberes com TDM e preditores de bipolaridade na
história familiar, incluindo parentes de primeiro e segundo graus com TBI ou
uma história familiar carregada/multigeracional de TDM sem TB. Para os 24
indivíduos que completaram o estudo, o lítio não foi mais eficaz do que o
placebo no alívio de TDM pré-púbere, conforme avaliado pela Escala de
Avaliação Global Infantil (Children’s Global Assessment Scale). Eventos
adversos, principalmente prejuízo cognitivo, levaram quatro sujeitos que
recebiam lítio a serem retirados do estudo. Observou-se que apenas 40% dos
pacientes tinham um dos pais com TB; 40% possuíam um parente de segundo
grau com TB; e 20% apresentavam apenas uma história familiar de TDM.
Portanto, o padrão heterogêneo de risco familiar pode ter resultado em um
índice reduzido de resposta ao lítio nesse estudo. Além disso, o tratamento
durou apenas seis semanas, e a titulação do fármaco alcançou os níveis
propostos de lítio apenas na terceira semana.
Em um experimento randomizado, duplo-cego, controlado com placebo
com duração de seis semanas (Dickstein et al., 2009), o tratamento com lítio
não foi associado à melhora clínica significativa em 25 jovens (7-17 anos)
que sofriam de irritabilidade e hiperexcitação não episódicas graves, que
causavam prejuízo cognitivo, uma síndrome definida como desregulação
grave do humor (DGH). Os resultados desse estudo devem ser considerados
com cautela, porque a DGH pode representar uma variante de
desenvolvimento da mania, mas não se integra bem em qualquer categoria
diagnóstica do Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais
(DSM) ou da Classificação internacional de doenças (CID), incluindo TB.
Chang e colaboradores (2003) conduziram um experimento aberto com
duração de 12 semanas de tratamento com divalproato para 24 filhos de pais
bipolares com idades entre 6 e 18 anos com transtornos do humor ou
comportamentais (TDM, distimia, ciclotimia ou transtorno de déficit de
atenção/hiperatividade [TDAH]) e sintomas de humor sublimiares e leves.
Eles revelaram que 18 sujeitos (78% dos indivíduos que completaram o
estudo) foram considerados bons respondedores ao divalproato com base nos
critérios primários de resultado de “melhora muito boa” ou “boa melhora” na
Escala de Impressões Clínicas Globais – Melhora (CGI-I, Clinical Global
Impressions - Improvement). Além disso, foram observadas reduções
significativas nos sintomas de humor. Nenhum paciente descontinuou o
estudo devido a efeitos adversos, mas houve ganho de peso.
Ademais, o divalproato genérico reduziu a agressividade em 24 filhos de
bipolares com TDM, ciclotimia, TDAH e transtorno desafiador de oposição
(Saxena et al., 2006). A maioria dos pacientes (71%) foi constituída por
respondedores ao divalproato, condição definida pela melhora na Escala de
Agressividade Manifesta (Overt Aggression Scale) no decorrer do estudo de
12 semanas.
Em um experimento duplo-cego posterior, um total de 56 crianças e
adolescentes (5-17 anos) com transtornos do espectro bipolar (TB sem outra
especificação ou ciclotimia) que tinham pelo menos um dos pais biológicos
com TB recebeu de forma aleatória divalproato de sódio ou placebo durante
um período de até cinco anos (Findling et al., 2007). Ao contrário de
experimentos abertos anteriores, esse estudo não conseguiu demonstrar
qualquer benefício da monoterapia com valproato. O tempo de sobrevivência
até descontinuação por qualquer motivo ou descontinuação devido a evento
de humor (medidas de resultado primário) não foi significativamente
diferente entre os grupos de tratamento. Além disso, reduções nos sintomas
de humor e melhoras no funcionamento psicossocial também foram
resultados semelhantes nos dois grupos, o que sugere que o divalproato não
produz melhoras clinicamente significativas nessa população de alto risco. O
divalproato foi bem-tolerado, sendo que nenhum paciente descontinuou o
experimento devido a efeitos adversos.
Até o momento, apenas um estudo examinou a eficácia de um
antipsicótico de segunda geração (ASG) para o tratamento de sintomas de
humor na prole de bipolares. Em um estudo simples-cego com duração de 12
semanas com quetiapina, DelBello e colaboradores (2007) recrutaram 20
adolescentes sintomáticos (12-18 anos) com transtorno do humor de início
precoce que não TBI (TB tipo II, TB sem outra especificação, ciclotimia,
distimia e TDM) e com pelo menos um parente de primeiro grau com TBI. O
estudo revelou que 87% dos sujeitos eram respondedores à quetiapina (300-
600 mg/dia), definidos por uma pontuação CGI-I de “melhora muito boa” ou
“boa melhora” no momento final. Ademais, sintomas maníacos e depressivos
diminuíram, e o funcionamento geral melhorou com o tempo. De modo geral,
a quetiapina foi bem-tolerada. Aumento de peso corporal significativo e
sonolência foram frequentes, mas não resultaram em descontinuação do
estudo. Esses achados requerem replicação com estudos controlados de
quetiapina com placebo e outros ASGs. Outra limitação desses dois últimos
estudos foi o fato de os participantes não mais poderem ser considerados de
“alto risco”, visto que já sofriam de um transtorno do espectro bipolar.
Até hoje, seis experimentos de intervenção precoce investigaram a
eficácia, a segurança e a tolerabilidade de agentes farmacológicos em jovens
com risco de bipolaridade. A maioria dos experimentos envolveu
estabilizadores do humor, como lítio e valproato. As diferenças
metodológicas entre esses estudos, incluindo características de amostra e
medidas primárias de resultado, limitam o estabelecimento de recomendações
para farmacoterapias específicas nos estágios iniciais de TB. Além disso, a
duração do estudo foi superior a 12 semanas em apenas um caso (Findling et
al., 2007). De modo geral, a duração modal dos estudos é insuficiente para
examinar a segurança e a eficácia de fármacos a longo prazo. Essa é uma
questão crítica, uma vez que intervenções precoces que visam ao pródromo/à
condição de alto risco precisam ser seguras e bem-toleradas com a
administração prolongada. Outrossim, os efeitos de medicamentos sobre o
desenvolvimento cerebral a longo prazo são vastamente ignorados
(McNamara et al., 2012). Justificam-se experimentos randomizados com
amostras maiores para investigar a eficácia de medicamentos nessas
populações.
Intervenções farmacológicas em primeiro episódio e

estágio inicial do transtorno bipolar
Diferenças relacionadas a estágio na eficácia de tratamentos em diversas
fases no curso do TB foram demonstradas por vários estudos (Berk et al.,
2013). A eficácia do lítio se reduz consistentemente com episódios sucessivos
(Gelenberg et al., 1989; Swann et al., 1999; para um resultado discordante,
ver Baldessarini et al., 2003). De forma semelhante, pacientes nos primeiros
estágios de TB mostraram uma resposta mais favorável ao tratamento com o
ASG olanzapina em medidas de mania, depressão, impressão global geral e
recaída (Berk et al., 2011a). Portanto, a resposta a determinados
medicamentos seria maior em TB de estágio inicial. Além disso, intervenções
farmacológicas em TB de estágio inicial podem desacelerar a progressão do
transtorno, reverter algumas anormalidades biológicas e melhorar o
prognóstico geral (Salvadore et al., 2008). O primeiro episódio, portanto, é
encarado como uma janela crucial para a intervenção precoce. Apesar dessas
evidências e das características que distinguem o primeiro episódio de TB, há
uma relativa falta de informações detalhadas sobre os tratamentos
farmacológicos mais adequados para esse estágio (Berk et al., 2007; Scott,
2012). Em geral, as diretrizes clínicas para TB não tratam desse tópico. Não
obstante, medicamentos profiláticos devem ser considerados após um único
episódio maníaco grave (Goodwin, 2009).
Intervenções psicossociais precoces

Terapia cognitivo-comportamental (TCC), psicoeducação, terapia voltada
para a família (TVF) e terapia interpessoal demonstraram consistentemente
melhora no curso clínico e nos resultados em TB. Até o momento,
experimentos controlados dessas psicoterapias se concentraram quase
totalmente em pacientes com TB crônico. Curiosamente, essas intervenções
psicológicas baseadas em evidências podem ser eficazes, sobretudo, em TB
de estágio inicial (Berk et al., 2014). Uma análise feita por Lam e
colaboradores (2009) sugeriu que a TCC é eficaz na prevenção ou no atraso
de recaída independentemente da quantidade de episódios anteriores.
Contudo, um experimento de grande porte (n =252) revelou que a TCC foi
mais eficaz em pacientes nos primeiros estágios de TB (entre 1 e 6
episódios), enquanto as pessoas com mais de 12 episódios apresentaram
agravamento com a TCC em comparação ao tratamento regular (Scott et al.,
2006). Outrossim, Reinares e colaboradores (2010) relataram que pacientes
com a menor quantidade de episódios anteriores obtiveram o maior benefício
de psicoeducação. Em consonância, a resposta tanto a medicamentos quanto
a psicoterapias adjuntas parece diminuir quando a doença se torna mais
crônica, o que reforça o papel fundamental da intervenção precoce. Contudo,
essas intervenções devem ser adaptadas às necessidades e características
específicas de sujeitos em alto risco e em estágio inicial.
Intervenções psicossociais em sujeitos de alto risco

Psicoterapias, especialmente as que envolvem psicoeducação e treinamento
de habilidades, podem proporcionar uma alternativa de tratamento para
jovens de alto risco, sobretudo se crianças e adolescentes recusarem
medicamentos ou sofrerem efeitos colaterais significativos (Miklowitz et al.,
2011). Até agora, poucos experimentos com intervenção precoce examinaram
os efeitos psicossociais em sujeitos em risco de bipolaridade. Em um
experimento aberto com duração de um ano, testou-se um tratamento voltado
para a família adaptado para jovens em alto risco de bipolaridade (TVF-AR)
aplicado em 13 sujeitos com: (i) pelo menos um dos pais biológicos com TB;
(ii) critérios da quarta edição do DSM (DSM-IV) para TDM, ciclotimia ou
TB sem outra especificação; e (iii) sintomas de humor ativos no mês anterior
(Miklowitz et al., 2011). A TVF-AR de quatro meses consistiu em 12 sessões
de psicoeducação, além de treinamento em comunicação e habilidades de
resolução de problemas. A intervenção provou ser viável e aceitável. A TVF-
AR resultou em reduções significativas em sintomas de depressão e
hipomania e em melhoras no funcionamento global ao longo de um ano.
Esses resultados foram confirmados recentemente pela mesma equipe em
um experimento randomizado (Miklowitz et al., 2013). Utilizando os mesmos
critérios de inclusão, 490 jovens em alto risco de bipolaridade foram
destinados aleatoriamente a um programa de TVF-AR de quatro meses ou a
um grupo de controle de psicoeducação breve (1-2 sessões familiares). A
TVF-AR foi associada a recuperação mais rápida de depressão, menor tempo
doente e menos sintomas maníacos graves ao longo de um ano. Portanto, a
intervenção familiar pode ajudar a manter a recuperação dos sintomas de
humor entre jovens em alto risco de bipolaridade. Ademais, encontraram-se
maiores benefícios da TVF-AR em famílias com emoção expressa (EE)
elevada em comparação a famílias com baixa EE. Apesar disso, experimentos
randomizados com períodos mais longos de acompanhamento (p. ex.,
acompanhamento de participantes até o início da idade adulta) são
necessários para estabelecer se o acréscimo de intervenções psicossociais
precoces à assistência normativa pode reduzir o risco de conversão
sindrômica a TB entre jovens geneticamente vulneráveis.
Nadkarni e Fristad (2010) também descobriram que intervenções
psicoeducacionais podem proteger crianças deprimidas da conversão para
transtornos do espectro bipolar. Em um estudo com duração de 18 meses, 165
crianças pré-púberes (8-11 anos nos parâmetros iniciais) com diagnóstico de
transtorno do humor participaram de um estudo com tratamento de
psicoterapia psicoeducacional multifamiliar (MF-PEP, multi-family
psychoeducational psychotherapy), o qual forneceu tratamento imediato com
MF-PEP ou uma condição de controles de um ano de lista de espera. A
participação no grupo MF-PEP foi associada a uma redução quatro vezes
maior do risco de conversão.
Intervenções psicossociais no primeiro episódio e

estágios iniciais do transtorno bipolar
Apesar do uso de farmacoterapias baseadas em evidências, estudos com
primeiro episódio de mania mostraram uma lacuna entre a recuperação
sindrômica e a recuperação funcional (p. ex., Tohen et al., 2003).
Psicoterapias adjuntas podem ajudar a preencher essa lacuna. Os elementos
essenciais das intervenções psicossociais em TB de estágio inicial devem
envolver psicoeducação, TCC, funcionamento vocacional e educacional,
prevenção a recaídas e TVF (McMurrich et al., 2012). Programas abrangentes
e multicomponentes precisam visar especificamente aos sintomas de humor
sublimiares e às condições comórbidas, com atenção especial ao uso indevido
de substâncias, orientação educacional e vocacional, adesão ao medicamento,
além de questões de recuperação funcional (Berk et al., 2007; McMurrich et
al., 2012).
Poucos estudos trataram de intervenções psicológicas em sujeitos nos -
primeiros estágios do TB. Em um pequeno experimento aberto de TCC rea-
lizado com sete indivíduos recentemente diagnosticados com TBI (Jones e -
Burrell-Hodgson, 2008), os pacientes foram capazes de identificar mais cedo
“sinais de alerta” tanto de mania quanto de depressão e usaram estratégias de
enfrentamento significativamente mais adaptativas para o manejo de mania.
Além disso, reduções substanciais nos sintomas subsindrômicos foram
observadas juntamente à estabilidade dos ciclos de sono/vigília. A
intervenção provou ser aceitável e viável. Contudo, os resultados desse
estudo-piloto são limitados pelo tamanho pequeno da amostra e pela falta de
medidas objetivas de humor e de um grupo de comparação. A mesma equipe
está conduzindo atualmente um experimento simples-cego, randomizado,
com indivíduos dentro do prazo de cinco anos desde o início do TB (Jones et
al., 2012). Outrossim, uma intervenção psicológica manualizada
recentemente provou ser viável na prática clínica com pacientes jovens com
primeiro episódio de mania psicótica (Macneil et al., 2012).
POSSIBILIDADES FUTURAS E
Há evidências crescentes de que a identificação e o tratamento precoces
podem melhorar os resultados em TB a longo prazo. Tendo em vista os
avanços significativos durante a última década, a intervenção precoce no TB
já possui um conjunto de dados sólidos que sugere sua validade clínica.
Contudo, poucos experimentos clínicos foram destinados especificamente a
sujeitos em risco ou em estágios iniciais de TB e, de modo surpreendente,
não houve um estudo de prevenção prospectiva nessa área. As seguintes
sugestões podem propiciar o avanço desse campo.
Primeiramente, estratégias de intervenção precoce devem ter propriedades
neuroprotetoras destinadas a reduzir a possibilidade de alterações
neuroestruturais e neurocognitivas associadas à neuroprogressão e, por fim,
seu impacto sobre resultados funcionais. Vários fármacos como o lítio, o
valproato e alguns antipsicóticos atípicos compartilham diversos efeitos sobre
as rotas que regulam a neurogênese, a inflamação e o estresse oxidativo (Berk
et al., 2011b).
Em segundo lugar, intervenções alimentares e de estilo de vida também
são promissoras para estancar a progressão do transtorno. Por exemplo,
complementos com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 (PUFAs ω -3)
mostraram efeitos protetores em jovens em risco ultra-alto de psicose
(Amminger et al., 2010). Portanto, a monoterapia com PUFAs ω -3 pode
oferecer benefícios semelhantes em TB de estágio inicial, e justificam-se
experimentos clínicos (McNamara e Strawn, 2013). Esses nutrientes
demonstraram eficácia na melhora de depressão bipolar e também podem
melhorar a saúde física de pacientes bipolares (Balanzá-Martínez et al.,
2011).
Em terceiro lugar, a intervenção psicológica também deve levar em conta
o déficit neurocognitivo, o qual representa uma característica básica do TB e,
salienta-se, leva ao prejuízo funcional também no TB em estágio inicial
(Torres et al., 2011). Déficits neurocognitivos estiveram correlacionados a
vários indicadores de gravidade da doença, especialmente à quantidade de
episódios anteriores. Portanto, o uso desde cedo de remediadores cognitivos e
funcionais (Martinez-Aran et al., 2011; Fuentes-Durá et al., 2012) também
pode melhorar os resultados funcionais a longo prazo.
Em quarto lugar, um modelo de estadiamento mais abrangente propôs,
recentemente, que a intervenção precoce não específica, como estratégias não
farmacológicas e de automanejo, pode ser eficaz para impedir a transição
para transtornos psiquiátricos em geral, não apenas psicose (McGorry e van
Os, 2013). De modo geral, estratégias não farmacológicas – como
intervenção familiar, remediação cognitiva, complemento alimentar com
PUFAs ômega-3 e educação visando à aquisição de um estilo de vida
saudável – são recomendadas para os primeiros estágios, enquanto
medicamento antipsicótico e apoio ao emprego são sugeridos para o estágio
prodrômico posterior (Scott et al., 2013).
Em quinto lugar, evidências obtidas a partir de programas de primeiro
episódio de esquizofrenia podem ser transferidas para primeiro episódio de
TB. Na esquizofrenia, o uso precoce de intervenções baseadas em evidências
mostrou uma redução nos índices de transição para primeiro episódio de
psicose. Além disso, programas que incluem intervenções familiares de longo
prazo e intervenções psicossociais obtiveram melhores resultados em termos
de adesão ao tratamento, funcionamento social e durabilidade dos efeitos
terapêuticos (McFarlane, 2011).
Por fim, todas essas intervenções devem ser instauradas nos serviços de
saúde mental. Detecção precoce e serviços de intervenção para psicose foram
desenvolvidos com sucesso em vários países. A dúvida se serviços
especializados semelhantes são úteis ou não para o TB é objeto atual de
estudo. Segundo um experimento recente, o tratamento em uma clínica
especializada em transtorno do humor realizado no início do curso do TB
provou ser superior ao tratamento regular, reduziu a readmissão em hospital
psiquiátrico e aumentou a satisfação dos pacientes com a assistência (Kessing
et al., 2013). O acesso desde cedo a serviços que proporcionam intervenções
estruturadas, abrangentes e adequadas à faixa etária do paciente, incluindo
abordagens psicossociais e medicamentosas baseadas em evidências, é
enfaticamente recomendado (Scott, 2012).
Em suma, espera-se que o desenvolvimento efetivo de estratégias de
intervenção precoce e de serviços transforme o prognóstico e a assistência ao
TB nas próximas décadas.
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TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO DO
TRANSTORNO BIPOLAR EM
ESTÁGIO FINAL
Aline André Rodrigues

Maurício Kunz
INTRODUÇÃO
O conceito de progressão da doença e estadiamento clínico do transtorno
bipolar (TB) é uma ideia relativamente nova. Evidências clínicas sobre o
tratamento farmacológico do TB em estágio final ainda são escassas.
O curso do TB é consideravelmente heterogêneo – embora alguns
pacientes se recuperem bem mesmo depois de vários episódios, outros
demonstram aumento da gravidade da doença desde o início dos sintomas
(Berk et al., 2007b; Kapczinski et al., 2009). Esses achados contrastantes
podem ser decorrentes, pelo menos em parte, de diferentes padrões de
vulnerabilidade e resiliência encontrados nessa população (McEwen e
Wingfield, 2003; Caspi e Moffit, 2006; Vieta et al., 2012).
Em muitos pacientes, especialmente se associado a um tratamento
inadequado, o TB apresenta um curso de deterioração progressiva. Com base
nessa premissa, um modelo de estadiamento clínico para TB foi proposto
(Berk et al., 2007a; Kapczinski et al., 2009; Reinares et al., 2013). Diferentes
modelos foram sugeridos para o TB, sempre com base na premissa de que o
transtorno avança a partir de estágios latentes assintomáticos para estágios
mais avançados e crônicos, nos quais os sintomas não entram em remissão
totalmente (Berk et al., 2007b; Kapczinski et al., 2009). Os estágios iniciais
da doença se caracterizam por uma história de poucos episódios anteriores de
humor e pela recuperação funcional total durante o intervalo de eutimia entre
eles. Os estágios finais são caracterizados por prejuízo cognitivo e funcional
crônico, frequentemente com sintomas de humor subsindrômicos. Nessa
linha, a progressão do TB foi associada a índices mais elevados de
comorbidade (Matza et al., 2005), risco mais elevado de hospitalização
(Goldberg e Ernst, 2002) e suicídio (Hawton et al., 2005) e menor resposta ao
tratamento (Ketter et al., 2006; Scott et al., 2006).
O objetivo deste capítulo é analisar o prejuízo cognitivo e funcional no
estágio final, bem como os poucos estudos que examinam o impacto da
progressão da doença na resposta do paciente ao tratamento.
ESTÁGIO FINAL: COGNIÇÃO E FUNÇÃO
Os déficits cognitivos estão relacionados a um pior curso clínico e a um
funcionamento psicossocial mais pobre (Mur et al., 2009; Bonnín et al.,
2012). Esses déficits são observados principalmente durante episódios
agudos, mas alguns persistem de forma mais leve ao longo da remissão
clínica (Torres et al., 2007; Bora et al., 2010). Achados como prejuízos na
memória de trabalho e na memória visual têm mais probabilidade de
remissão durante a eutimia, enquanto problemas na função executiva,
memória verbal e atenção seletiva podem estar presentes mesmo ao longo da
remissão dos estados de humor (Goldberg e Chengappa, 2009). Os prejuízos
cognitivos parecem se tornar sobretudo significativos com episódios
cumulativos, e foram demonstrados principalmente no caso de funções
executivas (Torres et al., 2007). Déficits cognitivos moderados foram
observados em outros domínios como memória verbal, inibição de resposta,
atenção sustentada, velocidade psicomotora, abstração e deslocamento de
conjunto (Robinson e Ferrier, 2006; Mur et al., 2007).
Inicialmente, acreditava-se que o TB apresentasse recuperação funcional
nos períodos interepisódios, mas a maioria dos estudos atuais indica prejuízos
cognitivos acentuados, mesmo durante a eutimia. O prejuízo pode afetar
diversas áreas de funcionamento – por exemplo, autonomia, trabalho,
cognição, relacionamentos interpessoais e condição financeira (Rosa et al.,
2008) – e parece ocorrer já nas fases iniciais da doença, durante o primeiro
episódio de humor (Nehra et al., 2006), tornando-se mais pronunciado
conforme a doença progride (Rosa et al., 2012). O prejuízo na lembrança de
informações em longo prazo foi associado a menor funcionamento
ocupacional no TB (Martinez-Aran et al., 2007).
Torrent e colaboradores (2013) publicaram recentemente o primeiro
experimento randomizado controlado sobre a eficácia de uma nova terapia -
chamada remediação funcional (functional remediation). Essa terapia inclui
técnicas neurocognitivas, treinamento, psicoeducação de questões
relacionadas à cognição e à resolução de problemas, apresentando grande
efeito sobre o funcionamento – principalmente nos domínios ocupacionais e
interpessoais. Além disso, a identificação desses prejuízos cumulativos de
funcionamento (Rosa et al., 2012) e cognição (Kessing e Andersen, 2004),
associados a vários episódios, levou a uma nova compreensão do curso
natural do TB.
Mais pesquisas são necessárias para identificar novas estratégias
terapêuticas voltadas à prevenção da progressão do TB e à recuperação da
capacidade cognitiva e funcional dos pacientes.
TRATAMENTO NO ESTÁGIO FINAL
Poucos estudos investigaram o impacto do estágio da doença sobre os índices
de resposta ao tratamento. O primeiro estudo investigou a relação entre a
quantidade de episódios de transtorno afetivo durante a vida e a resposta
antimaníaca ao lítio, ao divalproato ou ao placebo. Uma aparente transição na
relação entre a quantidade de episódios anteriores e a resposta ao
medicamento antimaníaco ocorre em cerca de 10 episódios anteriores.
Pacientes com uma história de diversos episódios anteriores apresentaram
uma resposta fraca ao lítio, mas não ao divalproato (Swann et al., 1999).
Um estudo recente executou uma análise de dados compilados de diversos
experimentos com olanzapina para mania, depressão e manutenção. Os
indivíduos foram categorizados como tendo apresentado 0, 1-5, 6-10 ou >10
episódios anteriores, e os dados foram analisados nesses grupos. Participantes
no grupo de 1-5 episódios apresentaram índices de resposta
significativamente mais altos quando comparados a participantes que haviam
tido >10 episódios anteriores, seja em experimentos de mania ou de
depressão. Nos experimentos de manutenção de olanzapina, houve uma
redução de 60% na chance de recaída de mania, e uma redução de 40% na
chance de recaída de depressão em participantes com 1-5 episódios
anteriores, quando comparados a participantes que haviam registrado >10
episódios anteriores. Contudo, apenas o índice de recaída de mania foi
estatisticamente significativo. Em termos gerais, o estudo revelou uma
associação evidente entre maior quantidade de episódios e resposta mais fraca
à terapia em pacientes com TB durante o tratamento com olanzapina (Berk et
al., 2011). Nenhum experimento clínico examinou o impacto dessa definição
específica de estadiamento sobre a resposta ao tratamento com
medicamentos. Não obstante, um estudo investigou o impacto do
estadiamento sobre o resultado do tratamento de psicoeducação familiar. Em
uma análise post hoc, a partir de um experimento controlado randomizado
com duração de 15 meses que mostrou a eficácia de psicoeducação de grupo
para cuidadores na profilaxia de recorrência de episódios de humor, pacientes
em estágio inicial claramente se beneficiaram da intervenção ao apresentarem
maior intervalo de tempo até a recorrência. Contudo, não foram identificados
benefícios significativos da psicoeducação de cuidadores em pacientes em
estágio final (Reinares et al., 2010). Além disso, Colom e colaboradores
(2010) destacaram a importância da intervenção precoce ao mostrarem a
ausência de eficácia da psicoeducação de grupo em pacientes com mais de 15
episódios anteriores, os quais estavam eutímicos no início do estudo.
Esses poucos estudos permitem uma conclusão geral: indivíduos com TB
nos primeiros estágios da doença notadamente apresentam uma resposta mais
favorável ao tratamento. Devido às evidências atuais de neuroprogressão
(Berk et al., 2007b; Kapczinski et al., 2009), essa conclusão destaca a
importância do diagnóstico e da intervenção precoce. Contudo, ela não
contribui para a importante tarefa de manejar e tratar de forma adequada os
pacientes em estágio final. Na realidade, a escassez de dados apenas
evidencia a necessidade de experimentos clínicos que avaliem a eficácia de
tratamentos em diferentes estágios do TB. Além disso, uma avaliação da
bibliografia deixa clara a necessidade de desenvolvimento de intervenções
específicas para pacientes em estágio final voltadas não apenas para o
tratamento agudo ou prevenção de recorrências na alteração de humor (do
paciente), mas também para a remediação cognitiva e funcional (ver Fig.
16.1).
FIGURA 16.1 Episódios anteriores de transtorno afetivo e resposta ao
tratamento em pacientes com mania aguda.
Fonte dos dados: Swann e colaboradores, 1999.
PACIENTES RESISTENTES AO TRATAMENTO
Definir refratariedade no TB é uma tarefa complexa que deve abordar e
incluir cada fase e polo ou o transtorno como um todo (Fountoulakis, 2012).
Apesar de não existirem experimentos específicos com pacientes no estágio
final da doença, a noção de pacientes resistentes ao tratamento pode
contribuir para o manejo clínico. Recorrências episódicas frequentes podem
levar ao insucesso do tratamento e desenvolvimento de refratariedade.
Portanto, há dados sobre pacientes resistentes ao tratamento que merecem ser
levados em consideração. Uma recente análise da literatura revelou que
experimentos terapêuticos para mania resistente ao tratamento são raros e
oferecem poucos indícios promissores além do uso de clozapina, o qual será
abordado mais adiante (Poon et al., 2012).
Os TBs (tipo I e tipo II) apresentam um excesso de morbidade depressiva
(Tondo et al., 2014). Experimentos clínicos para depressão bipolar resistente
ao tratamento avaliaram uma ampla gama de opções de intervenções,
incluindo anticonvulsivantes, antipsicóticos modernos, antagonistas de N-
metil-D-aspartato (NMDA), agonistas de dopamina, bloqueadores do canal
de cálcio, hormônios da tireoide, terapia comportamental, privação do sono,
terapia de luz, eletroconvulsoterapia (ECT) e estimulação magnética
transcraniana. Encontramos apenas cinco experimentos controlados de
depressão resistente ao tratamento. Os estudos investigaram os efeitos de
cetamina, modafinil, pramipexol, lamotrigina, inositol e risperidona (Tondo
et al., 2014). Embora a resistência ao tratamento seja altamente prevalente na
depressão bipolar, há uma escassez de evidências no nível I, o que destaca a
necessidade urgente de mais estudos.
Sienaert e colaboradores (2009) compararam ECT unilateral e bifrontal em
pacientes com depressão unipolar (n =51) e bipolar (n =13). Os índices de
respostas não diferiram entre os grupos, mas o grupo com depressão bipolar
recebeu uma quantidade menor de ECT do que os pacientes unipolares. Outro
estudo comparou ECT unilateral, bifrontal e bitemporal em pacientes com
transtorno unipolar e bipolar, e todas as técnicas observadas foram
igualmente eficazes nos dois grupos (Bailine et al., 2010). A ECT provou ter
propriedades antimaníacas e pode ser utilizada no tratamento de manutenção
de TB (Sienaert e Peuskens, 2006). A análise concluiu que todos esses
métodos parecem promissores, mas que sua eficácia é limitada. Além disso,
vários desses tratamentos farmacológicos têm algum respaldo quando se trata
de tratamento de longo prazo no TB resistente, mas a maioria desses
experimentos teve limitações metodológicas. Outra questão importante
levantada por essa análise é que a definição de resistência ao tratamento pode
variar entre pesquisadores, o que dificulta a comparação entre intervenções
(ver Fig. 16.2).
FIGURA 16.2 Fatores biológicos, clínicos e ambientais envolvidos na

fisiopatologia de transtornos do humor resistentes ao tratamento.
Fonte dos dados: Machado-Vieira e colaboradores, 2007.
CLOZAPINA NO ESTÁGIO FINAL DO
TRANSTORNO BIPOLAR
A natureza da relação entre TB e esquizofrenia é controversa. O transtorno
esquizoafetivo se encontra em um espectro entre TB e esquizofrenia, e
algumas características, como resposta terapêutica, achados de imagens
cerebrais e fenomenologia, são compatíveis com uma visão dimensional
(Ketter et al., 2004). Em pacientes com esquizofrenia resistente ao
tratamento, a clozapina é considerada o padrão-ouro das terapias, eficiente na
sintomatologia tanto positiva quanto negativa (Meltzer, 2012).
Inicialmente restrita devido a preocupações quanto a sua segurança, a
virada na história da clozapina ocorreu em 1988 com a publicação de dois
experimentos comparativos históricos que demonstraram sua eficácia e sua
aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) em 1990, o que levou a
subsequente reintrodução desse medicamento na prática clínica (Hippius,
1999). Desde então, identificaram-se mais vantagens da clozapina, incluindo
melhora na função cognitiva e nos sintomas de desorganização, melhora na
qualidade de vida, melhora na adesão, redução da suicidalidade, redução da
agressividade, ausência de efeitos depressivos e eficácia continuada no
tratamento prolongado (Kang e Simpson, 2010).
Na realidade, a clozapina foi o primeiro antipsicótico atípico que teve seu
uso associado à melhora em alguns domínios da cognição (Hagger et al.,
1993), o qual parece ter a capacidade de restaurar a função mesmo nos
pacientes mais refratários (Meltzer, 2012). Os motivos para a eficácia
superior da clozapina e de seus efeitos positivos sobre a cognição são
desconhecidos, mas parecem envolver a modulação da neuroplasticidade e
conectividade, por meio de rotas sinalizadoras mitogênicas interconectadas, o
que parece ser uma característica distinta de outros fármacos antipsicóticos
(Pereira et al., 2012). Em modelos com animais, a clozapina facilitou de
forma significativa a potenciação da transmissão sináptica e da plasticidade
no córtex pré-frontal (Gemperle et al., 2003). Considera-se que a plasticidade
sináptica, expressa como potenciação em longo prazo na rota do córtex pré-
frontal hipocampal-medial, esteja envolvida na função cognitiva e nos
processos de aprendizado e memória (Matsumoto et al., 2008).
Müller e Heipertz (1977) trataram 52 pacientes maníacos com clozapina –
metade deles em regime de monoterapia – e observaram que a clozapina
parece ser superior no tratamento de mania. O uso de antipsicóticos atípicos
no manejo de TB aumentou consideravelmente ao longo da última década.
Há evidências consistentes de uso de antipsicóticos atípicos como terapia
adjunta e como monoterapia em todas as fases da doença (Yatham et al.,
2009). A maior parte das evidências em favor do uso de olanzapina e
quetiapina vem de experimentos de eficácia controlados e randomizados de
grande porte patrocinados pela indústria farmacêutica. Evidências para o uso
de clozapina no TB, no entanto, baseiam-se amplamente em experimentos
naturalistas não controlados e em estudos retrospectivos. Vários deles
ofereceram respaldo para sua eficácia no TB resistente ao tratamento,
incluindo episódios mistos e ciclagem rápida (Frye et al., 1998) ou mesmo na
redução dos índices de hospitalização em pacientes com tratamento de longo
prazo (Chang et al., 2006).
Embora resultados de análises de registros retrospectivos e experimentos
naturalistas forneçam evidências sugestivas da utilidade da clozapina no TB,
eles devem ser considerados com cautela. Pode-se considerar que
experimentos cegos de clozapina em pacientes bipolares não foram
conduzidos devido ao perfil de efeitos adversos da clozapina e à falta de
interesse das empresas farmacêuticas. Contudo, dois experimentos
randomizados examinaram sua eficácia usando elaborações abertas. No
primeiro estudo, Barbini e colaboradores (1997) compararam, de forma
prospectiva, clorpromazina adjunta e clozapina adjunta em pacientes com
mania aguda. Embora a duração do estudo tenha sido de apenas três semanas,
reduções significativas na pontuação da Escala de Classificação de Mania de
Young (YMRS, Young Mania Rating Scale) foram observadas em ambas as
condições, sendo que pacientes medicados com clozapina apresentaram as
respostas mais rápidas. Esse estudo demonstrou que o uso adjunto da
clozapina foi tão eficaz quanto um antipsicótico de primeira geração adjunto
ao tratamento de mania aguda, além de apresentar uma resposta mais rápida.
No segundo estudo, Suppes e colaboradores (1999) compararam a
clozapina adjunta com o tratamento mais frequente (i.e., sem clozapina) em
uma amostra de pacientes diagnosticados com TB tipo I ou transtorno
esquizoafetivo, tipo bipolar, em um estudo prospectivo, naturalista e
randomizado com duração de um ano. A resposta clínica foi definida como
uma redução de 30% na pontuação da Escala de Classificação Psiquiátrica
Breve (BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale). Em seis meses, os índices de
resposta eram de 82% e 57%, no grupo de clozapina e no grupo com o
tratamento habitual, respectivamente. Os autores sugerem que esses achados
demonstram as propriedades estabilizadoras do humor da clozapina. Os
resultados desses experimentos randomizados fornecem algumas informações
sobre a utilização comparativa da clozapina no TB, sugerindo propriedades
antimaníacas e estabilizadoras do humor. Contudo, embora esses estudos
tenham sido randomizados, várias limitações devem ser consideradas na
interpretação de suas conclusões.
Achados ainda mais interessantes provêm de estudos retrospectivos. Por
exemplo, em um estudo farmacoepidemiológico conduzido na Dinamarca
com 21.473 indivíduos bipolares tratados com clozapina (dose média de
307,4 mg), os pacientes tiveram uma redução clinicamente significativa na
quantidade de dias acamados, na quantidade de admissões psiquiátricas, no
uso concomitante de medicamentos psicotrópicos e no contato hospitalar
decorrente de comportamento autolesivo/ overdose, sem a necessidade de
aumento dos tratamentos médicos (Nielsen et al., 2012). Portanto, essas
propriedades singulares da clozapina sobre os resultados cognitivos e
funcionais de pacientes com esquizofrenia podem ser particularmente
benéficas para indivíduos com TB em estágio final. Contudo, são necessárias
evidências para essa suposição com urgência.
O estágio final do TB está associado à refratariedade às opções de
tratamento-padrão. Há uma escassez de experimentos clínicos que
investiguem o impacto diferencial de tratamentos sobre diferentes estágios da
doença, ou mesmo que examinem a eficácia de estratégias de tratamento
especificamente voltadas para pacientes em estágio final.
As evidências presentes destacam apenas a necessidade de diagnosticar e
tratar a doença o mais cedo possível a fim de evitar sua progressão e a
refratariedade ao tratamento. Entre os diversos agentes avaliados em
pacientes com TB resistente ao tratamento, a clozapina pode ser uma opção
interessante por seus efeitos singulares sobre a cognição e a funcionalidade
em pacientes com esquizofrenia refratária; no entanto, mais estudos são
necessários para demonstrar seus benefícios no TB.
Estudos adicionais para o estágio final do TB podem se beneficiar da
contribuição de abordagens psicossociais em conjunto com farmacoterapia.
Essa combinação pode proporcionar um meio de prevenir episódios, bem
como de reduzir os sintomas interepisódios e melhorar a cognição e o
funcionamento.
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PROGRESSÃO DA DOENÇA E
INTERVENÇÕES PSICOSSOCIAIS
NO TRANSTORNO BIPOLAR
María Reinares
Francesc Colom
INTRODUÇÃO
Ao contrário da noção original de que pacientes bipolares alcançam
recuperação total entre episódios, atualmente é evidente que sintomatologia
sublimiar e clínica persistente (Judd et al., 2002, 2003), déficits cognitivos
(Martinez-Aran et al., 2004) e prejuízo funcional (Rosa et al., 2010) são
características comuns ao curso da doença, presentes em um grande
percentual dos pacientes, mesmo quando eles recebem tratamento adequado.
Está claro, com base nos anos perdidos devido à mortalidade prematura e nos
anos vividos com a deficiência, que o transtorno bipolar (TB) é uma das
condições que causam carga global mais elevada (Murray et al., 2012).
Embora seja evidente que o tratamento farmacológico de longo prazo é
fundamental para o manejo da doença e que intervenções psicossociais
adjuntas também cumprem um papel positivo, conforme destacado por
estudos baseados em evidências (para uma análise, ver Geddes e Miklowitz,
2013), muitos pacientes não recebem um diagnóstico precoce e/ou tratamento
adequado. Contudo, mesmo entre aqueles que recebem diagnóstico e
tratamento a tempo, a adesão costuma ser uma questão importante a ser
tratada no TB (Berk et al., 2010). Como consequência do atraso no início do
tratamento, pode haver um risco maior de adaptação social mais pobre,
hospitalizações, suicídio, comorbidades, complicações legais, além de
prejuízo global da capacidade de encarar tarefas de desenvolvimento em
pacientes bipolares (Conus et al., 2006).
Embora o curso do transtorno não seja uniforme e haja uma grande
heterogeneidade entre pacientes, dados sugerem que o TB tem o potencial de
ser uma doença progressivamente deteriorante caso não seja tratada
adequadamente. Essa visão se baseia nos achados decorrentes de processos
de sensibilização induzidos por estresse, por estimulantes e por episódios;
disfunção cognitiva, resposta fraca a medicamentos, comorbidades médicas e
correlatos neurológicos referentes à quantidade de episódios ou à duração da
doença (Post et al., 2012). O risco de recorrência parece aumentar a cada
novo episódio afetivo (Kessing et al., 2004). Além disso, estudos recentes
mostram que, quanto maior a quantidade de recaídas, especialmente
episódios maníacos, maiores são os déficits na cognição (López-Jaramillo et
al., 2010; Elshahawi et al., 2011). Embora estudos longitudinais tenham
mostrado uma progressão estável ou um ligeiro agravamento do prejuízo
cognitivo no decorrer do tempo (Mora et al., 2012; Torrent et al., 2012), o
fato de que os déficits cognitivos são mais elevados no TB parece
inquestionável e tem valor prognóstico significativo sobre resultados
funcionais (Depp et al., 2012). A prevenção de episódios de humor
interromperia – ou pelo menos desaceleraria – o ciclo de carga alostática e
neuroprogressão, o qual complica o curso da doença ao contribuir para
prejuízo cognitivo e patologias comórbidas (Vieta et al., 2012). Conforme
sugeriram McGorry e colaboradores (2007), um transtorno que é
potencialmente grave e que pode progredir caso permaneça sem tratamento é
provavelmente mais adequado para modelos de estadiamento. O tratamento
precoce deveria aumentar a chance de cura ou pelo menos reduzir a
mortalidade e a deficiência. Portanto, o diagnóstico e o tratamento precoces
são vitais para limitar esses processos e melhorar o prognóstico da doença.
A introdução do tratamento farmacológico adequado – considerando o uso
de medicamentos com menos efeitos colaterais neurocognitivos e atentando
às possíveis propriedades neuroprotetoras de agentes existentes (Dias et al.,
2012) – e de intervenções psicológicas adjuntas é crucial para reduzir o risco
de recorrências. As vantagens das abordagens psicossociais adjuntas
consistem em sua contribuição para aspectos não alcançados por
medicamentos e que são igualmente fundamentais para a prevenção de
recaídas, como detectar os primeiros sinais de recaída, evitar o uso de
substâncias, intensificar a adesão à medicação, promover um estilo de vida
saudável (incluindo hábitos e regularidade), melhorar a cognição e as
habilidades sociais, trabalhar as atitudes e a comunicação em família e
melhorar o manejo de estresse. Essas abordagens também podem contribuir
para a redução do prejuízo funcional, o qual tende a persistir mesmo após a
recuperação sindrômica (Tohen et al., 2000; Rosa et al., 2011). Contudo, a
resposta a qualquer tratamento pode ser mais ou menos bem-sucedida
dependendo do estágio da doença.
MODELOS DE ESTADIAMENTO NO
TRANSTORNO BIPOLAR
O modelo de estadiamento no TB sugere uma progressão a partir de um
pródromo até apresentações mais graves e refratárias (Kapczinski et al.,
2009a). Modelos de estadiamento podem ajudar a esclarecer os mecanismos
por trás da progressão do transtorno, além de auxiliar no planejamento do
tratamento e em seu prognóstico. O estadiamento difere da prática
diagnóstica convencional no sentido de que não apenas define a extensão da
progressão de um transtorno em determinado momento, mas também a fase
em que o indivíduo se situa no continuum do curso da doença (Cosci e Fava,
2013). A disponibilização de tratamento adequado ao estágio modificaria o
risco de progressão da doença. Há, no entanto, uma necessidade de deixar
claro o momento ideal para o início de cada tipo de tratamento, bem como o
uso de intervenções específicas para cada estágio, em comparação a
tratamentos específicos para cada transtorno (Scott et al., 2013). O momento
das alterações neurobiológicas sugere que o período ideal para intervenções
neuroprotetoras ocorre durante a fase prodrômica, ou nos primeiros estágios
da doença (Salvadore et al., 2008). Nos estágios finais, a ênfase seria em
tratamentos de reabilitação.
O conhecimento dos determinantes do resultado e prognóstico é essencial
para a classificação em estágios e para a otimização do tratamento
individualizado. Na tentativa de identificar grupos empíricos de pacientes
bipolares com resultados funcionais em comum, Reinares e colaboradores
(2013) utilizaram uma análise de classe latente. Duas classes foram
identificadas para representar o resultado funcional “bom” e o resultado
funcional “pobre”. A vantagem dessa classificação é que as classes foram
derivadas diretamente a partir de dados, em vez de serem definidas a priori,
com base em pressupostos teóricos, além de levarem em consideração as
diversas dimensões da doença. Compatível com a bibliografia anterior,
diversas variáveis clínicas e cognitivas foram relacionadas individualmente
ao resultado funcional. Contudo, apenas a densidade de episódios (quantidade
de episódios dividida pelos anos de duração da doença), o nível de sintomas
depressivos residuais, a inteligência verbal estimada e o controle inibitório
apresentaram distinção significativa entre as classes prognósticas. Os
resultados sugerem que a variabilidade no resultado funcional é derivada da
verdadeira heterogeneidade dentro da população de pacientes, a qual pode ser
capturada pelo menos por duas dimensões que representam gravidade clínica
e disfunção cognitiva. Em um estudo de acompanhamento com duração de
um ano, pacientes com vários episódios apresentaram pior funcionamento
psicossocial do que pacientes em seu primeiro episódio; sintomas depressivos
subsindrômicos nos parâmetros iniciais também foram associados à fraca
recuperação funcional (Rosa et al., 2012).
Propostas teóricas de modelos de estadiamento, incluindo diferentes
dimensões da doença, como correlatos biológicos, foram sugeridas (Fries et
al., 2012), incorporando uma avaliação longitudinal de cognição,
funcionamento psicossocial e variáveis clínicas, em conjunto com
biomarcadores e dados de neuroimagens, para orientar tanto prognóstico
quanto estratégias terapêuticas eficazes (Berk et al., 2007; Kapczinski et al.,
2009a). Berk e colaboradores (2007) sugeriram que o transtorno inicia com
um período de risco, assintomático, em que uma gama de fatores de risco
pode estar em operação (estágio 0). O indivíduo começa a exibir sintomas
leves ou não específicos de transtorno do humor (estágio 1a), podendo
progredir para a manifestação da gama de padrões prodrômicos (estágio 1b).
Esses padrões podem culminar em um primeiro episódio limiar da doença
(estágio 2), o qual pode ser proveniente de qualquer uma das duas
polaridades, mas costuma ser depressivo. Esse episódio pode ser seguido por
uma primeira recaída, seja ela sublimiar (estágio 3a) ou limiar (estágio 3b),
seguida por um padrão subsequente de remissão e recorrências (estágio 3c).
Enquanto alguns indivíduos podem apresentar recuperação sindrômica ou
sintomática, outros podem apresentar um curso sem remissões ou refratário
ao tratamento (estágio 4). Tratamentos farmacológicos e psicoterapêuticos
relevantes a cada estágio da doença diferem consideravelmente. Ao contrário
das primeiras fases, nas quais o enfoque seria intervenção precoce e
estratégias neuroprotetoras, nos estágios finais a ênfase seria maior em
tratamentos reabilitadores, os quais lidam com as deficiências associadas à
doença. O modelo proposto por Kapczinski e colaboradores (2009a) sugere
uma progressão de um período em risco até apresentações mais graves e
refratárias produzidas pela exposição cumulativa a episódios agudos, abuso
de substâncias, estresse de vida e vulnerabilidade herdada. O modelo inclui
uma fase latente seguida de quatro estágios: sintomas de humor e ansiedade e
aumento do risco de desenvolvimento de TB limiar (fase latente), períodos
bem-estabelecidos de eutimia e ausência de morbidade psiquiátrica manifesta
entre episódios, sem prejuízo cognitivo (estágio I); pacientes com ciclagem
rápida ou comorbidades atuais do eixo I ou II, prejuízo transitório (estágio
II); pacientes com um padrão clinicamente relevante de deterioração
cognitiva e do funcionamento (estágio III); e pacientes com prejuízo
cognitivo e funcional, incapazes de viver de modo autônomo (estágio IV).
Algumas fases estão relacionadas a imagens cerebrais, que evidenciam
alterações, e a biomarcadores específicos. Os autores também fizeram
sugestões terapêuticas e prognósticas associadas ao estágio da doença.
Enquanto, nos primeiros estágios, a monoterapia com estabilizador do humor
ou um tratamento combinado podem ser suficientes, regimes completos ou
medidas paliativas seriam necessários em estágios avançados. A Tabela 17.1
mostra as possíveis intervenções sugeridas para cada estágio por Berk e
colaboradores (2007) e por Kapczinski e colaboradores (2009a). Esses
modelos identificam o primeiro episódio da doença como um alvo crítico
para intervenção precoce, criando a oportunidade de prevenir algumas de
suas consequências neuroanatômicas, neuropsicológicas, clínicas e funcionais
(Kapczinski et al., 2009b). Essas propostas representam uma contribuição
importante no contexto de uma abordagem individualizada baseada em
necessidades, embora precisem ser mais bem operacionalizadas e validadas
por pesquisa empírica (Vieta et al., 2010).
TABELA 17.1
Possíveis intervenções baseadas nos modelos clínicos de estadiamento
Berk e colaboradores (2007)
Possível intervenção
Estágio
clínico
1a Conhecimento formal sobre saúde mental
Psicoeducação familiar
Redução do abuso de substância
Terapia cognitivo-comportamental
1b 1a mais terapia para episódio: específica para a fase ou estabilizador

do humor
2 1b mais manejo de caso, reabilitação vocacional
3a 2 mais ênfase em medicamentos de manutenção e estratégias

psicossociais para remissão completa
3b 3a mais estratégias de prevenção a recaídas
3c 3b mais estabilizadores do humor
4 3c mais clozapina e outras terapias terciárias, participação social

apesar da deficiência
Kapczinski e colaboradores (2009a)
Latente Reduzir a exposição a patógenos
I Monoterapia com estabilizador do humor, psicoeducação
II Tratamento combinado (farmacoterapia + psicoterapia; enfoque no

tratamento de comorbidades)
III Regimes complexos geralmente são necessários; considerar estratégias

inovadoras
IV Cuidados paliativos, centro de assistência diária
Fonte: Dados de Berk e colaboradores (2007) e Kapczinski e colaboradores (2009a).

PROGRESSÃO DA DOENÇA E RESPOSTA AO
TRATAMENTO PSICOSSOCIAL
Alguns estudos mostram que, quanto mais cedo é instaurada a intervenção,
mais bem-sucedida é a resposta ao tratamento. Em experimentos
farmacológicos, a introdução desde cedo da profilaxia com lítio revelou-se
um fator preditor de bom resultado em longo prazo em uma amostra de
pacientes com transtornos do humor (Franchini et al., 1999). De modo
semelhante, um efeito diferencial relativo à quantidade de episódios afetivos
anteriores em resposta ao lítio (Swann et al., 1999) e à olanzapina (Ketter et
al., 2006) foi relatado. Recentemente, depois de categorizar uma amostra com
base na quantidade de recorrências anteriores, uma resposta positiva à
olanzapina foi observada em estudos sobre mania aguda e prevenção de
mania em indivíduos com menor número de episódios (Berk et al., 2011).
Outro estudo mostrou que, embora diferenças na resposta a antidepressivos
com base em episódios anteriores não tenham sido encontradas, o
funcionamento e a qualidade de vida foram piores, a deficiência mais comum
e os sintomas mais crônicos e graves entre aqueles com maior número de
episódios anteriores (Magalhães et al., 2012).
A eficácia de tratamentos psicológicos adjuntos como terapia cognitivo-
comportamental (TCC), psicoeducação, terapia interpessoal e de ritmo social,
manejo de assistência sistemática e intervenção familiar foi demonstrada no
TB (para uma análise recente, ver Reinares et al., 2014). Contudo, nem todos
os experimentos apresentaram resultados positivos (Miller et al., 2004; Scott
et al., 2006; Meyer e Hautzinger, 2012; de Barros Pellegrinelli et al., 2013),
sendo que alguns dados indicam que os benefícios do tratamento podem
variar em diferentes subgrupos de pacientes (Reinares et al., 2014). Assim
como nos estudos farmacológicos, alguns experimentos psicológicos
mostraram que uma quantidade maior de episódios anteriores pode estar
relacionada a uma redução da resposta ao tratamento (Scott et al., 2006;
Colom et al., 2010). Em um experimento controlado e randomizado de
acompanhamento com duração de 18 meses, Scott e colaboradores (2006)
não encontraram diferenças significativas em termos de recorrências entre
dois grupos: um que recebeu 22 sessões de TCC e outro que recebeu o
tratamento regular. Uma análise post hoc demonstrou uma interação
significativa, sendo que a TCC adjunta foi mais eficaz em comparação ao
tratamento regular apenas entre pacientes com menos de 12 episódios
anteriores. Os indivíduos-alvo desse estudo se caracterizavam por um curso
da doença altamente recorrente e apresentações complexas, sendo que 30%
encontravam-se em meio a um episódio agudo e 47% apresentaram
comorbidade durante o estudo ou ao longo da vida com uso indevido ou
dependência de substância. A importância de introduzir intervenções
psicológicas o mais cedo possível também foi destacada em uma subanálise
realizada por Colom e colaboradores (2010), que mostraram a falta de
eficácia da psicoeducação em um grupo em pacientes mais veteranos que se
encontravam eutímicos no início do estudo. Aqueles pacientes com mais de
15 episódios no momento da entrada no estudo não apresentaram benefício
algum resultante da psicoeducação (Fig. 17.1). Conforme os autores sugerem,
tanto a probabilidade de sofrer prejuízo cognitivo quanto a dificuldade de
alterar hábitos podem ser mais comuns em pacientes mais veteranos, o que
pode contribuir para a falta de eficácia da psicoeducação nesse subgrupo.
Habilidades de enfrentamento podem modular a relação entre estresse e
recorrência de episódios, sendo possível que haja um prejuízo progressivo
dos mecanismos de enfrentamento nesses pacientes que se encontram em
estágios avançados, o que aumenta a vulnerabilidade e reduz a resiliência
deles à medida que a doença progride (Kapczinski et al., 2008). Ao contrário
dos achados anteriores, Lam e colaboradores (2009) – ao aplicarem
metarregressão de seis estudos e usarem a quantidade de episódios como uma
variável de previsão – não concluíram que a quantidade de episódios
anteriores tenha moderado o efeito de tratamentos psicológicos no TB.
Contudo, existe uma grande variabilidade de metodologia entre os estudos.
Há a necessidade de elaborar estudos rigorosos do ponto de vista
metodológico para avaliar essa questão, já que a maioria dos dados se origina
de análises post hoc. Além da quantidade de episódios anteriores, outros
aspectos relacionados à doença podem estar associados à resposta ao
tratamento. Em uma tentativa de dividir a amostra em estágios que
consideram a quantidade de episódios, as comorbidades e o nível de prejuízo
funcional interepisódio, Reinares e colaboradores (2010) realizaram uma
análise post hoc de um experimento com psicoeducação familiar. Segundo os
critérios clínicos e funcionais sugeridos por Kapczinski e colaboradores
(2009a), a amostra foi dividida em estágio I (pacientes com períodos bem-
estabelecidos de eutimia que retornaram ao nível do parâmetro inicial de
funcionamento na ausência de morbidade psiquiátrica manifesta entre
episódios) e demais estágios (II, III e IV) que, nesse estudo, foram incluídos
na categoria de estágios avançados. Os achados mostraram que a
psicoeducação para cuidadores resultou em aumento do tempo entre as
recaídas, especialmente nos casos de pacientes bipolares em estágios iniciais.
Da mesma forma que se torna mais difícil mudar estratégias de
enfrentamento e hábitos em pacientes mais graves, as atitudes e os
comportamentos dos cuidadores e o funcionamento da família como um todo
podem ser mais difíceis de serem modificados em parentes daqueles
pacientes com maior cronicidade e gravidade. Além disso, é possível que
pacientes em situação mais grave precisem estar diretamente envolvidos no
tratamento, o que não foi o caso nessa intervenção.
FIGURA 17.1 Ausência de eficácia de psicoeducação em grupo de indivíduos
com mais de 15 episódios no momento do início do estudo.
N.S.: não significativo.
Reimpressa de Acta Neuropsychiatrica, 22:, Colom F, Reinares M,
Pacchiarotti I, Popovic D, Mazzarini L, Martinez-Aran A, Torrent C, Rosa A,
Palomino-Otianiano R, Franco C, Bonnín CM, Vieta E, Has number of
previous episodes any effect on response to group psychoeducation in bipolar
patients?, 50–53, Direitos reservados (2010), com permissão de Cambridge
University Press.
Contudo, todos os achados já mencionados não significam que pacientes

veteranos não se beneficiariam de intervenções psicossociais, apenas que
esses tratamentos devem ser reformulados para essa população. Eles
poderiam tirar proveito de novos desenvolvimentos, dedicando especial
atenção aos problemas funcionais decorrentes da doença. Todos esses
resultados, portanto, têm implicações importantes para o manejo de TBs e
destacam que os recursos oferecidos para variados subgrupos de pacientes
devem ser diferenciados.
Enquanto crescerem as evidências de que o prejuízo cognitivo e funcional
se mantém em pacientes bipolares, o interesse em estratégias que levem à
redução ou à mitigação de seu impacto irá aumentar. Dados promissores de
remediação cognitiva (Deckersbach et al., 2010) e funcional no TB (Torrent
et al., 2013) foram relatados recentemente, embora os primeiros não tenham
origem em um experimento controlado e randomizado. A remediação
funcional envolve o uso de técnicas neurocognitivas e treinamento, além de
psicoeducação sobre questões da cognição e da resolução de problemas
dentro de uma estrutura ecológica (Martinez-Aran et al., 2011). Torrent e
colaboradores (2013) realizaram um experimento multicêntrico com
pacientes bipolares eutímicos que foram randomizados em três grupos que
receberam: 21 sessões de remediação funcional em grupo (n =77), 21 sessões
de psicoeducação em grupo (n =82) ou tratamento de rotina (n =80). Exigiu-
se que todos os participantes apresentassem um grau de prejuízo funcional de
moderado a grave nos parâmetros iniciais (Teste Breve de Avaliação
Funcional [Functional Assessment Short Test]: FAST≥18). A medida
principal de resultado do estudo foi a melhora no funcionamento psicossocial
a partir dos parâmetros iniciais até o final da intervenção avaliada pelo FAST.
Em comparação com os indivíduos que receberam o tratamento de rotina,
apenas o programa de remediação funcional demonstrou eficácia na melhora
do resultado funcional dos pacientes, especificamente nos domínios
interpessoal e ocupacional. Não houve efeito significativo do grupo de
tratamento nas variáveis clínicas ou neurocognitivas, mas o principal efeito
de tempo foi significativo. Identificou-se uma melhora, possivelmente como
resultado do aprendizado, em todas as medidas do Teste de Aprendizado
Verbal da Califórnia (California Verbal Learning Test), e erros perseverantes
no Teste de Classificação de Cartas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting
Test) e no Teste de Sequência Alfanumérica (Trail Making Test) parte A. Os
autores sugerem que, mesmo que alguns déficits cognitivos possam persistir,
os pacientes que receberam o treinamento de remediação podem exibir maior
habilidade e mais estratégias de enfrentamento desses déficits na vida
cotidiana. Os achados promissores com essas modalidades de remediação
cognitiva e funcional que começaram a ser desenvolvidas e testadas para
pacientes com TBs podem representar um recurso em potencial para alguns
pacientes com resultados mais desfavoráveis.
A partir de uma perspectiva preventiva, uma profilaxia mais sustentada
com início mais cedo e em longo prazo poderia contribuir para a redução das
consequências potencialmente graves da recorrência de episódios e
progressão para morbidade e falta de resposta ao tratamento (Post et al.,
2012). Na realidade, há cada vez mais pesquisas voltadas para as populações
em alto risco e para pacientes em seus primeiros episódios. As incertezas
relativas à possibilidade de que um indivíduo com fatores de risco
proeminentes desenvolva mania, o período entre o início de sintomas de
humor prodrômicos e o início maníaco, bem como a falta de especificidade
de fatores de risco e de características clínicas prodrômicas de mania,
requerem que possíveis intervenções introduzidas durante a fase prodrômica
sejam seguras e bem-toleradas com administração em longo prazo
(McNamara et al., 2010). Segundo relato de McGorry e colaboradores
(2009), as vantagens do uso de terapias psicológicas em detrimento de
medicamentos como primeira opção de tratamento entre a população de risco
ultraelevado incluem: (a) serem mais aceitáveis, toleráveis e causarem menos
estigma; (b) não apresentarem risco de expor sujeitos falso-positivos a efeitos
colaterais farmacológicos; (c) fornecerem tratamento eficaz para falso-
positivos que, embora não progridam para o desenvolvimento de psicose,
geralmente sofrem de outros transtornos, como transtornos do humor e de
ansiedade. Embora as evidências ainda não sejam conclusivas, uma
metanálise recente indica que intervenções que retardam ou impedem a
transição para psicose desde a síndrome prodrômica podem ser clínica e
economicamente importantes para evitar o desenvolvimento de transtornos
mais graves (Stafford et al., 2013). Estudos preliminares foram realizados
sobre TB com resultados promissores para jovens em risco de bipolaridade
(Miklowitz et al., 2011), crianças e adolescentes bipolares (Miklowitz et al.,
2008; Fristad et al., 2009) e pacientes com primeiro episódio maníaco
(Macneil et al., 2012).
Determinar em qual estágio do transtorno a intervenção é mais eficaz e,
em consequência, ajustar as estratégias terapêuticas com base no estágio do
usuário são objetivos para pesquisas futuras. Contudo, há diferentes
resultados para diferentes pacientes e também é possível que, sob as mesmas
condições, possa haver subgrupos que apresentem um resultado mais
desfavorável. Caso seja esse o caso, esses subgrupos devem ser identificados,
e as intervenções terapêuticas introduzidas o quanto antes com a finalidade de
melhorar o prognóstico. Há uma necessidade de estudos prospectivos de
longo prazo sobre a progressão da doença a fim de complementar os achados
obtidos em estudos transversais.
CONSIDERAÇÕES FINAIS: DIRETRIZES DE
TRATAMENTO CONFORME ESTÁGIOS
A relevância clínica dos estudos anteriores dá sustentação à importância de se
introduzir intervenções terapêuticas adjuntas o mais cedo possível no TB e
reafirma a necessidade de elaborar intervenções específicas para pacientes
com diferentes níveis de prejuízo com a finalidade de melhorar o prognóstico
da doença, a recuperação funcional e a qualidade de vida. O modelo de
estadiamento para o TB precisa, sem dúvida, de mais apoio empírico, e os
rápidos avanços no campo de biomarcadores poderão fornecê-lo nos
próximos anos. Agora é o momento para começar a organizar nossos recursos
terapêuticos com base nas evidências e propostas de estadiamento já
existentes. Intervenções psicológicas e psicossociais desempenharão um
papel de grande importância possivelmente nos dois extremos do
estadiamento: estágios iniciais e estágios muito avançados. Nos primeiros
estágios, as estratégias psicossociais são críticas para: (1) detectar indivíduos
de alto risco; (2) aumentar a sensibilidade social para detecção e contra o
estigma, especialmente entre indivíduos-chave e significativos como
professores, médicos gerais, treinadores esportivos e orientadores religiosos;
e (3) desenvolver programas de estilo de vida saudável entre jovens. Nos
estágios mais avançados da doença, a remediação cognitiva e funcional, o
apoio à família e a assistência paliativa direcionada a áreas específicas, tais
como habilidades sociais, ganho de peso, entre outras, possui um papel. Nos
estágios iniciais e intermediários, a assistência clínica deve se basear em
tratamentos conhecidos e eficazes, a começar pela psicoeducação do paciente
e da família, seguida por abordagens cognitivas validadas na área do TB.
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SISTEMAS DE ESTADIAMENTO
DO TRANSTORNO BIPOLAR:
ACHADOS ATUAIS, RUMOS
FUTUROS E IMPLICAÇÕES NA
PRÁTICA CLÍNICA
Flávio Kapczinski
Eduard Vieta
Pedro V. S. Magalhães
Michael Berk
ESTADIAMENTO NA PSIQUIATRIA E NO
TRANSTORNO BIPOLAR
A iniciativa de Albert Broders de classificar tumores numericamente com o
objetivo de indicar o prognóstico deles foi um passo fundamental em direção
à ampla adoção de estadiamento na medicina desde os anos de 1920
(Wright, 2012). A grande quantidade de sistemas disponíveis em áreas tão
diversas como oncologia e reumatologia, neurologia e nefrologia, confirma a
utilidade do princípio. Um sistema de estadiamento é uma ferramenta
heurística que visa acrescentar importância prognóstica aos diagnósticos
clínicos. Ao fazê-lo, o clínico se vale de informações capazes de ajudar na
seleção de estratégias específicas para cada estágio para o tratamento.
Podemos recordar as descrições iniciais de Kraepelin em relação à
progressão da doença no transtorno bipolar (TB). Ele percebeu que os
episódios tendiam a recorrer em intervalos menores conforme os pacientes
eram acompanhados a longo prazo. Ao fazê-lo, é possível que Kraepelin
tenha sido influenciado pelos autores alemães que o antecederam. Em 1861,
Griesinger afirmou que “geralmente ocorre, que com pacientes sobre os quais
a insanidade recai, [...] os ataques, no transcorrer do tempo, tornam-se mais
prolongados e mais graves [...] os intervalos de lucidez mais breves e, a cada
novo ataque, o prognóstico se torna mais desfavorável”. Neumann (1859)
chegou a usar a expressão estadiamento (Stadien) para descrever a
hiperestesia psíquica como um estágio prodrômico (Vorlauferstadium) de
uma doença mental grave. Kahlbaum também usou a expressão “estágio” ao
mencionar que não existe uma forma da doença, mas sim estágios (Stadien)
de um único e mesmo processo de doença.
Contudo, o estadiamento prognóstico tem ganho terreno na psiquiatria nos
últimos 10 anos, especialmente a sua potencial utilidade (McGorry et al.,
2006). Depois das propostas originais de estadiamento para transtornos
psicóticos elaboradas por Fava e Kellner (1993), o estadiamento foi adaptado
e refinado por McGorry e colaboradores. Poucos sistemas foram sugeridos
especificamente para pessoas com outros transtornos, como o TB.
Atualmente, há evidências consistentes de que, pelo menos para uma parcela
significativa das pessoas com essa doença, o curso clínico e o resultado não
são tão benignos como descritos inicialmente (Goodwin e Jamison, 2007). As
evidências até o momento indicam diferenças relevantes entre estágios
iniciais e finais de TBs quanto a curso clínico da doença, neurobiologia,
patologia sistêmica e resposta ao tratamento. Todos esses fatores sugerem
que estadiamento é uma adição viável à assistência clínica no TB.
McGorry e colaboradores foram os primeiros a discutir de forma
abrangente as implicações e os benefícios do estadiamento (McGorry et al.,
2006; McGorry, 2007). Em uma série de artigos, eles argumentam que o
estadiamento oferece o potencial de melhorar a prática diagnóstica ao
fortalecer a capacidade do clínico de selecionar tratamentos adequados ao
estágio da doença do paciente. O estadiamento clínico, conforme eles
abordam em sua formulação inicial, é útil em qualquer doença com tendência
à progressão ou que pode progredir, o que confere a esse aspecto um valor
potencial para diversos transtornos psiquiátricos. Os autores sugerem duas
premissas fundamentais para o estadiamento clínico. A primeira afirma que
os estágios iniciais têm resposta ao tratamento e prognóstico melhores do que
os estágios finais. A segunda defende que o tratamento precoce é mais eficaz,
e que tratamentos mais simples e menos tóxicos podem bastar no início,
enquanto tratamentos que oferecem maior risco costumam ser necessários
mais tarde, como o emprego da clozapina, por exemplo. Portanto, o principal
argumento em defesa do estadiamento é seu potencial de unir pesquisa e
prática clínica e permitir melhores modelos de doença com capacidade de
intervenção desde cedo, visando reduzir o risco de progressão da doença.
Na estrutura sugerida por McGorry, o TB apresenta tendência à
progressão, ou, ao menos, alguns pacientes devem progredir para um estado
receptivo ao estadiamento. Há um debate já antigo que questiona se o TB é
uma doença progressiva de modo geral (Goodwin e Jamison, 2007). Mesmo
que as evidências sobre a duração do ciclo não sejam conclusivas no
momento (Baldessarini et al., 2012), a possibilidade de que uma proporção
substancial de pacientes apresente um curso progressivo torna o estadiamento
relevante. Além disso, a duração de ciclo é apenas um aspecto da progressão,
e não necessariamente pertinente à seleção de tratamento. A resposta ao
tratamento pode ser diferente de um estágio para outro, e a fenomenologia
pode apresentar uma evolução sutil. Diferenças na biologia da doença e
consequente resistência ao tratamento, por exemplo, podem sugerir
estratégias diferentes específicas de cada estágio. Um exemplo que ganha
destaque especial é a farmacoterapia de pacientes ambulatoriais com TBs,
que tende a ser complexa, enquanto não respondedores são propensos a
serem expostos a uma quantidade maior de medicamentos (Post et al., 2010).
Deve-se explicitar também que o objetivo maior do estadiamento é
intensificar a utilidade clínica das intervenções, e não descrever a história
natural da doença. Portanto, o fato de que nem todos os pacientes apresentam
uma progressão bem-definida de um estágio para outro não deve constituir
uma dificuldade intransponível para um modelo específico.
No TB, os dois sistemas de estadiamento mais relevantes foram propostos
por Berk (Berk et al., 2007a, b) e por Kapczinski (Kapczinski et al., 2009). O
sistema de Berk é derivado diretamente da formulação de McGorry para
psicose (McGorry et al., 2006). Ele propõe um modelo que se inicia com
estados de risco e avança para sublimiar, limiar, recaídas múltiplas até doença
persistente e sem remissão. Ele é construído, fundamentalmente, a partir da
recorrência de episódios. No modelo de Kapczinski, o ponto de partida
também é um estado de risco, mas avança para ausência de prejuízo durante a
eutimia, passa por prejuízo acentuado, até chegar à incapacidade de viver de
forma autônoma. Portanto, trata-se de um modelo fundamentado no
funcionamento durante a eutimia (Tab. 18.1). Os modelos convergem para a
relevância de apresentar um estágio “em risco”, e deve haver uma
sobreposição substancial entre os dois sistemas. Algumas de suas premissas,
no entanto, diferem entre si e, pelo o que se sabe, seus méritos relativos em
termos de utilidade e validade ainda não foram formalmente testados. Os
dados disponíveis, conforme abordagem a seguir, baseiam-se em um dos dois
sistemas.
TABELA 18.1
Estágios da doença segundo os modelos de Berk e de Kapczinski
Estágio Berk Kapczinski
0 Risco aumentado de Em risco, história familiar positiva,
transtorno do humor sintomas de humor ou ansiedade
1a Sintoma leve ou não Períodos bem-definidos de eutimia sem

específico sintomas
1b Características prodrômicas
(risco ultraelevado)
2 Primeiro episódio limiar Sintomas interepisódios relacionados a

comorbidades
3a Recorrência de sintomas de Prejuízo acentuado em cognição ou

humor sublimiares funcionamento
3b Primeira recaída limiar
3c Recaídas múltiplas
4 Doença persistente sem Incapaz de viver de forma autônoma

remissão devido ao prejuízo
Fonte: Dados de Berk e colaboradores (2007a) e Kapczinski e colaboradores (2009).
Ambos os modelos têm pontos fortes e limitações. Uma limitação do

primeiro modelo é que nem todas as pessoas apresentam deterioração de uma
forma linear determinada pela quantidade de episódios, enquanto uma
limitação do segundo modelo é um grau de circularidade no argumento de
estabelecimento do estágio sobre o resultado funcional. O primeiro modelo
tem pontos fortes ao capturar os primeiros estágios, enquanto o segundo tem,
entre seus pontos fortes, a capacidade de definir o que é capacidade funcional
e o prognóstico.
UMA BREVE ANÁLISE DAS EVIDÊNCIAS
CLÍNICAS DE APOIO NO TRANSTORNO
BIPOLAR
Idealmente, um sistema de estadiamento obteria respaldo por dados
randomizados a partir de estudos especificamente elaborados para testar a
utilidade do modelo. Esses dados devem ser capazes de demonstrar
prognóstico diferencial e efeitos de intervenções conforme o estágio. Estudos
definitivos não estão disponíveis no caso do TB devido à natureza secundária
da análise de dados e ao fato de que estudos em geral fazem uso de
substitutos de estadiamento e não de sistemas totalmente desenvolvidos.
Recentemente, Magalhães e colaboradores (Magalhães et al., 2012b)
publicaram uma análise do banco de dados do Programa para a Intensificação
do Tratamento Sistemático para o Transtorno Bipolar (STEP-BD, Systematic
Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) (Sachs et al., 2003),
utilizando quantidade de episódios como substituto de estadiamento. Nesse
grande conjunto de dados (n =3.345), pacientes tratados de forma tradicional
em instalações especializadas acompanhados por um período de até dois anos
foram estratificados conforme a quantidade de episódios anteriores (menos de
5, entre 5 e 9, 10 ou mais). Ao controlarem uma gama de possíveis fatores de
confusão de natureza clínica e demográfica, eles conseguiram demonstrar que
indivíduos com múltiplos episódios de fato apresentavam um prognóstico
pior relativo à pontuação nos sintomas, ao funcionamento e à qualidade de
vida. De modo geral, esses indivíduos apresentavam maior prejuízo nos
parâmetros iniciais e tendiam a não melhorar tanto quanto os outros pacientes
no que se refere a medidas clínicas e funcionais. Essa análise conseguiu
demonstrar que um substituto de estadiamento – quantidade de episódios –
tem a capacidade de estratificar, de forma prospectiva, resultados clínicos e
funcionais. Ele possui a vantagem de dispor de uma amostra de grande porte
que, acredita-se, seja representativa dos indivíduos em tratamento para TB
nos Estados Unidos, e de resultados que são relevantes ao transtorno.
Destaca-se também a relevância da análise publicada por Rosa e
colaboradores (Rosa et al., 2012) sobre o acompanhamento com duração de
um ano de pacientes internados com TB. Assim como os pacientes do STEP-
BD, indivíduos com episódios múltiplos apresentavam muitas diferenças
significativas nos parâmetros iniciais e também exibiram um índice pior de
recuperação no final do acompanhamento de um ano. Esses dados são
compatíveis com os da Rede Colaborativa Bipolar da Stanley Foundation
(Stanley Foundation Bipolar Collaborative Network) (Post et al., 2003,
2010).
Dados secundários de dois experimentos randomizados com psicoterapia
também oferecem respaldo para a segunda premissa por trás do estadiamento
(Scott et al., 2006; Reinares et al., 2013). Ambos mostram que pacientes em
estágios iniciais têm uma melhor resposta à psicoterapia. No primeiro, Scott e
colaboradores (Scott et al., 2006) relataram que pacientes com menos de 12
episódios anteriores tiveram uma resposta positiva à terapia cognitivo-
comportamental (TCC) em comparação a pacientes com 12 episódios ou
mais. Nesse experimento, os pacientes (n =253) foram randomizados para
TCC ou tratamento de rotina, e apenas indivíduos com menos de 12 episódios
apresentaram um índice menor de recorrência com TCC. Essa análise, no
entanto, foi conduzida post hoc. Em outra análise post hoc, Reinares e
colaboradores (Reinares et al., 2010) estratificaram clinicamente pacientes (n
=113) em estágios iniciais ou finais, e compararam os resultados em um
experimento randomizado de psicoeducação familiar. Novamente, apenas
resultados positivos foram encontrados para indivíduos nos estágios iniciais
do TB, incluindo tempo até a recaída. Berk e colaboradores utilizaram dados
compilados de experimentos com olanzapina para avaliar diferenças
relacionadas a estágios na resposta ao tratamento (Berk et al., 2011a). Dentro
desse conjunto de dados de grandes proporções (12 estudos, 4.346
participantes ao total), conseguiram demonstrar que a resposta ao tratamento
foi mais elevada e com menos episódios nos estudos sobre mania aguda, além
de um efeito semelhante na prevenção de recaídas. Não houve diferenças na
resposta em estudos sobre depressão. Por fim, no mesmo relato mencionado
anteriormente, Magalhães e colaboradores (Magalhães et al., 2012b) testaram
uma resposta diferencial ao antidepressivo adjunto no braço randomizado do
STEP-BD (Sachs et al., 2007). Eles também não conseguiram demonstrar
interações significativas com sintomas depressivos, o que não causa surpresa
no contexto dos achados gerais negativos desse estudo. Contudo, há dados
negativos em depressão, o que sugere que a resposta ao tratamento não esteja
associada à quantidade de episódios depressivos (Dodd et al., 2013).
Pacchiarotti e colaboradores, no entanto, encontraram uma associação
significativa entre a quantidade de episódios hipomaníacos anteriores e a
resposta pobre a antidepressivos (Pacchiarotti et al., 2011). Uma investigação
mais aprofundada desse fenômeno evidentemente se faz necessária.
Há evidências crescentes que demonstram que pessoas com TB sofrem
déficits cognitivos persistentes e baixo funcionamento psicossocial, mesmo
quando estão eutímicas (Goldberg et al., 1995; Martinez-Aran et al., 2004;
Judd et al., 2005). Atualmente, reconhece-se que resultados funcionais e
resultados sintomáticos no TB não são sinônimos (Tohen et al., 2000; Nolen
et al., 2004). O funcionamento psicossocial descreve a capacidade de uma
pessoa de funcionar social e ocupacionalmente, bem como de viver de forma
independente (Zarate et al., 2000; Ustun e Kennedy, 2009). Nesse aspecto,
vários estudos demonstraram um prejuízo funcional acentuado associado ao
TB (Altshuler et al., 2006; Cacilhas et al., 2009; Rosa et al., 2009). Pacientes
apresentam dificuldades em várias áreas de funcionamento (vida
independente, relacionamentos interpessoais, realizações ocupacionais e
educacionais, prazer recreativo e atividade sexual), e esse prejuízo parece
ocorrer nos primeiros estágios da doença (Nehra et al., 2006; Kauer-
Sant’Anna et al., 2009a; Jansen et al., 2012). O estudo Mania Europeia na
Avaliação Longitudinal Bipolar de Medicamentos (EMBLEM, European
Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication) (n =2.115), por
exemplo, relatou que uma maior proporção dos pacientes com primeiro
episódio alcança recuperação sintomática e funcional em comparação a
pacientes com episódios múltiplos (Tohen et al., 2010). Do mesmo modo, um
estudo recente sobre funcionamento com duração de um ano relatou que
pacientes em estágios finais apresentaram prejuízo significativamente maior
do que indivíduos em estágio inicial do TB em domínios distintos de
funcionamento (Rosa et al., 2012). Diferenças clínicas significativas,
principalmente em termos de gravidade da depressão, tentativas de suicídio e
quantidade de anos antes de receber o diagnóstico correto foram observadas
entre pacientes em seu primeiro episódio e pacientes com múltiplos episódios
(Azorin et al., 2011). Em conjunto, esses achados sugerem que a frequência
de episódios tem impacto sobre o resultado dos pacientes e, particularmente,
sobre o funcionamento psicossocial.
Além disso, o prejuízo cognitivo foi relacionado a um pior curso clínico e
a um funcionamento psicossocial pobre (Tabarés-Seisdedos et al., 2008;
Martino et al., 2011). Déficits cognitivos maiores não estão apenas
associados à gravidade da doença (Robinson et al., 2006; Martinez-Aran et
al., 2007), mas também a episódios de humor cumulativos (Torres et al.,
2010). Nesse aspecto, encontrou-se pior desempenho neurocognitivo geral
em pacientes eutímicos que tiveram pelo menos três episódios maníacos em
comparação àqueles com apenas um episódio maníaco (Lopez-Jaramillo et
al., 2010). Outras características clínicas, como hospitalizações, duração da
doença e comorbidades psiquiátricas parecem contribuir para o prejuízo
cognitivo (Martinez-Aran et al., 2007; Sanchez-Moreno et al., 2009).
Pesquisas sobre marcadores periféricos biologicamente relevantes
cresceram na última década (Magalhães et al., 2012d; Frey et al., 2013). Essa
linha de trabalho é útil não apenas porque esses marcadores estão
correlacionados a alterações no sistema nervoso central, mas também porque
sugere que o TB está associado à fisiopatologia sistêmica (Grande et al.,
2012). Biomarcadores periféricos são pertinentes ao tema de estadiamento já
que são conceitualizados como mediadores de alostase (Kapczinski et al.,
2008; Juster et al., 2010; Magalhães et al., 2012d), e sua demonstração em
diferentes estágios é uma das hipóteses fundamentais da neuroprogressão
(Berk, 2009; Berk et al., 2011b). Por fim, eles podem ser úteis na seleção das
intervenções conforme o estágio da doença. A presença de comorbidade
médica relevante, por exemplo, costuma estar associada a indicações de TB
de estágio final (Magalhães et al., 2012c). Recentemente, demonstrou-se que
pacientes com essas comorbidades apresentam uma resposta melhor à N -
acetilcisteína (NAC) do que aqueles sem condições médicas (Magalhães et
al., 2012a). Há também dados recentes não publicados sobre maior eficácia
potencial da NAC em estágios finais de esquizofrenia. Caso sejam
confirmados, esses achados podem sugerir o uso de antioxidantes adjuntos
em pacientes com comorbidades e em transtornos mais crônicos, os quais
podem ser substitutos de maior carga alostática e níveis mais elevados de
radicais livres circulantes.
Talvez o estudo crucial sobre a associação de biomarcadores ao
estadiamento tenha sido conduzido por Kauer-Sant’Anna e colaboradores
(Kauer-Sant’Anna et al., 2009b). Nesse estudo de controle de caso, os autores
conseguiram demonstrar que pacientes em um estágio final (i.e., após
múltiplos episódios) apresentaram um grande número de diferenças nos
biomarcadores periféricos de inflamação em comparação a controles, o que
não foi o caso em pacientes em estágios iniciais. Ademais, mesmo no caso de
fator de necrose tumoral alfa (TNF- α), em que os dois grupos de pacientes
apresentavam níveis elevados na circulação, os pacientes em estágios finais
tiveram um aumento superior várias vezes. Uma investigação mais
aprofundada dessa amostra também revelou que a glutationa- S -transferase e
a redutase encontram-se aumentadas em pacientes em estágios finais, bem
como a 3-nitrotirosina; apenas a última se apresentou aumentada em
pacientes em estágio inicial (Andreazza et al., 2009). Essas alterações na
biologia oxidante implicam uma patologia pró-oxidante no TB. Danos
adicionais a proteínas e lipídeos foram relatados em pacientes com TB
observados em instalações terciárias, as quais geralmente abrigam pacientes
em estágios finais (Kapczinski et al., 2011). Um relato recente de uma
amostra com base na comunidade também demonstrou aumentos durante o
estágio inicial de dano a proteínas (Magalhães et al., 2012e). Outros
fundamentos biológicos de progressão foram investigados na depressão,
incluindo autoimunidade secundária a neoepítopos com danos de oxidação e
permeabilidade intestinal alterada que conduz também à amplificação de
cascatas imunológicas (Maes et al., 2012a, b). Esses ainda são aspectos
inexplorados no TB.
As neurotrofinas também são relevantes ao estadiamento, já que são
pertinentes à hipótese de kindling (Post 2007a, b). No estudo mencionado
anteriormente, Kauer-Sant’Anna e colaboradores (Kauer-Sant’Anna et al.,
2009b) demonstraram uma redução relevante no fator neurotrófico derivado
do cérebro (BDNF) em pacientes em estágio final, mas não em pacientes em
estágios iniciais. Uma metanálise posterior conseguiu demonstrar uma
correlação entre idade e duração da doença e BDNF sérico em sete estudos
(Fernandes et al., 2010). Uma importância semelhante pode ser atribuída
quando dados de um “índice de toxicidade sistêmica” foram examinados em
pacientes em estágio final e pessoas em estágio inicial do TB entre a
população em geral (Kapczinski et al., 2010; Magalhães et al., 2011). Esses
estudos utilizaram análise de componentes principais para obter um índice,
com marcadores de inflamação, BDNF e marcadores de estresse oxidativo.
Mais uma vez, as alterações eram muito mais pronunciadas nos estágios
finais, ainda que estivessem presentes em estágios iniciais. A Tabela 18.2
contém um resumo dos achados disponíveis que se referem aos marcadores
periféricos.
TABELA 18.2
Biomarcadores nos estágios iniciais e finais do transtorno bipolar
Marcador Estágio Estágio
inicial final
BDNF (Kauer-Sant’Anna et al., 2009b; Fernandes et al., ≈ ↓↓

2010)
TNF (Kauer-Sant’Anna et al., 2009b) ↑ ↑↑
IL-6 (Kauer-Sant’Anna et al., 2009b) ↑ ↑
IL-10 (Kauer-Sant’Anna et al., 2009b) ↑ ≈
PCC (Andreazza et al., 2009; Kapczinski et al., ↑≈ ≈

2011;Magalhães et al., 2012e)
TBA (Kapczinski et al., 2011) ≈ ↑↑
Toxicidade sistêmica (Kapczinski et al., 2010; Magalhães ↑ ↑↑

et al., 2011)
Fonte: Dados de Kauer-Sant’Anna e colaboradores (2009b), Fernandes e colaboradores (2010), Andreazza e

colaboradores (2009), Kapczinski e colaboradores (2011) e Magalhães e colaboradores (2012e).
Lin e colaboradores recentemente analisaram evidências de neuroimagens
para estadiamento em transtornos mentais graves, incluindo o TB (Lin et al.,
2013). Eles destacam a possibilidade de que redes estruturais e funcionais
podem ser afetadas diferentemente em cada estágio da doença. A patologia na
substância branca pode ser responsável pela desconectividade no estágio
inicial. Em pacientes de primeiro episódio, por exemplo, uma metanálise
recente mostrou reduções significativas na substância branca, mas não na
substância cinzenta (Vita et al., 2009). Outra metanálise de estudos com
voxels também apontou menor número de alterações na substância cinzenta
em pacientes de primeiro episódio (Bora et al., 2010). Alterações nos
diferentes estágios foram investigadas especificamente em apenas alguns
estudos transversais. Em um estudo com ressonância magnética, a quantidade
total de episódios foi correlacionada com o tamanho do hipocampo esquerdo,
e apenas os pacientes com menos de 10 episódios apresentavam um
hipocampo maior em comparação a controles (Javadapour et al., 2007).
Lagopoulos comparou uma coorte mista de indivíduos com “síndromes
atenuadas” (estágio 1) a pacientes com “transtornos distintos” (psicose, TB
ou depressão, estágios 2 ou 3) (Lagopoulos et al., 2012). Os pacientes nos
estágios 2 ou 3 apresentaram um padrão mais disseminado de perda de
matéria cinzenta. Em um estudo de região de interesse (ROI), Nery e
colaboradores (2009) mostraram volumes semelhantes na substância cinzenta
no córtex orbitofrontal em indivíduos com TB e controles. A quantidade total
de episódios não influenciou o resultado de forma significativa.
Uma análise sistemática recente de estudos longitudinais com
neuroimagens indica várias ressalvas e uma carência geral de dados
prospectivos (Lim et al., 2013). Entre os estudos estruturais com
neuroimagens, alterações neuroprogressivas foram percebidas de forma mais
pronunciada nos córtices pré-frontal, cingulado e subgenual e no giro
fusiforme, embora o volume encefálico total pareça estável.
APLICAÇÕES ATUAIS, ÁREAS DE
INCERTEZA E NOVOS RUMOS
A maioria das evidências existentes relevantes aos modelos de estadiamento é
transversal, o que certamente é a fonte de grande parte da heterogeneidade
nos dados sobre biomarcadores e neuroimagens. É fonte, também, de
desacordo entre pesquisadores e uma das principais causas de “questões em
aberto”, tais como: o prejuízo neurocognitivo é progressivo ou estável? Por
meio de sua inclusão em estudos transversais, evidenciou-se que os pacientes
com mais episódios, especialmente episódios maníacos e psicóticos, são mais
propensos a apresentar prejuízo e, portanto, pode-se supor que há um grau de
neuroprogressão. Contudo, os primeiros estudos longitudinais não oferecem
respaldo para neuroprogressão cognitiva (Samamé, 2014). Como essas
mudanças evoluem ao longo de vários anos e com episódios repetidos, há boa
possibilidade de que estudos longitudinais sejam breves demais e podem, na
verdade, incluir exatamente aqueles pacientes com maior propensão a
permanecer em um estudo a longo prazo e, portanto, que demonstrem maior
adesão e menos prejuízo, mas ainda não dispomos de uma resposta decisiva.
Outro ponto fraco das publicações atuais é o pequeno tamanho da amostra
dos estudos, cuja maioria é composta por estudos-piloto. Estes geram mais
dificuldades na generalização dos resultados. Com a ressalva de que a
maioria dos dados no momento é de natureza transversal, ou baseada em
análises post hoc (ou ambos), a maioria dos estudos converge para a
confirmação das suposições de estadiamento no TB. Se a doença é, de forma
geral, progressiva ou não, intervenções baseadas em estágios têm o benefício
potencial de fornecer a abordagem terapêutica mais eficaz e menos tóxica de
acordo com o estágio.
O rumo mais evidente da pesquisa sobre estadiamento do TB deve ser,
portanto, a elaboração de estudos longitudinais fundamentados de modo
adequado que incorporem dados sobre biomarcadores. As transições entre
estágios devem ser estudadas e validadas. Propostas de estadiamento também
podem ser comparadas formalmente. Por exemplo, um novo método para
estadiamento de câncer pulmonar de células não pequenas foi recentemente
comparado ao método usado de modo tradicional (Fukui et al., 2008). O novo
sistema foi considerado superior devido a sua capacidade de distinguir entre
estágios IB e IIA no que se refere à sobrevivência. Isso também demonstra o
quanto coletar pontos finais significativos e evitar demonstrações
tautológicas são iniciativas relevantes. Um sistema de estadiamento deve ser
capaz de prever e estratificar resultados relevantes – hospitalização,
recorrência, etc. – de forma consistente. Dessa maneira, simplesmente prever
o funcionamento futuro com base em funcionamento, ou recaídas futuras com
base em recaídas anteriores, pode conter um elemento de circularidade que
deve ser evitado.
Uma alternativa atraente seria a investigação formal de estadiamento em
um experimento randomizado e controlado. Uma possibilidade seria
confirmar os resultados e análises secundárias que sugerem que a
psicoterapia é mais eficaz em estágios iniciais do que em estágios finais. É
igualmente plausível que pessoas que se encontram em extremidades opostas
do espectro possam precisar de tipos de psicoterapia bem diferentes. Modelos
específicos de terapia para indivíduos em seu primeiro episódio foram
desenvolvidos, e defendeu-se que terapias como a terapia de aceitação e
compromisso constituem uma boa opção para transtornos em seus estágios
finais (Macneil et al., 2011; Berk et al., 2012). Além disso, remediação
funcional evidentemente faz mais sentido para pacientes com deficiências
significativas (Torrent et al., 2013). Contudo, há potencial para que
intervenções voltadas para reserva cognitiva funcionem na prevenção de
declínio cognitivo, e elas se encaixariam muito melhor no tratamento de
pacientes em estágios iniciais. Alternativamente, os pacientes poderiam ser
randomizados para receber o tratamento de rotina, ou então intervenções
baseadas em estágios. Esta última opção seria mais pragmática, embora exija
um tamanho muito maior de amostra.
Clinicamente, a distinção de inicial em oposição a final pode parecer
óbvia, no sentido de que esses pacientes têm necessidades diferentes. O
clínico pode dispor de formas idiossincráticas de lidar com essa questão
(Cosci e Fava, 2013). Ainda assim, confirmar esses efeitos e estimar sua
amplitude faz diferença. Importa também que coortes tão diferentes de
pacientes sejam normalmente agrupadas em experimentos clínicos, o que
poderia tornar indistintas diferenças relevantes de tratamento. Há um
crescente consenso de que a intervenção precoce é de grande utilidade para
indivíduos com transtornos mentais graves (Berk et al., 2010). Intervenções
para indivíduos em estágios finais foram mais problemáticas e estudadas com
menor frequência (Berk et al., 2012). Sabemos que a remediação funcional
pode funcionar em estágios finais, mas não dispomos de informações
semelhantes referentes à farmacoterapia com clozapina, por exemplo. Dispor
de um projeto que inclua vários níveis de resistência ao tratamento também
poderia ter o benefício de orientar novos esforços de pesquisa, o que seria
particularmente importante, visto que se reconhece cada vez mais a existência
de um grau muito elevado de resposta inadequada à maioria das
monoterapias, e mais estudos sobre alternativas mais eficazes para essa
maioria de indivíduos seriam desejáveis. O mesmo argumento pode ser feito
em prol da investigação do papel das comorbidades em um modelo de
estadiamento, já que comorbidades tanto com ansiedade quanto com abuso de
substâncias parecem contribuir para um prognóstico relativamente
desfavorável em muitos dos estudos naturalistas de acompanhamento, mas
praticamente não existem dados prospectivos sobre quais estratégias de
tratamento possam ser mais eficazes.
A maioria dos dados disponíveis confirma que os pacientes definidos, de
modo geral, como pertencentes aos estágios finais apresentam um
prognóstico geral mais desfavorável e resposta mais fraca ao tratamento-
padrão. Embora o aprimoramento dos sistemas de estadiamento certamente
necessite de mais estudos, afirmaríamos que é justo, nessa conjuntura, falar
em termos gerais de estágios “iniciais” e “finais”. Estágios iniciais situam-se
no primeiro (ou primeiros) episódio e estão, no todo, associados ao melhor
funcionamento após a recuperação. Os estágios finais estão associados a
episódios múltiplos e tendem a apresentar prejuízo em diversas áreas do
funcionamento. Em outras palavras, os modelos propostos por Kapczinski e
Berk concordam com a importância de estágio “inicial” ou “final” da doença.
Os próximos passos exigem a consideração dos detalhes dos estágios
intermediários, bem como a estimativa de quantos estágios adicionais
constituem o ideal. O objetivo final deve ser unir os modelos de estadiamento
a uma terapia ideal feita sob medida. Esse deve ser o objeto de mais esforços
colaborativos de âmbito local e global.
ESTADIAMENTO E NEUROPROGRESSÃO:
Desde que autores alemães indicaram que alguns transtornos psiquiátricos
podem apresentar um curso progressivo, esta é a primeira vez que o conceito
de estadiamento é alvo de debate consciencioso e de uma tentativa
organizada de ter sua validade clínica em psiquiatria avaliada. Conforme
mencionado anteriormente neste capítulo, os esforços de McGorry e de sua
equipe para incluir o estadiamento como uma dimensão significativa nos
diagnósticos psiquiátricos ganhou momentum no contexto do debate atual
sobre classificação psiquiátrica. A equipe de McGorry colocou ênfase no
conceito de estadiamento em populações em risco e nas fases prodrômicas.
Essa abordagem tem origem na noção de que os tratamentos disponíveis
podem não ser eficazes para recuperar muitos pacientes para um estado de
remissão total. Portanto, intervenções que poderiam ser aplicadas mais cedo
no curso da doença teriam maior potencial de impedir que pacientes de risco
ultraelevado sofram conversão para apresentações clínicas totalmente
manifestas. Contudo, trata-se de uma nova área, e o potencial dessas
intervenções de beneficiar pacientes ainda deve ser testado. Enquanto isso,
novas evidências de pesquisa mostram que muitos pacientes bipolares,
especialmente aqueles que experimentam múltiplos episódios, estresse e
exposição a substâncias de abuso, podem ter um curso mais desfavorável (ver
Cap. 1). Além disso, esses pacientes em estágio final podem se beneficiar de
assistência mais intensiva a fim de recuperarem sua funcionalidade. Dessa
forma, o estadiamento pode dar indícios sobre o prognóstico para o clínico,
além de ajudar a elaborar tratamentos específicos conforme as necessidades
do paciente.
No caso do TB, o desgaste cumulativo de todo o corpo e do tecido
encefálico parece ocorrer conforme o transtorno avança, o que foi
anteriormente reconhecido com a noção de que o aumento da carga alostática
entre esses pacientes pode levar a resultados clínicos mais desfavoráveis (ver
Cap. 3). Recentemente, Berk e colaboradores descreveram o conceito de
neuroprogressão, o qual se vale da noção de que um curso mais desfavorável
da doença apresentaria uma estrutura biológica (ver Cap. 4 para uma
explicação mais detalhada sobre neuroprogressão). Essa estrutura biológica
teria o potencial de dar subsídios aos pesquisadores translacionais para o
desenvolvimento de novos alvos para intervenção com o objetivo de impedir
ou reverter a neuroprogressão. As supostas rotas de neuroprogressão se
sobrepõem às descritas na carga alostática. Portanto, neuroprogressão,
conforme sua conceitualização até o momento, pode ser um mecanismo mais
geral por trás da progressão de vários transtornos psiquiátricos. Na realidade,
desde a descrição original do termo, já foram realizadas 52 publicações em
diferentes áreas da psiquiatria (p. ex., ver Davis et al., 2014).
Espera-se que novas pesquisas voltadas para os mecanismos biológicos de
neuroprogressão revelem como impedir as consequências da progressão de
transtornos mentais graves. A validação clínica na área do estadiamento do
TB pode ajudar clínicos a elaborarem tratamentos individualizados, além de
melhor informar, a pacientes e familiares, prognósticos e formas de
reabilitação.
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Neuroprogressão e Estadiamento No Transtorno Bipolar

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Nota: A medicina é uma ciência em constante

Manuela Vianna Boeira

Copyright © Oxford University Press, 2015

Gerente editorial: Letícia Bispo de Lima

N494 Neuroprogressão e estadiamento no transtorno bipolar [recurso

Editado como livro impresso em 2017.

1. Psiquiatria. 2. Transtorno bipolar. I. Kapczinski,

Catalogação na publicação: Poliana Sanchez de Araujo – CRB 10/2094

Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à

SAC 0800 703-3444 – www.grupoa.com.br

É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte,

Flávio Kapczinski (Org.)

Este belo livro é o produto principal da Força-tarefa para Estadiamento da -

Curiosamente, os anestésicos locais lidocaína e cocaína também

Um esquema sugerido é apresentado na Tabela 1.1, nos moldes utilizados

VULNERABILIDADE INTERVALO DE PRÓDROMO INÍCIO DA

A. Genética A. A. Diagnóstico anterior A. TB-I

B. Pré-natal B. Perda dos pais B. Surgimento dos B. TB-II

D. Marcadores D. BSCE (renda D. Depressão

RECORRÊNCIA PROGRESSÃO RESISTÊNCIA AO ESTÁGIO

A. Manias A. Episódios (mania, A. Mania aguda A.

B. Depressões B. Estressores B. Depressão B. Incapaz

C. Estado misto C. Comorbidades C. Profilaxia C. Sem-teto

No Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais, 5ª edição

296.xx Transtorno bipolar tipo Maníaco Sintomas ansiosos

296.89 Transtorno bipolar tipo Hipomaníaco Como no transtorno

301.13 Transtorno ciclotímico n/a Sintomas ansiosos

296.80 Transtorno bipolar e n/a n/a

293.83 Transtorno bipolar e n/a Características

___.__ Transtorno bipolar e Início durante a

n/a = não aplicável

O transtorno bipolar em geral fica evidente durante a adolescência e no

0 Risco aumentado de transtorno psicótico ou transtorno do humor grave.

Ia Sintomas leves ou não específicos (incluindo déficits neurocognitivos

Ib Risco ultraelevado: sintomas moderados, mas sublimítrofes, com

II Primeiro episódio de transtorno psicótico ou de transtorno do humor

IIIa Remissão incompleta desde o primeiro episódio de assistência (o manejo

IIIb Recorrência com recaída de transtorno psicótico ou transtorno do humor,

IIIc Recaídas múltiplas com agravamento na abrangência clínica e impacto da

GAF = Escala de Avaliação Global de Funcionamento.

0 Risco aumentado de Latente Risco aumentado de transtorno

1a Sintomas leves ou não Sintomas de humor ou ansiedade

2 Primeiro episódio de 1 Períodos definidos de eutimia sem

3b Primeira recaída limiar 2 Sintomas em períodos

3c Recaídas múltiplas 3 Prejuízo acentuado na cognição e

4 Doença persistente sem 4 Incapacidade de viver de forma

FIGURA 2.2 Representação gráfica do modelo de estadiamento do transtorno

Avaliações prospectivas de filhos de pais bipolares demonstram que, em

O modelo de estadiamento de Kapczinski e

Os estágios iniciais e prodrômicos do transtorno

Implicações dos sistemas de estadiamento clínico

Estadiamento clínico e intervenção

FIGURA 3.1 Resposta ao estresse e alostase: a percepção de estresse é

Além disso, diferenças pessoais específicas também desempenham um

Ao se considerar o envelhecimento acelerado, o comprimento de

FIGURA 3.3 Alostase, carga alostática (CA) e sobrecarga alostática (SA): um

Mais de cem anos depois, Post (1992) investigou diferentes caminhos

De modo a encontrar sentido no processo de risco celular que parecia

FIGURA 4.1Cross-talk entre alterações neuroanatômicas e bioquímicas que

A contribuição de estresse e cortisol

Mecanismos de resiliência celular

_. Transtorno bipolar e Início durante a