Doença de Crohn e Colite 1

Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Plantas e Produtos Vegetais com ação na

Doença Inflamatória Intestinal
Doença de Crohn e Colite Ulcerosa
Isabel Catarina Garcias Dias
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
2020
Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Plantas e Produtos Vegetais com ação na

Doença Inflamatória Intestinal
Doença de Crohn e Colite Ulcerosa
Isabel Catarina Garcias Dias
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia
Orientador: Professora Auxiliar, Doutora Rita Maria Olivença Trindade dos

Santos Serrano
2020
Resumo
A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma patologia crónica de carácter inflamatório

que inclui essencialmente a Doença de Crohn e a Colite Ulcerosa. A sua etiologia permanece
desconhecida, apesar de se considerar que resulte de uma interação/combinação complexa entre
fatores ambientais, suscetibilidade genética, disfunção do microbioma intestinal e uma resposta
imunitária inapropriada.
Atualmente, afeta milhares de pessoas em todo o mundo, e a prevalência e incidência

tem vindo a aumentar nos países desenvolvidos, bem como nos países em desenvolvimento,
sendo considerado neste momento um problema de saúde pública.
A terapêutica convencional tem como objetivos a indução e a manutenção da remissão,

a minimização das complicações e manifestações da doença e a otimização da qualidade de
vida dos doentes. A abordagem farmacológica da DII consiste na terapêutica não biológica
(aminossalicilatos, corticosteróides, antibióticos e imunomodeladores) e na terapêutica
biológica. No entanto, o uso prolongado destas terapêuticas tem efeitos adversos graves e custos
muito dispendiosos. Consequentemente, levou a um aumento do interesse dos doentes por
terapêuticas alternativas, concretamente a fitoterapia. As plantas apresentam propriedades
únicas que auxiliam na prevenção e tratamento de doenças, pelo que é importante aumentar a
evidência científica deste tipo de medicina tradicional para que possa ser usada com eficácia e
segurança.
Esta monografia tem como objetivo, uma revisão da literatura para obter informação
sobre a doença inflamatória intestinal e sobre estudos clínicos que comprovem a aplicabilidade
das plantas na DII, a nível da prevenção e ação terapêutica. As plantas abordadas são
Andrographis paniculata, Artemisia absinthium, Boswellia serrata, Curcuma longa, Aloe vera
e Cannabis sativa, destacando as suas propriedades fitoquímicas e as suas aplicações
farmacológicas.
Palavras-chave: Doença inflamatória intestinal, Doença de Crohn, Colite Ulcerosa,

Fitoterapia, Fitoquímicos.
3
Abstract
Inflammatory Bowel Disease (IDI) is a chronic inflammatory pathology that essentially

includes Crohn's disease and Ulcerative Colitis. Its etiology remains unknown, although it is
considered to result from a complex interaction/combination between environmental factors,
genetic susceptibility, intestinal microbiome dysfunction and an inappropriate immune
response.
It currently affects thousands of people worldwide, and the prevalence and incidence
has been increasing in developed countries as well as in developing countries and is currently
considered a public health problem.
Conventional therapy aims to induce and maintain remission, minimize complications
and manifestations of the disease and optimize the quality of life of patients. The
pharmacological approach of IDI consists of non-biological therapy (aminossacysallates,
corticosteroids, antibiotics and immunomodelers) and biological therapy. However, prolonged
use of these therapies has serious adverse effects and very expensive costs. Consequently, it
has led to an increased interest in patients for alternative therapies, namely phytotherapy. Plants
have unique properties that aid in the prevention and treatment of diseases, so it is important to
increase scientific evidence of this type of traditional medicine so that it can be used effectively
and safely.
This monograph aims at a literature review to obtain information on inflammatory
bowel disease and on clinical studies that prove the applicability of plants in IDI, in terms of
prevention and therapeutic action. The plants addressed are Andrographis paniculata, Artemisia
absinthium, Boswellia serrata, Curcuma longa, Aloe vera and Cannabis sativa, highlighting its
phytochemical properties and pharmacological applications.
Keywords: Inflammatory bowel disease, Crohn's disease, Ulcerative colitis, Phytotherapy,

Phytochemicals.
4
Abreviaturas
5-ASA – Ácido 5-Aminossalicílico/Messalazina
6-MP – 6-Mercapturina
6-TP – 6-Tioguanina
2-AG – 2-Araquidonoilglicerol
β-BA - Ácido β-bosvélico
ABCB1 - ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1
ADN – Ácido Desoxirribonucleico
AEA - Anandamida
AINEs – Anti-inflamatórios não esteróides
AKBA - Ácido acetil-11-ceto-β-bosvélico
ARN – Ácido Ribonucleico
ARNm – Ácido Ribonucleico mensageiro
ATG16L1 - Autophagy-related 16 like 1
AZA - Azatioprina
CB1 – Recetores dos Canabinóides tipo 1
CB2 – Recetores dos Canabinóides tipo 2
CBD - Canabidiol
COMP - Committee for Orphan Medicinal Products
COX-2 – Ciclo-oxigenase-2
CsA – Ciclosporina A
CSP – Colangite Esclerosante Primária
CU – Colite Ulcerosa
DC - Doença de Crohn
5
DGS – Direção Geral de Saúde
DII – Doença Inflamatória Intestinal
DLG 5 - Discs Large MAGUK Scaffold Protein 5
DSS – Dextrano Sulfato de Sódio
ECCO – European Crohn’s and Colitis Organization
EMA – Agência Europeia do Medicamento
ESR – Erythrocyte Sedimentation Rate
EUA – Estados Unidos da América
HPMC - Herbal Medicinal Products Committee
Hp – Helicobacter plorim
IgG – Imunoglobulina G
IL – Interleucina
IL 23R – Recetor da interleucina 23
IFN – Interferão
iNOS – Nitric oxide synthases inducible isoform
IRGM – Immunity-related GTPase family M protein
KBA – Ácido 11-ceto-β-bosvélico
LOX - 5-lipoxigenase
LTB4 – Leucotrieno B4
MNSRM – Medicamento não sujeito a receita médica
MPO - Mieloperoxidase
mRNA – Ácido Ribonucleico mensageiro
MTX – Metotrexato
NKT – Célula Natural Killer
NFkB – Fator de Transcrição Nuclear kB
6
NOD2 – Nucleotide-binding Oligomerization domain-containing protein 2
NO – Óxido nítrico
OMS – Organização Mundial de Saúde
PCR – Proteína C reativa
SOD - Superóxido dismutase
TAC – Tacrolimus
Th – Célula T efetora
THC - Δ9-tetrahidrocanabinol
TL1A - TNF-like 1A
TLR – Recetor Toll-like
TNF α – Fator de Necrose Tumoral alfa
TNFSF 15 - TNF Superfamily Member 15
Treg – Célula T Reguladora
UE – União Europeia
VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana
7
Índice
1 Introdução.............................................................................................................................. 10
2 Métodos ................................................................................................................................. 12
3 Sistema Digestivo .................................................................................................................. 13
3.1 Caraterização .................................................................................................................. 13
3.2 Doença Inflamatória Intestinal ....................................................................................... 14
3.2.1 Epidemiologia ......................................................................................................... 14
3.2.2 Etiopatogenia ........................................................................................................... 16
4 Doença de Crohn ................................................................................................................... 23
4.1 Manifestações Clínicas ................................................................................................... 23
4.2 Diagnóstico..................................................................................................................... 24
4.3 Classificação................................................................................................................... 25
5 Colite Ulcerosa ...................................................................................................................... 25
5.1 Manifestações Clínicas ................................................................................................... 26
5.2 Diagnóstico..................................................................................................................... 27
5.3 Classificação................................................................................................................... 27
6 Terapia Farmacológica na DII............................................................................................... 28
6.1 Grupos farmacológicos usados na DII ........................................................................... 29
6.1.1 Aminossalicilatos .................................................................................................... 29
6.1.2 Corticosteróides ....................................................................................................... 30
6.1.3 Imunomodeladores .................................................................................................. 31
6.1.4 Antibióticos e Probióticos ....................................................................................... 33
6.1.5 Fármacos biológicos ................................................................................................ 34
7 Plantas Medicinais................................................................................................................. 36
7.1 Plantas medicinais em Portugal...................................................................................... 36
7.2 Plantas Medicinais na atualidade ................................................................................... 37
8 Plantas Medicinais com ação na Doença Inflamatória Intestinal .......................................... 38
8.1 Andrographis paniculata ................................................................................................ 39
8.2 Artemisia absinthium ..................................................................................................... 41
8.3 Boswellia serrata ............................................................................................................ 43
8.4 Curcuma longa ............................................................................................................... 46
8.5 Aloe vera ........................................................................................................................ 48
8.6 Cannabis sativa ............................................................................................................... 50
9 Conclusão .............................................................................................................................. 54
Referências Bibliográficas ....................................................................................................... 56
8
Índice de Figuras
Figura 1 – Sistema Digestivo....................................................................................................13

Figura 2 – Etiologia multifatorial da Doença Inflamatória Intestinal.......................................16
Figura 3 – Extensão da doença na Colite Ulcerosa...................................................................27
Figura 4 – Modelo da pirâmide terapêutica como abordagem no tratamento da Doença
Inflamatória Intestinal...............................................................................................................29
Figura 5 – Estrutura química dos principais compostos da Andrographis paniculata.............40
Figura 6 - Estrutura química dos principais compostos da Artemisia absinthium....................43
Figura 7 - Estrutura química do ácido bosvélico.......................................................................44
Figura 8 - Estrutura química da curcumina...............................................................................46
Figura 9 - Estrutura química dos principais compostos da Aloe vera.......................................49
Figura 10 - Estrutura química dos principais compostos da Cannabis sativa...........................52
Índice de Tabelas
Tabela 1 – Classificação de Montreal da Doença de Crohn.....................................................25

Tabela 2 – Classificação de Montreal da Colite Ulcerosa........................................................28
9
1 Introdução
A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma doença crónica, inflamatória e recidivante

do trato gastrointestinal, que inclui a Doença de Crohn (DC) e a Colite Ulcerosa (CU). Apesar
da sua etiologia ainda não estar completamente esclarecida, estudos sugerem que pode resultar
de uma natureza multifatorial, em que interações complexas entre suscetibilidade genética,
fatores ambientais e a microbiota intestinal leve a respostas imunológicas anormais e a uma
inflamação intestinal crónica. No entanto, nenhum destes fatores pode sozinho desencadear ou
manter a inflamação intestinal, sendo necessária a interação dos diversos componentes para
desencadear esse processo. A doença de Crohn pode afetar qualquer parte do trato
gastrointestinal e está associada a lesões transmurais descontínuas da parede intestinal. A colite
ulcerosa afeta o cólon e reto, sendo a inflamação da mucosa contínua e mais comummente
progride proximalmente a partir do reto.
Nos últimos anos tem-se verificado um aumento exponencial da incidência da DII a

nível mundial, tanto nos países desenvolvidos, como também, nos países em desenvolvimento.
Em Portugal, dados referenciados por Cotter em 2016, referem uma estimativa de “cerca de
150 doentes por cada 100.000 habitantes, distribuídos igualmente por ambas as doenças, com
predomínio do sexo feminino, atingindo na maioria o escalão etário dos 17-39 anos na doença
de Crohn e dos 40-64 anos na colite ulcerosa” (93).
Atualmente, ainda não existe uma terapia curativa da DII, sendo o objetivo do
tratamento manter a doença em remissão. A terapia farmacológica comummente usada, inclui
anti-inflamatórios específicos, como os aminossalicilatos e corticosteróides, os
imunomodeladores na doença ligeira a moderada, e os fármacos biológicos quando a
terapêutica anterior se revela insuficiente para controlar a doença. Apesar da terapêutica
convencional, resolver a maioria das situações clínicas, a componente económica associada aos
tratamentos, bem como os efeitos secundários graves que podem ocorrer, levam a que as
pessoas se interessem e procurem alternativas terapêuticas ou terapêuticas coadjuvantes.
Consequentemente, verifica-se um crescente interesse e uso pela medicina

complementar e alternativa, que neste caso em concreto relaciona-se com o recurso aos
10
produtos de origem vegetal e plantas com propriedades medicinais. Estas apresentam
constituintes únicos com propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, entre outras.
Deste modo, esta monografia tem como objetivo realizar uma revisão bibliográfica
sobre a temática da DII, no que concerne à sua etiopatogénese, manifestações clínicas,
terapêutica farmacológica e ainda a contextualização e descrição das principais plantas
medicinais relacionadas com a DII - Andrographis paniculata, Artemisia absinthium, Boswellia
serrata, Curcuma longa, Aloe vera, Cannabis sativa – evidenciando as suas caraterísticas
fitoquímicas, farmacológicas, o seu modo de administração, a evidência científica quanto à sua
eficácia e segurança, recorrendo para isso a estudos clínicos.
11
2 Métodos
A pesquisa bibliográfica foi realizada através de uma revisão da literatura proveniente

de várias bases de dados online como a Pubmed, o Google académico, páginas referentes à
EMA e também uma pesquisa em livros relacionados com área. Para a pesquisa foram utilizadas
palavras-chave específicas individualmente ou em diferentes combinações, sobre a temática da
doença inflamatória intestinal e das plantas medicinais selecionadas. Foi dada maior relevância
à literatura existente nos últimos 10 anos.
12
3 Sistema Digestivo
3.1 Caraterização
O Sistema Digestivo é um dos sistemas orgânicos mais complexos e de maior
relevância. Inclui as vias gastrointestinais (boca, faringe, esófago, estômago, intestino delgado
(duodeno, jejuno, íleo), intestino grosso, reto, ânus) e os órgãos acessórios (glândulas salivares,
pâncreas, fígado e vesícula biliar), que não são parte integrante das vias, porém secretam
substâncias no seu interior por ductos conectantes. O sistema digestivo está sob controlo neural
tanto localmente pelo sistema nervoso entérico quanto pelo sistema nervoso central (1,2).
Figura 1 – Sistema Digestivo. Adaptado de (12).
A função global do sistema digestivo é processar os alimentos ingeridos em formas

moleculares que são transferidas juntamente com sais e água, para o meio corporal interno e
depois podem ser distribuídas às células pelo sistema circulatório. Os principais processos
fisiológicos que ocorrem no trato gastrointestinal são a digestão, a secreção, a motilidade e a
absorção. A maioria dos alimentos entra na via digestiva em partículas grandes contendo
macromoléculas, como proteínas e polissacáridos, que não conseguem ultrapassar o epitélio
intestinal. Deste modo estes alimentos têm de ser dissolvidos e degradados - digestão - através
da ação do ácido clorídrico no estômago, da bílis proveniente do fígado e de várias enzimas
secretadas pelas glândulas exócrinas. Cada uma dessas substâncias é libertada no lúmen das
vias digestivas pelo processo - secreção. Os produtos obtidos pela digestão movem-se do lúmen
13
da via gastrointestinal através de uma camada de células epiteliais e entram na corrente
sanguínea ou linfática – absorção. Enquanto ocorrem os processos anteriores, a contração dos
músculos lisos na parede da via digestiva, misturam o conteúdo do lúmen com as várias
secreções e movem os conteúdos através do tubo digestivo da boca até ao ânus – motilidade
(1,2).
3.2 Doença Inflamatória Intestinal

3.2.1 Epidemiologia
A Doença Inflamatória Intestinal (DII) constitui uma doença crónica idiopática que
afeta aproximadamente 10 milhões de pessoas em todo o mundo e na Europa atinge já os 3,4
milhões de pessoas. A incidência e prevalência tem aumentado ao longo do tempo, tanto na
população adulta como na pediátrica (3).
A sua incidência aumentou no século XX nos países desenvolvidos, nomeadamente na
Europa, América do Norte, Austrália e Nova Zelândia. Este aumento está associado à
industrialização e urbanização uma vez que se relaciona com fatores como a dieta e estilos de
vida, acesso a medicação, acesso a melhores condições de higiene e saneamento básico, a
alterações na exposição microbiana e a poluentes e a um melhor acesso a cuidados de saúde e
métodos de diagnóstico (4,5).
Tradicionalmente considerada uma doença dos países ocidentalizados a epidemiologia
das doenças inflamatórias intestinais nos últimos vinte anos está em mudança em todo o mundo,
expandindo-se também a países recém-industrializados, como consequência de parâmetros
como a migração do meio rural para o urbano e alterações do estilo de vida. Estudos
epidemiológicos mais recentes sugerem que a incidência e prevalência está a aumentar de forma
consistente na América do Sul, Europa Oriental, Ásia e África (5,9).
A DII é geralmente diagnosticada em indivíduos jovens e com baixa mortalidade.
Comparando nas últimas décadas os dois subtipos de DII, tem-se observado que a incidência
da DC se aproxima dos valores da CU, quando antes a incidência e prevalência da CU era
superior à da DC (4,5,9).
A incidência e prevalência da CU tem aumentado ao longo do tempo em todo o mundo.
As mais elevadas incidências de CU foram descritas no norte da Europa (24,3 por 100.000),
Canadá (19,2 por 100.000) e Austrália (17,4 por 100.000). As taxas de prevalência são mais
elevadas na Europa (505 por 100.000), Canadá (248 por 100.000) e nos EUA (214 por 100
14
000). Na Europa, parece haver diferenças na incidência da CU, com os países localizados nas
regiões norte e oeste com maior incidência relativamente aos países orientais. O pico de início
da doença ocorre aproximadamente entre os 30 e 40 anos. Não parece existir uma distribuição
de género específica na CU (7).
A incidência e prevalência da DC é mais elevada nos países desenvolvidos do que nos
países em desenvolvimento, e nas áreas urbanas relativamente a áreas rurais. A maior incidência
anual é no Canadá (20,2 por 100.000), norte da Europa (10,6 por 100.000), Nova Zelândia (16,6
por 100.000) e Austrália (29,3 por 100.000). A prevalência é mais elevada na Europa (322 por
100.000), Canadá (319 por 100.000) e nos EUA (214 por 100.000). As áreas de reduzida
incidência e prevalência têm registado um aumento constante nas taxas da DII, em paralelo com
o seu desenvolvimento. A Ásia, no qual alguns países estão a adotar um estilo de vida
industrializado está a ser relatado um aumento na incidência anual da DC (0,54 por 100.000).
Entre as populações que emigram de regiões de baixa incidência para regiões de elevada
incidência e se a emigração ocorreu muito cedo na vida, observou-se um aumento da incidência
na primeira geração de descendentes dos indivíduos emigrantes. Estes dados sugerem que
fatores ambientais e as exposições no início da vida são fatores desencadeadores da DC. O pico
de início da doença ocorre geralmente entre os 20 e 40 anos, com alguns estudos a referir um
pico com menor incidência descrito entre os 50 e 60 anos. Não parece também existir uma
distribuição de género específica na DC (8).
A situação epidemiológica das DII em Portugal não é bem conhecida, havendo na
literatura apenas um estudo que reportou estimativas da incidência e prevalência a nível
nacional da DC e CU. Este estudo foi realizado entre 2003 e 2007 aplicando uma abordagem
fármaco-epidemiológica, sendo baseada no consumo de medicamentos anti-inflamatórios
intestinais, para estimar a prevalência da DC e CU nesse período e, indiretamente estimar as
incidências médias. Os resultados permitiram concluir que a prevalência da DII quase duplicou
de 2003 para 2007, aumentando de 86 novos casos para 146, por cada 100 000 habitantes. O
aumento evidenciou ser constante nos 20 distritos estudados. Os distritos com maior incidência
de DII foram Lisboa e Porto (173 e 163 por 100 000 habitantes, respetivamente) (10).
Relativamente à prevalência da DC, esta aumentou de 43 casos em 2003 para 73 em
2007 por 100 000 habitantes, sendo a faixa etária mais expressiva compreendida entre os 17 e
os 39 anos. Na CU a prevalência também sofreu um aumento de 42 casos em 2003 para 71 em
2007 por cada 100 000 habitantes, sendo a faixa etária com maior expressão compreendida
entre os 40 e os 64 anos. No contexto europeu, Portugal situa-se num ponto intermédio, com
uma tendência a aproximar-se dos países com mais elevadas prevalências da DII (10). Neste
15
estudo constata-se algumas limitações, apesar de se concluir alguns dados epidemiológicos.
Porém, é necessário a realização de mais estudos a nível nacional, para se obter dados que
descrevam a realidade completa da DII em Portugal.
3.2.2 Etiopatogenia
A Doença Inflamatória Intestinal (DII) abrange um grupo de patologias crónicas

idiopáticas e de caráter inflamatório que afetam o trato gastrointestinal. Inclui a Doença de
Crohn e a Colite Ulcerosa, que são os dois subtipos principais. Apesar de partilharem algumas
características são duas entidades heterogéneas, que diferem no seu fenótipo, no grau de
envolvimento da parede intestinal e na progressão da doença (3).Embora a patogénese da DII
ainda não seja completamente compreendida, é certamente uma doença multifatorial que resulta
da interação entre agentes etiológicos preponderantes, como a suscetibilidade genética, fatores
ambientais e da microbiota intestinal, resultando numa desregulação da resposta imunitária
inata e adaptativa com compromisso da função da barreira epitelial. A etiologia da DII, depende
de uma resposta inflamatória crónica descontrolada, contra o microbioma intestinal de um
hospedeiro geneticamente suscetível, que é mantida pela existência de alterações da barreira
epitelial intestinal e no sistema imunológico da mucosa, originando a destruição dos tecidos
(3,11).
Figura 2 - Etiologia multifatorial da DII.
16
3.2.2.1 Suscetibilidade Genética
A DII tem uma incidência sobreponível em ambos os géneros, no entanto sofre

influência da raça e etnia, sendo a população judaica, em particular os asquenazes, possuidores
de um risco 3-4 vezes mais elevado de desenvolver a DII (3,16).
Vários são os estudos que tentam perceber o papel da genética na patogénese da DII. Os
primeiros estudos referentes a este fator de risco foram feitos em agregados familiares e
gémeos, e sugeriram que a existência de história familiar constitui o fator de risco independente
mais relevante. Aproximadamente 5,5-22,5% dos doentes com DII têm parentes diretos com a
doença e com maior risco de a desenvolverem. Este risco verifica-se mais predominantemente
na DC do que na CU. Assim, o risco de uma criança que tenha um pai com DII é 2-13 vezes
mais elevado que a população em geral. Quando ambos os pais têm DII, o risco de a criança
manifestar a doença é superior a 30% (3).
Apesar da grande heterogeneidade genética, foram já identificados pelo menos 201 loci,
a maioria associados a ambas as formas, indicando mecanismos comuns, mas, 37 específicos
da DC e 27 específicos de CU. Apesar do efeito no sistema imunitário ser diferente, os supostos
genes podem ser divididos nos que têm influência na imunidade inata, autofagia,
permeabilidade da barreira epitelial, ativação de respostas imunes adaptativas face ao stress
oxidativo e na atividade antimicrobiana (3,18,19).
O primeiro gene identificado relacionado com a DC foi o NOD 2, que no caso de estar
mutado, aumenta a suscetibilidade. Este gene codifica o recetor muranil dipeptídeo bacteriano
presente nas bactérias, que tem um papel importante na resposta imunitária inata e na regulação
do microbioma comensal (3,16). As mutações resultam numa desregulação da resposta
imunitária e numa menor clearance bacteriana com o consequente aumento do processo
inflamatório. Porém, a influência deste gene no desenvolvimento da DC é verificada
maioritariamente em indivíduos europeus e de ascendência judaica e quase inexistente em
asiáticos (3). Existem outros genes como o ATG16L1 e o IRGM que estão envolvidos no
processo de autofagia e o gene TNFSF 15 que codifica a TL1A, uma citocina pró-inflamatória
que estimula células T efetoras (Th), origina células T reguladoras (Treg) disfuncionais e uma
upregulation da produção de proteínas pró-inflamatórias (3,16,17).
No que concerne à CU, foi observada uma associação significativa com a sua patogenia
na região do cromossoma 12q15 que é constituída pelos genes interleucina-26 e interferão γ e
na região 1q32 relativa ao gene IL-10. Outro gene é o ABCB1 que codifica uma proteína que é
17
muito expressada pelas células epiteliais e que confere um efeito protetor na barreira intestinal.
Outra associação relaciona-se com a região do complexo major de histocompatibilidade classe
II perto da cadeia α, que tem uma importância significativa na suscetibilidade genética da CU
(16,17).
Os genes comuns associados à DC e CU incluem o gene IL23 R que codifica uma
subunidade do recetor da citocina pró-inflamatória IL-23, o gene MDR1 que codifica a
glicoproteína-P relacionada com o transporte transmembranar celular e o gene DLG5 que
codifica uma proteína scaffold importante na manutenção da integridade do epitélio intestinal
(20). Estas mutações genéticas são um risco acrescido, mas não significa necessariamente que
a doença se vá manifestar. Contudo, quanto mais mutações ocorrerem, mais elevado o risco de
desenvolvimento da doença, nomeadamente nos indivíduos jovens e com uma progressão da
doença mais preocupante (19).
3.2.2.2 Microbioma intestinal
Em condições fisiológicas, a microbiota intestinal contribui de forma benéfica para a

digestão de alguns substratos, educa o sistema imunitário do hospedeiro e controla o
crescimento de microrganismos nocivos. Porém, em indivíduos com DII, ocorre uma alteração
profunda do perfil da microbiota intestinal, relacionado com a diversidade, composição e
quantidade que pode contribuir para o desenvolvimento da DII. No entanto, o microbioma nos
casos de CU inativa tende a ser semelhante aos indivíduos saudáveis. No mesmo doente, parece
haver uma menor quantidade e diversidade bacteriana nas zonas da mucosa inflamada
relativamente a zonas da mucosa não inflamada. A disbiose é observada em doentes com colite
ulcerosa, embora em menor grau do que em doentes com doença de Crohn (3,78,79).
Na disbiose em indivíduos com DC, verifica-se uma diminuição do filo Bacteroidetes e
Firmicutes em particular o género Clostridium grupos XIVa e IV e um aumento em
Gammaproteobacteria e Actinobacteria. Aproximadamente um terço dos doentes com DC têm
sobrexpressão de Escherichia coli, em particular a forma aderente-invasiva. Aderem e invadem
as células epiteliais intestinais e replicam-se dentro dos macrófagos, provocando um aumento
da quantidade secretada do fator de necrose tumoral (TNF) α. Faecalibacterium prausnitzii é
uma bactéria comensal com propriedades anti-inflamatórias, que também está reduzida na
doença de Crohn. Já na CU, verifica-se uma diminuição das espécies de Clostridium, aumento
de Eschericia coli e uma maior abundância da espécie Fusobacterium varium também com
18
capacidade invasiva da mucosa intestinal. Conjuntamente com a disbiose bacteriana, poderá
existir um papel importante da presença de vírus e fungos na alteração do microbioma intestinal.
A integridade do epitélio intestinal e a produção de substâncias defensoras são cruciais
para evitar o contato entre os antigénios luminais e o tecido linfóide da mucosa, de forma a
prevenir a ocorrência de inflamação e a manter intacta a função de barreira do intestino. No
entanto, na DC verificou-se uma redução de aproximadamente 50% na secreção epitelial de
defensinas o que comprova a alteração desta função na DII. Do mesmo modo, a disrupção do
mutualismo entre o microbioma intestinal e o hospedeiro humano, compromete a barreira
epitelial intestinal, pois expõe o epitélio intestinal desencadeando o processo inflamatório.
(3,8,56,78,79,80).
3.2.2.3 Fatores ambientais
O aumento da incidência da DII, as diferenças geográficas evidenciadas, os estudos

migratórios e a sua elevada discordância familiar e entre gémeos monozigóticos, sugerem os
fatores ambientais como cruciais no desenvolvimento da DII. Diversos fatores têm sido
apontados como protetores e de risco para a DII, embora nem todos com o mesmo grau de
evidência (3,21).
Tabaco
O tabaco foi o primeiro fator de risco associado de forma inequívoca à DII e é também
o mais estudado. Vários estudos sugerem que este efeito resulte da geração de um stress
oxidativo mediado por radicais livres, bem como de alterações imunológicas e do microbioma
intestinal, influenciados pelo fumo do tabaco e ocasionando diferentes efeitos na CU e na DC
(23). Verificou-se que o consumo do tabaco se associa a um risco mais elevado na DC e a um
risco paradoxalmente reduzido na CU. O tabagismo ativo tem um efeito protetor no
desenvolvimento da CU e a cessação tabágica encontra-se associada a um maior risco de
desenvolver a patologia ou ao recrudescimento dos sintomas durante o primeiro ano após a
cessação. Pelo contrário, na DC, o risco parece ser duas vezes superior nos atuais fumadores,
em comparação com os indivíduos que nunca fumaram. Os ex-fumadores apresentam um
aumento do risco de DC, mas em menor magnitude. (3,22,23,24).
19
Apendicectomia
Diversos estudos têm vindo a tentar perceber o efeito da apendicectomia no

desenvolvimento da DII, sugerindo que este efeito se relaciona com alterações imunitárias na
mucosa intestinal. A apendicectomia realizada em doentes com apendicite aguda e linfadenite
mesentérica tem sido consistentemente associada a um efeito protetor na CU, mas apenas
patente nos doentes que foram submetidos a apendicectomia antes dos 20 anos. Pelo contrário,
na DC foi identificado um risco acrescido nos doentes submetidos a apendicectomia prévia
(3,25).
Fármacos
O uso dos antibióticos parece ter influência no risco de desenvolver a DII, devido à
desregulação do microbioma intestinal (26). Investigações desenvolvidas mostraram que o uso
da terapêutica antibacteriana no primeiro ano de vida, associa-se a um risco até três vezes maior
de desenvolver DII em idade pediátrica, melhor demonstrado na DC do que para a CU. Nos
adultos que realizaram terapêutica antibacteriana nos últimos 2 a 5 anos possuem um risco
acrescido de DC e CU, observando-se uma relação dose-resposta. Contudo, esse risco é menor
do que aquele determinado para a faixa etária pediátrica (26,27).
Os contracetivos orais, podem influenciar o risco de desenvolver DII, devido aos efeitos
associados aos estrogénios que alteram a permeabilidade intestinal. Os níveis de estrogénios e
androgénios endógenos, potenciam o desenvolvimento de doenças autoimunes e alteram o
microbioma intestinal (28) Assim, alguns estudos evidenciam que os usos de anticoncecionais
estrogénicos estão associados a um maior risco de desenvolver DC e CU, independentemente
da redução da dose, mas reversível com a suspensão da terapêutica (3,28).
Os anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) podem ser um fator de risco para a DII,
por processos que alteram as respostas imunitárias inatas e adquiridas e a disrupção da barreira
intestinal. O seu risco é mais elevado no caso de uma maior dosagem, frequência e duração da
toma. O uso pontual e a toma de ácido acetilsalicílico não demonstraram essa associação
(3,29,30).
Infeções gastrointestinais
Dados epidemiológicos parecem correlacionar a melhoria das condições sanitárias, a

vacinação e a diminuição das doenças infeciosas com o aumento da incidência de patologias
20
autoimunes e doenças inflamatórias como a DII (31). Estas evidências relevam o papel
importante do microbioma intestinal na modulação do sistema imunitário após o nascimento.
A infeção gástrica por Helicobacter pylori tem sido associada a um efeito protetor para a DC e
CU, sendo mais predominante na DC. Os estudos sugerem que este efeito se relaciona com a
capacidade da Hp de induzir tolerância imunológica e limitar as respostas inflamatórias (3,32).
O risco de desenvolvimento de DII, está aumentado em adultos após episódios de infeções
gastrointestinais agudas e em crianças com uma exposição precoce e repetida a antibióticos,
principalmente durante o primeiro ano de vida (33,34). Todos os antibióticos parecem estar
envolvidos, sendo que as fluoroquinolonas e o metronidazol foram mais associados ao
aparecimento de novos casos de DII (81).
Dieta
A dieta pode alterar o microbioma intestinal e deste modo ter uma influência no
desenvolvimento da DII, podendo diminuir ou potenciar o risco (35). Os dados epidemiológicos
demonstram um aumento da incidência da DII nos países desenvolvidos e em desenvolvimento,
relacionado provavelmente com a ocidentalização dos estilos de vida, nomeadamente nos
hábitos alimentares (36,37,38). O consumo de lípidos e de proteína animal, como os ácidos
gordos saturados e polinsaturados do tipo ómega-6 aumentou consideravelmente, porém, a
ingestão de vegetais, fruta, cereais integrais e ácidos gordos polinsaturados do tipo ómega-3
tem vindo a diminuir (36,38,39). Uma dieta rica em fibras associa-se a um menor risco de DC,
mas não de CU (3). Tanto a fruta como os vegetais provaram diminuir o risco de DII, em que
a fruta se associa a uma redução do risco mais evidente para a DC e os vegetais para a CU, no
entanto estas diferenças não são descritas por todos os autores (39,40,41,42).
Em estudos recentes, a importância da vitamina D deixou de ser reduzida ao
metabolismo do cálcio, e tem sido apontada na patogénese e evolução da DII. Nos doentes
recém-diagnosticados, é frequente a existência de défice de vitamina D. A normalização dos
níveis desta vitamina, associa-se a uma redução significativa do risco de DC e possivelmente
da CU (3,43,44).
Para além dos fatores supracitados existem outros com influência no desenvolvimento
da DII como: amamentação, tipo de parto, obesidade, atividade física, exposição a poluentes,
modificações no ciclo do sono, stress, humor deprimido, que parece estar associado ao risco de
DC, mas não com CU, o que pode corroborar que fatores psicológicos contribuem para o
desenvolvimento da DC. No entanto, alguns fatores apresentam dados pouco uniformes na
relação com o desenvolvimento da DII (3,21,45,46).
21
3.2.2.4 Sistema Imunitário
Existe evidência científica consistente de que a resposta imunitária desregulada está

relacionada com a patogénese da DC e da CU. No trato gastrointestinal existem mecanismos
do sistema imunitário inato (macrófagos, monócitos, células epiteliais intestinais, neutrófilos,
células dendríticas e natural killers) e do sistema imunitário adaptativo (células T, células B,
quimiocinas e citocinas), estando elevados na DII e que associados a uma redução da tolerância
à microbiota intestinal, levam a uma inflamação intestinal crónica (47,48).
Relativamente à imunidade adquirida, que carateriza a DC é essencialmente feita pelas

células T auxiliares (Th) 1 e 17, mediadas por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias
como o TNF-α, o interferão (IFN) γ, e interleucinas (IL) 12 e 17A. Quanto à CU, apresenta uma
resposta Th-2 atípica, definida pela produção aumentada da IL-13 e IFN γ e pelos níveis
inconstantes de IL-4 e IL-5. Também se verificou que as células T natural killer (NKT) podem
influenciar o desenvolvimento da CU, pela produção de IL-13. As células Treg são importantes
na homeostasia do intestino, quando a sua função está deficiente parece associar-se à DII. A
ativação alterada das células B verifica-se na DC e CU (20,49,50).
Para além da imunidade adquirida, foram descritas alterações no reconhecimento inato

das bactérias presentes na microbiota intestinal, predominantemente ao nível das proteínas
IRGM, ATG16L1, NOD2 e dos recetores Toll-like (TLR) 4 e 5. Estas alterações ocorrem na
DC, mas não na CU (51,52). A relevância da imunidade inata na etiopatogénese da DII, tem
vindo a aumentar, podendo superar a importância da imunidade adquirida (51). A exacerbada
resposta imunitária presente na DII, é responsável pela perda de tolerância aos antigénios não
patogénicos e como consequência resulta todo o processo inflamatório (51,53).
As investigações realizadas nesta área conduziram à terapêutica biológica, que
apresenta uma elevada eficácia na indução e manutenção da remissão da DII (51).
22
4 Doença de Crohn
4.1 Manifestações Clínicas
A DC caracteriza-se por um processo inflamatório crónico trasmural podendo afetar
qualquer porção do trato gastrointestinal, desde a cavidade oral até à zona perianal. As áreas
mais vulgarmente afetadas são o íleo e o cólon. Trata-se de uma patologia descontínua, pois
existem zonas de inflamação de distribuição irregular, com a presença das caraterísticas “skip-
lesions” (zonas de mucosa normal intercaladas com zonas inflamadas) (54,55,56). Os sintomas
podem ser insidiosos, heterogéneos, variam com a localização e gravidade da doença e alguns
doentes podem mesmo apresentar sintomas durante vários anos antes do diagnóstico. Os
sintomas principais relatados pelos doentes são a diarreia e a dor abdominal. Outros sintomas
relacionados incluem a anorexia, perda ponderal, fadiga, febre, anemia e hematoquezias.
A DC pode apresentar vários padrões: o padrão estenosante, o padrão penetrante
(fistuloso) ou o padrão inflamatório não estenosante e não penetrante (57). De acordo com a
localização da zona afetada variam as manifestações clínicas. A doença gastroduodenal pode
apresentar epigastrialgias, disfagia, náuseas e emese. Quando existe envolvimento íleo-cólon,
manifesta-se por perda de peso, diarreia crónica, febre ligeira, leucocitose e dor no flanco
inferior direito, mimetizando muitas fezes uma apendicite aguda. Se a zona afetada for a
jejunoileal está associada com uma má-absorção tendo como consequência défices nutricionais
e défices de minerais e proteínas, podendo resultar noutro tipo de complicações. Na doença
cólica, os sintomas podem ser parecidos com os da CU, existindo uma diarreia crónica com
sangue e muco e dor abdominal inferior. A DC tem complicações graves com a progressão da
doença como fístulas, abcessos e estenoses, que podem resultar numa oclusão intestinal
(55,57,58). Aproximadamente entre 4 e 16% dos casos de doença cólica vão apresentar
estenoses no cólon e desenvolver fístulas colo-entéricas, colo-duodenais e colo-gástricas com
necessidade de tratamento cirúrgico. Mulheres com DC, 10% desenvolvem fístulas retovaginais
e 33% dos doentes vão ter doença perianal como fístulas e abcessos, sendo esta por vezes a
primeira manifestação da patologia (56,57).
As manifestações extraintestinais da DC podem ocorrer em 43% dos doentes e incluem:
• Orais - estomatite aftóide

• Oculares - uveíte, episclerite, esclerite
23
• Dermatológicas - eritema nodoso, psoríase, pioderma gangrenoso (mais comum na
CU)
• Perianais – abcessos, fístulas, fissuras, mariscas
• Articulares – artrite periférica, espondilite anquilosante, sacroileíte
• Ósseas - osteoporose, osteopenia, osteonecrose (verifica-se mais cabeça do fémur)
como resultado do uso dos corticosteróides
• Hepato-pancreato-biliar – colelitíase, pancreatite, esteatose hepática, colangite
esclerosante primária (CSP) (mais comum na CU). Devido à natureza progressiva da
CSP, pode ocorrer outras complicações, como cirrose hepática, hipertensão portal,
colangiocarcinoma e neoplasia maligna do cólon.
• Neoplasia maligna – existe na DC um risco acrescido de desenvolver neoplasia
coloretal e neoplasia do intestino delgado, relativamente à população em geral. Existe
também um risco ligeiramente acrescido de linfomas.
• Doenças tromboembólicas – existe um risco três vezes maior de sofrer uma embolia
pulmonar e uma trombose venosa profunda relativamente à população em geral.
• Doenças inflamatórias – pericardite, asma, bronquite, esclerose múltipla e artrite
reumatóide (56,57).
4.2 Diagnóstico
O diagnóstico da DC resulta de uma avaliação clínica (sintomas gastrointestinais e
extraintestinais), em combinação com testes bioquímicos, avaliação endoscópica, estudos
histológicos e imagiológicos. É necessário questionar o doente sobre diversos aspetos como, a
história familiar de DII, hábitos tabágicos, intolerâncias alimentares, medicação (toma
prolongada de antibióticos ou AINEs), viagens recentes e infeções gastrointestinais. No exame
físico, avaliar se existem sinais de desidratação, desnutrição, toxicidade sistémica, anemia e
má-absorção. Por rotina em doentes com DC, deve-se fazer um exame da região perianal, para
observar a presença de lesões cutâneas, lesões do canal anal e fístulas associadas a abcessos ou
não (8,59,60,61).
24
4.3 Classificação
A classificação de Montreal (2005) é usada a nível internacional para classificar
fenotipicamente a DC. Categoriza os doentes de acordo com a idade em que são diagnosticados,
com a localização da região anatómica afetada e com o padrão evolutivo da doença, sendo que
estas variáveis são importantes no prognóstico da doença (8,61). Estudos recentes apontam, que
em 35-45% dos casos, a zona afetada é o íleo terminal e o cólon proximal, 30% está restrita ao
intestino delgado (íleo terminal), 20 % está limitada ao cólon e menos de 5% na doença
gastroduodenal superior. O jejuno é raro estar afetado isoladamente (8,62).
Tabela 1 – Classificação de Montreal da Doença de Crohn. Adaptado de (8).
Montreal
Idade de Diagnóstico (A) A1: Abaixo dos 16 anos
A2: Entre os 17 e os 40 anos
A3: Acima dos 40 anos
Localização da região anatómica L1: Íleo
afetada (L) L2: Cólon
L3: Íleo-Cólon
L4: Doença isolada do tubo digestivo
superior*
Padrão evolutivo da doença (B) B1: Não estenosante e não fistulizante
B2: Estenosante
B3: Fistulizante
p: Doença Perianal*
O L4 é um modificador que pode ser adicionado à classificação L1, L2 e L3 quando há

presença de doença gastrointestinal alta concomitante. A doença perianal (p) também é um
modificador da doença que pode ser adicionado à classificação B1, B2 e B3 quando presente
concomitantemente. Esta classificação permite detetar a doença na parte superior do trato
gastrointestinal e que pode coexistir com a doença na região do íleo e colón. Isto foi possível
com o surgimento de novos meios auxiliares de diagnóstico, como a endoscopia por vídeo
cápsula que contribuiu para o desenvolvimento desta classificação (8).
25
5 Colite Ulcerosa
5.1 Manifestações Clínicas
Na colite ulcerosa, ao contrário da DC, o processo inflamatório afeta apenas a mucosa
e submucosa, ou seja, não é transmural. Atinge essencialmente a região do cólon e do reto,
muitas vezes com uma demarcação abrupta de mucosa inflamada e não inflamada. O curso da
doença é marcado por períodos de remissão e exacerbação, cuja causa pode ser o tratamento
farmacológico, a não adesão à terapêutica ou patologias concomitantes. Um dos sintomas
característicos da CU é a presença de diarreia crónica com sangue e muco, que alerta o doente
e deste modo a CU tem tipicamente um diagnóstico mais precoce. Associado a este sintoma
inclui-se também as retorragias, tenesmo, urgência defecatória, incontinência fecal, defecações
noturnas, desconforto abdominal, sendo que a dor abdominal tende a ser menos marcante
relativamente à DC. Nas situações mais graves pode existir febre, astenia e anorexia
(7,57,61,63).
A CU pode classificar-se de acordo com a localização e extensão da doença em proctite,
colite esquerda e colite extensa (pancolite). A forma mais comum de CU é a proctite, uma
inflamação limitada ao reto, que cursa habitualmente com tenesmo, urgência defecatória,
retorragias e secreções muco-sanguinolentas. Até 10% dos doentes com proctite e colite
esquerda pode apresentar algum grau de obstipação paradoxal, pois o trânsito intestinal
proximal fica mais lento. A colite esquerda que se estende do cólon distal até ao ângulo
esplénico, habitualmente apresenta-se com dor abdominal, diarreia muco-sanguinolenta que
pode ser noturna e/ou pós-prandial. Na colite extensa, existe um atingimento de todo o cólon,
no qual a diarreia sanguinolenta e a dor abdominal nesta situação são mais proeminentes. Pode
ocorrer nestes casos de pancolite um quadro de megacólon tóxico, que pode evoluir para uma
perfuração intestinal e levar a uma peritonite (7,57,58,63).
As manifestações extraintestinais podem ocorrer em cerca de um terço dos doentes com
CU. A artrite periférica parece ser a manifestação extraintestinal mais comum, sendo a colangite
esclerosante primária e pioderma gangrenoso mais comuns na colite ulcerosa do que na doença
de Crohn. Sendo as restantes manifestações descritas anteriormente na DC mais raras na CU
(7,63).
26
Figura 3 – Extensão da doença na Colite Ulcerosa. Adaptado de (63).
5.2 Diagnóstico
O diagnóstico da CU, tal como acontece na DC, resulta da avaliação clínica (sintomas
gastrointestinais e extraintestinais), em combinação com elementos analíticos, avaliação
endoscópica, estudos histológicos e imagiológicos. Uma história clínica completa é necessária
da mesma forma que na DC. Relativamente à avaliação endoscópica, a colonoscopia com
ileoscopia e realização de biópsias em várias zonas do intestino (incluindo íleo terminal e reto)
são os métodos preferenciais para diagnosticar e avaliar a gravidade da doença. No caso de uma
agudização grave deve realizar-se um raio-X abdominal e confirmar a presença da doença ativa
através de sigmoidoscopia como método de primeira linha. Clostridium difficile é um
importante precipitante de crises e está associado a um risco acrescido de cirurgia e mortalidade,
pelo que deve ser avaliado aquando do diagnóstico e exacerbações. Para além de confirmar e
diagnosticar com precisão a CU, também é importante definir a extensão e a gravidade da
inflamação, para direcionar o doente para o tratamento mais adequado e prever um prognóstico
(7,57,63,64).
5.3 Classificação
A classificação de Montreal categoriza a CU relativamente à atividade e gravidade da

doença. Assim, pode-se classificar a CU em quatro estadios distintos: em remissão (S0), ligeira
(S1), moderada (S2) e severa (S3), tendo em conta o número de dejeções diárias, presença ou
não de sangue nas fezes, presença ou ausência de febre, frequência cardíaca, hemoglobina e
erythrocyte sedimentation rate (ERS).
27
Tabela 2 – Classificação de Montreal da Colite Ulcerosa. Adaptado de (65).
S0: Remissão clínica • Assintomática
• 4 ou menos dejeções/dia (com ou sem

sangue)
S1: Ligeira • Ausência de doença sistémica
• Marcadores inflamatórios normais
S2: Moderada • Mais de 4 dejeções/dia

• Sinais mínimos de toxicidade sistémica
• Mínimo de 6 dejeções com sangue/dia

• Frequência cardíaca 90
S3: Severa batimentos/min
• Temperatura 37,5ºC
• Hg <10,5g/100mL
• ESR (> 30 mm/h)
6 Terapia Farmacológica na DII

A terapêutica atual da DII engloba o tratamento farmacológico, nutricional e cirúrgico.
Nesta monografia abordar-se-á somente a terapia farmacológica. O tratamento para a doença
inflamatória intestinal tem evoluído nos últimos anos, nomeadamente na adoção dos fármacos
biológicos, que são utilizados nos casos mais graves ou naqueles que são resistentes a outras
terapêuticas. Não existe na DII uma terapêutica curativa, pelo que os objetivos terapêuticos
consistem na redução do processo inflamatório, diminuição da sintomatologia, resolução das
complicações características, manter o estado nutricional do doente e induzir a remissão e a sua
manutenção. A seleção do regime terapêutico adequado, é de grande importância e depende de
alguns fatores como: a severidade e a extensão da doença, a frequência de recidivas, a existência
de manifestações extraintestinais, o modo de administração do fármaco, a resposta à terapêutica
implementada e a resposta em terapias anteriores, bem como o estado clínico geral do doente.
O tratamento farmacológico atual consiste numa pirâmide terapêutica em que na base estão os
aminossalicilatos e antibióticos, seguindo-se os corticosteróides, imunomodeladores e no topo
os agentes biológicos. Os fármacos localizados na base da pirâmide são menos eficazes em
relação aos do topo, porém apresentam menor risco de efeitos secundários graves. Os fármacos
podem ser utilizados isoladamente ou em várias associações.
28
Figura 4 - Modelo da pirâmide terapêutica como abordagem no tratamento da DII.
6.1 Grupos farmacológicos usados na DII

6.1.1 Aminossalicilatos
Os aminossalicilatos são um grupo farmacológico que tem como substância ativa o
ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) ou messalazina. Atuam localmente na mucosa intestinal
inflamada e apesar do seu mecanismo de ação não estar bem esclarecido, acredita-se que
modula os mediadores inflamatórios através da via da ciclooxigenase e da lipooxigenase.
Outros mecanismos potenciais dos fármacos de 5-ASA tem a ver com a sua capacidade de
interferir na produção das citocinas inflamatórias IL-1 e TNF-α, de inibir a atividade do fator
de transcrição nuclear kB (NFkB) que é um importante fator de transcrição das citocinas pró-
inflamatórias e também inibir as funções das NKT, dos linfócitos da mucosa e dos macrófagos
e eliminar metabolitos reativos do oxigénio (66,67,68).
O fármaco mais antigo deste grupo é a sulfassalazina que é constituída pela sulfapiridina
ligada ao 5-ASA por uma ligação azo. Esta ligação previne a absorção a nível do estômago ou
intestino delgado e os seus componentes só são libertados na parte distal do intestino delgado
e no cólon, devido às bactérias residentes que clivam a ligação azo pela enzima azoredutase,
libertando o 5-ASA ativo. Embora inativa terapeuticamente, a sulfapiridina pode causar efeitos
adversos nos doentes a tomar sulfassalazina. Alguns dos efeitos são dependentes da dose
(cefaleias, fadiga e náuseas), que podem ser diminuídos quando o fármaco é tomado às
29
refeições. Pode também ocorrer reações alérgicas como erupção cutânea, febre, hepatite,
síndroma de Stevens-Johnson, anemia hemolítica e supressão medular. Para preservar o efeito
terapêutico da messalazina (5-ASA) sem que ocorram efeitos adversos da sulfapiridina, vários
compostos de segunda geração foram desenvolvidos: os pró-fármacos, onde estão incluídos a
balsalazida e a olsalazina e os compostos de messalazina revestidos sensíveis ao pH e de
libertação modificada (66,68).
Os 5-ASA têm várias formulações farmacêuticas, em que para além da via oral no caso
de doença extensa, existe também terapêutica tópica na forma de enemas, supositórios e
espumas, quando a doença é distal. A associação destas vias pode potenciar o aumento da
eficácia do tratamento (67).
Os fármacos 5-ASA induzem e mantêm a remissão na CU e são considerados os
fármacos de primeira linha no tratamento da CU ativa ligeira a moderada. A eficácia na DC é
menos contundente, apesar de alguns estudos demonstrarem, no máximo, benefícios
moderados. Porém muitos médicos utilizam os fármacos 5-ASA como terapêutica de primeira
linha para a doença ligeira a moderada que afete o cólon ou o íleo distal (56,63,66).
Os compostos de segunda geração supracitados, diferentemente da sulfassalazina, são
bem tolerados e na maioria dos estudos clínicos, a frequência de eventos adversos assemelha-
se ao que é observado com o placebo. Por motivos ainda não esclarecidos, a olsalazina pode
estimular a ocorrência de diarreia secretora em 10% dos doentes e não deve ser confundida com
DII ativa. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade com todos os aminossalicilatos, porém
menos comuns do que com a sulfassalazina. Está descrito que tratamentos com altas doses de
aminossalicilatos, pode causar lesão tubular renal e em casos raros nefrite intersticial (66,69).
6.1.2 Corticosteróides
Os corticosteróides constituem uma das melhores opções terapêuticas da DII ativa
moderada a grave, induzindo a remissão das exacerbações agudas e promovendo um rápido
alívio sintomático. Estes interagem com os seus recetores nucleares, e desta interação ocorre a
supressão da inflamação. Alguns dos efeitos são a inibição do recrutamento e proliferação de
células imunitárias, a inibição da expressão de moléculas de adesão no tecido inflamado e a
regulação negativa da produção de citocinas inflamatórias e do fator NFkB (66,67).
Os corticosteróides são eficazes para induzir a remissão tanto na CU como na DC, mas
devem ser evitados na terapêutica de manutenção. O tratamento prolongado (tipicamente
superior a doze semanas) está associado a efeitos secundários severos e irreversíveis. Entre
30
estes destacam-se alterações eletrolíticas, osteoporose, osteonecrose, úlceras pépticas,
cataratas, disfunções endócrinas, suscetibilidade superior a infeções e distúrbios psiquiátricos.
Para além disso, alguns doentes tornam-se dependentes e outros refratários aos corticosteróides.
O uso a longo termo também não evita complicações nem a progressão da doença (66,70).
A primeira geração de corticosteróides usados no tratamento da DII inclui a

hidrocortisona, prednisolona e metilprednisolona, mas novas formulações foram desenvolvidas
no sentido de reduzir a biodisponibilidade sistémica e assim minimizar os efeitos adversos. Os
corticosteróides de segunda geração incluem a budesonida, o dipropionato de beclometasona,
o propriato de fluticasona e o metasulfobenzoato de prednisolona. Revisões recentes destacam
a segurança e eficácia destes, particularmente da budenosida e do dipropionato de
beclometasona no tratamento da DC e CU (70,71).
6.1.3 Imunomodeladores
Os imunomodeladores, são fármacos imunossupressores que são utilizados na DII como
modificadores imunológicos para reduzir o processo inflamatório (82). Associados a outros
fármacos ou isoladamente podem ser a melhor opção terapêutica em certas situações, como as
seguintes: ineficácia ou parcial eficácia dos aminossalicilatos, dos corticosteróides e dos
antibióticos; após indução da remissão com corticosteróides e para manter essa remissão,
permitindo retirar os corticosteróides, principalmente nos casos de dependência dos mesmos;
podem ser utilizados para o tratamento primário de fístulas; prevenção de recidivas da doença
após cirurgia e as tiopurinas e o metotrexato podem ser utilizados em terapia concomitante com
os biológicos, para aumentar a sua eficácia e reduzir a formação de anticorpos antifármacos
(72,73).
Os imunomodeladores incluem a azatioprina (AZA), a 6-mercaptopurina (6-MP), o
metotrexato (MTX), a ciclosporina A(CSA) e o tracolimus (TAC).
As tiopurinas são um grupo terapêutico de imunossupressores, que inclui a 6-
mercaptopurina (6-MP) e a azatioprina (AZA), que demonstraram eficácia no tratamento da
DII, pois suprimem o sistema imunitário inibindo o processo inflamatório. Estes fármacos,
possuem um metabolismo complexo, ainda não completamente compreendido, mas pensa-se
que a ação terapêutica resulte da inibição da síntese do DNA, RNA e proteínas, da inibição da
proliferação celular e da ação bloqueadora da estimulação dos linfócitos T (66,83,84).
A azatioprina é um pró-fármaco que é convertido em 6-mercaptopurina, que depois de
metabolizado resulta, entre outros, no metabolito 6-tioguanina (6-TG), a molécula ativa com
31
ação terapêutica. As tiopurinas são eficazes para a manutenção da remissão da CU e da DC,
porém a resposta clínica pode demorar semanas ou meses, pelo que, numa fase inicial são
associados a outros fármacos com um início de ação mais rápido, como os corticosteróides ou
um fármaco biológico (82,84,85).
As tiopurinas podem causar mielotoxicidade, com neutropenia ou pancitopenia,
hepatoxicidade e nefrotoxicidade, pelo que, parâmetros bioquímicos devem ser monitorizados
regularmente. Outros efeitos adversos incluem: cefaleias, febre, erupções cutâneas, intolerância
gastrointestinal, hepatite, pancreatite e suscetibilidade aumentada a infeções. As tiopurinas
devem ser usadas com precaução em jovens (com idade <35 anos) e em pessoas mais velhas
que apresentam risco aumentado de desenvolver neoplasias malignas nomeadamente linfomas.
Apesar destes efeitos adversos graves decorrentes da utilização das tiopurinas, os benefícios
parecem justificar o risco (66,84,85).
O metotrexato (MTX) é um análogo estrutural do ácido fólico que inibe
competitivamente a ligação do ácido dihidrofólico à dihidrofolato redutase, inibindo a síntese
de purinas e pirimidinas. Aumenta a adenosina celular reduzindo a acumulação de leucócitos,
a síntese de TNF-α e a atividade das células T. O metotrexato é uma alternativa terapêutica às
tiopurinas e apresenta um início de ação mais rápido. A via de administração do MTX deve ser
preferencialmente parentérica, pois a via oral associa-se a variabilidades na absorção e à
redução dos níveis de fármaco (66,85).
As indicações para a sua utilização são as mesmas que para as tiopurinas, no entanto,
ele é geralmente reservado para o tratamento da DC refratária a outros tratamentos ou quando
os doentes não toleram outros imunomodeladores. Contudo, estudos recentes evidenciam que
o MTX não é eficaz como terapia de indução ou manutenção na CU (75). Os principais efeitos
adversos incluem: náuseas, emese, diarreia, estomatite, alopécia, mielotoxicidade, pneumonite
e hepatotoxicidade. A administração concomitante de ácido fólico reduz a incidência das
reações adversas (66,84). Devido à sua teratogenicidade, o tratamento com MTX está
contraindicado na gravidez, sendo recomendável um intervalo de alguns meses, entre a
suspensão da terapêutica e a conceção (86).
Ciclosporina A e o tacrolimus, são inibidores da calcineurina e constituem outro tipo de
imunomoduladores, utilizados em situações especiais. Suprimem a produção de citocinas pró-
inflamatórias, como a IL-2, TNF-α e IFN-γ, inibindo os linfócitos T e deste modo, o
desenvolvimento do processo inflamatório (66,84,85). A CsA é sobretudo utilizada na CU
severa, refratária à corticoterapia. Nestes doentes, é administrada por via intravenosa, para se
conseguir um controlo rápido da doença, minimizando a necessidade de uma colectomia (87).
32
Não existem ainda evidências científicas que comprovem a sua eficácia no tratamento da DC.
O tacrolimus é um imunomodelador mais potente do que a CsA na inibição da resposta
inflamatória, e pode ser usado na CU refratária e na DC perianal fistulizante. Os efeitos
adversos associados ao tracolimus são iguais aos da ciclosporina e incluem nefrotoxicidade,
neurotoxicidade, hepatite, hipertensão, hipercolesterolemia e aumento do risco de infeções
(83,87).
6.1.4 Antibióticos e Probióticos

Os antibióticos são frequentemente usados no tratamento da DII por razões diversas.
São usados para tratar infeções que surgem como uma complicação da própria doença, para
tratar infeções provocadas pelas terapêuticas utilizadas e para tratar a inflamação intestinal que
a própria doença causa. A evidência do envolvimento do microbioma intestinal na patogénese
da doença, também justifica a possibilidade de uso dos antibióticos na DII. Permite modular a
microbiota intestinal, pois nestes doentes verifica-se um predomínio de bactérias prejudiciais e
uma perda da tolerância imunológica da mucosa intestinal (67).
O uso de antibióticos na CU, atualmente, carece de mais estudos clínicos. Segundo a
European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO), o seu uso é eficaz quando ocorre pouchite,
uma complicação da protocolectomia total e na profilaxia pré-cirúrgica ou quando ocorre
apenas uma infeção (76,88). A antibioterapia na CU tem associado o risco de desenvolvimento
de colite pseudomembranosa. Quanto ao papel dos antibióticos na DC este está melhor
estudado, sendo adequado para tratar complicações da doença como fístulas, abcessos
abdominais, doença perianal, sobrecrescimento bacteriano e ainda no tratamento e profilaxia
de recidivas pós-cirúrgicas (89,90).
Os antibióticos de largo espectro mais estudados e usados na prática clínica, são o
metronidazol e a ciprofloxacina. Devido à necessidade de tratamento prolongado, são comuns
diversos efeitos adversos como, náuseas, anorexia, diarreia, erupções cutâneas e outros
específicos de cada antibiótico (66,84). Por outro lado, a disbiose intestinal pode ocorrer e
consequentemente um possível agravamento da DII (67).
Apesar da falta de estudos extensos e dados suficientes, os estudos disponíveis sugerem
que os antibióticos podem ter um papel complementar no tratamento da DII, pois como
terapêutica primária o seu uso não é consensual.
Como os antibióticos por si só não são capazes de restaurar de forma eficiente o
equilíbrio entre microrganismos prejudiciais e benéficos no intestino, terapias alternativas são
33
necessárias para atingir esse controlo. Assim, outra possibilidade de restaurar a homeostasia
intestinal é por meio dos probióticos (88).
Os probióticos são microrganismos vivos não patogénicos administrados para melhorar
o equilíbrio microbiano intestinal, através de vários mecanismos, incluindo a redução do pH
intestinal, a diminuição da colonização e invasão por organismos patogénicos e modificação da
resposta imunitária do hospedeiro. Neste grupo inclui-se a levedura Saccharomyces boulardii
ou bactérias de ácido láctico, como Lactobacillus e Bifidobacterium (74).
O efeito potencial dos probióticos no tratamento da DII não está totalmente esclarecido,
mas alguns estudos mostraram que a associação de várias estirpes de probióticos, como o VSL
# 3, induziram a remissão em pacientes com CU ativa ligeira a moderada (74). De acordo com
a ECCO, o probiótico E. coli Nissle é o único efetivo na manutenção da remissão na CU. A
utilização de probióticos não é consensual para ser utilizada de forma prolongada na DC (74).
Embora os probióticos, de um modo geral sejam bem tolerados, alguns efeitos adversos,
principalmente distensão abdominal e flatulência, podem ocorrer. Os estudos publicados ainda
são escassos, para perceber qual o probiótico ideal, a dosagem ideal, e quais os doentes que
efetivamente beneficiam com o seu uso, pelo que, não devem ser tomados de forma
generalizada (74).
6.1.5 Fármacos biológicos

O progresso no conhecimento dos mecanismos e das moléculas implicadas no processo
inflamatório da DII, juntamente com grandes avanços na biotecnologia, permitiu o
desenvolvimento da terapia biológica que revolucionou o tratamento. Estes fármacos são
anticorpos monoclonais, que atuam seletivamente no alvo molecular da cascata inflamatória,
permitindo um bloqueio inflamatório dirigido, impedindo a imunossupressão generalizada.
Embora muito efetivos, os fármacos biológicos têm efeitos adversos graves, como o
risco de desenvolvimento de reações de imunogenicidade, de infeções oportunistas e de alguns
tipos de neoplasias malignas como linfomas, este último especialmente quando feito em
combinação com tiopurinas. Estes fármacos têm um início de ação rápido, permitem a indução
da remissão sem necessidade de corticoterapia e uma maior remissão clínica, a promoção da
cicatrização da mucosa e uma diminuição da necessidade de cirurgia e do número de
hospitalizações (84,85,91).
34
Os fármacos biológicos mais utilizados incluem os inibidores do TNF-α (Infliximab,
Adalimumab, Golimumab, Certolizumab pegol), os inibidores das interleucinas
(Ustekinumab) e os antagonistas das integrinas (Vedolizumab, Natalizumab) (85).
No que concerne, à terapêutica biológica da DII do adulto, a DGS refere que “na Europa
em geral e em Portugal, em particular, estão autorizados dois tipos de anticorpo anti-TNF na
doença Inflamatória Intestinal: (1) o Infliximab, anticorpo monoclonal IgG1, quimérico, de
administração intravenosa, administrado às 0,2 e 6 semanas para impregnação e de 8-8 semanas
para manutenção, na dose de 5 mg/Kg; (2) o Adalimumab, anticorpo monoclonal IgG1,
completamente humano, de administração subcutânea, administrado em fase de impregnação
nas doses de 160, 80 e 40 mg de 2-2 semanas e posteriormente, de 40 mg de 2-2 semanas para
manutenção” (92).
35
7 Plantas Medicinais
7.1 Plantas medicinais em Portugal
No mundo ocidental, principalmente nas últimas décadas, tem-se assistido a um
renovado interesse pelas plantas medicinais na prevenção e tratamento de algumas patologias.
Como acontece com os medicamentos convencionais, espera-se que os medicamentos à base
de plantas também sejam seguros, eficazes e com qualidade adequada. No entanto, os
regulamentos sobre produtos fitoquímicos variam de país para país, e estes produtos não
existem apenas na forma de medicamentos, mas também como produtos com uma
regulamentação menos rígida, como os suplementos alimentares. Assim, nem sempre é fácil
para os consumidores, diferenciar os produtos de alta qualidade dos de baixa qualidade, pelo
que novos aspetos legislativos têm sido elaborados (94,95).
As plantas medicinais definem-se como toda a planta em que um ou mais dos seus
órgãos, contêm substâncias que podem ser utilizadas para fins terapêuticos ou que são
precursoras para a síntese de fármacos (96).
Por medicamento à base de plantas, entende-se qualquer medicamento que tenha

exclusivamente como substâncias ativas uma ou mais substâncias derivadas de plantas, uma ou
mais preparações à base de plantas ou uma ou mais substâncias derivadas de plantas em
associação com uma ou mais preparações à base de plantas - de acordo com o Decreto-Lei n.º
176/2006, de 30 de Agosto (97).
Preparações à base de plantas, são preparações que se obtêm submetendo as

substâncias derivadas de plantas a tratamentos como a extração, a destilação, a expressão, o
fracionamento, a purificação, a concentração ou a fermentação, tais como as substâncias
derivadas de plantas pulverizadas ou em pó, as tinturas, os extratos, os óleos essenciais, os
sucos espremidos e os exsudados transformados - Decreto-Lei n.º 20/2013, de 14 de Fevereiro
(97).
Substâncias derivadas de plantas, caracterizam-se por quaisquer plantas inteiras,
fragmentadas ou cortadas, partes de plantas, algas, fungos e líquenes não transformados, secos
ou frescos e alguns exsudados não sujeitos a tratamento específico, definidas através da parte
da planta utilizada e da taxonomia botânica, incluindo a espécie, a variedade, se existir -
Decreto-Lei n.º 20/2013, de 14 de Fevereiro (97).
36
Os medicamentos à base de plantas, são comercializados em Portugal como
Medicamentos não Sujeitos a Receita Médica (MNSRM), pelo que, devem ser produzidos para
não necessitarem de vigilância médica. Assim, devem ser administrados exclusivamente de
acordo com uma dosagem e posologia especificadas; possam ser administrados por uma ou
mais vias (oral, externa ou inalatória); sejam comprovadamente não nocivos quando utilizados
nas condições especificadas, de acordo com a informação existente e reputada suficiente e
possam demonstrar, de acordo com informação existente e reputada suficiente, efeitos
farmacológicos ou de eficácia plausível, tendo em conta a utilização e a experiência de longa
data (98).
7.2 Plantas Medicinais na atualidade

O conhecimento sobre o valor terapêutico das plantas sempre acompanhou a evolução
do homem ao longo do tempo. As civilizações primitivas perceberam desde cedo da existência
de plantas comestíveis, mas também de outras com efeitos tóxicos (venenos) e outras revelando,
de forma empírica, o seu potencial curativo. Na antiguidade, a atividade das plantas estava
associada com os Deuses, sendo a colheita das plantas envolta em rituais religiosos. Todo o
misticismo se iniciava logo durante a colheita da planta e prolongava-se ao longo do tratamento,
como que pedindo a intervenção do sobrenatural (99).
As plantas integram a farmacoterapia ao longo da história da humanidade e são uma

fonte inestimável para a descoberta de biomoléculas ativas, desempenhado um papel crucial
para a descoberta de novos fármacos. Embora durante as últimas décadas a indústria
farmacêutica tenha mudado o seu foco para o uso de compostos químicos sintéticos, muitas
moléculas novas têm surgido baseadas em produtos naturais. Os medicamentos de pequenas
moléculas aprovados recentemente entre 1981 e 2010, apenas 36 por cento eram de origem
meramente sintética, enquanto mais de metade eram, de uma forma ou de outra, derivados ou
inspirados em produtos naturais (94).
Aproximadamente 70 por cento da população mundial não tem acesso à medicina

convencional e, deste modo, recorre à medicina tradicional, nomeadamente às plantas, para o
tratamento e manutenção da sua saúde. Temos como exemplo, a medicina ayurvédica na Índia,
a medicina Kampo no Japão e a medicina tradicional chinesa, entre outras. Assim, devido à sua
acessibilidade, disponibilidade local e sustentabilidade potencial, a importância das
37
preparações tradicionais à base de plantas tem aumentado, numa altura em que os custos com
a saúde são muitos elevados e com uma constante política de austeridade nos vários países
(94,99).
Neste sentido, a Farmacognosia tem dado um contributo relevante ao estudar a

composição e normas de qualidade de muitos produtos vegetais, pois o processo de produção
de um medicamento à base de plantas deve ser rigorosamente monitorizado. Para além da
qualidade, a segurança também tem de ser garantida, em relação a efeitos tóxicos, efeitos
adversos, contraindicações, interações e também deve ser garantida a existência de ensaios
farmacológicos e ensaios clínicos que demonstrem eficácia, neste tipo de medicamentos (100).
Segundo a OMS, aproximadamente 80 por cento da população mundial ainda utiliza

medicamentos à base de plantas. A crescente procura por terapias alternativas à medicina
convencional, relaciona-se muitas vezes com a ineficácia dos tratamentos comuns e com os
seus efeitos adversos, com a cronicidade de certas patologias, e também com a preocupante
resistência de agentes bacterianos aos antibióticos. Estes eventos constituem um desafio clínico,
que incentiva a uma abordagem mais abrangente de saúde e consequentemente, a uma procura
de medicinas complementares e alternativas, sendo a fitoterapia uma das mais procuradas (101).
8 Plantas Medicinais com ação na Doença Inflamatória

Intestinal
Como já abordado, estudos epidemiológicos mostram que a incidência da DII tem vindo
a aumentar nas últimas décadas. A DII é uma doença crónica imunomediada, potencialmente
recidivante e remitente, que se caracteriza pela presença de dor abdominal, diarreia,
hematoquezias, perda ponderal, entre outros. Pode afetar adversamente a saúde e qualidade de
vida dos doentes, ter um impacto negativo na economia em geral pela perda de produtividade
e trabalho e um impacto na economia da saúde. Assim, não é surpreendente que 30-50 por cento
dos doentes com DII tenham recorrido a medicinas alternativas e complementares ao longo do
curso da doença. A maioria dos doentes procura novas terapias, pois muitas vezes tem um
controlo subótimo da doença, uma resposta inadequada aos fármacos convencionais e devido
aos efeitos colaterais e complicações graves desses fármacos (102).
De forma a superar essas limitações da terapêutica atual, houve uma necessidade clínica
de identificar fármacos eficazes e simultaneamente seguros, e recentemente vários fitoquímicos
38
demonstraram resultados promissores. Esses fitoquímicos induzem um amplo espectro de
atividade, como a redução do stress oxidativo, a supressão da inflamação e proliferação celular,
modulação de várias vias de transdução de sinal e indução da apoptose. O grupo dos
fitoquímicos com propriedades anti-inflamatórias incluem os terpenóides, polifenóis,
compostos organossulfúricos, fitoesteróis, alcalóides, entre outros. São compostos bioativos
não nutritivos, presentes em plantas (folhas, flores, frutos), vegetais e grãos. Pesquisas
adicionais usando estudos clínicos em humanos são necessárias para confirmar os efeitos
benéficos destes compostos com ação na DII (103).
8.1 Andrographis paniculata
Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees é uma planta da família Acanthaceae, nativa da

Índia e Sri Lanka e amplamente distribuída pelo sul e sudeste da Ásia. As suas partes aéreas e
raízes, são utilizadas para a extração dos bioativos e fatores como a região geográfica, época de
colheita e método de processamento são responsáveis pela variabilidade no seu conteúdo
fitoquímico (104). Entre os fitoquímicos isolados destacam-se as lactonas diterpénicas,
principalmente o andrografólido, que é o responsável por grande parte da sua atividade
terapêutica. Pelo que, a quantificação dos extratos de Andrographis paniculata é feita na sua
maioria exclusivamente com base no conteúdo de andrografólido. Outros compostos também
foram isolados como os flavonóides, xantonas, polifenóis, entre outros (105).
O andrografólido e seus derivados, têm propriedades anti-inflamatórias atuando através

da inibição do fator NFkB. O composto reage com a cisteína reduzida da subunidade p50
originando um aducto covalente que bloqueia a ligação do fator NFkB às proteínas nucleares.
O andrografólido também tem propriedades imunomodeladoras, pois atua nas células
imunitárias inatas, como macrófagos, células dendríticas e células T, reduzindo a produção de
citocinas pró-inflamatórias. O extrato de Andrographis paniculata também contém
andrograpanina, outro composto com atividade anti-inflamatória, que reduz a expressão do
mRNA de genes, como o TNF-α, IL-16, IL-12p35 e IL-12p40, de forma dose-dependente (106).
39
Figura 5 - Estrutura química dos principais compostos de Andrographis paniculata (106).
Um estudo piloto randomizado, duplamente cego e multicêntrico, realizado por Tang et

al durante 8 semanas, com grupos paralelos, comparou a eficácia da messalazina 4500 mg/dia
na forma de grânulos com libertação modificada, com o extrato etanólico de A. paniculata
(HMPL-004) 1200 mg/dia, numa amostra de 120 doentes com CU ligeira a moderada. A
avaliação foi realizada, tendo em conta a diminuição dos sintomas, remissão da doença,
cicatrização da mucosa ou redução da inflamação observada na colonoscopia. O estudo
demonstrou uma eficácia idêntica com HMPL-004 e com a messalazina (resposta 76% vs. 82%;
remissão 21% vs. 16%). Ambas melhoraram significativamente a gravidade clínica da CU e a
inflamação foi eliminada em cerca de 25% dos doentes. As reações adversas observadas com
HMPL-004 foram raras e limitadas a reações alérgicas como a urticária. Com este estudo
concluiu-se que o HMPL-004 pode ser utilizado como substituto à terapia de indução com
messalazina ou em doentes que tenham uma resposta refratária à messalazina. Estes dados não
devem ser extrapolados para uma terapia de manutenção (107).
Sandborn et al realizou um estudo randomizado, duplamente cego, controlado por

placebo e comparou o extrato de A. paniculata (HMPL-004) com placebo, em 224 doentes
adultos com CU ligeira a moderada. Os doentes tomaram diariamente 1800 mg de HMPL-004
durante 8 semanas, ao mesmo tempo que outro grupo tomava placebo. Existiu um subgrupo
composto por doentes a tomar messalazina. A incidência geral de efeitos adversos observados
nos doentes tratados com HMPL-004 foi semelhante a doentes que receberam placebo, com
exceção da erupção cutânea que foi maior no HMPL-004. Neste estudo, verificou-se que o
tratamento com HMPL-004 resultou numa resposta clínica significativamente melhor em
comparação com o placebo (60% vs. 40%; P = 0,018) e o HMPL-004 teve mais eficácia nos
40
doentes que tomavam concomitantemente messalazina. Porém, são necessários mais estudos
para avaliar a segurança e eficácia da A. paniculata no tratamento da CU (108).
Devido à falta de estudos adequados, os requisitos para um uso bem estabelecido não
podem ser realizados. Não existe uma preparação monocompetente à base de A. paniculata,
para a qual 15 anos de uso medicinal na UE, possa ser confirmada a partir da literatura ou com
base na visão geral do status regulamentar, de acordo com a informação disponível. A.
paniculata não tem nenhuma monografia oficial na UE. Porém, a andrographis herba que
consiste, nas partes aéreas secas da planta é descrita numa monografia da OMS (2004), no qual
é possível verificar a existência de várias formas de administração, como o medicamento bruto,
cápsulas ou comprimidos. Na DII, a diarreia é um sintoma característico, sendo que a posologia
descrita neste caso, é uma decocção de 3-9 g de medicamento bruto em dose única, conforme
necessário ou dois comprimidos de 500 mg quatro vezes ao dia, após as refeições e ao deitar.
Os produtos que contêm A. paniculata foram considerados seguros durante os estudos clínicos
em adultos. A segurança não foi avaliada em crianças e durante a gravidez e lactação (130).
8.2 Artemisia absinthium
A espécie Artemisia absinthium L., comummente conhecida como absinto, pertence à

família Asteraceae e é nativa da Ásia, Médio Oriente, Europa e Norte da África. São usadas as
partes aéreas floridas e as folhas caracterizadas pelo odor e gosto amargo. Os constituintes
amargos (0,15 a 0,30 por cento) são lactonas sesquiterpénicas que incluem a absintina, absinto,
anabasina, matricina, artabasina, arabsina, entre outras. Possui 0,25 a 1,50 por cento de óleo
essencial no qual predominam tuionas, para além de flavonas, ácidos fenólicos, taninos e sais
minerias. Pela existência de tuionas, o absinto tem sido menos utilizado, pois podem provocar
neurotoxicidade, em casos de sobredosagem ou uso prolongado da planta. Este foi o motivo
pelo qual muitos países proibiram o uso de licores e aguardentes em que o absinto era
aromatizante (95,109). A planta é geralmente padronizada com base no absinto e é considerada
de alta qualidade quando tem pelo menos 0,2% de absinto (110).
Recentemente, estudos in vitro relataram a supressão do TNF-α e outras interleucinas por
extratos de Artemisia absinthium. Krebs et al. desenvolveu um estudo com o objetivo de
perceber se esse efeito era aplicável em doentes com DC, no qual o TNF-α parece ter um papel
importante na patogénese da doença. Neste estudo randomizado, participaram dois grupos
populacionais, o grupo controlo com 10 pessoas e o grupo tratado com A. absinthium também
41
com 10 pessoas. Foram administrados durante 6 semanas 750 mg de pó seco de A. absinthium
três vezes ao dia ou placebo. Durante este período, tomaram concomitantemente a mesma
dosagem de messalazina oral. O doseamento sérico de TNF-α foi feito no início e após 3 e 6
semanas. Ao fim das 6 semanas, o grupo administrado com A. absinthium apresentou uma
significativa redução na concentração de TNF-α de 24.5 pg/ml para 8 pg/ml, em comparação
com o grupo controlo que decresceu de 25.7 pg/ml para 22.1 pg/ml. O efeito benéfico induzido
pela A. absinthium foi associado a uma diminuição significativa dos níveis séricos de TNF-𝛼
em comparação com aqueles obtidos no grupo placebo. Este resultado, torna-se interessante
para investigar a A. absinthium em condições clínicas consideradas mediadas por um aumento
na produção de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-𝛼 (106,110).
Omer et al. desenvolveu um estudo randomizado, duplamente cego, controlado por

placebo em doentes com DC em terapia com corticosteróides, com o objetivo de verificar se o
uso concomitante com A. absinthium reduzia a dependência pelos corticosteróides. Durante 10
semanas administraram uma dosagem de 0,75 g em pó duas vezes ao dia de A. absinthium em
20 doentes, e um placebo em mais 20 doentes. Ambos estavam a tomar concomitantemente,
aminossalicilatos, azatioprina e metotrexato em doses estáveis. Durante o período de
tratamento, os corticosteróides foram reduzidos gradualmente em ambos os grupos e, após o
tratamento, o grupo de A. absinthium apresentou uma taxa de remissão significativamente
maior do que o grupo de placebo (65% vs. 0%). No grupo de A. absinthium, apenas 10% dos
doentes necessitaram de reiniciar os corticoesteróides após a retirada, em comparação com 55%
do grupo do placebo, sugerindo que a A. absinthium tem um efeito poupador de
corticoesteróides (111, 112).
Existem evidências de que haja principalmente duas substâncias ativas responsáveis pelo
efeito anti-inflamatório demonstrado por A. absinthium na DII. A cardamonina, que reduz a
libertação de óxido nítrico (NO), a expressão de iNOS e a atividade de sinalização de NFκB,
juntamente com a redução da libertação de TNF-α em linhagens celulares de macrófagos. O
flavonóide, p7F (tetrametoxi-hidroxiflavona), é outra substância com potenciais efeitos anti-
inflamatórios e antioxidantes, que suprimiu os níveis séricos de TNF-α e inibiu a ativação do
NFκB in vivo. A artemisina e o seu metabolito artesunato, presente em A. absinthium, embora
em quantidades muito reduzidas, também pode contribuir para os resultados obtidos nesta
planta (110,111).
42
Figura 6 - Estrutura química dos principais compostos de Artemisia absinthium (106).
Tradicionalmente é utilizada como chá para uso oral, após proceder à trituração da planta.
Na monografia disponibilizada pela EMA, as preparações de Artemisia absinthium são obtidas
por secagem e trituração ou pulverização das folhas, pela expressão do suco das folhas ou pela
formação de um extrato líquido. O Herbal Medicinal Products Committee (HPMC) concluiu
que, com base no seu uso de longa data, estas preparações podem ser utilizadas para a perda
temporária de apetite e transtornos gastrointestinais. Estes medicamentos só devem ser usados
em adultos. No momento da avaliação do HPMC, não foram relatados efeitos colaterais. Não
devem ser tomados por doentes que são hipersensíveis ao absinto e a outras plantas da família
Asteraceae e também não devem ser tomados por doentes com obstrução das vias biliares, com
colangite ou doença hepática (131).
8.3 Boswellia serrata
Boswellia serrata Roxb. ex Colebr., pertence à família Burseraceae, caracterizada por

árvores produtoras de resina, que crescem nas regiões secas e montanhosas da Índia, Norte de
África e Médio Oriente. O incenso-indiano é uma óleo-goma-resina sólida, obtida por incisão
no tronco da Boswellia serrata, que sempre foi usada na Índia na medicina ayuvérdica, para
tratamento de doenças reumáticas, gota e psoríase e que nas últimas décadas tem demonstrado
o seu potencial anti-inflamatório e antioxidante, através de vários estudos demonstrativos e
alguns ensaios clínicos. No seu conteúdo fitoquímico possui, um óleo essencial (5 a 10 por
cento), resina (cerca de 60 por cento) com ácidos bosvélicos livres e combinados, goma e
mucilagens (10 a 15 por cento) (95,104).
43
Os principais compostos ativos são o ácido β-bosvélico (β-BA), o ácido 11-ceto-β-
bosvélico (KBA) e o ácido acetil-11-ceto-β-bosvélico (AKBA), que se pensa que contribuam
amplamente para as suas atividades farmacológicas. Estudos in vitro demostraram que estes
compostos diminuíram a formação de leucotrienos, bloqueando a via da 5-lipoxigenase, o que
pode ser responsável pelo seu efeito benéfico, pois os leucotrienos estão envolvidos na
patogénese da DII. Da mesma forma, os ácidos bosvélicos parecem inibir diferentes vias
celulares, incluindo a ativação do fator de transcrição NF𝜅B, que induz a expressão e ativação
de citocinas pró-inflamatórias como TNF𝛼, IL-1𝛽 e IL-6, que são determinantes para o
desenvolvimento e manutenção da inflamação intestinal. Foi demonstrado também, que
extratos de B. serrata diminuíram o stress oxidativo decorrente da inflamação intestinal, pois
reduziram a peroxidação lipídica e simultaneamente aumentaram os níveis de superóxido
dismutase (SOD) (106,111).
Figura 7 - Estrutura química do ácido bosvélico (106).
Gerhard et al., realizou um ensaio clínico randomizado, duplamente cego, com o

objetivo de comparar a eficácia e segurança do extrato H15 de B. serrata com a messalazina
para o tratamento da DC ativa. Participaram 102 doentes que foram tratados durante 8 semanas
com B. serrata e messalazina. Na última semana, não houve diferença significativa
relativamente à atividade da doença ou taxa de remissão e nenhum efeito adverso grave foi
observado em ambos os grupos. O estudo confirma que a terapia com H15 não é inferior à
messalazina e considerando a segurança e eficácia do extrato de Boswellia serrata H15, este
parece ser superior à messalazina de acordo com uma avaliação de risco-benefício (113).
No estudo de Gupta et al., participaram 30 doentes com CU ativa, em que 20 foram
sujeitos à toma da goma-resina B. serrata (900 mg por dia dividido em 3 doses) e 10 tomaram
44
sulfassalazina (3 g por dia dividido em 3 doses) durante 6 semanas. Nos 20 doentes tratados
com goma-resina B. serrata, 18 doentes melhoraram alguns parâmetros estudados, como as
propriedades das fezes, estudos histopatológicos, observação de biópsias da mucosa do reto
através da microscopia eletrónica de varrimento, bem como, a melhoria de parâmetros
sanguíneos (hemoglobina, ferro sérico, cálcio, fósforo, proteínas, leucócitos totais e
eosinófilos). No grupo dos doentes tratados com sulfassalazina, 6 de 10 doentes mostraram os
mesmos resultados nos mesmos parâmetros. A remissão da doença foi alcançada em 14 de 20
pacientes que tomaram B. serrata, em comparação com 4 de 10 que receberam sulfassalazina
(104,114,115,116).
Holtmeier et al., realizou um estudo com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da
terapia de longo prazo com um novo extrato de B. serrata na manutenção da remissão em
doentes com DC. Neste estudo randomizado, duplamente-cego, controlado por placebo e
multicêntrico, foram tratados 42 doentes com o extrato Boswelan (800 mg três vezes por dia,
após as refeições, para aumentar a biodisponibilidade do ácido bosvélico) e 40 doentes tratados
com placebo, durante 52 semanas. Após 12 meses, não houve diferença significativa em relação
à manutenção da remissão, tempo de recidiva ou gravidade dos sintomas. Os eventos adversos
foram semelhantes em ambos os grupos, nenhum dos quais foi considerado de magnitude grave
(117,118).
O ensaio confirmou a boa tolerabilidade de um novo extrato de B. serrata (Boswelan)
até 52 semanas de tratamento. No entanto, a superioridade deste em relação ao placebo na
terapia de manutenção da remissão na DC não pôde ser demonstrada. Porém, existem
evidências científicas de que os ácidos bosvélicos têm ações biológicas a nível celular e
molecular, sugerindo que B. serrata pode ser eficaz no tratamento da doença inflamatória
intestinal, pois o efeito é comparável ao tratamento convencional. No entanto, são necessários
ensaios clínicos ampliados com preparações padronizadas e estabelecimento de dosagens
adequadas (117).
O Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) em 2002, deu um parecer
favorável a um pedido de designação de medicamento órfão, com base na atividade potencial,
do extrato de resina de B. serrata para o tratamento do edema peritumoral derivado de tumores
cerebrais. É um extrato que pode inibir a produção de leucotrienos, pois estes parecem
contribuir para o edema peritumoral no cérebro. No momento da apresentação do pedido da
designação de medicamento órfão, os glucocorticóides foram autorizados, por serem úteis no
tratamento a longo prazo, mas podiam induzir efeitos colaterais graves, sendo que o extrato
45
poderia oferecer um perfil de segurança melhor. Em 2006, o medicamento foi retirado do
Registo Comunitário de medicamentos órfãos, a pedido do promotor (132).
8.4 Curcuma longa
A curcumina, também designada de diferuloilmetano, é um pigmento amarelo isolado

a partir de rizomas da planta Curcuma longa L., pertencente à família Zingiberaceae, também
conhecida como açafrão da Índia, comummente utilizada como aditivo alimentar natural. É
uma planta nativa da Índia, mas também é cultivada em outros países como a China e o Sri
Lanka. A curcumina é o principal componente ativo de Curcuma longa, sendo atribuído a este
composto fenólico natural inúmeras propriedades farmacológicas. Estudos recentes relataram,
atividades antioxidantes, anti-inflamatórias, antitumorais, hipocolesterolémicas,
antibacterianas, cicatrizantes, antiespasmódicas, anticoagulantes e hepatoprotetora (119,120).
A sua absorção por via oral é reduzida, atingindo elevadas concentrações no lúmen
gastrointestinal e, deste modo, o seu uso tem sido proposto para várias condições
gastroenterológicas, nomeadamente, neoplasias malignas gastrointestinais e DII (111).
Figura 8 - Estrutura química da curcumina (106).
A atividade anti-inflamatória da curcumina está relacionada com a inibição da cascata

do ácido araquidónico e com o bloqueio da atividade do NFkB, que está implicado na regulação
de enzimas pró-inflamatórias, como a ciclooxigenase (COX-2), a 5-lipoxigenase (LOX) e a
isoforma indutível da sintetase do óxido nítrico (iNOS). Foi relatado que níveis elevados de
NFkB aumentam a produção de citocinas pró-inflamatórias com a consequente inflamação da
mucosa gastrointestinal, sendo que a capacidade da curcumina em modular a ativação do NFkB
46
pode prevenir essa resposta inflamatória. Esta inibição é de particular importância e é
considerada um suposto alvo para intervir na DII, uma vez que a indução por diversas vias de
sinalização é fundamental na patogénese da doença. Na DII a indução pode ocorrer por meio
da ativação da isoforma do recetor Toll-like 4, sendo que os níveis do recetor Toll-like 4 e do
NFkB no tecido inflamado são suprimidos de forma significativa pelo tratamento com
curcumina na colite experimental. Além disso, após a administração de curcumina na colite
experimental, ocorre alteração na modulação da resposta imunitária com redução da produção
de citocinas pró-inflamatórias, como TNF𝛼, IL-1𝛽, IL-12 ou IFN𝛾 e aumento da expressão de
citocinas anti-inflamatórias (106).
Num estudo piloto, Holt et al., descreveu o uso da curcumina em doentes com proctite
ulcerosa e DC com o objetivo de avaliar os potenciais benefícios. Cinco doentes com proctite
ulcerosa receberam 550 mg de curcumina, duas vezes por dia durante um mês e, posteriormente,
550 mg três vezes por dia durante o mês seguinte. Todos os doentes apresentaram melhoria dos
parâmetros clínicos, laboratoriais e endoscópicos, com uma redução da terapêutica
concomitante (corticosteróides e imunossupressores) em quatro doentes. Os cinco doentes com
DC foram tratados com 360 mg de curcumina três vezes por dia, durante um mês e depois com
360 mg quatro vezes ao dia, durante os dois meses seguintes. Dos cinco doentes com DC, quatro
tiveram uma diminuição da atividade da doença (118, 121).
Num estudo randomizado, duplamente cego e multicêntrico de Hanai et al., avaliou a
eficácia da curcumina como terapia de manutenção em doentes com CU em remissão. Quarenta
e cinco doentes receberam 2 g de curcumina por dia, concomitantemente com sulfassalazina ou
messalazina e quarenta e quatro doentes receberam placebo juntamente com sulfassalazina ou
messalazina, durante 6 meses. As taxas de recidiva foram significativamente menores no grupo
da curcumina em comparação com o grupo placebo. Contudo, no final do acompanhamento, 6
meses após o final do estudo, a diferença deixou de ser estatisticamente significativa (121).
Outro estudo piloto, randomizado, duplamente cego foi realizado por Singla et al., em
doentes com CU distal ligeira a moderada. Foram administrados a quarenta e cinco doentes um
enema de preparação de curcumina padronizado (NCB‐02) juntamente com 5‐ASA oral ou
enema placebo com 5‐ASA oral. Cada enema de NCB-02 continha 140 mg de preparação de
NCB-02 dissolvidos em 20 ml de água. Foi observada uma resposta clínica e endoscópica com
remissão da doença no grupo tratado com curcumina em comparação com o grupo placebo.
Este estudo evidencia de que o uso do enema de curcumina (NCB-02) pode melhorar a CU
distal ligeira a moderada (121).
47
Lang et al., investigou a eficácia da curcumina na indução da remissão em doentes com
CU ativa ligeira a moderada. Realizaram um estudo multicêntrico, randomizado, duplamente
cego e controlado por placebo, no qual 50 doentes com CU ligeira a moderada ativa, foram
tratados com messalazina. Os doentes foram divididos aleatoriamente em grupos e foram
tratados com 3 g por dia de curcumina ou placebo, durante um mês, juntamente com a
messalazina. Observou-se uma resposta clínica com remissão da doença na quarta semana,
sendo estatisticamente significativa no grupo tratado com curcumina em comparação com o
placebo. O tratamento adjuvante com messalazina e curcumina produziu melhores resultados
em comparação com a combinação de placebo e messalazina, na indução da remissão clínica e
endoscópica. Não foram descritos efeitos adversos relevantes neste estudo. A curcumina ou
enema de curcumina podem ser usados com segurança e melhorar os resultados do tratamento
de doentes com DII. Contudo, ensaios clínicos com períodos de estudo mais extensos e com
um maior número de participantes são necessários para conclusões mais precisas (121).
A avaliação de C. longa pelo HMPC, apenas considerou as preparações obtidas por
secagem, pulverização ou trituração do caule ou o material vegetal que é colocado num solvente
para dissolver os compostos e formar um extrato líquido. O solvente pode ser evaporado para
obter um extrato seco. As preparações de C. longa são geralmente na forma de chá para beber
e nas formas sólidas e líquidas para tomar por via oral. As conclusões do HPMC sobre a
utilização destes medicamentos de curcuma longa para o alívio de problemas digestivos ligeiros
baseia-se no seu uso de longa data. Isto significa que, embora não haja evidência suficiente dos
ensaios clínicos, a eficácia destes medicamentos é plausível e há evidências de que têm sido
usados com segurança desta forma há pelo menos 30 anos, incluindo pelo menos 15 anos na
UE. Além disso, o uso pretendido não requer supervisão médica. O uso em crianças não foi
estabelecido em consequência da falta de dados adequados. Devido à possível estimulação da
secreção biliar C. longa não é recomendada em caso de obstrução do ducto biliar, colangite,
doença hepática, cálculos biliares e quaisquer outras doenças biliares (133).
8.5 Aloe vera
Aloe vera (L.) Burm. f. pertence à família Xanthorrhoeaceae. É uma planta tropical
amplamente utilizada na medicina tradicional de vários países, para diversas condições,
principalmente dermatológicas e gastrenterológicas. Em terapêutica, utiliza-se o gel da Aloe
vera, que corresponde ao suco viscoso do parênquima mucilaginoso que está no interior das
48
folhas, sendo extraído após a eliminação dos tecidos mais externos, ricos em derivados
antraquinónicos. O gel contém vários compostos ativos, como mananas acetiladas,
polimananas, antronas, cromonas e C-glicosídeos antraquinónicos. Contém, ainda, lectinas,
aminoácidos, enzimas, sais minerais e taninos. Este gel contém mais de 70 compostos ativos
com propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antivirais, antibacterianas,
antienvelhecimento, antidiabéticas e cicatrizantes (95,122).
A atividade anti-inflamatória e antioxidante atribuída à Aloe vera tem sido usada
empiricamente no tratamento da CU. Estes efeitos relacionam-se com as propriedades
imunomodeladoras do gel. Um estudo no qual foi induzida colite em ratos, usando dextrano
sultato e sódio (DSS), o gel produziu uma diminuição da inflamação da mucosa cólica,
relacionada com uma regulação negativa dos mediadores inflamatórios. Foi relatado neste
estudo, que o composto ativo do gel como a aloesina tem um papel essencial no controlo da
inflamação intestinal, pois é um forte inibidor do leucotrieno B4 (LTB4) que pode ativar e
recrutar células inflamatórias na mucosa lesada. A aloína e a emodina também contribuíram
para a inibição da progressão da doença, pois reduziram a atividade da mieloperoxidase (MPO),
uma enzima que está envolvida na atividade dos neutrófilos. Estes compostos também
reduziram significativamente a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-𝛼 e IL-1𝛽.
Porém, o mecanismo de ação da aloesina permanece não esclarecido. Sabe-se que ocorre um
bloqueio da ativação da via do NF𝜅B, inibindo a expressão de genes pró-inflamatórios como o
TNF-𝛼 (106).
Figura 9 – Estrutura química dos principais constituintes de Aloe vera (106).
49
O valor clínico do gel de Aloe vera, no tratamento da CU ligeira a moderada foi avaliado
por Langmead et al., através de um estudo randomizado, duplamente cego e controlado por
placebo. Trinta doentes foram tratados com 100 ml de gel A. vera por via oral e 14 tomaram
100 ml de placebo, duas vezes por dia, durante quatro semanas. A remissão clínica ocorreu em
9 (30%), a melhoria em 11 (37%), e a resposta clínica em 14 (47%) dos doentes tratados com
A. vera comparativamente com 1 (7%), 1 (7%) e 2 (14%), respetivamente, nos doentes tratados
com placebo. A resposta clínica foi superior no grupo tratado com A. vera, mas não
significativa. Os efeitos adversos no grupo tratado com o gel foram: distensão abdominal, dor
nos pés, dor de garganta, edema do tornozelo, acne e eczema. Estes eventos foram de pouca
gravidade e não claramente associados ao tratamento. O gel de A. vera parece ser eficaz em
alguma proporção de doentes com CU ativa. Porém, mais estudos são necessários utilizando
diferentes doses e num maior número de doentes (106,111,118,123).
As preparações à base desta planta de acordo com o HPMC, apenas abrangem as obtidas
ao cortar a folha perto da base para permitir que o suco escorra. Este suco seco é colocado em
água para dissolver os compostos e formar um extrato líquido. A água é evaporada para se obter
um extrato seco. As preparações de aloés estão geralmente disponíveis na forma sólida e líquida
para serem tomadas por via oral.
A monografia disponibilizada pela EMA não contempla o seu uso na DII. Apenas vem
estabelecido o seu uso na terapia de curto prazo da obstipação ocasional. Os medicamentos de
A. vera só devem ser usados por adultos e em crianças com idade superior a 12 anos e não
devem ser tomados por mais de uma semana. Estas conclusões baseiam-se na existência de
dados bibliográficos que fornecem evidência da sua eficácia e segurança quando utilizadas
desta forma, abrangendo um período de pelo menos 10 anos na UE (134).
8.6 Cannabis sativa
A espécie Cannabis sativa L. é uma planta anual que pertence à família Cannabaceae.
É nativa do Centro e do Oeste da Ásia, mas tem uma distribuição geral subespontânea, ou seja,
desenvolve-se com facilidade fora do seu ambiente comum, sendo atualmente encontrada em
várias partes do mundo. Esta planta tem várias designações comuns, como cânhamo, a resina é
conhecida por haxixe e a parte fumada é geralmente denominada marijuana ou liamba. Na
50
Europa, com exceção da Holanda, tanto as sumidades floridas da Cannabis sativa como a
resina, o seu uso está proibido, devido aos seus efeitos psicoativos (95,111).
Apesar de ser universalmente conhecida pela sua finalidade recreativa, é também usada
para certas condições médicas, embora o seu uso ainda seja controverso. Há evidências da
eficácia da terapêutica da cannabis em várias condições clínicas, incluindo o tratamento da dor
crónica em doenças oncológicas, emese induzida por quimioterapia, espasticidade em doentes
com esclerose múltipla e na anorexia em doentes infetados com VIH (111).
A cannabis contém cerca de 500 compostos químicos, sendo os canabinóides Δ9-

tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD) os mais proeminentes e mais bem
caracterizados. O THC é conhecido pelos seus efeitos psicotrópicos e o canabidiol pelos seus
efeitos anti-inflamatórios e imunomodeladores. De forma geral, o sistema endocanabinóide
intervém na homeostasia intestinal e na manutenção da resposta inflamatória, pelo que, existe
uma estreita relação do sistema endocanabinóide com o sistema imunitário e com a atividade
gastrointestinal. Os canabinóides induzem os seus efeitos principalmente pela ligação aos
recetores dos canabinóides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2), que são fisiologicamente modulados
pelos canabinóides endógenos, como a anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG).
Os recetores CB1 são expressos principalmente nos neurónios centrais e periféricos, incluindo
os do sistema nervoso entérico. A sua ativação contribui para a regulação de várias atividades
fisiológicas do sistema nervoso central, como plasticidade sináptica, memória espacial, humor
e emoções, recompensa, apetite e dor e nos tecidos periféricos, contribui para a motilidade
gastrointestinal e a sensação de dor visceral. Os recetores CB2 são expressos principalmente
nas células epiteliais e células da imunidade inata e adaptativa, incluindo linfócitos,
macrófagos, NKT e neutrófilos, e deste modo, estão relacionadas com a modulação das
respostas imunológicas (106,111,124,125).
Os mecanismos envolvidos nas propriedades anti-inflamatórias da cannabis parecem

estar relacionados com a capacidade dos canabinóides de reduzir a produção e libertação de
diferentes mediadores pró-inflamatórios, como TNF-𝛼, IL-1𝛽 e NO, restaurando assim a
resposta imunitária desregulada na DII. Estes efeitos anti-inflamatórios provavelmente estão
relacionados com a ativação dos recetores canabinóides tipo 1 (CB1) que neutralizam as vias
pró-inflamatórias e medeiam sinais de proteção essenciais (106).
51
Figura 10 – Estrutura química dos principais constituintes de Cannabis sativa (106).
O primeiro relato do uso da cannabis na DC em humanos foi descrito por Naftali et al.,
que realizou um estudo observacional retrospetivo, para avaliar a atividade da doença, o uso de
medicamentos, a necessidade de cirurgia e a hospitalização antes e depois do uso da cannabis
em 30 doentes com DC. Dos 30 doentes, 21 melhoraram significativamente após o tratamento
com cannabis e foi reduzida a necessidade de outro medicamento. Quinze dos doentes foram
sujeitos a 19 cirurgias durante um período médio de 9 anos antes do uso de cannabis, mas
durante um período médio de 3 anos de uso de cannabis só 2 doentes necessitaram de cirurgia.
Os dados de segurança deste estudo não foram descritos (124,126).
O mesmo grupo de estudo, realizou um ensaio clínico randomizado prospetivo para
determinar se a cannabis induzia a remissão em doentes com DC, em 21 doentes com resposta
refratária aos corticosteróides, imunomodeladores e inibidores do TNF-α. Os doentes foram
divididos aleatoriamente em grupos que receberam cannabis, duas vezes por dia, na forma de
cigarros contendo 115 mg de THC ou placebo contendo flores de cannabis das quais o THC foi
extraído. A atividade da doença e os testes laboratoriais foram avaliados durante 8 semanas de
tratamento e 2 semanas depois. A remissão clínica completa foi alcançada em 45% do grupo
de cannabis e 10% do grupo placebo (P = 0,43), no entanto, sem significado estatístico. Os
doentes tratados com cannabis, 90% demonstraram uma resposta clínica e 25% interromperam
a terapia com corticosteróides. O uso de cannabis foi associado a melhorias significativas, no
apetite, na dor e no sono, mas não demonstrou melhorias nos marcadores bioquímicos, como a
proteína C reativa (PCR). Não se observaram diferenças nos efeitos adversos entre os grupos
(124,127).
Um estudo mais recente realizado por Naftali et al., investigou o CBD oral em 19
doentes com DC refratários à terapia convencional (corticosteróides, tiopurinas ou inibidores
do TNF-𝛼) e foram randomizados para receber 10 mg de CBD oral ou placebo duas vezes por
dia, durante 8 semanas. A atividade da doença e os parâmetros laboratoriais foram avaliados
52
durante o estudo e 2 semanas depois. O CBD foi seguro, mas não teve efeitos benéficos. Este
estudo piloto introduziu o uso de uma formulação oral de cannabis como uma opção terapêutica
na DII. Mais estudos são necessários com diferentes dosagens e maior número de doentes para
avaliar a eficácia na DC (124,128).
Relativamente ao uso da cannabis como opção terapêutica na CU, foi realizado um

estudo por Irving et al., no qual avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade de um extrato
botânico rico em CBD no tratamento sintomático da CU. Doentes com CU ligeira a moderada,
numa dose estável de terapia com messalazina, foram randomizados para serem tratados com
uma cápsula oral uma vez por dia, contendo 50 mg de extrato botânico rico em CBD ou placebo
durante 10 semanas. O extrato de CBD não foi bem tolerado, com 90% dos doentes relatando
eventos adversos com o tratamento, sendo o principal efeito colateral tonturas, com resolução
após a interrupção do tratamento (124,129).
Assim, a cannabis pode melhorar os sintomas clínicos, mas não demonstrou evidência
na melhoria da atividade da doença. Grandes estudos prospetivos, randomizados, controlados
com preparações padronizadas de cannabis e um acompanhamento de longo prazo são
necessários para avaliar a eficácia da cannabis na DII.
53
9 Conclusão
A DII é uma doença com grande relevância e expressão a nível mundial, com uma
incidência e prevalência crescente, nomeadamente nos países desenvolvidos. Da revisão teórica
realizada ressalta-se uma etiopatogenia multifatorial impulsionada por alterações imunológicas,
suscetibilidade genética, influência de fatores ambientais e pelo desequilíbrio do microbioma
intestinal. O tratamento convencional da DII envolve o uso aminossalicilatos, corticosteróides,
imunomodeladores e fármacos biológicos, com o objetivo de controlar e diminuir o processo
inflamatório, eliminar sintomas e alcançar a remissão da doença. No entanto, as terapias atuais
não são eficazes em todos os doentes e frequentemente têm efeitos colaterais graves. Assim, o
uso da medicina complementar e alternativa está a aumentar, nomeadamente, a fitoterapia.
Embora os medicamentos à base de plantas não sejam amplamente reconhecidos pelos clínicos,
provavelmente no futuro serão de uso mais comum, devido a uma maior disponibilidade de
acesso e com evidências mais consistentes para um uso seguro e eficaz.
Os medicamentos à base de plantas são promissores no tratamento da DII, devido aos

seus efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e imunoreguladores. No entanto, as evidências
atuais ainda são parciais e com limitações. Existe a necessidade de conhecer as plantas
medicinais mais profundamente sobre os seus constituintes, compostos ativos responsáveis
pelas suas propriedades, efeitos colaterais e toxicidade. É relevante também, controlar a colheita
das plantas, a sua qualidade e o processamento posterior para garantir a estabilidade dos
componentes ativos, de acordo com regulamentos que estabeleçam os padrões de qualidade
para a sua comercialização.
No caso particular da DII, a sintomatologia associada ao processo inflamatório e o

tratamento efetivo da doença pode ser aliviado recorrendo às plantas medicinais abordadas na
monografia. Existem evidências relativamente sólidas para as preparações à base das plantas
referidas, mas muitos dos estudos realizados apresentam deficiências metodológicas
substanciais, como uma amostra reduzida, heterogeneidade das preparações, quer a nível de
dosagens quer da forma farmacêutica, dificultando a comparação de resultados finais, para a
obtenção de resultados reprodutíveis e sólidos. Foi evidente a dificuldade em encontrar
informação recente e específica sobre a temática, pois o número de estudos clínicos relevantes
é relativamente pequeno.
54
No futuro, a realização de novos ensaios clínicos, abrangendo um número superior de
participantes é fundamental, para demonstrar a viabilidade da fitoterapia na prática clínica, que
de forma isolada ou em combinação com a terapia convencional possa ser mais uma via para o
tratamento dos doentes com DII.
55
Referências Bibliográficas
1. Whitcomb D. The Gastrointestinal System: Gastrointestinal, Nutritional and Hepatobiliary
Physiology. Gastroenterology. 2015;148(3):659–60.
2. Widmaier EP, Raff H, Strang KT. Vander’s Human Physiology - The mechanisms of Body
Function. McGraw-Hill; 2014,13 ed.
3. Duque G, Portela F. Fisiopatologia da doença inflamatória do intestino: Dos genes ao

microbioma. Revista Portuguesa de Coloproctologia. 2018:10-15.
4. Arora S, Malik TA. Inflammatory Bowel Disease: Epidemiology. New Insights into
Inflammatory Bowel Disease. IntechOpen. 2016.1ed, p.1–20.
5. Siew NC, Hai Y S, Nima H, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide
incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review
of population-based studies. Lancet. 2017;390(10114):2769–78.
6. Burish J, Munkholm P. The epidemiology of Inflammatory Bowel Disease. Scand J
Gastroenterol. 2015;50(8):942–51.
7. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Ulcerative colitis. Lancet.
2017;389(10080):1756–70.
8. Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L. Crohn’s disease. Lancet.
2017;389(10080):1741-55.
9. Kaplan G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat Publ Gr. 2015;12(12):720–7
10. Azevedo LF, Magro F, Portela F, Lago P, Deus J, Cotter J, et al. Estimating the prevalence of
inflammatory bowel disease in Portugal using a pharmaco- epidemiological approach.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2010;19(5):499–510.
11. Actis G, Pellicano R, Rosina F. Inflammatory Bowel Disease: traditional knowledge holds
the seeds for the future. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015;6(2):10–6.
12. CDC. What is inflammatory bowel disease? [Internet]. [cited May 17]. Available from:
https://www.cdc.gov/ibd/what-is-IBD.htm
13. Pereira S. Protective Role of Anthocyanins on Intestinal Inflammation in Comparison with 5-
Aminosalicylic Acid: In Vitro and In Vivo. 2017.
14. Ananthakrishnan AN. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2015;12(4):205-17.
15. Woude C, Ardizzone S, Bengtson M, Fiorino G, Fraser G, Katsanos K, et al. The Second
European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel
Disease. Journal of Crohn’s and Colitis. 2015; 107-124.
16. Ye BD, McGovern DPB. Genetic variation in IBD: progress, clues to pathogenesis and
possible clinical utility. Expert Rev Clin Immunol. 2016;12(10):1091–107.
17. Corridoni D, Arseneau K, Cominelli F. Inflammatory Bowel Disease. Immunol Lett.
2014;161(2):231–5.
18. Girardelli M, Basaldella F, Paolera SD, Vuch J, Tommasini A, Martelossi, et al. Genetic
profile of patients with early onset inflammatory bowel disease. Gene. 2018.1;645:18-29.
19. Souza H, Fiocchi C, Iliopoulos D. The IBD interactome: An integrated view of aetiology,
pathogenesis and therapy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;14; 739– 749.
56
20. Sartor RB. Mechanisms of disease: Pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis.
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3(7):390–407.
21. Ananthakrishnan AN, Bernstein CN, Iliopoulos D, Macpherson A, Neurath MF, Ali R, et al.
Environmental triggers in IBD: A review of progress and evidence. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2018;15(1):39–49.
22. Higuchi LM, Khalili H, Chan AT, Richter JM, Bousvaros A, Fuchs CS. A prospective study
of cigarette smoking and the risk of Inflammatory Bowel Disease in women. Am J Gastroenterol.
2012;107(9):1399–406.
23. Cosnes J. Tobacco and Inflammatory Bowel Disease: relevance in the understanding of
disease mechanisms and clinical practice. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18(3):481–96.
24. Ng SC, Tang W, Leong RW, Chen M, Ko Y, Studd C, et al. Environmental risk factors in
Inflammatory Bowel Disease: a population-based case-control study in Asia-Pacific. Gut.
2015;64(7):1063–71.
25. Cheluvappa R, Luo AS, Palmer C. Protective pathways against colitis mediated by
appendicitis and appendectomy. Clin Exp Immunol. 2011;165(3):393–400.
26. Shaw SY, Blanchard JF, Bernstein CN. Association between the use of antibiotics and new
diagnoses of Crohn’s disease and ulcerative colitis. The American Journal of
Gastroenterology.2011; 106, 2133–2142.
27. Ananthakrishnan AN. Environmental triggers for Inflammatory Bowel Disease. Curr
Gastroenterol Rep. 2013;15(1):302.
28. Khalili H. Risk of Inflammatory Bowel Disease with oral contraceptives and menopausal
hormone therapy: current evidence and future directions. Drug Saf. 2016; 39(3): 193–197.
29. Ananthakrishnan AN. Environmental risk factors for Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterol Hepatol. 2013;9(6):367–74.
30. Ananthakrishnan AN, Higuchi LM, Huang ES, Khalili H, Richter JM, Fuchs CS, et al.
Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drug use, and risk for Crohn Disease and Ulcerative
Colitis: a cohort study. Ann Intern Med. 2012;156(5):350–9.
31. Rook G. Hygienic hypothesis and autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2012;
42, 5-15.
32. Luther J, Dave M, Higgins P, Kao J. Association Between Helicobacter Pylori Infection and
Inflammatory Bowel Disease: A Meta-analysis and Systematic Review of the Literature. Inflamm
Bowel Dis. 2010; 16(6):1077-84.
33. Rodríguez L, Ruigomez A, Panés J. Acute gastroenteristis is followed by an increased risk of
inflammatory bowel disease. Gastroenterology.2006;130, 1588-1554.
34. Hviid A, Svanstrom H, Frish M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in
Childhood. Gut. 2011; 60, 49-54.
35. Andersen V, Olsen A, Carbonnel F, Tjonneland A, Vogel U. Diet and risk of Inflammatory
Bowel Disease. Dig Liver Dis. 2012; 44:185–94.
36. Lee D, Albenberg L, Compher C, Baldassano R, Piccoli D, Lewis JD, et al. Diet in the
pathogenesis and treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology.
2015;148(6):1087–106.
37. Leone V, Chang EB, Devkota S. Diet, microbes, and host genetics: the perfect storm in
Inflammatory Bowel Diseases. J Gastroenterol. 2013;48(3):315–21.
57
38. Dixon LJ, Kabi A, Nickerson KP, McDonald C. Combinatorial effects of diet and genetics on
Inflammatory Bowel Disease pathogenesis. Inflamm Bowel Dis. 2015;21(4):912–22.
39. Ananthakrishnan AN, Khalili H, Konijeti GG, Higuchi LM, Silva P, Kornezenik JR, et al. A
prospective study of long-term intake of dietary fiber and risk of Crohn’s Disease and Ulcerative
Colitis. Gastroenterology. 2013;145(5):970–7.
40. Hou JK, Abraham B, El-Serag H. Dietary intake and risk of developing Inflammatory Bowel
Disease: a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):563–73.
41. Li F, Liu X, Wang W, Zhang D. Consumption of vegetables and fruit and the risk of
Inflammatory Bowel Disease: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27(6):623–30.
42. Liu X, Wu Y, Li F, Zhang D. Dietary fiber intake reduces risk of Inflammatory Bowel
Disease: result from a meta-analysis. Nutr Res. 2015;35(9):753–8.
43. Ardesia M, Ferlazzo G, Fries W. Vitamin D and Inflammatory Bowel Disease. BioMed Res
Int. 2015; 2015:470805.
44. Cantorna MT, McDaniel K, Bora S, Chen J, James J. Vitamin D, immune regulation, the
microbiota, and Inflammatory Bowel Disease. Exp Biol Med. 2014;239(11):1524–30.
45. Abegunde AT, Muhammad BH, Bhatti O, Ali T. Environmental risk factors for inflammatory
bowel diseases: Evidence based literature review. World J Gastroenterol. 2016;22(27):6296–317.
46. Kaplan GG, Ng SC. Understanding and Preventing the Global Increase of Inflammatory
Bowel Disease. Gastroenterology. 2017;152(2):313–21.
47. Zhang Y, LI, Y. Inflammatory bowel disease: Pathogenesis. World J. Gastroenterol. 2014;
20(1):91-9.
48. Lange K, Barrett A. Understanding inflammatory bowel disease via immunogenetics. J.
Autoimmun. 2015;64: 91–100.
49. De Souza H, Fiocchi C. Immunopathogenesis of IBD: Current state of the art. Nat Rev
50. Tatiya-Aphiradee N, Chatuphonprasert W, Jarukamjorn K. Immune response and
inflammatory pathway of ulcerative colitis. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2019;30(1):1–10.
51. Fiocchi C. Inflammatory Bowel Disease pathogenesis: where are we? J Gastroenterol
Hepatol. 2015;30 Suppl 1:12–8.
52. Flanagan P, Campbell BJ, Rhodes JM. Bacteria in the pathogenesis of Inflammatory Bowel
Disease. Biochem Soc Trans. 2011;39(4):1067–72.
53. Denson LA. The role of the innate and adaptive immune system in pediatric Inflammatory
Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2013;19(9):2011–2010.
54. Ashton J, Mossotto E, Ennis S, Beattie RM. Personalising medicine in inflammatory bowel
disease - current and future perspectives. Transl Pediatr. 2019;8(1):56–69.
55. Sheila B, Love BL. Management of patients with inflammatory bowel disease: current and
future treatments. Pharm J. 2017;9(3):1–24.
56. Roda G, Chien Ng S, Kotze PG, Argollo M, Panaccione R, Spinelli A, et al. Crohn’s disease.
Nature Reviews Diseases Primers. 2020;6(22):1-19.
57. Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison's principles of
internal medicine. McGraw-Hill Education. 2015; 19 ed.
58. Fakhoury M, Negrulj R, Mooranian A, Al-Salami H. Inflammatory bowel disease: Clinical
aspects and treatments. J Inflamm Res. 2014;7(1):113–20.
58
59. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established
and evolving therapies. Lancet. 2007;369(9573):1641–57.
60. Gecse KB, Vermeire S. Differential diagnosis of inflammatory bowel disease: imitations and
complications. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3(9):644–53.
61. Fernando G, Axel D, Vito A, Herbert T, Gert V, James O, et al. ECCO; 3rd European
Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1:
Diagnosis and Medical Management. Journal of Crohn's and Colitis. 2017;11(1):3-25.
62. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Classification of inflammatory bowel disease: The
old and the new. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(4):321–6.
63. Kayal M, Shah S. Ulcerative Colitis: Current and Emerging Treatment Strategies.
J.Clin.Med.2020;9(94):1-12.
64. Magro F, Gionchetti P, Eliakim R, Ardizzone S, Armuzzi A, Burisch J, et al. ECCO; Third
European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part
1: Definitions, Diagnosis, Extra-intestinal Manifestations, Pregnancy, Cancer Surveillance,
Surgery, and Ileo-anal Pouch Disorders. Journal of Crohn's and Colitis. 2017;11(6): 649–670.
65. Satsangi, J. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies,
consensus, and implications. Gut 55. 2006;749–753.
66. Kenneth R, McQuaid MD. Fármacos usados no tratamento de doenças gastrointestinais. Em:
Farmacologia Básica e Clínica: Lange. 2014. p.1081-1114.
67. Sales-Campos H, Basso PJ, Alves VBF, Fonseca MTC, Bonfá G, Nardini V, et al. Classical
and recent advances in the treatment of inflammatory bowel diseases. Brazilian J Med Biol Res.
2015;48(2):96–107.
68. Pithadia AB, Jain S. Treatment of inflammatory bowel disease (IBD). Pharmacol Reports.
2011;63(3):629–42.
69. Taylor KM, Irving PM. Optimization of conventional therapy in patients with IBD. Nat Rev
70. Prantera C. Glucocorticosteroids in the treatment of inflammatory bowel disease and
approaches to minimizing systemic activity. Therap Adv Gastroenterol. 2013;6(2):137–56.
71. Matsuoka K, Kobayashi T, Ueno F, Matsui T, Hirai F, Inoue N, et al. Evidence-based clinical
practice guidelines for inflammatory bowel disease. J Gastroenterol. 2018; 53:305–353.
72. World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines. Doença Inflamatória Intestinal.
[Internet]. 2015. Available from:
https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/inflammatory-bowel-disease-
portuguese-2015.pdf.
73. Zenlea T, Peppercorn MA. Immunosuppressive therapies for inflammatory bowel disease.
World J Gastroenterol. 2014;20(12):3146–52.
74. Triantafilidis, J, Merikas, E, Georgopoulos, F. Current and emerging drugs for the treatment
of Inflammatory Bowel Disease. Drug Des Dev Ther. 2011; 5:185-210.
75. Johnson C, Dassopoulos T. Update on the use of thiopurines and methotrexate in
inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep. 2018; 20(11):53.
76. Irwin M, Rosenthal SR. ANTIBIOTICS [Internet]. 2018. p. 3. Available from:

www.crohnscolitisfoundation.org
59
77. Nitzan O, Elias M, Peretz A, Saliba W. Role of antibiotics for treatment of inflammatory
bowel disease. 2016;22(3):1078–87.
78. Bernstein CN, Forbes JD. Gut Microbiome in Inflammatory Bowel Disease and Other Chro-
nic Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Inflamm Intest Dis. 2017;2(2):116-123.
79. Andoh A, Imaeda H, Aomatsu T. Comparison of the fecal microbiota profiles between
ulcerative colitis and Crohn disease using terminal restriction fragmente lenghth polymorphism
analysis. J Gastroenterol. 2011; 46(4):479-86.
80. Kostic A, Ramnik X, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel diseases: current
status and the future ahead. Gastroenterology. 2014;146(6):1489-99.
81. Ungaro R, Bernstein CN, Gearry R, Hviid A, Kolho KL, Kronman MP, et al. Antibiotics
associated with increased risk of new-onset Crohn’s disease but not ulcerative colitis: a meta-
analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(11):1728-38.
82. Irwin M, Rosenthal SR. Immunomodulators [Internet]. Crohn’s and Colitis Foundation. 2018.
p. 3. Available from: www.crohnscolitisfoundation.org.
83. Magro F. Intervenções medicamentosas no sistema imunitário. Em: Terapêutica
medicamentosa e suas bases farmacológicas - Manual de Farmacologia e Farmacoterapia: Porto
Editora;2014. p. 804-810.
84. Wallace J, Sharkey K. Tratamento farmacológico da doença inflamatória intestinal. Em: As
Bases Farmacológicas da TERAPÊUTICA de Goodman & Gilman: McGraw Hill;2012. p.1351-
1362.
85. Nakase H. Optimizing the Use of Current Treatments and Emerging Therapeutic Approaches
to Achieve Therapeutic Success in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gut Liver.
2020;14(1): 7-19.
86. Dignass A, Lindsay O, Lémann M, Söderholm J, Colombel J, Danese S, et al. The second
European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease:
Current management. Journal of Crohn's and Colitis. 2010; 4:28-62.
87. Yamamoto S, Nakase H, Mikami S, Inoue S, Yoshino T, Takeda Y, et al. Long-term effect of
tacrolimus therapy in patients with refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;
28:589–97.
88. Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel
diseases: Antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology. 2004;126(6):1620– 33.
89. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov U, et al. Third
European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part
2: Current Management. J Crohns Colitis. 2017;11(7):769–84.
90. Khan KJ, Ullman TA, Ford AC, Abreu MT, Abadir A, Marshall JK, et al. Antibiotic therapy
in inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol.
2011;106(4):661-73.
91. Magro F, Portela F. Management of inflammatory Bowel Disease with Infliximab and Other
Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Therapies. Biodrugs. 2010; Vol. 24, 3-14.
92. Correia L, Fidalgo P, Vaz A, Magro F, Portela F, Lago P. Terapêutica Biológica da Doença
Inflamatória do Intestino do Adulto. Lisboa: Direcção-Geral da Saúde [Internet]. 2011.
Disponível em: https://www.dgs.pt/directrizes-da-dgs/normas-e-circulares-normativas/norma-n-
0682011-de-30122011-jpg.aspx.
60
93. Cotter J. Doença inflamatória intestinal – realidade atual. Jornal Médico [Internet].2016 p.40.
Disponível em: https://www.spg.pt/wp-content/uploads/2016/10/2-artigo-Prof.-JC-DII.pdf
94. Wenzig E, Bauer R. The relevance of pharmacognosy in pharmacological research on herbal
medicinal products. Epilepsy & Behavior. 2015; 344–362.
95. Cunha AP, Teixeira F, Silva AP, Roque O. Plantas na Terapêutica Farmacológica e Ensaios
Clínicos. Fundação Calouste Gulbenkian.2014; 3 ed.
96. Sofowora A, Ogunbodede E, Onayade A. The Role and Place of Medicinal Plants in the
Strategies for Disease Prevention. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2013; 10(5): 210–229.
97. Ministério da Saúde. Decreto-Lei 20/2013, de 14 de Fevereiro. Lisboa: Diário da República

nº 32/2013, Série I, Lisboa: Diário da República nº 32/2013, I Série; 2013 p. 4389–94.
98. Infarmed. Medicamentos à base de plantas. Disponível em:

https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/autorizacao-de-
introducao-no-mercado/medicamentos_a_base_de_plantas.
99. Cunha AP, Roque O. Interesse da indústria farmacêutica pelas matérias-primas vegetais. Em:
Farmacognosia e Fitoquímica. Fundação Calouste Gulbenkian.2009.2 ed, p. 57-63.
100. Cunha AP, Roque O. A farmacognosia nos estudos farmacêuticos. Em: Farmacognosia e
Fitoquímica. Fundação Calouste Gulbenkian.2009.2 ed, p. 3-15.
101. Sen S, Chakraborty R. Revival, modernization and integration of Indian traditional herbal
medicine in clinical practice: Importance, challenges and future. J Tradit Complement Med.
2016;7(2):234-244.
102. Lin Z, Wu H, Fu Y, Dai S. Application of Herbaceous Medications for Inflammatory Bowel
Disease as a Complementary and Alternative Therapy. Inflamm Bowel Dis. 2019; 20: 1-10.
103. Somani S J, Modi KP, Majumdar A S, Bhakti N S. Phytochemicals and their potential
usefulness in inflammatory bowel disease. Phytother Res. 2015;29(3):339-50.
104. Triantafyllidi A, Xanthos T, Papalois A, Triantafillidis J. Herbal and plant therapy in patients
with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol. 2015; 28(2): 210–220.
105. Okhuarobo A, Falodun J E, Erharuyi O, Imieje V, Falodun A, Langer P. Harnessing the

medicinal properties of Andrographis paniculata for diseases and beyond: a review of its
phytochemistry and pharmacology. 2014; 4(3): 213–222.
106. Algieri F, Nogales A R, Cabezas M E, Risco S, Ocete M A, Galvez J. Botanical Drugs as an

Emerging Strategy in Inflammatory Bowel Disease: A Review. Mediators of
Inflammation.2015; 2015:179616.
107. Tang T, Targan S R, Li Z, Xu C, Byers V S, Sandborn W J. Randomised clinical trial: herbal
extract HMPL-004 in active ulcerative colitis – a double-blind comparison with sustained release
mesalazine. Alimentary Pharmacol Ther. 2011;33(2):194-202.
108. Sandborn WJ, Targan SR, Byers VS, Rutty DA Mu H, Zhang X, et al. Andrographis
paniculata Extract (HMPL-004) for Active Ulcerative Colitis. Am J Gastroenterol. 2013; 108:
90–98.
109. Batiha G E, Olatunde A, El-Mleeh A, Hetta H, Al-Rejaie S, Alghamdi S, et al. Bioactive
Compounds, Pharmacological Actions, and Pharmacokinetics of Wormwood (Artemisia
absinthium). Antibiotics (Basel). 2020;9(6): 353.
61
110. Krebs S, Omer TN, Omer B. Wormwood (Artemisia absinthium) suppresses tumour necrosis
factor alpha and accelerates healing in patients with Crohn’ s disease – A controlled clinical trial.
Phytomedicine 17. 2010;305–309.
111. Holleran G, Scaldaferri Franco, Gasbarrini A, Currò D. Herbal medicinal products for
inflammatory bowel disease: A focus on those assessed in double-blind randomised controlled
trials. Phytotherapy Research. 2020; 34:77–993.
112. Omer B, Krebs S, Omer H, Noor TO. Steroid-sparing effect of wormwood (Artemisia
absinthium) in Crohn’s disease: A double-blind placebo- controlled study. Phytomedicine. 2007;
14:87–95.
113. Gerhardt H, Seifert F, Buvari P, Vogelsang H, Repges R. Therapy of active Crohn disease
with Boswellia serrata extract H 15. Z Gastroenterol. 2001; 39(1):11–17.
114. Gupta I, Parihar A, Malhotra P, Gupta S, Lüdtke R, Safayhi H, et al. Effects of Gum Resin
of Boswellia serrata in Patients with Chronic Colitis. Planta Med. 2001;67(5):391–395.
115. Langhorst J, Wulfert H, Lauche R, Klose P, Cramer H, Dobos GJ, et al. Systematic Review
of Complementary and Alternative Medicine Treatments in Inflammatory Bowel Diseases.
Journal of Crohn's and Colitis. 2015;86–106.
116. Roy NK, Parama D, Banik K, Bordoloi D, Devi AK, Thakur KK, et al. An Update on
Pharmacological Potential of Boswellic Acids against Chronic Diseases. Int.J.Mol.Sci. 2019;
20,4101:1-27.
117. Holtmeier W, Zeuzem S, Preiβ J, Kruis W, Böhm S, Maaser C, et al. Randomized, placebo-
controlled, double-blind trial of Boswellia serrata in maintaining remission of Crohn's disease:
Good safety profile but lack of efficacy. Inflammatory Bowel Diseases. 2011;17(2):573-582.
118. Gilardi D, Fiorino G, Genua M, Allocca M, Danese S. Complementary and alternative
medicine in inflammatory bowel diseases: what is the future in the field of herbal medicine?
Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014; 8(7); 835-846.
119. Brumatti LV, Marcuzzi A, Tricarico PM, Zanin V, Girardelli M, Bianco AM. Curcumin and
Inflammatory Bowel Disease: Potential and Limits of Innovative Treatments. Molecules. 2014;
19:21127-21153.
120. Ali T, Shakir F, Morton J. Curcumin and Inflammatory Bowel Disease: Biological
Mechanisms and Clinical Implication. Digestion. 2012; 85:249–255.
121. Mantzorou M, Pavlidou E, Vasios G, Tsagalioti E, Giaginis C. Effects of curcumin
consumption on human chronic diseases: A narrative review of the most recent clinical data.
Phytotherapy Research. 2018;1–19.
122. Langmead L, Feakins RM, Goldthorpe S, Holt H, Tsironi E, De Silva A, et al. Randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of oral aloe vera gel for active ulcerative colitis. Alimentary
Pharmacology and Therapeutics. 2004;19,739–747.
123. Ke F, Yadav PK, Ju LZ. Herbal Medicine in the Treatment of Ulcerative Colitis. Saudi J
Gastroenterol. 2012;18(1): 3–10.
124. Picardo S, Kaplan GG, Sharkey KA, Seow CH. Insights into the role of cannabis in the
management of inflammatory bowel disease. Ther Adv Gastroenterol. 2019; 12:1-13.
125. Alhouayek M, Muccioli G. The endocannabinoid system in inflammatory bowel diseases:
from pathophysiology to therapeutic opportunity. Trends in Molecular Medicine. 2012;
18(10):615-625.
62
126. Naftali T, Lev LB, Yablecovitch D, et al. Treatment of Crohn’s disease with cannabis: an
observational study. Isr Med Assoc J.2011; 13: 455–458.
127. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Benjaminov FS, Konikoff FM.
Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo-
controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1276–1280.
128. Naftali T, Mechulam R, Marii A, Gabay G, Stein A, Bronshtain M, et al. Low-Dose
Cannabidiol Is Safe but Not Effective in the Treatment for Crohn's Disease, a Randomized
Controlled Trial. Dig Dis Sci. 2017;62(6):1615-1620.
129. Irving PM, Iqbal T, Nwokolo C, Subramanian S, Bloom S, Prasad N, et al. A Randomized,
double-blind, placebo-controlled, parallel-group, pilot study of cannabidiol-rich botanical extract
in the symptomatic treatment of ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2018; 24(4):714–724.
130. EMA. Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC). Assessment report on

Andrographis paniculata Nees, folium. 2014.
131. EMA. Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC). European Union herbal
monograph on Artemisia absinthium L., herba. 2020.
132. EMA. Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC). EU/3/02/117: Public summary
of positive opinion for orphan designation of boswellia serrata resin extract for the treatment of
peritumoral oedema derived from brain tumours. 2007.
133. EMA. Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC). European Union herbal
monograph on Curcuma longa L. (C. domestica Valeton), rhizoma. 2017.
134. EMA. Committee on Herbal Medicinal Products (HPMC). Aloes: Summary for de public.
2017.
63

Doença de Crohn e Colite 1

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Doença de Crohn e Colite 1

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Universidade de Lisboa

Plantas e Produtos Vegetais com ação na

Isabel Catarina Garcias Dias

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Plantas e Produtos Vegetais com ação na

Isabel Catarina Garcias Dias

Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Orientador: Professora Auxiliar, Doutora Rita Maria Olivença Trindade dos

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma patologia crónica de carácter inflamatório

Atualmente, afeta milhares de pessoas em todo o mundo, e a prevalência e incidência

A terapêutica convencional tem como objetivos a indução e a manutenção da remissão,

Palavras-chave: Doença inflamatória intestinal, Doença de Crohn, Colite Ulcerosa,

Inflammatory Bowel Disease (IDI) is a chronic inflammatory pathology that essentially

Keywords: Inflammatory bowel disease, Crohn's disease, Ulcerative colitis, Phytotherapy,

5-ASA – Ácido 5-Aminossalicílico/Messalazina

β-BA - Ácido β-bosvélico

ABCB1 - ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1

ADN – Ácido Desoxirribonucleico

AINEs – Anti-inflamatórios não esteróides

AKBA - Ácido acetil-11-ceto-β-bosvélico

ARN – Ácido Ribonucleico

ARNm – Ácido Ribonucleico mensageiro

ATG16L1 - Autophagy-related 16 like 1

CB1 – Recetores dos Canabinóides tipo 1

CB2 – Recetores dos Canabinóides tipo 2

COMP - Committee for Orphan Medicinal Products

CSP – Colangite Esclerosante Primária

DII – Doença Inflamatória Intestinal

DLG 5 - Discs Large MAGUK Scaffold Protein 5

DSS – Dextrano Sulfato de Sódio

ECCO – European Crohn’s and Colitis Organization

EMA – Agência Europeia do Medicamento

ESR – Erythrocyte Sedimentation Rate

EUA – Estados Unidos da América

HPMC - Herbal Medicinal Products Committee

IL 23R – Recetor da interleucina 23

iNOS – Nitric oxide synthases inducible isoform

IRGM – Immunity-related GTPase family M protein

KBA – Ácido 11-ceto-β-bosvélico

MNSRM – Medicamento não sujeito a receita médica

mRNA – Ácido Ribonucleico mensageiro

NKT – Célula Natural Killer

NFkB – Fator de Transcrição Nuclear kB

OMS – Organização Mundial de Saúde

PCR – Proteína C reativa

SOD - Superóxido dismutase

TLR – Recetor Toll-like

TNF α – Fator de Necrose Tumoral alfa

TNFSF 15 - TNF Superfamily Member 15

Treg – Célula T Reguladora

VIH – Vírus da Imunodeficiência Humana

Figura 1 – Sistema Digestivo....................................................................................................13

Tabela 1 – Classificação de Montreal da Doença de Crohn.....................................................25

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma doença crónica, inflamatória e recidivante

Nos últimos anos tem-se verificado um aumento exponencial da incidência da DII a

Consequentemente, verifica-se um crescente interesse e uso pela medicina

A pesquisa bibliográfica foi realizada através de uma revisão da literatura proveniente

Figura 1 – Sistema Digestivo. Adaptado de (12).

A função global do sistema digestivo é processar os alimentos ingeridos em formas

3.2 Doença Inflamatória Intestinal

A Doença Inflamatória Intestinal (DII) abrange um grupo de patologias crónicas

Figura 2 - Etiologia multifatorial da DII.

A DII tem uma incidência sobreponível em ambos os géneros, no entanto sofre