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BIA (AF) em pacientes com câncer de ovário avançado: correlação com a extensão
da citorredução e complicações
1. Introdução
A base do tratamento para o câncer de ovário avançado é representada por um esforço
cirúrgico agressivo na linha de frente, com o objetivo de remover completamente todos
os implantes visíveis da doença, seguido de quimioterapia combinada à base de platina-
taxano [1,2]. A erradicação completa da malignidade é o parâmetro mais importante que
afeta a sobrevida [3–5]. A obtenção de um tumor residual ideal geralmente requer
múltiplas ressecções viscerais que expõem os pacientes a possíveis complicações que
ameaçam a vida [6,7]. A ocorrência de eventos adversos relacionados ao tratamento
cirúrgico do câncer de ovário avançado pode equilibrar ou até superar o benefício de
sobrevivência obtido com a citorredução. Dois grandes estudos randomizados [8,9]
demonstraram que a quimioterapia neoadjuvante, seguida de citorredução de intervalo e
subsequente conclusão do tratamento citotóxico, representa uma alternativa válida à
citorredução primária, em mulheres com probabilidade de serem ressecadas
incompletamente ou de terem complicações pós-operatórias graves [8–10]. Nesse
sentido, é de extrema importância selecionar efetivamente pacientes candidatos à
citorredução primária e aquelas que possam se beneficiar mais do tratamento
neoadjuvante. Ao longo dos anos, várias abordagens foram propostas para obter uma
avaliação pré-operatória confiável da probabilidade de tumor residual ideal na cirurgia
inicial e para prever o risco individualizado de sofrer complicações cirúrgicas graves
[11,12].
Um dos efeitos prejudiciais do câncer de ovário avançado é uma redução progressiva na
ingestão calórica, devido ao envolvimento maciço e frequente do trato gastrointestinal.
Como consequência, as mulheres com essa neoplasia tendem a ter maior incidência de
desnutrição no momento do diagnóstico [13]. Apenas alguns relatos tentaram investigar
a associação entre mau estado nutricional e resultados operacionais no câncer de ovário
avançado, e a maioria deles incluiu um número baixo de pacientes, teve um desenho
retrospectivo e, mais importante ainda, usou medidas indiretas para avaliar o nível
nutricional [14-19].
Entre as alternativas possíveis, a análise de impedância bioelétrica (BIA) é considerada
pela Sociedade Europeia de Nutrição Clínica e Metabolismo (ESPEN) como um método
rápido e não invasivo para estimar a composição corporal, no contexto da avaliação
nutricional, e reconhece seu forte valor prognóstico [20]. O objetivo do presente estudo
foi investigar a associação entre o ângulo de fase e a incidência de nenhuma doença
residual na citorredução primária e o risco de complicações em pacientes com câncer de
ovário avançado recentemente diagnosticado.
2. Materiais e métodos
No período de 1 de dezembro de 2016 a 31 de março de 2017, todas as pacientes com
câncer de ovário em estágio IIIC e IV recém-diagnosticado, submetidas à avaliação
formal do estado nutricional antes da cirurgia na Unidade de Oncologia Ginecológica,
Departamento de Saúde da Mulher e da Criança, Fondazione Policlinico A. Gemelli -
Roma, foram consideradas para o presente estudo.
No nosso Departamento, todas as mulheres que são admitidas para cirurgia eletiva são
submetidas a uma avaliação nutricional completa por nossa Equipe de Nutrição Clínica
no momento da admissão, com avaliação e mensuração de: histórico alimentar, exame
físico, Índice de Massa Corporal (IMC), Questionário de Qualidade de Vida do
IBPC/EORTC (QLQ)-C30, PhA/AF derivado da BIA, teste de força de preensão
manual e análises bioquímicas, incluindo o nível de albumina. O presente estudo foi
aprovado pelo conselho de revisão institucional e foi realizado de acordo com os
padrões éticos documentados na Declaração de Helsinque de 1964 e suas alterações
posteriores. Todas as pacientes foram orientadas quanto ao objetivo do estudo e
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes de serem matriculadas.
Atualmente, a BIA tornou-se uma técnica difundida e validada, para verificar a
composição corporal, em diversos contextos clínicos [21]. É uma técnica simples e pode
ser realizada por médicos ou nutricionistas ao lado da cama. É baseado no princípio de
que a passagem de uma corrente elétrica alternativa em um corpo pode encontrar uma
impedância relacionada à composição corporal do indivíduo [22]. A impedância
consiste em dois componentes: resistência (R) e reatância (Xc). R surge da água
extracelular (ECW) e da água intracelular (ICW) e pode variar dependendo do estado de
hidratação. Por outro lado, Xc surge das membranas celulares; representa a qualidade da
membrana celular de receber uma carga elétrica e liberá-la em um segundo momento,
após um breve atraso, como uma propriedade semelhante à capacidade da embarcação
[23]. O PhA derivado da BIA é calculado a partir da medição da resistência (R) e da
reatância (Xc), usando a fórmula [PhA = arctan (Xc/R) × (180/π)].
Apesar de ser uma medida indireta, o PhA reflete a massa celular do corpo e o status das
membranas celulares e da hidratação. Valores mais baixos do AF estão fortemente
relacionados ao mau estado nutricional e a um pior estado das membranas celulares e
são considerados como fator prognóstico negativo em muitas doenças oncológicas [24–
27]. A medida de PhA foi realizada com o analisador 101 Anniversary (Akern®) da
BIA monofrequência (50 kHz), com pacientes deitadas em decúbito dorsal na cama, os
braços não tocando o tronco e as pernas não tocando as coxas. Dois pares de eletrodos
foram colocados no tornozelo e no punho, no lado não dominante. Após 3s, a máquina
liberou R (Ohm), Xc (Ohm) e PhA na frequência de 50 kHz. O exame não tem custos
adicionais, mas o custo da máquina e dos eletrodos.
Como parte de nosso projeto prospectivo, que visa avaliar e melhorar o estado
nutricional de nossas pacientes oncológicas, detalhes sobre avaliação nutricional e
análise da composição corporal foram coletados prospectivamente em um banco de
dados específico de qualidade de pesquisa, no qual também dados perioperatórios e pós-
operatórios de acompanhamento de mulheres com câncer de ovário avançado são
incluídos e atualizados regularmente. As pacientes admitidas aos sábados e domingos e
agendadas para operação na segunda-feira e as admitidas para cirurgia de emergência
não foram submetidas à avaliação nutricional pré-operatória e não foram incluídas neste
estudo. A presente análise representa uma análise retrospectiva dos dados coletados
prospectivamente. Os cirurgiões estavam cegos para os resultados da avaliação da BIA
e avaliação nutricional.
Em nossa instituição, todas as mulheres com suspeita de câncer de ovário são
submetidas a uma laparoscopia (s-LPS) para avaliar a disseminação da doença, com
cálculo do índice peritoneal (IP) de acordo com as regras estabelecidas por Fagotti et al.
em 2006 [28] e posteriormente revisada e atualizada [29]. Mulheres com IP ≥10 não são
consideradas adequadas para cirurgia agressiva primária e a quimioterapia neoadjuvante
é indicada. Além disso, mesmo no caso de PI <10, as pacientes não são submetidas a
citorredução primária em caso de carcinomatose disseminada no nível do intestino
delgado e retração maciça do mesentério.
No presente estudo, foram incluídas apenas mulheres com um novo diagnóstico
histologicamente confirmado de câncer de ovário avançado (FIGO estágio IIIC - IV).
Pacientes que fizeram quimioterapia neoadjuvante prévia, aquelas com tumores
síncronos e aquelas com tumores ovarianos secundários foram excluídas.
Nossos resultados de interesse foram: (1) correlacionar o nível do estado nutricional
com a probabilidade de ausência de tumor residual no final da cirurgia primária e (2)
correlacionar o nível do estado nutricional com o risco de complicações, entre as
mulheres submetidas a esforço citorredutor primário. O AF foi utilizado como uma
medida objetiva e confiável do estado nutricional das pacientes. Para investigar a
associação entre estado nutricional e a probabilidade de citorredução ideal, todas as
mulheres incluídas foram consideradas, independentemente de serem submetidas a
citorredução primária ou apenas s-LPS. Nenhum tumor residual foi definido como
tumor residual = 0 cm no final da cirurgia primária; tumor residual subótimo foi
definido como nenhuma tentativa de citorredução primária inicial (devido à presença de
doença no abdome considerada irressecável) ou qualquer tumor macroscopicamente
residual no final da cirurgia. Para investigar a relação entre o estado nutricional e o risco
de complicações pós-operatórias, foram consideradas apenas as pacientes submetidas ao
esforço citorredutor primário. As complicações foram classificadas de acordo com o
sistema de classificação de Eventos Secundários Cirúrgicos do Memorial Sloan
Kettering Cancer Center (MSKCC) [30].
3. Resultados
Um total de 70 pacientes com diagnóstico primário de câncer de ovário avançado
preencheram os critérios de inclusão e foram incluídas no estudo. As características das
pacientes incluídas são mostradas na Tabela 1. A idade média foi inferior a 60 anos e a
histologia prevalente foi do subtipo seroso (60/70, 85,7%). A mediana do PhA foi de
5,1 em toda a população do estudo.
Um total de 48 pacientes (68,6% de toda a população e 92,3% das 52 pacientes
submetidas à cirurgia inicial) não apresentavam doença residual (definida como tumor
residual = 0 cm) ao final da cirurgia primária. As 4 pacientes com doença residual> 0cm
após citorredução inicial apresentaram em 3 casos múltiplos nódulos <0,5 mm no nível
do intestino delgado e, em um caso, nódulo de 1 cm no nível do hilo hepático (e
nenhuma outra doença) . A tabela 2 mostra os fatores associados à doença residual. A
análise univariada mostrou que a idade avançada, maior escore de Fagotti (PI), menor
AF pré-operatório, menor albumina pré-operatória e menor força de preensão manual
estiveram significativamente relacionados ao risco de doença residual após a operação
(seja laparoscopia diagnóstica ou citorredução primária). Após análise multivariável
com correção para possíveis fatores de confusão, apenas o escore de Fagotti e o valor
pré-operatório da AF permaneceram independentemente associados ao tumor residual.
Para investigar ainda mais se a AF está associada à redução citorredutora ideal também
no grupo específico de pacientes com carga tumoral relativamente baixa e idade
homogênea, realizamos uma subanálise em pacientes com escore de Fagotti <8 e idade
<75 anos. As 4 pacientes com TR> 0 apresentaram mediana de AF = 4,1 (3,6-5,1) vs.
5,3 (3,9-6,8) nas 33 pacientes com tumor residual ideal (p = 0,01).
Para investigar o possível impacto do estado nutricional no risco de complicações no
momento da citorredução primária, consideramos apenas as 52 pacientes (74,3% da
população do estudo) que foram considerados (após laparoscopia diagnóstica inicial)
adequados para cirurgia inicial e que receberam uma laparotomia xifo-pubiana da linha
média com a intenção de esforço citorredutor máximo. Vinte e quatro (46,2%) pacientes
apresentaram um total de 36 complicações. As características deste grupo de pacientes
são apresentadas na Tabela 3. Uma paciente morreu 34 dias após a cirurgia devido a
perfuração intestinal tardia (10 dias após a cirurgia) e sepse. Foram registradas quatro
complicações intra-operatórias: 2 lesões vasculares durante a linfadenectomia lombo-
aórtica para nódulos volumosos aderentes firmemente aos vasos (1 da veia cava e outro
da veia renal, ambos suturados no intra-operatório sem consequências), um lesão da
bexiga de 0,5cm durante a peritonectomia pélvica anterior para carcinomatose pré-
vesical maciça (que foi tratada por sutura de dupla camada e cateter de permanência por
7 dias sem sequelas) e 1 lesão pericárdica durante a peritonectomia diafragmática (a
lesão foi deixada sem sutura). Foram registradas 26 complicações pós-operatórias. Dez
complicações foram classificadas como grau 1, de acordo com a classificação de
complicações do MSKCC e 16 foram classificadas como grau>2. As 16 complicações
>grau 2 foram: 3 casos de anemia grave com necessidade de transfusão, 1 embolia
pulmonar, 1 vazamento anastomótico, 6 coleções de fluido abdominal que exigiram
drenagem pelo radiologista intervencionista, 2 infecções de feridas que exigiram
readmissão, 2 sepse, 1 hidronefrose e estenose ureteral exigindo stent.
A tabela 4 mostra os fatores associados ao desenvolvimento de complicações em
pacientes submetidos à citorredução primária. Na análise univariada, um maior escore
de Fagotti, um escore de complexidade cirúrgica (SCS)> 7, uma menor AF e um menor
nível plasmático de albumina estiveram significativamente relacionados ao risco de
complicações. Após análise multivariável, apenas o escore de Fagotti e a AF
permaneceram independentemente associados ao desenvolvimento de complicações. A
análise de sensibilidade comparando os 16 casos de complicações> grau 2 com o
restante dos pacientes mostrou que a AF estava significativamente associada também ao
risco de complicações> 2 (4,9, intervalo 4,3-5,9, vs. 5,3, intervalo 4,5-7,5 ,
respectivamente; p = 0,03). Novamente, para investigar se a AF está associada ao risco
de complicações também em um grupo restrito de pacientes com baixa carga tumoral,
complexidade cirúrgica relativamente baixa e valor normal de albumina, realizamos
uma subanálise em indivíduos com escore de Fagotti <8, SCS <5 e nível de albumina>
40. Os oito pacientes desse pequeno subgrupo favorável que apresentaram complicações
ainda apresentavam tendência a uma menor AF, em comparação com os 18 que não
apresentaram eventos adversos (mediana da AF = 4,9, faixa 3,6-5,8 vs. 5,4, faixa 4,5-
6,8, respectivamente). , p = 0,07). As Tabelas Suplementares 1 e 2 fornecem detalhes
das análises multivariáveis de possíveis preditores de tumor residual e complicações,
modelando como covariáveis todos os possíveis fatores de confusão conhecidos, como
histologia, classificação, doença em estágio IV, IMC, status de desempenho do ECOG e
Índice de Comorbidade de Charlson. tipo específico de complicações em pacientes com
baixa AF. Após a construção de uma curva ROC específica, um ponto de corte de 4,95
graus foi identificado como o valor limite ideal associado ao desenvolvimento de
complicações (sensibilidade 89,3%, especificidade 50%, AUC: 0,7). Um total de 12
complicações foram observadas em pacientes com AF <4,95 graus: um derrame pleural
com resolução espontânea, 2 infecções de feridas, 1 vazamento anastomótico, 2 sepses,
2 infecções de feridas, 3 coletas de fluido abdominal que requerem drenagem e 1
infecção do trato urinário .
4. Discussão
O presente estudo mostra que a PHA derivada da BIA é um preditor independente de
citorredução ideal e complicações pós-operatórias entre pacientes com diagnóstico
primário de câncer de ovário avançado.
Os distúrbios nutricionais e os fatores alimentares têm recebido muita atenção no campo
das neoplasias ginecológicas na última década [31–33]. A ESPEN define a desnutrição
relacionada à doença como uma condição resultante da ativação da inflamação
sistêmica por uma doença subjacente como o câncer [34]. A resposta inflamatória causa
anorexia e ruptura do tecido que, por sua vez, pode resultar em perda significativa de
peso corporal, alterações na composição corporal e diminuição da função física [34].
Além disso, como as neoplasias epiteliais ovarianas malignas geralmente são
descobertas quando uma ampla disseminação intra-abdominal já ocorreu, o
envolvimento do aparelho gastro-entérico intra-abdominal é muito comum. Os sintomas
iniciais do câncer de ovário avançado são vagos e incluem dispepsia, náusea e falta de
apetite. Como consequência, é comum um atraso no diagnóstico correto. No período
atual, as mulheres afetadas diminuem inadvertidamente a frequência e a quantidade de
suas refeições, com uma consequente redução na ingestão calórica global diária [35].
Todos esses fatores contribuem para o comprometimento do estado nutricional,
composição corporal e saúde das membranas celulares. Pacientes frágeis são mais
vulneráveis a estressores físicos; portanto, não surpreende que eles desenvolvam mais
facilmente complicações pós-cirúrgicas e que a citorredução ideal seja menos comum
nessa população. Um baixo valor de PhA é o marcador de uma depleção de massa
muscular e, em geral, de recursos. Isso pode reduzir a resposta imune ao câncer (com a
consequência de uma doença mais agressiva ou infiltrativa) e, ao mesmo tempo, pode
causar influência nos parâmetros intra-operatórios, recuperação pós-operatória e, ao
mesmo tempo, aumentar as dificuldades na dissecção cirúrgica. É importante notar que
oito das doze complicações entre pacientes com AF <4,95 graus estavam relacionadas a
infecções ou má cicatrização da anastomose intestinal.
Em 2007, Aletti et al. demonstraram que baixos níveis de albumina e altos escores de
ASA estão independentemente ligados a uma morbidade pós-cirúrgica
significativamente mais alta e que o esforço cirúrgico primário para obter nenhum
tumor residual deve ser equilibrado com o nível nutricional e o status geral total dos
pacientes, de maneira individualizada [ 7] Mais recentemente, outros autores tentaram
determinar o papel dos marcadores séricos inflamatórios e nutricionais na morbidade e
sobrevida perioperatória no câncer de ovário: em uma série retrospectiva em 48
pacientes, os níveis pré-operatórios de proteína C reativa, albumina e interleucina-6
foram significativamente associados a menor sobrevida, alta não domiciliar e maior
tempo de internação [16]. Embora interessantes, esses estudos são limitados por sua
natureza retrospectiva e, ainda mais importante, avaliaram fatores que estão
indiretamente relacionados ao nível de nutrição dos pacientes reais. Evidentemente, a
identificação de mulheres frágeis desempenha um papel importante na adaptação eficaz
do tratamento e na seleção de pacientes que podem se beneficiar mais de uma
abordagem inicial menos agressiva. No entanto, dado que a fragilidade nem sempre é
auto-evidente, a identificação de preditores confiáveis do estado nutricional dos
pacientes reais é crucial. A PhA demonstrou ser uma ferramenta confiável para estimar
a função da membrana celular e a composição corporal no contexto da avaliação
nutricional de um paciente [24]. Pode variar ligeiramente entre os pacientes de acordo
com o sexo e a idade, sendo menor no sexo feminino e em pacientes mais velhos [36].
Entretanto, nossa coorte de pacientes do sexo feminino apresentou baixa incidência de
idosos acima de 75 anos. É importante ressaltar que a medição da AF não possui
virtualmente variabilidade intra ou interobservadores, pode ser realizada facilmente à
beira do leito, levando de 3 a 4 minutos e não requer treinamento específico.
Nos últimos anos, valores mais baixos de AF foram associados a pior prognóstico em
várias doenças neoplásicas [37–39]; no entanto, a literatura sobre esse parâmetro no
contexto do câncer de ovário ainda está ausente. Nossos resultados destacam
consistentemente o papel do ângulo de fase como um preditor independente de
complicações e citorredução ideal em uma população de pacientes com câncer de ovário
avançado recentemente diagnosticado. É lógico supor que uma doença mais avançada
possa estar relacionada tanto à menor capacidade de erradicar completamente a doença
na cirurgia inicial quanto a um menor estado nutricional. Por outro lado, ao considerar
apenas mulheres com escore de Fagotti <10 e consideradas elegíveis para citorredução
primária ideal, era de se esperar que pacientes com pior estado nutricional pré-
operatório (avaliado por impedância bioelétrica) desenvolvessem mais facilmente
complicações pós-cirúrgicas .
Entre as possíveis limitações do presente estudo, reconhecemos que o curto
acompanhamento impede a análise de dados de sobrevida a longo prazo. Outra crítica
possível pode ser levantada em relação ao baixo número de pacientes incluídas; no
entanto, a maioria dos estudos que lidam com o estado nutricional de pacientes com
câncer de ovário tem uma população de estudo ainda mais limitada. Reconhecemos
também a ausência de marcadores séricos importantes, como pré-albumina e
transferrina (também útil na avaliação nutricional pré-operatória dos pacientes): estudos
futuros devem incluir uma análise multivariável incorporando esses parâmetros junto
com o AF, a fim de esclarecer melhor quais fatores estão independentemente associados
a complicações e a um tumor residual ideal no momento da cirurgia citorredutora
primária para câncer de ovário avançado. Finalmente, a exclusão de pacientes
submetidos a cirurgia de urgência pode ter influenciado (e provavelmente
superestimado) a avaliação nutricional de toda a nossa coorte de pacientes. De fato, é
provável que uma proporção de pacientes com desnutrição não tenha sido incluída nesta
análise: nesses indivíduos, esperaríamos uma maior incidência de complicações e
depuração subótima, portanto, estudos adicionais tentarão focar em uma população não
selecionada de pacientes, a fim de identificar valores de corte claros da AF, para
incorporar esse parâmetro em futuros processos de tomada de decisão.
Por outro lado, nosso estudo possui vários pontos fortes: os rígidos critérios de seleção
nos permitiram fornecer resultados consistentes e reproduzíveis. O fato de uma baixa
AF estar associada não apenas a complicações gerais, mas também a complicações
graves (>grau 2), reforça nossos resultados. A literatura é desprovida de informações
sobre a aplicação da impedância bioelétrica ao câncer de ovário avançado. À luz de
nossos resultados, acreditamos que, dada a associação significativa e independente entre
as medidas de AF e os resultados perioperatórios, e como esse parâmetro pode ser
obtido de forma fácil e barata no leito do paciente, ele deve ser levado em consideração
na avaliação pré-operatória de pacientes com câncer de ovário, desde que mais séries
em populações maiores e independentes confirmem nossos achados. Após a publicação
dos dois grandes estudos randomizados que mostraram que o uso da quimioterapia
neoadjuvante não tem efeitos prejudiciais na sobrevida dos pacientes [9,10], torna-se
cada vez mais importante selecionar com cuidado os pacientes que podem (e não
podem) ser elegíveis para citorredução agressiva primária e direcionar o tratamento de
acordo com a disseminação da doença [40]. A implementação de parâmetros
nutricionais desempenhará um papel fundamental no futuro e provavelmente ajudará na
melhor adequação das estratégias de tratamento e no equilíbrio das vantagens e do risco
de esforços cirúrgicos iniciais. Além disso, seria extremamente interessante investigar
se a correção pré-operatória (quando possível) da desnutrição poderia melhorar as taxas
de redução ideal da citorredução e reduzir o risco de complicações graves.
Nesse sentido, em uma coorte de pacientes cirúrgicos tratados para câncer colorretal de
acordo com o programa ERAS (Enhanced Recovery After Surgery), nosso grupo
demonstrou recentemente que um suporte nutricional iniciado a partir do período de
pré-admissão (2 a 3 semanas antes da cirurgia) é capaz melhorar os resultados clínicos e
de custo-efetividade [41]. No entanto, devemos mencionar que os pacientes deste estudo
não receberam carga de carboidratos ou imunonutrição (de acordo com o programa
ERAS [42]) antes da cirurgia.
Em conclusão, nosso estudo mostra que o AF é um preditor confiável e independente de
morbidade e resultados cirúrgicos em pacientes com câncer de ovário avançado. Novos
estudos devem se concentrar na melhor definição de possíveis valores de corte, a fim de
implementar sua avaliação na prática cirúrgica diária dos centros de câncer
ginecológico. Também é desejável que pesquisas futuras tentem avaliar possíveis
intervenções nutricionais pré e pós-operatórias para melhorar os resultados operatórios
gerais.