Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
COMPRESSIBILIDADE DE UM GRANULADO
Engenharia Farmacêutica
Júri
Julho 2017
Preâmbulo
A metodologia considerada para a resolução do problema foi suportada com um caso de estudo
cuja produção industrial apresentava o problema retratado (doravante designado por comprimido
modelo). Durante os lotes industriais realizados verificava-se a adesão de parte do material às
paredes da matriz e dos punções, levando a alterações na estrutura e na massa do comprimido e
ainda à necessidade da aplicação de forças de ejecção de valor superior ao suportado pela máquina
de compressão, originando, consequentemente, a paragem forçada da mesma com atrasos
significativos na produção e uma diminuição no rendimento de produção (onde se chegou a observar
quebras no valor de rendimento de 22%).
O projeto foi iniciado com a recolha da informação existente na documentação de cada um dos
lotes de fabrico realizados até então, o que permitiu a construção de uma matriz de dados constituída
por aproximadamente 230 variáveis. A análise dessa matriz permitiu identificar os parâmetros críticos
de processo com ímpeto no rendimento de compressão, implementando, posteriormente, e com base
nesta identificação, algumas alterações às condições de produção utilizadas industrialmente de modo
a permitir o aumento do rendimento de compressão do processo (aumentar o número de
comprimidos produzidos e reduzir o tempo de ocupação dos equipamentos necessários à produção).
O presente documento foi ainda dividido em 3 secções de trabalho com o objetivo de simplificar e
sistematizar o trabalho desenvolvido no decorrer deste processo, definidas como: (1) análise
retrospetiva de produção e identificação dos parâmetros críticos de processo, (2) otimização do
processo e, por fim, (3) estudo do problema.
Agradecimentos
Ao Prof. Doutor Manuel Francisco Pereira pela realização das análises tomográficas aos grânulos
produzidos no decorrer deste projeto.
Os meus maiores agradecimentos ao Prof. Doutor João F. Pinto, ao Dr. Mário Paulo e ao Prof. Doutor
Hermínio Diogo que me auxiliaram, orientaram e suportaram na elaboração deste projeto.
Mário Soares
“No fim tudo dá certo, e se não deu certo é porque ainda não chegou ao fim.”
Fernando Sabino
Resumo
Para a resolução deste problema de fabrico fez-se uso da regressão por mínimos quadrados
parciais de modo a identificar os parâmetros críticos de processo, utilizando os resultados oriundos
desta técnica de análise para o ajuste do valor de fluxo de ar utilizado durante a granulação e durante
a secagem. Após a otimização realizada foram produzidos três lotes de fabrico que demonstraram um
acréscimo no rendimento médio de compressão de 7%, resultando isto num aumento de 10% das
receitas geradas por cada lote de fabrico
Sticking is one of the main problems affecting the granules’ compressibility, being responsible for
causing large losses in the final production yield. The present work had as purpose the identification of
and the resolution of this manufacturing problem.
In order to solve this problem, partial least squares regression (PLS) was used to identify the
critical process parameters, using the results provided by this analysis for the adjustment of the air
flow rate used during the granulation and during the drying process. After these changes, three
manufacturing batches were produced which showed an increase in the average compression yield of
7%, resulting in an increase of revenues generated per batch produced (10%).
For the study of the manufacturing problem the main deformation mechanism acting during the
granules’ compression (using a universal testing machine) and the differences in the moisture content
were determined (based on the evaluation of the loss on drying and a tomographic analysis of the
prepared granules). Since the values for the work of compression and the tensile strength of the
tablets were constant at different compression speeds, it was concluded that the fragmentation
constitutes the main mechanism on granules’ deformation. On the other hand, the techniques used to
determine the moisture content showed significant differences in the water content present inside the
granules, being that responsible for the frequency of the problem studied.
6. ANEXOS ....................................................................................................................................................... 69
Índice de Figuras
Figura 1- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo
estatístico constituído pelas seguintes variáveis: variação média da temperatura do ar
durante a granulação, temperatura média atmosférica, fluxo médio de ar durante a
granulação e humidade atmosférica mínima durante a segunda fração. ..............................7
Figura 2- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo
estatístico constituído pelas seguintes variáveis: teor de humidade presente no fármaco
constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação, temperatura de saída do
ar durante os primeiros dez minutos de secagem (1ª fração) e número de pausas
durante a compressão. ...........................................................................................................8
Figura 3- Tendência observada para os lotes de fabrico no gráfico de Scores do modelo. ...................9
Figura 4- Rendimento de compressão previsto pelo modelo contra o rendimento de compressão
teórico (validação do modelo). .............................................................................................10
Figura 5- Gráfico dos coeficientes para a variável latente (intervalo de confiança a 95%). .................10
Figura 6- Variação nas condições de fluxo de ar utilizado durante as operações em leito fluidizado
para o lote de comprimidos produzidos com pior rendimento de compressão (#1 e
fração 1)................................................................................................................................12
Figura 7- Influência dos parâmetros críticos de processo identificados no valor de rendimento de
compressão ..........................................................................................................................13
Figura 8- Esquema das operações unitárias consideradas para a compressão de um granulado. .....18
Figura 9- Sequência esquemática de operações empregues para a produção do comprimido-
modelo. .................................................................................................................................21
Figura 10- Mecanismo de operação de uma máquina de compressão rotativa ...................................35
Figura 11- Propriedades incrementadas pela adição de estearato de magnésio à formulação dos
comprimidos. ........................................................................................................................45
Figura 12- Força de compressão aplicada aos materiais em função do deslocamento do punção
superior (amostra com valor LOD de 1,64%). ......................................................................48
Figura 13- Máquina universal de testes ................................................................................................49
Figura 14- Análise tomográfica aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as
condições dos lotes otimizados. ...........................................................................................53
Figura 15- Análise tomográfica transversal aos grânulos obtidos utilizando como referencial de
produção as condições dos lotes otimizados. ......................................................................53
Figura 16- Análise tomográfica aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com
pior rendimento de compressão (#1). ..................................................................................54
Figura 17- Análise tomográfica transversal aos grânulos produzidos utilizando como referencial o
lote com pior rendimento de compressão (#1). ....................................................................54
Figura 18- Validação do modelo para o trabalho de compressão obtido em função do teor de
humidade presente nos grânulos. ........................................................................................56
Figura 19- Validação do modelo para o trabalho de ejeção obtido em função do teor de humidade
presente nos grânulos. .........................................................................................................57
Figura 20- Termograma obtido para o fármaco lote 1. ..........................................................................58
Figura 21- Coeficientes de regressão para o modelo PLS construído utilizando como variáveis (da
esquerda para a direita) a temperatura e a entalpia de fusão, a temperatura e entalpia
de transição vítrea para a primeira rampa de arrefecimento, a temperatura e a entalpia
de transição vítrea para a segunda rampa de aquecimento e, por fim, a temperatura e a
entalpia de transição vítrea para a segunda rampa de arrefecimento. ................................60
Índice de Tabelas
-10
Å Ångström (1Å=10 m)
ACQ Atributo Crítico de Qualidade
AIM Autorização Introdução no Mercado
API Substância Ativa
CDV Calorimetria Diferencial de Varrimento
col Colaboradores
cph Comprimidos por Hora (Velocidade de Compressão)
CQ Controlo da Qualidade
FT Força de Tensão
HPC Hidroxipropilcelulose
IPC Controlo em Processo
KF Karl-Fischer
kg Kilograma
LOD Perda por Secagem
mg Miligrama
N.A. Não Aplicável
PCA Análise dos Componentes Principais
PCP Parâmetro Crítico de Processo
PLS-R Regressão dos Mínimos Quadrados Parciais
RMSEP Erro de Previsão
TC Tomografia computorizada
VL Variável (-eis) latente (-s)
ANÁLISE DOCUMENTAL 1. ANÁLISE RETROSPETIVA DE
PRODUÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DOS PARÂMETROS CRÍTICOS DO
PROCESSO
1. ANÁLISE RETROSPETIVA DE
PRODUÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DOS
Página 1
1.1. Enquadramento Teórico
A análise multivariada tem a sua génese teórica nos trabalhos desenvolvidos por Galton e
Pearson no final do século XIX, altura na qual estudavam a possibilidade da aplicação de um
coeficiente numérico para correlacionar as características parentais de uma dada espécie de ervilhas
e a descendência gerada por estas. Até meados do século XX a análise multivariada era utilizada
substancialmente para o estudo de duas ou três variáveis como resultado da complexidade do cálculo
matemático inerente ao sistema de mais variáveis. Contudo, o grande crescimento na utilização das
ferramentas de análise multivariada foi obtida como resultado dos trabalhos desenvolvidos por outros
investigadores, dos quais se destacaram Hotelling, Thurstone ou Spearman que aliados ao
desenvolvimento dos meios computorizados, que permitiriam a realização destes cálculos a
velocidades elevadas (mesmo com um elevado número de variáveis em estudo) possibilitaram o
alargamento da utilização deste tipo de análise para níveis que não seriam possíveis sem a utilização
dos referidos meios. Paralelamente, o desenvolvimento de equipamentos de monitorização mais
sofisticadas e que tem permitido realizar a recolha de diversas variáveis simultaneamente funcionou
como (mais um) “driving force” à utilização das ferramentas de análise multivariada, sendo
atualmente um tema de extrema utilidade nas áreas da engenharia, química, biologia, arqueologia,
1–4
psicologia, economia, entre muitos outras.
A análise dos resultados recorrendo à Análise dos Componentes é um dos métodos mais
utilizados na análise multivariada de um conjunto de dados, cujo desenvolvido remonta a 1901. Este
tipo de análise permite sistematizar mais eficientemente a informação existente como resultado de
uma ação simultânea de redução da complexidade e da dimensionalidade dos dados, que será
sempre realizada com o objetivo de contabilizar o máximo da variância existente no conjunto de
dados. Este objetivo irá ser conseguido pela combinação linear de um conjunto de variáveis originais,
que poderão estar correlacionadas, num conjunto em menor número de novas variáveis, os
designados “Componentes Principais”, que são linearmente independentes entre si e que agrupam a
1,6
informação presente nas variáveis originais.
Os componentes principais são obtidos com base na variância que é contabilizada do conjunto
de dados em estudo, sendo que o primeiro componente principal constitui a combinação linear que
Página 2
descreve a maior variância dos dados e que poderá ser utilizado para fornecer um breve sumário das
variáveis originais. Adicionalmente, os seguintes componentes principais irão permitir descrever por
ordem decrescente a variância remanescente dos dados e são caracterizados por serem ortogonais
2,5
entre si.
A regressão pelo método dos mínimos quadrados parciais (em inglês Partial Least Square
Regression ou abreviadamente PLS-R) é uma técnica desenvolvida por Herman Wold. Esta
ferramenta estatística é empregue com o objetivo de prever um conjunto de variáveis (uma ou mais
variáveis) a partir de um segundo conjunto de variáveis que poderão estar correlacionadas entre si e
7–12
contendo diferentes graus de importância para a previsão da (s) variável (eis) pretendida (s).
A regressão PLS baseia-se no pressuposto de que existe uma estrutura comum que permite
descrever as duas matrizes de variáveis X e Y e que esta estrutura pode ser resumida através da
composição de um número de variáveis muito inferior às originalmente existentes na matriz de dados,
utilizando estas variáveis criadas para a previsão da matriz Y. Cada uma destas variáveis, as
designadas variáveis latentes (VL), são construídas através da aplicação de combinações lineares às
variáveis originais de tal modo a que a covariância entre as variáveis extraídas seja maximizada e
9–11
construídas de modo a prever com melhor correlação os dados presentes nas variáveis a prever.
No modelo de regressão PLS, quer a matriz X quer a matriz Y são decompostas na em variáveis
latentes. O número de variáveis latentes a utilizar na construção do modelo é um parâmetro crucial
para a qualidade da previsão gerada e deve ser escolhido com base numa ponderação entre a
informação explicada por cada uma das variáveis latentes (maior número de variáveis latentes irá
levar a uma maior variação nos dados explicada pelo modelo) e a adição de ruído ao modelo criado
10
(adição de um número excessivo de variáveis latentes).
(eq. 1)
(eq. 2)
Sendo T e U definidos como os Scores para as estimativas X e Y respetivamente, P e Q os
Loadings das matrizes X e Y respetivamente e, por fim, E e F os resíduos da série de dados X e Y, ou
seja, a quantidade não explicada pelo modelo.
O modelo deverá ser construído de modo a maximizar a covariância encontrada entre os scores
de X e Y, e que poderão ser relacionados através da definição dos coeficientes de regressão (B) que
correspondem a uma matriz diagonal que agrupa os coeficientes de regressão linear para a previsão
7,10,12
dos scores de Y partindo dos scores de X.
(eq.3)
Por fim, a matriz Y pode ser calculada através da substituição da equação 3 na equação 2, a qual
irá tomar a seguintes estrutura e que permitirá realizar a previsão de novas amostras.
(eq.4)
Página 3
1.2. Materiais e Métodos
1.2.1. Análise Retrospetiva de Produção
A recolha de informação a utilizar para a análise estatística do processo foi realizada com base
na informação presente nas instruções de fabrico dos lotes anteriormente produzidos do comprimido
que apresentava o problema de sticking (designado de comprimido modelo), na carta de controlo da
compressão, nos relatórios detalhados dos equipamentos de produção, nas condições atmosféricas
do local, nos certificados de análise de cada uma das matérias-primas utilizadas e nos registos do
armazém.
Página 4
Nesta etapa apesar de muitas das variáveis recolhidas serem de transcrição direta dos dados
existentes na bibliografia consultada (não necessitando assim a aplicação de métodos para a sua
modificação, e.g. tempo de mistura, temperatura de ar ou valor dos testes IPC), outras variáveis
sofreram alterações e foram contabilizadas com valores distintos do descrito (e.g. duração de
compressão, fluxos de ar utilizado). Por exemplo o fluxo de ar registado para as operações de
mistura, granulação, secagem ou arrefecimento diz apenas respeito ao fluxo de ar que a receita do
equipamento define como Set-Point. Contudo, e devido à capacidade que os operadores possuem
em alterar o fluxo de ar em qualquer instante de operação (para outro valor no interior da gama de
valores validados), o fluxo registado poderá não ser coincidente com o fluxo real e utilizado durante
esta operação, surgindo assim a necessidade de contabilizar o fluxo médio de ar à entrada do
equipamento como um valor díspar do encontrado na bibliografia referida, o que permitiu também
diferenciar as condições de processo utilizadas em cada lote de fabrico em análise. Adicionalmente
foram ainda consideradas algumas variáveis complementares cuja função foi a de maximizar a
informação recolhida do processo cobrindo muitas vezes variáveis que individualmente não forneciam
informação conclusiva, ou que podiam ainda possuir objetivo mais informativo. Por exemplo foram
determinadas as condições de temperatura e humidade do ar atmosférico, de modo a contabilizar
possíveis avarias no equipamento de tratamento do ar (equipamento precedente à entrada do ar no
leito fluidizado) ou foi também determinado o tempo que decorreu entre a chegada das matérias-
primas às instalações e a sua utilização no processo industrial de modo a avaliar uma possível
alteração físico-química nessa matéria e que poderia ser responsável pela heterogeneidade nos
valores de rendimentos verificados.
Com base no registo destas variáveis, foi construída uma matriz de dados contendo 230
variáveis para os 8 lotes produzidos até à data. É ainda importante referir que devido ao processo de
produção ser realizado em dois momentos distintos (ver capítulo 2.2.1-Produção dos Comprimidos),
foram contabilizadas variáveis para a primeira fração de produção (primeiro momento de produção),
para a segunda fração de produção e o valor médio para ambas as frações de produção.
Tabela 2- Excerto da matriz de dados obtida com a informação dos parâmetros de processo [Ver anexo I].
Fluxo médio de ar
Tempo de Armazenamento LOD Secagem Rendimento de
Lote
de Lactose (dia)
secagem (valor Compressão (%)
Fração 1 (%)
médio, m3/h)
#1 24 1,53 2691 78,55
#2 30 1,54 3166 84,58
#3 112 1,99 2805 88,81
#4 35 1,99 2595 93,39
#5 69 1,99 2647 96,72
#6 56 1,84 2748 97,00
#7 62 1,97 2888 97,29
#8 28 1,65 3525 98,12
Página 5
1.2.2. Análise Estatística dos Dados
Para a análise estatística dos dados recolhidos foi utilizado o programa SIMCA (versão 14.1,
Sartorius Stedim Biotech- disponível em http://umetrics.com/products/simca), utilizando como
ferramenta de regressão o método dos mínimos quadrados parciais, definindo nesta fase o
rendimento de compressão como a variável dependente e a prever com base nas restantes variáveis
dependentes.
Para esta análise foi utilizado o rendimento de compressão como variável dependente, ao invés
do rendimento final, de modo a focar a análise no problema em causa, evitando comparar lotes em
que um mau rendimento de mistura pudesse prejudicar o rendimento final, e levar portanto a uma
falsa análise dos valores.
Durante a construção de cada modelo foram removidos do conjunto de dados em análise, dois
lotes de fabrico de modo a poder utiliza-los para a validação dos modelos construídos. A escolha dos
lotes de fabrico para esta validação foi realizada de modo semi-aleatório, na qual foi postulado que se
iria remover aleatoriamente um lote de fabrico com valor de rendimento mais baixo (no caso prático o
lote de fabrico #2, podendo também ser removido o lote #3) e um outro lote com rendimento mais
elevado (no estudo realizado o lote removido foi o #7, sendo as restantes possibilidades de remoção
14
os lotes #5 ou o #6).
Página 6
1.3. Resultados e Discussão
1.3.1. Exemplo de Modelos Estatísticos Multivariados Construídos para a
Previsão do Rendimento de Compressão
Como referido anteriormente, foram obtidos vários modelos estatísticos caracterizados por
apresentarem como características diferenciadoras as variáveis constituintes do mesmo. De seguida
são apresentados dois modelos estatísticos exemplares dos diversos modelos construídos (com
capacidade de previsão dos lotes de validação inferior ao modelo final obtido).
Figura 1- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo estatístico constituído pelas
seguintes variáveis: variação média da temperatura do ar durante a granulação, temperatura média atmosférica, fluxo
médio de ar durante a granulação e humidade atmosférica mínima durante a segunda fração (a vermelho encontram-se
representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).
Página 7
O segundo modelo apresentado é constituído pelas seguintes variáveis: teor de humidade
presente no fármaco constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação (valor médio de
ambas as frações de produção), temperatura de saída do ar durante os primeiros dez minutos de
secagem (1ª fração) e número de pausas durante a compressão.
Figura 2- Capacidade de previsão dos dois lotes utilizados para a validação para o modelo estatístico constituído pelas
seguintes variáveis: teor de humidade presente no fármaco constituinte do comprimido, fluxo médio do ar de granulação,
temperatura de saída do ar durante os primeiros dez minutos de secagem (1ª fração) e número de pausas durante a
compressão (a vermelho encontram-se representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).
O modelo com melhor capacidade preditiva dos lotes de validação (modelo final) foi construído
com recurso a apenas uma variável latente que conseguiria descrever 99% da variância existente na
variável de rendimento de compressão e prever 98% da variância verificada no valor da mesma
variável. O modelo construído utiliza como variáveis dependentes o teor de humidade presente
originalmente no fármaco modelo (abreviadamente API na equação 5), o fluxo médio de ar utilizado
durante a granulação (valor médio das frações de produção, FA), a variação na temperatura do ar
durante a secagem da primeira fração (ΔT) e o número de pausas durante a compressão (NC).
(eq. 5)
Página 8
Posteriormente foi analisada a relação entre os lotes de fabrico de acordo com a projeção da
variável latente. A partir da análise do gráfico dos Scores (vide Figura 3) observa-se um alinhamento
dos lotes de fabrico possuindo um valor crescente de rendimento de compressão de acordo com o
aumento no valor da variável latente, verificando-se que para lotes com rendimento de compressão
semelhante, o valor numérico da variável latente é também semelhante.
Figura 3- Tendência observada para os lotes de fabrico no gráfico de Scores do modelo (os lotes encontram-se coloridos de
acordo com o rendimento de compressão, sendo os lotes assinalados a vermelho os que possuem maiores rendimentos de
compressão, ao invés dos azuis que representam os lotes com pior rendimento de compressão).
Com a definição da estrutura base do modelo PLS construído, foi posteriormente apurada a
capacidade de previsão do modelo para os dois lotes utilizados com o objetivo de validar o mesmo.
Como pode ser visualizado a partir da observação da Figura 4, o valor para o erro de previsão
(RMSEP) é inferior ao obtido para os modelos anteriormente apresentados (Figura 1 e Figura 2),
permitindo assim inferior que o modelo construído permite prever com bastante exatidão os valores
de rendimento de compressão dos lotes #2 e #7 (lotes de validação), uma vez que os valores de
rendimento de compressão previstos pelo modelo se apresentam a uma baixa distância da reta
traçada em que o erro de previsão gerado pelo modelo é nulo (isto é o rendimento de compressão
previsto é igual ao realmente obtido). Esta condição foi considerada necessária para podermos
utilizar o modelo construído na próxima fase do projeto com maiores garantias de sucesso daquelas
que poderiam ser dadas com a utilização de modelos em que o erro de previsão associado fosse
superior ao obtido (Figura 1 e Figura 2).
Página 9
Figura 4- Rendimento de compressão previsto pelo modelo contra o rendimento de compressão teórico (validação do modelo,
a vermelho encontram-se representados os lotes de calibração e a azul os lotes de validação).
Figura 5- Gráfico dos coeficientes para a variável latente (intervalo de confiança a 95%, no eixo horizontal as variáveis
identificadas são: número de pausas decorrentes durante a compressão dos materiais, variação da temperatura do ar durante
a secagem, fluxo de ar médio utilizado durante a granulação, e teor de humidade presente no fármaco modelo).
Página 10
Pela observação da Figura 5, que representa os coeficientes de regressão utilizados para a
construção do modelo, é possível verificar a contribuição de cada variável para a definição do valor
de rendimento de compressão, associando-se a esta representação o intervalo de confiança para
cada um dos respetivos coeficientes. É ainda importante notar que o coeficiente gerado para cada
variável é apenas considerado significante quando o intervalo de confiança se encontra num único
quadrante, isto é, não cruza o valor de coeficiente zero.
A partir desta análise foi lançada a hipótese de que os problemas de compressão verificados
industrialmente poderiam ser resultado de um misto de problemas durante as operações de
granulação e a secagem.
A existência de menores valores para o fluxo médio de ar utilizado durante a granulação reflete
uma diminuição nas diferenças entre o valor máximo e o valor mínimo no fluxo de ar utilizado, uma
3
vez que a granulação se iniciou sempre com valor constante e igual a 2500 m /h (o seu valor
gradualmente aumentado de acordo com a experiência e atitude do operador responsável a esta
etapa). Como resultado da utilização de maiores fluxos médios de ar durante a granulação, e com isto
maiores diferenças de fluxo utilizado, ocorrerá a formação de uma fração de grânulos com uma com
uma elevada granulometria. Mais ainda, a utilização de elevados valores para o fluxo de ar utilizado
durante a operação de granulação poderá diminuir o tempo de permanência das partículas com o
líquido de granulação, o que irá promover o estabelecimento de ligações mais fracas entre estas,
favorecendo deste modo o mecanismo de deformação por fragmentação (durante a compressão) e,
consequentemente, a libertação do conteúdo interior do grânulo para a região de compressão
englobando a matriz de compressão e os punções em utilização.
Página 11
Figura 6- Variação nas condições de fluxo de ar utilizado durante as operações em leito fluidizado para o lote de comprimidos
produzidos com pior rendimento de compressão (#1 e fração 1) (na secção superior do gráfico encontra-se descrito o momento
do processo em execução num dado instante: 1-2 representa o tempo de mistura, 2-3 de granulação, 3-5 de secagem, e após
o 5 o período de tempo necessário para o arrefecimento).
Mais ainda, foi apurado que um aumento na quantidade de água presente no fármaco modelo é
uma das variáveis cujas variações poderão ser responsáveis pelas diferenças encontradas no valor
de rendimento de compressão, sendo esta relação porventura justificada com base numa alteração
físico-química do fármaco.
Por fim, foi ainda verificado que o aumento do número de pausas durante a compressão poderá
influenciar a definição do rendimento de compressão, sendo que uma diminuição no número de
pausas durante esta operação irá favorecer um aumento no valor final de rendimento de compressão,
justificado pela existência da fase de arranque do equipamento que levará a perdas de material.
Página 12
Figura 7- Influência dos parâmetros críticos de processo identificados no valor de rendimento de compressão
[Na figura A encontra-se representado o fluxo médio de ar utilizado na granulação (valor médio de ambas as frações) e a
variação da temperatura do ar de secagem (na primeira fração) e na figura B o número de pausas durante a compressão e o
teor de água presente no fármaco modelo].
Página 13
1.4. Conclusões
A análise retrospetiva de informação foi realizada com base na análise e na recolha do máximo
de informação de cada um dos lotes de fabrico realizados até à data, utilizando nesta área instruções
de fabrico ou relatórios do equipamento de leito fluidizado como referenciais. Esta análise permitiu
realizar uma comparação exaustiva entre as diversas variáveis empregues em cada um dos lotes de
fabrico, as quais, na fase seguinte, foram analisados com recurso ao método de análise dos mínimos
quadrados parciais de modo a verificar quais dessas variáveis teriam significância na descrição do
valor de rendimento de compressão.
O modelo final foi construído com recurso a quatro variáveis em estudo: o fluxo médio de ar
utilizado durante a granulação, a variação da temperatura do ar durante a operação de secagem da
1ª fração de produção, o número de pausas decorrentes durante a compressão e o teor de humidade
presente no fármaco-modelo.
(eq. 5)
Página 14
2. Otimização do Processo
2. OTIMIZAÇÃO DO PROCESSO
Página 15
2.1. Enquadramento Teórico
2.1.1. Formas Farmacêuticas Sólidas: Comprimidos
A administração oral é a via mais utilizada para a administração de fármacos aos pacientes,
sendo que, das diversas formas farmacêuticas que permitem uma administração oral, a forma
farmacêutica que mais se destaca e a que apresenta um maior conjunto de vantagens, numa
ponderação fabricante-utilizador, é o ‘comprimido’, ultrapassando facilmente a utilização das
15–17
restantes formas farmacêuticas sólidas que consistem em pós, grânulos e cápsulas.
As vantagens oferecidas pelos comprimidos podem ser repartidas entre os dois principais
intervenientes no processo, os fabricantes e os consumidores, destacando-se de um modo resumido
a facilidade e segurança da utilização dos comprimidos, a estabilidade química-física dos
constituintes dos compactos, a exatidão e precisão de dose, o fácil manuseamento ou a elevada
capacidade de produção que pode ser conseguida, tornando deste modo, a produção industrial desta
forma farmacêutica mais atrativa para as empresas. Contudo os comprimidos devido à própria
estrutura compacta que lhes é característica, e por apresentarem uma baixa porosidade, podem
exibir uma baixa biodisponibilidade, especialmente importante quando os fármacos são fracamente
16,18–20
solúveis em água e/ou apresentem uma baixa absorção.
2.1.2. Compressão
Em termos gerais a compactação pode ser descrita como a aplicação de uma força mecânica às
partículas presentes no interior da matriz de compressão, a qual irá obrigar a que estas se aproximem
Página 16
entre si, ocorrendo deste modo a redução do volume ocupado pelas mesmas- densificação dos
materiais. A aproximação das partículas permite o estabelecimento de ligações entre estas, o que
possibilita a obtenção de um único corpo sólido caracterizado por possuir uma resistência ao
esmagamento dependente do tipo e do número de ligações estabelecidas entre as partículas
16,21,22
constituintes do mesmo.
Existe ainda um terceiro tipo de equipamento que pode ser utilizado na produção de comprimidos
designado de máquina de compressão hidráulica ou mecânica. Este equipamento é
fundamentalmente utilizado em investigação e desenvolvimento por permitir avaliar as propriedades
que os materiais apresentam quando sujeitos á compressão e estimar quais as alterações que
poderão ser verificadas nestas propriedades com a realização de um aumento de escala (scale-up)
16,21,24
do processo.
Página 17
A compressão direta é observada quando os fármacos e os excipientes utilizados podem ser
comprimidos diretamente, sem a existência de qualquer tratamento anterior (não considerando a
mistura dos respetivos componentes da formulação). Esta abordagem apesar de ser muito mais
simples e evitar custos de produção, nem sempre é considerada devido á ausência de
compressibilidade dos materiais, por estes apresentarem um escoamento inadequado (neste estudo
o escoamento da mistura de pós é nula, impossibilitando o enchimento das matrizes de compressão),
17,22,25
ou ainda pela possível segregação que poderá ocorrer após a mistura das partículas.
Para ultrapassar estas limitações pode ser necessário granular os materiais a comprimir, com
vista à formação de grânulos que são caracterizados por possuírem características mais favoráveis
para a compressão (melhoria nas propriedades de escamento ou minimização da segregação). A
17,22
granulação a húmido considera geralmente os seguintes passos de operação:
2.1.3. Granulação
Página 18
entre si com o estabelecimento das ligações interparticulares. Na parte final da granulação, os
16,17,26
compactos produzidos são moídos e recolhidos com a granulometria desejada.
O segundo método que pode ser empregue para a aglomeração das partículas é a granulação a
húmido e que é caracterizada por se adicionar a um conjunto de partículas, um líquido de granulação,
que será constituído por um solvente de granulação (que deverá ser não tóxico) e um agente ligante
que terá como finalidade promover a adesão das partículas quando se realizar a secagem dos
grânulos. Este método de granulação pode ser realizado nos seguintes equipamentos: misturador de
elevado ou baixo cisalhamento e no equipamento em leito fluidizado (método considerado nesta
16,26,27
dissertação).
Durante a granulação dos materiais irá ocorrer simultaneamente a secagem de parte do líquido
de granulação presente à superfície dos pós ou grânulos, como resultado da passagem de correntes
de ar aquecido. A utilização de temperaturas de entrada de ar muito elevadas produzem uma
evaporação prematura do líquido de granulação devido à redução na quantidade de líquido que
efetivamente humidifica os materiais e a um menor tempo de permanência para a formação de
ligações mais fortes entre as partículas levando, por conseguinte, à obtenção de grânulos de
16,26,27
menores dimensões e mais friáveis.
Tabela 3- Características do equipamento, das matérias-primas e das condições de processo que influenciam a performance
da granulação em leito fluidizado.
Parâmetros Variáveis
Temperatura do Ar (entrada e saída)
Humidade relativa do ar (entrada e saída)
Processo Caudal de ar de entrada
Caudal líquido de granulação
Concentração da solução aglutinante
Limpeza dos filtros do equipamento
Posição do canhão de aspersão
Equipamento
Número de canhões de aspersão
Capacidade da cuba do equipamento
Distribuição do tamanho das partículas
Matérias-Primas
Propriedades químicas dos materiais
Página 19
A produção de grânulos coesos e com elevada resistência está dependente do tipo e da
intensidade das ligações estabelecidas entre as partículas, podendo, neste âmbito, as ligações
possíveis ser classificadas em cinco diferentes categorias e que poderão coexistir para a produção
dos grânulos.
2.1.4. Secagem
Após a granulação das partículas originais é necessário realizar a secagem do teor húmido
excedentário para níveis mais reduzidos de modo a prevenir a degradação do produto e melhorar as
propriedades de escoamento dos materiais. A secagem baseia-se na evaporação do líquido presente
nos materiais devido à aplicação de calor latente de vaporização por meio de um gás não saturado
nesse líquido. Geralmente a secagem de soluções aquosas necessita de temperaturas de ar
superiores a 60ºC, sendo esta temperatura mais baixa para soluções orgânicas (que podem ser
17,24
iguais a 25ºC).
Página 20
Usualmente, na indústria farmacêutica a secagem ocorre por dois mecanismos diferentes, sendo
estes diferenciados com base no movimento das partículas durante esta operação:
A secagem em leito estático, isto é sem ocorrer o movimento das partículas, pode levar à
formação de uma grande heterogeneidade de teores de humidade nos materiais devido a
16,17,24,28
apenas uma fração do produto se encontrar exposta à fonte de aquecimento utilizada.
A secagem em leito fluidizado (método comum para a secagem dos grânulos produzidos na
granulação) apresenta como clara vantagem a possibilidade de realizar as operações de
mistura, granulação e secagem no mesmo equipamento e com a mínima intervenção humana.
Este método é especialmente eficaz devido à existência de uma maior área superficial
especifica do grânulo que se encontra exposta à fonte de calor resultando na obtenção de
condições mais uniformes de secagem e composição final do grânulo para temperaturas mais
baixas daquelas utilizadas em leito estático. Por fim, com a utilização da secagem em leito
fluidizado, e comparando com a secagem em leito estático, poderemos utilizar maiores
temperaturas de secagem devido à inexistência de zonas quentes, e que poderiam levar à
degradação dos componentes da formulação, alcançando porventura tempos de secagem mais
16,17,24,27
reduzidos, baixando os custos de fabrico associados ao processo de produção.
O processo de fabrico utilizado para a produção industrial do comprimido modelo baseia-se numa
sequência de operações mais simples e quotidianamente utilizadas na indústria farmacêutica. A
produção do comprimido modelo é contudo caracterizada por se efetuar parte do processo industrial
em sub-lotes, isto é, as operações de mistura, granulação, secagem e arrefecimento são realizadas
em dois momentos distintos de modo a originar a quantidade total do lote de fabrico (todas as
operações referidas são efetuadas no equipamento de leito fluidizado).
Página 21
2.2.1.1. Escala Industrial
Paralelamente à mistura dos materiais foi preparado o líquido de granulação a utilizar, o qual foi
constituído por água purificada, corante e amido de milho. O cozimento de amido (agente aglutinante
utilizado) foi obtido pela dissolução do amido de milho numa fração de água purificada (5L) que se
encontrava num valor de temperatura na gama de 50-55ºC, diluindo de seguida esta fração na
restante quantidade de água (45L) que por sua vez se encontrava a 98-102ºC. Finalmente o líquido
de granulação foi arrefecido até um valor no interior do intervalo 60-65ºC, altura na qual estaria em
condições de ser aspergido para o equipamento de leito fluidizado e iniciar a granulação.
Após a aglomeração dos materiais foi realizada a secagem destes. Esta operação foi mantida em
funcionamento com base na monitorização da temperatura do produto no interior do equipamento de
leito fluidizado ocorrendo a paragem do processo assim que a temperatura do produto subiu ao valor
de 32ºC. Nesse instante foi realizado o primeiro In-Process Control de modo a averiguar se seria, ou
não, possível a conclusão da etapa de secagem. O teste IPC utilizado nesta etapa consistiu numa
simples determinação da perda de massa por secagem utilizando uma balança de infravermelho
acoplado a um registador (temperatura de ensaio de 70ºC durante 10 minutos). Consoante o
resultado obtido por este controlo poderíamos considerar duas alternativas possíveis: caso o valor de
m
perda por secagem fosse inferior a 2%( /m) poderíamos dar como concluída a operação de secagem.
m
Contudo, e caso o valor obtido fosse superior ao referido 2%( /m), ter-se-ia que prolongar a operação
de secagem o tempo necessário para que este valor de perda de massa seja reduzido até ao valor
registado.
Posteriormente foi realizado um breve arrefecimento do material utilizando para tal finalidade um
3
fluxo de ar a 2500 m /h e com uma temperatura inferior à do material em processamento (15ºC).
Página 22
Tabela 4- Condições de processo durante a produção em leito fluidizado [N.A. corresponde a não aplicável devido há não
adição do líquido de granulação durante as respetivas etapas do processo]
Mistura/Pré-
Granulação Secagem Arrefecimento
Aquecimento
Fluxo de Ar (1)
3
2500 2500 3000-2500 2500
(m /h)
Temperatura
de Entrada de 44 44 50 15
Ar (ºC)
Caudal de
Aspersão N.A. 1,8 N.A. N.A.
(kg/min)
(1)- Após os primeiros 10 min de secagem é realizado um ajuste ao set-point de fluxo de ar para o valor de 2500 m 3/h.
O procedimento descrito anteriormente foi repetido com vista à produção do segundo sub-lote.
Página 23
foi contabilizado o volume de produção de cada lote (VP, 180 kg para escala industrial) e o volume
total do equipamento (VT, 670L e 17,46L para escala industrial e laboratorial, respetivamente), o que
permitiu deduzir que seria necessário introduzir uma quantidade de 4,70 kg da mistura no
equipamento laboratorial.
(eq. 6)
(eq. 7)
(eq. 8)
Página 24
2.2.2. Alterações Realizadas ao Processo de Fabrico.
Com base nos resultados apresentados pela análise multivariada realizada à matriz de dados
(Figura 5) foram implementadas algumas alterações às condições de processo utilizadas na produção
industrial do comprimido modelo.
Caso ainda se tivesse verificado a formação de alguma camada de Sticking foi sugerido ao
pessoal responsável da Lusomedicamenta/Recipharm realizar o “Shocking the Press” durante 3 ciclos
de rotação da mesa de compressão de modo a promover a remoção da quantidade de material
presente à superfície dos punções e da matriz. Esta sugestão foi tomada de modo a reduzir o número
de pausas durante a compressão e, deste modo, de modo minimizar a quantidade de material que
terá de ser rejeitada, diminuindo paralelamente o tempo total de compressão.
Após as alterações realizadas às condições de processo foram produzidos três lotes industriais
de fabrico do comprimido em estudo, não se tendo observado para estes o sticking dos grânulos.
Como consequência da inexistência de sticking foi verificado um considerável incremento no valor de
rendimento final para o valor de 98% (o rendimento de compressão passou para o valor de 99%), o
que revela uma diferença de aproximadamente 7% em relação ao valor médio de rendimento de
compressão dos lotes realizados com as condições de processo originais (produção incremental de
210 000 comprimidos) e, considerando o pior lote histórico de fabrico uma diferença no valor de
rendimento de compressão de 20% (produção de mais 600 000 comprimidos).
Página 25
Tabela 6- Variação no valor de rendimento final com a otimização de processo
Em virtude do acréscimo no valor de rendimento final conseguido para a produção dos lotes
otimizados do produto em estudo, obteve-se um incremento no número de comprimidos que poderão
ser libertados para venda, e, assim, levar a um aumento nas receitas geradas pela
Lusomedicamenta/Recipharm. Paralelamente, a inexistência do problema de Sticking permitiu a
obtenção de um dado número de comprimidos num menor tempo de compressão devido,
fundamentalmente, à inexistência de períodos de limpeza da máquina. A combinação destas
variáveis irá culminar finalmente num aumento na lucratividade e da produtividade associada á
compressão do comprimido modelo.
Por outro lado, as receitas permitem quantificar o montante resultante da comercialização dos
medicamentos finais e são fundamentais para a obtenção de lucro.
Por motivos de confidencialidade o valor de custo de fabrico e de venda para cada uma das
formas de apresentação não será apresentado.
Para a determinação do custo de fabrico e das receitas totais geradas pela produção e
distribuição dos comprimidos realizou-se, em primeiro lugar, a determinação dos parâmetros parciais
referidos, isto é, os custos de fabrico e as receitas para as formas de apresentação de 14 e 28
Página 26
comprimidos, sendo o valor total destes parâmetros obtido pelo somatório dos valores parciais
referidos. Como referido anteriormente, 50% dos comprimidos produzidos irão ser destinados à
produção de embalagens contendo 14 comprimidos e a restante porção irá destinar-se ao
embalamento na forma de 28 comprimidos.
A aferição do valor das receitas geradas foi efetuada com base no número de unidades finais
produzidas sendo, por sua vez, este número dependente da quantidade de comprimidos produzidos,
ou seja, dependente do rendimento final do processo de produção de cada lote. Após determinado o
número de embalagens produzidas para cada uma das apresentações, o valor de receitas poderá ser
obtido pela multiplicação deste número pelo preço de venda à distribuição de cada uma das formas
de apresentação.
(eq. 9)
O valor associado ao custo de fabrico foi considerado constante entre os diferentes lotes de
produção. A opção pela utilização de um valor constante para este parâmetro foi realizada tendo em
conta o balanço entre a quantidade monetária que não foi necessária empregar para o embalamento
dos comprimidos, e um maior custo associado a um maior tempo de utilização do equipamento de
compressão, considerando um lote de comprimidos com baixo rendimento de compressão.
Lotes Horas
Antigos 41,25
Modificados 37,50
Diferença 3,75
(eq. 10)
Por fim a determinação do lucro gerado por cada lote de produção foi resultado da subtração do
custo total de fabrico ao valor das receitas geradas.
Tabela 8- Análise à variação de lucro devido dos lotes anteriores e posteriores à otimização do processo (valores
apresentados relativamente ao valor médio)
Página 27
Paralelamente ao aumento na variação do lucro do processo ocorreu também um aumento na
produtividade da operação de compressão como resultado do aumento da quantidade de
comprimidos produzidos num menor tempo de operação. A produtividade permite caracterizar o
quociente entre o número total de comprimidos produzidos e o tempo total empregue na sua
produção (incluindo tempos de operação, set up, limpeza do equipamento e pausas forçadas do
processo), sendo um parâmetro fundamental na gestão de produção.
(eq. 11)
Tabela 9- Variação da produtividade alcançada com as alterações efetuadas ao processo (comparativamente ao valor médio)
2.4. Conclusões
Com base na análise multivariada realizada anteriormente (Figura 5) foram implementadas
algumas alterações às condições de processo utilizadas industrialmente. Uma das alterações
implementadas foi a de reduzir o fluxo de ar utilizado durante a granulação (para os valores de 2500 e
3
3000 m /h de acordo com o instante de processo) reiterando que seria evitada a intervenção humana
para a alteração das condições de processo.
O fluxo de ar admitido ao equipamento durante a secagem dos materiais foi outra variável
3
alterada, tendo-se ajustado o valor de fluxo de ar utilizado para o valor de 3000 m /h (aumento no
valor desta variável relativamente aos parâmetros originais).
O número de pausas não justificáveis durante a compressão foi também uma das variáveis
resultantes da análise multivariada realizada. De modo a minimizar o número de comprimidos
perdidos devido às paragens de produção, foi implementado na empresa a metodologia do Shocking
the press.
Após as alterações realizadas às condições de processo foram realizados três lotes de fabrico
sob a minha orientação, obtendo-se para estes um rendimento final de produção contante e igual a
98%, tendo-se com isto verificado um incremento no valor médio de rendimento de 7%.
Página 28
Resultado do acréscimo no valor de rendimento de produção foi obtido um aumento de 210 000
comprimidos libertados para venda, resultando isto num aumento de receitas para a empresa de
aproximadamente de aproximadamente 10% por lote (comparativamente ao valor médio dos lotes
originais). Concomitantemente ocorreu também um aumento na produtividade da operação de
compressão como consequência do aumento da quantidade de comprimidos produzidos num menor
tempo de ocupação da máquina (cerca de 4 horas).
Página 29
3. ESTUDO DO PROBLEMA
3. ESTUDO DO PROBLEMA
Página 30
3.1. Enquadramento Teórico
3.1.1. Processo de Compactação
O ciclo que permite descrever a conversão de um número de multi-partículas num único corpo
sólido, o comprimido, é designado de ciclo de compactação e engloba as fases de enchimento da
22
matriz, a compressão e a ejecção do comprimido formado:
I. Enchimento da matriz
II. Compressão
Após o enchimento da matriz é iniciada a compressão do granulado por aplicação de uma força
ao mesmo levando à sua aproximação e ao estabelecimento de ligações entre estes, permitindo
desta forma a obtenção de um único corpo sólido. A compressão decorre durante o período no qual
os punções estiverem em contacto com os rolos de compressão e pode ser dividida em três subfases
designadas genericamente como fase de espera, fase de compressão e por fim a fase de
16,21,22
relaxamento, existindo em qualquer uma das fases a aplicação de uma força ao material.
Página 31
A fase de espera é iniciada assim que a cabeça do punção superior contacta pela primeira vez
com a roda de compressão e é apenas finalizada no instante em que a totalidade da cabeça do
punção superior se encontra em contacto com a mesma roda. Durante esta fase a pressão aplicada
ao material presente na matriz irá aumentar exponencialmente até atingir o valor máximo durante a
fase seguinte, a fase de compressão, resultado da altura do punção superior atingir o valor mínimo
durante o ciclo de compactação. A fase de compressão corresponde ao período de tempo em que a
roda de compressão cobre completamente a cabeça do punção superior, sendo que durante este
período a força de compressão aplicada ao material é máxima e constante. O último subperíodo
referido é iniciado assim que a roda de compressão deixa novamente de cobrir a totalidade da
cabeça do punção superior finalizando-se apenas quando esta deixa de contactar com a roda de
compressão. Neste último subperíodo é importante referir que poderá existir, nos primeiros instantes
deste período, uma pressão sobre o material devido ao tipo de deformação elástica que os materiais
poderão apresentar. Contudo, e ultrapassando o limite elástico dos materiais, a pressão aplicada ao
compacto originado é nula uma vez que o punção já não contacta em nenhum instante com o
21,30
produto.
Quanto aos materiais, a fase de compressão pode ser cronologicamente dividida nas etapas de
rearranjo das partículas, seguido de deformações e fragmentação das partículas e por fim na etapa
de consolidação do conjunto das partículas, a qual irá permitir a obtenção de um único corpo sólido
caracterizado por possuir uma resistência ao esmagamento dependente do número e força de
ligações obtidas durante esta última etapa.
Numa primeira fase de operação ocorre a redução do volume ocupado pelas partículas devido ao
rearranjo destas em estruturas de empacotamento mais eficientes, ou seja, apresentando menores
valores de porosidade. O aumento da fricção interparticular gerada pela redução do volume dos
materiais ao longo do processo de rearranjo irá culminar numa densidade de mistura em que a
aplicação de maiores forças de compressão não irá imputar uma redução adicional de volume sem
15–17,30
que ocorra a deformação das partículas.
Com o aumento da força de compressão aplicada inicia-se uma segunda fase de redução do
volume dos materiais. Durante esta etapa, a redução de volume verificada dá-se sobretudo devido a
alterações na forma e dimensão das partículas, sendo esta redução justificada pela existência de
deformações elásticas, plásticas e viscoelásticas a atuar nas partículas e a fragmentação destas.
A deformação elástica pode ser descrita como uma densificação das partículas devido a um
pequeno movimento de um conjunto de moléculas constituintes das partículas, sendo que após a
remoção da força aplicada os materiais irão retomar ao seu estado original qualquer que seja o tempo
de aplicação da força. Contrariamente, as deformações plásticas são caracterizadas pela ocorrência
de um movimento das moléculas ao longo de determinados planos constituintes do material, sendo
que após a remoção da força de compressão os materiais não irão retomar ao seu estado original.
Este tipo de deformação é dependente do tempo de aplicação da força, sendo nesta área
fundamental detalhar o tipo de deformação de modo a evitar alguns problemas de fabrico observados
Página 32
durante a compressão (especialmente para scale-up). Porém, a grande maioria das partículas não é
considerada tendo um comportamento unicamente elástico ou plástico, mas sim uma combinação de
16,23,31,32
ambos os mecanismos de deformação, o qual permite definir o mecanismo viscoelástico.
Para forças de compressão mais elevadas e/ou em caso de utilização de partículas cuja tensão
de corte aplicada seja superior ao seu limite de rutura (material frágil) verifica-se a fragmentação das
partículas, processo onde são originadas várias frações de partículas com dimensões inferiores à
partícula original. Estas partículas originadas têm por sua vez um papel crucial na formação da
estrutura do comprimido uma vez que poderão preencher os espaços vazios entre as restantes
partículas. As partículas originadas, após a fragmentação do material, podem, por sua vez, sofrer
ainda qualquer tipo de deformação, promovendo adicionalmente uma nova redução do volume dos
16
materiais.
Devido à obtenção de partículas sucessivamente mais pequenas e com maior área para contacto
a distâncias próximas entre si irá ocorrer a formação de mais ligações entre estas.
Algumas máquinas têm ainda uma segunda roda de compressão que permitirá realizar a pré-
compressão das partículas. Esta pré-compressão pode ser fundamental para a produção de
comprimidos com qualidade, já que permite aumentar o tempo de contacto da mistura com a força
aplicada e, consequentemente, favorecer a redução do volume dos materiais viscoelásticos e ainda a
remoção do ar originalmente presente na estrutura do comprimido de um modo mais eficiente,
minimizando assim a ocorrência de laminação ou capping.
As ligações estabelecidas entre as partículas foram classificadas por Rumpf e seus col. e são
23
categorizadas fundamentalmente em cinco classes de ligações:
Pontes sólidas;
Ligação entre líquidos;
Pontes de ligação devidas a aglutinantes;
Forças eletrostáticas e intermoleculares;
Ligações Mecânicas.
A formação de pontes sólidas constitui a classe de ligações interparticulares mais forte dada a
existência de um verdadeiro contacto entre as partículas constituintes do material. Este tipo de
ligação tem como principal origem a elevada pressão exercida sobre o compacto, que poderá ser
Página 33
suficiente para levar à fusão localizada de um dos seus constituintes, especialmente se um dos
materiais na formulação do compacto tiver um ponto de fusão baixo. Neste caso, e durante a fase de
relaxamento, a redução da tensão aplicada pode originar a re-solidificação do composto, formando
assim uma estrutura de ponte entre as partículas, as quais permitem um contacto direto entre
15,16,21,22
estas.
Tabela 10- Distância de atração máxima para a formação das ligações entre as partículas.
Página 34
Figura 10- Mecanismo de operação de uma máquina de compressão rotativa
17
(Adaptado de Pharmaceutical Preformulation and Formulation).
De modo a ser considerado apto para dispensa um comprimido deverá cumprir um conjunto de
exigências, das quais são exemplos a avaliação da dureza apresentada pelos comprimidos, essencial
para garantir que o comprimido, ao longo do seu manuseamento, não se quebre, ou a avaliação do
tempo de desagregação, parâmetro fundamental para uma biodisponibilidade adequada do
33
fármaco.
Página 35
Paralelamente às avultadas perdas económicas que terão de ser contabilizadas, a rejeição de
um lote de fabrico, ou a ocorrência de problemas durante a compactação, poderá ainda ser
responsável por um decréscimo na produtividade, um aumento no tempo de produção do lote e/ou de
limpeza do equipamento (que poderá ser especialmente considerável para problemas como o
sticking) e, para alguns tipos de problemas verificados, poderá ainda acarretar um aumento na
34
frequência e nos custos de manutenção do equipamento de compressão.
Numa escala laboratorial a existência de tais problemas de fabrico poderá ser bastante reduzida
quando comparada com a produção em escala industrial, devido ao tipo de parâmetros que
categorizam a produção entre cada um dos diferentes tipos de escala. Dos parâmetros mais díspares
encontrados entre as duas escalas de produção é, por ventura a diferença no valor da velocidade de
compressão que terá uma maior influência nos atributos de qualidade dos comprimidos formados.
Porém e não apenas os parâmetros de compactação terão influência na qualidade dos comprimidos.
Outra das variáveis críticas quando se desenvolve um comprimido é a formulação que este
apresenta, sendo geralmente aceite que a quantidade de lubrificante empregue e o tipo de
deformação que cada material apresenta constituem os principais marcadores que poderão levar à
16,21,33,36–38
existência de problemas de fabrico durante a compactação.
Descoroação/Capping e Laminação
Um dos problemas que se verificam com maior frequência na compactação dos materiais é o
descrito como capping ou, descoroação. Este problema é traduzido pela fragmentação da parte
superior (o cap) da restante porção da estrutura do comprimido, podendo esta situação ser verificada
durante a ejeção (mesmo no interior da matriz de compressão), ou ainda durante o processamento
seguinte do comprimido (e.g. ciclo de aquecimento realizado durante a operação de revestimento). A
laminação, apesar de ser muitas vezes confundida com o Capping, apresenta diferenças
relativamente à sua definição e em algumas das soluções que deverão ser implementadas para
reduzir a sua frequência, mesmo tendo em conta que as causas que lhe poderão dar origem sejam
similares às descritas para o fenómeno de Capping. Relativamente à definição, a laminação pode ser
considerada a fragmentação do comprimido quando esta decorre em camadas interiores que não o
16,34–37
cap superior, podendo verificar-se a formação de duas ou mais camadas paralelas entre si.
Página 36
ligações interparticulares. Desta parte o incremento da quantidade de água à superfície dos materiais
a comprimir poderá constituir um meio para o favorecimento do comportamento de deformação
plástica entre os materiais, sendo desta forma a diminuição do tempo de secagem uma das soluções
16,30
apontadas para a eliminação do fenómeno de Capping.
Durante a ejecção e para materiais com uma forte componente elástica a parte superior do
compacto irá expandir-se, enquanto a parte inferior, e que se encontra ainda no interior da matriz de
compressão, será impedida de o realizar. Estas diferenças de comportamento levarão
consequentemente à concentração das tensões na aresta da matriz de compressão onde poderá ser
verificada a ocorrência de fratura na estrutura do comprimido caso o tipo de deformação plástica não
consiga libertar convenientemente as tensões relatadas. A taxa de libertação da tensão gerada nesta
interface poderá ser a explicação para alguns dos problemas que poderão surgir durante a
compressão dos quais são exemplos mais destacados o Capping e a laminação. A redução da
velocidade de ejecção empregue, e consequentemente a velocidade de compressão, constitui um
meio para promover uma eliminação da referida tensão mais eficientemente, impulsionando como tal
a formação de um comprimido de qualidade e que não apresente os problemas referidos de Capping
16,30
e laminação.
Sticking e Picking
O Sticking constitui um dos problemas mais graves e é definido como a adesão dos materiais, o
“Stick”, à parede interna das matrizes de compressão e/ou à superfície dos punções utilizados, sendo
consequência das forças de adesividade entre as partículas e o punção ou matriz de compressão
serem de intensidade superior às forças de coesão entre as partículas constituintes do corpo do
16,36,39
comprimido.
Uma das justificações mais apontadas para a ocorrência de Sticking é devido a uma lubrificação
inadequada do sistema equipamento-material, no que respeita à quantidade, ao tipo e à qualidade da
mistura material-lubrificante utilizado durante o período de compactação. O tempo de mistura com o
lubrificante deverá ser otimizado para que o comportamento antiaderente que o lubrificante deverá
fornecer à mistura seja mais adequado, uma vez que deverá existir uma melhor distribuição do
37,39
lubrificante à superfície das partículas.
Página 37
O sticking pode igualmente ser causado por compostos com baixo ponto de fusão, que poderão
fundir devido ao calor gerado pelo próprio equipamento. Esta substância, agora no estado líquido, irá
promover a adesão das partículas às superfícies do equipamento. Deste modo a mistura do fármaco
com compostos de maior ponto de fusão, a substituição dos compostos quando possível por
compostos similares com pontos de fusão mais elevado ou a refrigeração da máquina podem ser
16
alternativas importantes na minimização deste problema.
Também o teor de humidade no compacto poderá ser uma variável indispensável a estudar e
que poderá contribuir para a ocorrência de Sticking, podendo esta condição ser devida a uma
operação de granulação e/ou secagem inapropriada ou à existência de materiais na formulação com
caracter higroscópico. Em caso de uma operação de granulação e secagem inadequada poderemos
ter a obtenção de grânulos que se apresentem secos exteriormente e húmidos no interior. Durante a
compressão os referidos grânulos podem fragmentar-se e o teor húmido pode aderir à face dos
39,40
punções.
Página 38
alternativas que poderão ser implementadas ao sistema de modo a minorar a frequência de Sticking.
16,34,36,39
Com o aparecimento do primeiro filme de partículas à superfície dos punções, poderá verificar-se
o incremento na camada de Sticking como resultado da adesão mecânica entre as partículas
presentes na matriz de compressão e as que se encontram já presentes no punção, o que irá
provocar uma maior quantidade de material aderido ao punção e com isso levar a um possível
39
aumento dos problemas no próprio equipamento.
Para os casos mais extremos a formação de comprimidos produzidos com elevadas forças de
compressão e apresentando valores de dureza muito superiores à média durante algumas rotações
da máquina de compressão (Shocking the press) poderá ser uma medida para atenuar os problemas
de Sticking, permitindo, de certa forma, realizar a limpeza dos punções. Esta situação deverá ser
utilizada em último recurso já que a fração dos comprimidos produzidos nestas condições não
estarão dentro dos parâmetros de qualidade aceitáveis e, portanto aptos a serem
34,37
comercializados.
O Picking é semelhante ao Sticking pois a adesão dos materiais ocorre na superfície das
marcações presentes nos punções (linhas de quebra, representações da marca, códigos de
identificação). A quantidade de material que ficará retida no punção irá provocar uma alteração no
aspeto visual do comprimido na zona da marcação deste, dificultando o reconhecimento do padrão da
gravação imposta podendo mesmo, em caso de não limpeza do equipamento, a gravação não ser
representada na estrutura do comprimido produzido. De modo a reduzir a gravidade deste problema,
muitos fabricantes já produzem punções com um sistema “pre pick” que, resumidamente consiste na
produção de punções em que a zona interior das marcações se apresenta menos profunda que a
37
cota normal do comprimido.
Mottling
Página 39
Impressão Dupla
A impressão dupla é um problema cuja frequência tem decrescido ao longo dos últimos anos,
sendo este decréscimo resultado de um constante desenvolvimento das máquinas de compressão
utilizadas.
Este problema deve-se à capacidade dos punções possuem em rodar e, consequentemente, não
acompanham totalmente o comprimido formado durante a operação de compressão. Deste modo o
próprio compacto poderá apresentar algum tipo de movimento o que permitirá, sobre algumas
condições, levar à impressão de uma segunda marca, não pretendida, à superfície do
16,20,38
comprimido.
Página 40
Variação de dureza (resistência aos comprimidos) nos comprimidos produzidos
Contudo, e mesmo com uma formulação dita ideal para compactação poder-se-á obter
comprimidos com valores atípicos de dureza quando estes são produzidos em escala industrial
(mesmo que em escala laboratorial o valor de dureza apresentado pelos comprimidos produzidos
seja precisa e exata ao valor registado). Esta alteração no comportamento dos materiais ao nível da
sua consolidação é usualmente encarada como resultado da utilização de diferentes valores de
velocidade e força de compressão entre os diferentes tipos de escala de produção. Um aumento da
força de compressão aplicada irá favorecer um aumento do contacto entre as partículas, facilitando a
formação de ligações mais fortes entre estas, o que permitirá consequentemente aumentar a dureza
dos comprimidos. Este aumento na dureza dos comprimidos produzidos irá ser verificado até se
atingir o valor de empacotamento máximo, culminando numa zona de Plateau onde a dureza
permanecerá constante mesmo aumentado o valor de força de compressão. Por sua vez, a
velocidade de compressão irá ter influência no tempo de contacto da força com os materiais, o que
para deformações dependentes do tempo pode determinar o grau de estabelecimento das ligações
interparticulares mais fracas, aceitando-se que, de um modo genérico, um aumento na velocidade de
39,44
compressão irá provocar uma diminuição na dureza dos comprimidos.
Página 41
Tabela 11- Principais problemas de compressão, causas e soluções que poderão ser aplicadas.
[Continua]
Página 42
Utilização de agentes deslizantes; Aumentar a quantidade de deslizante; Otimizar o tempo
Escoamento deficiente dos materiais de mistura do deslizante com a mistura anterior; Reduzir a velocidade de compressão;
Aumentar o caudal de material alimentado à matriz.
Variação de
Diferença de pressão no material presente Utilização de vibradores nos alimentadores; Forçar mecanicamente o material para a sua
Massa
no alimentador da máquina de compressão ejecção do alimentador da máquina de compressão.
Outros problemas de fabrico (e.g., Sticking,
Referidos anteriormente
Picking)
Variação de Massa dos comprimidos obtidos Referidos anteriormente
Aumento da quantidade de agente ligante utilizado; Alteração do agente ligante por outro
Quantidade de agente ligante insuficiente
composto similar que forneça melhores resultados.
Adição à formulação de componentes que permitam fortalecer o carácter plástico do
Variação de Forte componente elástica dos materiais material e/ou que permitam fortalecer as ligações interparticulares; Utilização de
dureza granulados.
Elevada quantidade de lubrificante Diminuição da quantidade de lubrificante ou alteração deste.
Incorreta definição da força de compressão Ajustar a força de compressão.
Incorreta definição da velocidade de
Ajustar a velocidade de compressão
compressão
Página 43
3.2. Materiais e Métodos
3.2.1. Formulação-Modelo
Tabela 12- Formulação do comprimido utilizado como modelo e função de cada um dos seus componentes.
Quantidade
Componente Função Fabricante
(mg/comprimido)
Fármaco-Modelo 2 Substância Ativa
Aglutinante/Desagrega
Amido de Milho 36 Roquette
nte
Nippon Soda
Hidroxipropilcelulose 2,4 Aglutinante
Co, Ltd
DMV
Lactose mono-hidratada 79,3 Diluente
International BV
Corante 0,009 Agente Corante Sancolor
Estearato de Magnésio 0,3 Lubrificante Peter Greven
Solvente de Lusomedicame
Água Purificada -
Granulação nta
Total 120,0 N.A. N.A.
A água utilizada como solvente de granulação apesar de entrar no processo irá ser eliminada durante a operação de secagem
pelo que a sua quantidade no produto final é desprezável.
O amido de milho foi adicionado aos materiais em três momentos de fabrico distintos. Numa
primeira fase ocorreu a adição de amido de milho à bacia do equipamento de leito fluidizado com o
objetivo de funcionar como agente desintegrante dos grânulos formados e, com isto, facilitar a quebra
dos grânulos nas suas partículas originais quando postos em contacto com a água. Numa segunda
fase do processo ocorreu o aquecimento da suspensão de amido de milho em água de modo a
promover a hidrólise parcial do amido em glucose, o que resultou na produção de cozimento de
amido e que funcionará como agente aglutinante para a formação dos grânulos. Por fim, o amido de
Página 44
milho foi adicionado ao granulado já formado de modo a funcionar como agente desintegrante
externo do grânulo, funcionando, nesta fase, na quebra do comprimido nos grânulos e/ou partículas
que lhe deram origem.
Com o objetivo de originar grânulos mais coesivos entre si, devido à natureza quebradiça dos
grânulos obtidos utilizando unicamente o cozimento de amido como agente aglutinante, foi ainda
utilizado um segundo agente aglutinante desta vez em forma de pó, a hidroxipropilcelulose.
Incluído ainda no líquido de granulação, o agente corante irá conferir a cor ao comprimido, tendo
esta adição a finalidade de tornar o comprimido mais atrativo e ainda facilitar a identificação do
mesmo.
Estearato de magnésio
Figura 11- Propriedades incrementadas pela adição de estearato de magnésio à formulação dos comprimidos.
Página 45
3.2.3. Granulometria dos Grânulos
Após a determinação da frequência relativa para cada uma das diferentes granulometrias
(denominado f na equação 12) foi, por fim, determinado o tamanho médio dos grânulos a partir da
seguinte equação.
f f … f
(eq. 12)
f f … f
A determinação do valor de perda de massa por secagem dos materiais foi conseguida com
recurso à utilização de uma balança de humidade Kern MLS_D Versão 1.2.
De modo a determinar o teor de água presente na zona mais periférica e na zona interior dos
grânulos foi desenhado o seguinte procedimento experimental:
A análise tomográfica foi efetuada aos grânulos preparados em escala laboratorial de modo a
produzir uma imagem tridimensional destes, permitindo comparar as variações na estrutura e na
composição das amostras em estudo. A aquisição da imagem radiográfica foi realizada utilizando
para tal o equipamento Micro-CT Skyscan 1172 High Resolution Desk-top utilizando um cone de raios
Página 46
X sobre a amostra. A reconstrução final da imagem foi gerada com a utilização do programa NRecon
versão 1.6.10.4, e com a visualização dos resultados nos programas DataView e CTvox (integrados
no software do equipamento).
Condição de análise
Voltagem (kV) 40
Corrente (µA) 250
(1)
Fonte de energia (W) 10
Resolução do tamanho do pixel (µm) 2,35
Número de radiografia por slide 5
(1)- Valor otimizado tendo em conta a variabilidade de tamanho e composição dos grânulos em análise
Após cada ciclo de compressão o comprimido obtido foi pesado e verificada a diferença entre a
massa deste (podendo apresentar algumas diferenças devido à existência de Sticking) e a massa
originalmente colocada na matriz de compressão, apresentando-se o resultado final por perda de
massa (%).
Para a avaliação das propriedades de compressão e ejecção dos materiais foi utilizada uma
máquina universal de testes Lloyd Instruments LR50K Plus, com registo da força aplicada aos
materiais e do deslocamento do punção superior, de modo a ser possível realizar a determinação do
valor de trabalho de compressão e ejeção dos comprimidos produzidos.
Página 47
Devido à inexistência de punções com as mesmas dimensões que os utilizados industrialmente
foi utilizado um sistema de punções redondos de 8,0 mm biselados, sem gravação no punção
superior e gravadas com uma linha de quebra no punção inferior (sistema de punções disponíveis de
dimensões o mais aproximadas aos industriais). Dado à utilização de punções de tamanhos distintos,
foi também ajustada a massa de material introduzida na matriz de compressão de modo a que o
compacto produzido apresente a mesma espessura do descrito industrialmente (2,4 mm), a qual foi
possível conseguir com o enchimento da matriz com 157 mg (acréscimo de 37 mg).
Para a compressão foi avaliado o trabalho de compressão e a dureza dos comprimidos formados
de modo a caracterizar o perfil de consolidação de cada conjunto de amostras. Por sua vez, e para a
ejeção dos materiais foi estimado o trabalho de ejeção do compacto e a força necessária para
45–47
promover a rutura das ligações de adesão partícula-matriz de compressão.
20
18
16
14
Força (kN)
12
10
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8
Deslocamento do punção superior (mm)
Figura 12- Força de compressão aplicada aos materiais em função do deslocamento do punção superior (amostra com valor
LOD de 1,64%).
(eq. 13)
Página 48
Sendo F a força exercida no material em cada instante e d a distância percorrida pelo punção
superior durante a compressão do material presente no interior da matriz de compressão.
Página 49
3.3. Resultados e Discussão
3.3.1. Mecanismo de Deformação a Atuar nas Partículas Durante a
Compressão
Tabela 15- Variação dos parâmetros de compressão e consolidação em função da velocidade de compressão.
Velocidade de Compressão
Trabalho de compressão (J) Dureza (N)
(mm/min)
2 11,79 78,83
25 13,10 102,75
50 13,05 109,40
100 13,00 110,75
Página 50
que existem diferenças no comportamento dos materiais quando em compressão e que os
comprimidos, preparados a velocidades de compressão mais elevadas (e com fragmentação), terão
um maior contacto entre as partículas de menores dimensões, facilitando o estabelecimento de
ligações entre as partículas e, por fim, obter maiores valores de dureza.
Os resultados de LOD para cada uma das etapas de secagem encontram-se representados na
seguinte tabela. Adicionalmente foi ainda determinado o tamanho médio dos grânulos produzidos em
cada uma das situações.
Tabela 16- Valor de humidade presente nos grânulos produzidos utilizando como modelo as condições de processo utilizadas
no pior (#1) e no melhor lote (#9) industrialmente produzido.
Lote de referência #1 #9
Tamanho médio dos grânulos produzidos (µm) 251,12 145,25
Valor médio de LOD de secagem a 70°C durante 10 minutos (%)- 1,89 1,71
Etapa 1 de secagem
Valor médio de LOD de secagem a 110ºC durante 20 minutos (%)- 3,90 1,70
Etapa 2 de secagem
Para a primeira etapa de secagem (70ºC/10 minutos) não existem diferenças significativas no
valor de humidade encontrada, o que permitirá concluir que numa zona mais periférica da superfície
dos grânulos o teor de humidade encontrado nos mesmos é equivalente e, portanto, não deverá ser
causador do fenómeno de Sticking encontrado industrialmente.
Página 51
serem superiores aos produzidos utilizando como modelo o lote com melhor rendimento de
compressão.
Após a simulação laboratorial dos dois lotes com valores extremos de rendimento de compressão
foi efetuada uma análise tomográfica aos grânulos originados em cada uma das condições de
processo com o objetivo de verificar as diferenças na constituição interior e exterior de cada um dos
tipos de grânulos produzidos.
Página 52
Figura 14- Análise tomográfica aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as condições dos lotes
otimizados.
Figura 15- Análise tomográfica transversal aos grânulos obtidos utilizando como referencial de produção as condições dos
lotes otimizados.
Página 53
Figura 16- Análise tomográfica aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com pior rendimento de compressão
(#1).
Figura 17- Análise tomográfica transversal aos grânulos produzidos utilizando como referencial o lote com pior rendimento de
compressão (#1).
Página 54
Nas figuras representadas as regiões marcadas como pontos mais escuros representam zonas
que possuem menores densidades, enquanto as zonas marcadas como pontos mais brancos
representam regiões com maiores densidades e que poderão ser constituídas por água.
Superficialmente não são verificadas grandes diferenças entre os dois tipos de granulados
preparados laboratorialmente, indicando que, nestas regiões, os materiais são constituídos por
valores semelhantes de densidade e, possivelmente, pela mesma quantidade de água, o que irá ao
encontro dos resultados apresentados anteriormente para a perda de massa por secagem. Contudo,
e pela comparação das análises de imagem transversais dos grânulos produzidos (Figura 15 e Figura
17) são claramente observáveis algumas diferenças no conteúdo de maior densidade nas zonas mais
interiores dos grânulos, possivelmente devido à presença de diferentes teores de humidade, o que irá
novamente ao encontro do verificado com os resultados oriundos do LOD.
Como é sabido, a quantidade de água presente nos materiais em compressão poderá ser uma
das variáveis com maior importância para um adequado funcionamento desta operação, sendo
responsável pela ocorrência de alguns problemas de fabrico (dos quais é exemplo o Sticking), pela
capacidade de influenciar o mecanismo de deformação a atuar nos materiais e, em determinadas
quantidades, atuar como agente lubrificante para a formação do compacto.
Tabela 17- Parâmetros decorrentes da compressão e ejecção dos compactos fazendo variar o teor de humidade presente nos
grânulos [N.D.- Não determinado devido ao compacto quebrar durante a ejeção].
Página 55
Como antecipado, é verificada uma variação no valor de trabalho de compressão com o aumento
do teor de humidade presente nos materiais, sendo, esta variação, justificada com base no efeito de
plasticidade que a água irá impor aos materiais. Contudo, e para elevados teores de humidade
presentes nos mesmos, especialmente para os dois ensaios contendo maiores valores de humidade,
os comprimidos formados irão quebrar durante a sua ejeção (devido à muito reduzida dureza
apresentada pelos por estes). Esta quebra será resultado de um elevado afastamento verificado entre
as partículas, levando assim à ocorrência de uma redução no número e na intensidade das ligações
particulares estabelecidas à superfície das partículas (redução da eficiência de consolidação)
ocorrendo, consequentemente, um decréscimo no valor de dureza apresentada por estes, facilitando
assim a ejeção dos comprimidos. Com uma menor quantidade de água presente nos materiais, o
afastamento entre as partículas será minimizado como resultado da capacidade hidrodinâmica
acrescentada pela água e que permitirá transmitir com melhor eficácia a força de compressão ao
longo de toda a estrutura do comprimido, permitindo assim o estabelecimento de ligações mais fortes
entre as partículas constituintes do comprimido e, com isto, resultar num acréscimo no valor de
33,40
dureza apresentada pelos comprimidos.
A validação do modelo obtido com os grânulos produzidos em leito estático foi realizada com a
utilização de 2 amostras retiradas em diferentes tempos de secagem do equipamento em leito
fluidizado quando este produzira o lote industrial do comprimido modelo.
16
y = 0,0274x2 - 0,725x + 15,855
15 R² = 0,9714
Trabalho de Compressão (J)
14
13
Calibração
12 Validação
11
10
0 5 10 15
Perda por secagem (LOD,%)
Figura 18- Validação do modelo para o trabalho de compressão obtido em função do teor de humidade presente nos grânulos.
Página 56
1,2
y = -0,001x3 + 0,0328x2 - 0,3675x + 1,4943
1 R² = 0,9994
0,6
Calibração
0,4 Validação
0,2
0
0 5 10 15 20
Perda por secagem (LOD,%)
Figura 19- Validação do modelo para o trabalho de ejeção obtido em função do teor de humidade presente nos grânulos.
Outra consequência que um elevado teor de humidade presente nos materiais poderá acarretar é
o da existência de retenção das partículas à superfície dos punções, designado como Sticking. Como
pode ser verificado através da análise da Tabela 17, o incremento do teor de humidade nos materiais
irá ser responsável pelo favorecimento das ligações de adesão partícula-equipamento ocorrendo,
desta forma, um acréscimo na quantidade de partículas que irão ficar aderidas à superfície dos
punções utilizados. Devido à existência de uma quantidade variável de sticking durante a
compressão, os comprimidos produzidos irão apresentar um valor de massa final inferior ao
originalmente introduzido na máquina de compressão e apresentando, no topo superior e inferior,
uma forma que não corresponde à que deveria ser imposta pela forma dos punções, estando assim
os comprimidos, em condições industriais, não conformes para comercialização. Ainda a partir da
análise do mesmo gráfico é possível verificar que a situação de sticking apenas deixa de se verificar
para valores de LOD inferiores a 2,91%, sendo assim esta condição fundamental para garantir um
correto funcionamento durante a compressão.
Página 57
3.3.5. Alterações na Estrutura Cristalina do Fármaco-Modelo.
Esta caracterização foi realizada a todos os lotes de fármaco modelo utilizados na produção dos
comprimidos históricos e realizados após a alteração nos parâmetros de processo. Neste sentido foi
avaliada qual a temperatura e a entalpia envolvida durante a fusão de cada uma das matérias e nas
transições vítreas verificadas durante o ciclo de estudo, o que poderá anunciar diferenças na
constituição cristalina-amórfica entre os fármacos em estudo (ver termogramas em anexo III).
Para esta análise foi elaborada um segundo modelo PLS ao conjunto de dados de modo a
verificar se as diferenças encontradas nos parâmetros térmicos apresentariam alguma influência na
definição do valor de rendimento de compressão dos lotes de fabrico em que cada um dos fármacos
foi utilizado.
Página 58
Tabela 18- Variação percentual relativamente ao valor médio nos parâmetros de temperatura e entalpia de fusão e transição vítrea para os lotes de fármaco modelo utilizados na produção dos
diversos lotes do comprimido modelo [Nota: Por razões de confidencialidade não serão apresentados os valores reais de análise].
Página 59
Pela observação da Figura 21 é possível concluir que nenhum dos parâmetros térmicos
apresentados revela um intervalo de confiança estatístico que possa ser considerado significante
para descrever as variações no perfil de compressão e ejecção do comprimido modelo e, portanto,
nenhuma das variáveis irá ser responsável pela variação existente no rendimento de compressão.
Figura 21- Coeficientes de regressão para o modelo PLS construído utilizando como variáveis (da esquerda para a direita) a
temperatura e a entalpia de fusão, a temperatura e entalpia de transição vítrea para a primeira rampa de arrefecimento, a
temperatura e a entalpia de transição vítrea para a segunda rampa de aquecimento e, por fim, a temperatura e a entalpia
de transição vítrea para a segunda rampa de arrefecimento.
Página 60
3.4. Conclusões
Primeiramente foi identificado qual seria o principal mecanismo de deformação a figurar nos
grânulos quando estes se encontram sujeitos às forças de compressão. Uma vez que os parâmetros
de compactação foram aproximadamente constantes com variações na velocidade de compressão,
foi concluído que a fragmentação constitui o principal mecanismo a atuar nos materiais durante esta
etapa, dado que esta é caracterizada por ser independente de tempo de aplicação da força.
A estimativa do teor de humidade presente no interior dos grânulos foi realizada com base na
medição do valor de perda de massa por secagem dos grânulos a temperaturas elevadas, e quando
este já se apresentava superficialmente seco, comparando este valor para os grânulos produzidos
com as condições de processo do lote com pior rendimento de compressão (#1) e dos lotes
otimizados (#9, com melhor rendimento de compressão). Através desta metodologia foi verificada a
existência de um decréscimo de 2,20% de humidade nos grânulos cuja produção foi realizada
utilizando como base as condições utilizadas nos lotes de produção com rendimentos de compressão
mais elevados (que contabilizando o volume total de produção poderão resultar em diferenças de 8
litros de água entre os lotes referidos).
A existência de diferenças no teor de humidade presente no interior do grânulo foi, na fase final,
revista com recurso a uma das técnicas de análise de imagem existentes atualmente, a tomografia. A
partir desta técnica foi verificado que na estrutura mais interna do grânulo são detetadas significativas
diferenças no teor de humidade do grânulo, novamente frisando que os grânulos produzidos sobre as
condições do lote com pior rendimento apresentavam um teor interior muito mais rico em humidade.
Página 61
4. Considerações gerais
4. Considerações gerais
Página 62
A primeira etapa que foi seguida para a resolução do problema industrial em estudo consistiu
na recolha do máximo da informação dos lotes anteriormente realizados, com o objetivo de, na fase
seguinte, se realizar uma análise multivariada à informação recolhida. Obtido o modelo final foi,
então, avaliada a influência de cada uma das variáveis identificadas no valor de rendimento de
compressão. Partindo do gráfico dos coeficientes foi apurado que um aumento no rendimento de
compressão seria consequência da diminuição do fluxo médio de ar utilizado durante a granulação,
do aumento no teor de humidade presente no fármaco modelo, do decréscimo no valor da variação
da temperatura do ar durante a secagem e/ou da diminuição no número de paragens de processo
durante a compressão. Tomando como ponto de partida os resultados procedentes desta análise
foram, por fim, realizadas alterações às condições de operação empregues na produção industrial do
comprimido modelo, introduzindo estas alterações especialmente nas condições de caudal de ar nas
operações de granulação e secagem.
De modo a evitar cessar a operação de secagem com um elevado teor de humidade presente no
interior do grânulo deveria ainda ser considerada a alteração das condições utilizadas no IPC
respetivo a esta operação. Neste sentido o incremento da temperatura de secagem para o valor de
105/110ºC poderia constituir uma ideia mais realista do decorrer da secagem. Contudo esta
Página 63
modificação não foi implementada devido ao registo das condições originais nas autoridades
competentes, o que poderia levar a custos avultados para a sua modificação.
Página 64
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Página 65
1. Camacho, J. em Chemometrics in Practical Applications (ed. Varmuza, K.) 63–90 (InTech,
2012).
2. Everitt, B. & Hothorn, T. em An Introduction to Applied Multivariate Analysis with R (eds.
Gentleman, R., Hornik, K. & Parmigiani, G.) 61–105 (Springer Science, 2011).
3. Khattree, R. & Naik, D. em Multivariate Data Reduction and Discrimination with SAS Software
(eds. Khattree, R. & Naik, D.) 25–77 (SAS Institute, 2000).
4. Kourti, T. & MacGregor, J. F. Process analysis, monitoring and diagnosis, using multivariate
projection methods. Chemom. Intell. Lab. Syst. 28, 3–21 (1995).
5. Rencher, A. C. em Methods of Multivariate Analysis (ed. Rencher, A. C.) 380–408 (Wiley-
Interscience, 2012). doi:10.1080/07408170500232784
6. Tabachnick, B. G. & Fidell, L. S. em Using multivariate statistics (eds. Piper, M., Stoner, B. &
Frail, S.) 612–681 (Pearson, 2012). doi:10.1037/022267
7. Abdi, H. Partial Least Square Regression. Encyclopedia of Measurement and Statistics 741–
744 (2007). doi:10.4135/9781412952644
8. AS, C. S. PLS Regression. CAMO Software (2017). Disponível em:
http://www.camo.com/resources/pls-regression.html. (Acedido: 21 Fevereiro 2017 às 13:21)
9. Russolillo, G. Non-Metric Partial Least Squares. Eletronic J. Stat. 6, 1641–1669 (2012).
10. Wold, S., Sjöström, M. & Eriksson, L. PLS-regression: A basic tool of chemometrics. Chemom.
Intell. Lab. Syst. 58, 109–130 (2001).
11. Ferrer, A., Aguado, D., Vidal-Puig, S., Prats, J. & Zarzo, M. PLS: A versatile tool for industrial
process improvement and optimization. Appl. Stoch. Model. Bus. Ind. 24, 551–567 (2008).
12. Höskuldsson, A. PLS regression. J. Chemom. 2, 211–228 (1988).
13. Berg, R. A., Hoefsloot, H. C. J., Westerhuis, J. A., Smilde, A. K. & Werf, M. J. Centering,
scaling, and transformations: improving the biological information content of metabolomics
data. BMC Genomics 7, 142–157 (2006).
14. Kourti, T., Lepore, J., Liesum, L., Nasr, M., Chatter, S., Moore, C., Korakianiti, E., Scientific and
Regulatory Considerations for Implementing Mathematical Models in the Quality by Design
(QbD) Framework (Part 2). Pharm. Eng. 34, 38–56 (2015).
15. Prista, L., Aves, A., Morgado, R. & Lobo, J. em Tecnologia Farmacêutica (eds. Prista, L., Aves,
A., Morgado, R. & Lobo, J.) 325–477 (Gulbenkian, Fundação Calouste, 2011).
16. Marshall, K. em Teoria e Prática na Indústria Farmacêutica (eds. Lachman, L., Lieberman, H.
& Kanig, J.) 113–171 (Fundação Calouste Gulbenkian, 2001).
17. Gibson, M. em Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from
Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form (ed. Gibson, M.) 199, 367–430
(informa healthcare, 2005).
18. Varma, K. Excipients used in the Formulation of Tablets. J. Chem. 5, 143–154 (2016).
19. Wang, J., Wen, H. & Desai, D. Lubrication in tablet formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm. 75,
1–15 (2010).
20. Rajakrishna, K. Problems Associated With Tablet Manufacturing. Pharmaceutical Information
(2011). Disponível em: http://www.pharmainfo.net/rajapicta1023/blog/problems-associated-
Página 66
tablet-manufacturing. (Acedido: 8 Fevereiro 2017 às 18:20)
21. Hoag, S., Dave, V. & Moolchandani, V. em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (eds.
Augsburger, L. & Hoag, S.) 555–630 (informa healthcare, 2008).
22. Alderborn, G. em Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (ed. Aulton, M. E.)
397–441 (Churchill Livingstone, 2002).
23. Fuhrer, C. em Pharmaceutical Powder Compaction Technology (eds. Alderborn, G. & Nystrom,
C.) 1–54 (Marcel Dekker, Inc., 1996).
24. Aulton, M. em Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (ed. Aulton, M.) 379–397
(Churchill Livingstone, 2002).
25. Armstrong, N. A. Tablet Manufacture by Direct Compression. Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology 3673–3684 (2007).
26. Summers, M. & Aulton, M. em Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (ed.
Aulton, M.) 364–378 (Churchill Livingstone, 2002).
27. Petrovick, G., Petrovick, P. & Linck, V. Granulação e revestimento em leito fluidizado. Cad.
Farmácia 22, 107–118 (2006).
28. Armstrong, N. A. Tablet Manufacture. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 3653–3672
(2007).
29. Rudnic, E. & Schwartz, J. em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (ed. Troy, D.)
889–928 (Lippincott Williams & Wilkins, 2006). doi:10.1016/S0165-6147(96)90065-6
30. Bogda, M. Tablet Compression: Machine Theory, Design, and Process Troubleshooting.
Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 3611–3630 (2007).
31. Lum, S. Viscoelastic analysis of particle-particle deformation in pharmaceutical powder
compaction. 1–29 (PhD Thesis, 1999). Disponível em:
https://tspace.library.utoronto.ca/handle/1807/13441. (Acedido: 23 Fevereiro 2017 às 11:10)
32. Zhou, D. & Qiu, Y. Understanding material properties in pharmaceutical product development
and manufacturing: powder flow and mechanical properties. J. Valid. Technol. 65–77 (Spring,
2010).
33. Nokhodchi, A., Rubinstein, M. H., Larhrib, H. & Guyot, J. C. The effect of moisture on the
properties of ibuprofen tablets. Int. J. Pharm. 118, 191–197 (1995).
34. Tousey, M. D. The 3 Most Common Defects - Capping, Lamination, Sticking & Picking.
Techceuticals 2–9 (2009).
35. Mazel, V., Busignies, V., Diarra, H. & Tchoreloff, P. Lamination of pharmaceutical tablets due
to air entrapment: Direct visualization and influence of the compact thickness. Int. J. Pharm.
478, 702–704 (2015).
36. Gerhardt, A. Fundamentals of Tablet Compression. J. GXP Compliance 14, 70–79 (2010).
37. Bhowmik, D., Rajabkshmi, A. & Kumar, K. Tablet manufacturing processs and defects of
tablets. Elixir Pharm. 70, 24368–24374 (2014).
38. Rana, A. S. & Kumar, S. L. H. Manufacturing defects of tablets - a review. J. Drug Deliv. Ther.
3, 200–206 (2013).
39. Saniocki, I. New Insights into Tablet Sticking : Characterization and Quantification of Sticking to
Página 67
Punch Surfaces during Tablet Manufacture by Direct Compaction. (PhD Thesis, 2014).
Disponível em: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2014/7001. (Acedido: 10 Fevereiro
2017 às 12:00)
40. García, V., Heinamaki, J., Antikainen, O., Colarte, A., Airaksinen, S., Karjalainen, H.,
Revoredo, O., Nieto, M., Yliruusi, J., Effects of moisture on tablet compression of chitin.
Carbohydr. Polym. 86, 477–483 (2011).
41. Nicnols, G. & Frampton, C. Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of
paracetamol crystallized from solution. J. Pharm. Sci. 87, 684–693 (1998).
42. Liu, L. X., Marziano, I., Bentham, A., Litster, J., White, E., Howes, T., Influence of particle size
on the direct compression of ibuprofen and its binary mixtures. Powder Techn 240, 66–73
(2013).
43. Shotton, E. & Ganderton, D. The Relation of Particle Size, Bonding and Capping in Tablets of
Sodium Chlorid, Aspirin and Hexamine. J. Pharm. Pharmacol. Suppl 13, 144T–152T (1961).
44. Rahmouni, M., Lenaerts, V., Massuelle, D., Doelker, E. & Leroux, J.C. Influence of physical
parameters and lubricants on the compaction properties of granulated and non-granulated
cross-linked high amylose starch. Chem. Pharm. Bull. 50, 1155–62 (2002).
45. Gharaibeh, S. F. & Aburub, A. Use of First Derivative of Displacement vs. Force Profiles to
Determine Deformation Behavior of Compressed Powders. AAPS PharmSciTech 14, 398–401
(2013).
46. Mattsson, S. Pharmaceutical Binders and Their Function in Directly Compressed Tablets. Acta
Universitatis Upsaliensis (PhD Thesis, 2000). Disponível em: http://uu.diva-
portal.org/smash/get/diva2:166025/FULLTEXT01.pdf. (Acedido: 26 Fevereiro 2017 às 20:15)
47. Garekani, H. A., Ford, J. L., Rubinstein, M. H. & Rajabi-Siahboomi, A. R. Effect of Compression
Force, Compression Speed, and Particle Size on the Compression Properties of Paracetamol.
Drug Dev. Ind. Pharm. 27, 935–942 (2001).
48. Ragnarsson, G. & Sjgren, J. Force-displacement measurements in tableting. J. Pharm.
Pharmacol. 37, 145–150 (1985).
49. Kodre, K. V., Attarde, S., Yendhe, P., Patil, R. Y. & Barge, V. U. Differential Scanning
Calorimetry: A Review. Res. Rev. J. Pharm. Anal. 3, 11–22 (2014).
50. Namatame, Y. & Sato, H. Evaluation of polymorphic forms by powder X-ray diffraction and
thermal analysis methods. Rigaku J. 29, 8–15 (2013).
51. Muehlhauser, B. & DeRoo, N. Computed Tomography: Applications for evaluating tablets and
capsules. Tablets & Capsules (January, 2016).
52. Suchitra, M. Thermal Analysis of Composites Using DSC. Adv. Top. Charact. Compos. 11–33
(2004).
Página 68
6. ANEXOS
6. Anexos
Página 69
I. Variáveis Identificadas na Análise Retrospetiva de Produção
[Para as variáveis registadas com * foram recolhidos os valores para a primeira fração de produção, para a segunda fração de produção e o valor médio de ambas as frações de produção].
Variáveis Identificadas
Processo Matérias-Primas Outros
Perda por
secagem do
Operadores responsáveis em cada Tempo de
Variações de temperatura do fármaco utilizado
uma das operações constituintes do Temperatura da adição do líquido armazenamento
produto no interior do (determinado
processo (pesagem, pré-mistura, de granulação ao material durante de cada uma das
equipamento de leito fluidizado laboratorialmente
mistura, granulação, secagem, a granulação (em ºC) * matérias-primas
(em ºC) * ou descrito nos
arrefecimento e compressão) * (em dia)
boletins de
análise) *
Teor de humidade
presente na
Quantidade de cada uma das lactose Diferencial de
Caudais de ar utilizados durante a
matérias-primas empregue em cada Quantidade total do líquido de (determinado pressão em cada
mistura, granulação, secagem e
instante do processo (kg ou g 3
granulação (kg) * laboratorialmente sala de produção
arrefecimento (em m /h) *
consoante a matéria em questão) * ou descrito nos (Pa) *
boletins de
análise) *
[Continua]
Página a
Tamanho de Diferencial de
Número de lotes de cada matéria- Temperatura média de entrada do Variações de temperatura do ar
partícula humidade em cada
prima empregues na produção dos ar durante a mistura, granulação, no interior do equipamento de
(Estearato de sala de produção
comprimidos (em valor absoluto) * secagem e arrefecimento (em ºC) * leito fluidizado (em ºC) *
Magnésio) * (%) *
Tempo de espera entre operações Temperatura média de saída do ar Tempo de permanência dos Teor de humidade Humidade
(por exemplo entre a mistura com durante a mistura, granulação, materiais no interior do presente no atmosférica (valor
estearato de magnésio e a descarga secagem e arrefecimento (em ºC) * equipamento de leito fluidizado amido de milho mínimo, médio e
para a compactação) (em minutos) * (em minuto) * (%) * máximo, em %) *
Temperatura
Temperatura média do produto Número de pausas registadas
Temperatura da água para a formação atmosférica (valor
durante a mistura, granulação, durante a compressão (em
do cozimento de amido (em ºC) * mínimo, médio e
secagem e arrefecimento (em ºC) * valor absoluto)
máximo, em ºC) *
Temperatura do produto após o
Temperatura da água aquando
Duração do aquecimento da água (em final da operação de mistura,
da mistura com amido de milho
minutos) * granulação, secagem e
e corante (em ºC) *
arrefecimento (em ºC) *
Tempos de cada operação (em Perda por secagem realizada após Duração total de compressão
minutos) * a secagem (LOD, em %) * (em minutos)
Perda por secagem realizada antes
Pressão de atomização empregue na Rendimentos parciais de
da descarga do produto (LOD, em
granulação de cada lote (em bar) * mistura e compactação (em %)
%)
Rendimento final de processo (%)
Página b
II. Modelo Estatístico Multivariado Original
O primeiro modelo multivariado construído (constituído por todas as variáveis recolhidas e
referidas anteriormente, ver Tabela 19) é descrito pela utilização de 2 variáveis latentes que
conseguiram descrever a totalidade da variância existente no valor de rendimento de compressão
prever 61,5% da variância encontrada nos valores da mesma variável.
Figura 22- Gráfico de Scores para o modelo original com a utilização de duas variáveis latentes.
Figura 23- Previsão das amostras de validação para o modelo multivariado original.
Página c
III. Termograma Obtido para os Diferentes Lotes de Fármaco
Modelo.
Figura 24- Termograma DSC obtido para o fármaco modelo cuja identificação é lote 4.
Página d
Figura 25- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 1.
Página e
Figura 27- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 3.
Página f
Figura 29- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 5.
Página g
Figura 31- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 7.
Página h
Figura 33- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 9.
Página i
Figura 35- Termograma obtido para o fármaco de identificação lote 11.
Página j